Автореферат и диссертация по медицине (14.01.04) на тему:Клинико-лабораторные показатели иммунной тромбоцитопении, ассоциированной с Helicobacter pylori-инфекцией, возможности оптимизации терапии

На правах рукописи УДК: 616.155.2

ШУМИХИН Александр Владимирович

КЛИНИКО-ЛАБОРАТОРНЫЕ ПОКАЗАТЕЛИ ИММУННОЙ ТРОМБОЦИТОПЕНИИ, АССОЦИИРОВАННОЙ С HELICOBACTER PYLORI-ИНФЕКЦИЕЙ, ВОЗМОЖНОСТИ ОПТИМИЗАЦИИ ТЕРАПИИ

14.01.04 - внутренние болезни

1 з ОКТ 2011

Автореферат диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

Пермь 2011

4857132

Работа выполнена в Государственном бюджетном образовательном учреждении , высшего профессионального образования «Пермская государственная медицинская академия имени академика Е. А. Вагнера» Министерства здравоохранения и социального развития Российской Федерации (ректор - д.м.н., профессор И.П. Корюкина).

Научный руководитель:

доктор медицинских наук, профессор кафедры госпитальной терапии № 1 ГБОУ ВПО «Пермская государственная медицинская академия им. ак. Е.А. Вагнера»

Минздравсоцразвития России Желобов Владимир Геннадьевич

Официальные оппоненты:

доктор медицинских наук, профессор кафедры терапии и семейной медицины ФПК и ППС ГБОУ ВПО «Пермская государственная медицинская академия им. ак. Е.А. Вагнера»

Минздравсоцразвития России Головской Борис Васильевич

доктор медицинских наук, профессор, зав. кафедрой внутренних болезней с курсами ВПТ ГОУ ВПО «Ижевская государственная медицинская академия»

Минздравсоцразвития России Трусов Виктор Васильевич

Ведущая организация:

ГОУ ВПО «Уральская государственная медицинская академия» Минздравсоцразвития России

Защита состоится » ¿^¿¿Г2 2011 года в ^ часов на заседа-

нии диссертационного совета Д 208.067.03 при ГБОУ ВПО «Пермская государственная медицинская академия им. ак. Е.А. Вагнера» Минздравсоцразвития России (614990, г. Пермь, ул. Петропавловская, 26).

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке ГБОУ ВПО «Пермская государственная медицинская академия им. ак. Е.А. Вагнера» Минздравсоцразвития России (614990, г. Пермь, ул. Петропавловская, 26), а с авторефератом - на сайте академии www.psma.ru.

Автореферат разослан «_»_2011 г.

Ученый секретарь диссертационного совета, ^/Х

доктор медицинских наук, профессор ¿^^^¿^»дютина Наталья Николаевна

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

Актуальность проблемы. Иммунная тромбоцитопения (ИТП) - приобретенное заболевание, проявляющееся геморрагическим синдромом микроцирку-ляторного типа, обусловленное снижением числа тромбоцитов в крови больного, при отсутствии любых других значимых изменений в количественном и качественном составе системы крови. Заболевание считается наиболее распространенной иммунной гемопатией, с частотой развития около 16-32 случая на миллион населения в год [А.А. Масчан, 2010]. Несмотря на кажущуюся внешнюю «легкость» заболевания и относительную редкость фатальных кровотечений, оно приводит к существенной психологической и социальной дезадаптации пациента со снижением качества жизни вплоть до уровня сопоставимого с таковым у больных с артритом и сахарным диабетом [J. Bussel, 2003]. Кроме этого, при ИТП риск угрожающих жизни кровотечений достаточно высок и составляет 5,0 % [Е.К. Донюш, 2010], а общий риск летального исхода относительно популяции в целом хотя и определяется невысоким коэффициентом (1,3), но он может достигать и 4,2 при длительно наблюдающемся уровне тромбоцитов менее 30 х 10% в течение 2 лет после верификации диагноза [J. Portielje, 2001]. Известно, что заболевание может иметь как первичный, так и вторичный генез и ассоциироваться при этом с различными инфекционными агентами, среди которых вирус гепатита С, вирус иммунодефицита человека, Т-лимфотропный вирус и Helicobacter pylori (Hp) [А.В. Пивник, 2008; Е.А. Корниенко, 2009; А.А. Масчан, 2010], однако долгое время ИТП не была предметом активных экспериментальных и клинических исследований.

Результаты эпидемиологических исследований, в которых изучалась распространенность Лр-инфекции в популяции, определяют важность рассматриваемой проблемы. Так, по данным различных авторов, инфицированность взрослого населения России, колеблется от 50,0 до 80,0 %, а в некоторых регионах она приближается к 100,0 % [П.Я. Григорьев, 1999; Я.С. Циммерман, 2006]. Тогда как в мире инфицированность Hp в развитых странах достигает 20-25,0 %, а в развивающихся - 50-70,0 %. Колеблющийся диапазон цифр инфицированности определяется разными причинами. Так, в ряде исследований было убедительно доказано, что распространенность инфекции среди населения напрямую зависит от социально-экономических, этнических, географических и возрастных факторов [В.А. Исаков, 2003]. Кроме этого, определенную трудность в анализе инфицированности Hp населения отдельных ре-

гионов России создает тот факт, что данный показатель не входит в перечень анализируемых государственными статистическими органами.

Многолетняя дискуссия по поводу этиологии и патогенеза ИТП, ассоциированной с Нр, не прекращается и сегодня: патогенетический эффект Нр понять крайне трудно, противоречивы и результаты эрадикации Нр с целью коррекции тромбоцитопении. С одной стороны, в последних рекомендациях Маастрихтского консенсуса III пересмотра (2006 г.) в показаниях для проведения эрадикации Нр в перечне нозологических форм и клинических состояний помимо язвенной болезни и канцерпревенции указана и ИТП [A.A. Шептулин, 2006]. В то же время, в рекомендациях Российского совета экспертов по диагностике и лечению ИТП (2010 г.) рутинный скрининг инфекции Нр у больных ИТП не рекомендован [A.A. Масчан с соавт., 2010]. В этой связи очевидна необходимость дальнейших исследований с целью устранения данного противоречия и совершенствования методов диагностики Яр-инфекции, способов мониторинга и прогнозирования эффективности эрадикации Нр с целью коррекции тромбоцитопении.

Появление большого количества новых дорогостоящих медицинских технологий и лекарственных препаратов на фоне относительной ограниченности денежных средств, выделяемых на здравоохранение, обусловливают сегодня повышение интереса к проблемам экономической оценки эффективности лечения. Лечение гематологических заболеваний относится к дорогостоящим видам оказания специализированной помощи. Не является исключением среди них и лечение ИТП современными лекарственными средствами. Это, несомненно, диктует необходимость оценки медицинской и экономической целесообразности проведения высокозатратных курсов лечения первичной ИТП и обоснованного исключения её вторичной природы. Вторичный характер заболевания существенно меняет лечебную тактику, тем самым, влияя и на итоговую стоимость терапии. Провести оценку клинической и экономической эффективности терапии заболевания и определить возможности оптимизации терапии позволяют специальные методы клини-ко-экономического анализа [М.В. Авксентьева с соавт., 2008].

Высокая Яр-инфицированность населения России обусловленная как социальными, так и медико-биологическими факторами и имеющиеся противоречия о роли Нр в развитии ИТП, определяют значимость изучения обсуждаемой проблемы. Однако региональных исследований на научном уровне, проводимых в этом направлении, практически не выполнялось. Так, например, в Пермском крае отсутствует регистр больных ИТП среди взрослого населения

и не проводится клинико-экономический анализ эффективности терапии данного гематологического заболевания.

Изложенные выше позиции предопределили актуальность настоящего исследования и послужили основанием для определения его цели и задач.

Цель исследования: изучить особенности течения иммунной тромбоцито-пении, ассоциированной с Helicobacter /ry/оп'-инфекцией и определить возможности оптимизации терапии с учетом результатов клинико-экономического анализа и оценки сопутствующей Helicobacter pylori-инфекции.

Задачи исследования:

1. Провести систематизацию больных иммунной тромбоцитопенией и представить характеристику первичной заболеваемости и распространенности по данной гематологической нозологии среди взрослого населения Пермского края по данным Пермской краевой клинической больницы;

2. Оценить клинико-лабораторные показатели у больных иммунной тромбоцитопенией в зависимости от наличия и выраженности иммунного ответа при хеликобактериозе и выявить особенности течения иммунной тромбоцито-пении, ассоциированной с Helicobacter pylori-инфекцией;

3. Оценить эффективность терапии иммунной тромбоцитопении в условиях реальной клинической практики с использованием методов ретроспективного и клинико-экономического анализа;

4. Определить возможности оптимизации и повышения эффективности терапии иммунной тромбоцитопении с оценкой предикторов благоприятного течения заболевания и эффективности проводимой терапии.

Научная новизна исследования. Проведена первичная систематизация больных иммунной тромбоцитопенией среди взрослого населения Пермского края. Обозначены клинико-лабораторные особенности иммунной тромбоцитопении в зависимости от сопутствующей хеликобактерной инфекции с выделением факторов неблагоприятного течения основного заболевания. Проведена оценка эффективности терапии больных иммунной тромбоцитопенией на госпитальном этапе в условиях Пермской краевой клинической больницы с использованием методов клинико-экономического анализа. Доказана возможность повышения эффективности терапии иммунной тромбоцитопении с учетом выбора базисной терапии, выявления хеликобактерной инфекции и проведения эрадикационного курса.

Практическая значимость исследования. Результаты проведенного исследования непосредственно относятся к практической медицине. Полученные автором сведения о первичной заболеваемости и распространенности иммунной тромбоцитопении среди взрослого населения Пермского края могут стать

отправными для дальнейшего наблюдения за эпидемиологическим процессом в данном регионе по исследованной гематологической нозологии. Представлены данные, подтверждающие необходимость проведения обязательного объема лабораторных методов исследования, позволяющего с высокой вероятностью установить наличие Helicobacter pykm-инфицированности у лиц с иммунной тромбоцитопенией. С учетом обозначенного влияния Helicobacter ру-/оп'-инфекции на течение иммунной тромбоцитопении выделены предикторы благоприятного и рефрактерного течения гематологического заболевания и обоснованы показания для проведения эрадикации Helicobacter pylori с целью повышения качества терапии тромбоцитопении. Показаны возможности модификации глюкокортикостероидной терапии иммунной тромбоцитопении с использованием дексаметазона, которая позволяет сократить сроки нахождения пациента в стационаре и повысить клиническую и экономическую эффективность базисной терапии.

Основные положения, выносимые на защиту:

1. На характер течения и клинико-лабораторные показатели у больных иммунной тромбоцитопенией значимо влияет наличие сопутствующей Helicobacter ру/оп-инфекции. При этом формируются условия как для благоприятного прогноза, так и рефрактерного течения заболевания;

2. Использование методов ретроспективного и клинико-экономического анализа позволяет не только определить особенности в ведении больных с иммунной тромбоцитопенией в условиях реальной клинической практики, но и обозначить перспективы оптимизации и повышения качества терапии;

3. Дифференцированный подход к назначению глюкокортикостероидной терапии и проведение эрадикационного курса в случае выявления Helicobacter /?_у1оп-инфекции позволяет повысить клиническую и экономическую эффективность терапии иммунной тромбоцитопении.

Внедрение в практику. Основные положения результатов исследования внедрены в практическую работу гематологического отделения стационара и амбулаторной службы ГУЗ «Ордена «Знак Почета» Пермская краевая клиническая больница». Теоретические положения работы используются в программе обучения на кафедре госпитальной терапии № 1 ГБОУ ВПО «ПГМА им. ак. Е.А. Вагнера» Минздравсоцразвития России.

Связь работы с научными программами. Диссертационная работа выполнена в соответствии с планом НИР ГБОУ ВПО «ПГМА им. ак. Е.А. Вагнера» Минздравсоцразвития России, номер государственной регистрации 01.2.00305520.

Личный вклад автора в исследование. Автором самостоятельно проведен анализ литературы по теме диссертации, разработан дизайн работы и комплекс диагностических и лечебных методов для реализации его задач. Определены критерии включения и исключения из исследования, на основании которых выделена группа из 100 пациентов для проведения клинического наблюдения. У каждого из них получено информированное согласие на участие в исследовании. Наблюдение за пациентами, получение костного мозга для морфологического исследования, выполнение дыхательного теста, забор крови для верификации Helicobacter pylori-инфекции, а также статистическая обработка результатов проводились автором лично. Автором самостоятельно проведена первичная систематизация больных иммунной тромбоцитопенией среди взрослого населения Пермского края, наблюдающихся в гематологическом отделении стационара и амбулаторной службе ГУЗ «Ордена «Знак Почета» Пермская краевая клиническая больница».

Апробация работы и публикации. Основные положения и результаты исследования доложены, обсуждены и одобрены на XIV Международной научной конференции «Здоровье семьи - XXI век» (Римини, Италия, 2010), научной сессии ученых Пермской государственной медицинской академии (Пермь, 2010), XVI Российской гастроэнтерологической неделе Российской гастроэнтерологической ассоциации (Москва, 2010) и V Национальном конгрессе терапевтов (Москва, 2010). Работа была представлена на I Региональный конкурс инновационных идей по программе «У.М.Н.И.К.» в ГОУ ВПО «Пермский государственный университет» (2010 г.), а также на региональный конкурс уральского отделения Российского фонда фундаментальных исследований (2011 г.).

Всего по теме диссертации опубликовано 9 печатных работ, из них 3 - в рекомендуемых ВАК изданиях. Апробация работы проведена на расширенном заседании кафедр госпитальной терапии № 1, госпитальной терапии № 2 с курсом военно-полевой терапии и кафедры эндокринологии и клинической фармакологии ГБОУ ВПО «ПГМА им. ак. Е.А. Вагнера» Минздравсоцразви-тия России (протокол № 5 от 17 июня 2011 г.).

Объем и структура диссертации. Диссертация представляет собой рукопись на русском языке объемом 130 страниц машинописного текста, состоит из введения, 4 глав, включая обзор литературы, обсуждения результатов, выводов, практических рекомендаций и списка литературы, который содержит 226 источников, из которых 124 - зарубежных. Работа иллюстрирована 23 таблицами и 14 рисунками.

СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ

Материалы, методы и дизайн исследования. В клиническую часть исследования были включены 100 больных: 34 мужчины (34,00 %) и 66 женщин (66,00 %) в возрасте от 18 до 74 лет (48,5 ± 10,74 лет). Среди них 40 пациентов с ИТП, ассоциированной с инфекцией Нр, 30 - с ИТП без инфекции Яр и 30 -с Яр-ассоциированными заболеваниями гастродуоденальной зоны {Нр-A3 ГДЗ). В соответствии с целью и задачами исследования при подборе пациентов определились следующие критерии включения: возраст пациента от 18 лет; письменное согласие пациента на участие в исследовании; соответствие диагностическим критериям каждой нозологической формы (ИТП [A.A. Масчан и соавт., 2010], Нр-A3 ГДЗ [A.A. Шептулин, 2006]). Критериями исключения из исследования являлись: несоответствие критериям включения; беременность и период лактации; отягощенный аллергологический анамнез (в случае решения вопроса о проведении антибактериальной терапии). Все группы были сопоставимы по возрасту, полу, длительности ИТП и Нр-A3 ГДЗ. Характеристика пациентов, включенных в исследование, представлена в табл. 1.

Таблица 1

Характеристика пациентов, включенных в клиническое исследование

Показатель Группа наблюдения ИТП с инфекцией Нр (п = 40) Первая группа сравнения ИТП без инфекции Нр (п = 30) Вторая группа сравнения Нр-A3 ГДЗ (п = 30)

Пол: женский 21161,50% 20/66,66% 19 / 63,33 %

мужской 13/32,50% 10/33,34% 11 /36,67 %

Возраст, годы 47,2 ± 14,11 45,1 + 11,63 52,4 ±11,69

Длительность болезни, месяцы 28,2 ± 12,52 32,2+15,11 15,3 ± 9,72

Клиническое обследование больных включало опрос и осмотр по традиционной схеме с детализацией жалоб гематологического и гастроэнтерологического характера в соответствии с действующими современными российскими и международными рекомендациями по диагностике и лечению ИТП и Нр-АЗ ГДЗ. Наряду с общеклиническими исследованиями применяли специально разработанный комплекс исследований, включающий морфологическое исследование костного мозга, исследование антитромбоцитарных антител и верификацию инфекции Нр.

Диагноз ИТП устанавливали при наличии в общем анализе крови изолированной тромбоцитопении менее 100 х 109/л с проявлениями геморрагического синдрома или без таковых, мегакариоцитоза в костном мозге и исключении других заболеваний, протекающих с тромбоцитопенией.

Диагностика .Hp-инфекции подтверждалась положительными результатами облегченного дыхательного уреазного теста (ХЕЛИК®-тест), копрологи-ческим иммунохроматографическим определением Др-антигена и иммуно-ферментным выявлением суммарных антител классов М, А и G к антигену CagA Hp. Инфицированность считалась доказанной при наличии двух положительных результатов из трех перечисленных различных тестов. Определение антигена Hp, равно как и сильноположительный результат серологической реакции считали достаточными для верификации инфицированности Hp.

Для диагностики Hp-A3 ГДЗ использовали эндоскопические и рентгенологические методы визуализации, рН-метрию.

Клинико-экономический анализ терапии ИТП в условиях реальной клинической практики на госпитальном этапе был проведен с использованием анализа расчетной стоимости терапии по тарифам обязательного медицинского страхования (ОМС), частотного-, ABC-, VEN- и комбинированного АВС-VEN-анализа, а также анализа терапевтической эффективности. В условиях ретроспективного исследования были изучены истории болезней 108 пациентов с ИТП, находившихся на лечении в гематологическом отделении Пермской краевой клинической больницы (ПККБ) в 2008, 2009 и 2010 гг. Критерием включения в исследование источника первичной медицинской документации (история болезни больного ИТП) было наличие в нем факта проведения больному терапии по поводу ИТП.

Методы лечения. Больным ИТП с верифицированной инфекцией Hp и с уровнем тромбоцитов (ТРЦ) менее 30 х 10% (больные подгруппы «А») стандартно назначались глюкокортикостероиды (ГКС) в качестве терапии 1-ой линии (преднизолон внутрь из расчета 1 мг/кг/сутки) с параллельным проведением антихеликобактерной терапии. Больным ИТП с верифицированной инфекцией Hp и с уровнем тромбоцитов выше 30 х 109/л и отсутствием геморрагического синдрома (больные подгруппы «В») в качестве монотерапии проводился эради-кационный курс. Эрадикация во всех случаях проводилась по стандартной «тройной» схеме в течение 10 дней: кларшромицин (Фромилид®, KRKA, d.d., Словения) 500 мг внутрь 2 раза в сутки, амоксициллин (Флемоксин Солютаб®, Astelias Pharma Europe, B.V., Нидерланды) 1000 мг внутрь 2 раза в сутки и омеп-разол (Омез®, Dr. Reddy's Laboratories, Ltd., Индия) 20 мг внутрь 2 раза в сутки [A.A. Шептулин, 2006; Я.С. Циммерман, 2007]. Эффективность эрадикации оценивалась с помощью тест-системы ХЕЛИК® через 4 недели после проведенного 10-дневного курса терапии. Больным ИТП без инфекции Hp стандартно назначались ГКС в качестве терапии 1-ой линии: больные подгруппы «С» получали дексаметазон (М. J. BIOPHARM, Pvt. Ltd., Индия) внутривенно 40 мг/сут в течение 4 дней подряд, больные подгруппы «D»- преднизолон (ОАО «ФАРМ-СТАНДАРТ-ТОМСКХИМФАРМ», Россия) внутрь из расчета 1 мг/кг/сутки. С учетом вышесказанного, дизайн клинической части исследования и клинико-экономический анализ выглядели следующим образом (рис. 1 и рис. 2).

, Общее количество больных (я=100)

Анкетирование, клинический осмотр, верификация ИТП, инфицированностнЯ/? и Нр-АЗ ГДЗ

ГРУППА НАБЛЮДЕНИЯ

больные ИТП с Нр (/¡=40)

ПЕРВАЯ ГРУППА СРАВНЕНИЯ

больные ИТП без Нр (и = 30)

Анализ исследуемых показателей

ВТОРАЯ ГРУППА СРАВНЕНИЯ

больные Нр-АЗ ГДЗ (н=30)

Выбор терапии больных ИТП с Нр

ПОДГРУППА < л

Нр(+) ТРЦ<30х1С,„

(л = 20)

Терапия: преднизолон + эрадикация Нр

ПОДГРУППА «В»

Нр(+) ТР1Д > 30 х Ю'/л (и = 20)

Терапия: эрадикация Нр

Выбор терапии больных ИТП без Нр

Терапия: дексаметазон

ПОДГРУППА «С»

Нр(-) ТРЦ < 100 X 10% («=15)

ПОДГРУППА «И»

///'(-) 1 ТРЦ < 100 X 10% («=15)

т.

Терапия: преднизолон

Оценка эффективности терапии па этапах исследования

Обобщение результатов, формулирование выводов, практических рекомендаций

Рис. 1. Дизайн клинического исследования

Рис. 2. Дизайн клинико-экономтеского анализа

Статистический анализ материала проведен при помощи программы БТАИБИСА 6.0. Для описания полученных данных использовались значения среднего (М) и стандартного отклонения (ст). Для выбора методов статистической обработки результатов предварительно изучался характер распределения признаков. Для сравнения двух независимых выборок использовался непараметрический метод и-критерий Манна-Уитни, применяемый для оценки различий между двумя выборками по уровню количественного признака и позволяющий выявлять различия между выборками малого объема. Для определения существования различий между группами по качественным признакам был использован критерий ф* - угловое преобразование Фишера. С целью сравнения двух зависимых выборок по одному признаку использовался критерий Уилкоксона. Для описания титра антител использовались медиана и интерквантильный размах (25-й и 75-й процентили) в виде Ме (25; 75). Корреляционный и регрессионный анализ проводился с использованием коэффициента ранговой корреляции г8 Спирмена. Нулевая гипотеза отвергалась при значении уровня статистической значимостир < 0,05 [О.Ю. Реброва, 2006; В.Ю. Павлова, 2009].

РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ И ОБСУЖДЕНИЕ

В последние десятилетия изучению эпидемиологических аспектов заболеваний придается всё большее значение, однако сведения о первичной заболеваемости и распространенности ИТП в регионах Российской Федерации крайне скудны и не консолидированы, особенно среди взрослого населения. Во многих регионах отсутствуют полноценные регистры больных с данной патологией [Е.В. Ройтман, 2011]. Трудность в подобном анализе определяется и тем, что показатели первичной заболеваемости и распространенности ИТП не входят в отдельный перечень анализируемых государственными статистическими органами и подлежат учету лишь в агрегированных нозологических группах болезней системы крови (блок Д65-69 «Нарушения свертываемости крови, пурпура и другие геморрагические состояния»).

При оценке ведения больных с ИТП (в отделении гематологии ПККБ) выяснилось, что в год проходят лечение 30 больных с впервые выявленными формами ИТП при средней расчетной первичной заболеваемости 18 человек на миллион населения в год, что согласуется со среднестатистическими значениями по литературным данным - 16-32 случаев на миллион населения в год. При этом проведенная нами первичная систематизация больных ИТП среди взрослого населения Пермского края выявила 201 человека, из которых первично выявленные формы за анализируемый трехлетний период зарегистрированы у 91 человека. Тендерный анализ показал, что заболеваемость ИТП в Пермском крае выше среди женщин и достигает соотношения 3,5:1, что не противоречит среднестатистическим значениям по литературным данным.

Первичная заболеваемость Нр-АЗ ГДЗ в Пермском крае составила 2194 и 3085 случаев на миллион населения для гастритов и дуоденитов соответственно.

Природа ИТП весьма многообразна, и постановка диагноза основывается на исключении иных причин изолированной тромбоцитопении. В разные годы было показано, что заболевание достаточно часто имеет вторичный характер и ассоциируется с присутствием различных инфекционных агентов, особенно, Нр.

Сравнительная характеристика клинико-лабораторных показателей в группе наблюдения (ИТП с Яр-инфекцией) и первой группе сравнения (ИТП без Яр-инфекции) показала, что по ведущему клиническому синдрому - геморрагическому - обе группы были сопоставимы (р = 0,36), однако имели значимые различия в абсолютном числе тромбоцитов: минимальное их количество зафиксировано в группе наблюдения (ИТП с Яр-инфекцией) - 22,2 ± 9,81 х 10% против 42,3 ± 5,11 х 109/л в первой группе сравнения (ИТП без Яр-инфекции) (р¡_2 = 0,041). Также у больных группы наблюдения выявлены и наиболее высокие титры анти-Са§А-антител 1:40 (20; 80) против 1:10 (5; 20) в группе больных ИТП без Яр-инфекции (р;_2= 0,005). При этом достоверных различий в уровне антитромбоцитарных антител в обеих группах больных ИТП не обнаружено (р = 0,082).

Анализ взаимосвязей исследуемых параметров показал, что Яр-инфицированность больных увеличивается с их возрастом (г = 0,52; р = 0,021), однако степень выраженности иммунного ответа по титру aнти-CagA-aнтитeл оказалась выше у лиц более молодого возраста (г = - 0,22;р = 0,038). При этом количество тромбоцитов у больных ИТП, ассоциированной с Яр-инфекцией было обратно пропорционально уровню лимфоцитов (г = - 0,32; р = 0,047) и титру aнти-CagA-aнтитeл (г = - 0,38; р - 0,041) (рис. 3).

Рис. 3. Взаимовлияние базалъного уровня тромбоцитов и титра антител к тромбоцитам и Са%А-антигену Нр

Влияния Яр-инфекции на уровень антител к тромбоцитам выявлено не было (г - - 0,14; р = 0,378), также как и не было получено достоверной связи между уровнем тромбоцитов, лимфоцитов и моноцитов периферической крови в группе Нр-АЗ ГДЗ.

Полученные данные, с одной стороны, подтверждают прямую патогенетическую связь Яр-инфекции с развитием тромбоцитопении и указывают на необ-

Базальиый

уровень тромбоцитов

ходимость определения специфических aнти-CagA-aнтитeл как фактора риска развития ИТП. Значимый лимфоцитоз в группе наблюдения также может свидетельствовать об участии персистирующей инфекции в генезе ИТП. С другой стороны, отсутствие перекрестной достоверной связи между уровнем антител к Нр и к тромбоцитам подтверждает следующий литературный тезис: положительный антиген-специфичный анализ (антитела к тромбоцитам) однозначно верифицирует диагноз ИТП, однако отрицательный тест не может быть его опровержением. Важным представляется и тот факт, что ни в одном российском и международном исследовании результаты определения антител к тромбоцитам не явились критерием для пересмотра диагноза или подбора терапии.

В условиях глобального дефицита экономических ресурсов всё более актуальным становится клинико-экономический анализ медицинских технологий с точки зрения их медицинской и экономической эффективности, что и послужило основанием для проведения нами подобной оценки эффективности терапии ИТП в Пермском крае с целью определения возможностей её оптимизации.

Анализ клинико-экономических аспектов изучаемой проблемы убедительно показал, что ежегодно в ПККБ получают лечение 36 больных ИТП при фактическом среднем койко-дне 17,2, что в денежном эквиваленте составляет в среднем 22 123,84 рубля на 1 больного. Плановая средняя стоимость за трехлетний период 1 курса лечения 1 больного ИТП (по тарифам ОМС) составила 46 048,47 рублей (табл. 2).

Таблица 2

Средние данные по количеству пролеченных больных, расчетным срокам и затратам на терапию ИТП за трехлетний период

Показатель Период 2008-2010 гг.

Результат

Общее количество пролеченных больных ИТП 108

Среднее количество пролеченных больных ИТП в год 36

Нормативный средний койко-день больного ИТП согласно МЭС 35,8

Фактический средний койко-день больного ИТП 17,2

Плановый средний койко-день по всем нозологиям системы крови 15,1

Фактический средний койко-день по всем нозологиям системы крови 14,0

Средняя стоимость 1 койко-дня согласно тарифам ОМС, рубли 1 286,27

Плановая средняя стоимость лечения больного ИТП (средняя стоимость 1 койко-дня согласно тарифам ОМС х нормативный средний койко-день больного ИТП согласно МЭС), рубли 46 048,47

Фактическая средняя стоимость лечения больного ИТП (средняя стоимость 1 койко-дня согласно тарифам ОМС х фактический средний койко-день больного ИТП), рубли 22 123,84

Примечание: МЭС - медико-экономические стандарты

При этом средняя фактическая стоимость только лекарственной терапии за трехлетний период необходимая для лечения 1 больного по результатам исследования составила 12 970,18 рублей или 28,17 % от плановой средней стоимости курсового лечения 1 больного, или 48,04 % от фактической средней стоимости курсового лечения 1 больного (по тарифам ОМС). Таким образом, фактическая средняя стоимость лечения 1 больного не превышает плановой, а при расчете средней суммы потраченной только на лекарственное обеспечение 1 больного, она полностью укладывается в действующие нормативы, т. е. не превышает установленного Фондом ОМС порога в 54,00 % от стоимости 1 койко-дня.

Анализ структуры врачебных назначений показал, что среди препаратов выбора терапии ИТП основное предпочтение отдается преднизолону (81,48 % случаев всех врачебных назначений), на втором и третьем месте находятся соответственно дексаметазон (9,26 % случаев) и ритуксимаб (2,78 % случаев) (Р1_2= 0,0027;з = 0,0019;р2-ъ = 0,0211). Таким образом, оказалось, что в 1-ой линии терапии в условиях реальной клинической практики используются препараты с не самой высокой медицинской эффективностью (рис. 4).

Спленэктомия ~Ч Ритуксимаб Азатиоприн X Иммуноглобулин

Преднизолон ■ТТ Дексаметазон

0 10 20 30 40 50 60 70 80 90

Рис. 4. Структура вариантов базисной терапии ИТП (%)

Среди дополнительных препаратов, как и ожидалось, по частоте назначений лидирует ингибитор протонной помпы - омепразол- как обязательное средство гастропротекции при назначении высоких доз ГКС в соответствии с требованиями МЭС, а также согласно российским и международным протоколам ведения больных данной нозологической группы. Различные гемостатиче-ские препараты назначались примерно с равной частотой, за исключением транексамовой кислоты - она использовалась несколько реже за анализируемый трехлетний период времени, что связано с её недоступностью для практического здравоохранения: регистрация препарата для применения на территории Российской Федерации была произведена лишь в 2010 г.

4, !г 55 2,7! чг 0,93 5 0,93 5 62 ШШ

9,26

При распределении лекарственных средств по категориям в соответствии с принципами классического ABC-анализа, предполагающего процентное соотношение (80/15/5 %) расходов на лекарственные средства в исследуемой группе больных, выяснилось, что в группы «А» и «В» вошли только по одному препарату: ритуксимаб и иммуноглобулин соответственно. Все остальные препараты, включая средства терапии 1-ой линии выбора - дексаметазон и преднизолон, вошли в категорию «С». Из этого можно сделать вывод, что основные денежные средства были затрачены на приобретение высоко дорогостоящего, но относящегося к лекарственным средствам 2-ой линии терапии препарата - ритуксимаба.

Согласно категориям VEN-анализа иммуноглобулин (препарат 1-ой линии в лечении ИТП), азатиоприн и ритуксимаб (препараты 2-ой линии терапии), а также омепразол и транексамовая кислота (группа сопроводительных препаратов) были отнесены к группе средств «Е» - essential («важных»), ГКС-средства вошли в категорию «V» - vital («жизненно необходимые»). Остальные (дополнительные) лекарственные средства образовали группу «N» - non-essential («несущественные»). Таким образом, VEN-анализ подтвердил результаты ABC-анализа: основные денежные средства используются для приобретения препаратов относящихся к категории важных «Е», но не жизненноважных «V», а минимальные - на несущественные категории «N».

Анализ эффективности вариантов терапии показал зависимость последней от различных факторов. Так, в лечении больных ИТП с Яр-инфекцией эффективными оказались оба варианта терапии: как в комбинации ГКС с эрадикаци-онной терапией, так и в виде изолированной эрадикационной терапии. При этом суммарный ответ на лечение (в виде полного и частичного ответов) в подгруппе «А» получен у 87,00 % больных, тогда как в подгруппе «В» - лишь в 45,00 % случаев. При этом достоверность отличий между подгруппами «А» и «В» по суммарному ответу на лечение достигла р = 0,028 (рис. 5).

Рис. 5. Результаты лечения подгрупп «А» и «В» (%)

Отсутствие 100 % эффекта может быть обусловлено как нарастающей устойчивостью микроорганизма к используемым схемам антимикробной тера-

пии, так и возможностью существования ИТП аутоиммунной природы (классическая ИТП), сопутствующей хеликобактерной инфекции, которая может иметь место независимо от неё.

Кроме этого, эффективность эрадикационной терапии при лечении ИТП в случае впервые выявленной ИТП оказалась выше, чем при её проведении у лиц с хронической формой заболевания (ОШ 1,9; 95 % ДИ 1,2-4,7; р < 0,02). Ответ на эрадикационный курс среди пациентов не зависел от тендерных особенностей. Но при этом, эффективность антихеликобактерной терапии оказалась достоверно выше у лиц с более низким в дебюте лечения базальным уровнем тромбоцитов (г = - 0,41; р - 0,027) и относительно молодым возрастом (г = - 0,70; р = 0,038). Предшествующая ГКС-терапия, равно как и спле-нэктомия в анамнезе, не оказала влияния на эффективность проводимой эрадикационной терапии, однако последняя достоверно зависела от базального титра анти-Са§А-антител (г = 0,53; р = 0,048). Так, определена прогностическая значимость высокого титра анти-Са§А-антител (1:40) в качестве ожидаемого терапевтического эффекта эрадикации Нр для коррекции тромбоцитопе-нии (ОШ 3,3; 95 % ДИ 2,5-5,8; р < 0,03) Уровень антитромбоцитарных антител не оказывал влияния на эффективность антихеликобактерной терапии в коррекции тромбоцитопении (р = 0,75).

Предикторами рефрактерного течения иммунной тромбоцитопении, ассоциированной с Яр-инфекцией, явились хроническая форма заболевания (ОШ 2,1; 95 % ДИ 1,7-3,3; р < 0,02), возраст старше 60 лет (ОШ 1,7; 95 % ДИ 1,3-4,2; р < 0,04), базальный уровень тромбоцитов в дебюте лечения более 30 х 109/л (ОШ 3,5; 95 % ДИ 2,4-5,7; р < 0,01), а также базальный титр анти-СаёА-антител менее 1:10 (ОШ 2,9; 95 % ДИ 1,8-4,9;р < 0,02)

Оба варианта ГКС-терапии в качестве монотерапии показали свою равнозначную эффективность при проведении терапии в течение 1 месяца: достоверных различий в уровне достигнутого количества тромбоцитов не выявлено (р = 0,183).

Однако при оценке темпа развития ответа на проводимую терапию подгруппы показали различные результаты. Так, в подгруппе «С» уже на 2-й день терапии дексаметазоном больные имели явную клиническую стабилизацию геморрагического синдрома с тенденцией к регрессированию. Результаты лечения в обеих подгруппах через 5 дней от начала терапии также имели существенные различия: суммарный ответ на лечение (полный + частичный ответы) в подгруппе «С» через 5 дней получен у 80,00 % больных ИТП, а в подгруппе «Б» - у 53,33% больных ИТП (р = 0,041); соответственно через 30 дней суммарный ответ в подгруппе «С» получен у 86,67 % больных и в подгруппе «О» - у 66,66 % больных (р = 0,082) (рис. 6).

Н Полный ответ О Частичный ответ Щ Без ответа

Рис. 6. Результаты лечения подгрупп «С» и «Э» через 5 и 30 дней от начала

терапии (%)

В дальнейшем при наблюдении за пациентами обеих подгрупп было отмечено, что среди больных, получавших терапию дексаметазоном (подгруппа «С»), ни в одном из случаев не потребовалось проведение повторного курса терапии и наблюдались волнообразные изменения числа тромбоцитов от цифр 23 х 109/л до 100 х 109/л и выше в разные временные интервалы от 1 недели до 3-х месяцев, максимальный срок наблюдения за отдельными пациентами составил 14 месяцев - временные интервалы изучения анализа крови не были нами установлены заранее и определялись клинической ситуацией. В группе больных, принимавших преднизолон (подгруппа «Б»), уровень тромбоцитов был различным - от фактически минимально определяемого - 3 х 109/л до 100 х 109/л и выше, но в этой группе больных прием преднизолона в 72,0 % случаев был постоянный, менялась лишь суточная доза в зависимости от клинической ситуации.

Следует отметить, что эффективность обоих вариантов ГКС-терапии не зависела от базального уровня тромбоцитов (р = 0,661), наличия предшествующей ГКС-терапии (р = 0,513) или спленэктомии (р = 0,381), а также от уровня определяемых антител к тромбоцитам (р = 0,945).

Полученные нами данные не противоречат литературным. Так, в соответствии с современными российскими и международными рекомендациями по лечению ИТП, курс терапии дексаметазоном составляет 4 дня по 40 мг/сутки каждые 2-4 недели, тогда как длительность терапии преднизолоном по 0,5-2,0 мг/кг/сутки даже с учетом быстрого ответа и медленного снижения суточной дозы составляет

Подгруппа «О» через 30 дней

Подгруппа «С» через 30 дней

Подгруппа «О» через 5 дней

Подгруппа «С» через 5 дней

20 40 60 80

100

не менее 2-4 недель. Кроме этого, по литературным данным ответ в виде повышения числа тромбоцитов при первом применении дексаметазона демонстрируют до 90,0 % больных, тогда как при применении преднизолона - ответ наблюдается у 70-80,0 %, при продолжительности устойчивого ответа при назначении дексаметазона 50-80,0 % (последнее значение при 3-6 курсах в течение 2-5 лет последующего наблюдения), а при назначении преднизолона продолжительность ответа не установлена (вероятность 10-летнего периода ремиссии оценивается в 13-15,0 %) [Б. Ргоуап ег а!., 2010].

Таким образом, проведенное трехлетнее наблюдение позволяет утверждать, что в большинстве случаев «классической» ИТП фактический средний койко-день может быть сокращен как минимум в два раза - с рассчитанного нами 17,2 до 7,0 и менее дней за счёт оптимизации базисной глюкокортико-стероидной терапии. Подобная тактика приведет к существенной экономии материальных ресурсов и денежных средств при сравнении со средними фактическим (17,2 койко-дня) и нормативным (35,8 койко-дня) сроками нахождения больных. В случае нахождения больного в течение 7 койко-дней стоимость лечения составит 9 003,89 руб., 17,2 койко-дня - 22 123,84 руб., 35,8 койко-дня -46 048,47 руб. То есть высвобожденные денежные средства в случае подобной оптимизации лечения будут находиться в диапазоне 13 119,95-37 044,58 руб. при расчете в абсолютном выражении (52,0 % - 80,4 % от фактических и планируемых МЭС затрат соответственно при относительном расчете).

Аналогичная экономическая эффективность может быть достигнута и при проведении эрадикационной терапии в качестве базисной для коррекции тромбоцитопении: в соответствии со стандартами длительность эрадикационной терапии не превышает 14 дней.

Сокращение сроков нахождения пациента в стационаре обеспечивается и более активным назначением дексаметазона в качестве терапии первой линии. В недельный срок нахождения проводится исследование миелограммы и достигается минимально необходимый ответ на лечение - в виде получения безопасного уровня тромбоцитов в 30 х 109/л, а также формируется план обследования больного по месту жительства (диагностический поиск по программе онкопато-логии, других аутоиммунных заболеваний, инфекций и др.). Дальнейшее наблюдение за больным должно проводиться амбулаторно по месту жительства с повторной консультацией по результатам дополнительного обследования гематологом поликлинического звена краевой больницы. Проведенные нами наблюдения показывают также, что значительное число пациентов с впервые выявленной ИТП и имеющих уровень тромбоцитов выше 30 х107л в целом не требуют госпитализации, а вести их можно амбулаторно. По нашим данным, таких больных может быть не менее 30,0 %.

В целом, проводимая в настоящее время диагностика и терапия ИТП в гематологической клинике ПККБ в достаточной мере соответствует современным

российским и международным рекомендациям. Но существуют объективные причины и возможности для её модификации в рамках действующих рекомендаций. Так, проведенная нами клиническая часть исследования доказала целесообразность включения скрининговых методов диагностики Hp в плане обследования всех больных ИТП, несмотря на то, что Российским Советом экспертов по ИТП рутинный скрининг не предусмотрен. Клиническая целесообразность подтверждается высокой частотой инфекции Hp в России, равно как и показанной нами эффективностью эрадикационной терапии в коррекции тромбоцитопении.

Кроме этого, следует отметить, что в структуре всех заболеваний частота ИТП не является крайне высокой, и скрининг небольшой популяции больных ИТП на присутствие /Ур-инфекции не станет большой нагрузкой на бюджет системы здравоохранения. Во-первых, средняя стоимость на сегодняшний день дыхательного и копрологического вариантов верификации Яр-инфекции не превышает 600-680 рублей. Во-вторых, даже если у 1 пациента с хронической ИТП будет достигнута коррекция тромбоцитопении с помощью эрадика-ции Hp, то, вероятно, экономия высвобожденных средств в рамках бюджета всей системы здравоохранения покроет средства, необходимые для программы скрининга на //р-инфекцию не менее 100 больных. Так, по результатам исследования средняя стоимость курсового лечения в ПККБ иммуноглобулином достигает 383 600,00 рублей, а ритуксимабом - 288 613,24 рублей.

ВЫВОДЫ

1. Характер течения иммунной тромбоцитопении, как и ведущие клинико-лабораторные показатели заболевания, зависят от наличия и степени выраженности иммунного ответа при ассоциированной Яр-инфекции вне зависимости от существования сопутствующей патологии гастродуоденальной зоны;

2. По результатам исследования доказано, что в диагностике Нр-инфекции у лиц с иммунной тромбоцитопенией предпочтение должно быть отдано методу определения специфичных aHTH-CagA-антител, как маркера патогенности Helicobacter pylori в развитии иммунной тромбоцитопении. Другие же методы Яр-верификации являются обязательными в случае получения значений анти-Са£А-антител менее 1:40;

3. Определена прогностическая значимость высокого титра anra-CagA-антител (1:40) в качестве ожидаемого терапевтического эффекта эрадикации Hp для коррекции тромбоцитопении (ОШ 3,3; 95 % ДИ 2,5-5,8; р < 0,03). При этом титр aHra-CagA-антител обратно пропорционален степени тромбоцитопении и возрасту больных. В качестве дополнительного предиктора достижения лабораторно-клинического ответа на лечение выступает назначение эрадикационной терапии Hp в дебюте иммунной тромбоцитопении (ОШ 1,9; 95 % ДИ 1,2-4,7; р < 0,02);

4. Предикторами рефрактерного течения иммунной тромбоцитопении, ассоциированной с Яр-инфекцией, являются хроническая форма заболевания (ОШ 2,1; 95 % ДИ 1,7-3,3; р < 0,02), возраст старше 60 лет (ОШ 1,7; 95 % ДИ 1,3-4,2; р < 0,04), базальный уровень тромбоцитов в дебюте лечения более 30 х 109/л (ОШ 3,5; 95 % ДИ 2,4-5,7; р < 0,01), а также базальный титр анти-CagA-антител менее 1:10 (ОШ 2,9; 95 % ДИ 1,8-4,9; р < 0,02);

5. Использование в качестве терапии 1-ой линии среди других глюкокор-тикостероидов дексаметазона приведет к высвобождению денежных средств в диапазоне 13 119,95-37 044,58 руб. при расчете в абсолютном выражении (52,0 % - 80,4 % от фактических и планируемых МЭС затрат соответственно при относительном расчете); эрадикационный курс в дополнение к основной терапии повышает экономическую эффективность терапии иммунной тромбоцитопении за счет высвобождения 41,9 % - 72,1 % от фактических и планируемых МЭС затрат соответственно.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. Учитывая крайне высокую Яр-инфицированность в популяции и возможные механизмы инициации иммунной тромбоцитопении данным инфекционным агентом, верификация Яр-инфекции должна быть предусмотрена в плане обследования всех больных с иммунной тромбоцитопенией;

2. Среди серологических методов Яр-диагностики предпочтение должно быть отдано определению специфических anTH-CagA-антител. Облегченный дыхательный тест следует использовать при мониторинге эффективности эра-дикационной терапии. Копрологический иммунохроматографический метод определения Яр-антигена должен рассматриваться как качественный подтверждающий тест в случаях сомнительных результатов других используемых для диагностики методов и/или оценке эффективности эрадикационной терапии;

3. В случаях верификации Яр эрадикационная терапия инфекции должна предшествовать или проводиться параллельно другим вариантам терапии иммунной тромбоцитопении;

4. Частотный и комбинированный ABC-VEN-анализ должны предшествовать закупке лекарственных препаратов стационаром, а также быть включены в план мониторинга основных показателей работы отделений стационара. Закуп стационаром препаратов должен в большей мере соотносится со степенью их важности в отношении эффективности терапии основного заболевания и прогноза для выздоровления в соответствии с принципами VEN-анализа;

5. Дексаметазон следует рассматривать как наиболее обоснованный выбор препарата 1-ой линии терапии иммунной тромбоцитопении с точки зрения и клинической, и экономической эффективности.

СПИСОК ОПУБЛИКОВАННЫХ РАБОТ

ПО ТЕМЕ ДИССЕРТАЦИИ

1. К вопросу о микроэкологии человека / А.В. Шумихин // Материалы XI Всероссийской научно-практической конференции студентов, аспирантов и молодых ученых «Экология: проблемы и пути решения». - Пермь, 2003. -С. 240-243.

2. Субклиническое воспаление при артериальной гипертензии: роль Helicobacter pylori-инфекции / А.В. Шумихин. А.А. Радостева // Актуальные вопросы клинической и экспериментальной медицины: материалы межрегиональной научной сессии молодых ученых Пермской государственной медицинской академии. - Пермь, 2009. - С. 119-123.

3. Влияние инфекции Helicobacter pylori на течение идиопатической тром-боцитопенической пурпуры у жителей Пермского края / А.В. Шумихин. А.В. Туев, В.Г. Желобов, О.В. Хлынова // Материалы XIV Международной научной конференции «Здоровье семьи - XXI век», часть II. - Римини (Италия), 2010. - С. 497-498.

4. Взаимосвязь идиопатической тромбоцитопенической пурпуры с инфекцией Helicobacter pylori / А.В. Шумихин. О.В. Хлынова, В.Г. Желобов // Материалы научной сессии Пермской государственной медицинской академии. -Пермь, 2010.-С. 32-34.

5. Сравнительная характеристика течения идиопатической тромбоцитопенической пурпуры в сочетании и без хеликобактериоза / А.В. Шумихин. А.В. Туев, В.Г. Желобов, О.В. Хлынова // Материалы V Национального конгресса терапевтов. - М., 2010. - С. 261-262.

6. Helicobacter pylori-инфекция у больных идиопатической тромбоцитопенической пурпурой / А.В. Шумихин. А.В. Туев, В.Г. Желобов, О.В. Хлынова // Российский журнал гастроэнтерологии, гепатологии, колопроктологии. Приложение № 36. Материалы Шестнадцатой Российской гастроэнтерологической недели. - М., 2010. - Т. 20, № 5. - С. 168.

7. Иммунная тромбоцитопения, ассоциированная с инфекцией Helicobacter pylori: патогенез, диагностика и лечение / А.В. Шумихин,

A.В. Туев, В.Г. Желобов, О.В. Хлынова // Пермский медицинский журнал. - 2010. - Т. 27, № 6. - С. 13-18.

8. Особенности ведения больных с иммунной тромбоцитопенией, ассоциированной с инфекцией Helicobacter pylori / А.В. Шумихин, А.В. Туев,

B.Г. Желобов, О.В. Хлынова // Врач-аспирант.- 2011.- № 3.1 (46).-

C. 238-244.

9. Возможности клинико-экономического анализа эффективности терапии иммунной тромбоцитопении в Пермском крае / А.В. Шумихин // Пермский медицинский журнал. - 2011. - Т. 28, № 3. - С. 36-41.

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ

гкс- глюкокортикостероиды

ди- доверительный интервал

итп- иммунная тромбоцитопения

мэс- медико-экономические стандарты

омс- обязательное медицинское страхование

ош- относительные шансы

ПККБ - Пермская краевая клиническая больница

ТРЦ- тромбоциты

CagA- цитотоксин-ассоциированный антиген

Нр- Helicobacter pylori

Нр-АЗ ГДЗ - Helicobacter ру/огг-ассоциированные заболевания гастродуоде-

нальной зоны

ШУМИХИН Александр Владимирович

КЛИНИКО-ЛАБОРАТОРНЫЕ ПОКАЗАТЕЛИ ИММУННОЙ ТРОМБОЦИТОПЕНИИ, АССОЦИИРОВАННОЙ С HELICOBACTER PYLORI-ИНФЕКЦИЕЙ, ВОЗМОЖНОСТИ ОПТИМИЗАЦИИ ТЕРАПИИ

14.01.04 - внутренние болезни

Автореферат диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

Подписано в печать 26.08.2011. Формат 60x90/16. Набор компьютерный. Усл. печ. л. 1. Тираж 100 экз. Заказ № 356/2011._

Отпечатано в типографии «Пресстайм» Адрес: 614025, г. Пермь, ул. Героев Хасана, 105.

Актуальность проблемы

Иммунная тромбоцитопения (И 111) - приобретенное заболевание, проявляющееся геморрагическим синдромом микроциркуляторного типа, обусловленное снижением числа тромбоцитов в крови больного, при отсутствии любых других значимых изменений в количественном и качественном составе системы крови. Заболевание считается наиболее распространенной иммунной гемопатией, с частотой развития около 16-32 случая на миллион населения-в год [52-55]. Несмотря на кажущуюся внешнюю «легкость» заболевания и относительную редкость фатальных кровотечений, оно приводит к существенной психологической и социальной дезадаптации пациента со снижением качества жизни вплоть до уровня сопоставимого с таковым у больных с артритом и сахарным диабетом [33, 114]. Кроме этого, при ИТП риск угрожающих жизни кровотечений" достаточно высок и составляет 5,0 % [24, 25], а общий риск летального исхода относительно популяции в целом хотя и определяется невысоким коэффициентом (1,3), но он может достигать, и 4,2 при длительно наблюдающемся уровне тромбоцитов менее 30 х 109/л в течение 2 лет после верификации диагноза [186]. Известно, что заболевание может иметь как первичный, так и вторичный генез и ассоциироваться при этом с различными инфекционными агентами, среди которых вирус гепатита С, вирус иммунодефицита человека, Т-лимфотропный вирус и Helicobacter pylori (Нр) [24, 25, 34—37, 52—55, 65], однако долгое время ИТП не была предметом активных экспериментальных и клинических исследований.

Результаты эпидемиологических исследований, в которых изучалась распространенность Др-инфекции в популяции, определяют важность рассматриваемой проблемы. Так, по данным различных авторов, инфициро-ванность взрослого населения России, колеблется от 50,0 до 80,0 %, а в некоторых регионах она приближается к 100 % [28, 94-96]. Тогда как в мире инфицированность Нр в развитых странах достигает 20-25,0 %, а в развивающихся - 50-70,0 %. Колеблющийся диапазон цифр инфицированности определяется разными причинами. Так, в ряде исследований было убедительно доказано, что распространенность инфекции среди населения напрямую зависит от социально-экономических, этнических, географических и возрастных факторов [28]. Кроме этого, определенную трудность в .анализе инфицированности Нр населения отдельных регионов России создает тот факт, что данный показатель не входит в перечень анализируемых государственными статистическими органами.

Многолетняя дискуссия по поводу этиологии и патогенеза ИТП, ассоциированной с Нр, не прекращается и сегодня: патогенетический эффект Нр понять крайне трудно, противоречивы и результаты эрадикации Нр с целью коррекции тромбоцитопении. С одной стороны, в. последних рекомендациях Маастрихтского консенсуса П1 пересмотра (2006 г.) в показаниях для проведения эрадикации Нр в перечне нозологических форм и клинических состояний помимо язвенной болезни (ЯБ) и канцерпревенции указана и ИТП [94-96, 99]. В то же время, в рекомендациях Российского совета экспертов по диагностике и лечению ИТП (2010 г.) рутинный скрининг инфекции Нр у больных ИТП не рекомендован [55]. В этой'связи-очевидна необходимость дальнейших исследований с целью устранения данного противоречия и совершенствования методов диагностики Др-инфекции, способов мониторинга и прогнозирования эффективности эрадикации Нр с целью коррекции тромбоцитопении.

Появление большого количества новых дорогостоящих медицинских технологий и лекарственных препаратов на фоне относительной ограниченности денежных средств, выделяемых на здравоохранение, обусловливают сегодня повышение интереса к проблемам экономической оценки эффективности лечения. Лечение гематологических заболеваний относится к дорогостоящим видам оказания специализированной помощи. Не является исключением среди них и лечение ИТП препаратами последних научных достижений: Это, несомненно, диктует необходимость оценки медицинской и экономической целесообразности проведения высокозатратных курсов лечения первичной ИТП и обоснованного исключения её вторичной природы. Вторичный характер заболевания существенно меняет лечебную тактику, тем самым, влияя и на итоговую стоимость .терапии. Провести оценку клинической и экономической- эффективности терапии заболевания и определить возможности оптимизации терапии позволяют специальные методы клинико-экономического анализа [2-4, 6, И, 18, 19, 32].

Высокая /ф-инфицированность населения России обусловленная как социальными, так и медико-биологическими факторами, определяют значимость изучения обсуждаемой проблемы. Однако региональных исследований на научном уровне, проводимых в этом направлении, практически не выполнялось. Так, например, в Пермском крае отсутствует регистр больных ИТП среди взрослого населения и не проводится клинико-экономический анализ эффективности терапии данного гематологического заболевания.

Изложенные выше позиции предопределили актуальность настоящего исследования и послужили основанием для определения его цели и задач.

Цель работы^

Изучить особенности течения иммунной тромбоцитопении, ассоциированной с Helicobacter /ry/оп'-инфекцией, и определить возможности оптимизации терапии с учетом результатов клинико-экономического анализа и оценки сопутствующей Helicobacter /зу/ог/'-инфекции.

Задачи исследования

1. Провести систематизацию больных иммунной тромбоцитопенией и представить характеристику первичной заболеваемости и распространенности по данной гематологической нозологии среди взрослого населения Пермского края по данным Пермской краевой клинической больницы;

2. Оценить клинико-лабораторные показатели у больных иммунной тромбоцитопенией в зависимости от наличия и выраженности иммунного ответа при хеликобакгериоза и выявить особенности течения иммунной тромбоцитопении, ассоциированной с Helicobacter joy/or/'-инфекцией;

3. Оценить эффективность терапии иммунной тромбоцитопении в условиях реальной клинической практики с использованием методов ретроспективного и клинико-экономического анализа;

4. Определить возможности оптимизации и повышения, эффективности терапии иммунной тромбоцитопении с оценкой предикторов благоприятного течения заболевания и эффективности проводимой терапии.

Научная новизна исследования

Проведена первичная систематизация больных иммунной тромбоцитопенией среди взрослого населения Пермского края.

Обозначены клинико-лабораторные особенности иммунной тромбоцитопении в зависимости' от сопутствующей хеликобактерной инфекции с выделением факторов неблагоприятного течения основного заболевания.

Проведена оценка эффективности терапии больных иммунной тромбоцитопенией на госпитальном этапе в условиях Пермской краевой клинической больницы с использованием методов клинико-экономического анализа.

Доказана возможность повышения эффективности терапии иммунной тромбоцитопении с учетом выбора базисной терапии, выявления хеликобактерной инфекции и проведения эрадикационного курса.

Практическая значимость исследования

Результаты проведенного исследования- непосредственно относятся к практической медицине. Полученные автором, сведения о первичной заболеваемости и распространенности иммунной тромбоцитопении среди взрослого населения Пермского края могут стать отправными для дальнейшего наблюдения за эпидемиологическим процессом в данном регионе по исследованной гематологической нозологии.

Представлены данные, подтверждающие необходимость проведения обязательного объема лабораторных методов исследования, позволяющего с высокой вероятностью установить наличие Helicobacter pj/ori-инфици-рованности у лиц с иммунной тромбоцитопенией.

С учетом обозначенного влияния Helicobacter /ry/orc-инфекции на течение иммунной тромбоцитопении выделены предикторы благоприятного и рефрактерного течения гематологического заболевания и обоснованы показания для проведения эрадикации Helicobacter pylori с целью повышения качества терапии тромбоцитопении.

Показаны возможности модификации глюкокортикостероидной терапии иммунной тромбоцитопении с использованием дексаметазона, которая позволяет сократить сроки нахождения пациента в стационаре и повысить клиническую и экономическую эффективность базисной терапии.

Положения выносимые на защиту.

1. На характер течения и клинико-лабораторные • показатели у больных иммунной тромбоцитопенией значимо влияет наличие сопутствующей Helicobacter /ту/оп-инфекции. При этом формируются условия как для благоприятного прогноза, так и рефрактерного течения заболевания;

2. Использование методов ретроспективного и клинико-экономического анализа позволяет не только опеределить особенности в ведении больных с иммунной тромбоцитопенией в условиях реальной клинической практики, но и обозначить перспективы оптимизации и повышения качества терапии;

3. Дифференцированный подход к назначению глюкокортикостероидной терапии и проведение эрадикационного курса в случае выявления Helicobacter />у/огс-инфекции позволяет повысить клиническую и экономическую эффективность терапии иммунной тромбоцитопении.

Внедрение в практику

Основные положенеия результатов: исследования внедрены в практическую работу гематологического отделения стационара и амбулаторной службы ЕУЗ «Ордена «Знак Почета» Пермская краевая клиническая больница».

Теоретические положения работы используются в программе обучения на кафедре госпитальной терапии № 1 ГБОУ ВПО «111 М А им: ак. Е. А. Вагнера» Минздравсоцравития России.

Связь работы с научными программами

Диссертационная'работа выполнена в соответствии с планом НИР ГБОУ ВПО «111МА им. ак. Е. А. Вагнера» Минздравсоцразвития России, номер государственной регистрации 01.2.00305520.

Личный вклад автора

Автором самостоятельно проведен анализ литературы по теме диссертации, разработан* дизайн работы и комплекс диагностических и лечебных методов для; реализации; его задач. Определены критерии включения и исключения', из исследования, на основании которых выделена группа* из 100 пациентов для проведения клинического- наблюдения. У каждого- из них получено информированное согласие на участие в исследовании.

Наблюдение за пациентами, получение костного мозга для морфологического исследования, выполнение дыхательного теста, забор крови для верификации НеИсоЬаМег ^/огг'-инфекции, а также статистическая обработка результатов проводились автором лично.

Автором; самостоятельно проведена первичная систематизация больных иммунной тромбоцитопенией среди взрослого населения Пермского края, наблюдающихся в гематологическом отделении стационара и амбулаторной службе ГУЗ «Ордена «Знак Почета» Пермская краевая клиническая больница».

Апробация работы и публикации

Основные положения и результаты исследования доложены, обсуждены и одобрены на XIV Международной научной конференции «Здоровье семьи — XXI век» (Римини, Италия, 2010), научной сессии ученых Пермской государственной медицинской академии (Пермь, 2010), XVI Российской гастроэнтерологической неделе Российской гастроэнтерологической ассоциации (Москва, 2010) и V Национальном конгрессе терапевтов (Москва, 2010).

Работа была представлена на I Региональный конкурс инновационных идей по программе «У.М.Н.И.К.» в ГОУ ВПО «Пермский государственный университет» в 2010 г., а также на региональный конкурс уральского отделения Российского фонда фундаментальных исследований в 2011 г.

Всего по теме диссертации опубликовано 9 печатных работ, из - них 3 -в рекомендуемых ВАК изданиях.

Апробация работы, проведена на расширенном заседании кафедр госпитальной терапии № 1, госпитальной терапии. № 2 с курсом- военно-полевой терапии и кафедры эндокринологии и клинической фармакологии ГБОУ ВПО «111МА им. ак. Е.А. Вагнера» Минздравсоцразвития. России (протокол № 5 от 17 июня 2011 г.).

Объем и структура диссертации

Диссертация представляет собой рукопись на русском языке объемом 130 страниц машинописного текста, состоит из введения,' 4 глав, включая обзор литературы, обсуждения результатов, выводов, практических рекомендаций и списка литературы, который содержит 226 источников, из которых 124 — зарубежных. Работа иллюстрирована 23 таблицами и 14 рисунками.