Первичные иммунодефицитные состояния у детей в Пермском крае: распространенность, диагностика, возможности терапии

Троицкая, Екатерина Валерьевна

Диссертации по медицине → Педиатрия

Автореферат и диссертация по медицине (14.01.08) на тему:Первичные иммунодефицитные состояния у детей в Пермском крае: распространенность, диагностика, возможности терапии

ДИССЕРТАЦИЯ

АВТОРЕФЕРАТ

Троицкая, Екатерина Валерьевна Пермь 2011 г.

Ученая степень: кандидата медицинских наук

ВАК РФ: 14.01.08

Автореферат диссертации по медицине на тему Первичные иммунодефицитные состояния у детей в Пермском крае: распространенность, диагностика, возможности терапии

На

ТРОИЦКАЯ ЕКАТЕРИНА ВАЛЕРЬЕВНА

ПЕРВИЧНЫЕ ИММУНОДЕФИЦИТНЫЕ СОСТОЯНИЯ У ДЕТЕЙ В ПЕРМСКОМ КРАЕ: РАСПРОСТРАНЁННОСТЬ, ДИАГНОСТИКА, ВОЗМОЖНОСТИ ТЕРАПИИ

14.01.08- педиатрия

АВТОРЕФЕРАТ

диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

- з ноя 2011

Пермь-2011

«7 <1 у

4858645

Работа выполнена в Государственном бюджетном образовательном учреждении высшего профессионального образования «Пермская государственная медицинская академия имени академика Е.А. Вагнера» министерства здравоохранения и социального развития Российской Федерации (ректор-д.м.н., профессор И.П. Корюкина).

Научный руководитель:

доктор медицинских наук, профессор кафедры педиатрии ФПК и ППС ГБОУ ВПО ПГМА им. ак. Е.А. Вагнера Минздравсоцразвития России (г. Пермь)

Официальные оппоненты:

доктор медицинских наук, профессор, зав. кафедрой детских болезней лечебного и стоматологического факультетов ГБОУ ВПО ПГМА им. ак. Е.А. Вагнера Минздравсоцразвития России (г. Пермь)

кандидат медицинских паук, директор ГУЗ «Пермский краевой медицинский информационно-аналитический центр» (г. Пермь) Степнов Сергеи Михайлович

Ведущая организация:

Федеральное государственное военное образовательное учреждение высшего профессионального образования Военно-медицинская Академия имени С.М. Кирова Министерства обороны Российской Федерации (г. Санкт-Петербург)

Защита состоится « » 011 г. в /(У часов на заседании

диссертационного совета Д 208.067.02 при ГБОУ ВПО ПГМА им. ак. Е. А. Вагнера (614000, г.Пермь, ул. Петропавловская, 26).

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке ГБОУ ВПО ПГМА им. ак. Е. А. Вагнера (614000, г.Пермь, ул. Петропавловская, 26), с авторефератом - на сайте www.psma.ru и на сайте ВАК.

Ученый секретарь диссертационного совета

доктор медицинских наук, профессор ¡Цекотов Владимир Валерьевич

Софронова Людмила Васильевна

Репецкая Марина Николаевна

Общая характеристика работы

Актуальность проблемы. Первичные иммунодефицитные состояния (ИДС) - это многочисленная группа генетически детерминированных заболеваний, обусловленных нарушением сложного каскада реакций, необходимых для элиминации чужеродных агентов из организма и развития адекватных воспалительных процессов. Проявляется данная патология в виде инфекционного, аллергического, аутоиммунного, онкологического симптомокомплексов. В большинстве случаев первичные ИДС дебютируют в детском возрасте. Частота первичных ИДС составляет примерно 1:10 ООО, исключая селективный дефицит иммуноглобулина A (IgA), заболеваемость которым в европеоидной популяции - 1:500-1:700 (Хаитов P.M. и др., 2009; Ochs et а!., 2006). По расчётным данным, в России первичными ИДС больны порядка 15000 человек (Хаитов P.M. и др., 2009). Несмотря на редкую встречаемость, тяжесть течения первичных ИДС диктует необходимость дальнейших исследований, направленных на оптимизацию медицинской помощи пациентам с данной патологией.

До настоящего времени в Пермском крае не изучались распространённость первичных ИДС и особенности их течения в современных условиях.

В связи с редкостью первичных иммунодефицитов и высокой стоимостью проведения иммунологического обследования актуальна проблема выбора доступных методик оценки функционирования иммунной системы. В последнее время возрос интерес к определению содержания различных защитных факторов, в том числе и иммуноглобулинов (Ig) разных классов, в ротовой жидкости (смешанной слюне) для оценки иммунного статуса обследуемых, чему способствуют неинвазивность забора и относительная дешевизна методик. В отечественной литературе описаны изменения концентрации различных классов Ig в слюне при поллинозах, при бронхолегочной патологии, у часто болеющих детей, но практически нет сведений об уровне Ig G и М, секреторных иммуноглобулинов A (slgA) в слюне у пациентов с первичными ИДС.

В терапии вторичных иммунодефицитных состояний и ряда заболеваний, ассоциированных с дисфункциями иммунной системы, широко используется иммуномодулирующий препарат полиоксидоний (ПО), соответствующий современным критериям эффективности и безопасности. Появились и сообщения об использовании ПО у больных с первичными иммунодефицитами (Латышева Т.В., Сетдикова Н.Х., 2000). Стандартными путями введения ПО являются внутримышечный (в/м) и внутривенный, однако имеются данные о более эффективном лимфотропном введении данного препарата. До настоящего времени лимфотропная терапия (ЛТТ) ПО не проводилась пациентам с первичными ИДС.

Цель исследования: изучить распространённость различных форм первичных ИДС в Пермском крае, особенности их течения на современном этапе; предложить новые методы диагностики и лечения для оптимизации медицинской помощи пациентам с данной патологией.

Задачи исследования:

1. Изучить регистрируемую заболеваемость первичными ИДС в Пермском крае, оценить своевременность диагностики и качество лечения данной патологии на современном этапе.

2. Изучить прогноз при первичных ИДС в зависимости от нозологической формы и качества оказания медицинской помощи.

3. Оценить диагностическую значимость определения концентрации 1§ М и в, я^А в ротовой жидкости для скрининговой диагностики первичных ИДС.

4. Оценить эффективность ЛТТ ПО у пациентов с двумя формами первичных ИДС: селективным дефицитом ^А и Х-сцеплснной агаммаглобулинемией, в сравнении с детьми из группы часто болеющих.

Научная новизна исследования. Автором впервые изучена заболеваемость первичными иммунодефицитами в Пермском крае, оценена своевременность диагностики и качество лечения данной патологии на современном этапе. Впервые в Перми определено содержание М и О, б^А в ротовой жидкости у здоровых детей, у детей из группы часто болеющих и у пациентов с первичными ИДС, при которых нарушен синтез иммуноглобулинов. Доказана диагностическая значимость изучаемой

методики. Впервые проведена ЛТТ ПО и оценены её результаты у пациентов с двумя формами первичных ИДС по гуморальному типу: селективным дефицитом иммуноглобулина А и Х-сцепленной агаммаглобулинемией.

Практическая значимость исследования. Результаты проведённого исследования непосредственно относятся к практической медицине. Обоснована целесообразность определения концентрации ^ М и С, б^А в ротовой жидкости у детей с подозрением на патологию иммунной системы. Доказана эффективность ЛТТ НО у часто болеющих детей (ЧБД) и у пациентов с селективным дефицитом ^А. Показано, что прогноз при первичных иммунодсфицитах может быть относительно благоприятным при условии своевременной диагностики и адекватной терапии, что требует повышения информированности педиатров, терапевтов, отоларингологов, пульмонологов и врачей других специальностей в вопросах диагностики и лечения иммунодефицитов.

Основные положения, выносимые на защиту:

1. Регистрируемая заболеваемость первичными ИДС в Пермском крае (0,4 на 10 ООО населения) в 2,5 раза ниже ожидаемой (1,0 на 10 ООО), что связано с недостаточной диагностикой. Летальность у детей с первичными ИДС за 20 лег наблюдения составила 12%, при тяжёлых формах (исключая селективный дефицит ^ А) - 42%. Однако прогноз может быть относительно благоприятным при условии своевременной диагностики и адекватной терапии.

2. Определение концентрации }% М и С в ротовой жидкости может быть использовано для скрининговой диагностики первичных ИДС с нарушением синтеза иммуноглобулинов, а также для динамического наблюдения за состоянием иммунной системы и оценки эффективности терапии у ЧБД.

3. Включение в комплексную терапию ЧБД лимфотропного введения ПО даёт более выраженный клинический эффект по сравнению с его в/м введением. ЛТТ ПО может быть использована при недостаточной эффективности стандартной терапии у ЧБД и у пациентов с селективным дефицитом 1§А.

Внедрение в практику. Методика определения концентрации ^ М и О, б^А в ротовой жидкости и ЛТТ ПО внедрены в работу педиатрического (соматического и нммунопрофилакгического) отделения МУЗ ГДКБ № 15 г. Перми и Пермского городского центра иммунопрофилактики. Основные положения результатов исследования используются в учебном процессе на кафедре педиатрии ФПК и ППС ГБОУ ВПО ПГМА им. ак. Е.А. Вагнера Минздравсоцразвития России.

Связь работы с научными программами. Диссертационная работа выполнена в соответствии с планом НИР ГБОУ ВПО ПГМА им. ак. Е.А. Вагнера.

Личный вклад автора в исследование. Автором самостоятельно проведён анализ литературы по теме диссертации, разработан план исследования и комплекс методов для его реализации. Клиническое обследование больных и анализ иммунного статуса, назначение терапии и оценка её эффективности проводились автором лично (кроме тринадцати пациентов с первичными НДС, проживавших в населённых пунктах Пермского края и наблюдавшихся в Пермской краевой детской клинической больнице, у которых проанализированы истории болезни). Отбор пациентов для исследований, забор ротовой жидкости для определения уровня проведение ЛТТ ПО, статистическая обработка данных также осуществлены лично автором.

Апробация работы и публикации. Материалы и основные положения работы были доложены на Межрегиональной научно-практической конференции «Актуальные проблемы педиатрии» (Уфа, 2009); на Второй научной конференции молодых учёных ПГМА, посвященной памяти В.Н. Каплина (Пермь, 2010), на Научной сессии ПГМА 2011 года (Пермь, 2011). По теме диссертации опубликовано 11 печатных работ, из них 3 - в рекомендуемых ВАК изданиях. Апробация работы проведена на совместном заседании кафедр педиатрии ФПК и ППС, пропедевтики детских болезней, факультетской педиатрии и сестринского дела в педиатрии, детских болезней стоматологического и лечебного факультетов, детских инфекционных

болезней ГБОУ ВПО Г1ГМА им. ак. Е.А. Вагнера Минздравсоцразвития России 27 мая 2011г. (протокол № 3).

Объём и структура диссертации. Диссертация написана на 128 страницах машинописного текста и состоит из введения, обзора литературы, описания материалов и методов, 3 глав собственных исследований, заключения, выводов, практических рекомендаций и списка литературы, который содержит 161 отечественный и 71 зарубежный источник. Работа иллюстрирована 14 таблицами и 12 рисунками. Рукопись выполнена на русском языке.

СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ

Материалы и методы исследования.

Работа выполнена на базе детской клинической больницы № 15 г. Перми. Тринадцать пациентов с первичными иммунодефицитными состояниями, проживавших в населённых пунктах Пермской области, обследованы в Пермской краевой детской клинической больнице. Обследование, верификация диагноза и терапия пациентов с нарушениями иммунной системы проводились согласно медицинским стандартам (протоколам) диагностики и лечения больных с аллергическими заболеваниями и нарушениями иммунной системы (Хаитов P.M. и др., 2001).

В исследование включены 89 детей, постоянно проживавших в Пермском крае с 1990 по 2010 год и страдавших первичными НДС (кроме врождённых нейтропений, наблюдавшихся гематологами). Всем пациентам проведено полное клинико-лабораторное обследование с использованием общепринятых методик. Для оценки гуморального звена иммунитета определялась концентрация Ig классов А, М, G в сыворотке крови методом радиальной иммунодиффузии в геле по G. Mancini (1965) с использованием стандартных диагностических сывороток производства ФГУП НПО «Микроген» МЗ РФ г. Нижний Новгород. Уровень Ig класса Е определялся при иммуноферментном анализе с использованием набора реагентов фирмы «ХЕМА». Клеточный иммунитет оценивался первоначально методом Е-розеткообразования, затем (с 2005 года) - иммунофенотипированием лимфоцитов методом проточной цитометрии на аппарате «Betman Culter»

(Германия) с использованием моноклональных антител производства этой же фирмы. Для определения фагоцитарной активности подсчитывали процент фагоцитирующих нейтрофилов цельной крови и число фагоцитированных объектов (формалинизированных эритроцитов барана) на одну клетку. Интерпретация результатов иммунологического обследования проводилась по диагностическим критериям первичных иммунодефицитов и региональным нормативам (Корюкина И.П., Каплин В.Н., Мамунц А.Х., 1991).

Уровень ^ классов М и в, в смешанной слюне определён методом иммуноферментного анализа на твердофазном носителе у 66 человек в возрасте от 4 до 18 лет. Жидкость ротовой полости для анализа забиралась утром натощак, сразу после пробуждения, в сухие пробирки. Использовались наборы реагентов для иммуноферментного определения концентрации секреторного 1§А в биологических жидкостях человека и для иммуноферментного определения концентрации ^ М и в в сыворотке крови и других биологических жидкостях человека производства ЗАО «Вектор-Бест» п. Кольцово Новосибирской области. Группы детей, обследованных с применением этой методики, представлены в табл.1.

Таблица 1

Характеристика групп детей, обследованных на содержание _иммуноглобулинов в ротовой жидкости

Группы детей --- число детей возраст (годы) пол (м:ж)

Без патологии иммунной системы Здоровые редко болеющие (контрольная группа) 12 10,0±0,9 6:6

Редко болеющие при ОРВИ (группа сравнения) 6 8,8±1,4 3:3

С первичными идс С селективным дефицитом 1дА 7 9,4±2,3 4:3

С Х-сцепленной агаммаглобулинемией 1 14 1:0

Часто болеющие (ЧБ) в различные стадии воспалительного процесса в верхних дыхательных путях (ВДП) В спокойный период 10 8,8±1,2 5:5

При остром воспалении 7 10,9±1,5 3:4

При затяжном или рецидивирующем воспалении 11 9,5±1,0 7:4

При рекоивалесценции 12 8,5±0,9 7:5

Как видно из таблицы, все группы были сопоставимы по полу и возрасту, кроме группы с Х-сцепяенной агаммаглобулигемией, представленной одним 14-летним мальчиком.

В 2009-2010 годах в отделении иммунопрофилактики ГДКБ №15 г. Перми в комплекс лечения ряда пациентов с нарушениями иммунной системы была включена ЛТТ ПО. С использованием этой методики было пролечено 5 человек с селективным дефицитом ^А (4 мальчика и 1 девочка в возрасте 5 - 16 лет, средний возраст - 10,8±2,4) и один 13-летний мальчик с Х-сцепленной агаммаглобулинемией, а также 24 часто болеющих ребёнка (13 мальчиков и 11 девочек, в возрасте от 4 до 16 лет, средний возраст - 8,7±0,9 лет). Группу сравнения составили 12 часто болеющих детей (6 мальчиков и 6 девочек, в возрасте от 4 до 14 лет, средний возраст - 7,8±1,2), получавших ПО внутримышечно в дозе 0,1 мг/кг через день курсом 5 инъекций.

Лимфотропное введение ПО проводилось в дозе 0,05 мг/кг (в 2 раза ниже, чем используется при в/м или внутривенном введении) через день, курсом 5 инъекций. Препарат растворяли в равных количествах физраствора и 0,5 % новокаина (общий объем смеси составлял 5 мл) и вводили с помощью шприцевого дозатора для внутривенных вливаний ДШВ - 01 в течение 15-30 минут со скоростью 0,2 - 0,4 мл/мин. В качестве лимфотропных точек использовались точки на 1-1,5 см ниже сосцевидного отростка с обеих сторон. В каждую процедуру ПО вводили подкожно только в одну из лимфотропных точек, чередуя стороны. После процедуры на место инъекции накладывали полуспиртовой компресс на 30-60 минут.

Критерием для назначения терапии полиоксидонием были частые ОРВИ (более 4 раз в год, в среднем - 7) и недостаточный эффект от стандартной терапии (адаптогены, бактериальные лизаты, ликопид, поливитамины). Клинически эффективность иммунотерапии оценивалась по количеству и характеру течения ОРВИ за 12 месяцев до и после лечения. Помимо этого у детей до и после лечения проводилось иммунологическое обследование и определение концентрации ^М, з^Л в смешанной слюне по

вышеописанным методикам.

Результаты исследований представлены в виде средней арифметической и её стандартной ошибки (М±т). Обработка цифровых данных проводилась с помощью методов вариационной статистики, достоверность оценивалась согласно t-критерия Стьюдента, различия считались значимыми при р<0,05, и непараметрических методов Манна-Уитни и Уилкоксона, различия считались значимыми при р<0,06. В некоторых случаях применялся корреляционный анализ, различия считались значимыми при р<0,05. Расчёты проведены с использованием программы «BIOSTAT».

Результаты исследования и их обсуждение

За период с 1990 по 2010 годы в Пермском регионе первичные ИДС были диагностированы у 89 детей (у 63 человек - селективный дефицит IgA, у 26 - другие, более тяжёлые, формы, причём у 4 человек диагноз был постмортальным) и 18 взрослых (у 14 - селективный дефицит IgA, у 3 -общая вариабельная иммунная недостаточность, у 1 - хронический кожно-слизистый кандидоз). Таким образом, зарегистрированная заболеваемость первичными ИДС в Пермском крае за 20 лет составила 107 на 2,7 млн. человек или 0,40±0,04 на 10 000 населения, что в 2,5 раза меньше расчётных значений (1,0 случай на 10 000). При этом заболеваемость сельского населения равнялась 0,03±0,02 на 10 000 (при сравнении с показателем по краю р=0,012). С учётом выше изложенного, можно сделать вывод о гиподиагностике первичных иммунодефицитов, особенно в сельской местности.

В структуре первичных ИДС преобладали гуморальные иммунодефицита, диагностировавшиеся в 80,4% случаев. Комбинированные ИДС составили 17,8%, фагоцитарные - 0,9%. Эти показатели несколько отличаются от данных российского регистра, в котором гуморальные иммунодефицита составляли 50% (при сравнении с аналогичным показателем в Пермском крае р<0,001), комбинированные - 27% (р=0,03), фагоцитарные - 13,7% (р<0,001), дефекты системы комплемента - 1% (р=0,03), аутоиммунный лимфопролиферативный синдром - 5,8% (р<0,001), неуточнённые ИДС - 2,6% (Пащенко O.E., Кондратенко И.В., Болотов A.A., 2007). Однако и в пашем, и в Российском регистрах превалировали

гуморальные ИДС, второе место по частоте занимали комбинированные, третье - фагоцитарные.

Среди жителей Пермского края, страдавших первичными ИДС, дети в возрасте до 18 лет составляли 83,2%, что близко к аналогичному показателю Российского регистра - 86% (Пащенко O.E., Кондратенко И.В., Болотов A.A., 2007). Заболеваемость первичными иммунодефицитами детей в возрасте от 0 до 18 лет в Пермском крае в 2009-2010 годах составляла 0,89±0,13 на 10 000. Заболеваемость детей края тяжёлыми формами первичных ИДС в тот период - 0,13±0,05 на 10 000 детского населения. Для сравнения, в Республике Татарстан к концу 2008 года аналогичный показатель составлял 0,30±0,06 (р=0,0б), что может свидетельствовать о более высоком уровне диагностики ИДС в том регионе.

Частота различных нозологических форм первичных иммунодефицитов у детей в Пермском крае в сравнении с литературными данными о регистрации этой патологии в некоторых регионах Российской Федерации представлена в табл.2.

Как видно из таблицы, наиболее частыми формами первичных иммунодефицитов в Пермском крае были селективный дефицит IgA, хронический слизисто-кожный кандидоз и Х-сцепленная агаммаглобулинемия.

Селективный дефицит IgA являлся самым частым вариантом первичных ИДС во всех представленных регистрах. Значительная разница зарегистрированной заболеваемости им по регионам объясняется тем, что количество пациентов, наблюдавшихся по поводу этой патологии, не отражает истинную частоту данного состояния и определяется принятыми в различных лечебных учреждениях показаниями для иммунологического обследования и взятия на учёт. По нашим данным, регистрируемая заболеваемость селективным дефицитом IgA у детей варьировала по районам г. Перми от 1:2300 детского населения до нулевой. Согласно литературе, распространённость этой патологии среди представителей белой расы -1:500-700 человек (Хаитов P.M. и др., 2009). Следовательно, во всех регионах имела место гиподиагностика данного состояния.

Таблица 2

Нозологическая структура первичных ИДС у детей в Пермском крае в сравнении с некоторыми регионами России

Число больных, (заболеваемость на 1 млн. населения!

Диагноз ---^^ Пермский край Челябинская область Республика Татарстан Липецкая область

Селективный дефицит 1рА 63 (23,3) 28 (8*) 13 (3,4*) 35 (29,2)

Х-сцепленная агаммаглобулинемия 6(2,2) 5(1,4) 4(1,1) 3 (2,5)

Общая вариабельная иммунная недостаточность (ОВИН) 5 (1,4**) 4(1,1***) 1 (0,8)

Тяжёлая комбинированная иммунная недостаточность (ТКИН) 4(1,5) 22 (6,3****) 4(1,1)

Хронический кожно-слизистый кщцщдоз 8(3) 3(0 9*****) 1 (0 з*****») 4 (3,3)

Синдром Вискотта-Олдрича 1 (0,4) 3 (0,9) 7(1,8)

Атаксия-тел еангиоэктазия 2 (0,7) 2 (0,6) 5(1,3)

Синдром Ниймеген 2 (0,7) 1 (0,3)

Иммунодефицит с укорочением конечностей 1 (0,4)

Хр. гранулематозная болезнь 1 (0,4) 6(1,7) 2(0,5) 1 (0,8)

Недифференцированное ИДС 1 (0,4) 1 (0,3)

Др. первичные ИДС 6(1,7) 6(1,5)

Всего первичных ИДС 89 (33) 81(23) 47 (12,3) 44 (36,7)

Численность населения 2,7 млн. 3,5 млн. 3,8 млн. 1,2 млн. 1

- при сравнении с показателем по Пермскому краю р=0,03 ' - при сравнении с показателем по Пермскому краю р=0,05 при сравнении с показателем но Пермскому краю р=0,003 при сравнении с показателем по Пермскому краю р=0,07 - при сравнении с показателем по Пермскому краю р=0,02

** * ** *** ***** _ ******

Частота выявления других форм иммунодефицитов в Пермском крае сопоставима с заболеваемостью в соседних регионах сравнения (Челябинская область и республика Татарстан), однако отмечается отсутствие детей с ОВИН, видимо связанное с дефектами диагностики, и большее количество пациентов с хроническим кожно-слизистым кандидозом. Разница в заболеваемости хроническим кожно-слизистым кандидозом, возможно, объясняется различной распространённостью патологического гена в разных регионах, так как, по литературным данным, частота данного заболевания варьирует в зависимости от этнических факторов (Хаитов P.M. и др., 2009). Большое количество больных с ТКИН в Челябинской области объясняется местными особенностями формирования регистра.

Краткая клиническая характеристика наших пациентов с первичными иммунодефицитами приведена в табл. 3.

Таблица 3

Характеристика первичных иммунодефицитных состояний у детей Пермского края в зависимости от нозологических форм

Диагноз Число больных Число летальных исходов Возраст постановки диагноза (годы) Длительность наблюдения (годы)

М Д

Селективный дефицит 38 25 0 1-16 (в среднем - 4,5tO,5) 1-12

Х-сцепленная агаммаглобулинемия 6 0 2 1-1 2-18

ТКИН 4 0 4 0,17-1,08 (у 3 детей -на аутопсии)

Неуточнениый комбиинирован-ный иммунодефицит 1 0 0 2 8

Хронический кожно-слизисгый кандидоз 1 7 2 0,83-10 2- 18

Синдром Вискогга-Олдрича 1 0 1 0,83 0,42

Атаксия-телеаигиоэктазия 1 1 1,5 -7 7-14

Синдром Ниймегеи 1 1 1 7-14 0,16-5

Иммунодефицит с укорочением конечностей 0 1 0 0,75 5

Хроническая гранулематозная болезнь 1 0 1 1,58 (на аутопсии)

Как видно из таблицы, среди детей, страдавших первичными НДС, преобладали мальчики (60,7%, р=0,003). Превалирование лиц мужского пола среди пациентов с первичными иммунодефицитами, объясняемое X-сцепленным характером наследования ряда синдромов, отмечено и в других регистрах, в том числе и в Российском. Летальность при первичных иммунодефицитах за двадцатилетний период наблюдения составила 12%, что согласуется с российскими данными (11% за 15 лет) (Пащенко O.E., Кондратенко И.В., Болотов A.A., 2007).

Клиническая картина при первичных ИДС отличалась полиморфизмом. Наиболее типичным был инфекционный синдром, отмеченный у 98,9% пациентов и проявлявшийся с различной тяжестью: от частых

неосложнённых респираторных инфекций при селективном дефиците А до фатальных генерализованных инфекционно-воспалительных процессов при ТКИН и хронической гранулёматозной болезни. Аллергический синдром отмечался у 24,7%, аутоиммунный - у 10 %, онкологический - у 1,1% больных. Наши данные согласуются с результатами, полученными при обследовании 576 детей с 19 формами первичных ИДС в Институте иммунологии Минздравсоцразвития РФ (Ярцев М.Н., Яковлева К.П., Плахтиенко М.В., 2008). Помимо проявлений, обусловленных нарушениями иммунитета, у 15 детей, страдавших первичными иммунодефицитами с другими значительными дефектами, отмечалась патология со стороны нервной (при синдромах Луи-Бар и Ниймеген), эндокринной (при хроническом кожно-слизистом кандидозе), опорно-двигательной (при иммунодефиците с укорочением конечностей), кроветворной (при синдроме Вискотта-Олдрича) систем.

Оценка качества медицинской помощи детям при тяжёлых первичных иммунодефицитах показала значительную частоту несвоевременной диагностики: у 15% больных диагноз был установлен постмортально, у 35% -позднее, чем через 3 года после появления клинической симптоматики. Особенно плохо (в 75% - постмортально) диагностировалась ТКИН. Лечение пациентов после установления диагноза в целом соответствовало принятым медицинским стандартам. Однако отмечались периодические нарушения в регулярности заместительной терапии внутривенными иммуноглобулинами у всех 6 пациентов с Х-сцепленной агаммаглобулинемией. К недостаткам в оказании медицинской помощи детям с первичными ИДС следует отнести и редкость использования современных методов диагностики и лечения. Молекулярно-генетические исследования проведены у 12,5% пациентов из тех, кому они были показаны. Трансплантации костного мозга проведена одному из пяти пациентов, имевших заболевания, при которых применяется данный метод. Терапия гамма-интерфероном не проводилась пациенту с хронической гранулёматозной болезнью в связи с постмортальной диагностикой.

Летальность в детском возрасте среди пациентов с тяжёлыми ИДС за 20 лет наблюдения составила 42%. Причиной неблагоприятных исходов у трети больных было отсутствие прижизненного диагноза, у четверти - развитие некурабельных осложнений основного заболевания (лейкоз, печёночная недостаточность), у пятой части - трудности в проведении трансплантации НЬА-идентичного костного мозга, ещё у пятой части (2 человека с X-сцепленной агаммаглобулинемией) причиной летального исхода были дефекты заместительной терапии внутривенными иммуноглобулинами.

Своевременная диагностика и адекватная терапия позволяли избежать летального исхода: 8 пациентов (31% от детей с тяжёлыми первичными иммунодефицитами) передано во взрослую сеть, 7 (27%) продолжают наблюдаться. При этом все пациенты, кроме больных с синдромом Луи-Бар, сохранили способность к передвижению, ограниченную трудоспособность; двое создали семьи.

Инвалидизация составляла 4,8% больных при селективном дефиците иммуноглобулина А и 100% выживших пациентов при других формах первичных ИДС.

С целью оптимизации диагностики первичных иммунодефицитов нами была изучена диагностическая значимость определения уровней ¡о в, М и э^А в ротовой жидкости у детей при патологии иммунной системы. Корреляционный анализ по Спирмену не выявил статистически значимых связей между концентрациями иммуноглобулинов исследуемых классов в смешанной слюне и возрастом детей во всех группах обследуемых. Результаты определения средних значений данных показателей у пациентов с селективным дефицитом А в сравнении со здоровыми детьми и детьми из группы часто болеющих в разные стадии воспалительного процесса в ВДП представлены в табл.4.

Как видно из табл.4, у пациентов с селективным дефицитом 1цА уровень э^А в слюне составлял в среднем 6,2±2,9 мкг/мл (от 0 до 24 мкг/мл), что значительно ниже, чем у детей, не имевших первичных иммунодефицитов. У последних содержание б^А в слюне никогда не было ниже 50 мкг/мл. Концентрация ^М в слюне у пациентов с селективным

дефицитом IgA была выше, чем у часто болеющих детей в спокойный период, и имела тенденцию к повышению по сравнению со здоровыми детьми, приближаясь к уровню при остром воспалительном процессе у детей без первичного иммунодефицита. Это согласуется с литературными данными о возможности компенсаторного замещения недостатка slgA иммуноглобулинами класса M (Рязанцев C.B., Хмельницкая Н.М., Тырнова Е.В., 2000).

Таблица 4.

Содержание иммуноглобулинов М и в, секреторного иммуноглобулина А в ротовой жидкости у детей, (мкг/мл)

№ Группы детей slgA IgM IgG

1 Здоровые, п=12 326,0±32,6 6,9±1,6 16,5±4,3

2 С селективным дефицитом ^А, п=7 6,2±2,9 13,1±3,2 21,9±10,1

3 Редко болеющие при ОРВИ, п=6 502,3±17,7 19,6±б,9 70,8±43,8

4 ЧБ в «спокойный» период, п=10 216,2±64,3 2,6±0,7 14,4t7,8

5 ЧБ при остром воспалении ВДП. п=7 618,0±144,б 11,1±3,9 43,8± 13,8

6 ЧБ при затяжном или рецидивирующем воспалении ВДП, п=11 487,1±136,3 7,4±1,8 77,8±29,8

7 ЧБ при реконвалесценции воспалительного процесса ВДП, п=12 297,5±39,4 7,5±2,5 28,0±10,6

Достоверность различий р2.1<0,001 р5.4=0,010 р2.4<0,001 р6-4=0,027 Р4-1=0,032 р74=0,014 Рз-1=0,004 р2.4=0,004 P2-i=0,130 р3.]=0,052 р5.4=0,019 Рб4-0,072 рз-г=0,045 Рб_4=0,024 Р5-4=0,010

При определении уровня иммуноглобулинов слюны у редко болеющих детей в острый период ОРВИ выявлены значительно более высокие по сравнению со здоровыми концентрации э^А , 1§М,

У детей из группы часто болеющих в «спокойный» период по сравнению со здоровыми редко болеющими отмечалось достоверное снижение в слюне б^А и тенденция к снижению ]пМ.

Сравнение средних уровней иммуноглобулинов слюны в четырёх исследуемых группах ЧБД показало более высокие значения у пациентов, имевших признаки воспалительного процесса верхних дыхательных путей на момент забора анализа или в течение последнего месяца. Максимальные

средние значения содержания и ^М в слюне отмечены в острый период воспаления ВДП. Уровень иммуноглобулинов ротовой жидкости у ЧБД в этот период сопоставим с показателями редко болеющих детей при ОРВИ. При затяжном или рецидивирующем в течение месяца воспалительном процессе в ВДП у ЧБД повышение концентраций э^А и 1§М было менее значительным, чем при остром. Наиболее высокая средняя концентрация в слюне отмечалась у детей с затяжным или рецидивирующим воспалительным процессом в верхних дыхательных путях, что, возможно, отражает более поздний синтез иммуноглобулинов этого класса. В острую фазу воспалительного процесса повышение уровня по сравнению с показателем ЧБД в «спокойный» период было менее значительным. В период реконвалесценции средние значения концентраций ^ всех исследуемых классов не имели достоверных отличий от соответствующих показателей при отсутствии воспалительного процесса в ВДП в течение месяца. Уровень б1цА в период реконвалесценции у ЧБД был ниже, чем при остром воспалительном процессе; для М и й эта разница была недостоверна.

У мальчика с Х-сцепленной агаммаглобулинемией (проведено 6 исследований) йГцА и ^М в слюне практически не определялись: средняя концентрация их составляла 0,01±0,01 и 0,1±0,1 мкг/мл соответственно. Уровень ^О слюны у него также был крайне низким. В анализах, взятых перед очередным сеансом заместительной терапии внутривенными иммуноглобулинами, при концентрации ^Ст в сыворотке крови 3,5-4,6, в среднем - 3,7±0,3 г/л, содержание иммуноглобулинов этого класса в ротовой жидкости составляло 0,4-1, в среднем - 0,7±0,2 мкг/мл (п=4). Это ниже средних значений у здоровых (р=0,004) и ЧБД в «спокойный» период (р=0,013). В контрольном анализе, взятом после проведения заместительной терапии, приведшей к повышению концентрации [дв в сыворотке крови до 8,65 г/л, содержание [§ этого класса в слюне возросло до 6,9 мкг/мл.

С целью поиска новых терапевтических методик для пациентов с синдромом сниженной противоинфекционной резистентности, у которых недостаточно эффективно традиционное лечение, нами опробована ЛТТ ПО. Результаты лимфотропного введения ПО детям с селективным дефицитом

1цА и часто болеющим детям в сопоставлении с результатами, полученными при в/м введении ПО часто болеющим, представлены на рис. 1 и 2.

ЛТТ ПО при селективном дефиците ^А, п=5

12 ............

ЛТТ ПО у ЧБД, п~24 В/м введение ПО у ЧБД, п=12

Я ^ <■

5. 6

4 -/'' V

2 ~

у.

О......-

У до лечения

^ 1

л после

•'чч-'ч- лечения

р < 0,06 р < 0,001 р < 0,001 Рис.1. Средняя частота случаев ОРВИ в течение года до и после терапии ПО

ЛТТ ПО при селективном дефиците п=5

ЛТТ ПО у ЧБД, п=24 В/м введете ПО у ЧБД, п=12

12 10

4 6

4 ■

2 ■ 0 ■

О Г

•■ " ч.Ч ч. ч

»'V», .. >.-.--

у//

'А. *

р < 0,06

р = 0,04

р = 0,03

Рис 2. Средняя длительность каждого заболевания ОРВИ (в днях) в течение года до и после терапии ПО.

Как видно на рисунках, после курса лечения ПО среднее количество ОРВИ за год достоверно снизилось в обеих группах ЧБД: с 7,0±0,4 до 2,5±0,5 после ЛТТ и с 7,3±0,5 до 4,5±0,4 после в/м введения. Более выраженное снижение заболеваемости произошло после лимфотропного введения ПО по сравнению с внутримышечным (р=0,005). ОРВИ после проведённой терапии характеризовались более лёгким течением. Средняя продолжительность одного заболевания сократилась после лечения ПО в обеих группах ЧБД: с 9,6±0,9 до 7,4±0,6 дней после ЛТТ и с 8,9±0,7 до 7,2±0,4 после в/м введения.

При контрольном иммунологическом обследовании, проведённом у 15 ЧБ пациентов после ЛТ'Г ПО, отмечено повышение доли детей с нормальными возрастными значениями концентрации ^ в с 33% до 80% (р=0,01) и тенденция к повышению доли детей с нормальными значениями концентрации А (с 33% до 60%) и М (с 40 до 67%) в сыворотке крови. Средний процент фагоцитоза, исходно составлявший 49,5±5,2%, что ближе к верхней границе нормы (30-60%), снизился до 40,0±4,3% (р=0,09). При контрольном иммунологическом обследовании 12 детей, получавших ПО внутримышечно, выявлена тенденция к повышению доли детей с нормальными значениями концентрации сывороточных в с 58% до 75%; тенденции к повышению доли детей с нормальными значениями концентрации ^ А и М не отмечено. Средний процент фагоцитоза практически не изменился (34,6±7,4 до и 38,7±5,8 после лечения). Таким образом, после ЛТТ ПО у ЧБД наблюдалась более выраженная положительная динамика клшшко-лабораторных показателей, чем после в/м введения ПО. Помимо этого определение уровня иммуноглобулинов в ротовой жидкости у 11 ЧБД до и после ЛТТ ПО показало рост концентрации эГдА с 238,0±38,0 до 361,6±41,9 мкг/мл (р=0,03) и тенденцию к росту М и в (от 5,2±1,8 до 6,6±1,7 и от 19,6±9,0 до 31,2-8,8 соответственно).

Иммунный статус пациентов с селективным дефицитом ^А, у которых стандартная терапия не дала удовлетворительного результата, характеризовался сниженным количеством лейкоцитов (в среднем до 3,9±0,3х109 в 1 л) и лимфоцитов (до 1,653±0,263х109в 1 л) в венозной крови, активацией фагоцитоза (61,5±6,6%). Уровень сывороточных ^ М имел тенденцию к снижению, О - к повышению по сравнению с возрастной нормой. Концентрация ^А в смешанной слюне составляла от 0 до 24, в среднем 6,0±6,0 мкг/мл. При иммунологическом обследовании 10 детей с селективным дефицитом ^А, у которых впоследствии был получен эффект от стандартной терапии, наблюдалось более высокое среднее значение количества лейкоцитов (5,6±0,5х109 в 1 л, р=0,082) и лимфоцитов (3,177±0,315х5хЮ9 в 1 л, р=0,02) в венозной крови. Средняя активность фагоцитоза у этих пациентов была на верхней границе нормы (56,0±4,0%),

уровень 1о М характеризовался тенденцией к снижению, а О-к повышению. Средняя концентрация з!дА в смешанной слюне, определённая у 3 детей, составила 10,0±5,8 мкг/мл (при сравнении с аналогичным показателем группы пациентов, которым потребовалась Л'ГТ ПО, р>0,06). Таким образом, пациенты с селективным дефицитом у которых стандартная терапия была недостаточна эффективна, имели более выраженные вторичные изменения иммунного статуса. Для коррекции этих нарушений мы использовали ЛТТ ПО (способ введения ПО был выбран с учётом большей его эффективности у ЧБД). В результате лечения было отмечено снижении частоты ОРВИ за год с 8,0±0,9 до 4,6±0,8, средней длительности заболеваний с 9,6±1,3 до 6,4±0,5 дней (см. рис.1 и 2). При этом после ЛТТ ПО у пациентов с селективным дефицитом 1сА заболеваемость была выше, чем у ЧБД после такой же терапии (р<0,06). При иммунологическом обследовании детей с селективным дефицитом ^ после ЛТТ ПО отмечалось (см. рис. 3) повышение числа лейкоцитов до 5,2±0,8х109/л, тенденция к повышению числа лимфоцитов до 1,800±0,200х109/л, а также нормализация процента фагоцитоза - 38,0±4,6% (р<0,06 при сравнении с показателем до лечения), тенденция к повышению содержания в сыворотке крови М от 1,35±0,09 г/л до 1,70±0,20 г/л и в от 12,49±1,33 г/л до 13,42±0,90 г/л.

Рис. 3. Количество лейкоцитов и лимфоцитов (109 / 1 л) в венозной крови у детей с селективным дефицитом ^А до и после ЛТТ ПО, п=5.

У двух детей помимо этого отмечен временный рост содержания ^А в сыворотке крови (до 0,38 и 0,46 г/л), но разница статистически не достоверна. У одной девочки возрастание содержания иммуноглобулина А в сыворотке

Лейкоциты

Лимфоциты

V до лечения

% после лечения

р < 0,06

р > 0,06

крови сопровождалось повышением секреторного в слюне с 24 до 73 мкг/мл, у остальных пациентов сохранился нулевой уровень.

Таким образом, у детей с селективным дефицитом ^А, у которых стандартное лечение было неэффективным, наблюдалась положительная динамика клинических и лабораторных показателей после лимфотроппой терапии полиоксидонием.

Попытка использовать ЛТТ ПО у ребёнка с Х-сцепленной агаммаглобулинемией не дала видимого клинического или лабораторного эффекта.

ВЫВОДЫ

1. Установлено, что регистрируемая заболеваемость первичными ИДС в Пермском крае (0,4 на 10 ООО населения) в 2,5 раза ниже ожидаемой (1,0 на 10 ООО), что связано с недостаточной диагностикой. Наиболее частыми нозологическими формами первичных ИДС в Пермском крае являлись селективный дефицит хронический кожно-слизистый кандидоз и X-сцепленная агаммаглобулинемия.

Летальность в детском возрасте среди пациентов с первичными ИДС, исключая селективный дефицит который не давал смертельных исходов, за время наблюдения составила 42%. В то же время своевременная диагностика и адекватная терапия позволяли не только сохранить жизнь пациентов, но и добиться относительно удовлетворительного её качества.

3. Концентрация з^А в смешанной слюне при селективном дефиците 1аА и агаммаглобулинемии значительно ниже, чем у детей без признаков указанных первичных иммунодефицитов, что позволяет рекомендовать использование данного показателя для скрининговой диагностики первичных ИДС с отсутствием синтеза иммуноглобулинов класса А.

4. У часто болеющих детей в «спокойный период» отмечено снижение уровня э^А. Определение концентрации бГцА в слюне может быть использовано для динамического наблюдения за состоянием иммунной системы и оценки эффективности терапии у ЧБД.

5. Использование ЛТТ ПО при неудовлетворительных результатах от стандартной терапии у ЧБД и у пациентов с селективным дефицитом ^А даёт положительный клинико-лабораторный эффект и позволяет вдвое снизить курсовую дозу ПО, что уменьшает стоимость лечения.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. При неадекватно тяжёлых торпидных к современной терапии инфекционно-воспалительных процессах, особенно у мальчиков раннего возраста, необходимо проведение иммунологического обследования с определением содержания иммуноглобулинов и основных субпопуляций Т-лимфоцитов (СОЗ+, С04+, С08+, С020+, С056+).

2. У пациентов (особенно мальчиков), страдающих от частых инфекционно-воспалительных заболеваний и имеющих осложнённое течение вакцинации БЦЖ, необходимо проведение НСТ-теста.

3. У пациентов, имеющих аллергологическую, отоларингологическую, гастроэнтерологическую, аутоиммунную патологию, а также у детей, часто болеющих респираторными инфекционными заболеваниями, показано определение уровня sIgA в ротовой жидкости.

4. При недостаточной эффективности традиционных схем лечения у пациентов с селективным дефицитом 1§А, а также у детей из группы часто болеющих ОРВИ, показано использование ЛТТ полиоксидонием.

СПИСОК ОПУБЛИКОВАННЫХ РАБОТ ПО ТЕМЕ ДИССЕРТАЦИИ

1. Первичные иммунодефшитные -состояния в Пермском регионе: распространённость, клиническая характеристика, проблемы диагностики и лечения / Е.В. Троицкая, Л.В. Софронова, Т.Ю. Цветкова, В.В. Смышляева И Пермский медицинский журнал. - 2010. -Том 27. -№ 4. - С. 5-11. (Из списка изданий, рекомендованных ВАК).

2. Троицкая Е.В., Софронова Л.В., Цветкова Т.Ю. Аутоиммунная полиэндокринопатия-кандидоз-эктодермальная дистрофия у детей Пермского края // Аллергология и иммунология. - 2011. - Том 12. - № 1. - С. 160. (Из списка изданий, рекомендованных ВАК).

3. Диагностическое значение определения концентрации иммуноглобулинов в секрете ротовой полости / Е.В. Троицкая, И.ГТ. Коркжина, Л.В. Софронова, Т.Ю. Цветкова // Пермский медицинский журнал. - 2011. - Том 28. - № 3. - С. 75-79. (Из списка изданий, рекомендованных ВАК).

4. Троицкая Е.В. Диагностика и распространённость селективного дефицита иммуноглобулина А у детей и подростков города Перми // Межрегиональная научно-практическая конференция «Актуальные проблемы педиатрии»: Сб. материалов. - Уфа, 2009.-С. 234-236.

5. Х-сцепленная инфантильная агаммаглобулинемия у детей Пермского края; проблемы диагностики и реабилитации / Е.В. Троицкая, Л.В. Софронова, Е.С, Зубова, Н.Б. Шемякина // Научно-практическая конференция «Внедрение инновационных технологий в хирургическую практику»: Сб. материалов. - Пермь, 2010. - С. 173-175.

6. Антонова И. Н., Троицкая Е.В., Мякшпева О.В. Оценка эффективности лимфотрошюй терапии полиоксидонием у детей из группы длительно и часто болеющих // Третья научно-практическая конференция с международным участием «Актуальные проблемы управления здоровьем населения»: Сб. материалов. - Нижний Новгород, 2010. - Часть 2. -С. 46-49.

7. Цветкова Т.Ю., Троицкая Е.В., Софронова Л.В., Шемякина Н.Б. Секреторные иммуноглобулины слюны у часто болеющих детей // Первая международная научно-практическая конференция «Высокие технологии, фундаментальные и прикладные исследования в физиологии и медицине»: Сб. материалов. - Санкт-Петербург, 2010. - С. 196-198.

8. Иммунодефицита, сочетающиеся с другими значительными дефектами, в Пермском крае / Е.В. Троицкая, Т.Ю. Цветкова, Л.В. Софронова, Г.В. Чистоусова // XV Конгресс педиатров России с международным участием «Актуальные проблемы педиатрии»: Сб. материалов. - Москва, 2011. - С. 881.

9. Эффективность разных способов введения лолиоксццония у часто болеющих детей / И.Н. Антонова, Е.В. Троицкая, О.В. Мякишева, Е.С. Зубова // Четвёртая научно-практическая конференция с международным участием «Актуальные проблемы управления здоровьем населения»: Сб. материалов. - Нижний Новгород, 2011. - С. 319321.

10. Возможности применения лимфотропной терапии полиоксидонием у часто болеющих детей / Е.В. Троицкая, Л.В. Софронова, Т.Ю. Цветкова, О.В. Мякишева // Материалы научной сессии Пермской государственной медицинской академии им. ак. Е.А. Вагнера 2011 года. -Пермь, 2011. -С. 56-57.

11. Троицкая Е.В. Селективный дефицит иммуноглобулина А у детей // Материалы XV Международной научной конференции «Здоровье семьи XXI век». - Torremolinos (Spain)-Perm (Russia), 2011. - Часть II. - С. 178-179.

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ

вдп верхние дыхательные пути

в/м внутримышечное

ИДС иммунодефицитные состояния

lg иммуноглобулины

лтт лимфотропная терапия

ОВИН общая вариабельная иммунная недостаточность

ПО полиоксидо1Шй

slgA секреторные иммуноглобулины А

ТКИН тяжёлая комбинированная иммунная недостаточность

ЧБ часто болеющие

ЧБД часто болеющие дети

ТРОИЦКАЯ ЕКАТЕРИНА ВАЛЕРЬЕВНА

14.01.08- педиатрия

АВТОРЕФЕРАТ

диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

Подписано в печать 10.10.11. Формат 1/16 Печать - ризограф, печ. л. 1,0 Тираж - 100 экз. Заказ № 21 б РПФ «Зодиак» 614000, г. Пермь ул Г. Звезда, 54 Тел. 294-02-24

Оглавление диссертации Троицкая, Екатерина Валерьевна :: 2011 :: Пермь

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ.

ВВЕДЕНИЕ.

Глава 1. ИММУНОДЕФИЦИТНЫЕ СОСТОЯНИЯ

ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ).

1.1 Первичные иммунодефицитные состояния.

1.2 Краткая характеристика некоторых форм первичных иммунодефицитных состояний.

1.3. Проблематика современных исследований первичных иммунодефицитных состояний.

1.4. Вторичные иммунодефицитные состояния.

1.5. Часто болеющие дети.

1.6. Иммуноглобулины секрета ротовой полости.

1.7. Лимфотропная терапия полиоксидонием.

Глава 2. МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ.

Глава 3. ПЕРВИЧНЫЕ ИММУНОДЕФИЦИТНЫЕ СОСТОЯНИЯ

У ДЕТЕЙ ПЕРМСКОГО КРАЯ.

3.1. Регистр первичных иммунодефицитных состояний Пермского региона.

3.2. Селективный дефицит иммуноглобулина А.

3.3. Х-сцепленная агаммаглобулинемия.

3.4. Комбинированная иммунная недостаточность.

3.5. Иммунодефициты, связанные с другими значительными дефектами.

3.6. Хроническая гранулёматозная болезнь.

3.7. Оценка качества медицинской помощи детям с первичными иммунодефицитными состояниями.

Глава 4. КОНЦЕНТРАЦИЯ ИММУНОГЛОБУЛИНОВ МИй, СЕКРЕТОРНОГОИММУНОГЛОБУЛИНА А В СЕКРЕТЕ РОТОВОЙ ПОЛОСТИ У ДЕТЕЙ В НОРМЕ И ПАТОЛОГИИ.

4.1. Концентрация иммуноглобулинов в ротовой жидкости у здоровых детей.

4.2. Концентрация иммуноглобулинов в ротовой жидкости у детей без иммунодефицитов на фоне ОРВИ.

4.3. Концентрация иммуноглобулинов в ротовой жидкости у пациентов с первичными иммунодефицитными состояниями гуморального типа.

4.4. Концентрация иммуноглобулинов в ротовой жидкости у детей из группы часто болеющих.

Глава 5. ВОЗМОЖНОСТИ ЛИМФОТРОПНОЙ ТЕРАПИИ

ПОЛИОКСИДОНИЕМ У ДЕТЕЙ.

Введение диссертации по теме "Педиатрия", Троицкая, Екатерина Валерьевна, автореферат

Частота первичных ИДС, по наиболее распространённым оценкам, составляет примерно 1:10000 рождений, исключая селективный дефицит иммуноглобулина А, заболеваемость которым в европеоидной популяции достигает 1:400-1:700 [208]. По расчётным данным, в России первичными ИДС больны порядка 15000 человек [100, 116]. В Пермском крае эта цифра, соответственно, около 270. Несмотря на редкую встречаемость, тяжесть течения первичных ИДС диктует необходимость дальнейших исследований, направленных на изучение их распространённости и оптимизацию медицинской помощи пациентам с данной патологией [100].

До настоящего времени в Пермском крае не изучались распространённость первичных ИДС, особенности их течения в современных условиях. Значимость данной проблемы определяется тем, что летальность и инвалидизация при первичных ИДС очень высоки, однако прогноз может быть относительно благоприятным при условии своевременной диагностики и адекватной терапии [100].

В связи с редкостью первичных иммунодефицитов и затратностью проведения иммунологического обследования актуальна проблема выбора доступных методик оценки функционирования иммунной системы. В последнее время возрос интерес к определению содержания различных защитных факторов, в том числе и иммуноглобулинов разных классов, в ротовой жидкости для оценки иммунного статуса обследуемых [28, 52, 64, 111]. Этому способствуют неинвазивность забора и относительная дешевизна методик [192, 223]. В отечественной литературе описаны изменения концентрации различных классов иммуноглобулинов в слюне при поллинозах, при бронхолегочной патологии, у часто болеющих детей, но практически нет сведений об уровне иммуноглобулинов G и М, секреторных иммуноглобулинов А в ротовой жидкости у пациентов с первичными ИДС [28, 64, 111].

В терапии иммунодефицитных состояний широко используется иммуномодулирующий препарат пол иоксидоний (ПО), который оказывает воздействие на антителообразование, фагоцитирующие клетки и естественные киллеры, соответствует современным критериям эффективности и безопасности. ПО применяется при лечении вторичных ИДС, ряда заболеваний, ассоциированных с дисфункциями иммунной системы [21, 39, 74, 92]. Появились сообщения об использовании ПО у больных с первичными иммунодефицитами [72]. Стандартным путём введения ПО является внутримышечный и внутривенный, однако имеются данные о более эффективном лимфотропном введении этого препарата [67, 68, 146]. До настоящего времени лимфотропная терапия (JTTT) полиоксидонием не проводилась пациентам с первичными ИДС.

Задачи исследования: 1. Изучить регистрируемую заболеваемость первичными ИДС в Пермском крае, оценить своевременность диагностики и качество лечения данной патологии на современном этапе.

3. Оценить диагностическую значимость определения концентрации иммуноглобулинов М и в, секреторного иммуноглобулина А в ротовой жидкости для скрининговой диагностики первичных ИДС.

4. Оценить эффективность ЛТТ ПО у пациентов с двумя формами первичных ИДС: селективным дефицитом ^А и Х-сцепленной агаммаглобулинемией, в сравнении с детьми из группы часто болеющих.

Впервые в Перми определено содержание иммуноглобулинов М и в, секреторного иммуноглобулина А в ротовой жидкости у здоровых детей, у детей из группы часто болеющих и у пациентов с первичными ИДС, при которых нарушен синтез иммуноглобулинов. Доказана диагностическая значимость изучаемой методики для диагностики первичных иммунодефицитов.

Впервые проведена ЛТТ ПО и оценены её результаты у пациентов с двумя формами первичных ИДС по гуморальному типу: селективным дефицитом иммуноглобулина А и Х-сцепленной агаммаглобулинемией.

Практическая значимость исследования. Результаты проведённого исследования непосредственно относятся к практической медицине. Обоснована целесообразность определения концентрации М и О, б^А в ротовой жидкости у детей с подозрением на патологию иммунной системы. Доказана эффективность ЛТТ ПО у часто болеющих детей (ЧБД) и у пациентов с селективным дефицитом ^А. Показано, что прогноз при первичных иммунодефицитах может быть относительно благоприятным при условии своевременной диагностики и адекватной терапии, что требует повышения информированности педиатров, терапевтов, отоларингологов, пульмонологов и врачей других специальностей в вопросах диагностики иммунодефицитов, а также высокой комплаентности пациентов и/или их родителей.

Основные положения, выносимые на защиту:

1. Регистрируемая заболеваемость первичными ИДС в Пермском крае (0,4 на 10 ООО населения) в 2,5 раза ниже ожидаемой (1,0 на 10 ООО), что связано с недостаточной диагностикой. Летальность у детей с первичными ИДС за 20 лет наблюдения составила 12%, при тяжёлых формах (исключая селективный дефицит ^ А) - 42%. Однако прогноз может быть относительно благоприятным при условии своевременной диагностики и адекватной терапии.

2. Определение концентрации з^А, ^ М и в в ротовой жидкости может быть использовано для скрининговой диагностики первичных ИДС с нарушением синтеза иммуноглобулинов, а также для динамического наблюдения за состоянием иммунной системы и оценки эффективности терапии у ЧБД.

Внедрение в практику. Методика определения концентрации М и й, б^А в ротовой жидкости и ЛТТ ПО внедрены в работу педиатрического (соматического и иммунопрофилактического) отделения МУЗ ГДКБ № 15 г. Перми и Пермского городского центра иммунопрофилактики. Основные положения результатов исследования используются в учебном процессе на кафедре педиатрии ФПК и ППС ГБОУ ВПО ПГМА им. ак. Е.А. Вагнера Минздравсоцразвития России.

Связь работы с научными программами. Диссертационная работа выполнена в соответствии с планом НИР ГБОУ ВПО ПГМА им. ак. Е.А. Вагнера Минздравсоцразвития России.

Личный вклад автора в исследование. Автором самостоятельно проведён анализ литературы по теме диссертации, разработан план исследования и комплекс методов для его реализации. Клиническое обследование больных и анализ иммунного статуса, назначение терапии и оценка её эффективности проводились автором лично (кроме тринадцати пациентов с первичными ИДС, проживавших в населённых пунктах Пермского края и наблюдавшихся в Пермской краевой детской клинической больнице, у которых проанализированы истории болезни). Отбор пациентов для исследований, забор ротовой жидкости для определения уровня проведение ЛТТ ПО, статистическая обработка данных также осуществлены лично автором.

Апробация работы и публикации. Материалы и основные положения работы были доложены на Межрегиональной научно-практической конференции «Актуальные проблемы педиатрии» (Уфа, 2009); на Второй научной конференции молодых учёных ПГМА, посвящённой памяти В.Н. Каплина (Пермь, 2010), на Научной сессии ПГМА 2011 года (Пермь, 2011). По теме диссертации опубликовано 11 печатных работ, из них 3 - в рекомендуемых ВАК изданиях. Апробация работы проведена на совместном заседании кафедр педиатрии ФПК и 1111С, пропедевтики детских болезней, факультетской педиатрии и сестринского дела в педиатрии, детских болезней стоматологического и лечебного факультетов, детских инфекционных болезней ГБОУ ВПО ПГМА им. ак. Е.А. Вагнера Минздравсоцразвития России 27 мая 2011г. (протокол № 3).

Заключение диссертационного исследования на тему "Первичные иммунодефицитные состояния у детей в Пермском крае: распространенность, диагностика, возможности терапии"

ВЫВОДЫ

1. Установлено, что регистрируемая заболеваемость первичными ИДС в Пермском крае (0,4 на 10 ООО населения) в 2,5 раза ниже ожидаемой (1,0 на 10 000), что связано с недостаточной диагностикой. Наиболее частыми нозологическими формами первичных ИДС в Пермском крае являлись селективный дефицит 1§А, хронический кожно-слизистый кандидоз и X-сцепленная агаммаглобулинемия.

2. Лечение пациентов после установления диагноза первичного иммунодефицита соответствовало современным медицинским стандартам, однако практически не использовались новейшие методы, возможные при ряде форм ИДС (трансплантация костного мозга, терапия интерфероном гамма и др.). Летальность в детском возрасте среди пациентов с первичными ИДС, исключая селективный дефицит 1§А, который не давал смертельных исходов, за время наблюдения составила 42%. В то же время своевременная диагностика и адекватная терапия позволяли не только сохранить жизнь пациентов, но и добиться относительно удовлетворительного её качества.

3. Концентрация б^А в смешанной слюне при селективном дефиците 1§А и агаммаглобулинемии значительно ниже, чем у детей без признаков указанных первичных иммунодефицитов, что позволяет рекомендовать использование данного показателя для скрининговой диагностики первичных ИДС с отсутствием синтеза ^ класса А.

4. У часто болеющих детей в «спокойный период» отмечено снижение уровня б^А. Определение концентрации б^А в слюне может быть использовано для динамического наблюдения за состоянием иммунной системы и оценки эффективности терапии у ЧБД.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

3. У пациентов, имеющих аллергологическую, отолярингологическую, гастроэнтерологическую, аутоиммунную патологию, а также у детей, часто болеющих респираторными инфекционными заболеваниями, показано определение уровня б^А в ротовой жидкости.

Список использованной литературы по медицине, диссертация 2011 года, Троицкая, Екатерина Валерьевна

1. Агаева H.A. Роль секреторного IgA в патологии челюстно-лицевой области // Фундаментальные исследования (медицинские науки). 2010. - № 4. - С. 11-16.

2. Аллахвердиева Л.И. Некоторые аспекты патогенеза и лечения респираторной аллергопатологии у детей и подростков // Иммунология. -2006.-№ 1.-С. 34-40.

3. Аллахвердиева Л.И. Состояние иммунного статуса у детей и подростков, больных аллергическим ринитом / / Иммунология. 2004. - № 5. - С. 284286.

4. Аллергология и иммунология/A.A. Баранов и др.. М.: М-Студио, 2008. - 246 с.

5. Андреева И.И., Сизякина Л.П. Регуляторный потенциал врождённого иммунного ответа в прогрессии иммуноопосредованной патологии // Аллергология и иммунология. 2008. - Т. 9. - № 3. - С. 260.

6. Аутоиммунные полигландулярные синдромы / В.М. Атаманов и др. // Пермский медицинский журнал. 2006. - № 2. - С. 152-155.

7. Аутоиммунный полигландулярный синдром 1 типа / Т. Марьина и др. // Врач. 2006. - № 11. - С. 54-56.

8. Булкина О.З., Маркова Т.П. Клинико-иммунологическая характеристика больных с круглогодичным аллергическим ринитом с очагами хронической инфекции рото- и носоглотки // Иммунология. 2007. - № 1. - С. 46-49.

9. Буянов В.М. Лекарственное насыщение лимфатической системы. М.: Медицина, 1991.- 198 с.

10. Влияние анаферона детского на местные факторы защиты у часто болеющих детей /Ю.И. Логвиненко и др. // Детские инфекции. 2006. - № 4.-С. 26-30.

11. Влияние антибактериальных средств на функциональную активность нейтрофильных гранулоцитов крови у больных риносинуситом / O.A. Коленчукова и др. // Медицинская иммунология. 2009. -Т. 11. - № 4-5. - С. 387.

12. Влияние локальной иммунокоррекции циклофероном на показатели местного иммунитета полости рта у больных с одонтогенными флегмонами / Латюшина Л.С. и др. // Медицинская иммунология. 2007. - Т. 9. - № 2-3. С. 350-351.

13. Возможности лимфотропной антибиотикотерапии в лечении обострения хронической носоглоточной инфекции у детей / Т.Ю. Цветкова, Л.В. Софронова, И.В. Минаева, Е.В. Троицкая II Международный журнал по иммунореабилитации. 2010. - Т. 12. - № 2. - С. 207-208.

14. Впервые выявленный первичный иммунодефицит у ребёнка 7 лет / Р.Ф. Хакимова и др. // Казанский медицинский журнал. 2006. - № 6. - С. 451452.

15. Вторичные иммунодефицитные болезни / Д.К. Новиков и др. //1 г

16. Иммунология, аллергология, инфектология. 2003. - № 2. - С. 8-27.

17. Высокодозная терапия внутривенным иммуноглобулином при аутоиммунных заболеваниях у больных с первичными иммунодефицитами / A.C. Юрасова и др. // Медицинская иммунология. 2003. - № 3-4. - С. 284285.

18. Гордиец A.B., Савченко A.A., Манчук В.Т. Метаболические показатели срыва адаптационного процесса к школе // Медицинская иммунология. -2004.-№3-5.-С. 411.

19. Гордина Г.А., Короткова О.В., Киселев A.B. Иммуномодулятор полиоксидоний в комплексном лечении детей // Иммунология. 2005. - Т. 26.-№4.-С. 229-231.

20. Горнастаева Ю.А. Вторичные иммунодефицитные состояния у взрослых в общеклинической практике // Доктор.Ру. 2010. - № 2. - С. 13-15.

21. Григорьева В.Н., Фёдоров Г.Н. Нейрогуморальные основы развития вторичного иммунодефицита у детей раннего и дошкольного возраста // Медицинская иммунология. 2003. - № 3-4. - С. 277.

22. Григорян A.C. Успешный клинический опыт применения генной и клеточной терапии тяжёлого комбинированного иммунодефицита, вызванного недостатком аденозиндезаминазы // Клеточная Трансплантология и Тканевая Инженерия. 2009. - Т. 4. - № 1. - С. 33-34.

23. Гуморальные факторы иммунитета в ротовой жидкости у больных хроническим пародонтитом с сопутствующими соматическими заболеваниями / Г.Ш. Зубаирова и др. // Иммунология, аллергология, инфектология. 2008. - № 1. - С. 16-19.

24. Денисов H.JI. Местная иммунная система и язвенная болезнь желудка // Клинические перспективы гастроэнтерологии, гепатологии. 2009. - № 1. -С. 29-32.

25. Джураева З.Я. Особенности иммунной системы у часто болеющих детей // Аллергология и иммунология. 2008. - № 1. - С. 134.

26. Диагностика состояния общего и местного гуморального иммунитета у больных поллинозом при сублингвальной аллерген-специфической иммунотерапии / М.В. Манжос и др. // Иммунология, аллергология, инфектология. 2009. - № 3. - С. 27-31.

27. Дорофейчик-Дрыгина И.А., Калинина Н.М. Клинико-диагностическое значение определения кортизола слюны методом люминесцентного иммунохимического анализа // Медицинская иммунология. 2006. - Т. 8. - № 2-3.-С 419.

28. Драник Т.Н. Клиническая иммунология и аллергология. М.: Медицинское информационное агентство, 2003. - 603 с.

29. Ефименко Н.А., Чернеховская Н.Е., Выренков Ю. Е. Руководство по клинической лимфологии. М.: Российская медицинская академия последипломного образования, 2001. - 160 с.

30. Жоголева 0,.А., Дорохова Е.В. Сезонные изменения иммунного гомеостазиса у студентов // Аллергология и иммунология. 2008. - Т. 9. - № З.-С. 364.

31. Заболеваемость гриппом и ОРВИ в РФ. / Информационный бюллетень Роспотребнадзора, 2009. Режим доступа: www.rospotrebnadzor.ru.

32. Заболевания иммунной системы. Диагностика и фармакотерапия / Н.М. Калинина и др.. М.: Эксмо, 2008. - 496 с.

33. Злокачественные новообразования у больных с первичными иммунодефицитами / И.В.Кондратенко и др. // Медицинская иммунология. -2003.-№3-4.-С. 278.

34. Ивашкин В.Т., Денисов Н.Л. Местный иммунитет и микробиоценоз при заболеваниях кишечника // Российский журнал гастроэнтерологии, гепатологии, колопроктологии. 2009. - № 6. - С. 11-16.

35. Ильина Н.И. Вторичные иммунодефицитные состояния (ВИДС), протоколы диагностики и лечения // Аллергия, астма и клиническая иммунология. 2000. - № 1 - С. 31-33.

36. Ильина Н.И. Статистические сведения об аллергических заболеваниях и заболеваниях иммунной системы в России // Аллергология и иммунология: национальное руководство / под ред. P.M. Хаитова, Н.И. Ильиной М.: ГЭОТАР-Медиа, 2009. - С. 15-17.

37. Иммуноориентированная терапия больных с заболеваниями органов дыхания / Е.Г. Лобанова и др. // Аллергология и иммунология. 2008. - № 1.-С. 27.

38. Ig А дефицит: вопросы клиники и патогенеза / А.Г. Румянцев и др. // Педиатрия. -2001. № 4. - С. 51-54.

39. Иммунодефицитные болезни: первичные иммунодефициты / Д.К. Новиков и др. // Иммунология, аллергология, инфектология 2003. - № 1. -С. 8-23.

40. Иммунодефицитные состояния: диагностика и лечение в клинике внутренних болезней /И.П. Корюкша и др.. Пермь, 2008. - 167 с.

41. Интоксикационный стресс и иммунокоррекция / В.Я. Арион и др. // Аллергология и иммунология. 2008. - № 4. - С. 438-440.

42. Ипатов С.Е., Румянцев С.А. Вопросы безопасности в генной терапии // Онкогематология. 2010. - № 1. - С. 57-63.

43. Исследования взаимосвязи иммунологических и психофизиологических характеристик личности / Л.Б. Гайковая и др. // Медицинская иммунология. 2004. - № 3-5. - С. 410-411.

44. Исследование молекулярно-генетической природы семейного гемофагоцитарного лимфогистиоцитоза и Х-сцепленного лимфопролиферативного синдрома в группах российских больных / Н.В.

45. Полтавец и др. // Медицинская иммунология. 2009. - Т. 11. - № 4-5. - С. 432.

46. Иод как фактор модифицирующий иммунитет / С.А. Ляликов и др. // Иммунопатология, аллергология, инфектология. 2004. - № 2. - С. 63-67.

47. Калимуллина З.Х. Эффективность иммунокоррегирующей терапии при осложнённых формах хронического риносинусита // Медицинская иммунология. 2004. - № 3-5. - С. 449.

48. Карабаева Г.С. Дисфункция в гуморальном звене иммунитета при хроническом заболевании носа и околоносовых пазух у работников энергетической промышленности // Аллергология и иммунология. 2008. -Т. 9. - № 3. - С. 291.

49. Караев З.О., Гасанова Ф.М. Местный гуморальный иммунитет у больных кандидозом слизистых оболочек полости рта и кандидозоносителей // Проблемы медицинской микологии. 2008. - Т. 10. - № 3. - С. 9-11.

50. Караков К, Эльбекьяк К. Иммунологические методы оценки здоровья населения // Врач. 2010. - № 4. - С. 82.

51. Караулов В. А. Вторичные иммунодефицитные состояния: молекулярно-биохимические механизмы развития и методы коррекции // Аллергия, астма и клиническая иммунология. 2000. - № 1 - С. 24-25.

52. Караулов A.B., Земское A.M., Земское В.М. Клиническая иммунология и аллергология. М., 2002. - 650 с.

53. Kumaeea Е.В., Лукиных Л.М. Оценка показателей секреторного иммунитета полости рта при кариесе зубов у детей и подростков различного возраста // Dental Forum. 2009. - № 4. - С. 24.

54. Климович В.Б., Самойлович М.П. Иммуноглобулин A (IgА) и его рецепторы // Медицинская иммунология. 2006. - Т. 8. - № 4. - С. 483-500.

55. Клинико-имму но логические особенности заболеваний пародонта у больных с общей вариабельной иммунной недостаточностью / Г. В. Журавская и др. // Иммунология. 2007. - №3. - С. 165-167.

56. Козаченко H.В., Старикова С. Ю. Проблемы диагностики иммунной недостаточности // Медицинская иммунология. 2003. - № 3-4. - С. 278.

57. Козлов В.К, Цыган В.Н., Ким А.Ф. Нейроэндокринные и иммунные компоненты адаптации в условиях длительного психоэмоционального напряжения // Медицинская иммунология. 2004. - № 3-5. - С. 414-415.

58. Козлов И.Г., Тимаков М.А. Иммунотерапия: вчера, сегодня, завтра // Педиатрия. 2009. - № 4. - С. 140-149.

59. Кокорева С.П., Куприна Н.П., Семенченко JI.B. Особенности иммунного ответа у детей с гиперплазией лимфоидных тканей ротоглотки // Системный анализ и управление в биомедицинских системах. 2008. - Т. 7. - № 2. - С. 542-545.

60. Коленчукова O.A., Савченко A.A. Особенности иммунного статуса у лиц, проживающих в районах, подверженных воздействию выбросов крупных промышленных предприятий г. Красноярска // Медицинская иммунология. -2004.-№3-5.-С. 415.

61. Колобов C.B., Ярема И.В., Зайратьянц О.В. Основы регионарной иммунотерапии (иммуномодулирующая терапия заболеваний органов дыхания и пищеварения). М.: ГОУ ВУНМЦ МЗ РФ, 2001. - 184 с.

62. Колонизационная резистентность и иммунологическая реактивность слизистых ротоглотки у детей в норме и при бронхолегочных заболеваниях / В.А. Метелъская и др. // Вестник Российской АМН. 2010. - № 7. - С. 10-15.

63. Кондратенко И.В., Бологое A.A. Первичные иммунодефициты. М.: ИД Медпрактика-М, 2005. 232с.

64. Корюкина И.П., Каплин В.Н., Мамунц А.Х. Нормальные показатели клеточного и гуморального иммунитета у здоровых детей Уральского региона / Информационное письмо. Пермь, 1991. - 9 с.

65. Корюкина И.П., Софронова Я.В. Цветкова Т.Ю. Лимфотропное введение лекарственных препаратов при инфекционно-аллергических ринитах.

66. Инструктивное письмо Управления здравоохранения г. Перми по охране материнства и детства. Пермь, 2008. - 11 с.

67. Корюкина И.П., Цветкова Т.Ю., Софронова JI.B. Клинико-экспериментальное обоснование лимфотропной терапии инфекционно-аллергических ринитов у детей. Материалы научной сессии. - Пермь, 2008. -С. 132-137.

68. Кудин М.В., Скрипкин A.B. Иммунологическое исследование у детей с заболеваниями почек, проживающих в регионах с экологическим неблагополучием // Медицинская иммунология. 2009. - Т. 11. - № 6. - С. 587-592.

69. Лабушкина A.B., Хараева Г.Т., Квасов А.Р. Иммуноферментный метод определения противодифтерийных антибактериальных антител в слюне // Клиническая лабораторная диагностика. -2010.-№2.-С. 32-35.

70. Латышева Т.В. Вторичные иммунодефицитные состояния // Аллергология и иммунология Национальное руководство / под ред. P.M. Хаитова, Н.И. Ильиной М.: ГЭОТАР-Медиа, 2009. - С. 385-395.

71. Латышева Т. В. , Сетдикова Н. X. Эффективность полиоксидония при некоторых формах первичных иммунодефицитов (ОВИН) и при вторичных иммунодефицитных состояниях // Аллергия, астма и клиническая иммунология. 2000 - № 1. - С. 41-43.

72. Левин Ю.М., Савельев B.C., Шахмейстер И.Я. Лимфотропное введение лекарственных препаратов. Средства и методы практической лимфологии. -Инструктивное письмо МЗ СССР. М., 1987. - 11с.

73. Лусс Л.В. Полиоксидоний в общеклинической практике // Аллергия, астма и клиническая иммунология. 2000. - № 1 - С. 33-34.

74. Малашенкова И.К, Дидковский H.A. Принципы иммунокорригирующей терапии вторичных иммунодефицитов, ассоциированных с хронической вирусно-бактериальной инфекцией // Российский медицинский журнал. -2002.-№21.-С. 973-977.

75. Мальцев Д.В., Казмирчук В.Е. Иммунозависимая форма мигрени // Аллергология и иммунология. 2008. -Т. 9. - № 3. - С. 342.

76. Мальцева Т.В., Половодова Н.С. Особенности иммунного статуса при различных вариантах вегетативного обеспечения у детей и школьников, проживающих на Крайнем Севере // Педиатрия. 2010. - № 4. - С. 122-126.

77. Мангушев А.Р. Эффективность и безопасность препарата полиоксидоний в комплексном лечении детей с хроническим аденоидитом // Российская ринология. 2007. - № 2. - С. 114.

78. Мареева КМ:, Теплова С.Н., Минакина О.Л. Показатели секреторного иммунитета слюны у детей дошкольного возраста с атопическим дерматитом в сочетании с респираторной аллергией // Российский аллергологический журнал. 2008. - № 3. - С. 43-48.

79. Медицинские стандарты (протоколы) диагностики и лечения больных с аллергическими заболеваниями и нарушениями иммунной системы / Р.М. Хаитов и др.. М., 2001. - 118 с.

80. Михеева Г.Н. Полиоксидоний при специфической иммунотерапии атопических заболеваний, осложнённых вторичной иммунной недостаточностью' // Аллергия, астма и клиническая иммунология. 2000. -№ 1. - С. 33-34.

81. Наследственная и адаптивная ветви иммунитета как основа для разработки протокола клинической иммунодиагностики и иммуногенотерапии / Н.Е. Черепахина и др. // Аллергология и иммунология. 2008. -Т. 9. - № 3. - С. 261.

82. Нейроиммуноэндокринные взаимодействия в норме и патологии / Г.Н. Крыжановский и др. // Аллергология и иммунология. 2008. -Т. 9. - № 3. -С. 263.

83. Никитина В.Б., Ветлугина Т. П., Семке В.Я. Система иммунитета при разных формах психической дезадаптации // Аллергология и иммунология. -2008. Т. 9 - № 3. - С. 343.

84. Никулин Б. А. Оценка и коррекция иммунного статуса. М.: ГЭОТАР-Медиа, 2008. - 375 с.

85. Огнев Б.В. Лимфатическая система в норме и патологии / Актовая речь к 36-летию ЦИУВ. М., 1996. - 29 с.

86. Оптимизация диагностики общей вариабельной иммунной недостаточности у взрослых I В. А Караулов и др. // Российский аллергологический журнал. 2010. - № 1. - С. 80-81.

87. Опыт пренатальной диагностики первичных иммунодефицитов /И.В.Кондратенко и др. // Вопросы гематологии, онкологии и иммунопатологии в педиатрии. 2003. - Т. 2. - № 4. - С. 84-86.

88. Опыт применения иммуномодулятора «полиоксидоний» в лечении гнойно-септических заболеваний у детей / Ю.В. Суханов и др. // Эфферентная терапия. 2009. - № 1-2. - С. 196.

89. Особенности иммунного статуса в зависимости от функционального состояния нервной системы при различных нарушениях ритма сердца у детей / Е.В. Мякишев и др. // Медицинская иммунология. 2003. - № 3-4. - С. 280.

90. Особенности функционирования иммунной защиты у больных хеликобактериальным гастритом / А.В. Некрасов и др. // Иммунология. -2009. -№ 1.-С. 50-54.

91. Оценка иммунного статуса спортсменов на разных этапах тенировочного процесса / Н.В. Малюченко и др. // Вестник спортивной науки. 2006. - № З.-С. 23-28.

92. Очерки по клинической лимфологии / Ю.И. Бородин и др.. -Новосибирск, 2001. 192 с.

93. Парахонский А.И Проблемы и перспективы генной терапии // Современные наукоёмкие технологии. 2011. - № 1. - С. 45-46.

94. Патент № 2209092 от 27.07.2003 г. Способ лечения аллергических заболеваний респираторного тракта / Горяева H.A., Акатова A.A., Цветкова Т.Ю., Попов П.В.

95. Патогенез синдрома вторичной иммунной недостаточности и подходы к его лечению / О.В. Москалец и др. // Клиническая медицина. 2002. - № 11. -С. 18-23.

96. Пащенко O.E., Кондратенко И.В., Бологое A.A. Регистр первичных иммунодефицитов // Детская больница. 2007. - № 1.- С. 8-10.

97. Первичные иммунодефициты. Методические рекомендации. Научно-исследовательский институт детской гематологии РКБ МЗ РФ. М., 1999.

98. Первичные иммунодефициты / М.Н. Ярцев и др.. // Аллергология и иммунология: национальное руководство / под ред. P.M. Хаитова, Н.И. Ильиной М.: ГЭОТАР-Медиа, 2009. - С. 291-384.

99. Перспектива применения методов определения иммунного статуса у населения при массовых гигиенических исследованиях / М.А. Пинигин и др. // Вестник Российской АМН. 2006. - № 5. - С. 37-39.

100. Пинегин Б.В., Некрасов A.B. Полиоксидоний: новые данные о клиническом применении // Аллергология и иммунология. 2006. - т. 7. - № З.-С. 434-435.

101. Пинегин Б.В., Некрасов A.B., Хаитов P.M. Иммуномодулятор полиоксидоний: механизмы действия и аспекты клинического применения // Цитокины и воспаление. 2004. - Т.З. - № 3. - С. 41-47.

102. Пищальников А.Ю. Врождённые дефекты гуморального звена иммунитета по данным регионального регистра первичных иммунодефицитов // Иммунология. 2000. - № 4. - С. 58-60.

103. Пищалъников А.Ю., Теплова С.Н. Регистр первичных иммунодефицитов Южно-Уральского региона // Аллергология. 2000. - № 1. - С. 25-28.

104. Покровский Д.Г., Михайленко A.A. Иммунологические и патохимические показатели при психосоматической дезадаптации // Иммунология. 2007. -№3 - С. 162-165.

105. Полигландулярный аутоиммунный синдром 1 типа / A.B. Древалъ и др. // Проблемы эндокринологии. 2006. - № 5. - С. 35-37.

106. Полиоксидоний в комплексной терапии рецидивирующего герпетического стоматита у детей с аллергическими заболеваниями / О.Ю. Кузнецова и др. // Стоматология. 2008. - Т.87. - № 6. - С. 52-55.

107. Полиоксидоний в комплексном превентивном лечении туберкулёза у детей и подростков / A.C. Позднякова и др. // Туберкулёз и болезни лёгких. -2010.-Т. 87. -№ 1. С. 45-49.

108. Попов H.H., Савво А.Н., Романова Е.А. Состояние местного и общего иммунитета у часто болеющих детей с синдромом лимфаденопатии // Медицинская иммунология. 2009. - Т. 11. - № 6. - С. 581-586.

109. Полиоксидоний препарат нового поколения иммуномодуляторов с известной структурой и механизмом действия / Р.В. Петров и др. // Иммунология. - 2000. - № 5. - С. 24-28.

110. Практическая пульмонология детского возраста / В. К. Таточенко и др..-М., 2006.-250 с.

111. Прокофьева Т.Е., Ковалева Ж. Случай Вискотт-Олдрича синдрома у 7-месячного ребёнка // Медицинская иммунология . 2009. - Т. 11. - № 4-5. -С. 377-378.

112. Разин М.П., Иллек Я.Ю., Лавров О.В. Коррекция имунофаном нарушений неспецифической резистентности у детей с обструктивным пиелонефритом // Педиатрия. 2008. - № 3. - С. 83-85.

113. Резник И.Б. Иммунодефицитные состояния генетической природы: новый взгляд на проблему // Русский медицинский журнал. 1998. - Т. 6. - № 9. - С. 564-568.

114. Результаты трансплантации гемопоэтических стволовых клеток у детей / Е.В. Скоробогатова и др. // Вопросы гематологии, онкологии и иммунопатологии в педиатрии. 2007. - № 4. - С. 29-38.

115. Роль антител Ig А изотипа в формировании мукозального и гуморального иммунного ответа на примере стафилококковой инфекции / Л.И. Краснопрошина и др. // Медицинская иммунология. 2009. - Т. 11. -№4-5.-С. 389.

116. Роль пестицидов в развитии иммунопатологии и отдалённых эффектов / Ю.В. Редъкин и др. // Аллергология и иммунология. 2008. - Т. 9. - № 3. -С. 368-389.

117. Романцов М.Г., Ершов Ф.И. Часто болеющие дети: современная фармакотерапия. М., ГЭОТАР-Медиа. - 2006. - 191 с.

118. Рябова Л.Н. Исследование иммунного статуса у больных бронхиальной астмой на фоне приёма ингаляционных глюкокортикостероидов // Медицинская иммунология. 2009. - Т. 11.- № 4-5. - С. 358.

119. Рязанцев C.B., Костюкова С.Б. Содержание иммуноглобулинов в секрете гортани, в слюне и смывах из носа у здоровых людей // Журнал ушных, носовых и горловых болезней. -1998.-№3-С. 39-40.

120. Рязанцев C.B., Хмельницкая Н.М., Тырнова Е.В. Роль слизистой оболочки в защите JIOP-органов от потенциально патогенных для организма антигенных факторов // Вестник отолярингологии. 2000. - № 3. - С. 60-64.

121. Сафина А.И. Использование препарата полиоксидоний в комплексной терапии пиелонефрита у детей // Нефрология и диализ. 2005. - Т. 7. - № 3. -С. 468-473.

122. Середа Е.В., Селгшзянова Л.Р., Кустова О.В. Пневмония при первичных иммунодефицитных состояниях с недостаточностью антителопродукции у детей. Основные принципы диагностики и лечения // Российский педиатрический журнал. 2011. - № 1. - С. 42-48.

123. Сермягина И.Г., Забненкова В.В., Поляков A.B. ДНК-диагностика различных форм первичных иммунодефицитов у российских больных // Медицинская иммунология. 2009. - Т. 11. - № 4-5. - С. 378-379.

124. Сетдикова Н. X. Диагностика и лечение врождённых иммунодефицитов // Педиатрия. -2006. № 1. - С. 22-24.

125. Сибгатуллына Ф.И., Фатхуллина P.C. Первичные иммунодефициты у детей в Республике Татарстан // Практическая медицина. 2009. -№ 3. - С. 46-51.

126. Синдром Вискотта-Олдрича: особенности клинических проявлений и консервативной терапии / И.В. Кондратенко и др. // Педиатрия. 2001. - № 4.-С. 29-33.

127. Сираева A.C., Фанзова Л.П., Садыкова З.Ш. Динамика показателей секреторного иммуноглобулина A (slgA) у больных хроническим панкреатитом под влиянием терапии // Медицинский вестник Башкортостана. 2008. - № 1. - С. 17-21.

128. Скуинъ Л.М. Иммунная система и вторичные иммунодефицитные состояния // Медицинская помощь. 2004. - № 3. - С. 25-27.

129. Сложности идентификации редких форм первичных иммунодефицитных состояний. Кожно-глазная форма альбинизма с первичным иммунодефицитом / М.Н. Гусева и др. // Медицинская иммунология. 2009. - Т. 11. - № 4-5. - С. 377.

130. Состояние иммунной и эндокринной системы у детей промышленно развитого региона Ленинградской области / О.П. Турина и др. // Медицинская иммунология. 2004. - № 3-5. - С. 412-413.

131. Сравнение продукции цитокинов у часто болеющих и здоровых детей /

132. H.В. Карпова и др. // Медицинская иммунология. 2009. -Т.П. - № 4-5. - С. 386.

133. Степанов О.Г., Теплова С.Н., Жаков Я.И. Секреторный иммунитет слюны при синдроме раздражённого кишечника у детей // Уральский медицинский журнал. 2008. - Т. 54. - № 14. - С. 102-107.

134. Тактаров В.Г., Шуляк Ю.А. Сравнительная оценка некоторых иммунологических методов выявления метаболитов различных наркотических средств в биологических средах // Медицинская иммунология. 2006. - Т. 8. - № 2-3. - С. 425.

135. Тотолян A.A. Современные подходы к диагностике иммунопатологических состояний. Медицинская иммунология. - 1999. - Т.1. № 1-2.-С. 75-108.

136. Тузанкина И. А. К вопросу диагностики иммунопатологии // Медицинская иммунология. 2010. - Т. 12. - № 6. - С. 485-496.

137. Учайкин В.Ф. Рецидивирующие респираторные инфекции у детей: применение иммуномодуляторов для лечения и профилактики // Педиатрия. -2009.-№ 1.-С. 127-132.

138. Характеристика иммунодефицитных состояний, связанных с дефицитом массы тела / A.B. Москалёв и др. // Медицинская иммунология. 2003. - № 3-4.- С. 279-280.

139. Хаитов P.M., Пинегин Б.В. Вторичные иммунодефицита: клиника, диагностика, лечение // Иммунология. 1999. - № 1. - С. 14-17.

140. Хаитов P.M., Пинегин Б.В. Оценка иммунного статуса человека в норме и при патологии // Иммунология. 2001. - № 4. - С. 4-6.

141. Хаитов P.M., Пинегин Б.В. Современные представления о механизме действия полиоксидония // Иммунология. 2005. - № 4. - С. 197.

142. Хорошилова Н.В. Имунорикс (пидотимод): новые возможности иммунотерапии // Педиатрия. 2008. - № 6. - С. 129-133.

143. Хронический инфекционно-воспалительный процесс и ассоциированная (синдромальная) форма иммунопатологии / Н.Е. Черепахина и др. // Аллергология и иммунология. 2008. -Т. 9. - № 3. - С. 261.

144. Цветкова Т.Ю. Клинико-экспериментальное обоснование лимфотропной терапии инфекционно-аллергических ринитов у детей. -Автореф. дис. . канд. мед. наук. Пермь, 2008. - 25 с.

145. Цветкова Т.Ю., Софронова JI.B. Возможности лимфотропной терапии при лечении ангины // Сборник материалов XI конгресса педиатров России «Актуальные проблемы педиатрии». М.: ГЭОТАР-Медиа, 2007. - С. 720 (1125).

146. Часто болеющие дети / В.А. Ляшенко и др. // Медицинская иммунология. 2009. - Т. 11. - № 4-5. - С. 392-393.

147. Шабашова Н.В. Иммунодефицита при хроническом кандидозе кожи и слизистых оболочек // Проблемы медицинской микологии. 2009. - Т. 11. -№ 1.-С. 3-10.

148. Шмаков П.Ю., Шмаков Ю.В. Первичные иммунодефицитные заболевания у детей в Липецкой области // Медицинская иммунология. -2003. -№3-4.- С. 283-284.

149. Шовкун В.А. Комплексная коррекция иммунных и медиаторных показателей у часто болеющих детей // Международный журнал по иммунореабилитации. 2010. - Т. 12. - № 2. - С. 208-209.

150. Шовкун В.А. Новые подходы к реабилитации часто и длительно болеющих респираторными заболеваниями детей раннего возраста // Международный журнал по иммунореабилитации. 2010. - Т. 12. - № 2. - С. 208.

151. Штаборое В.А. Взаимодействие общих и местных иммунных реакций у лиц, родившихся и проживающих на Севере // Экология человека. 2010. -№ 10.-С. 42-46.

152. Эндолимфатическая антибиотикотерапия / Р.Т. Панченков и др.. М.: Медицина, 1984. - 266 с.

153. Эффект основателя при синдроме Ниймеген / И.Б. Резник и др. // Педиатрия. -2001. -№ 4. -С. 14-19.

154. Эффективность полиоксидония в комплексной терапии хронического пародонтита у пациентов с общей вариабельной иммунной недостаточностью / Н.Х. Сетдикова и др. // Иммунология. 2007. - № 3. -С. 167-169.

155. Эюбова А.А., Керимова М.К. Новые аспекты патогенеза респираторных заболеваний у часто болеющих детей // Аллергология и иммунология. 2008. - № 4. - С. 484-485.

156. Ярцев М.Н., Плахтиенко М.В. Гипер-IgE синдром. История болезни (от синдрома Иова до дефекта Stat 3 гена) // Российский аллергологический журнал. 2009. - № 4. - С. 46-52.

157. Ярцев М.Н., Яковлева К.П., Плахтиенко М.В. Иммунодефицитные состояния и иммунокомпрометированный пациент // Российский медицинский журнал. 2008. - № 2. - С. 44-50.

158. Ярцев М.Н., Плахтиенко М.В. Часто болеющие дети и иммунологическая недостаточность // Российский аллергологический журнал. 2010. - № 5. - С. 58-66.

159. A Primary Immunodeficiency disorder associated with absence of lymphoid germinal centers / T.M. Fisenstein et al. // J. of Clinical Immunology. 2002. -Vol. 22.-№ 5.-P. 297-305.

160. Adenosine deaminase and its isoenzymes in serum of patients with primary immunodeficiency diseases / R. Saghiri et al. // International Journal on immunorehabilitation. 2010. Vol. 12. - № 1. - P. 726.

161. Adult-onset primary hypogammaglobulinemia / C. Fieschi et al. // Press Medicale. 2006. - Vol. 35. - № 5 II. - P. 887-894.

162. Advances in the treatment of chronic granulomatous disease by gene therapy / M. G. Ott et al. // Current Gene Therapy. 2007. - № 7. - P. 155-161.

163. Arkwright P.D., Abimum M., Cant A.J. Autoimmunity in Human primary immunodeficiency diseases // Blood. 2002. - Vol. 99. - № 8. - P. 2694-2702.

164. AT(Fresno): a phenotype linking ataxia-telangiectasia with the Nijmegen breakage syndrome / C.J.R. Curry et al. // Av. J. Hum. Genet. 1989. Vol. 45. -P. 270-275.

165. Bruton O.S. Agammaglobulinemia // Pediatrics. 1952. - Vol. 9. - P. 722728.

166. Buckley R. H. Molecular defects in human severe combined immunodeficiency and approaches to immune reconstitution // Annu. Rev. Immun. -2004. -№22 -P. 625-655.

167. Buckley R. H., Fischer A. Advances in the understanding and treatment of human severe combined immunodeficiency // Immunology Research. 2001. -Vol. 22.-P. 237-251.

168. Bussone G., Mouthon L. Autoimmune manifestations in primary immune deficiencies // Autoimmunity Reviews. 2009. - Vol. 8. - № 4. - P. 332-336.

169. BuztugK., Dewey R.A., Klein C. Development of hemopoietic stem cell gene therapy for Wiskott-Aldrich syndrome // Current Opinion in Molecular Therapeutics. 2006. - Vol. 8. - № 5. - P. 390-395.

170. Clinical immunology review series: an approach to the management of pulmonary diseases in primary antibody deficiency / V.D. Tarzi et al. // Clinical and Experimental Immunology. 2009. - Vol. 155. - № 2. - P. 147-155.

171. Correction of X-linked chronic granulomatous disease by gene therapy, augmented by insertional activation of MDS1-EVI1, PRDM16, or SETBP1 / M.G. Ott et al. // Nature Med. 2006. - № 12. - P. 401 -409.

172. Cunningham-Rundles C. Physiology of IgA and IgA deficiency //J. Clin. Immunology. -2002. Vol. 21. - P. 303-309.

173. Development of a novel electrochemical immunoassay using a screen printed electrode for the determination secretory immunoglobulin A in human sweat / A. Crew et al. // Electrochimica Acta. 2007. - Vol. 52. - № 16. - P. 5232-5237.

174. Development of cancer in patients with primary Immunodeficiencies / K. Salavoura et al. // Anticancer Research. 2008. - Vol. 28. - № 2B. - P. 12631269.

175. Efficient transcriptional targeting of human hemopoietic cells and blood cells by lentiviral vectors containing the regulatory element of the Wiskott-Aldrich syndrome gene / V. Leuci et al. // Stem Cells. 2009. - Vol. 27. - № 11. - P. 2815-2823.

176. Friedrich W. Blood stem cell transplantation in the treatment primary immunodeficiency diseases // Monatsschrift Kinderheilkunde. 2002. - Vol. 150. - № 10.-p. 1188-1194.

177. Galkina E., Kondratenko I., Bologov A. Micobacterial infection in primary immunodeficiency diseases // Advances in Experimental medicine and Biology.2007.-Vol. 601.-P. 75-81.

178. Galy A., Roncarolo M.G., Thrasher A.J. Development of lentiviral gene therapy for Wiskott-Aldrich syndrome // Expert opinion on Biological Therapy.2008.-Vol. 8.- №2.-P. 181-190.

179. Gene therapy of primary immunodeficiencies: experimental approach and preliminary clinical results I A. Fucher et al. // Medicine sciences: M/S. 1999. -Vol. 15. -№ 5.-P. 606-614.

180. Gene therapy: XSCID transgene leukaemogenicity / A.J. Thrasher et al. // Nature. 2006. - Vol. 443. - P. 5-6.

181. Genetic and demographic features of X-linked Agammaglobulinemia in Eastern and Central Europe: a cohort study / Töth B. et al. // Molecular immunology. 2009. - Vol. 46. - № 10. - P. 2140-2146.

182. Gennery A.R. Primary immunodeficiency syndromes associated with defective DNA double-strand break repair // British Medical Bulletin. 2006. -Vol. 77078. -№ l.-P. 71.

183. Glanzmann E., Riniker P. Essentielle Lymphocytophtose. Ein neues Krankeitsbikd aus der Sauglingspathologie // Ann. Pediatr. 1950. V. 174. - P. 15.

184. Haematopoietic stem cell transplantation for sever combined immunodeficiency (SCID) in the neonatal period leads to superior thymic output and improved survival /L.A. Myers et al. //Blood. 2002. -Vol. 99. - P. 872-878.

185. Hofman L.F. Human saliva as a diagnostic specimen // J. Nutr. 2001. V. 131. -№ 5. - P. 1621-1626.

186. Hsu A.P., Fleisher T.A., Niemela J.E. Mutation analysis in primary Immunodeficiency diseases: case studies // Current Opinion in Allergy and Clinical Immunology. 2009. - Vol. 8. - № 6. - P. 517-524.

187. Hyper-immunoglobulin M syndrome caused by mutation in the promoter for CD40L / E. Van Hoegveld et al. // Immunology. 2007. - Vol. 120. - № 4. - P. 497-501.

188. Hyper-Ig M syndrome in a boy with recurrent pneumonia and hepatosplenomegaly / J. Dragana et al. // Srpski Archiv Za Celokupno Lecarstvo. -2009. Vol. 137. - № 1-2. - P. 81-85.

189. Immunodeficiency diseases in Latin America: first report from eight countries participating in the lagid (LAGID) / M. Zelazco et al. // J. of Clinical Immunology. 1998.-Vol. 18.-№2.-P. 161-166.

190. Integration specificity of phage phiC31 integrase in the human genom / E.C. Olivares et al. // J. Molecular Biology. 2006. - Vol. 357. - P. 28-48.

191. Keles S. Transient hypogammaglobulinemia and unclassified hypogammaglobulinemia: similarities and differences // Pediatric Allergy and Immunology. 2010. - Vol. 21. - № 5. - P. 843-851.

192. Knerr V., Grimbacher B. Primary immunodeficiency registries // Current Opinion in Allergy and Clinical Immunology. 2007. - Vol. 7. - № 6. - P. 475480.

193. Multiple indépendent second-site mutations in two siblings with somatic mosaicism for Wiskott-Auldrich syndrome / K. Buztug et al. I I Clinical Genetics. 2006. - Vol. 74. - № 1. - p. 68-74.

194. Nijmegen breakage syndrome / The International Nijmegen Breakage Syndrome Study Group II Arch. Dis. Child. 2000. - V.82. - P. 400-406.

195. Nijmegen breakage syndrome in Ukraine: diagnostics and follow-up / L. Kostyuchenko et al. II Central-European J. of Immunology. 2009. - Vol. 34. -№ 1. - P. 46-52.

196. Ochs H.D., Pinciaro P.J. Octagam 5%, an intravenous Ig G product, is efficacious and well tolerated in subjects with primary immunodeficiency diseases // J. of Clinical Immunology. 2004. - Vol. 24. - № 3. - P. 309-314.

197. Piirila H., Valiaho J., Vihinen M. Immunodeficiency mutation databases (IDbases) // Hum. Mutat. 2006. - V. 27. - P. 1200-1208.

198. Primary Immunodeficiency Diseases: an update from the international Union of Immunological Societies Primary Immunodeficiency Diseases: Classification Committee / R.S. Geha et al. II J. Clinical Immunology. 2007. - V.120. - № 4. -P. 776-794.

199. Primary Immunodeficiency Diseases: A Molecular and Genetic Approach / H.D. Ochs et al.. New York: Oxford University Press, 2006. - 744 p.

200. Pharmacokinetics of a new 10% intravenous immunoglobulin in patients receiving replacement therapy for primary immunodeficiency / R.L. Wasserman et al. II European Journal of Pharmaceutical Sciences. 2009. - Vol. 37. - № 3-4. -P. 272-278.

201. Pharmacokinetics of total immunoglobulin G and immunoglobulin G subclasses in patients undergoing replacement therapy for primaryimmunodeficiency syndromes / M.A. Alyanakian et al. // Vox Sanguinis. 2003. -Vol. 84. -№3.-P. 188-192.

202. Primary Immunodeficiency in Iran: first report of the National registry of PID in children and adults / A. Aghamahammadi et al. // J. of Clinical Immunology. -2002. Vol. 22. - № 6. - P. 375-380.

203. Primary Immunodeficiency Diseases: Report of an IUIS Scientific Committee International Union of Immunological Societies // Clin. Exp. Immunol. 1999. -Vol. 118, Suppl. l.-P. 1-28.

204. Progressing of selective Ig A deficiency to common variable immunodeficiency / A. Aghamahammadi et al. // International Archives of Allergy and immunology. 2008. - Vol. 147. - № 2. - P. 143-150.

205. Pseudomonas aureginosa sepsis and ectyma gangrenosum as initial manifestation of primary immunodeficiency / M. Baro et al. // European Journal of Pediatrics. 2004/ - Vol. 163. - № 3. - P. 173-174.

206. Rapid molecular prenatal diagnosis of ataxia-telangiectasia by direct mutational analysis / E. Mancebo et al. // [et al.] // Prenatal Diagnosis. 2007. -Vol. 27. -№9.-P. 861-864.

207. Repot from the Spanish registry of primary immunodeficiency / S. Rada et al. // Immunology Letters. 1997. - Vol. 56. - № 1-3. - P. 332.

208. Revertant T lymphocytes in a patient with Wiskott-Auldrich syndrome: analysis of function and distribution in lymphoid organs / Trifari S. et al. // J. of Allergy and Clinical Immunology. 2010. - Vol. 125. - № 2. - P. 439-448.

209. Riminton D.S., Limage S. Primary Immunodeficiency Diseases in adulthood // Internal Medicine Journal. 2004. - Vol. 36. - № 6. - P. 348-354.

210. Safer vectors for Gene Therapy of Primary Immunodeficiencies / Z Romero et al. // Current Gene Therapy. 2009. - Vol. 9. - № 4. - P. 291-305.

211. Schroeder H. W. Jr. Genetics of IgA deficiency and common variable immunodeficiency // Clin. Rev. Allergy Immunol. 2000. - Vol. 19. - P. 127-140.

212. Selective Ig A deficiency and common variable immunodeficiency: report of five cases / Martinez Grau I. et al. // Immunologia. 2010. - Vol. 29. - № 2. - P. 66-73.

213. Stat 3 mutation in the hyperlgE-syndrome / S.M. Hollaud et al. // N. Engl. J. Med. 2007. - Vol. 357. - P. 1608-1619.

214. Tabak L.A. A revolution in biomedical assessment: the development of salivary diagnostics // J. Dent. Educ. 2001. - V. - 65. - № 12. - P. 135-1344.

215. The immunological component of Human milk / Blewett H. J. H. et al. // Advanced in Food and Nutrition research. 2008. - Vol. 54. - P. 45-80.

216. The Molecular pathology of Primary Immunodeficiencies / M.S. Lim et al. // J. of Molecular Diagnostics. 2004. - Vol. 6. - №2. - p. 59-83.

217. Thon V. Necessity to postpone BCG vaccination a lesson from complication and deaths in children with Primary Immunodeficiencies // Studia Pneumologica et Phthiseologica. -2010. - Vol. 70. - № 1. - P. 30-34.

218. Thrasher A.J. Gene Therapy for Primary Immunodeficiencies // Immunology and Allergology Clinics of North America. 2008. - Vol. 28. - № 2. - P. 457-471.

219. Trakultivakorn M., Ochs H.D. X-linked Agammaglobulinemia in Northern Thailand // Asian Pacific J. of Allergy and Immunology. 2006. - Vol. 24. - № 1. P. 57-63.

220. Van Assen S. Patient with humoral primary immunodeficiency do not develop protective antiinfluenza antibody titers after vaccination with trivalent subunit influenza vaccine // Clinical Immunology. 2010. - Vol. 136. - № 2. - P. 226-235.

221. Wiskott-Aldrich syndrome diseases requiring early transplantation of hemopoietic stem cells / R. Formänkovä et al. // Cesko-Slovenska Pediatrie. -2009. - Vol. 64. - № 3. - P. 106-114.

222. Wiskott-Aldrich syndrome in a female / M.I. Lutskiy et al. // Blood. 2002. -V. 100.-P. 2763-2768.

223. X-linked Agammaglobulinemia: report on a United States registry of 201 patient / J.A. Winkelstein et al. // Medicine; analytical reviews of generalmedicine, neurology, psychiatry, dermatology and pediatrics. 2006. - Vol. 85. №4.-P. 193-202.

Автореферат диссертации по медицине на тему Первичные иммунодефицитные состояния у детей в Пермском крае: распространенность, диагностика, возможности терапии

Оглавление диссертации Троицкая, Екатерина Валерьевна :: 2011 :: Пермь

Введение диссертации по теме "Педиатрия", Троицкая, Екатерина Валерьевна, автореферат

Список использованной литературы по медицине, диссертация 2011 года, Троицкая, Екатерина Валерьевна

Похожие научные работы

Каталог диссертаций