Автореферат и диссертация по медицине (14.01.04) на тему:Первичный остеоартроз

005001271

На правах рукописи

Алексенко Елена Юрьевна

ПЕРВИЧНЫЙ ОСТЕОАРТРОЗ: КЛИНИКО-ПАТОГЕНЕТИЧЕСКАЯ ВЗАИМОСВЯЗЬ С АРТЕРИАЛЬНОЙ ГИПЕРТЕНЗИЕЙ И ПРОГНОЗИРОВАНИЕ СЕРДЕЧНОСОСУДИСТЫХ НАРУШЕНИЙ

14.01.04 - внутренние болезни

Автореферат диссертации на соискание ученой степени доктора медицинских наук

/

1 О НОЯ 2011

Чита-2011

)

с*—-

005001271

Работа выполнена в Государственном бюджетном образовательном учреждении высшего профессионального образования "Читинская государственная медицинская академия Министерства здравоохранения и социального развития РФ".

Научный консультант

Заслуженный врач РФ, доктор медицинских наук,

профессор Говорин Анатолий Васильевич

Официальные оппоненты:

доктор медицинских наук, профессор

доктор медицинских наук

доктор медицинских наук профессор

Ведущая организация:

Горбунов Владимир Владимирович Калягин Алексей Николаевич

Протасов Константин Викторович

ГБОУ ВПО "Волгоградский государственный медицинский университет Министерства здравоохранения и социального развития РФ"

Защита состоится ноября 2011 года в 9 00 часов на заседании диссертационного совета Д.208.118.01 при ГБОУ ВПО "Читинская государственная медицинская академия Министерства здравоохранения и социального развития РФ" по адресу: 672000, г. Чита, ул. Горького 39а.

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке ГБОУ ВПО "Читинская государственная медицинская академия Министерства здравоохранения и социального развития РФ" (адрес: 672000, г. Чита, ул. Горького 39а).

Автореферат разослан " 0ТлЛ 2011 г.

Учёный секретарь

диссертационного совета п

Д.208.118.01 ЬуОЛ^^]^

д.м.н., профессор \ ! И.Н. Гаймоленко

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

Актуальность проблемы. Частое сочетание первичного остеоартроза и артериальной гипертензии является одной из наиболее актуальных проблем современной медицины, так как уровень смертности от сосудистых катастроф у этой категории пациентов значительно превышает общие показатели (Кратнов А.Е., 2006; Мендель О.И. и соавт, 2009; Chan К. W., 2009). Известно, что при остеоартрозе артериальная гипертензия встречается значительно чаще, чем в популяции и регистрируется у 45 - 80% больных (Алексеева Л.И., 2005; Верткин Л.А., 2008; Мендель О.И. с соавт., 2010; Чичасова Н.В., 2010; Caporali R. et al., 2005). Между тем, клинико-патогенетические взаимоотношения первичного остеоартроза и артериальной гипертензии остаются практически не изученными. Первичный генерализованный остеоартроз характеризуется быстропрогрессирующим течением, вовлечением в процесс трех и более суставных групп, поражением всех тканей сустава и высокой распространённостью сердечнососудистых осложнений у данной категории пациентов (Хитров Н.А., 2009; Храмцова Н.А., 2010). Наряду с традиционными факторами кардиоваскулярного риска у больных остеоартрозом, специфический вклад в развитие сердечно-сосудистых осложнений могут вносить хроническое воспаление, рецидивирующий болевой синдром, прием нестероидных противовоспалительных препаратов (Кратнов А.Е., 2006; Корочина И.Э., 2007; Каратеев А.Е., 2008; ПопковаТ.В., 2010). В свою очередь, активация матриксных металлопротеиназ и гиперэкспрессия провоспалительных цитокинов (ИЛ-ip, TNF-a) в сочетании с дефицитом антивоспалительных цитокинов приводят к прогрессированию суставной патологии (Королев А., 2003; Лысикова М., 2004; Бадокин В.И., 2009; Широкова Л.Ю. и соавт., 2010; Pinkus Т., 2001; Mastbergen S.C., 2003; Riyazi N. et al., 2005). Вместе с этим показана и позитивная корреляция между отдельными интерлейкинами (IL-1 и IL-6) и уровнем систолического и диастолического АД (Терешина Е.В., 2007; Li Н. I., 2004). Исследования, посвященные изучению уровня и состава цитокинов (IL- 10, IL-4, IL-6, IL-10, IL -18, TNF-a) в крови больных остеоартрозом с различными клиническими вариантами заболевания, немногочисленны (Артеменко Н.А, 2009; Benito M.J. et al., 2005). Известно, что медиаторы воспаления обладают способностью вызывать повреждение эндотелия, ведущее к его дисфункции, что

убедительно было показано при ревматоидном артрите, анкилозирующем спондилите, псориатическом артрите (Лапшина Л .А. и соавт., 2001; Ребров А.П., 2004; Инамова О.В., 2005; Бутусова С.Ф, 2006; Поддубный Д.А. 2007; Заводчиков A.A., 2008; Бадокин В.В., 2009). Большую роль в патогенезе остеоартроза играет инициация перекисного окисления липидов с высвобождением провоспалительных цитокинов, нарушением структуры коллагена и прогрессированием дегенеративного процесса в суставных тканях (Череповский A.B. и соавт., 2005; Abramson S. В., 2008; Широкова Л.Ю.и соавт., 2010; Gutteridge J. М. С., 2005). Продукты перекисного окисления липвдов (ПОЛ) вызывакхгтакже повреждение эндотелия сосудов, спазм артериол и повышение общего периферического сопротивления, что может способствовать повышению артериального давления у больных ОА и снижать эффект гипотензивных препаратов (Хышиктуев Б.С. и соавт., 2003; Зенков Н.К. и соавт., 2004; Ланкин В.З. и соавт., 2004; Лила А.М 2005-Коломиец В.В., 2007; Ларева Н.В., 2008). Однако проблеме прогнозирования' развития артериальной гипертензии при первичном остсоартрозе посвящены единичные работы (Побегай О.В., 2008; Романова И. А. 2009).

Артериальная гипертензия, артрит и депрессия - заболевания, имеющие самые низкие показатели качества жизни (Григорьева В. А. и соавт., 2010). При этом вопросам оценки качества жизни больных остеоартрозом на разных стадиях процесса, в зависимости от длительности заболевания и в сочетании с артериальной гипертензией в литературе посвящены немногочисленные работы (Ионова Т.Н. с соавт., 2000; Новик A.A., 2002; Амирджанова В.Н. и соавт 2007-Burckhardt С. S., 2003; Thomassen Н. V., 2006).

Длительно сохраняющийся болевой синдром, нарушение функции суставов, ограничение двигательной активности, нежелательные побочные реакции на лекарственную терапию у пациентов с остеоартрозом не только способствуют значительному ухудшению качества жизни, но и могут вызывать коморбидные психопатологические расстройства тревожно-депрессивного характера (Якушин С.С., 2004; Новикова И.А. и соавт 2007; Смулевич А.Б., 2010). Известно, что тревожно-депрессивные расстройства при соматических заболеваниях существенным образом влияют не только на качество жизни, но и значительно увеличивают риск смертности (Погосова Г.В., 2002; Якушин С. С, 2004; Оганов Р.Г. и соавт 2007; Говорин A.B., 2010; Григорьева В.А. и соавт., 2010; Furberg C.D.| 2005). Поэтому представляется важным изучение психосоматических взаимоотношений при остеоартрозе и определение роли выявленных

психопатологических нарушений на риск развития сердечко-сосудистых осложнений у этих больных.

В многочисленных исследованиях, проведенных в последнее десятилетие, был продемонстрирован болезнь-модифицирующий эффект хондроитин сульфата и глюкозамина с высоким уровнем доказательности (1А - 1В) у больных остеоартрозом (Лесняк О.М., 2006; Шостак Н. А., 2007; Насонова В.А., 2009; Наумов А.В., 2009; Арабидзе Г.Г., 2010; ШсЬу Е (А а1., 2003; С^ Б.О. е1 а!., 2006; Оегйи1 А. а1., 2007). Целесообразным следует считать и изучение воздействия хондропротекторов на основные патогенетические механизмы поражения хряща, развитие и прогрессирование сердечнососудистых нарушений у данной категории больных.

В этой связи является актуальным проведение комплексного исследования по изучению особенностей клинико-патогенетических взаимоотношений первичного остеоартроза и артериальной гипертензии, что, вероятно, позволит разработать методы прогнозирования сердечнососудистых нарушений у данной категории больных и определить патогенетически обоснованные подходы к их лечению и профилактике.

Цель исследования. На основе изучения клинической и патогенетической взаимосвязей первичного остеоартроза и артериальной гипертензии разработать прогностические критерии развития сердечнососудистых нарушений.

Задачи исследования:

1. Изучить частоту и особенности артериальной гипертензии у больных первичным остеоартрозом в зависимости от стадии и продолжительности заболевания.

2. Оценить качество жизни больных первичным остеоартрозом и в сочетании с артериальной гипертензией.

3. Изучить частоту и характер тревожно-депрессивных расстройств у больных первичным остеоартрозом в зависимости от наличия артериальной гипертензии.

4. Изучить показатели системы "ПОЛ-антиоксидантная защита", липидный спектр сыворотки крови у больных первичным остеоартозом и оценить клинико-патогенетическое значение выявленных изменений в развитии артериальной гипертензии у этой категории больных.

5. Определить особенности изменений в крови уровня цитокинов: 1Ь-1 р, 1Ь-4, 1Ь-6, 1Ь-10, 1Ь- 18, ТИР-а у больных с первичным остеоартрозом и при сочетании с артериальной гипертензией.

6. Изучить влияние терапии препаратом Артра® на клиническое течение остеоартроза, а также на содержание в крови 1Ь-1р, 1Ь-4,11-6,1Ь-10, 1Ь-18, ТОТ-а и СИР, показателей системы "ПОЛ - антиоксидантной защиты" и липидного спектра.

7. Оценить суммарный кардиоваскулярный риск у больных первичным остеоартрозом по скрининговым шкалам эпидемиологических исследований.

8. Оценить степень выраженности эндотелиальной дисфункции у больных первичным остеоартрозом в зависимости от стадии, продолжительности заболевания и при сочетании с артериальной гипертензией.

9. На основе многофакторного регрессионного анализа определить прогностическую роль изученных показателей у больных остеоартрозом в формировании эндотелиальной дисфункции и артериальной гипертензии.

Научная новизна. Впервые комплексно изучены клинические и патогенетические особенности течения первичного генерализованного остеоартроза и связь с артериальной гипертензией. Установлено нарастание распространённости артериальной гипертензии с высокой частотой регистрации патологических суточных профилей артериального давления при прогрессировании и продолжительности остеоартроза более 5 лет.

Определены распространенность и характер тревожно-депрессивных расстройств у больных остеоартрозом: нарушения депрессивного спектра доминируют у больных с изолированным остеоартрозом, при сочетании с артериальной гипертензией чаще встречаются тревожные расстройства. Установлено значительное снижение качества жизни за счет социального и физического функционирования у больных первичным генерализованным остеоартрозом, наиболее выраженные изменения выявлены у пациентов с III рентгенологической стадией и при сочетании с артериальной гипертензией.

Впервые в логической взаимосвязи изучены изменения системы перекисного окисления липидов, некоторые иммунологические показатели (содержание 1Ь-1(3, 11-4,11-6,1Ь-10,1Ь- 18, ТЖ -а в крови), состояние функции эндотелия (количество десквамированных эндотелиоцитов, содержание эндотелина-1, стабильных метаболитов оксида азота и активность фактора Виллебранда) и данные ультразвуковой допплерографии плечевой артерии у больных первичным остеоартрозом и артериальной гипертензией. Установлено повышение в крови начальных и промежуточных производных (кетодиенов, сопряженных диенов, диеновых

коьюгатов, ТБК-активных продуктов) со снижением активности антирадикальной защиты ( каталазы сыворотки и эритроцитов, антиокислительной активности сыворотки) у пациентов с первичным генерализованным остеоартрозом. Наиболее выраженный характер этих изменений отмечен у больных в сочетании с артериальной гипертензией. Показано, что при первичном остеоартрозе в крови увеличивается уровень цитокинов (1Ь-1р, 1Ь-6, 1Ь-18, ТЫБ-а) с максимальным содержанием у пациентов со II и III рентгенологическими стадиями и при длительности заболевания более пяти лет, а также при сочетании с артериальной гипертензией. Выявлено, что выраженность эндотелиальной дисфункции зависит от рентгенологической стадии остеоартроза и наличия артериальной гипертензии.

Приоритетным в работе явилось доказательство того факта, что препарат Артра® способен уменьшать содержание в крови больных остеоартрозом 1Ь-1 р, 1Ь-10, ТОТ-а и С ЯР, а также вызывать торможение процессов липопероксидации, в виде снижения концентраций первичных и промежуточных продуктов в сыворотке и эритроцитах, повышение ферментативной и общей антиокислительной активности сыворотки, а также уменьшение концентрации ОХ и ХС ЛПНП.

Установлено, что у больных изолированным остеоартрозом и в сочетании с артериальной гипертензией риск развития сердечнососудистых заболеваний в последующие 10 лет увеличивается в 2,5 и 7,9 раза, соответственно, по сравнению со здоровыми лицами.

Впервые установлено (в многофакторной регрессионной модели), что у больных с остеоартрозом выраженность болевого синдрома, уровень тревоги, индекс массы тела, содержание в крови ОХ, 1Ь-1 р, ТЫР-а, ЕТ-1, 1ЧОх, количество десквамированных эндотелиоцитов являются независимыми факторами риска развития эндотелиальной дисфункции.

С помощью многофакторного пошагового регрессионного анализа показано, что выраженность болевого синдрома, длительность заболевания, уровень тревоги/депресии, индекс массы тела, содержание в крови ЕТ-1, ТОТ-а, СИР, фибриногена, ХС ЛПНП и суммарных метаболитов N0 обладают прогностической значимостью в плане риска развития артериальной гипертензии у больных генерализованной формой первичного остеоартроза.

Теоретическая и практическая значимость работы. В исследовании раскрыты некоторые механизмы клинико-патогенетической

взаимосвязи первичного остеоартроза и артериальной гипертензии. Выявлена большая распространённость патологических профилей АД с недостаточным снижением его в ночное время у больных остеоартрозом . Высокая частота артериальной гипертензии и особенности суточного профиля АД определяют целесообразность более эффективного лечения этой категории больных.

Показана необходимость скринингового определения уровня тревоги/депрессии у больных остеоартрозом, особенно при наличии артериальной гипертензии, для проведения своевременной медикаментозной коррекции выявленных расстройств.

Установлены дополнительные позитивные эффекты препарата Артра® в виде уменьшения содержания ОХ и ХС ЛПНП, снижения показателей некоторых цитокинов (IL-lß, IL-10, TNF-a) и CRP и торможения процессов липопероксидации в крови больных первичным остеоартрозом, что, вероятно, будет способствовать снижению риска развития кардиоваскулярной патологии у этих пациентов.

Продемонстрирована целесообразность определения суммарного риска развития сердечно-сосудистых заболеваний и инфаркта миокарда по скрининговым шкалам эпидемиологических исследований у больных первичным остеоартрозом, особенно при наличии артериальной гипертензии.

Разработан новый метод прогнозирования риска развития эндотелиаль-ной дисфункции у больных первичным остеоартрозом на основании клинических и лабораторных данных (интенсивность болевого синдрома, длительность анамнеза, количество десквамированных эндотелиоцитов).

Основные положения, выносимые на защиту.

1. У больных первичным остеоартрозом в 49,7% случаев выявлена артериальная гипертензия, частота которой зависит от длительности заболевания и рентгенологической стадии процесса. При сочетании остеоартроза и артериальной гипертензии у 64,1% пациентов зарегистрированы патологические суточные профили АД.

2. При первичном остеоартрозе у 56,6% пациентов выявлены тревожно-депрессивные расстройства. У всех больных установлено снижение качества жизни. При прогрессировании суставных проявлений, увеличении длительности заболевания, наличии артериальной гипертензии происходит ухудшение этого показателя за счет психологического и физического компонентов здоровья.

3. При первичном остеоартрозе выявлена активация процессов

липопероксидации: повышение в крови начальных и промежуточных производных со снижением активности антирадикальной защиты; более выраженный характер этих изменений определен у больных в сочетании с гипертензией. У всех пациентов с первичным остеоартрозом в крови установлены нарушения цитокинового профиля, связанные со стадией, длительностью заболевания и уровнем АД.

4. У больных первичным остеоартрозом выявлена дисфункция эндотелия, характеризующаяся снижением его нитрок-сидпродуцирующей способности, увеличением числа десквамированных эндотелиоцитов, концентрации эндотелина-1, возрастанием коллагенсвязывающей активности фактора Виллебранда и нарушением потокозависимой вазодилатации. Выраженность отклонений зависит от рентгенологической стадии и наличия артериальной гипертензии.

5. Применение препарата Артра® у больных первичным остеоартрозом, наряду с положительным клиническим эффектом, способствует снижению содержания в крови IL-1 ß, IL-10, CRP, уменьшению ОХ и ХС ЛПНП, нормализации показателей системы "ПОЛ-антиоксидантная защита".

6. У больных с изолированным остеоартрозом в 12,3% случаев регистрировался умеренный риск развития сердечно-сосудистых заболеваний по шкале Фраменгемского (Framingham, CVD) ив 11,1%- по шкале Министерского (PROCAM Quick Check - MI Risk) исследования сердца. При наличии артериальной гипертензии умеренный и высокий риск сердечно-сосудистых заболеваний увеличился до 52,6%, риск развития инфаркта миокарда - до 47,4% случаев.

7. Ряд изученных показателей, таких как выраженность болевого синдрома, длительность заболевания, уровень тревоги/депресии, индекс массы тела, содержание в крови ET-1, TNF- а, CRP, фибриногена, ХС ЛПНП и суммарных метаболитов N0, обладают прогностической значимостью в плане риска развития артериальной гипертензии у больных генерализованной формой первичного остеоартроза.

8. Наибольшее значение в прогнозировании развития эндотелиальной дисфункции у больных первичным остеоартрозом имеют выраженность болевого синдрома, уровень тревоги, индекс массы тела, содержание в крови ОХ, IL-lß,TNF-a, ET-l,NOx, количество десквамированных эндотелиоцитов.

Внедрение результатов работы. Результаты проведенных

исследований внедрены в работу муниципальных учреждений

здравоохранения городских поликлиник г. Читы, Городской клинической больницы №1. Материалы исследований используются в учебном процессе на кафедрах терапии ФПК и ППС, факультетской, госпитальной и поликлинической терапии ЧГМА. Подана заявка на изобретение "Способ прогнозирования развития артериальной гипертензии у больных остеоартрозом", зарегистрирована 19.10.2010 №2010142816.

Апробация работы. Основные положения и результаты исследования представлены на Российском научном форуме "Ключи к диагностике и лечению заболеваний сердца и сосудов", Москва, 2004; II Национальном конгрессе терапевтов, Москва, 2007; на X Юбилейном научно-образовательном форуме "Кардиология 2008", Москва, 2008; XV Российском национальном конгрессе "Человек и лекарство", Москва, 2008; III Национальном конгрессе терапевтов, Москва, 2008; Всероссийской научно-практической конференции, посвященной 55-летию Читинской государственной медицинской академии "Актуальные проблемы клинической и эксперементальной медицины", Чита, 2008; XVI Российском национальном конгрессе "Человек и лекарство", Москва, 2009; Российском национальном конгрессе кардиологов, Москва, 2009; IV Национальном конгрессе терапевтов, Москва, 2009; XVII Российском национальном конгрессе "Человек и лекарство", Москва, 2010; Российском национальном конгрессе кардиологов, Москва, 2010; ряде других межрегиональных и Всероссийских форумах.

Публикации. По теме диссертации опубликовано 36 работ, из них 15 статей в рецензируемых журналах, рекомендованных ВАК Минобразования и науки РФ.

Объем и структура диссертации. Диссертация изложена на 276 страницах. Текстовая часть состоит из введения, обзора литературы, характеристики методов исследования, 6 глав собственных исследований, обсуждения полученных результатов, выводов, практических рекомендаций и указателя литературы, включающего 426 источников, из них 234 работы отечественных и 192 - зарубежных исследователей; иллюстрирована 48 таблицами, 11 рисунками.

МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

В соответствии с поставленными целью и задачами было обследовано 217 больных, страдающих первичным остеоартрозом, из них требованиям отбора для исследования соответствовали 159 человек (66 мужчин и 93

женщины). Средний возраст пациентов составил 42,7±7,1 года. Работа проводилась с учетом Хельсинской декларации; Конвенцией Совета Европы "О правах человека и биомедицине" (1996); Национальным стандартом РФ "Надлежащая клиническая практика" (ГОСТ Р 52379-2005). В исследование включались больные с первичным генерализованным осгеоартрозом I-III рентгенологическими стадиями, при наличии болевого синдрома не менее 25 мм по визуальной аналоговой шкале (ВАШ) и в сочетании с артериальной гипертензией (АГ) I стадии. Группу контроля составили 27 практически здоровых добровольцев с нормальным АД, сопоставимых по полу и возрасту, у которых при клиническом, лабораторном и инструментальном обследовании не было выявлено отклонений от принятых нормативов.

Помимо общеклинического исследования, всем больным проводилось исследование качества жизни при помощи стандартного опросника SF-36®, оценивающего физический и психологический компоненты здоровья в течение последних 4-х недель.

Оценка психического статуса осуществлялась с использованием психометрического теста - Госпитальной шкалы тревоги и депрессии HADS (Hospital Anxiety and Depression Scale). Использование данной методики позволило не только обнаружить проявление тревоги и депрессии, но и дать количественную оценку изучаемым показателям.

Суточное мониторирование АД проводилось с помощью аппарата "Cardionens-01" фирмы Meditech, Венгрия с использованием программного обеспечения "Medibase". За верхнюю границу нормальных показателей АД принимали следующие значения: для среднедневных -135 и 85 мм. рт. ст., для средненочных -115 и 75 мм. рт. ст. В зависимости от степени снижения диастолического АД (СНС ДАД) пациента относили к той или иной группе по профилю АД : -дипперы (dippers) - СНС ДАД от 10 до 20%; нондипперы (nondippers) - СНС ДАД от 0 до 10%; найтпикеры (nightpeakers) - СНС ДАД ниже 0; овердипперы (overdippers) - СНС ДАД более 20%.

Определение суммарного коронарного риска выполнялось по моделям Фраменгемского (США, CVD - Cardiovascular disease) и Мюнстерского исследования сердца (Германия, PROCAM Quick Check (MI Risk). Результаты, полученные при вычислении суммарного коронарного риска по обеим программам, оценивались следующим образом: менее 10% - низкий риск; до 20 % - умеренный риск; более 20% - высокий риск.

Оценка течения заболевания и эффективности терапии

осуществлялась с использованием индекса WOMAC (Western Ontario and McMaster University) по ВАШ, а также по потребности в нестероидных противовоспалительных препаратах.

Перекисное окисление липидов и антиоксидантная защита оценивались по содержанию в плазме общих липидов, липидов с кратными связями, диеновых коньюгатов (ДК), кетодиенов (КД) и сопряженных триенов (СТ) (метод И.А. Волчегорского и соавт., 1989), ТБК-активных продуктов (тест с тиобарбитуровой кислотой в модификации JI. И. Андреевой и соавт., 1988), активности каталазы (метод М. А. Королюк, 1988) и суммарной антиоксидантной активности по методу В.М. Промыслова и соавт., 1990). Эритроциты служили средой, где проводилось изучение их перекисной резистентности (по методу Г.А. Яровой, 1987), активности каталазы и продуктов, реагирующих с тиобарбитуровой кислотой.

Определение функционального состояния эндотелия. Сосудодвигательная функция эндотелия изучалась при помощи ультразвуковой допплерографии плечевой артерии в условиях проб с реактивной гиперемией и нитроглицерином на аппарате "Sequoia" (США). Количество десквамированных эндотелиальных клеток в крови определяли по методу J. Hladovec (1978) в модификации Н. Н. Петрищева (2001). Нитроксидпродуцирующую функцию эндотелия определяли по содержанию стабильных метаболитов оксида азота в сыворотке крови по методу П.П. Голикова, (2000). Количественное определение эндотелина-1 человека в сыворотке проводилось с использованием иммуноферментного набора "ENDOTELIN (1-21) компании Biomedica Group, Австрия. Коллагенсвязывающая активность фактора Виллебранда оценивалась методом ристоцетин-кофакторной активности на двухканальном лазерном анализаторе агрегации тромбоцитов "Биола" (модель J1A230, Россия) с использованием набора реактивов НПО РЕНАМ, Россия.

Изучение концентрации цитокинов. В плазме крови определяли концентрацию IL-ip, IL-4, IL-6, IL-10, IL- 18, TNF-a методом иммуноферментного анализа с использованием наборов реагентов ЗАО "ВЕКТОР-БЕСТ", Россия (для количественного определения человеческих интерлейкинов).

Определение концентрации hs-CRP в плазме крови проводилось иммунотурбидиметрическим методом с использованием диагностических комплектов "CORMEY CRP", Германия.

Статистическая обработка полученных результатов

проводилась с помощью пакета статистических программ Statistica 6.1 (StatSoft). Для проверки принадлежности выборки нормальному распределению использовался критерий Колмогорова-Смирнова и проводилась визуальная проверка с помощью гистограммы. Если распределение вариационных рядов не подчинялось критериям нормальности, применялись методы непараметрической статистики. Для описания характера распределения количественных признаков определялись средние величины (М), стандартное отклонение (SD). При использовании методов непараметрической статистики определялись медиана (Me), межквартильный интервал (от 25% до 75%). Достоверность различий оценивалась с использованием t - критерия Стьюдента при нормальном распределении признака и с помощью U -критерия Манна - Уитни - при ненормальном распределении. При парном сравнении количественных признаков (до и после лечения) использовался критерий Вилкоксона. Для оценки различия между несколькими группами использовались критерий Крускалла-Уоллиса и медианный тест. Для сравнения частот бинарного признака использовался критерий х2, при сравнении малых частот вводилась поправка Йетса на непрерывность. Различия считались достоверными при р < 0,05. Наряду с этим, был проведен корреляционный анализ с использованием коэффициента ранговой корреляции Спирмена и статистики тау Кендалла. При проведении многофакторного регрессионного анализа в математическую модель включались те показатели, которые демонстрировали наличие статистически значимой корреляции с зависимым признаком. При составлении уравнения множественной регрессии использовался пошаговый подход.

РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЙ

В исследование были включены 159 пациентов с генерализованной формой первичного OA. Диагностика первичного OA проводилась с учетом критериев Ассоциации ревматологов России (2008). Каждая клиническая ситуация была тщательно проанализирована для исключения возможности вторичного происхождения OA. В исследовании участвовали пациенты от 27 до 56 лет, распределение по возрасту представлено в таблице 1.

Таблица 1

Распределение больных по возрасту

Возраст Количество, п (мужчины/женщины) % (мужчины/женшины)

30 и менее лет 12 (3/9) 7,5 (1,9/5,6)

31-35 лет 24 (8/16) 15,1 (5/10,1)

36 - 40 лет 25 (8/17) 15,7 (5/10,7)

41-45 лет 51 (16/35) 32,1 (10,1/22)

46 - 50 лет 24 (8/16) 15,1 (5/10,1)

51-55 лет 23 (8/15) 14,5 (5/9,5)

Всего: 159(51/108) 100 (31,2/67,9)

У больных при рентгенографии суставов была выявлена I - III стадии ОА по J. Kellgren и J. Lawrence (1957), длительность заболевания колебалась от 1,5 до 15 лет. Каких-либо закономерностей по локализации патологического процесса в зависимости от длительности заболевания в исследовании не выявлено. Степень нарушения статико-динамической функции костно-мышечного аппарата определяли путем комплексной оценки функции пораженного сустава (таблица 2).

Таблица 2

Клиническая характеристика больных первичным остеоартрозом

Клиническая характеристика Количество

N %

Длительность заболевания До 5 лет 83 52,2

Более 5 лет 76 47,8

Стадия ОА (по .1. Ке1^геп и и I Ьа\\гепсе) I стадия 33 20,8

11 стадия 106 66,7

III стадия 20 12,5

Степень нарушения функции суставов 0 степень 32 20,1

1 степень 79 49,7

2 степень 37 23,3

3 степень 11 6,9

Интенсивность боли по ВАШ До 40 мм 32 20,1

40-60 мм 62 40

более 60 мм 65 40,9

Диагноз АГ был установлен у 78 из 159 больных, что составило 49,1%. С увеличением длительности ОА нарастала частота АГ у больных. В связи с высокой распространённостью гипертонии у больных первичным ОА были исследованы клинико-лабораторные особенности в каждой из групп (таблица 3).

Таблица 3

Сравнительная клинико-лабораторная характеристика больных первичным остеоартрозом в зависимости от наличия артериальной

гипертензии

Признак 1-я группа: больные ОА (п=81) 2-я группа: больные ОА и АГ (п=78) Уровень статистической значимости

Возраст, годы 41,8±6,1 43,6±8,1 р=0,7#

Мужской пол, п % Женский пол, п% 27 (33,3) 54 (66,7) 27 (34,6) 51 (65,4) р=0,7* р=0,7*

Длительность ОА, годы 4,3±3,9 6,6±4,8 р=0,004#

Стадия ОА (по J. Keilgren), п %: I стадия II стадия III стадия 30 (37) 41 (50,7) 10(12,3) 3 (3,8) 65 (83,4) 10 (12,8) р=0,0001* р=0,00001* р=0,6*

ВАШ, мм 48,9±14,1 57,3±13,2 р=0,054#

ИЩ кг/м2 24,6±3,2 26,6±2,4 р=0,046

САД, мм. рт. ст. П6,2±8,2 146,4±12,7 р=0,000001#

ДАД, мм. рт. ст. 74,5±7,2 91,8±12,7 р=0,00001#

ЧСС, в I мин 70,2±10,8 73,3±Ю,7 р=0,11#

СОЭ, мм/час 8,4±5,5 Ю,8±6,7 р=0,04#

Фибриноген, мкмоль/л 3,4±0,13 4,5±1,2 р=0,007#

Глююза крови, ммоль/л 4,7±0,6 4,6±0,7 р=0,6 и

# - t-тест критерий Стьюдента (р<0,05), *- критерий х2 (р<0,05)

Различий между 1-й и 2-й группами пациентов по возрастному и половому составам не было. Во 2-й группе чаще, чем в 1-й, регистрировалась II рентгенологическая стадия (в 83,4% случаев). Отмечено увеличение ИМТ, показателей СОЭ и фибриногена у больных во 2-й по сравнению с 1-й группой.

Особенности клинического течения артериальной гипертензии у пациентов с первичным остеоартрозом

Установлено, что с прогрессированием ОА увеличивалось количество пациентов, страдающих АГ (рис. 1). По возрастному составу групп больных с различной рентгенологической стадией суставной патологии различий не было. При I стадии средний возраст больных составил 40,1 ±5,9 лет, при II стадии - 42,3±7,1 года, при III стадии - 44,1 ±6,7 года.

! стадия Н стадия Ш стадия

Рис. 1. Частота артериальной гипертензии у больных остеоаргрозом в зависимости от стадии заболевания.

Всем пациентам с ОА, участвовавшим в исследовании, независимо от наличия или отсутствия АГ было проведено суточное мониторирование АД (СМАД). По данным СМАД, у 78 больных с ОА была подтверждена АГ. Как видно на рис. 2, достаточное снижение АД в ночные часы продемонстрировали 28 человек (дипперы - 35,9%), у остальных пациентов были выявлены патологические уровни суточного профиля АД. Наиболее многочисленными были группы найтпикеров (41%) и нондиплеров (20,5%). Группа пациентов с избыточным снижением ночного АД была малочисленной и состояла из 2 человек.

20,5%

® дипперы В нондипперы □ найтпикеры В8 овердипперы

Рис. 2. Распределение больных остеоартрозом в зависимости от типов суточных профилей АД.

Таким образом, у больных первичным ОА в сочетании с АГ в 64,1 % наблюдений были выявлены различные нарушения суточного профиля АД, что проявлялось недостаточной степенью его снижения в ночные часы, повышением АД в ночное время. При прогрессировании суставной патологии частота регистрации АГ возрастала.

Качество жизни и тревожно-депрессивные расстройства у больных остеоартрозом

Качество жизни по всем шкалам БР-Зб у больных ОА было достоверно ниже, чем в контроле. Самые низкие показатели при ОА отмечались по следующим шкалам: ролевое физическое функционирование (ЯР), телесная боль (ВР) и общее состояние здоровья (ОН) - и не превышали 50 баллов. Мужчины, страдающие ОА, независимо от возраста имели более высокие показатели по трем шкалам: жизненная активность (УТ), социальное функционирование (БР) и психическое здоровье (МН) (р<0,05). Более высокий показатель (МН), характеризующий психическое здоровье, свидетельствует о меньшей склонности мужчин к тревожно-депрессивным переживаниям, психическому неблагополучию. При сопоставлении параметров качества жизни пациентов с ОА по шести возрастным категориям не выявлено отличий ни по одной шкале анкеты БР-Зб. Для сравнения показателей, влияющих на качество жизни больных ОА, проведено распределение их на две группы в зависимости от длительности заболевания (до 5 лет, п=83 и более 5 лет, п=76). В группе пациентов, страдающих ОА более 5 лет, показатели физического

функционирования (РБ, р=0,033), общего состояния здоровья (вН, р=0,039) , социального функционирования (Б И, р=0,018) и психического здоровья (МН, р=0,008) ниже таких же показателей больных с длительностью заболевания менее 5 лет.

Проведена оценка качества жизни пациентов с ОА по стадиям заболевания (таблица 4). С увеличением стадии по шкалам физического и психического компонентов здоровья отмечено снижение качества жизни больных.

Таблица 4

Показатели Шкал ЭБ-Зб® пациентов в зависимости от стадии остеоартроза (по I. КеИ§геп), (медиана, 25-й - 75-й процентили)

Шкалы-SF Стадия OA no J. Kellgren и J. Lawrence Уровень статистичесюй значимости

I стадия (n=33) II стадия (n=106) III стадия (n=20)

PF 75 [70-95] 75 [55-85] 62 [40-77,5] Рм=0,41 Рм=0,29 р, =0,09

RP 62,5 [12,5-100] 25 [0-100] 0 [0-75] Pi.2=0,34 р,.з=о,и Р„=0,34

BP 46 [41-74] 41 [26-51] 22 [22-32] Р„=0.05 р, ,=0,0002 Р, ,=0,005

GH 54,5 [45-76] 50 [40-66] 36 [35-45] Р,. 2=0,08 р, ,=0,0002 Р, ,=0,005

VT 60 [47,5-72,5] 57,5 [45-70] 42,5 [32,5-50] Р,.2=0>69 Р,.,=0,033 Р,.=0,02

SF 81,25 [62,5-87,5] 75 [56-87] 62,5 [50-93,75] PI-2=0>75 Р, ,=0,038 Р, ,=0,064

RE 66,67 [0-100] 66,67 [33,3-100] 33,3 [0-66,67] Р,2=0,75 Р,-,=0.23 Р,.i=0,24

MN 68 156-80] 66 [60-78] 54 [44-68] Р,. 2=0,78 Р,.3=0,Ю р,.,=0,064

Минимальные показатели выявлены при III стадии болезни, пять из них: ролевое функционирование, связанное с физическим состоянием (RP), интенсивность боли (BP), общее состояние здоровья (GH),

жизненная активность (VT) и ролевое функционирование, ассоциированное с эмоциональным состоянием (RE) - были особенно низкими (медианы колебались от 0 до 42,5).

Сочетание OA и АГ также негативно сказывалось на оценке качества жизни больными. Наименьший уровень в этой группе больных определён по таким шкалам, как ролевое физическое функционирование (RP), телесная боль (BP) и общее состояние здоровья (GH). Медианы данных показателей в рассматриваемой группе пациентов не превышали 43. У пациентов с OA в сочетании с АГ по трем шкалам (PF, BP, GH), характеризующим физический компонент здоровья, показатели были значительно ниже, чем при изолированном OA (р<0,05).

Согласно методике обследования с использованием психометрического теста - Госпитальной шкалы тревоги и депрессии HADS (Hospital Anxiety and Depression Scale) выделялись группы субклинической тревоги / депрессии и клинически значимые проявления. Группа субклинических проявлений тревоги / депрессии состояла из пациентов, имеющих 7-9 баллов по каждой из подшкал. Группа клинически значимых проявлений тревоги / депрессии включала лиц, набравших 10 и более баллов по каждой из подшкал. Проведенное психометрическое тестирование определило высокий уровень тревожно-депрессивных расстройств среди пациентов с OA (таблица 5).

Таблица 5

Частота тревожно-депрессивных расстройств у больных остеоартрозом

Расстройства Больные ОА (п=159) Контрольная группа (п=27) Уровень статистической значимости

Тревожные: п, % 7-9 баллов 10 и более баллов 53 (33,3) 42 (26,4) 4(14,8) р,.г=0,08 р, =0,0053

Всего: 95 (59,7) 4 (14,8) р, =0,00001

Депрессивные: п, % 7-9 баллов 10 и более баллов 51 (32,1) 39 (24,5) 4 (14,8) 3(11,1) р,.г0,п Р,.,=0Л9

Всего: 90 (56,6) 7 (25,9) Р,.,=0,003

Только у 23,3% больных ОА (37 человек) не установлено субклинических и клинических проявлений тревоги/депрессии. У 122 пациентов, страдающих ОА, зарегистрированы признаки тревожно-депрессивных расстройств разной степени выраженности. Среди

женщин встречаемость тревожных расстройств составила 66,6% против 45,1% у мужчин (р=0,009). Депрессивные расстройства у женщин выявлены у 65,7%, у мужчин - у 37,3% (р=0,0013).

Отсутствовали признаки тревожно-депрессивных расстройств у 17 женщин (15,7%) и 20 мужчин (39,2%). В группах по оценке тяжести как у мужчин, так и у женщин преобладали субклинические проявления тревоги / депрессии. Частота тревожно-депрессивных расстройств не зависела от возраста больных ОА. Установлена большая встречаемость тревожных расстройств (субклинических и клинически значимых) в группе с длительностью болезни более 5 лет (68,4% против 51,8%, при р=0,033).

С прогрессированием суставной патологии увеличивалось количество тревожно-депрессивных состояний. Определены различия по сумме субклинических и клинически значимых тревожных расстройств между группами больных с I и II (р=0,003), I и III рентгенологическими стадиями ОА (р=0,001) в основном за счет клинически значимых состояний. Такие же отличия наблюдались и в группе пациентов с депрессивными состояниями. Депрессия с субклиническими и клинически значимыми проявлениями в два раза чаще зарегистрирована у больных с III стадией ОА по сравнению с пациентами, имеющими I стадию (р=0,014).

При сочетании ОА и АГ тревожные расстройства, особенно с клинически значимой симптоматикой, выявлялись значительно чаще, чем при изолированном ОА (таблица 6).

Таблица 6

Распространенность субклинических и клинически значимых тревоги / депрессии у больных остеоартрозом

Расстройства 1-я группа: больные ОА (п=81) 2-я группа: больные ОА и АГ (п=78) Уровень статистической значимости

Тревожные: п, % 7-9 баллов 10 и более баллов 26 (32,1) 15 (18,5) 27 (34,6) 27 (34,6) р=0,73 р=0,034

Всего: 41 (50,6) 54 (69,2) р=0,023

Депрессивные: п, % 7-9 баллов 10 и более баллов 26 (32,1) 21 (25,9) 25 (32,1) 18(23,1) р=0,99 р=0,88

Всего: 47 (58) 43 (55,2) р=0,86

Было проведено исследование взаимосвязи тревожно-депрессивных расстройств и типов суточного профиля АД у больных ОА. Установлено, что субклинические и клинически значимые тревожные расстройства в 4

раза чаще встречались при патологических профилях АД (у нондипперов (р=0,00001) и найтпикеров (р=0,00001)) по сравнению с группой пациентов с достаточным снижением АД в ночные часы (дипперов). Расстройства депрессивного спектра как субклинические, так и клинически значимые также в 4,1 и 4,5 раза соответственно чаще были зарегистрированы у нондипперов и найтпикеров по сравнению с дипперами.

Таким образом, качество жизни больных ОА значительно снижено по сравнению со здоровыми по всем шкалам анкеты 8Р-Зб® за счет как физического, так и психологического компонентов здоровья. Выявлена высокая распространенность тревожно-депрессивных расстройств у больных ОА и установлено нарастание частоты спектра тревожно-депрессивных расстройств с прогрессированием заболевания и при наличии АГ.

Система "ПОЛ-антиоксидантная защита" и цитокнновын статус у больных остеоартрозом

Содержание в крови первичных и вторичных продуктов ПОЛ было повышено в обеих группах больных ОА независимо от наличия АГ по сравнению с показателями контрольной группы (таблица 7). Так, ДК гептановой фазы плазмы крови у больных ОА и АГ была выше не только показателей контрольной группы (р=0,0031), но и значений, определенных у больных с изолированным ОА (р=0,047). КД и СТ превышали показатели здоровых в группах больных ОА независимо от наличия АГ. В изопропанольной фазе также имелись различия с параметрами группы контроля. При сравнении ТБК-активных продуктов в сыворотке крови и эритроцитах в группах больных с ОА выявлено повышение их концентрации по сравнению с показателями в контроле (р=0,0011, р=0,0034). При этом различий между группой больных с изолированным ОА и ОА в сочетании с АГ не определялось. Одной из причин интенсификации в организме процесса ПОЛ может быть снижение антиоксидантной защиты. В обеих группах больных ОА на фоне повышения содержания начальных и промежуточных продуктов ПОЛ отмечалось снижение уровня каталазы сыворотки и эритроцитов, при этом более значимые нарушения имелись у пациентов при сочетании ОА и АГ. Отмечено увеличение содержания гемолизированных эритроцитов в группах больных с изолированным ОА (р=0,043) и ОА в сочетании с АГ (р=0,006). При сопоставлении больных с нарастанием тяжести ОА происходит активация ПОЛ, повышаются концентрации ТБК-активных продуктов в сыворотке и эритроцитах и вместе с этим снижается активность каталазы эритроцитов, антиокислительная активность, увеличивается процент гемолизированных

эритроцитов. Значимых различий параметров системы "ПОЛ-антиоксидантная защита" в зависимости от длительности заболевания ОА среди групп пациентов не обнаружено.

Таблица 7

Сравнительная характеристика параметров системы "ПОЛ-АОЗ" у

больных остеоартрозом (медиана, 25-й - 75-й процентили)

Показатель 1-я группа: больные ОА (п=81) 2-я группа: больные ОА и АГ (п=78) Контрольная группа (п=27) Уровень статистически значимости

Сыворотка

ТБК -активные продукты, мкмоль/мг липидов 1,9 [1,8-1,95] 1,9 [1,8-2] 1,7 [1,7-1,8] рк =0,0011 рк -0,0012 Р„=0,57

АОА, % 11,8 [П.4-12,1] 11,85 [11,2-12] 12,2 [11,512,5] Рк ,=0,045 рк.=0,039 Р,, =0,078

Катал аза, нмоль/с*мг белка 2 [2-2,05] 2 [1,9-2] 2,2 [2,1-2,2] рк,=0,047 рк =0,003 р =0,18

Эритроциты

Катал аза, нмоль/с*мг эритр. белка 11,9 [11,6-12,3] 11,7 [11,5-12,2] 12,5 [11,9-12,8] рк.,=0,019 рк =0,014 Р„=0,15

ТБК -активные продукты, мкмоль/мг 69,3 [68,3-70,8] 69,3 [68,5-70,9] 65,3 [63,8-67,7] рк ,=0,0034 рк ,=0,0016 р,>0,98

ПРЭ, % 6,1 [5,6-6,8] 6,1 [5,7-7,1] 5,1 [4,8-6,3] Рк,=0,043 рк =0,006 р,,=0,96

Гептановая фаза

Д ДК (Е 232 на мг липидов) 3,644 [3,498-3,846] 3,923 [3,778-4,09] 3,413 [3,287-3,64] Рк-.=0,013 рк =0,0031 Р„ =0,047

ДКД иСТ(Е27,на мг липидов) 0,288 [0,272-0,313] 0,32 [0,280-0,331] 0,248 [0,231-0,288] рк ,=0,038 рК2=0,010 Р,, =0,072

Изопропанольная фаза

ДДК (Е т на мг липидов) 1,638 [1,546-1,789] 1,665 [1,609-1,827] 1,416 [1,342-1,609] рк =0,062 рк. =0,051 Р,, =0,47

ДКДиСТ(Е278на мг липидов) 1,111 [1,033-1,299] 1,154 [1,112-1,192] 1,048 [1,006-1,11] Рк ,=0,029 рк =0,017 Р,, =0,036

Содержание в крови больных ОАIL-1 ß, IL-4, IL-6, IL-10, IL-18, TNF-a, CRP представлено в таблице 8. У больных ОА колебания уровня CRP фиксировалось от 3 мг/л до 32 мг/л. Анализируя показатели CRP внутри групп, выявлено, что концентрация ниже 3 мг/л в 1 -й группе определялась у 7 человек (7,7%), во 2-й группе - у 5 человек (7,4%). Максимальное содержание CRP зарегистрировано у больных ОА в сочетании с АГ.

Таблица 8

Показатели цитокинов и С-реактивного протеина в крови больных

изолированным осгеоартрозом и в сочетании с артериальной гипертензией (медиана, 25-й - 75-й процентили)

Показатель 1-я группа: больные ОА (п=81) 2-я группа: больные ОА и АГ (п=78) Группа м> нтроля (п=27) Уровень стати стичесюй значимости

IL-1 ß, пг/мл 19,8 [14,1-22,4] 24,6 [18,1-32,1] 15,04 [12,3-16,8] рк ,=0,047 рк 2=0,039 Р,, =0,079

IL-4, пг/мл 6,18 [3-6,8] 4,6 [2,4-6,2] 3,46 [2,22-4,5] Рк ,=0,041 Рк-2=0Л1 P, ,=0,053

1L-6, пгУмл 21,6 [11,9-36,04] 22,6 [18,2-32,2] 12,3 [11,3-13,9] рк =0,009 рк =0,0048 Р, ,=0,36

IL-10, пг/мл 1,3 [0,9-1,8] 1,9 [1,7-2,2] 1,49 [1.1-1,9] Рк.,=0,54 рк 2=0,033 Р, ,=0,009

1L-18, пг/мл 85,84 [49,1-123,3] 121,19 [54,2-146,7] 63,66 [55,89-116,5] рк ,=0,052 Рк.2=0,029 Р, ,=0,044

TNF-a, пг/мл 9,27 [8,5-12,13] 12,8 [11,7-14,3] 7,7 [7,1-9,6] рк ,=0,048 рк 2=0,029 P, ,=0,039

CRP, мг/л 6 [6-8] 6,8 [6-18,2] 2,8 [2,2-5,1] рк ,=0,0087 рк 2=0,0063 _ Р, ,=0,049

Повышение содержания в крови CRP, IL-1 ß, TNF-a, IL-6 у пациентов, страдающих первичным ОА, подтверждает ведущую роль воспаления в прогрессировании данной патологии. Также установлено, что у пациентов ОА в сочетании с АГ по сравнению с контрольной группой отмечается снижение концентрации регуляторногоцитокина (IL-4).

При этом значимой разницы в концентрациях IL-4 между 1-й и 2-й группами не обнаружено. Снижение активности 1L-4 в группе больных ОА в сочетании с АГ может указывать на подавление его активности при

наличии гипертонии. В группе больных при сочетании ОА и АГ средние показатели IL-18 в 1,9 раза были выше контроля и в 1,4 раза больше по сравнению с больными с изолированным ОА. При изучении содержания в крови IL-10 у обследуемых пациентов обнаружены разнонаправленные изменения. При изолированном ОА уровень IL-10 был ниже показателей контрольной группы (медианы составили 1,3 пк/мл и 1,49 пк/мл). При сочетании ОА и АГ содержание IL-10 было выше контроля и больных с изолированным ОА. Известно, что IL-10 может рассматриваться как антагонист ряда других цитокинов, он подавляет продукцию всех провоспалительных цитокинов и секрецию активированными моноцитами IL-lß, TNF-a и IL-6 (Широкова Л.Ю. и соавт., 2010; Кузник Б.И., 2010). Развитие хронической боли при ОА может ассоциироваться со снижением концентрации антивоспалительных и анальгетических цитокинов. Этим можно объяснить снижение концентрации IL-10, IL-4 у пациентов с ОА в исследовании.

Показатели CRP нарастали по мере прогрессирования ОА. Различия уровня CRP зафиксированы между группами больных с I и III стадиями заболевания. Содержание провоспалительных цитокинов (IL-lß, IL-6, IL-18, TNF-a) в крови больных возрастало по мере прогрессирования заболевания, различия выявлены между группами больных с I и III рентгенологическими стадиями. В группе больных со II стадией ОА медиана IL-18 увеличивалась в 1,4 раза, а у пациентов с III рентгенологической стадией - в 1,6 раза по сравнению с I стадией заболевания. Увеличение содержания IL-18 в плазме крови можно расценивать не только как следствие хронического воспаления, но и как результат деструкции хрящевой ткани.

При анализе концентрации цитокинов и CRP у больных с различной длительностью ОА ожидаемой разницы средних концентраций цитокинов получено не было. Значимые различия между группами обнаружены в показателях CRP, IL-lß, IL-10. Эти параметры были выше при длительности заболевания более 5 лет.

Таким образом, при ОА независимо от наличия АГ отмечается активация системы ПОЛ, в частности повышение таких параметров, как ДК, KT и CT, ТБК-активных продуктов с одновременным снижением активности АОЗ (каталазы, АОА, ПРЭ), в группе больных ОА с АГ эти изменения ещё более выражены. Установлено повышение концентрации цитокинов IL-lß, IL-6, TNF-a и CRP в крови у пациентов с ОА, при этом содержание IL-6, IL-10, IL-18, TNF-a и CRP при наличии АГ было выше, чем при изолированном ОА.

Показатели эндотелиальной функции у больных остеоартрозом

Было осуществлено сравнение содержания ИО2, Ш\ суммарных метаболитов (Ж)х), ДЭЦ, ЕТ-1, активности уМ7 в сьшоротке крови у больных ОА и в группе контроля. Показатели КО2, N0', Шх бьши ниже у больных ОА соответственно на21%, 23,8%, 29% по сравнению со здоровыми лицами (р-0,047). Содержание ЕТ-1 составляло 8,9 фмоль/мл и превышало показатели контроля в 2,3 раза (р=0,032). Количество ДЭЦ в группе больных ОА выявлялось в 2,7 раза больше по сравнению со здоровыми (р=0,0001). Активность уУЛ7 у больных ОА превышала показатель здоровых в 2,3 раза Признаки эндотелиальной дисфункции у больных ОА позволили провести дальнейший анализ по стадиям, длительности заболевания, в зависимости от наличия АГ. Установлено, что показатели эндотелиальной функции имеют существенные различия среди больных с изолированным ОА и в сочетании с АГ (таблица 9).

Таблица 9

Сравнительная характеристика показателей функции эндотелия у больных остеоартрозом (медиана, 25-й - 75-й процентили)

Показатель 1-я группа: больные ОА (п=81) 2-я группа: больные ОА и АГ (п=78) Группа юнтроля (п=27) Уровень стаггистичесюй значимости

ЕТ-1, фмоль/мл 6,7 [2-8,1] 11,8 [7,3-13] 3,8 [0-6,1] Рк ,=0,039 рк.2=0,001 р, =0,011

ДЭЦ * 107л 4 [2,5-6] 7 [5-8] 2 [1-2] рк.,=0,010 рК2=0,0001 Р, ,=0,012

чШ, % 76 [66-89] 126 [103-133] 62 [48-78] рк ,=0,046 рк.2=0,001 Р, ,=0,036

ЫО!, мкмоль/л 4,8 [3,8-5,6] 4,2 [3,5-5,1] 6,5 [6-7,1] Рк ,=0,012 рк.2=0,001 Р, ,=0,57

N0-', мкмоль/л 21,6 [19,2-25,1] 20,5 [17,1-20,2] 26,7 [23,5-31,2] Рк„=0,047 рк.2=0,001 р,, =0,083

ЫОх, мкмоль/л 25,6 [21,8-27,3] 25,1 [20,5-27,3] 32,8 [27,6-37,9] рк ,=0,029 рк 2=0(0001 Р,,=0,84

Показатели ЕТ-1, ДЭЦ и активности у\УР у больных при сочетании с АГ превышали таковые у пациентов с изолированным ОА в 1,8,1,75 и 1,66 раза соответственно. Содержание же Ш2, Ш3, Шх практически не различалось. Наиболее выраженное нарушение функции эндотелия отмечено у

пациентов со II и III стадиями ОА (таблица 10). При II стадии содержание ЕТ-1 увеличилось в 2 раза (р=0,007), а при III стадии - в 2,3 раза (р=0,008) по сравнению с больными I стадией ОА. Количество ДЭЦ в крови при II и III стадиях заболевания определялось практически одинаковое, но было в 1,5 раза больше, чем в 1-ой группе. Активность vWF возрастала при II и III стадиях ОА на 28% и 30% соответственно по сравнению с показателями при I стадии. При анализе содержания в крови NO5, NO2, NOx прослеживается лишь тенденция к уменьшению данных показателей по мере утяжеления рентгенологической стадии ОА.

Таблица 10

Показатели функции эндотелия у больных с различной стадией остеоартроза (медиана, 25-й - 75-й процентили)

Показатель Стадия ОА по J. Kellten и J. Lawrence Уровень сгашстичесюй значимости

1 стадия (п=33) II стадия (п=106) III стадия (п=20)

ЕТ-1, фдаль/мл 5,6 [2,2-11,4] 11,4 [7,3-12,6] 12,6 [5,8-15,6] Р,.2=0,007 р,.,=0,008

ДЭЦ* 10*/л 4 [2,5-6] 6 [4-8] 6 [4-8] рп=0,043 р, ,=0,043

vWF, % 73 [58-108] 105 [80-152] 101 [78-110] р, 2=0,039 р, ,=0,041

NO2, мкмоль/л 5,3 [4,6-5,9] 4,9 [4,0-5,4] 4,5 [3,4-6,1] р, 2=0,047 р,,=0,044

NO3, мкмоль/л 23,8 [21,1-26,2] 22,6 [16,2-24,9] 21,7 [20,4-30,6] Р, 2=0,049 р,.,=0,048

NOx, мкмоль/л 28,4 [26,4-31,5] 27,4 [19,6-30,8] 26,3 [25,2-36] р, 2=0,049 р,,=0,039

У больных ОА с увеличением длительности заболевания отмечалось также усиление эндотелиальной дисфункции. Содержание ЕТ-1 в крови увеличивалось при длительности ОА более 5 лет на 29,8%, активность у\УЕ повышалась на 51,4%, а количество ДЭЦ возрастало на 20% по сравнению с аналогичными показателями больных со сроком заболевания до 5 лет. При увеличении длительности ОА выявлено снижение нитроксидпродуцирующей функции эндотелия.

Ультразвуковые показатели плечевой артерии у больных ОА при проведении пробы с реактивной гиперемией и нитроглицерином представлены в таблице 11. По исходному диаметру плечевой артерии и исходной скорости кровотока различий между контрольной группой и

больными ОА не выявлено. Диаметр плечевой артерии 0,39 см в контрольной группе и 0,4 см - у больных ОА (р-0,22). Исходная скорость кровотока в плечевой артерии в контрольной группе зарегистрирована на цифрах 0,58 м/сек, у больных ОА - 0,66 м/сек (р=0,47).

У больных ОА установлено меньшее по сравнению с контролем изменение диаметра плечевой артерии в ответ на активную гиперемию. Уровень ЭЗВД в группе больных ОА был также ниже. Коэффициент чувствительности плечевой артерии к напряжению сдвига в группе больных ОА имел отрицательное значение.

Таблица 11

Показатели УЗДГ плечевой артерии у больных остеоартрозом(медиана, 25-й - 75-й процентили)

Показатель Группа мштроля (п=27) Больные О А (п=159) Уровень статистической значимости

АД см 0,09 [0,05-0,09] 0,02 [0,0-0,05] Р(,,=0,02

КЧ, усл. ед. 0,12 [0,03-1,25] -0,02 [-0,07-0,02] рк_=0,004

ЭЗВД, % 23 [11-24] 5,5 [0,0-12] Рк.,=0,04

ЭНЗВД, % 45 [13-46] 10,5 [3-22] рк.,=0,06

Примечание: ДБ- изменение диаметра плечевой артерии на реактивную гиперемию, КЧ- чувствительность плечевой артерии к напряжению сдвига.

Прогрессирование ОА и увеличение длительности заболевания не приводили к значимому изменению средних показателей ЭЗВД и ЭНЗВД у больных. Наиболее существенные различия были определены при расчёте чувствительности плечевой артерии к изменению механического сдвига, уменьшение КЧ установлено по мере прогрессирования болезни и увеличения длительности ОА. У пациентов, страдающих ОА в сочетании с АГ, средние параметры ЭЗВД имели отрицательное значение, т.е. ответной реакцией на реактивную гиперемию была не вазодилатация, а вазоконстрикция. КЧ при сочетании ОА и АГ был ниже в 10 раз по сравнению с группой контроля.

Патогенетическое обоснование и эффективность применения препарата Артра® при лечении остеоартроза Была проведена оценка клинической эффективности и влияния на некоторые лабораторные показатели препарата Аргра® (Юнифарм Инк, США)

у больных ОА. В состав таблетки входят ховдроитин сульфат натрия (500 мг) и гпюкозамин гвдрохлорид (500 мг). В исследование были отобраны 19 пациентов (13 женщин и 6 мужчин) в возрасте 39,2±6,3 лет, страдавших генерализованной формой первичного ОА без АГ с поражением коленных и тазобедренных суставов, I и II стадиями (по I КеИ^еп и и }. Lawrence)и интенсивностью боли в суставах более 40 мм по ВАШ. До начала исследования пациенты не принимали препаратов хондроитин сульфата и глюкозамина. Состояние пациентов оценивали до проведения исследования, через 12 и 24 недели приема препарата Аргра®. Назначение препарата было стандартным: первые 21 день - по 1 таблетке 2 раза в день, в последующем - по 1 таблетке в день. В течение всего периода наблюдения ни один пациент не прекратил прием препарата. Побочные проявления в виде метеоризма и незначимой диареи наблюдались через 7 дней приема препарата у 2 больных, однако лечение не прекращалось. Проводилась отмена нестероидных противовоспалительных средств (НПВС), в последующем прием их был лишь при необходимости.

Основным критерием оценки эффективности терапии бьи функциональный индекс ЧЮМАС, претерпевший изменения в процессе лечения (таблица 12). Позитивная динамика имела место как в отношении суммарного показателя, так и всех его составляющих уже после 12 недель, при этом существенные изменения прослеживались после 24-иедельного курса лечения.

Таблица 12

Динамика показателей индекса \VOMAC у больных остеоартрозом при терапии Аргрой® (медиана, 25-й - 75-й процентили)

Индекс \VOMAC Визиты Уровень стати стичесюй значимости*

1 (до лечения) 2 (через 12 недель) 3 (через 24 недели)

Болевой синдром 237 [151-323] 193 [104-282] 146 [86-206] р,.=0,053 р,. =0,044 р,. =0,059

Утренняя скованность 87 [52-121] 74 [48-108] 61 [34-88] Р,.=0,059 Р, ,=0,038 Р, =0,062

Функциональная недостаточность 917 [576-1258] 811 [464-1160] 678 [453-903] р,.=0,047 р, =0,0057 р, =0,033

Суммарный показатель 1242 [779-1705] 1079 [608-1505] 886 [577-1198] р, г=0,048 ры=0,0053 Р, ,=0,035

Примечание: *- в таблицах 12-13 представлен критерий Вилкоксона для зависимых выборок.

Позитивный терапевтический эффект способствовал уменьшению кратности приема и дозы НПВС. Так, после 12 недель лечения кратность 28

приема НПВС (диклофенака или ксефокам-рапида) составляла 4,3±1,8 в неделю. К окончанию курса приема этот показатель составил 1,4±1,1. Из 19 пациентов 11 человек прекратили прием НПВС.

Было исследовано содержание в крови некоторых цитокинов, показателей системы «ПОЛ-антиоксидантной защиты», липидного спектра на фоне проводимой терапии препаратом Артра®. Данные о содержании цитокинов и CRP на разных этапах лечения больных представлены в таблице 13. На фоне приема препарата установлено снижение в крови больных ОА концентраций IL-1 ß, IL-18, TNF- и CRP, которое может быть связано с механизмами действия хондроитин сульфата и гшокозамин гвдрохлорида: подавление биосинтеза медиаторов воспаления (Наумов А В 2009-АрабидзеГ. Г.,2010).

Таблица 13

Динамика показателей содержания цитокинов и CRP в плазме крови больных остеоартрозом при терапии Артрой® (медиана, 25-й - 75-й процентили)

Индекс WOMAC Визиты Уровень сгагистичесюй значимости

1 (до лечения) 2 (через 12 недель) 3 (через 24 недели)

IL-Iß, пг/мл 19,6 [14,1-22,4] 19,2 [12,9-21,3] 16,1 [11,3-16,8] р,.2=0,39 Р, ,=0,038 Р, ,=0,049

IL-6, пг/мл 19,8 [11,9-34,04] 19 [11,2-20,6] 13,6 [11,3-13,9] Р,.2=0,67 р, =0,038 р, =0,056

IL-18, пг/мл 82,7 [49,1-123,3] 78,3 [44,8-115,7] 64,7 [45,9-96,5] Р,.,=0,052 р,.=0,039 P, ,=0,044

TNF-ct, пг/мл 9,3 [8,5-12,13] 8,2 [6,3-13,6] 7,7 [3,1-8,6] р,.=0,08 P, 3=0,028 Р, ,=0,039

CRP, мг/л 5,8 [6-8] 5,3 [3,7-5,8] 2,9 [2,2-5,2] Р, 2=0,063 р,.3=0,0087 р, ,=0,048

существенно снижалось через 24 недели приема препарата Артра®. Обнаружены изменения ДК, КД и СТ в гептановой и изопропанольной фазах, ТБК-активных продуктов в сыворотке и эритроцитах больных ОА. Вместе с этим зафиксирована активация показателей антирадикальной защиты: возрастали средние величины каталазы сыворотки и эритроцитов, увеличилась антиокислительная активность сыворотки и уменьшилось количество гемолизированных эритроцитов.

Была зафиксирована и динамика параметров липидного спектра у больных OA после 24-недельного приема препарата Артра®. На фоне терапии препаратом Артра® снизились показатели ОХ (4,14 ммоль/л против 4,74 ммоль/л, р=0,016) и ХС ЛПНП (2,12 ммоль/л против 2,74 ммоль/л, р=0,002). Средние концентрации ХС ЛПВП не претерпели каких-либо изменений. Значения ТГ и ХС ЛПОНП практически не изменились.

Таким образом, после 24-недельного курса приема препарата Артра® у больных OA, наряду с положительным терапевтическим эффектом, определено снижение содержания в крови IL-1 ß, IL-6, IL-18, TNF-a и CRP, торможение процессов липопероксидации в виде снижения показателей первичных продуктов и промежуточных интермедиантов в сыворотке и эритроцитах, повышение ферментативной и общей антиокислительной активности, уменьшение концентраций ОХ и ХС ЛПНП в сыворотке крови.

Частота традиционных кардиоваскулярных факторов риска у больных первичным остеоартрозом Учитывая различия между контрольной группой и пациентами, страдающими OA, по АД, уровню ОХ, ХС ЛПНП, ХС ЛПВП, ТГ, отягощенному семейному анамнезу ССЗ (по всем факторам р<0,05), представлял интерес подсчет суммарного кардиоваскулярного риска у исследуемым больных. По скрининговым шкалам двух крупнейших эпидемиологических проспективных исследований Фраменгемского (США) и Мюнстерского исследования сердца (PROCAM, Германия), адаптированным для европейской популяции, была проведена оценка суммарного риска. Калькулятор (модификация 24. 04. 2009), использующий алгоритм Фраменгемского исследования (Framingham, CVD), определяет суммарный риск развития сердечно-сосудистых заболеваний в ближайшие 10 лет. Учитываются следующие параметры: возраст, пол, табакокурение, наличие или отсутствие диабета, гипертрофии левого желудочка, уровень САД содержание в крови общего холестерина, холестерина липопротеидов высокой плотности. Применение математической модели Мюнстерского исследования сердца в виде компьютерной программы Coronary Risk Assessment с использованием калькулятора PROCAM Quick Check (MI Risk) предусматривает учет таких факторов, как возраст, пол, концентрацию глюкозы крови, табакокурение, отягощенный семейный анамнез, уровень САД, вес, рост, прием антигипертензионных препаратов, и определяет суммарный риск развития инфаркта миокарда на последующие 10 лет.

В группе контроля у всех обследуемых был зарегистрирован низкий риск развития сердечно-сосудистой патологии и инфаркта миокарда.

В группе пациентов с изолированным OA умеренный риск выявлен у 10 человек (12,3%) по шкале Фраменгемского исследования и у 9 пациентов (11,1 %) - по шкале Мюнстерского исследования, остальные имели низкий суммарный риск.

У больных OA в сочетании с АГ высокий риск развития сердечнососудистых заболеваний выявлен в 9% случаев (7 человек), умеренный риск имели 43,6% или 34 пациента (Framingham CVD). По шкале PROCAM Health Cheeek (Ml Risk) в этой же группе больных 7,6% (6 человек) имели высокий риск развития инфаркта миокарда, умеренный риск был у 39,7% (31 больной).

При оценке по шкале Фраменгемского исследования умеренный и высокий риски развития сердечно-сосудистых заболеваний из всех больных OA продемонстрировали 51 человек (32,1 %). По шкале Мюнстерского исследования умеренный и высокий риски развития инфаркта миокарда в последующие 10 лет установлены у 46 больных OA (28,9%).

Полученные данные свидетельствуют о сочетания двух и более традиционных факторов риска у пациентов, страдающих OA. Доминирующим фактором риска является АГ. Максимальные средние величины ОХ, ХС ЛПНП, ХС ЛПОНП, ТГ, увеличение частоты отягощенного семейного анамнеза по ССЗ выявлены у больных OA при наличии АГ. Высокий и умеренно выраженный суммарный риск развития сердечно-сосудистых заболеваний зарегистрирован у 52,6%, а риск развития инфаркта миокарда определен у 47,4 % пациентов, страдающих OA в сочетании с АГ.

Стратификация риска развития артериальной гнпертензии и эндотелнальной дисфункции у больных первичным остеоартрозом

Для прогнозирования развития АГ был проведен пошаговый многофакторный регрессионный анализ. В качестве зависимой величины уравнения регрессии был выбран качественный признак -наличие или отсутствие АГ. В математическую модель был включен 41 независимый признак, имевший нормальное распределение. Предварительно был проведен парный корреляционный анализ для каждого из независимых признаков с зависимым. Для прогнозирования риска развития синдрома АГ было выявлено десять независимых признаков, которые в наибольшей степени оказывали влияние на уровень САД. Как видно из таблицы 14, определяющими факторами являются уровень тревоги/депресии, ИМТ, выраженность болевого синдрома (ВАШ), длительность заболевания, показатели ЕТ-1, TNF-a, CRP, фибриногена, ХС ЛПНП и суммарных метаболитов NO.

Таблица 14

Коэффициенты регрессии в многофакторной модели прогнозирования риска развития артериальной гипертензии больных

остеоартрозом

N п/п Показатель M±SD (п=122) Коэффициент корреляции, г Beta р для Beta Стандартная ошибка оценки модели

1. Уровень тревоги/депрессии 15±5,6 г=0,345 р=0,00001 0,317 0,003 0,009

2. ИМТ 25,8±3,6 г=0,437 р=0,00001 0,215 0,006 0,008

3. ВАШ 66,1±12,3 г=0,67 р=0,00001 0,164 0,003 0,034

4. ЕТ-1 8,6±3,6 1=0,363 р=0,00001 0,162 0,004 0,005

5. TNF-а 8,9±3,1 г=0,381 р=0,00001 0,163 0,007 0,059

6. CRP 5,9±4,3 г=0,437 р=0,00001 0,147 0,008 0,002

7. Фибриноген 4,1±1,1 г=0,369 р=0,00001 0,126 0,01 0,056

8. Длительность заболевания 5,7±3,8 г-0,339 р=0,00001 0,104 0,035 0,001

9. ХС Л ПИП 2,96±0,74 1= 0,227 р=0,015 0,152 0,005 0,053

10. NOx 29,9±6,8 i= - 0,356 р=0,00001 -0,286 0,004 0,067

Для построенного уравнения регрессии коэффициент множественной детерминации Я2составил 0,869. Величина Р-критерия была равна 18,892 с уровнем значимости модели в целом р=0,000001. На основании приведенных расчетов можно сделать вывод о том, что полученная математическая модель достаточно адекватно отражает взаимосвязь признаков. Приближение коэффициента множественной детерминации к 1 свидетельствует о тесной связи уровня САД и совокупности независимых признаков, включенных в модель.

Для. проверки адекватности составленного уравнения множественной регрессии проведено исследование регрессионных остатков с использованием статистики Дарбина-Уотсона. Значение этой статистики таково: с!=1,91, коэффициент сериальной корреляции остатков 0,039. Значение д, близкое к 2, говорит о незначительной положительной сериальной корреляции ошибок регрессии. Приведенные факты позволяют считать разработанную математическую модель адекватной.

Нарушения эндотелиальной функции в группе больных с изолированным ОА имели 54 человека (66,7%). Для определения независимых факторов прогноза развития нарушения функции эндотелия был проведен многофакторный пошаговый регрессионный анализ. Наиболее информативным показателем нарушения функции эндотелия является коэффициент, характеризующий чувствительность плечевой артерии к напряжению сдвига на эндотелии, который отражает ранние нарушения эластических свойств сосудистой стенки. Параметры КЧ были выбраны в качестве зависимого фактора. В математическую модель включено 39 показателей, продемонстрировавших при проведении предварительного парного корреляционного анализа статистически значимые взаимосвязи с зависимым признаком. Полученные результаты представлены в таблице 15. Предикторами развития нарушения эндотелиальной функции в исследовании являются выраженность болевого синдрома (ВАШ), уровень тревоги, ИМТ, содержание в крови ОХ, 1Ь-1р, ЮТ-а, ЕТ-1, Ж)х, ДЭЦ.

Таблица 15

Коэффициенты регрессии в многофакторной модели прогнозирования риска развития эндотелиальной дисфункции у больных изолированным остеоартрозом

N п/п Показатель М±50 (п=122) Коэффициент юрреляцич, г Ве1а р ДЛЯ Ве1а Стандартная ошибка оценки модели

1. 1Ш-а 8,6±3,9 г=0,421 р=0,00001 0,295 0,00001 0,012

2. ВАШ 5,6±1,4 1=0,523 р=0,00001 0,224 0,0042 0,013

3. ЕТ-1 6,8±2,4 г=0,531 р=0,00001 0,169 0,0015 0,016

4. Уровень тревоги 7,5±3,1 г=0,299 р=0,00001 0,163 0,0035 0,021

5. ОХ 4,9±0,7 г=0,219 р=0,01 0,123 0,026 0,027

6. 1Ь1р 19,6±3,2 г=0,308 р=0,021 0,115 0,046 0,046

7. ДЭЦ 4,2±1,6 г=0,299 р=0,003 0,111 0,016 0,057

8. ИМТ 24,6±3,2 г=0,354 р=0,007 0,101 0,001 0,019

9. ЫОх 26,8±6,3 г=-0,313 р=0,00001 -0,335 0,034 0,023

Для построенного уравнения регрессии коэффициент детерминации 112 равен 0,92, величина Р- критерия определена, как 28,79 с уровнем значимости для модели в целом р=0,000001, что свидетельствует о высокой чувствительности и адекватности модели и подтверждает тесную связь между дисфункцией эндотелия и совокупностью показанных независимых признаков.

После построения модели проведено исследование регрессионных остатков с расчётом статистики Дарбина-Уотсона. Установлено, что остатки не коррелированы (с!=2,07, коэффициент сериальной корреляции остатков - 0,023). Перечисленные факты позволяют считать построенную математическую модель адекватной.

Таким образом, у больных первичным ОА достаточно часто выявляется АГ, характеризующаяся неблагоприятным клиническим течением (у 64,1% пациентов выявлены патологические суточные профили АД по данным СМАД). Клинико-патогенетические связи первичного ОА и АГ указывают на высокий риск сердечно-сосудистых нарушений у этой категории больных. Патогенетически обоснованное применение современного хондропротектора Артра® у больных ОА, вероятно, позволит уменьшить риск сердечно-сосудистых расстройств в связи с благоприятным его влиянием на сывороточные липиды, показатели ПОЛ и провоспалительные цитокины.

ВЫВОДЫ

1. У больных с генерализованной формой первичного остеоартроза в 49,7% случаев диагностирована артериальная гипергензия, частота которой зависит от рентгенологической стадии и длительности заболевания. При сочетании первичного остеоартроза и артериальной гипертензии у 64,1% больных выявлены патологические суточные профили АД, которые проявлялись недостаточной степенью его снижения в ночные часы (20,5%) и повышением АД в ночное время (41%).

2. У всех больных ОА выявлено снижение качества жизни по всем шкалам анкеты БР-З 6®. Самые низкие значения качества жизни определены по таким показателям, как ролевое физическое функционирование (КР), телесная боль (ВР) и общее состояние здоровья (ОН). Социальная активность и психическое здоровье мужчин, страдающих остеоартрозом, выше, чем у женщин. При прогрессировании суставных проявлений и увеличении длительности заболевания происходит

ухудшение качества жизни за счет психологического и физического компонентов здоровья. Наличие сопутствующей артериальной гипертензии у пациентов с остеоартрозом вызывает ухудшение качества жизни в связи с ограничением деятельности за счет физического компонента здоровья (шкалы РР, ВР, ОН).

3. Диагностирована высокая распространенность тревожно-депрессивных

расстройств у больных первичным остеоартрозом (56,6%); нарастание частоты аффективных расстройств связано с увеличением длительности заболевания и прогрессированием изменений в суставах. Психопатологические расстройства тревожно-депрессивного спектра чаще встречаются у лиц с патологическими профилями суточного АД.

4. При первичном остеоартрозе выявлена активация процессов липопероксидации: повышение в крови начальных и промежуточных производных (ДК, КТ и СТ и ТБК-активных продуктов) со снижением активности антирадикальной защиты (каталазы, АОА, ПРЭ). В группе больных первичным остеоартрозом в сочетании с артериальной гипертензией эти изменения носят более выраженый характер.

5. У пациентов с первичном остеоартрозом выявлено увеличение содержания в крови некоторых цитокинов (1Ь-1р, 1Ь-6, 1Ь-18, Т№-а), степень повышения которых зависит от рентгенологической стадии и длительности первичного остеоартроза. Максимальные показатели 1Ь-1 р, 11-6,1Ь-18,1Ь-10, ТОР-а установлены у больных при сочетании с артериальной гипертензией.

6. При первичном остеоартрозе имеются нарушения функционального состояния эндотелия в виде снижения нитроксидпродуцирующей функции, увеличения количества десквамированных эндотелиоцитов, повышения активности фактора Виллебранда, возрастания концентрации эндотелина-1. Изменения эндотелиальной функции увеличиваются по мере прогрессирования суставных проявлений. Наиболее выраженные нарушения зарегистрированы в группе больных первичным остеоартрозом и артериальной гипертензией.

7. У больных первичным остеоартрозом установлены нарушения потоко-зависимой и нитролпицеринзависимой вазодилатации и коэффициента чувствительности плечевой артерии к напряжению сдвига. При сочетании первичного остеоартроза и артериальной гипертензии реакцией на реактивную гиперемию была парадоксальная вазоконстрикция.

8. Использование в качестве монотерапии препарата Артра® в течение 24 недель у больных первичным остеоартрозом, наряду с

позитивным клиническим эффектом (уменьшением болевого синдрома по ВАШ, средних показателей индекса WOMAC), способствовало снижению уровня некоторых цитокинов (IL-1 ß, IL-6, IL-10, TNF-a ) и CRP, замедлению липопероксидации и активации антиоксидантной защиты, уменьшению концентрации ОХ и ХС ЛПНП.

9. При первичном изолированном остеоартрозе у 12,3% больных выявлен умеренный риск развития сердечно-сосудистых заболеваний по скрининговой шкале Фраменгемского и в 11,1 % случаев риск инфаркта миокарда по шкале Мюнстерскош исследований. При сочетании остеоартроза и артериальной гипертензии определено увеличение умеренного и высокого риска развития сердечно-сосудистых заболеваний до 52,6%, а инфаркта миокарда - до 47,4% случаев.

10. При проведении многофакторного пошагового регрессионного анализа прогностическими факторами риска развития эндотелиальной дисфункции у больных первичным остеоартрозом являются выраженность болевого синдрома, уровень тревоги, ИМТ, содержание в крови ОХ, IL-lß, TNF-a, ЕТ-1, суммарных метаболитов оксида азота, количество десквамированных эндотелиоцитов.

11. В качестве предикторов риска развития артериальной гипертензии у пациентов с первичным остеартрозом определены следующие факторы: выраженность болевого синдрома, длительность заболевания, уровень тревоги/депресии, ИМТ, содержание в крови ЕТ-1, TNF-a, CRP, фибриногена, ХС ЛПНП и суммарных метаболитов оксида азота.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. Больным с генерализованной формой первичного остеоартроза, имеющим в анамнезе казуальное повышением АД и/или факторы риска развития гипертензиц,необходимо проводить СМАД для диагностики и своевременной коррекциии артериальной гипертензии.

2. Всем больным остеоартрозом показано проведение скринингового исследования с использованием психометрических шкал для выявления субклинических и клинически значимых тревожно-депрессивных расстройств с целью их лечения современными антидепрессантами для улучшения качества жизни пациентов.

3. Больным первичным остеоартрозом независимо от наличия артериальной гипертензии следует оценивать суммарный риск сердечнососудистых заболеваний с использованием скрининговых шкал Фраменгемского (США) и Мюнстерского (Германия) исследований, даже при наличии низкого риска необходимо тщательное наблюдение этой категории пациентов.

4. Комплексное обследование пациентов, страдающих остеоартрозом, с определением выраженности болевого синдрома, уровня тревоги, ИМГ, концентраций ОХ, IL-lß, TNF-a, ЕТ-1, NOx, количества десквамированных эндотелиоцитов позволит прогнозировать возможный риск развития эндотелиальной дисфункции у данной категории больных.

5. Для установления риска развития артериальной гипертензии у пациентов с первичным остеартрозом наибольшее значение имеют следующие факторы: выраженность болевого синдрома, длительность заболевания, уровень тревоги/депресии, ИМТ, содержание в крови ЕТ-1, TNF- a, CRP, фибриногена, ХС ЛПНП и суммарных метаболитов оксида азота.

6. Проведение длительной (24 недели) симптоммодифицирующей терапии препаратом Артра® больным остеоартрозом может способствовать снижению риска развития кардиоваскулярной патологии через влияние на цитокиновый профиль, CRP, торможение процессов липопероксидации, модификацию липидного спектра.

СПИСОК РАБОТ, ОПУБЛИКОВАННЫХ ПО ТЕМЕ ДИССЕРТАЦИИ

1. Алексенко Е.Ю. Риск сердечно-сосудистых осложнений и эффективность антигипертензионной терапии у работников

железнодорожного транспорта / Е.Ю. Алексенко, Ю.И. Алексенко//

Материалы 6-го Российского научного форума "Ключи к диагностике и лечению заболеваний сердца и сосудов". - Москва, 2004. - С. 5-6.

2. Алексенко Е.Ю. Морфометрические параметры и показатели диастолической функции у больных артритом / Е.Ю. Алексенко // Материалы VIII всероссийского научно-образовательного форума "Кардиология 2006". - М., 2006 - С. 4-5.

3. Алексенко Е.Ю. Клинико-лабораторные маркеры воспаления при деформирующем осгеоартрозе / Е.Ю. Алексенко // Современные задачи диагностики и лечения. Сборник научно-практических работ, посвященных 15-летию образования ЧОМДЦ. - Чита, 2006. - С. 70-71.

4. Алексенко Е.Ю. Особенности липидного спектра у больных первичным

остеоартрозом / Е.Ю. Алексенко, A.B. Говорин // Материалы II Национального конгресса терапевтов. - М., "Бионика", 2007. - С. 10.

5. Алексенко Е.Ю. Синдром дисплазии соединительной ткани при остеоартрозе у женщин / Е.Ю. Алексенко, A.B. Говорин //

Современные направления диагностики, лечения и профилактики заболеваний: Сборник научно-практических работ, посвященный 80-летию Дорожной клинической больницы на ст. Чита-2. - Чита, "ПолиграфРесурс", 2007. - С. 14-16.

6. Исследование информированности пациентов с АГ и ИБС о риске сердечно-сосудистых осложнений и приверженности к медикаментозной терапии женщин / И.В. Шуринова, Е.Ю. Алексенко, С. С. Иванова, Н.С. Козловская // Современные направления диагностики, лечения и профилактики заболеваний: Сборник научно-практических работ, посвященный 80-летию Дорожной клинической больницы на ст. Чита-2. - Чита, "ПолиграфРесурс", 2007. - С. 172-173.

7. Говорин A.B. Оценка качества жизни у больных первичным осгеоартрозом / A.B. Говорин, Е.Ю. Алексенко // Бюллетень ВосточноСибирского научного центра СО РАМН. - 2007, №5. - С. 91-92.

8. Алексенко Е.Ю. С-реактивный белок как маркер риска сосудистых заболеваний у больных остеоартрозом / Е.Ю. Алексенко, Ю.И. Алексенко // Материалы 10-го Юбилейного научно-образовательного форума "Кардиология 2008". - М., 2008. - С. 5.

9. Алексенко Е.Ю. Оценка клинической эффективности препарата Артра® для лечения остеоартроза / Е.Ю. Алексенко // XV Российский национальный конгресс "Человек и лекарство". Сборник материалов конгресса. - М.; 2008. - С. 22.

10. Алексенко Е.Ю. Остеоартроз: современный взгляд на патогенетическую терапию / Е.Ю. Алексенко, A.B. Говорин // Дальневосточный медицинский журнал,- 2008.-№1.-С. 119-122.

11. Цвингер С.М. Клинический и конституционально-физиологический статус пациента с остеоартрозом / С.М. Цвингер, Е.Ю. Алексенко / / Актуальные проблемы клинической и экспериментальной медицины: Материалы Всероссийской научно-практической конференции, посвященной 55-летию Читинской государственной медицинской академии. - Чита, 2008. С. 46.

12. Алексенко Е.Ю. Некоторые показатели антиоксидантной защиты у больных остеоартрозом. / Е.Ю. Алексенко // Материалы III Национального конгресса терапевтов. - М.; "Бионика", 2008. - С. 10.

13. Цвингер С.М. Клинические особенности течения остеоартроза в амбулаторной практике / С.М. Цвингер, Е.Ю. Алексенко // Материалы III Национального конгресса терапевтов. - М.; "Бионика", 2008. -С. 258.

14. Алексенко Е.Ю. Опыт применения ксефокама-рапида в лечении болевого синдрома у пациентов с остеоартрозом. / Е.Ю. Алексенко, С.М. Цвингер // XVI Российский национальный конгресс "Человек и лекарство". Сборник материалов конгресса. - М.; 2009. - С. 20.

15. Цвингер С.М. Маркеры эндотелиальной дисфункции при остеоартрозе / С.М. Цвингер, A.B. Говорин, Е.Ю. Алексенко // Дальневосточный медицинский журнал. - 2009.- №3. - С. 9-11.

16. Алексенко Е.Ю. Особенности клинических проявлений дисплазий соединительной ткани у больных остеоартрозом / Е.Ю. Алексенко, A.B. Говорин И Кубанский научный медицинский вестник. - 2009. -№6(111). - С. 7-9.

17. Цвингер С.М. Некоторые показатели функционального состояния эндотелия как предикторы сердечно-сосудистых заболеваний при остеоартрозе / С.М. Цвингер, Е.Ю. Алексенко// Кардиоваскулярная терапия и профилактика", 2009. - Т. 8, № 6. - С. 341.

18. Алексенко Е.Ю. Качество жизни у больных остеоартрозом / Е.Ю. Алексенко, A.B. Говорин, С.М. Цвингер // Бюллетень СО РАМН. -

2009.-№6(140).-С. 15-18.

19. Алексенко Е.Ю. Провоспалительные цитокины у больных остеоартрозом / Е.Ю. Алексенко, С.М. Цвингер // IV Национальный конгресс терапевтов. Сборник материалов. - М., 2009. - С. 270.

20. Алексенко Е.Ю. Влияние препарата Артра® на некоторые медиаторы воспаления у больных остеоартрозом / Е.Ю. Алексенко // Материалы IV Национального конгресса терапевтов. - Москва, 2009. - С. 12-13.

21. Алексенко Е.Ю. Показатели перекисного окисления липидов и антирадикальной защиты у больных остеоартрозом / Е.Ю. Алексенко, A.B. Говорин // Вестник ВолГМУ. - 2009. - № 4. - С. 33-36.

22. Цвингер С.М. Лимфоцитарно-тромбоцитарная адгезия у больных остеоартрозом / С.М. Цвингер, Е.Ю. Алексенко //XVII Российский национальный конгресс "Человек и лекарство". Сборник материалов конгресса. - М.; 2010. - С. 292.

23. Алексенко Е.Ю. Медиаторы воспаления у больных остеоартрозом в сочетании с артериальной гипертензией / Е.Ю. Алексенко, A.B. Говорин, С.М. Цвингер // Медицинская иммунология. - 2010. - Т. 12, №4-5.-С. 429-432.

24. Алексенко Е.Ю. Дисфункция эндотелия у больных остеоартрозом / Е.Ю. Алексенко // Кубанский научный медицинский вестник. -

2010.-№8(122). - С. 16-19.

25. Алексенко Е.Ю. Показатели перекисного окисления липидов и цитокинового статуса у больных остеоартрозом в сочетании с артериальной гипертензией / Е.Ю. Алексенко, Ю.Ф. Гатиятов // Российский национальный конгресс кардиологов. Приложение 1 к журналу "Кардиоваскулярная терапия и профилактика", 2010; Т. 9, № 6. - С. 382-383.

26. Алексенко Е.Ю. Состояние эндотелиальной функции у больных первичным остеоартрозом / Е.Ю. Алексенко, A.B. Говорин // Сибирский медицинский журнал, Иркутск, 2010. - № 8. - С 106-109.

27. Алексенко Е.Ю. Оценка маркеров воспаления и показателей оксидативного стресса у больных остеоартрозом / Е.Ю. Алексенко, A.B. Говорин // Сибирский медицинский журнал, Томск. - 2011. -№ 1, Т. 26. - С. 54-58.

28. Алексенко Е.Ю. Эндотелий-зависимая вазодилатация у больных остеоартрозом в сочетании с артериальной гипертензией / Е.Ю. Алексенко, С.М. Цвингер, JI.B. Клементьева//XVIII Российский национальный конгресс "Человек и лекарство". Сборник материалов конгресса. - М.; 2011. - С. 159-160.

29. Цвингер С.М. Нарушения цитокинового баланса у больных остеоартрозом / С.М. Цвингер, Е.Ю. Алексенко, Л.П. Шелудько // XVIII Российский национальный конгресс "Человек и лекарство". Сборник материалов конгресса. - М.; 2011. - С. 244-245.

30. Цвингер С.М. Особенности суточного профиля артериального давления у больных первичным остеоартрозом / С.М. Цвингер, Е.Ю. Алексенко // Молодежь и медицинская наука в XXI веке: материалы XII итоговой научно-практической конференции студентов и молодых ученых с международным участием. - Киров, 2011. - С. 40.

31. Говорин A.B. Психоэмоциональный статус больных первичным остеоартрозом [Электронный ресурс] / A.B. Говорин, Е.Ю. Алексенко // ЭНИ Забайкальский медицинский вестник, 2011. - № 1. - С. 38-43. -Режим доступа: http://medacadem.chita.ru/zmv (10 янв. 2011)

32. Алексенко Е.Ю. Фенотипический симптомокомплекс дисплазий соединительной ткани у больных первичным остеоартрозом [Электронный ресурс] / Е.Ю. Алексенко // ЭНИ Забайкальский медицинский вестник, 2011. - № 1. - С. 57-61. - Режим доступа: http://medacadem.chita.ru/zmv (10 янв. 2011)

33. Алексенко Е.Ю. Нарушения тромбоцитарного звена гемостаза и цитокинового баланса у больных остеоартрозом в сочетании с артериальной

гипертензией / Е.Ю. Алексенко, A.B. Говорин, С.М. Цвингер // Казанский медицинский журнал. - 2011. - №3, Т. 92. - С.305-308.

34. Алексенко Е.Ю.Изменение показателей липидов и цитокинов в крови больных первичным остеоартрозом на фоне лечения препаратом Артра® / Е.Ю. Алексенко, A.B. Говорин // Научно-практическая ревматология. - 2011. - №3. - С.37-40.

35. Алексенко Е.Ю. Нитроксидпродуцирующая функция эндотелия и агрегационная способность тромбоцитов у больных остеоартрозом / Е.Ю. Алексенко, A.B. Говорин, С.М. Цвингер // Бюллетень ВосточноСибирского научного центра СО РАМН. - 2011. - №1. - С. 18-21.

36. Алексенко Е.Ю. Показатели сосудодвигательной функции эндотелия у больных остеоартрозом / Е.Ю. Алексенко, A.B. Говорин, С.М. Цвингер //Сибирское медицинское обозрение. - 2011. - №4. - С. 23-25.

Список сокращений

АОА -антиоксидантная активность

АОЗ - антиоксидантная защита

АГ - артериальная гипертензия

АД - артериальное давление

ВАШ - визуальная аналоговая шкала

ДАД - диастолическое артериальное давление

ДК - диеновые коньюгаты

ДЭЦ - десквамированные эндотелиоциты

ИМТ - индекс массы тела

КД - кетодиены

НПВС - нестероидные противовоспалительные средства

-остеоартроз

ОХ - общий холестерин

ПОЛ - перекисное окисление липидов

ПРЭ - перекисная резистентность эритроцитов

САД - систолическое артериальное давление

СМАД - суточное мониторирование артериального давления СНС ДАД - степень ночного снижения диастолического артериального

давления

СТ - сопряженные триены

ТБК - тиобарбитуровая кислота

ХС - холестерин

ЭЗВД - эндотелийзависимая вазодилатация ЭНЗВД - эндотелийнезависимая вазодилатация

СИР - С-реактивный протеин

ЕТ-1 - эндотелии-1

N0 - оксид азота

МО2 - нитрит;

N0' - нитрат

ЮХ - суммарные метаболиты оксида азота

1Ыр -интерлейкин-1

1Ь-4 - интерлейкин-4

1Ь-6 - интерлейкин-6

1Ь-10 -интерлейкин-10

1Ь-18 - интерлейкин-18

ТОТ-а - фактор некроза опухолей а - фактор Виллебранда

Лицензия ИД №03077 от 23.10.00. Подписанов печать 28.09.2011. Бумага офсетная. Формат 60 х 84 '/|6. Усл.печ.л-2,6 Тираж 100. Заказ № 146/2011.

Отпечатано в информационно-издательском центре ЧГМА 672090, Чита, ул. Горького, 39а.