Автореферат и диссертация по медицине (14.00.14) на тему:Первичные опухоли печени у детей

На правах рукописи

КЕРИМОВ Полад Акшинович

ПЕРВИЧНЫЕ ОПУХОЛИ ПЕЧЕНИ У ДЕТЕЙ. ДИАГНОСТИКА И ЛЕЧЕНИЕ.

14 00 14 - онкология

АВТОРЕФЕРАТ Диссертация на сонскание ученой степени кандидата медицинских наук

Москва-2004

Работа выполнена в НИИ Детской Онкологии и Гематологии ГУ Российского Онкологического Научного Центра им Н Н Блохина Российской Академии Медицинских наук

Научные руководители - доктор медицинских наук, профессор Поляков В Г.

- доктор медицинских наук, профессор Кошечкина Н А

Официальные оппоненты - доктор медицинских наук, профессор Патютко Ю. И

- доктор медицинских наук, профессор Шароев Т. А Ведущее учреждение ГУ Московский Научно-исследовательский онкологический институт им П А.Герцена МЗ РФ

Защита диссертации состоится 31 тшаря-2005 года на заседании специализированного Совета.

(К 001 17 01) Российского Онкологического Научного Центра РАМН (115478 Каширское шоссе, 24)

С диссертацией можно ознакомится в библиотеке ГУ РОНЦ им Н Н Блохина РАМН Автореферат разослан 21 декабря 2004 года

Ученый секретарь диссертационного совета доктор медицинских наук, профессор

Ю А Барсуков

ъЪ os

ИЪОЪ 32

Актуальность темы.

В последние годы во всем мире смертность детей от злокачественных новообразований вышла на второе место, уступая лишь смертности от несчастных случаев Это обстоятельство способствует бурному развитию педиатрической онкологии Как в отечественной, так и зарубежной литературе за последние годы появилось множество работ посвященных педиатрической онкологии Однако явно недостаточное внимание уделяется редким злокачественным заболеваниям у детей, к числу которых относятся различные новообразования печени (Дурнов Л А, Голдобенко Г В , Сигел Ст Настольная книга детского онколога 1994) Reynolds Р, Urayama К Y, Von Behren J, Feusner J Birth characteristics and hepatoblastoma risk in young children Cancer. 2004 Mar 1,100(5). 1070-6)

Первичные опухоли печени y детей являются относительно редкой патологией и составляют по данным различных авторов, от 1 до 4% всех новообразований, встречающихся в детском возрасте (Urata H. Hori H. IJchida К. Inoue M. Komada Y. Kusunoki M. Strategy for the treatment of unresectable hepatoblastoma neoadjuvant chemotherapy followed by delayed primary opération or liver transplantation Int Surg 2004 Apr-Jun;89(2) 95-9) Данная патология характеризуется медленным развитием процесса и отсутствием субъективных жалоб больного ребенка (Tsai HL. Liu CS. Chin TW. Wei CF. Hepatoblastoma and hepatocellular carcinoma in children J Chin Med Assoc 2004 Feb,67(2) 83-8)

В связи с этим 70% больных поступают в специализированные клиники в запущенных стадиях (III - IV ст) Учитывая выше изложенное, внедрение современных методов диагностики и лечения первичных опухолей печени приобретает особую актуальность

Практически вся научная информация о новообразованиях печени у детей основана на единичных наблюдениях или сводных данных Только отдельные авторы располагают достаточным собственным опытом в этом трудном разделе детской онкологии Современные возможности лечения опухолей печени тесно связаны с проблемой их топической диагностики, ибо выбор лечебной тактики целиком зависит от размера новообразования, локализации, его распространенности - связи с магистральными сосудами и прилегающими органами

Прогресс в терапии первичных опухолей печени у детей в настоящее время

связывают с дальнейшим углублением знаний о ее

РОС. и'. .•Ьк„1ьНАЯ

тп и сс

. I!', .•Ьк„1ьНАЯ Г>и <" -'0 î ЕАА

опухолевого роста,

С.1'«.гербург

поиском новых лечебных подходов, как в области хирургического вмешательства, так и с расширением показаний к применению менее обширных резекций печени

В последнее десятилетие в России и за рубежом при резекциях печени все шире применяется специальная хирургическая техника ультразвуковые хирургические установки, аппараты для струйной диссекции печени, плазменный и лазерные скальпели Разрабатываются технические средства, использование которых может привести к снижению интраоперационной кровопотери Однако клиническая оценка применения ультразвуковой хирургической установки и струйного скальпеля представлена в хирургии у взрослых В педиатрической практике эти вопросы требуют изучения и специального анализа

К современным возможностям лечения первичных опухолей печени можно смело отнести и специальную лекарственную терапию В мировой литературе имеется множество публикаций, посвященных описанию как неоадьювантной так и адьювантной моно - и полихимиотерапии первичных злокачественных поражений печени детского возраста В то же время эти данные являются весьма разноречивыми, так как серии наблюдений представлены, в основном, небольшим количеством случаев, разными подходами, в использовании тех или иных лекарственных препаратов, сроками и объёмам оперативных вмешательств, оценке отдаленных результатов лечения, качества жизни пациентов с таким грозным заболеванием как злокачественное поражение печени у ребенка (Fuchs J, Bode U, von Schweinitz D, Weinel P, Erttmann R, Harms D, Mildenberger H Analysis of treatment efficiency of carboplatin and etoposide in combination with radical surgery in advanced and recurrent childhood hepatoblastoma a report of the German Cooperative Pediatric Liver Tumor Study HB 89 and HB 94 Klin Padiatr 1999 Jul-Aug, 211(4) 305-9, Pierro A, Langevin AM, Filler RM, Liu P, Phillips MJ, Greenberg ML Preoperative chemotherapy in 'unresectable' Hepatoblastoma J Pediatr Surg 1989 Jan, 24(1) 248) Всё это определяет необходимость и актуальность данного исследования

2. Цель исследования

Целью настоящего исследования является изучение особенностей клинического течения, разработка алгоритма диагностики, методики лекарственного лечения и целесообразного объема хирургического вмешательства у детей с первичными злокачественными опухолями печени, для улучшения результатов лечения

3. Задачи исследования

1. Определить особенности клинического проявления и течения первичных злокачественных и доброкачественных опухолей печени у детей

2 Оценить возможности различных диагностических методов путём сравнения с данными операционных находок и результатами морфологического исследования удаленного новообразования печени

3. Выработать алгоритм диагностики первичных опухолей печени у детей

4 Провести анализ эффективности применения УЗХУ при резекциях печени у

детей

5 Определить влияние экономных резекций печени на прогноз заболевания

6 Оценить влияние неоадьювантной полихимиотерапии на выполнение радикального хирургического вмешательства

7 Провести анализ непосредственной эффективности лекарственной терапии при злокачественной патологии печени у ребенка

8 Оценить результаты лечения при первичных опухолях печени у детей

5. Научная новизна.

Разработан наиболее оптимальный комплекс диагностических мероприятий при первичном опухолевом поражении печени у ребенка Разработаны рекомендации по объему лечения в зависимости от морфологического строения и распространенности процесса В настоящей работе впервые оценена непосредственная эффективность и отдаленные результаты комбинированного лечения первичных злокачественных опухолей печени у детей, включающего системную неоадьювантную, адьювантную химиотерапии с использованием комбинации препаратов цисплатин + доксорубицин +■ карбоплатин и хирургического вмешательства Сравнивается эффективность системной химиотерапии с внутриартериальной химиотерапией и химиоэмболизацией

6. Практическая ценность.

Выполненное научное исследование позволит дать конкретные рекомендации практическому здравоохранению по диагностике и лечению первичных опухолей печени у детей Применение комбинированного лечения детей с первичным злокачественным поражением печени позволяет повысить 5 летнюю общую выживаемости пациентов с 35%

до 83%, значительно уменьшить или отказаться от проведения обширных, травматичных резекций печени, как это было принято раньше

здравоохранения.

Предполагается, что результаты данной работы помогут повысить непосредственный и отдаленные результаты лечения пациентов страдающих первичными опухолями печени детского возраста Методики диагностики и тактические подходы к лечению будут внедрены в детских онкологических отделения страны

Апробация результатов

Диссертация апробирована на совместном заседании отдела общей онкологии, отделения химиотерапии гемобластозов, отделения анестезиологии и реанимации, рентгенодиагностического отделения, отделения амбулаторных методов диагностики и лечения, лаборатории гемоцитологии НИИ ДОГ ГУ РОНЦ им Н Н Блохина РАМН, кафедры детской онкологии РМАПО, хирургического отделения опухолей печени и поджелудочной железы НИИ КО ГУ РОНЦ им Н Н Блохина РАМН 6 мая 2004 года

Структура и объём диссертации

Диссертационная работа состоит из введения, обзора литературы, 5 глав собственных исследований, заключения, выводов и указателя литературы

Объём диссертации изложен на 123 страницах машинописного текста Работа иллюстрирована 37 таблицами, 3 рисунками Указатель литературы содержит 91 источник, включающих 11 отечественных и 80 зарубежных авторов

Содержание работы

Работа основана на анализе клинического материала 109 детей, страдающих первичными доброкачественными 27 (24,8%) и злокачественными 87 (75,2%) опухолями печени и находившихся на обследовании и лечении в НИИ ДОГ ГУ РОНЦ им Н Н Блохина РАМН с 1980 по апрель 2004 года 29 пациентов из 82 получали лекарственное лечении Эти больные были разделены на группу контроля (11 пациентов), в которой

проводилась различного вида лекарственное лечение, с применением внутриартериальной химиотерапии, химиоэмболизации в сочетании с системной химиотерапией и системная химиотерапия Вторая (основная) группа была сформирована с 1999 года (18 больных) В этой группе проводилась системная ПХТ по единому протоколу комбинацией препаратов карбоплатин + доксорубицин + цисплатин 53 пациента со злокачественными опухолями печени лекарственного лечения не получали 75 пациентов от общего числа больных подверглись оперативному лечению Из них 63 пациентам выполнены радикальные операции, а 12 больным диагностические операции с биопсией

Обшая характеристика обследованных больных Из 109 обследованных больных первичные злокачественные опухоли печени были диагностированы у 82 (75,2%) пациентов, доброкачественные новообразования - у 27 (24,8%) детей, у 75 (68,8%) детей заключительный диагноз основан на данных операции с гистологическим исследованием операционного материала. В 34 (31,2%) случаях, заключительный диагноз основан на совокупности всех примененных методов диагностики Распределение больных со злокачественными опухолями, согласно диагнозу и возрасту указано в таблице 1

Таблица 1

Распределение больных со злокачественными опухолями, согласно диагнозу и возрасту

Возраст больных

Диагноз 0-3 3-4 4-6 6-8 8-11 11 - 13 13-15 Всего

гепатобластома 35 4 6 5 2 - - 52

гепатокарцинома 2 - - 4 3 6 8 23

эмбринальная 5А - - - 1 1 1 1 4

рабдомио $А - - - - 1 - - 1

незр тератома 1 - - - - - - 1

карциноид - - - - - - 1 1

Всего 38 4 6 10 7 7 10 82

Как видно из таблицы 1, диагноз гепатобластома чаще встречался у детей в возрасте до Зх лет, а гепатокарцинома после б лет, эмбриональная саркома так же диагностирована у детей после 6 лет, другие диагнозы, представленные в единичных случаях, принципиального распределения по возрасту не имели

Структура злокачественных опухолей, верифицированных с помощью морфологического исследования, указана в таблице 2

Таблица № 2

Структура первичных злокачественных опухолей печени у детей, верифицированных с помощью морфологического исследования

Гистологическая структура опухоли Количество больных

гепатобластома с преобладанием эпителиального компонента 21 (25,6%)

гепатобластома с преобладанием эмбрионального компонента 4 (4,9%)

гепатобластома с преобладанием фетального компонента 14(17,1%)

гепатобластома смешанного варианта строения 7 (8,6%)

гепатокарцинома альвеолярного и трабекулярного строения 17(20,7%)

гепатокарцинома трабекулярного строения 3 (3,7%)

эмбриональная саркома 4 (4,9%)

карциноид 1 (1,2%)

незрелая тератома 1 (1,2%)

рабдомиосаркома 1 (1,2%)

♦без уточнения морф Варианта 9(11,0%)

Всего 82 (100%)

* больные, которым диагноз выставлен на основании данных всех методов диагностики, но без верификации морфологического варианта б пациентов имели диагноз гепатобластома, 3 больных страдали гепатокарциномой

Среди 82 больных детей с подозрением на первичную злокачественную опухоль печени, диагноз гепатобластомы встречался у 52 (64,2%) больных, 46 пациентам диагноз был поставлен на основании данных гистологического исследования, у 6 детей диагноз установлен на основании данных всех методов диагностики Диагноз гепатокарциномы встречался у 23 (28,4%) больных, у 20 пациентов диагноз установлен на основании морфологического заключения, у 3 пациентов диагноз установлен на основании данных

всех методов диагностики Морфологически верифицированные диагнозы такие как эмбриональная саркома отмечена у 4 (4,9%) больных, рабдомиосаркома у 1 (1,2%) больного, незрелая тератома у 1 (1,2%) больного, карциноиду 1 (1,2%) больного.

Структура доброкачественных новообразований печени представлена в таблице 3

Таблица 3.

Структура доброкачественных новообразований печени

гистологическая структура Количество больных

гиперплазия 7(25,9%)

мезенхимальная гамартома 3(11,1%)

гемангиоэндотелиома 2 (7,4%)

эхинококк . 2 (7,4%)

зрелая тератома 1 (3,7%)

гемангиома 3(11,1%)

аденома 1 (3,7%)

нодулярный цирроз 1 (3,7%)

*без морфологии 7 (25,9%)

Всего 27 (100%)

* больные, которым диагноз выставлен на основании данных всех методов диагностики, но без верификации морфологического варианта

Доброкачественное поражение печени зарегистрировано у 14 (51,9%) мальчиков и у 13 (48,1%) девочек Среди больных с доброкачественными новообразованиями печени преобладали больные с гиперплазией, они отмечены в 7 (25,9%) случаях Реже встречались сосудистые опухоли, такие как гемангиома 3 (11,1%), мезенхимальная гамартома встречалась в 3 (11,1%) случаях Остальные наблюдения представлены единичными наблюдениями

При доброкачественном поражении печени не отмечено особой связи между возрастом ребенка и развитием опухолевого процесса Практически равномерно во всех возрастных периодах встречались доброкачественные опухолевые процессы

Распределение больных с диагнозом доброкачественного поражения печени и возраст указаны в таблице 4

Таблица 4

Распределение больных с доброкачественными опухолями по возрастным группам

Диагноз Возраст больных Всего

0-3 3-4 4-6 6-8 8-11 11-13 13 - 15

гиперплазия - - 4 - 1 - 2 7

мезенхимальная гамартома 2 1 3

гемангиоэндотелиома 2 - - - - - - 2

эхинококк - - - 1 1 - - 2

зрелая тератома - - - - - 1 - 1

гемангиома - - - - 2 - 1 3

аденома - - - - 1 - - 1

нодулярный цирроз 1 - - - - - - 1

*без морфологии 2 1 - 1 - - 3 7

Всего 7 1 4 3 5 1 6 27

* больные, которым диагноз выставлен на основании данных всех методов диагностики, но без верификации морфологического варианта

Как видно из таблицы чаще всего встречалась гиперплазия, диагностированная в 7 случаях, а пик заболеваемости приходился на возраст с 4 до 6 лет Остальные нозологические единицы представлены в единичных наблюдениях и особого распределения по возрасту не имели

Клиническая симптоматология После анализа 109 историй болезни пациентов с диагнозом первичной опухоли печени мы обратили внимание на, так называемый, общий симптомокомплекс, характеризующий период начальных проявлений заболевания На первых этапах болезни, практически у всех исследуемых нами детей эти симптомы были представлены едва уловимыми изменениями в виде нарушения поведения ребенка После тщательного анализа анамнеза наших пациентов было установлено, что еще задолго до поступления в специализированное учреждение может быть выявлен ряд симптомов, которые можно отнести к наиболее ранним и часто встречающимся симптомам проявлениям заболевания снижение аппетита, тошнота, рвота, повышение температуры, вялость, жидкий стул, боль в животе В дальнейшем развитие поздних признаков (адинамия, потеря веса,

субфебрилитет, бледность, не локализованные боли) зависят от возраста больного и расположении процесса Следовательно, на догоспитальном этапе необходимо уделять особое внимание двум компонентам тщательному сбору анамнеза (опрос родителей) и применению наиболее информативных методов исследования.

Клинические проявления первичных опухолей печени у детей указаны в таблице 5

Таблица 5

Признаки заболевания Злокачественные Опухоли Доброкачественные опухоли Всего

82 (75,2%) 27(24,8%) 109

Пальпируемая опухоль 57(59,7%) 10(37,0%) 67(61,5%)

Увеличение размеров живота 27 (32,9%) 3(1,1%) 30(27,5%)

Боль в животе 37 (45,2%) 6 (2,2%) 43(39,4%)

Венозная сеть на животе 21 (25,6%) 21(19,3%)

Асцит 7(8,5%) - 7(6,4%)

Желтуха 5(6,%) - 5(4,6%)

Спленомегалия 3 (3,6%) - 3(2,8%)

Из данной таблицы видно, что такие симптомы как пальпируемая опухоль, увеличение размеров живота, боль в животе при злокачественных опухолях встречаются на много чаще чем при доброкачественных процессах А такие симптомы как венозная сеть на животе, асцит, желтуха, спленомегалия несмотря на то, что встречаются относительно редко, присущи только злокачественным опухолям

При обследовании больных мы придерживались определенной последовательности в использовании тех или иных диагностических методов При этом, условно выделив четыре основных этапа в клиническом обследовании больных клииико-анамиестический, лабораторный, лучевая диагностика, морфологический.

Таким образом, каждый из них, дополняя друг друга, позволяет уточнить локализацию, распространенность и морфологическую природу процесса Обычный осмотр может указать на некоторые детали, существенные для дальнейшей постановки диагноза Видимое на глаз увеличение или деформация живота и нижней части грудной

клетки Пальпация и перкуссия позволяют определить приблизительные размеры, форму, консистенцию опухоли

Нами была установлена определенная зависимость между возрастом детей и моментом появления первых признаков заболевания Практически все виды проявлений, присущие первичным опухолям печени, отмечены у детей находившихся в возрасте от 0 -3 лет Основными из этих симптомов были наличие пальпируемой опухоли в брюшной полости, наблюдавшееся в 40 случаях из 67 наблюдений Такой симптом как снижение аппетита, по частоте занимает второе место и диагностирован в 63 случаях, причем 26 больных находились в возрасте от 0 - 3 лет Остальные симптомы не имели определенной зависимости от возраста и распределялись равномерно среди больных всех возрастных категорий Распределение больных по возрасту и клиническим проявлениям отражено в таблице 6

Таблица 6

Симптомы и возраст больных

Симптом Возраст больных всего

0-3 3-4 4 - 6 6-8 8-11 11-13 13 - 15

Пальпируемая опухоль 40 3 6 11 3 1 3 67

Увеличение размеров живота 12 2 4 5 2 2 3 30

Боль в животе 20 1 9 2 5 1 5 43

Венозная сеть на животе 13 3 2 1 1 1 21

Асцит 3 - 1 1 1 1 - 7

Желтуха - - 1 2 1 1 - 5

Спленомегалия - - 1 1 - 1 - 3

Снижение аппетита 26 13 7 4 13 63

Упадок сил 12 - 4 2 - - 14 32

Тошнота 18 - 1 1 - 1 16 37

Рвота 12 - - - - 1 3 16

Жидкий стул - 1 - 1 2

Повышение температуры 32 5 1 5 1 9 53

Гормональные нарушения 1 1

При анализе данных наших наблюдений, к частым клиническим проявлениям первичных опухолей печени у детей мы отнесли следующие симптомы пальпируемая опухоль, встречающаяся в 67 случаях, снижение аппетита, отмеченное у 63 больных, повышение температуры тела, выявленное у 53 пациентов На втором месте по частоте стояли такие симптомы, как боли в животе, отмеченные у 43 детей, тошнота, диагностированная у 37 пациентов, упадок сил, выявленный у 32 больных и увеличение размеров живота, которым страдало 30 пациентов На третьем месте по частоте стоят венозная сеть на животе - в 21 случае и рвота - в 16 случаях Такие же симптомы как

асцит, диагностированный в 7 случаях, желтуха - в 5 случаях и спленомегалия - в 3 случаях, стоят на последнем месте и обнаруживаются у пациентов с далеко зашедшими стадиями заболевания и, как правило, встречаются у больных со злокачественными процессами

Диагностика.

Своевременная диагностика опухолей печени сложна в связи с длительным бессимптомным периодом заболевания, отсутствием на ранних этапах субъективного компонента (боль дискомфорт), недостаточной онкологической бдительностью участковых педиатров и детских хирургов

С целью уточнения локализации и степени распространенности опухоли нами разработана, применяется комплексное обследование пациентов с подозрением на первичную опухоль печени, включающее следующие методы диагностики клинико-лабораторный, рентгенологический и морфологический Проводимые одновременно и дополняя, друг друга они существенно сокращают время обследования Данные о диагностических методах и частоте их применения у 109 больных представлены в таблице 7

Таблица 7

Число больных, которым применялись различные методы диагностики

Методы диагностики Количество обследованных больных

Альфа - фетопротеин (АФП) 107 (98,2%)

Ультразвуковая томография (УЗВТ) 102 (93,6%)

Рентгеновская компьютерная

томография (РКТ) 101 (92,7%)

Ангиография (АГ) 73 (67,0%)

Пункционная аспирационная

биопсия (ПАБ) 20(18,3%)

Лапароскопия (ЛС) 13 (12,0%)

Операция (ОП) 75 (68,8%)

Одними из наиболее применяемых методов диагностики, у пациентов которые обращались к нам с подозрением на первичную опухоль печени, были определение титра альфа-фетопротеина, ультразвуковая и компьютерная томографии Высокая частота исследования АФП 107 (98,2%), применения УЗВТ и КТ (102 (93,6%) и 101 (92,7%)

соответственно), объясняется тем, что основная масса пациентов, обратившихся в поликлинику НИИ ДОГ ГУ РОЩ им Н Н Блохина РАМН, не подвергалась обследованию данными методами диагностики Этот факт еще раз подтверждает ранее высказанное мнение об отсутствии знаний у педиатров и педиатров-онкологов о комплексной диагностике первичных опухолей печени у детей К одному из менее применяемых методов в диагностике первичных опухолей печени у детей можно отнести пункционную аспирационную биопсию (ПАБ), выполненную 20 (18,3%) пациентам Относительная редкость применения ПАБ, связана с угрозой возникновения кровотечения из опухоли расположенной в толще печени Лапароскопический метод диагностики так же применялся крайне редко, всего в 13 (12,0%) случаях

Сравнительный анализ возможностей диагностических методов в распознавании первичных опухолей печени у детей позволяет предложить наиболее оптимальный, на наш взгляд, диагностический алгоритм Начинать исследование нужно с сочетания сбор анамнеза, осмотр, пальпация, АФП + УЗВТ + КТ Если значения АФП отрицательные, то необходима ПАБ Этих методов в большинстве случаев бывает достаточно для дифференциальной и топической диагностики, выявления асцита, внепеченочной распространенности опухоли Ангиография окажется полезной после этого, если необходимо выяснить сосудистую архитектонику в воротах и внутри печени в случае большой центрально расположенной опухоли Кроме того, если все-таки не уточнена морфологическая структура опухоли, ангиография достоверно информативнее по сравнению с УЗВТ и КТ в решении этого вопроса Если на данном этапе установлена резектабельность опухолевого процесса и показатели АФП находятся в пределах нормы, после чего не прибегая к лапароскопии, выполняется операция В том же случае, но с повышением АФП на первом этапе лечения показано проведение предоперационной ПХТ от 2х до 4х курсов Схема оптимального диагностического алгоритма при подозрении на первичную опухоль печени у ребенка показана на рисунке №1

Рисунок №1

актеристика оперированных Оольньгх и выполненных резекций пече Ниже представлены данные о пациентах, которым выполнены резекции печени и об осложнениях В таблице 8 представлены данные о поле и возрасте больных, перенесших радикальные оперативные вмешательства

Таблица 8

Пол и возраст больных, подвергнутых радикальному хирургическому лечению

Пол больных Возрастные интервалы

0-3 3-4 4-6 6-8 8-11 11-13 13-15 Всего

Мальчики 15 - 2 3 8 1 5 34

Девочки 12 - 6 6 1 - 4 29

Всего 27 - 8 9 9 1 9 63

Как видно из таблицы, мальчиков было 34, девочек 29 Выполнено 63 радикальных операции по поводу первичных злокачественных опухолей печени произведены резекции 45 больным, по поводу доброкачественных новообразований резекции печени выполнены 18 больным В 11 случаях у больных со злокачественными и у 1 пациента с доброкачественным поражением печени ограничились биопсией новообразования Наибольшее количество радикально оперированных больных было в возрастном интервале 0-3 лет

Локализация поражений по долям печени и операционные доступы отражены в таблице 9

Таблица 9

Локализация опухолей и операционные доступы

Локализация поражения в Операционные доступы

печени срединная торако-абд

лапаротомия доступ

Правая доля 59 3

Левая доля 10 -

Обе доли 3 -

Всего 72 3

Подавляющее количество резекций печени 72 операции различного объема выполнено из срединного лапаротомного доступа Этого доступа вполне достаточно для работы, как на правой, так и на левой долях печени при ее опухолевом поражении, на области кавальных ворот Травматичный торакоабдоминальный доступ нами применялся в 3 случаях Это было связано с тем, что опухоль правой доли печени прорастала диафрагму и распространялась в правый гемиторакс Такие доступы как двухподреберный, поперечный, косопоперечный, парамедианный, описанные в доступной литературе, нами не использовались

Данные о характере выполненных операций по поводу различных опухолей печени представлены в таблице 10

Таблица 10

обшир сегмент атипич энуклео- энукле био- всего

Характер ные арные ные резек ация псия

опухолей печени резек резек резек ции

ции ции ции

Злокачественные 22 18 3 1 1 11 56

Доброкачествен 7 6 3 - 2 1 19

ные

Всего 29 24 6 1 3 12 75

(26,6%) (22,0%) (5,5%Г (0,9%) (2,8%) (100%)

Обширные резекции печени - гемигепатэктомии выполнялись наиболее часто Среди больных с первичными злокачественными опухолями печени обширные резекции печени абсолютно преобладали над резекциями других объёмов Все 29 обширных резекций являлись анатомическими по методу вмешательства и выполнены фиссуральным способом Правосторонняя гемигепатэктомия выполнена 19 больным со злокачественным поражением органа, 2 больным с доброкачественным поражением Левосторонняя гемигепатэктомия выполнена 3 больным со злокачественным поражением печени и 5 больным с доброкачественными опухолями печени

Сегментарные резекции печени по частоте применения стоят на втором месте, такой объём резекции органа стал возможным в последние годы, благодаря внедрению новых схем полихимиотерапии Из всех оперированных больных сегментарные резекции печени выполнены 24 пациентам У 21 пациента сегментарная резекция печени выполнена

на правой доле печени, в 3 случаях на левой доле печени У 18 пациентов имелось злокачественное поражение, у б доброкачественное поражение печени

Атипичная резекция выполнена 6 больным На злокачественный и доброкачественный процессы приходилось по 3 пациента 5 атипичных резекций выполнено на правой доле печени, 1 на левой доле органа

Энуклеация опухоли выполнена 3 больным, двое из которых имели, доброкачественный процесс и у 1 пациента имелась опухоль злокачественной природы Все 3 операции выполнены на правой доле печени

Энуклеорезекция печени выполнена одному пациенту, страдающему злокачественным поражением правой доли печени

Необходимо отметить, что наиболее часто опухоль располагалась в правой доле печени, особенно при злокачественном поражении

Биопсия выполнена 12 больным У 11 больных имелась злокачественная опухоль, у 1 пациента процесс в печени был доброкачественным

С 1999 года в нашей клинике применяется общехирургическая ультразвуковая установка (УЗХУ) ("Harmonic scalpel D&D") импортного производства Принцип действия УЗХУ основан на воздействии ультразвуковых колебаний на ткань паренхиматозного органа с целью ее дезинтеграции, фрагментации и аспирации фрагментированных участков

опухолями печени. Сведения о характере произведенных оперативных вмешательств

Характеристики оперативных вмешательств у детей с первичными опухолями

печени

Таблица 11

Характер операций Количество больных % от общего числа оперированных больных

Радикальные операции 63 84%

Биопсии 12 16%

Всего 75 100%

19

Биопсия

Как видно из представленных данных, у 12 больных оперативное вмешательство ограничивалось биопсией, это связано с тем, что, больным, которым по данным комплексного обследования не удавалось установить характер опухолевого процесса в печени, даже при отсутствии резектабельности опухоли, производилась эксплоративная лапаротомия как заключительный этап диагностики

Радикальные операции.

Выбор в объёме оперативного вмешательства определялся как онкологической ситуацией (объём поражения печеночной паренхимы, локализация опухоли в печени, вовлечение в опухолевый процесс ворот печени, наличие внутриорганных и\или отдаленных метастазов), так и общим состоянием больного ребенка, наличием сопутствующих заболеваний К сожалению, благоприятная онкологическая ситуация, позволяющая выполнить радикальное хирургическое вмешательство, встречалась крайне редко Резектабельность больных, поступивших в отделение составила 37,6 % После проведения неоадьювантной ПХТ показатель резектабельности достиг 80 % и у 63 из 75 пациентов были выполнены радикальные хирургические вмешательства

Послеоперационные осложнения у больных, перенесших резекции печени без специальной техники и с её применением

Таблица 12

Характер осложнений Количество осложнений среди больных, перенесших резекции печени

без специальной техники среди 42 пациентов п = 8 с применением УЗХУ среди 21 пациента п = 1

Поддиафрагмальный абсцесс 2 (4,7%)

Кровотечение из печени 2 (4,7%)

Печеночная недостаточность 4 (9,2%)

Нагноение раны - 1 (4,7%)

Всего 18% 4,7%

п - Количество больных имевших осложнение

Среди осложнений у 42 больных, перенесших обширные резекции печени без применения специальной хирургической техники встречались поддиафрагмальный абсцесс у 2 (4,7%) больных, кровотечение из резецированной печени у 2 (4,7%) больных, печеночная недостаточность у 4 (9,2%) пациентов, пневмония у 1 (4,7%) больного

Среди осложнений у больных, перенесших, обширные резекции печени с применением специальной хирургической техники только в одном наблюдении отмечено, нагноение раны передней брюшной стенки, других осложнений не было

Таким образом, уровень послеоперационных осложнений в группе больных, перенесших обширные резекции печени, без применения специальной хирургической техники выше по сравнению с группой больных, где она применялась и позволила избежать таких осложнений как поддиафрагмальный абсцесс, кровотечение из резецированной печени, печеночной недостаточности

Характеристика больных, получавших различные виды химиотерапий

Из 109 больных детей с первичными опухолями печени, у 82 пациентов было диагностировано злокачественное поражение органа В наблюдавшейся нами группе больных противоопухолевую химиотерапию получали 29 (26,6%) пациентов Из 29 больных, 18 пациентов составили основную группу, которые, получали регионарную ПХТ разработанную и применяемую в нашей клинике с 1999 года Для лечения, использовалась комбинация препаратов карбоплатин - 100 мг/м2 1 - 5 дни, доксорубицин - 30 мг/м2 1, 2 дни, цисплатин - 40 мг/2 15, 16 дни Лечение проводилось на фоне общей гидратации в объеме 3 л\м2 У больных детей, вес которых не превышал 10 кг и возраст больного был меньше года, дозы препаратов пересчитывались на килограмм веса Пересчет доз препаратов производился по формуле дтА/25 х кг (известная доза делится на 25, полученное число умножается на вес больного ребенка) В исследование включались больные в возрасте от 0 до 15 лет с первичными злокачественными опухолями печени Группа из 11 детей, которым "применялась, различного вида лекарственная терапия, составила контрольную группу Распределение больных основной группы, по стадиям и гистологической структуре представлены в таблице 13

Таблица 13

Гистологическая структура и стадии заболевания в основной группе больных

Гистологическая структура опухоли Стадии процесса

I II III IV Всего

гепатобластома - 2 10 2 14

гепатокарцинома - 1 1 1 3

незрелая тератома - - 1 - 1

Всего - 3 12 3 18

Из 18 детей у 15 (83,3%) пациентов были отмечены III - IV стадии заболевания Наиболее часто у пациентов основной группы встречалась гепатобластома, которая диагностирована в 14 случаях, гепатокарцинома выявлена в 3 случаях, незрелая тератома диагностирована у одного пациента

Эффективность проводимой полихимиотерапии у пациентов основной группы оценивалась по классификации «ВОЗ»

1 полная регрессия опухоли

2 частичная регрессия опухоли > 50%

3 стабилизация процесса <50%>25%

4 прогрессирование заболевания

Эффективность лолихимиотерапии отражена в таблице 14

Таблица 14 Эффективность ПХТ в основной группе

Гистологическая структура Эффективность полихимиотерапии по классификации «ВОЗ»

полная регрессия частичная >50% стабилизац ия <50>25 прогрессирование Всего

гепатобластома 1 12 1 - 14

гепато карцинома - 1 1 1 3

незрелая тератома - - 1 - 1

Всего 1 (5,6%) 13 (72,2%) 3 (16,7%) 1 (5,6%) 18

Как видно из таблицы наиболее чувствительной к лекарственному лечению является гепатобластома Полной и частичной регрессии удалось добиться у 14 пациентов, что составила 77, 8% Еще у 3 (17%) больных получена стабилизация процесса, в одном наблюдении (5,6%) диагностировано прогрессирование

Степень лекарственного патоморфоза у пациентов основной группы от проводимого лекарственного лечения представлены в таблице 15

Таблица 15

Степень лекарственного патоморфоза

Морфология опухолей Степень лекарственного патоморфоза

I ст Ист III ст IV ст Всего

гепатобластома 1 1 2 9 13

гепато карцинома - 1 1 - 2

незр тератома - - - - -

Всего 1 2 3 9 15

Из 18 больных основной группы у 15 (83,3%) пациентов оценивалась степень лекарственного патоморфоза У 2 больных лекарственный патоморфоз не выявлен, один больной был без операции Как видно из таблицы, наибольшее число больных имели IV

степень лекарственного патоморфоза, что свидетельствует, о высокой степени эффективности лекарственного лечения, проводимого данной группе больных и показывает широкие возможности использования полихимиотерапии, оказывающее прямое влияние на радикальность хирургического вмешательства и, соответственно, на выживаемость больных

Токсичность от проводимой химиотерапии у пациентов основной группы. Оценка токсичности после проведенного лекарственного лечения производилась с рекомендациями ВОЗ Данные о видах и степени токсичности представлены в таблице 16

Таблица 16

Данные о видах и степени токсичности у пациентов основной группы

Вид токсичности Показатель Степень

I II III IV

Гематоло гическая токсичность Hg г\л АЧЛхЮЧл АЧТх10\л 1 (5,6%) 11 (61,1%) 6 (33,3%) -

Печеночная токсичность АЛТ ACT Общ бил-н Клиника 1 (5,6%) 13 (72,2%) 3 (16,7) 1 (5,6%)

Нефро-токсичность Креатинин Протеинурия Гематурия 9 (50,0%) 6 (33,3%) 3 (17,7%) -

Гастроэнтер ологическая токсичность Тошнота Рвота Диарея Стоматит 2 (11,1%) 4 (22,2%) 12 (66,7%) -

Несмотря на то, что химиотерапия проводилась преимущественно у больных раннего детского возраста, гематологическая токсичность оказалось умеренной, чаще II степени Функция печени с учетом ее специфического поражения так же страдала умеренно Особенно важно то, что при назначении 2х нефротоксичных химиопрепаратов мы не отметили серьезных нарушений со стороны почек Гастроэнтерологическая токсичность тоже не превышала III степени, в основном за счет тошноты и рвоты

Гистологическая структура и стадии заболевания у больных контрольной группы. получавших лекарственное лечение

Таблица 17

Гистологическая структура Стадии процесса

Опухоли I II III IV Всего

гепатобластома - I 6 1 8

гепатокарцинома - 2 - 2

эмбр саркома - - 1 - 1

Всего - 1 9 1 11

Из представленной таблице видно, что у пациентов контрольной группы, так же как и у больных основной группы, наиболее часто встречались гепатобластомы, выявленные в 8 случаях Большинство больных, так же как и в основной группе, имели III - IV стадии заболевания

Эффективность лекарственного лечения у пациентов контрольной группы отражена в таблице 18

Таблица 18

Эффективность химиотерапии у больных контрольной группы

Эффективность химиотерапии по классификации «ВОЗ»

Гистологическая полная частичная стабилизац прогрес- Всего

структура регрессия >50% ия <50>25 сирование

гепатобластома - 1 4 3 8

гепатокарцинома - - 2 - 2

эмбр саркома - - 1 - 1

Всего - 1(9,1%) 7 (63,6%) 3 (27,3%) И

Как видно из таблицы, наиболее чувствительной к лекарственному лечению является гепатобластома В 1 случае у больного с диагнозом гепатобластомы получен частичный эффект от проведенной системной полихимиотерапии, в 4 случаях получена стабилизация процесса от проведенной химиоэмболизации в сочетании с системной химиотерапией Прогрессирование заболевания отмечено в 3 случаях

Токсичность от проводимой химиотерапии у пациентов контрольной группы Данные о видах и степени токсичности представлены в таблице 19

Таблица 19

Данные о видах и степени токсичности у пациентов контрольной группы

Вид токсичности Показатель Степень

I II III IV

Гематоло гическая токсичность HgrVn АЧЛхЮЧл АЧТхЮЧп - 4 (36,4%) 7 (63,6%) -

Печеночная токсичность АЛТ ACT Общ бил-н Клиника - 2 (18,2%) 8 (72,7) 1 (9,1%)

Нефротоксичность Креатинин Протеинурия Гематурия 5 (45,5%) 4 (36,4%) 2 (18,2%) -

Гастроэнтер ологическая токсичность Тошнота Рвота Диарея Стоматит 2 (18,2%) 2 (18,2%) 5 (45,5%) 2 (18,2%)

Как видно из таблицы практически все виды токсичности встречались у данной группы больных Гематологическая токсичность у пациентов контрольной группы была выше, чем у пациентов основной группы и определялась чаще в Ш степени Печеночная токсичность так же была значительно выше у пациентов контрольной группы и чаще отмечалась в III - IV степени Нефротоксичность у пациентов контрольной группы была ниже в связи с тем, что не применялись нефротоксичные препараты Гастроэнтерологическая токсичность у пациентов контрольной группы была выше за счет диареи и стоматита в связи с применением дактиномицина

Подводя итог, необходимо отметить, что комбинированное лечение первичных опухолей печени у детей существенно изменило прогноз при этой очень сложной патологии детского возраста Тщательный сравнительный анализ между пациентами контрольной и основной групп позволил выявить разницу между различными видами лекарственного лечения Установлено, что системная химиотерапия, применявшаяся, у пациентов основной группы, была эффективнее и составила 80%, когда лекарственное лечение у пациентов контрольной группы составляло 10%

Благодаря применению комбинированного лечения первичных злокачественных опухолей печени у детей, удалось положительным образом повлиять на общую выживаемость пациентов Ниже на графике 1 представлены данные об общей Зх летней выживаемости пациентов детского возраста с первичными злокачественными опухолями печени

График 1

Общая Зх летняя выживаемость

месяцы

основная контрольная только операция без лечеш*

Как видно из графика, общая Зх летняя выживаемость пациентов, которые не получали никакого лечения составила 0%, эти больные погибали максимум через 4 месяца со дня постановки диагноза Больные, в анамнезе которых присутствовало только хирургическое лечение, доживали до 3 лет в 5% случаев Дети со злокачественными опухолями печени, в анамнезе которых присутствовало комбинированное лечение

(контрольная группа) жили на протяжении 3 лет в 36,4% случаев, а внедрение в 1999 году лекарственного лечения по единому протоколу, применявшееся пациентам основной группы, позволило повысить Зх летнюю выживаемость до 83,3%

После анализа результатов лечения выявлено, что Зх летняя безрецидивная выживаемость пациентов основной группы составляет 66,7%, а аналогичная выживаемость пациентов контрольной группы почти в 2,5 раза ниже и составляет 27,3%

Данные безрецидивной выживаемости пациентов контрольной и основной групп представлены на графике 2

График 2

Зх летняя безрецидивная выживаемость пациентов контрольной и основной групп

месяцы

основная группа -•- контрольная группа

ВЫВОДЫ

1 Особенности клинической картины первичных злокачественных и доброкачественных опухолей печени у детей зависят от размеров и локализации новообразования Опухоли печени у детей характеризуются общими (снижение аппетита 58,0%, лихорадка 49,0%) и местными симптомами (пальпируемая опухоль 61,5%, боли в животе 40,0%) опухолевого процесса Специфических клинических признаков, свойственных злокачественным и доброкачественным опухолям печени у детей не выявлено

2 При выявлении очагового поражения печени установлено, что УЗВТ обладает 92% информативности, КТ имеет 98% информативности, АГ позволяет выявить наличие опухоли печени в 94%

3 Оптимальным алгоритмом диагностического поиска первичных злокачественных и доброкачественных опухолей печени у детей является а) анамнез, данные клинического осмотра, УЗВТ,

б) лабораторные исследования - иммунологическая диагностика (АФП), биохимическое исследование крови (АЛТ, ACT, ЛДГ),

в) лучевые методы визуализации (УЗВТ+РКТ +АГ),

г) оперативные методы диагностики (ПАБ, ЛС, ОП)

4 Лекарственное лечение, включающее использование новой схемы полихимиотерапии в предоперационном периоде позволило увеличить возможность выполнения радикального хирургического вмешательства до 77,8%, при этом значительно сократив объёмы резекций органа, что не повлияло отрицательно на прогноз заболевания

5 Использование ультразвуковой хирургической установки (УЗХУ «Harmonic scalpel D&D» при резекциях печени позволило снизить интраоперационную кровопотерю в 3,5 раза и сократить число послеоперационных осложнений в 4 раза

6 Доказана высокая непосредственная эффективность (87,7%) новой схемы полихимиотерапии, превосходящей эффективность ранее использовавшихся комбинаций (9,3%)

7 После проведения полихимиотерапии в комбинации карбоплатин + доксорубицин + цисплатин в 80,0% достигнуты III - IV степени лекарственного патоморфоза опухоли, при этом у большинства (60,0%) отмечена IV степень

8 В результате проведенной работы Зх летняя безрецидивная выживаемость больных увеличилась в 2,5 раза - с 35% до 83%

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1 Для улучшения диагностики и сокращения времени обследования необходимо выполнение комплекса диагностических мероприятий включающих сбор анамнеза, лабораторные методы диагностики (биох ан крови, определение титра АФП), + УЗВТ + КТ

2 При обширных поражениях органа проведение предоперационной химиотерапии позволяет достичь значительного сокращения опухоли перевести нерезектабельную опухоль в резектабельную, что делает возможным проведение экономной резекции печени, облегчает послеоперационный период и способствует улучшению отдаленных результатов

3 Применение ультразвуковой хирургической установки (УЗХУ "Harmonic scalpel D&D") при резекциях печени позволяет снизить интраоперационную кровопотерю в 3,5 раза и количество послеоперационных осложнений в 4 раза

СПИСОК ОПУБЛИКОВАННЫХ РАБОТ ПО ТЕМЕ ДИССЕРТАЦИИ

1 Первичные злокачественные опухоли печени у детей Керимов П А , Кошечкина Н А, Лебедев В И , Пашков Ю В , Поляков В Г, Дурнов Л А Материалы IX Российского национального конгресса «Человек и лекарство», Москва, 2002, с 2004

2 Первичные опухоли печени Керимов П А , Лебедев В И , Пашков Ю В , Кошечкина Н А , Поляков В Г Сб трудов «Актуальные вопросы детской онкологии и гематологии» IX Международный симпозиум, Минск, 2002, с 132-133

3 Первичные опухоли печени у детей Керимов П А, Лебедев В И, Пашков Ю В , Кошечкина Н А, Поляков В Г В кн «Актуальные вопросы детской онкологии и гематологии» Материалы IX Международного симпозиума, Минск, 2002, с 53-55

4 Два наблюдения тератомы печени у детей раннего возраста Шабанов М А , Лебедев В И, Пашков Ю В , Бойченко Е И, Сухарев А В , Керимов П А , Поляков В Г Теоретический и научно - практический журнал Доказательной медицины, «Детская онкология», Москва, №1 2004, с. 12 - 19

5 Возможности современной ПХТ в лечении первичных опухолей печени у детей Керимов П А, Поляков В Г, Кошечкина Н А, Лебедев В И, Пашков Ю В , Виршке Э Р, Казанцев А П, Рубанский М А Материалы III съезда онкологов и радиологов СНГ, Часть И, Минск, 2004, с 393 - 394

6 Опухоли печени у детей Керимов П А , Пашков Ю В Журнал Детская хирургия 2002 №2 с 6-10

Служба множительной техники ГУ РОНЦ им. Н.Н. Блохина РАМН

Подписано в печать 2 2. < 1 ■ 0 4 Заказ № 7 7 ? Тираж 100 экз

\

4

РНБ Русский фонд

2006-4 3805