Автореферат и диссертация по медицине (14.00.05) на тему:Клинико-иммунологическое обоснование показаний к апитоксинотерапии при остеоартрозе

ИСКУЖИН РАИС ЗАКИЕВИЧ

КЛИНИКО-ИММУНОЛОГИЧЕСКОЕ ОБОСНОВАНИЕ ПОКАЗАНИЙ К АПИТОКСИНОТЕРАПИИ ПРИ ОСТЕОАРТРОЗЕ

14 00 05 - внутренние болезни

14 00 36 - аллергология и иммунология

1111111II111111111111

ООЗ162608

АВТОРЕФЕРАТ

диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

Уфа - 2007

Работа выполнена в отделе апитерапии государственного учреждения «Башкирский научно-исследовательский центр по пчеловодству и апитерапии» и на кафедре госпитальной терапии Государственного образовательного учреждения высшего профессионального образования «Башкирский государственный медицинский университет Федерального агентства по здравоохранению и социальному развитию Российской Федерации».

Научные руководители: доктор медицинских наук, профессор

Давлетшин Рашит Ахметович

доктор биологических наук, профессор Ишемгулов Амир Минниахметович

Официальные оппоненты: доктор медицинских наук, профессор

Газизова Раиса Рафаиловна

доктор медицинских наук, профессор Туйгунов Марсель Маратович

Ведущее учреждение: ГОУ ВПО «Челябинская государственная

медицинская академия Федерального агентства по здравоохранению и социальному развитию Российской Федерации»

Защита диссертации состоится 14 ноября 2007 года в 10 00 часов на заседании диссертационного совета Д 208 006 03 при ГОУ ВПО «Башкирский государственный медицинский университет Федерального агентства по здравоохранению и социальному развитию Российской Федерации» по адресу 450000, г. Уфа, ул Ленина, 3

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке ГОУ ВПО «Башкирский государственный медицинский университет Федерального агентства по здравоохранению и социальному развитию Российской Федерации».

Автореферат разослан 12 октября 2007 г

Ученый секретарь

диссертационного совета,

доктор медицинских наук, профессор

ГХ Мирсаева

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

Актуальность темы. Остеоартроз (OA) является полиэтиологическим заболеванием, на его развитие влияют хроническая микротравматизация хряща, генетические факторы, возраст пациента, нарушения обмена веществ, нейрогенные нарушения, в частности, расстройства проприоцептивной импульсации приводят к снижению тонуса мышц, расположенных вблизи сустава, а вследствие этого к усилению механической нагрузки на сустав [Миронов С.П и др , 2001, Насонова В А и др , 1997; Цурко В В , 2001]

Развитие заболевания связано с возрастом, чаще оно развивается после 30-35 лет, у людей старше 60 лет встречается в 97% случаев Проблема OA имеет важное социальное значение, так как приводит к потере трудоспособности и инвалидности у 20-30% заболевших, вследствие ограничения объема движений в суставах [Миронов С П. и др , 2001]

При OA на клеточные компоненты хрящевой ткани, синовиальной оболочки и субхондральной кости разнонаправленно действуют 4 класса цитокинов. деструктивные, регуляторные, ингибирующие, анаболические факторы роста [Королев А , Цурко В В , 2003 ] Фактор некроза опухоли-а (TNF-а) — основной медиатор воспаления, стимулирует разрушение матрикса и подавляет синтез его молекул Он обладает многочисленными иммуномодулирующими и провоспалительными свойствами, подавляющее большинство из которых могут иметь фундаментальное значение в иммунопатологии воспалительных ревматических заболеваний [Насонов Е JI, 1987]. Интерферон-у (IF-y) обладает широким спектром иммунотропного действия Многие исследователи отмечают его способность стимулировать выработку провоспалительных цитокинов Из всех цитокинов IF-y в наибольшей степени усиливает образование цитокинов TNF-a, IL-1, IL-2, IL-6 моноцитами [Ершов Ф.И, 1996, Thomson A.W , 1994] Интерлейкин-4 (IL-4), наоборот, подавляет высвобождение TNF-a, защищая хрящ от серьезного разрушения [Королев А., Цурко В В , 2003, Фрейдлин И С., Назаров П Г, 1999; Femandes J.C. et al, 2002, Relic В et al, 2001]

Лечение остеоартроза должно быть комплексным, затрагивающим все звенья патогенеза. Применяемая в настоящее время патогенетическая терапия, включающая нестероидные противовоспалительные средства (НПВС), зачастую приводит к различного рода побочным проявлениям и осложнениям [Насонова В.А. и др , 1995] Кроме того, НПВС отрицательно влияют на метаболизм хряща, особенно при длительном их применении Ряд авторов считают, что их следует назначать лишь во время обострения процесса и только короткими курсами [Насонова В А и др , 1995, Цурко В В , Хитров Н А., 2000]

Однако медикаментозное лечение OA не отвечает современным требованиям врачей и больных, так как положительный эффект проводимой терапии недолог, часто возникают рецидивы и высок риск осложнений от применяемых препаратов Поэтому в последнее время возрос интерес к * ......j

биологически активным продуктам пчеловодства, в том числе к пчелиному яду

Пчелиный яд (апитоксин) — это секрет, выделяемый специальными железами рабочих пчел Апитоксин содержит многокомпонентные факторы, высокоспециализированные по функциональным свойствам (фосфолипазы, пептиды и др), которые воздействуют на белки мембран или изменяют состояние липидного матрикса Применение апитерапии при лечении и профилактике заболеваний опорно-двигательного аппарата основано на использовании противовоспалительного, анальгезирующего и антиоксидантного эффекта пчелиного яда Обезболивающее действие обусловлено за счет купирования воспалительного процесса в суставах Мощным противовоспалительным действием обладают пептиды, в первую очередь апамин, адолапин и затем МСД — пептид, мелиттин Данное их действие обусловлено стимуляцией продукции адренокортикотропных гормонов, при этом происходит повышение выработки глюкокортикоидов корой надпочечников (Крылов В Н, 1995, Асафова Н Н., Орлов Б.Н и др., 2001, Гиноян Р В. и др , 2001)

Цель исследования. Изучить динамику про- и противовоспалительных цитокинов и взаимоотношения их с изменением уровня иммуноглобулинов у больных остеоартрозом при апитоксинотерапии и разработать клинико-иммунологические показания к ее применению

Задачи исследования

1 Выявить особенности изменения уровня иммуноглобулинов А, М, в, Е при остеоартрозе в динамике при апитоксинотерапии.

2. Изучить особенности изменения уровня про- и противовоспалительных цитокинов (фактор некроза опухоли-ос, интерферон-у, интерлейкин-4) при остеоартрозе в динамике при апитоксинотерапии

3 Разработать условия к апитоксинотерапии больных остеоартрозом.

Научная новизна

Получены новые данные, раскрывающие особенности иммуно-цитокинового механизма остеоартроза Впервые установлено, что иммуно-цитокиновый дефект при остеоартрозе характеризуется повышением уровня иммуноглобулинов Е, А и провоспалительных цитокинов - фактора не1фоза опухоли-а и интерферона-у Это характерно для II и Ш рентгенологических стадий болезни и сочетается с повышенными показателями суставного, болевого, воспалительного индексов При остеоартрозе крупных и средних суставов без клинико-суставных признаков вторичного синовита уровень иммуноглобулинов А, М, в, Е, про- и противовоспалительных цитокинов не изменен Формирование вторичного синовита при апитоксинотерапии остеоартроза возможно при его субклиническом течении Обострение вторичного синовита в динамике при апитоксинотерапии связано с индукцией синтеза иммуноглобулина Е и фактора некроза опухоли-а Установлена особенность взаимосвязи уровней цитокинов с

иммуноглобулинами крови Патогенетической основой клинического эффекта апитоксинотерапии остеоартроза является снижение уровня провоспалительных цитокинов - фактора некроза опухоли-а, интерферона-у и увеличение уровня противовоспалительного цитокина - интерлейкина-4 Практическая значимость работы

На основании проведенных исследований разработана методика апитоксинотерапии остеоартроза с учетом давности заболевания, клинического состояния, суставных индексов и иммунологического статуса Определение иммуноцитокиновых параметров может служить критерием для прогноза и профилактики осложнений апитоксинотерапии и обострения вторичного синовита Разработаны условия к проведению апитоксинотерапии при остеоартрозе Представлены показания и иммуноцитокиновые условия к проведению апитоксинотерапии при остеоартрозе, осложненном вторичным синовитом Предложен и внедрен в практическое здравоохранение дифференцированный подход к проведению апитоксинотерапии при остеоартрозе

Внедрение результатов исследования

Разработанная методика апитоксинотерапии остеоартроза с учетом длительности заболевания, возраста и пола, клинического состояния, суставного индекса и иммунологического статуса была внедрена в городских клинических больницах №18, 22 и в «Центре диагностики и лечения заболеваний суставов, иммунопатологии» г Уфы

Основные положения диссертации, выносимые на защиту Иммуноцитокиновый дефект при остеоартрозе характеризуется повышением уровня иммуноглобулинов Е, А и провоспалительных цитокинов - фактора некроза опухоли-а, интерферона-у, что сочетается с повышенными показателями суставного, болевого, воспалительного индексов При остеоартрозе крупных и средних суставов без клинических признаков вторичного синовита уровень иммуноглобулинов в крови, про- и противовоспалительных цитокинов не изменен. Формирование вторичного синовита патогенетически связано с индукцией синтеза иммуноглобулинов Е и А и фактора некроза опухоли-а.

Апитоксинотерапия — эффективный способ лечения остеоартроза Патогенетической основой клинического эффекта апитоксинотерапии остеоартроза является снижение уровня провос-палительных цитокинов -фактора некроза опухоли-а, интерферона-у и увеличение уровня противовоспалительного цитокина - интерлейкина-4, что сопровождается снижением суставного, болевого, воспалительного индексов, скованности, стартовых болей

Апробация работы

Материалы диссертации докладывались на Международной научно-практической конференции по апитерапии (Рязань, 2002 г), Юбилейной научно-практической конференции «Вопросы реабилитации в неврологии»

(Тольятти, 2002 г ), IV Российской научной конференции «Роль природных факторов и туризма в формировании здоровья населения» (Уфа, 2006 г ) Публикации

По теме диссертации опубликовано 14 научных работ, в том числе 2 в центральной печати.

Объем и структура диссертации

Диссертация изложена на 132 листах, включает 16 рисунков, 18 таблиц, состоит из введения, 6 глав, выводов и списка литературы, содержащего 170 источников (118 отечественных и 52 зарубежных авторов)

СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ

Материалы и методы исследования

Исследования по теме диссертации проводили с 2001 по 2007 г на базе государственного учреждения «Башкирский научно-исследовательский центр по пчеловодству и апитерапии» Экспериментальная часть проводилась в городских клинических больницах №18, 22, в поликлиниках № 1 и № 46, иммунологические исследования — в диагностико-лечебном центре «Иммунофарм» г Уфы

Обследовано 88 больных ОА в возрасте 30-70 лет и старше, наибольшее количество больных было в возрасте 60 лет и старше Среди них преобладало число больных с преимущественным поражением крупных суставов (73 чел, 1-ая группа) Больных с узловатой формой ОА было 15 человек (П-ая группа) Группу сравнения составили больные ОА (25 чел ), которые получали традиционное лечение Все больные проходили обследование по специальной схеме с занесением информации в карту, в которую вносились данные клинических, лабораторных и дополнительных исследований Всем больным было проведено комплексное лечение с включением апитоксинотерапии

Всем больным проводили общеклинические и лабораторные обследования в динамике до и после лечения При диагностике заболевания учитывали рентгенологические стадии болезни и клинические симптомы Основным клиническим проявлением болезни был суставной синдром, что зависит от стадии процесса. Суставные проявления обследованных больных носили генерализованный характер, поражая в первую очередь суставы, несущие наибольшую механическую нагрузку коленные, тазобедренные, суставы кистей и стоп.

Для установления диагноза ОА всем больным проводили рентгенологическое исследование суставов, а также учитывались клинические и биохимические показатели, согласно классификации, предложенной М.Г Астапенко (1984)

Для количественной оценки суставного синдрома определяли болевой, суставной, воспалительный индексы (БИ, СИ, ВИ) Боль в суставах

оценивали по трехбалльной шкале

Количество иммуноглобулинов классов А, М, G, Е в сыворотке крови определялось иммуноферментным методом с использованием наборов1 «IgA-ИФА-БЕСТ-стрип», «IgM-ИФА-БЕСТ-стрип», «IgG-ИФА-БЕСТ-сгрип», «[¿Е-ИФА-БЕСТ-стрип» Определение провоспалительных (TNF-a, IF-y) и противовоспалительного (П-г4) цигокинов проводилось твердофазным иммуноферментным методом с использованием наборов реагентов «альфа-ФНО-ИФА-БЕСТ», «гамма-Интерферон», «ИЛ-ИФА-БЕСТ»

Статистическая обработка полученных данных выполнялась с помощью компьютерных программ «Excel 5,0» и «Word 6,0» с использованием стандартных методов вариационной статистики, включая корреляционный анализ, а также вычисление t-критерия Стьюдента для оценки значимости различия при парных измерениях показателей Результаты представлены в виде М±ш, различия считались статистически значимыми при р<0,05

Результаты исследований и их обсуждение

Обследовано всего 88 больных OA, из них завершили курс лечения 84 человека В 4-х случаях лечение отменено из-за развития осложнений, в 27 (30,8%) случаях - временно прервано из-за обострения синовита (реакция возникала обычно при наличии синовита после 5 сеанса лечения и сохранялась 2-3 дня, не влияя на дальнейшее лечение и общий терапевтический эффект) После курса лечения боли в суставах исчезли в 51 случае, уменьшились в 27, не изменились в 10 случаях Из 14 больных с реакцией на апитоксинотерапию (АТТ) отмечено усиление синовита, стартовых болей у 6 больных, повышение температуры тела до 37,4°С у 2, аллергические высыпания у 6 больных Оценка динамики суставных симптомов при АТТ представлена в таблице 1.

Таблица 1 - Динамика клинических признаков у больных остеоартрозом крупных и средних суставов при апитоксинотерапии

Признаки Число больных, абс (%)

Всего Улучшение Без перемен Ухудшение

Пролиферативные 73 (100%) 60 (82,2%) 5 (6,8%) 8(11%)

Синовит 13 (100%) 5 (38,4%) 4(30,8%) 4(30,8%)

Стартовые боли 73 (100%) 51 (69,9%) 20(27,5%) 2 (2,6%)

Контрактуры сух -мышечные 56(100%) 50(89,3%) 6(10,7%) _

Установлен положительный результат АТТ снижение пролифе-ративных изменений и стартовых болей При наличии синовита установлено прогрессирование СИ и показателя активности воспаления (ПАВ) В связи с этим можно полагать, что наличие синовита является противопоказанием к

ATT Что касается синовита, проявляющегося регионарной гипертермией, то, видимо, в этих случаях больным целесообразно назначать нестероидные противоаллергические препараты

С целью объективизации эффективности лечения нами использовалась балльная оценка суставов (табл 2)

Таблица 2 - Динамика клинических параметров суставного синдрома у больных остеоартрозом крупных и средних суставов, балл

Параметры До лечения После лечения

Болевой индекс 1,82±0,12 1,0б±0,10*

Суставной индекс 2,22±0,09 0,81±0,14*

Окружность суставов 1,99*0,12 0,65±0,17*

Амплитуда движений 2,0±0,3 2,15±0,8

Воспалительный индекс 1,33*0,16 1,20±0,25

Примечание * - различие (до и после лечения) статистически значимо (р<0,001)

При АТТ установлены статистически значимые снижения болевого и суставного индексов, окружности суставов АТТ существенно не влияет на воспаление и амплитуду движений в суставах. У многих больных исчезли ночные боли, увеличилась длительность ходьбы без отдыха, уменьшились боли при пальпации суставов Наиболее показательным было уменьшение болевого и суставного индексов, окружности суставов. Вместе с тем снижение воспалительного индекса и амплитуды движений, которые более всего характерны для вторичного синовита, были мало динамичными. У больных с преимущественным поражением крупных и средних суставов отмечен эффект при пролонгировании АТТ.

Суставной индекс оценивался по степени болезненности при пальпации суставов В 28 суставах определялась повышенная степень болевой чувствительности, у 19 больных (при наличии реактивного синовита) болезненная пальпация составляла 2 балла (т.е была умеренно выраженной).

Из 15 случаев узловатой формы остеоартроза (УФОА) реакция на АТТ в виде обострения выявлена в 7 случаях Вместе с тем ни в одном случае общей гипертермической и аллергической реакции не было. В связи с этим последующие ужаления проводились в область плеча, т. е отдаленные от сустава участки тела В 12 случаях (из 15) установлена положительная реакция на АТТ со снижением боли в суставах кистей рук и стоп, стартовых болей в стопах, улучшением силы кистей рук Среди данной группы ухудшение, сопровождающееся выраженным отеком кистей рук и мелких суставов, не отмечено.

Уменьшение болевого синдрома после курса лечения выявлено в 79%

наблюдений, сохранение — в 14%, увеличение - в 7%. Следовательно, снижение болевой чувствительности наблюдалось часто, однако степень сдвигов зависит от характера поражения суставов. Вышеприведенные параметры динамики суставного индекса более свойственны для OA с поражением крупных и средних суставов. В то время как при узловатой форме остеоартроза боль в суставах и гиперестезия менее динамичны и сохраняются в 10 из 15 наблюдений. Гиперестезия стала MeFtee выраженной во всех 100% случаев (6,1±0,9 я 11,5*0,8 баллов; р<0,001).

Таким образом, АТТ уменьшает выраженность пролиферативно-экссудативных изменений в суставах, улучшает реактивность болевых рецепторов (эффект анестезии) при незначительной периартикулярной патологии. Установлено статистически значимое уменьшение выраженности контрактур (табл. 2), что связано с уменьшением пролиферативных изменений и окружности суставов. Вместе с тем имеется несоответствие между болевым индексом (статистически значимое уменьшение) и воспалительным. Следовало ожидать однонаправленности этих показателей, однако явления стговита стали менее выраженными лишь в 5 суставах (табл. 1). По данным W.A.Katz (1999), корреляция между интенсивностью болей в суставах и выраженностью синовита является слабой. Действительно известно, что причина боли в суставах при OA может быть связана с поражением периартикулярных тканей (связок, сухожилий, мышц), остеофитозом, изменением субхондральпой кости и др, В целом из 5 изученных параметров в 3 установлены существенные положительные сдвиги. Число больных, отмечавших после курса апитоксинотерапии улучшение, существенно выше, чем без перемен или с ухудшением (р<0,001).

Таким образом, при АТТ больных остеоартрозом с преимущественным поражением средних и крупных суставов установлено значительное улучшение их состояния со снижением стартовых болей, пролиферативно-экс су дативных изменений. Выявлено статистически значимое изменение таких параметров, как болеаой, суставной индексы и окружность суставов.

I ст II ст 111 ст

□ болев ые симптомы я стартовые боли

Рис.1 - Клинический эффект апитоксинотерапии при разных стадиях остеоартроза

9

Динамика клинической эффективности при апитоксинотерапии у больных с разными стадиями ОА представлена на рисунке 1. При I стадии ОА установлено снижение болевого симптома и стартовых болей в 85,7% случаев. При II стадии ОА болевой индекс снизился также у большого числа больных (в 78% случаев), стартовые боли уменьшились в 68,2% случаев. При 1П стадии ОА болевой индекс уменьшился в 75% случаев, стартовые боли - в 63,4% случаев.

На рисунке 2 представлено, что при I стадии ОА суставной индекс с 1,98±0,08 снизился до 0,76±0,12 (р<0,001), окружность суставов уменьшилась с 1,62±0,14 до 0,75±0,16 (р<0,01).

£2дО ."::■••"!Н,'!■ ПССГ.Ё ПечСКИЙ

Примечание: СИ - суставной иццекс, ОС - окружность состава;

*- различие (до и после лечения) статистически значимо (р<0,05); ** - различие (до и после лечения) статистически значимо (р<0,01).

Рис.2 - Динамика суставного синдрома с разными стадиями артроза при апитоксинотерапии

При II стадии ОА суставной индекс снизился с 2,19±0,09 до 0,80±0,14 (р<0,001), окружность суставов уменьшилась с 1,89±0,13 до 0,78±0,17 (р<0,01). При III стадии ОА суставной индекс снизился с 2,43±0,1 до 0,9±0,15 (р<0,001), окружность суставов-с 1,98±ОДЗ до 1,02±0,18 (р<0,01).

Таким образом, при ОА АТТ способствовала уменьшению болевого индекса и стартовых болей у основного числа обследованных больных. Отмечено статистически значимое уменьшение суставного индекса и окружности суставов. Наиболее выраженный эффект выявлен при I и II стадиях ОА.

Вторичный СИНОВИТ выявлен у 15 больных ОА. В 2 случаях лечение было прервано из-за развития аллергической реакции, в 13 - проводилось до клинического улучшения. Результаты лечения приведены в таблице 3.

При вторичном енновите у больных ОА существенного улучшения болевого индекса и амплитуды движений на фоне АТТ не выявлено. Вместе с тем имеется статистически значимое снижение окружности суставов (р<0,05), воспалительного и суставного индексов (соответственно р<0,01 и р<0,01).

Таблица 3 - Динамика клинических параметров суставного синдрома больных остеоартрозом с синовитом при агагожсинотерапии, балл

Параметры До лечения После лечения (М±ш)

Болевой индекс 230*0,2 1,96*0,26

Суставной индекс 2,62±0,12 2,03*0,15**

Окружность суставов 2,1*0,12 1,45*0,19*

Амплитуда движений 1,13*0,5 1,55*0,3

Воспалительный индекс 3,03*0,16 2,05*0,23**

Примечание * - различие (до и после лечения) статистически значимо (р<0,05),

** - различие (до и после лечения) сгашсгически значимо (р<0,01)

В связи с сохранением болевого симптома в суставах сочетали АТТ с нестероидными препаратами Выявлено существенное снижение болевого индекса с 1,96*0,26 до 1,12±0 30, что по сравнению с его исходным уровнем статистически значимо (р<0,001). Следует заметить, что при АТТ улучшение функции суставов отмечали 7 из 13 обследованных При комбинировании с нестероидными препаратами это число увеличилось до 10 из 13

Итак, при АТТ больных OA со вторичным синовитом отмечается положительная динамика у основного числа больных Прежде всего снижаются воспалительный и суставной индексы. Болевой индекс может быть существенно снижен только при сочетании АТТ с нестероидными противовоспалительными препаратами

Больных с узловатой формой остеоартроза (УФОА) было 15 человек. Возраст больных от 45 до 65 лет, все пациенты женского пола в менопаузе и климактерического периода Длительность болезни от 1 года до 15 лет Характерной особенностью УФОА у обследованных больных было поражение дистальных фаланговых и межфаланговых суставов кистей рук и стоп. Во всех случаях выявлены тофусы Больные с Ш стадией OA составили большинство Все обследованные ранее принимали нестероидные противовоспалительные средства (НПВС) - найз, мовалис, ортофен Эффект от последних был временным В период АТТ НПВС не вводились Среди обследованных больных пролиферативные изменения были выявлены во всех 15 (100%) случаях, пролиферативно-экссудативные — у 9 (60%) больных, утренняя скованность в суставах - у 13 (86,7%) При АТТ у больных УФОА выявлена позитивная динамика основных показателей нарушения функции суставов Вместе с тем у части больных не удалось достигнуть улучшения пролиферативно-экссудативных изменений, сухожильно-мышечной контрактуры и скованности (табл 4)

Оценка «без перемен» и «ухудшение» встречается у 26% больных Ухудшение пролиферативных изменений суставов и скованности было выявлено преимущественно у больных с преобладанием экссудативно-пролиферативных изменений

Таблица 4 - Клинический эффект апитоксинотерапии при узловатой форме

остеоартроза

Клинические признаки Результаты, абс (%)

Всего улучшение без перемен ухудшение

Пролиферативные 15 (100%) 13 (86,7%) 2 (13,3%)

Пролиферативно-экссудативные 6 (100%) 3 (50%) 2 (33,3%) 1 (16,7%)

Скованность 13 (100%) 11 (84,6%) 1(7,7%) 1 (7,7%)

Контрактура сухожильно-мышечная 8 (100%) 4 (50%) 2 (25%) 2 (25%)

Для количественного определения иммуноглобулинов А, М, в, Е обследовали 88 больных ОА. Контрольную группу составили 25 практически здоровых человек Повышение уровней иммуноглобулинов по отношению к контролю составило ^А - 76%, ^М - 73%, - 83% и ^Е - 32,9% (р<0,001, р<0,001, р<0,001, р<0,001) При сравнении аналогичных показателей у больных при ОА со вторичным синовитом с ОА без синовита выявлено, что у первых показатели оказались выше (^А - на 20%, р<0,01; ]£М - на 4,3%, р>0,5, - на 1,8 %, р > 0,5, ^Е - на 81%, р<0,001) (табл. 5).

Таблица 5 — Показатели иммуноглобулинов в крови у больных с различными

формами остеоартроза

Иммуноглобулин Статистические показатели ОА со вторичным синовитом (№=14) ОА без синовита (п=61) Узловатая форма ОА (==13) Р

^А, мг/мл М±м 4,8±0,19 4,1±0,13 4,9±0,7 Р1<0,01, Р2>0,5

^М, мг/мл М±м М±м 2,2±0,05 2,3±0,02 2,9±0,41 Р1<0,01, Р2>0,5

мг/мл М±м 22,2±0,44 21,1±0,21 21,5±0,37 Р1>0,5; Р2>0,5

1§Е, Ме/мл М±м 435,4±44,5 281,3±9,4 213,4±39,8 Р1<0,001, р2<0,001

Примечание р! - статистическая значимость различия между уровнями иммуноглобулинов остеоартроза с синовитом и без синовита, рг — статистическая значимость различия между уровнями иммуноглобулинов остеоартроза с синовитом и узловатой формой остеоартроза.

При этом более высокое содержание ^Е выявлено у больных ОА со вторичным синовитом, где уровень ^Е в 4 раза выше, чем в контрольной группе В то время как при ОА без синовита и УФОА уровень ^Е выше в 2,7 и 2,0 раза соответственно

Исследования показали, что наиболее важным является нарушение синтеза в зависимости от формирования вторичного синовита Данные сравнивали с соответствующими показателями в рандомизированной группе больных ОА без синовита Возраст, пол и критерии суставного синдрома были сравниваемыми. Вместе с тем имелось отличие по данным изучения скованности, стартовой боли и окружности суставов В частности, при вторичном синовите болевой индекс составил 2,3±0,2, что несколько выше (р<0,05) аналогичных показателей группы сравнения (1,82±0,12) Воспалительный индекс также был выше на достоверную величину (р<0,001) при О А со вторичным синовитом (табл 2 и 3) Показатели суставного индекса, окружности суставов и амплитуда движений существенно не отличались. Вместе с тем при остеоартрите (ОА со вторичным синовитом) эти показатели имели тенденцию к повышению Наиболее важным является нарушение синтеза данного иммуноглобулина в зависимости от формирования вторичного синовита В группе больных остеоатритом 1{|Е составил 435,4±44,5 Ме/мл, что статистически значимо по сравнению с показателями контрольной группы (р<0,001) и показателями группы больных с ОА без синовита (р<0,001). Наиболее высокие показатели 1§Е у больных ОА со вторичным синовитом были установлены у больных с болевым индексом более 2,35. При этом составил 523,0±29,9 Ме/мл, а у лиц с индексом боли менее 2,35 — 386,3±24,0 Ме/мл Различие показателей 1§Е в представленных подгруппах сравнения статистически значимо (р<0,05). Выявлена аналогичная зависимость уровня ^Е от воспалительного индекса В частности, у лиц с воспалительным индексом более 2,8 уровень 1§Е составил 511,1±25,0 Ме/мл, а при индексе воспаления менее 2,8 равнялся 398,2±21,1 Ме/мл (р<0,05) Зависимость уровня ^Е от других параметров суставного индекса не выявлена

При сравнении уровня ^Е у больных ОА без синовита с больными со вторичным синовитом выявлено, что он статистически значимо ниже В то же время была выявлена сильная зависимость уровня ^Е от показателей суставных индексов. Для изучения характера нарушения синтеза данного иммуноглобулина его уровень сравнивали с соответствующими показателями в рандомизированной группе больных ОА со вторичным синовитом Возраст, пол и критерии суставного синдрома были сравниваемыми Вместе с тем имелось отличие по данным изучения скованности, стартовой боли и окружности суставов В частности, при ОА без синовита болевой индекс составил 1,82±0,12, что несколько ниже (р<0,05) аналогичных показателей группы сравнения (2,3±0,2). Воспалительный индекс также статистически значимо был ниже (р<0,001) при ОА без синовита (табл 2 и 3) Показатели суставного индекса, окружности суставов и амплитуда движений существенно не отличались. Вместе с тем при ОА без синовита эти показатели имели более низкие значения. Наиболее высокие показатели IgE у больных ОА без синовита установлены с болевым индексом более 1,88 При

этом уровень ^Е составил 359,3±16,5 Ме/мл (р<0,001), а у лиц с индексом боли менее 1,88 - 206,7±18,1 Ме/мл (р<0,001). Различие показателей ^Е в представленных подгруппах сравнения статистически значимо (р<0,001) Выявлена аналогичная зависимость уровня 1§Е от воспалительного индекса В частности, у лиц с воспалительным индексом более 1,2 уровень 1§Е составил 358,7±16,7 Ме/мл, а у лиц с индексом менее 1,2 - 201,5±15,2 Ме/мл (р<0,001). Зависимость уровня ^Е от других параметров суставного индекса не выявлена

Итак, при ОА имеется существенная зависимость уровня 1§Е от суставного, болевого и воспалительного индексов При высоком уровне ^Е болевой и воспалительные индексы существенно увеличиваются Уровень иммуноглобулинов у больных ОА был повышенным по сравнению с контрольной группой При сравнении показателей у больных ОА без синовита с ОА со вторичным синовитом выявлено, что более высокие показатели 1|*Е были у больных ОА со вторичным синовитом.

Исходный уровень ^Е статистически значимо ниже при УФОА, чем при ОА со вторичным синовитом (табл. 5). У больных УФОА уровень 1§Е составил 240,7±14,3 Ме/мл (р<0,001), а у лиц с этими менее выраженными клиническими показателями были более низкие показатели ^Е (152Д±10,0 Ме/мл, р<0,001) Различие показателей в представленных подгруппах сравнения статистически значимо (р<0,001)

Итак, у больных УФОА по сравнению с больными ОА со вторичным синовитом уровень статистически значимо снижен При этом более выраженным клиническим показателям соответствуют более высокие уровни ]£Е.

Состояние про- и противовоспалительных цитокинов в крови у больных остеоартрозом изучено в 88 случаях Контрольную группу составили 25 практически здоровых людей При остеоартрозе имеется существенное повышение уровней Т№-а, 1Ь-4 и 1Б-у по сравнению с контролем (соответственно р<0,001, р<0,01, р<0,01). У больных ОА со вторичным синовитом уровень ТОТ-а на 8,3% выше, уровень Ш-у ниже на 19,6%, уровень 1Ь-4 на 500% ниже (табл 6), чем у больных ОА без синовита (р<0,05, р<0,001, р<0,001 соответственно)

Таблица 6 — Показатели цитокинов в крови у больных с различными формами

остеоартроза

Цитокин Статистические показатели ОАс синовитом (п=14) ОАбез синовита (п=61) Узловатая форма ОА (п=13) Р

ЮТ-а, пг/мл М±м 3,9±0,14 3,6±0,08 3,4±0,45 р1<0,05,рг>0,5

Ш-ОГ, пг/мл М±м 36,2±1,8 43,3±1Д 17,3±1,9 Р1<0,01,Р2<0,001

1Ь-4, пг/мл М±м 5,6±0,3 28,3±0,8 29,0±2,0 Р1<0,001,Р2<0,001

Примечание Р1 — статистическая значимость различия между уровнями цитокинов остеоартроза с синовитом и без синовита, рг - статистическая значимость различия мещу уровнями цитокинов остеоартроза с синовитом и узловатой формой остеоартроза.

Аналогичные показатели у больных ОА со вторичным синовитом по сравнению с показателями при УФОА, в частности, уровень TNF-a (3,4± 0,45 пг/мл) на 14,7% выше, уровень IF-y (17,3±1,9 пг/мл) выше на 12,7%, уровень IL-4 (29,0±2,0 пг/мл) ниже на 500% (соответственно, р>0,5, р<0,001, р<0,001). Для изучения характера нарушения синтеза TNF-a, IF-y и IL-4 при ОА со вторичным синовитом данные сравнивали в рандомизированных группах больных ОА без синовита, в тех же условиях, что и выше Наиболее высокие показатели TNF-a, IF-y и наиболее низкие показатели IL-4 были при болевом индексе более 2,35 В этом случае уровень TNF-a составил 5,5± 0,08 пг/мл (р<0,001), IF-y в - 46,4±1,5 пг/мл, IL-4 - 2,8±0,9 пг/мл, а в остальных — болевому индексу менее 2,35 соответствовал более низкий уровень TNF-a (2,4±0,05 пг/мл), IF-y (15,6±0,4 пг/мл) и наиболее высокий уровень IL-4 (6,9±3,6 пг/мл) Различие показателей TNF-a, IF-y и IL-4 в представленных подгруппах сравнения статически значимо (р<0,001, р<0,001, р>0,5 соответственно). Выявлена аналогичная зависимость показателя воспалительного индекса от уровней TNF-a, IF-y и IL-4 В частности, у лиц с индексом более 2,2 уровень TNF-a составил 3,98±0,07 пг/мл, IF-y - 43,7± 2,1 пг/мл, IL-4 - 2,9±0,91 пг/мл, а при индексе воспаления менее 2,2 TNF-a равнялся 1,54±0,06 пг/мл, IF-y - 20,7±1,8 пг/мл, IL-4 - 6,6±3,5 пг/мл (р<0,001, р<0,001, р>0,5 соответственно)

Наиболее высокие показатели TNF-a, IF-y и низкие показатели IL-4 установлены у больных О А без синовита с болевым индексом более 1,88 В этом случае TNF-a составил 4,3±0,22 пг/мл, IF-y -60,9±2,8 пг/мл, IL-4 -15,2±1,4 пг/мл, а у лиц с индексом боли менее 1,88 были наименьшие показатели TNF-a - 2,43±0,08 пг/мл, IF-y - 26,б±1,9 пг/мл и наиболее высокие показатели IL-4 - 40,1±2,8 пг/мл Различие показателей TNF-a, IF-y, IL-4 в представленных подгруппах статистически значимо (р<0,001, р<0,001, р<0,001 соответственно) Аналогичные зависимости уровней TNF-a, IF-y, IL-4 выявлены от воспалительного индекса В частности, у лиц с воспалительным индексом более 1,2 уровень TNF-a составил 4,2±0,21 пг/мл, IF-y - 62,9±2,9 пг/мл, IL-4 - 16,9±1,2 пг/мл, а у лиц с индексом менее 1,2 соответственно, 2,2±0,07 пг/мл, 27,7±0,33 пг/мл, 37,8±2,3 пг/мл (р<0,001, р<0,001; р<0,001 соответственно). Зависимость уровня TNF-a от других параметров суставного индекса не выявлена

У больных УФОА TNF-a составил 5,7±0,1 пг/мл, IF-y - 38,1±3,0 пг/мл, IL-4 - 12,3±2,3 пг/мл, а у лиц с менее выраженными клиническими показателями были более низкие показатели TNF-a - 1,9±0,3 пг/мл, IF-y -10,4±0,5 пг/мл и наиболее высокие показатели DL-4 - 57,6±2,5 пг/мл Различие показателей TNF-a, IF-y, IL-4 в представленных подгруппах статистически значимо (р<0,001, р<0,001, р<0,001 соответственно)

Динамика иммуноглобулинов в крови больных ОА при АТТ изучена в 88 случаях Если исходный уровень IgA- 4,34±0,19 пг/мл, то после АТТ содержание IgA увеличилось на 0,68 пг/мл (15,7%) и составило 5,02± 0,18 пг/мл, а IgM, G, Е в крови имеют тенденцию к снижению,

соответственно на 0,1 пг/мл (7,8%) и 0,44 пг/мл (2,1%), 9,8 пг/мл (3,2%) (соответственно, р<0,01; р>0,5; р>0,5, р>0,5) В динамике АТТ уровень снизился у 42 (47,7%) больных, у 26 (29,5%) - практически не изменился, а у 20 (22,7%) - увеличился (р<0,001) В 19 случаях формировался вторичный синовит, который при предварительном клиническом и рентгенологическом обследовании отсутствовал У 14 больных из 19 уровень 1§Е и в крови исходно был повышен при отсутствии в анамнезе аллергической реакции на пчелиный яд У больных ОА со вторичным синовитом при АТТ выявлено увеличение показателей ^А на 18,7%, ^М на 27,2%, 1§Е на 29,5% У больных ОА без синовита уровень 1§Е (223,5±8,7 Ме/мл, р<0,001), а у больных УФОА уровень 1§М (1,9±0,09 г/л, р<0,001) статистически значимо снижались по сравнению с исходными показателями (табл 7 и 8)

Таблица 7 — Показатели иммуноглобулинов в крови у больных остеоартрозом со вторичным синовитом и без синовита при апитоксинотерашга в динамике

Иммуноглобулин Статистические показатели ОА со вторичным синовитом (п=14) ОА без синовита (п=61)

до АТТ после АТТ до АТТ после АТТ

^А, мг/мл М±м 4,8±0,19 5,7±0,38* 4,1±0,13 5,3±0,16**

^М, мг/мл М±м 2,2±0,05 2,8±0,21 2,3±0,02 2,7±0,05**

мг/мл М±м 22,2±0,44 20,9±0,92 21,1±0,21 21,5±0,17

^Е, Ме/мл М±м 435,4±44,5 563,7±33,3* 281,3±9,4 223,5±8,7**

Примечание * - различие (до и после лечения) статистически значимо (р<0,05), ** - различие (до и после лечения) статистически значимо (р<0,001)

Таблица 8 - Показатели иммуноглобулинов в крови у больных с узловатой формой остеоартроза при апитоксинотерапии в динамике

Иммуноглобулин Статистические показатели Узловатая форма ОА (п=13)

до АТТ после АТТ

IgA, мг/мл М±м 4,9±0,7 4,4±0,22

1яМ, мг/мл М±м 2,9±0,41 1,9±0,09*

1§С, мг/мл М±м 21,5±0,37 19,6±1,1

^Е, Ме/мл М±м 213,4±39,8 191,0±45,7

Примечание * - различие (до и после лечения) статистически значимо (р<0,001)

Формирование вторичного синовита связано с динамикой роста уровня ^Е Он преимущественно увеличивался у больных с исходно повышенным показателем ^Е (р<0,05) Исследования показали, что из всех иммуноглобулинов более динамичным является уровень 1§Е в зависимости от формирования вторичного синовита На этом фоне у больных ОА со вторичным синовитом существенного улучшения болевого индекса и амплитуды движений не выявлено Вместе с тем имеется статистически значимое снижение окружности суставов, воспалительного и суставного

индексов (соответственно р<0,05, р<0,001; р<0,001) Несомненно, важным является изучение характера нарушения синтеза данного иммуноглобулина в зависимости от формирования вторичного синовита Для этого нами выделены больные с признаками вторичного синовита Данные сравнивали с соответствующими показателями в рандомизированной группе больных ОА без синовита Возраст, пол и критерии суставного синдрома были сравниваемыми В то же время имелось отличие по данным скованности, стартовой боли и окружности суставов В частности, при вторичном синовите при АТТ болевой индекс составил 1,86±0,26, что несколько выше аналогичных показателей группы сравнения - 1,05±0,1 (р<0,001) Воспалительный, суставной индексы и окружность суставов также были статистически значимо выше (р<0,05, р<0,01; р<0,001) при остеоартрите (табл 2 и 3). Показатели амплитуды движений существенно не отличались (р>0,5). Вместе с тем при остеоартрите эти показатели имели тенденцию к повышению в группе больных с остеоатритом после АТТ составил 563,7±33,3 Ме/мл, что выше контрольных параметров на статистически значимую величину и ниже показателей группы больных с ОА без синовита (р<0,05) Наиболее высокие показатели IgE у больных ОА со вторичным синовитом после АТТ были установлены у больных с болевым индексом более 1,86 В последнем случае 1{?Е составил 657,5±24,7 Ме/мл, а у лиц с индексом боли менее 1,86 - 437,9±25,4 Ме/мл Различие показателей 1§Е в представленных подгруппах сравнения статически значимо (р<0,001) Аналогичная зависимость уровня 1дЕ выявлена от воспалительного индекса В частности, у лиц с воспалительным индексом более 1,39 уровень 1§Е составил 649,1±23,42 Ме/мл, а при индексе воспаления менее 1,39 равнялся 441,2±27,1 Ме/мл (р<0,001). Зависимость уровня IgE от других параметров суставного индекса не выявлена

У больных ОА без синовита при АТТ выявлено увеличение показателей на статистически значимую величину ^А — на 29,2%, - на 17,2% , ^О — на 1,9% и снижение 1§Е на 20,5% по сравнению с их исходным уровнем (р<0,001, р<0,05, р<0,001, р<0,05 соответственно) На этом фоне у больных ОА без синовита установлен высокий положительный результат АТТ, во-первых, при пролиферативных изменениях, во-вторых, при стартовых болях, которые сочетаются со снижением болевого, суставного, воспалительного индексов, окружности суставов и увеличением амплитуды движений на статистически значимую величину (соответственно р<0,001, р<0,05, р>0,5; р<0,001; р>0,5) Данные сравнивали с соответствующими показателями в рандомизированной группе больных с признаками вторичного синовита. Возраст, пол и критерии суставного синдрома были сравниваемыми. Для этого нами выделены больные ОА без синовита В то же время имелось отличие по данным изучения скованности, стартовой боли и окружности суставов В частности, при ОА без синовита при АТТ (табл 2 и 3) установлено статистически значимое снижение болевого, суставного, воспалительного индексов и окружности суставов, что несколько ниже аналогичных показателей группы сравнения - (соответственно р<0,001,

17

р<0,05, р<0,001; р<0,001) Показатели амплитуды движений существенно не отличались (р>0,5) Вместе с тем при ОА без синовита эти показатели имели тенденцию к снижению. Наиболее высокие показатели ^Е после АТТ были установлены у больных с болевым индексом более 1,05. При этом уровень ^Е составил 259,7±12,1 Ме/мл, а у лиц с индексом боли менее 1,05 -188,1±9,7 Ме/мл Различие показателей ^Е в представленных подгруппах сравнения статистически значимо (р<0,001). Аналогичная зависимость уровня ^Е выявлена от воспалительного индекса В частности, у лиц с воспалительным индексом более 1,10 уровень ^Е составил 272,6±10,3 Ме/мл, а при индексе воспаления менее 1,10 равнялся 175,1±7,7 Ме/мл ¿><0,001) Зависимость уровня ^Е от других параметров суставного индекса не выявлена.

У больных УФОА при АТТ в отличие от больных ОА со вторичным синовитом и ОА без вторичного синовита происходит снижение всех показателей иммуноглобулинов, соответственно, ^А - на 10,2%, ^М - на 34,5%, - на 8,8%, ^Е - на 10,5% (р>0,5, р<0,001, р>0,5; р>0,5 соответственно) (табл 7 и 8).

Эти данные сочетаются с позитивной клинической динамикой основных показателей нарушения функции суставов при УФОА. Для изучения характера нарушения синтеза 1|*Е у больных УФОА данные сравнивали в рандомизированных группах больных ОА со вторичным синовитом, в тех же условиях, что и выше. У больных УФОА ^Е составил 218,1±15,1 Ме/мл (р<0,01), а у лиц со слабовыраженными пролиферативно-экссудативными изменениями этот показатель равнялся 130,8±14,3 Ме/мл (р<0,05). Различие показателей в представленных подгруппах сравнения статически значимо (р<0,001).

Динамика ТОТ-а, Ш-у и 1Ь-4 исследовалась до и после АТТ. Результаты исследований Т№-а, Ш-у и 1Ь-4 у больных ОА со вторичным синовитом на фоне АТТ сравнивали с иммунологическими параметрами больных ОА без синовита после аналогичной терапии (табл 9)

Таблица 9 - Показатели цитокинов в крови у больных остеоартрозом со вторичным синовитом и без синовита при апитоксинотерапии в динамике

Цитокин Статистические показатели ОА со вторичным синовитом (п=14) ОА без синовита (п=61)

до АТТ после АТТ до АТТ после АТТ

ТОТ-а, пг/мл М±м 3,9±1,4 5,8±0,6 3,6±0,08 15,2±0,42*

1Р-у, пг/мл М±м 36,2±1,8 48,1±3,6* 43,3±1,2 83,5±2,0*

1Ь-4, пг/мл М±м 5,6±0,3 1,2±0,2* 28,3±0,8 36,5±1,1*

Примечание * - различие (до и после лечения) статистически значимо (р<0,001)

Уровни ТОТ-а, П^у (р>0,5, р<0,001 соответственно) у больных ОА со вторичным синовитом после АТТ повысились в меньшей степени, по сравнению с аналогичными показателями ТОТ-а, Ш-у при ОА без синовита (р<0,001, р<0,001 соответственно) и УФОА (р<0,001, р<0,001 соответствен-

18

но), а 1Ь-4 имел при ОА со вторичным синовитом отрицательную динамику в отличие от уровня 1Ь-4 у больных ОА без синовита и у больных с УФОА (табл 9 и 10). Если при этом существенного улучшения у больных ОА со

Таблица 10 - Показатели цитокинов в крови у больных с узловатой формой остеоартроза при апитоксинотерапии в динамике

Цитокин Статистические показатели Узловатая форма ОА (п=13)

до АТТ после АТТ

TNF-a, пг/мл М±м 3,4±0,45 12,3±0,83*

IF-y, пг/мл М±м 17,3±1,9 63,9±3,8*

IL-4, от/мл М±м 29,0±2,0 35,2±2,5

Примечание. * - различие (да и после лечения) сшиетически значимо (р<0,001). вторичным синовитом болевого индекса и амплитуды д вижений не выявлено, то при ОА без синовта и УФОА увеличение уровней TNF-«, IF-y и ТЬ4 при АТТ сочетается со значительным снижением болевых, суставных индексов, проли-феративно-экссудашвных изменений, изменением окружности суставов

Наиболее высокие показатели TNF-a, Ш-у и наименьший показатель 1Ь4 были установлены у больных ОА со вторичным синовитом с болевым индексом более 1,86 При этом уровень TNF-a, IF-y составил 7,4±1,7 пг/мл, 56Д±7,4 пг/мл и показатель IL4 был равен нулю, а у лиц с индексом боли менее 1,86 - 3,05±0,56 пг/мл, 39,1±8,1 пг/мл и 1,9±0,4 пг/мл соответственно Различие показателей TNF-a, IF^y и IL-4 в представленных подгруппах фавнения статистически значимо (р<0,05, р<0,001, р<0,01)

Выявлена аналогичная зависимость уровней TNF-a, IF-y и IL4 от воспалительного индекса В частности, у лиц с воспалительным индексом более 1,39 уровень TNF-a составил 6,!Ш,5 пг/мл, IF-y - 55,4±7,4 пг/мл и IL-4 бьш равен нулю, а при индексе воспаления менее 139 TNF-a равнялся 2,6±1,7 пг/мл, IF-y - 39,1±8 Д пг/мл и IL-4 -1,95±0,32 пг/мл.

При ОА со вторичным синовитом уровень противовоспалительного цтхжина IL-4 по отношению к уровню провоспалигельного циюкина TNF-a по сравнению с больными фугами формами ОА является самым низким (1,2±0,2 пг/мл/5,8±0,6 пг/мл=0Д)

Наиболее высокие показатели TNF-a, IF^y и наименьшие IL4 установлены у больных ОА без синовита с болевым индексом более 1,88±0,8 В этом случае уровень TNF-a составил 4ß±0,22 пг/мл, IF-y - 60,9±2,8 пг/мл, IL4 - 15,2±1,4 пг/мл, а у лиц с индексом боли менее 1,88 TNF-a, IF-y составили - 2,43±0,08 пг/мл, 26,6±1,9 пг/мл соответственно и IL-4 - 40,1±2,8 пг/мл. Различие показателей TNF-a, IF-y и IL4 в представленных подгруппах сравнения статистически значимо (р<0,001, р<0,001, р<0,001). Выявлена аналогичная зависимость уровня TNF-a or воспалительного индекса В частности, у лиц с воспалительным индексом более 1,2 уровень TNF-a составил 4,2±0,21 пг/мл, IF-y - 62,9±2,9 пг/мл, IL4 - 16^±1Д пг/мл, а у лиц менее 1,2 -соответственно 2,2±0,07 пг/мл, 27,7M)ß3 пг/мл, 37,8±2,3 пг/мл Зависимость уровня TNF-a, IF-y и IL-4 от других параметров суставного индекса не выявлена

При ОА без синовита на фоне АТТ уровень противовоспалительного циюкина IL4

по отношению к уровню iгровоспапительного цитокина TNF-a по сравнению с контролем Ш^ЗшЛллй^ШЗ m^tirf) снижается (36^tl,l ш^15;ЫХ42пг/щ|=2,4).

У больных УФОА уровень TNF-a составил ! 63±1.9 тт/мл, EF-y - 80,7±33 пг/мл, JL4 - 25,4±5,9 пг/мл, а у ЛИЦ со слабовыраженными пролиферативно-экссудяшвными изменениями эти показатели равнялись 3,2±й,4 пг/мл, 26,5±4,8 пгЛил, 57Дь63 пг/мл соответственно. При УФОА при АТТ уровень противовоспалительного питокина IL-4 по отношению к уровню npoBOCi влшельнош цитокина TNF-a по сравнению с контролем (19ДьОЗ пг/млй3±03 пг/мл=9) 3-хкратно снизился (35,2±2 ^нг/мл/123±0,83 пг/мл=2,9), в то же время этот показатель несколько выше, чем у больных OA без синопига (2,4).

Всего было проанализировано 87 больных, в том числе с RI стадиен б больных, RII стадией-41 и RIII стадией -40 (рис. 3). При RI стадии OA после АТТ происходит 3-х кратное повышение TNF-a (6,4t0,17 пг/мл) по сравнению с исходным уровнем (р<0,001). При RH и R1II стациях после AIT (9,7±0,21 пг/мл, 12,6±0,19 пг/мл соответственно) наблюдаются повышения TNF-a в 3,23 и 2,9 раза по сравнению с исходными уровнями (p<0,OQL,p<0,QOl).

Примечание: * - различие {до и после лечения) статистически значимо (р<0,001).

Рис. 3 — Показатели TNF-a в зависимости от рентгенологических стадий остеоартроза при апитокс ш ютера п и и в динамике

При RI стадии OA при АТТ происходит повышение показателя IF-y в 1,75 раза (42,1±],0 пг/мл) по сравнению с исходным уровнем (р<0,001)(рис. 4).

О 10 20 30 ¿0 50 60 70 80 90

Показатели 1Г -у. пг/мл

Примечание: * - различие (до и после лечения) статистически значимо (р<0,001).

Рис. 4 — Показатели П^у в зависимости от рентгенологических стадий остеоартроза при апитоксинотерапии в динамике

При 1111 стадии ОА уровень Ш-у (50,8±0,34 пг/мл) повысился в 1,12 раза по сравнению с исходным уровнем (р<0,001). Уровень Ш-у в ШЦ стадии ОА после АТТ (77,8±3,5 пг/мл) оказался самым динамичным, наблюдается повышение по сравнению с исходным уровнем в 4,5 раза (р<0,001) При Ы стадии ОА при АТТ происходит повышение показателя 1Ь-4 в 2,2 раза (67,3±0,17 пг/мл) по сравнению с исходным уровнем (р<0,001) (рис 5)

I II III

Рентгенологические стадии

Примечание * - различие (до и после лечения) статистически значимо (р<0,001)

Рис 5 — Показатели 11,-4 в зависимости от рентгенологических стадий ОА при апитоксинотерапии в динамике

При Ш1 стадии показатель 1Ь-4 (47,2±1,2 пг/мл) повысился в 1,05 раза по сравнению с исходным уровнем (р>0,5) В МП стадии ОА, наоборот, наблюдается снижение уровня 1Ь-4 (11,8±8,9 пг/мл) в 1,36 раза по сравнению с исходным уровнем (р<0,001).

Выводы

1. Апитоксинотерапия является эффективным способом лечения остеоартроза В результате лечения повышается сила сжатия кистей рук, снижаются суставной, болевой, воспалительный индексы, что обусловлено уменьшением пролиферативных и пролиферативно-экссудативных изменений в суставах преимущественно при I и II стадиях остеоартроза

2. Иммуноцитокиновый дефект при остеоартрозе характеризуется повышением уровня иммуноглобулинов Е, А и провоспалительных цитокинов - фактора некроза опухоли-а и интерферона-у, что характерно для II и III рентгенологических стадий болезни и сочетается с повышенными показателями суставного, болевого, воспалительного индексов При остеоартрозе крупных и средних суставов без юшнико-суставных признаков вторичного синовита уровень иммуноглобулинов А, М, в и Е, про- и противовоспалительных цитокинов не изменен

3. Патогенетической основой клинического эффекта апитоксинотерапии остеоартроза является снижение уровня провоспалительных

цитокинов - фактора некроза опухоли-а, интерферона-у и увеличение уровня противовоспалительного цитокина - интерлейкина-4

4 Формирование вторичного синовита при апитоксинотерапии остеоартроза возможно при его субклиническом течении. Обострение вторичного синовита в динамике апитоксинотерапии связано с индукцией синтеза иммуноглобулина Е и фактора некроза опухоли-а. Установлена особенность взаимосвязи уровней цитокинов с иммуноглобулинами крови При увеличении уровня иммуноглобулина Е отмечен рост концентрации фактора некроза опухоли-а, интерферона-у, отмечено ингибирование уровня интерлейкина-4

5 При соблюдении условий проведения апитоксинотерапии у больных со вторичным синовитом снижаются воспалительный и суставной индексы, что сочетается с ингибированием синтеза иммуноглобулина Е и фактора некроза опухоли-а в динамике.

Практические рекомендации

1 Условиями для апитоксинотерапии при остеоартрозе являются отрицательный аллергический анамнез на инсекты, нормальный уровень иммуноглобулинов Е, А и цитокина - фактора некроза опухоли-а Относительным условием является нормальный уровень фактора некроза опухоли-а при умеренном повышении уровня иммуноглобулинов Е, А.

2 При выявлении в динамике клинических признаков вторичного синовита целесообразно временно прекратить апитоксинотерапию При снижении показателей суставного индекса и показателя воспалительной активности рекомендуется возобновить апитоксинотерапию больным с нормальным уровнем иммуноглобулина Е.

3 При вторичном синовите в динамике апитоксинотерапии болевой индекс существенно не уменьшается Он может быть снижен только при сочетании апитоксинотерапии с нестероидными противовоспалительными препаратами.

4 При остеоартрозе крупных и средних суставов апитоксинотерапия может быть проведена в области пораженных суставов При узловатой форме остеоартроза рекомендуется проводить апитоксинотерапию в отдаленные от сустава участки.

Список работ, опубликованных по теме диссертации

1 Давлетшин, P.A. К проблеме апитоксинотерапии при остеоартрозе /РА Давлетшин, Р 3. Искужин, Г К Давлетшина // Иммунология. - 2007 -№3. — С. 181-182.

2 Искужин, РЗ Комплексное лечение неврологических проявлений поясничного остеохондроза с использованием мануальной терапии и апитерапии / Р.З Искужин, А.Ф Галлямова, Ю О Новиков // Мануальная терапия. - 2004 -№3.-С 28-30

3 Искужин, Р 3 Пчелоужаление при деформирующем остеоартрозе/ Р 3 Искужин, Н О Алопина, А X Даутов // Апитерапия сегодня Материалы междунар науч -практ конф по апитерапии - Рязань, 2002 - (Сб 10) -С.130-131

4 Алопина, Н О Апитерапия мышечного синдрома у больных деформирующим остеоартрозом / Н.О Алопина, Р 3 Искужин, А X Даутов // Апитерапия сегодня. Материлы междунар науч -практ конф по апитерапии - Рязань, 2002 - (Сб. 10) - С 132

5 Искужин, Р 3 Апитерапия в реабилитации больных с люмбои-шиалиями / Р 3 Искужин, Н О Алопина, Н.В Хайруллин // Технология продуктов пчеловодства: Тезисы науч -практ конф - Рыбное, 2003 - С 71

6 Алопина, Н О Клиническая эффективность применения прополиса в комплексном лечении больных хроническим простатитом/ НО Алопина, Р 3. Искужин // Технология продуктов пчеловодства Тезисы науч -практ конф.-Рыбное, 2003 -С 73-74

7 Искужин, Р 3 Апитерапия в реабилитации больных с неврологическими проявлениями остеохондроза позвоночника / Р 3 Искужин //Пчеловодство и апитерапия -2003.-№1 -С 43

8. Искужин, Р 3 Эффективность апитерапии в лечении остеоартрозов / РЗ Искужин//Пчеловодство и апитерапия -2004 -№ 1 -С 40-41.

9 Искужин, Р 3 Лекарство из цветка / Р 3 Искужин // Пчеловодство и апитерапия -2004 - № 2 -С 39

10 Давлетшин, РА Цитокины в патогенезе хронизации ревматоидного воспаления / Р А. Давлетшин, Э Ф Сайфуллина, В А Маганев, Р 3 Искужин, Г К. Давлетшина//Иммунология Урала. - 2005 -№1(4) -С 49-50

11 Искужин, Р 3 Пчелиный яд в лечении ревматических заболеваний / Р 3 Искужин // Пчеловодство и апитерапия - 2005 - № 4 - С 42-43

12. Искужин, Р.З Апитерапия в реабилитации больных с неврологическими проявлениями остеохондроза позвоночника / Р 3 Искужин, 3 X Мусин // Роль природных факторов и туризма в формировании здоровья населения Материалы IV Российской науч конф - Уфа, 2006 - С 40—41

13 Искужин, Р 3 Проблемы применения биологических факторов (пчелоужаления) при остеоартрозе / Р 3 Искужин, Р А Давлетшин, 3 X Мусин // Роль природных факторов и туризма в формировании здоровья населения Материлы IV Российской науч конф - Уфа, 2006 - С 41-42

14 Искужин, Р 3 Эффективность апитоксинотерапии при остеоартрозе / Р 3 Искужин, 3 X Мусин, Н О Алопина // Роль природных факторов и туризма в формировании здоровья населения Материалы IV Российской науч конф - Уфа - 2006 - С 42-44

ИСКУЖИН РАИС ЗАКИЕВИЧ

КЛИНИКО-ИММУИОЛОГИЧЕСКОЕ ОБОСНОВАНИЕ ПОКАЗАНИЙ К АПИТОКСИНОТЕРАПИИ ПРИ ОСТЕОАРТРОЗЕ

Автореферат диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

Подписано в печать 11 10.2007 г Формат 60x90/16. Бумага офсетная Гарнитура «Тайме». Усл. печ л 0.75 Тираж 100 экз. Заказ № 245

Отпечатано с готовых оригиналов-макетов методом ризографии в ООО «Банкос-Медиа»

лицензия ИД 04333 от 23 03 2001 Адрес: г Уфа, ул Верхнеторговая площадь 1 тел (347)279-61-62

Актуальность проблемы

Остеоартроз (OA) является полиэтиологическим заболеванием. На его развитие влияют хроническая микротравматизация хряща, генетические факторы, возраст пациента, нарушения обмена веществ, нейрогенные нарушения. В частности, расстройства проприоцептивной импульсации приводят к снижению тонуса мышц, расположенных вблизи сустава, а вследствие этого к усилению механической нагрузки на сустав [70, 80, 111]. В настоящее время является неоспоримым представление о лежащем в основе патогенеза OA сложном механизме дегенерации суставного хряща [47, 80, 110].

Заболевание чаще развивается после 30-35 лет, у людей старше 60 лет встречается в 97 % случаев. Проблема OA имеет важное социальное значение, так как приводит к потере трудоспособности и инвалидности у 2030 % заболевших, вследствие ограничения объема движений в суставах [70, 110, 111].

При OA на клеточные компоненты хрящевой ткани, синовиальной оболочки и субхондральной кости разнонаправленно действуют 4 класса цитокинов: деструктивные, регуляторные, ингибирующие, анаболические факторы роста [52]. Фактор некроза опухоли-а (TNF-а) - основной медиатор воспаления, стимулирует разрушение матрикса и подавляет синтез его молекул. Он обладает многочисленными иммуномодулирующими и провоспалительными свойствами; подавляющее большинство из которых могут иметь фундаментальное значение в иммунопатологии воспалительных ревматических заболеваний [75]. Интерферон-у (IF-у) обладает широким спектром лммунотропного действия. Многие исследователи отмечают о его способности стимулировать выработку провоспалительных цитокинов. Из всех цитокинов IF-y в наибольшей степени усиливает образование цитокинов TNF-a, IL-1, IL-2 и IL-6 моноцитами [36, 170]. Интерлейкин-4

IL-4), наоборот, подавляет высвобождение TNF-a, защищая хрящ от разрушения [52,107, 130, 152].

Лечение остеоартроза должно быть комплексным, затрагивающим все звенья патогенеза. Применяемая в настоящее время патогенетическая терапия, включающая нестероидные противовоспалительные средства (НПВС), зачастую приводит к различного рода побочным проявлениям и осложнениям [77]. Кроме того, НПВС отрицательно влияют на метаболизм хряща, особенно при длительном их применении. Ряд авторов считают, что их следует назначать лишь во время обострения процесса и только короткими курсами [77, 110, 111].

В последнее время возрос интерес к биологически активным продуктам - -пчеловодства, в том числе пчелиному яду. Пчелиный яд (апитоксин), это секрет, выделяемый специальными железами рабочих пчел. Апитоксин содержит многокомпонентные факторы, высокоспециализированные по функциональным свойствам (фосфолипазы, пептиды и др.), которые воздействуют на белки клеточной мембраны или изменяют состояние липидного матрикса мембран. Применение апитерапии при лечении и профилактике заболеваний опорно-двигательного аппарата основано на использовании противовоспалительного, анальгезирующего и антиоксидантного эффекта пчелиного яда. Обезболивающее действие обусловлено купированием воспалительного процесса в суставах. Мощным противовоспалительным действием обладают пептиды, в первую очередь апамин, адолапин и затем пептид MGD (Mast Gell Degranulationg), мелиттин. Данное их действие обусловлено стимуляцией продукции адренокортикотропных гормонов, при этом происходит повышение выработки глюкокортикоидов корой надпочечниковов [6, 31, 55].

Цель исследования

Представить динамику про- и противовоспалительных цитокинов и взаимоотношения их с изменением уровня иммуноглобулинов у больных остеоартрозоМ • при апитоксинотерапии и разработать клиникоиммунологические показания к её применению.

Задачи исследования

1 Выявить особенности изменения уровня иммуноглобулинов А, М, G и Е при остеоартрозе в динамике при апитоксинотерапии.

2 Изучить особенности изменения уровня про- и противовоспалительных цитокинов (фактора некроза опухоли-а, интерферона-у,' интерлейкина-4) при остеоартрозе в динамике при апитоксинотерапии.

3 Разработать условия к апитоксинотерапии больных остеоартрозом.

Научная новизна

Получены новые данные, раскрывающие особенности иммуно-цитокинового механизма остеоартроза. При остеоартрозе крупных и средних суставов без клинико-суставных признаков вторичного синовита уровень иммуноглобулинов А, М, G и Е, про- и противовоспалительных цитокинов не изменен. Формирование вторичного синовита при апитоксинотерапии остеоартроза "возможно при его субклиническом течении. Обострение вторичного синовита в динамике при апитоксинотерапии связано с индукцией синтеза иммуноглобулина Е и фактора некроза опухоли-а. Клинический эффект апитоксинотерапии при остеоартрозе обусловлен повышением уровня провоспалительных цитокинов (фактора некроза опухоли-а, интерферона-у) и противовоспалительного цитокина (интерлейкина-4).

Практическая значимость работы

На основании проведенных исследований разработана методика апитоксинотерапии остеоартроза с учетом давности заболевания, клинического состояния, суставных индексов и иммунологического статуса. Определение иммуно-цитокиновых параметров может служить критерием для прогноза и профилактики осложнений апитоксинотерапии и обострения вторичного синовита. Разработаны условия к проведению апитоксинотерапии при остеоартрозе. Представлены показания и иммуноцитокиновые условия к проведению апитоксинотерапии при остеоартрозе, осложненном вторичным синовитом. Предложен и внедрен в практическое здравоохранение дифференцированный подход к проведению апитоксинотерапии при остеоартрозе.

Внедрение результатов исследования в практику Разработанная методика апитоксинотерапии остеоартроза с учетом длительности заболевания, возраста и пола, клинического состояния, суставного индекса и иммунологического статуса внедрена в городской клинической больнице № 18, больнице скорой медицинской помощи № 22, городской поликлинике № 1 и в «Центре диагностики и лечения заболеваний суставов, костей и иммунопатологии» г. Уфы.

Основные положения диссертации, выносимые на защиту

1 При остеоартрозе крупных и средних суставов без клинических признаков вторичного синовита уровни иммуноглобулинов в крови, про- и противовоспалительных цитокинов не изменены. Формирование вторичного синовита патогенетически связано с индукцией синтеза иммуноглобулинов Е и А и фактора некроза опухоли-а.

2 Апитоксинотерапия — эффективный способ лечения остеоартроза. Клинический эффект апитоксинотерапии остеоартроза обусловлен повышением уровня провоспалительных цитокинов (фактора некроза опухоли-а, интерферона-у) и противовоспалительного цитокина (интерлейкина-4), что сопровождается снижением суставного, болевого, воспалительного индексов, скованности, стартовых болей.

Апробация работы Материалы диссертации докладывались на Международной научно-практической конференции по апитерапии «Апитерапия-сегодня» (Рязань, 2002), на Юбилейной научно-практической конференции «Вопросы реабилитации в неврологии» (Тольятти, 2002), на IV Российской научной конференции «Роль природных факторов и туризма в формировании здоровья населения» (Уфа, 2006).

Публикации

По теме диссертации опубликовано 14 научных работ, в том числе 2 в центральной печати.

Объем и структура диссертации

Диссертация изложена на 126 листах, включает 13 рисунков, 18 таблиц, состоит из введения, обзора литературы, собственных исследований, обсуждения результатов исследований, выводов, практических рекомендаций и списка литературы, содержащего 170 источников (118 отечественных и 52 зарубежных).

Выводы

1 Апитоксинотерапия является эффективным способом лечения остеоартроза." В' результате лечения происходит снижение суставного, болевого и воспалительного индексов, скованности, стартовых болей и контрактуры у 79 % обследованных больных, повышается сила сжатия кистей рук, что обусловлено уменьшением выраженности пролиферативных и пролиферативно-экссудативных процессов в суставах преимущественно при первой и второй стадиях остеоартроза.

2 При остеоартрозе крупных и средних суставов без клинико-суставных признаков вторичного синовита уровень иммуноглобулиновА, М, G и Е и про- и противовоспалительных цитокинов не изменен.

3 Патогенетической основой клинического эффекта апитоксинотерапии остеоартроза является повышение уровня провоспалительных цитокинов (фактора некроза опухоли-а, интерферона-у) и противовоспалительного цитокина (интерлейкина-4).

4 Формирование вторичного синовита при апитоксинотерапии остеоартроза возможно при его субклиническом течении, что связано с индукцией синтеза иммуноглобулина Е и фактора некроза опухоли-а. Установлена особенность взаимосвязи уровней цитокинов с уровнями иммуноглобулинов крови. При увеличении уровня иммуноглобулина Е отмечен рост уровня фактора некроза опухоли-а, интерферона-у, отмечено уменьшение уровня интерлейкина-4.

5 При соблюдении условий апитоксинотерапии у больных с вторичным синовитом снижаются воспалительный и суставной индексы, что сочетается с уменьшением синтеза иммуноглобулина Е и фактора некроза опухоли-а в динамике.

Практические рекомендации

1 Условиямим для апитоксинотерапии при остеоартрозе являются отрицательный аллергический анамнез на инсекты, нормальные уровни иммуноглобулинов Е, А и фактора некроза опухоли-а. Относительным условием является нормальный уровень фактора некроза опухоли-а при умеренном'повышении уровней иммуноглобулинов Е и А.

2 При выявлении в динамике клинических признаков вторичного синовита целесообразно временно прекратить апитоксинотерапию. При снижении суставного и воспалительного индексов рекомендуется апитоксинотерапию больным с нормальным уровнем иммуноглобулина Е.

3 При вторичном синовите в динамике апитоксинотерапии болевой индекс существенно не уменьшается. Он может быть снижен только при сочетании пчелоужаления с нестероидными противовоспалительными препаратами.

4 При остеоартрозе крупных и средних суставов пчелоужаление может быть проведено • в области пораженных суставов. При узловатой форме остеоартроза рекомендуется проводить пчелоужаление в отдаленные от сустава участки.