Автореферат и диссертация по медицине (14.01.01) на тему:Клинико-иммунологичекие показатели в прогнозе течения плацентарной недостаточности у женщин с генитальной инфекцией.

ГОСУДАРСТВЕННОЕ БЮДЖЕТНОЕ ОБРАЗОВАТЕЛЬНОЕ УЧРЕЖДЕНИЕ ВЫСШЕГО ПРОФЕССИОНАЛЬНОГО ОБРАЗОВАНИЯ «ЮЖНО-УРАЛЬСКИЙ ГОСУДАРСТВЕННЫЙ МЕДИЦИНСКИЙ УНИВЕРСИТЕТ» МИНИСТЕРСТВА ЗДРАВООХРАНЕНИЯ РОССИЙСКОЙ ФЕДЕРАЦИИ

На правах рукописи

04201340645

СИПОК Аркадий Павлович

КЛИНИКО-ИММУНОЛОГИЧЕСКИЕ ПОКАЗАТЕЛИ В ПРОГНОЗЕ ТЕЧЕНИЯ ПЛАЦЕНТАРНОЙ НЕДОСТАТОЧНОСТИ У ЖЕНЩИН

С ГЕНИТАЛЬНОЙ ИНФЕКЦИЕЙ

14.01.01 - Акушерство и гинекология 14.03.09 - Клиническая иммунология, аллергология

Диссертация на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

Научные руководители:

доктор медицинских наук, профессор В. Ф. Долгушина член-корреспондент РАМН, заслуженный деятель науки РФ, доктор медицинских наук, профессор И. И. Долгушин

Челябинск, 2013

ОГЛАВЛЕНИЕ

ВВЕДЕНИЕ.............................................................................................................3

ГЛАВА 1. Современные представления о роли инфекций матери и системы врожденного иммунитета в патогенезе развития плацентарной недостаточности (обзор литературы).............................8

ГЛАВА 2. Материалы и методы исследования.................................. 33

2.1. Дизайн исследования................................................................ 33

2.2. Клинико-лабораторные и инструментальные методы исследования......34

2.3. Микробиологические методы исследования.................................... 35

2.4. Иммунологические методы исследования.......................................36

2.5. Исследование системного и местного иммунитета............................38

2.6. Методы статистической обработки результатов исследования.............49

ГЛАВА 3. Клинические особенности течения беременности у женщин с плацентарной недостаточностью и генитальной инфекцией..............50

ГЛАВА 4. Особенности системного и местного иммунитета у беременных женщин с плацентарной недостаточностью и генитальной инфекцией............................................................. 88

ГЛАВА 5. Модель математического прогноза развития СЗРП и декомпенсации плацентарной недостаточности............................. 101

ЗАКЛЮЧЕНИЕ......................................................................... 109

ВЫВОДЫ................................................................................. 123

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ.......................................... 124

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ...........................................................126

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ............................................................127

ВВЕДЕНИЕ

Актуальность проблемы

В последние годы в Российской Федерации наметилась четкая тенденция к снижению перинатальной смертности. Улучшение этого показателя связано в основном с успехами в неонаталогии. При этом сохраняется высокий удельный вес в структуре перинатальных потерь антенатальной гибели плода и рождения детей с тяжелой асфиксией, что связано, как правило, с развитием плацентарной недостаточности (ПН) во время беременности. Частота этой патологии в зависимости от генеза варьирует от 22% до 77% [23, 108, 115, 143]. Так, при гестозе плацентарная недостаточность возникает в 48,4-54,6% случаев [113], у пациенток с вирусной и бактериальной инфекцией - в 50—60 % [61], у пациенток с обострением инфекционных заболеваний при беременности частота плацентарной недостаточности составляет 55,2 % [123].

Несмотря на многочисленные исследования, проблема плацентарной недостаточности в современном акушерстве остается до конца не решеной.

Имеются сложности с диагностикой ПН, трудности прогнозирования и течения. Сложным является вопрос о целесообразности и объеме лечебных мероприятий при наличии данной патологии.

Литературные источники свидетельствуют о том, что одной из причин развития ПН является инфекционная патология матери, среди которой особое значение придают генитальной инфекции (ГИ) [15, 61].

Так как развитие и течение любого инфекционного заболевания во многом определяется состоянием иммунитета, особый интерес представляет изучение роли нарушений противоинфекционной защиты матери в генезе ПН. Привлекают внимание механизмы врожденного иммунитета, которые представляют первую линию защиты от различных патогенов, осуществляя элиминацию и препятствуя развитию инфекционного процесса до момента включения в процесс приобретенного иммунитета.

Одной из важнейших реакций, направленных на элиминацию патогена, является взаимодействие TOLL-подобных рецепторов эффекторных клеток врожденной иммунной системы, находящихся в состоянии готовности, с высококонсервативными патогенами, ассоциированными молекулярными образцами микроорганизмов - РАМР. Наряду с этим механизмом стоит другая система врожденного иммунитета, обеспечивающая элиминацию патогенов. Речь идет о недавно открытой способности нейтрофилов к образованию внеклеточных ловушек из собственных нитей ДНК с молекулами бактерицидных ферментов на них [149, 165].

Для обеспечения благоприятного перинатального исхода беременности, осложненной ПН, важным является прогнозирование течения этого осложнения, с тем чтобы своевременно диагностировать угрожающее состояние плода и решить вопрос об адекватной терапии или родоразрешении.

В связи с этим представляет большой интерес комплексное изучение врожденного иммунитета и роли в нем недавно открытых нейтрофильных внеклеточных ловушек для использования клинико-лабораторных показателей в прогнозе течения ПН.

Цель исследования

На основании комплексного клинико-иммунологического исследования женщин с генитальной инфекцией определить взаимосвязь между состоянием врожденного иммунитета и развитием хронической плацентарной недостаточности, разработать модель прогноза возникновения синдрома задержки развития плода и декомпенсации плацентарной недостаточности.

Задачи исследования

1. Изучить клинические, ультразвуковые, лабораторные, морфологические особенности хронической плацентарной недостаточности у женщин в зависимости от наличия у них генитальной инфекции.

2. Дать клинико-лабораторную характеристику женщин с плацентарной недостаточностью и синдромом задержки развития плода.

3. У беременных женщин с хронической плацентарной недостаточностью исследовать в периферической крови и цервикальном секрете показатели врожденного иммунитета.

4. Разработать клинико-иммунологические критерии прогноза развития синдрома задержи развития плода и декомпенсации плацентарной недостаточности.

Научная новизна

Определены клинические, ультразвуковые, лабораторные и иммунологические особенности плацентарной недостаточности у женщин с генитальной инфекцией.

Установлена структура инфекционной патологии нижнего отдела репродуктивного тракта у женщин с плацентарной недостаточностью и синдромом задержки развития плода.

Впервые определена взаимосвязь между состоянием врожденного иммунитета, включая нейтрофильные внеклеточные ловушки, и развитием хронической плацентарной недостаточности.

Впервые на основании результатов клинических, иммунологических, микробиологических исследований разработана математическая модель прогноза течения плацентарной недостаточности: развития синдрома задержки развития плода и декомпенсации маточно-плацентарно-плодового кровотока.

Практическая значимость работы

Расширены представления о роли генитальной инфекции в генезе плацентарной недостаточности и особенностей ее течения.

Исследована роль провоспалительных механизмов врожденного иммунитета в развитии синдрома задержки развития плода и декомпенсации маточно-плацентарного кровотока у женщин с плацентарной недостаточностью и генитальной инфекцией.

Разработанная математическая модель прогноза развития синдрома задержки развития плода и декомпенсации плацентарной недостаточности позволяет оптимизировать наблюдение за беременными с нарушением

маточно-плацентарного кровотока, зарегистрированного на сроке 20-22 недели беременности.

Положения, выносимые на защиту

1. Генитальная инфекция выявляется в 73,1% случаев у беременных с хронической плацентарной недостаточностью и утяжеляет течение данной патологии, исходы для плода и новорожденного.

2. У женщин с плацентарной недостаточностью и генитальной инфекцией имеются особенности акушерско-гинекологического анамнеза, течения беременности, возрастает частота возникновения синдрома задержки развития плода и декомпенсации маточно-плацентарного кровотока.

3. Имеется взаимосвязь между состоянием врожденного иммунитета и развитием хронической плацентарной недостаточности. Наиболее выраженные изменения врожденного иммунитета определяются у женщин с плацентарной недостаточностью, генитальной инфекцией и синдромом задержки развития плода.

4. Разработанная математическая модель прогноза течения плацентарной недостаточности позволяет своевременно выявлять группы высокого риска по развитию синдрома задержки развития плода и декомпенсации плацентарной недостаточности.

Внедрение результатов исследования в практику

Результаты исследования внедрены в работу женской консультации и гинекологических отделений МБУЗ ГКБ № 8 г. Челябинска, используются в педагогическом процессе на кафедрах акушерства и гинекологии, микробиологии, вирусологии, иммунологии и клинической лабораторной диагностики государственного бюджетного образовательного учреждения высшего профессионального образования «Южно-Уральский государственный медицинский университет» Министерства здравоохранения Российской Федерации.

Публикаци

Соискатель имеет 5 опубликованных работ, из них по теме диссертации опубликовано 5 научных работ общим объемом 12 печатных листов, в том числе 3 статьи в научных журналах и изданиях, которые включены в перечень российских рецензируемых научных журналов и изданий для опубликования основных научных результатов диссертаций. 1 работа опубликована в материалах всероссийского конгресса.

ГЛАВА 1. СОВРЕМЕННЫЕ ПРЕДСТАВЛЕНИЯ О РОЛИ ИНФЕКЦИЙ МАТЕРИ И СИСТЕМЫ ВРОЖДЕННОГО ИММУНИТЕТА В ПАТОГЕНЕЗЕ РАЗВИТИЯ ПЛАЦЕНТАРНОЙ НЕДОСТАТОЧНОСТИ

(ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ)

Плацентарная недостаточность

Хроническая плацентарная недостаточность - одно из наиболее частых осложнений беременности, сопровождается гипоксией, задержкой внутриутробного развития плода, нарушением функций и структуры его жизненно важных органов, является основной причиной перинатальной заболеваемости и смертности [3, 4, 61, 80] и встречается по данным различных авторов с частотой от 22 до 77 % [23, 108, 115, 143].

Данные, касающиеся частоты плацентарной недостаточности, колеблются в широких пределах и свидетельствуют в основном о встречаемости этого осложнения при различных патологических состояниях. Так, при невынашивании беременности ПН регистрируется в 50-77%, при гестозах - в 30-33 %, при экстрагенитальной патологии - в 25-45 % случаев, у беременных женщин, перенесших вирусную и бактериальную инфекцию, более чем в 60 % наблюдений [23, 61, 116,123, 160].

Плацентарная недостаточность составляет в структуре причин перинатальной смертности более 20% [61, 123, 196], при этом особенно высокой она регистрируется среди недоношенных - до 49 % случаев [61].

Многолетние наблюдения за развитием детей, рожденных матерями с диагностированной ПН, позволили прийти к выводу, что указанная патология обусловливает не только резкое увеличение перинатальной смертности, но и многочисленные изменения в организме ребенка, которые на протяжении первых лет жизни являются причиной нарушений в его физическом и умственном развитии, а также повышенной соматической и инфекционной заболеваемости [46, 61, 100, 123, 196].

В отечественном акушерстве ПН определяют как клинический синдром, обусловленный морфологическими и функциональными изменениями в плаценте и проявляющийся нарушением роста и развития плода, его гипоксией, которые возникают в результате сочетанной реакции плода и плаценты на различные нарушения состояния беременной [79, 107, 111, 126].

В основе данного синдрома лежат патологические изменения в плодово-и/или маточно-плацентарном комплексах с нарушением компенсаторно-приспособительных механизмов на молекулярном, клеточном и тканевом уровнях. При этом нарушаются транспортная, трофическая, эндокринная, метаболическая, антитоксическая функции плаценты, лежащие в основе патологии плода и новорожденного [3, 100, 123].

До настоящего времени единой классификации ПН нет. Отечественные акушеры, изучая разные аспекты данного осложнения, предложили несколько классификаций.

Так, Савельева Г. М. и соавт. (1991) выделили 3 формы ХПН, которые отражают динамику патогенетических изменений в плаценте: гемодинамическую форму, возникающую вследствие гемодинамических нарушений в маточно-плацентарной и плодово-плацентарной системе, плацентарно-мембранную форму, заключающуюся в снижении способности плацентарной мембраны к транспорту метаболических веществ, и клеточно-паренхиматозную форму, при которой нарушаются функции клеток трофобласта и паренхимы плаценты [107].

В зависимости от времени возникновения ПН Федорова М. В. (1986) выделяет первичную и вторичную ПН [126].

Первичная (ранняя) ПН (до 16 недель) возникает при формировании плаценты в период имплантации, раннего эмбриогенеза и плацентации под влиянием генетических, эндокринных, инфекционных и других факторов. Большое значение в развитии первичной ПН имеет ферментативная недостаточность децидуальной ткани. Клинически она проявляется картиной

угрожающего прерывания беременности или самопроизвольного аборта. В отдельных случаях первичная ПН переходит во вторичную.

Вторичная (поздняя) ПН, как правило, возникает на фоне уже сформировавшейся плаценты, после 16 недель беременности, под влиянием исходящих от матери факторов.

Айламазян Э. К. (2007) предложил классифицировать ПН по состоянию компенсаторно-приспособительных реакций, выделив относительную ПН и абсолютную [3].

Относительная ПН возникает при сохранности компенсаторных реакций в плаценте. Поддержание жизнедеятельности плода обусловлено компенсаторными реакциями, действующими на тканевом (увеличение числа резорбционных ворсин, капилляров терминальных ворсин, функционирующих синцитиальных узелков), клеточном и субклеточном уровнях синцитиотрофобласта.

Абсолютная - наиболее тяжелая форма хронической ПН. Она характеризуется развитием повреждения плаценты инволюционно-дистрофического, циркуляторного и воспалительного характера, что сопровождается отсутствием компенсаторно-приспособительных реакций хориона на тканевом уровне [3, 4, 80].

Радзинский В. Е. и соавт. (2001) дополнили классификацию ПН и предложили различать компенсированную, субкомпенсированную и декомпенсированную формы ПН [100].

При компенсированной форме имеются начальные проявления патологического процесса. Компенсаторно-приспособительные механизмы находятся в состоянии активации и испытывают некоторое напряжение, однако при этом есть условия для дальнейшего развития плода и прогрессирования беременности. В данной форме выявляется нарушение кровотока 1-й ст. в маточно-плацентарно-плодовом бассейне, СЗРП 1-й ст., но не регистрируется гипоксия плода по КТГ.

Субкомпенсированная форма ХПН характеризуется прогрессированием ПН, возможности компенсаторно-приспособительных механизмов почти исчерпаны, что не позволяет реализовать их в полном объеме для адекватного течения беременности и развития плода. Риск осложнений для плода и новорожденного увеличивается. Регистрируются ЗВРП 1-2-й степени, нарушение кровотока 2-й ст. в маточно-плацентарно-плодовом бассейне и начальные признаки гипоксии плода по КТГ.

При декомпенсированной форме ХПН происходит перенапряжение и срыв компенсаторно-приспособительных механизмов. При этом не обеспечиваются условия для дальнейшего развития плода и развития беременности. Серьезно возрастает риск тяжелых осложнений для плода и новорожденного, в том числе и гибели. Одновременно наблюдаются СЗРП 3-й ст. и критические значения кровотока в системе мать - плацента - плод. Отмечаются выраженные признаки гипоксии по КТГ.

Цинзерлинг В. А. и Мельникова В. Ф. (2002) предложили морфологические критерии функционального состояния плаценты. Они выделили следующие типы ПН: компенсированное состояние, острую недостаточность, хроническую компенсированную недостаточность, хроническую недостаточность с острой декомпенсацией, хроническую субкомпенсированную недостаточность и хроническую декомпенсированную недостаточность [132].

Стрижаков А. Н. и соавт. (2012) предложили классификацию ПН, основанную на следующих показателях: несоответствие данных УЗ-фетометрии сроку гестации; степень нарушения кровотока; интегральный показатель состояния плода; реакция сердечно-сосудистой системы плода. Авторы выделяют 4 степени ПН: I степень - дисфункция плаценты; II степень -декомпенсированная ПН (ДПН); ПА степень - ДПН с преобладанием нарушения трофической функции; ПБ степень - ДПН с преобладанием нарушения газообменной функции; ПВ степень - ДПН с нарушением

газообменной и тро�