Автореферат и диссертация по медицине (14.00.29) на тему:Первичные экстранодальные B-клеточные лимфатические опухоли

На правах рукописи^

ЗВОНКОВ Евгений Евгеньевич

ПЕРВИЧНЫЕ ЭКСТРАНОДАЛЬНЫЕ В-КЛЕТОЧНЫЕ ЛИМФАТИЧЕСКИЕ ОПУХОЛИ: КЛИНИКА, ДИАГНОСТИКА, ЛЕЧЕНИЕ

14.00.29 - гематология и переливание крови

Автореферат диссертации на соискание ученой степени доктора медицинских наук

1 7 ДЕК 2009

Москва-2009

003490056

Работа выполнена в Учреждении Российской Академии Медицинских Наук Гематологический научный центр РАМН

Научный консультант:

доктор медицинских наук, профессор, академик РАМН и РАН

Воробьев Андрей Иванович

Официальные оппоненты:

доктор медицинских наук, профессор, член-корр. РАМН

Поддубная Ирина Владимировна

доктор медицинских наук, профессор

Масчан Алексей Александрович

доктор медицинских наук, профессор

Ковалева Лидия Григорьевна

Ведущая организация:

Учреждение Российской Академии Медицинских Наук Онкологический научный центр им. H.H. Блохина РАМН

на заседании диссертационного совета Д 001.042.01 при Учреждении Российской Академии Медицинских Наук Гематологический научный центр РАМН (125167, Москва, Новый Зыковский проезд, д. 4)

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке Учреждения Российской Академии Медицинских Наук Гематологический научный центр РАМН (125167, Москва, Новый Зыковский проезд, д. 4)

Автореферат разослан «_»_2009 г.

Ученый секретарь диссертационного совета,

кандидат медицинских наук Зыбунова Е.Е.

Защита состоится «_».

2009 года в_часов

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА ДИССЕРТАЩШ Актуальность проблемы

Первичные экстранодальные лимфатические опухоли - это гетерогенная группа злокачественных заболеваний лимфатической природы, первично возникающих вне гемопоэтических органов (лимфатические узлы, селезенка, тимус, костный мозг, миндалины) (Glass A., et al.,1997).

Со времен создания Европейской Кильской классификации лимфатических опухолей и Американской «рабочей формулировки» прошло более 30 лет (Lennert К. et al., 1974). За это время произошли существенные перемены в морфогенетической дифференциальной диагностике лимфатических опухолей, которые были отражены в пересмотренной Европейско-Американской и классификациях Всемирной Организации Здравоохранения (ВОЗ) (1994-2001г.). Такие понятия как «ретикулосаркома», «злокачественная лимфома», «индолентная лимфома» постепенно исчезают. Появляются нозологические формы с очерченной клинической картиной, специфическими морфологическими и иммунологическими признаками, цитогенетическими нарушениями и часто прогнозируемым ответом на терапию. Помимо нозологической характеристики лимфатической опухоли, очень важна ее топическая принадлежность, которая во многом определяет ее биологию. Вместе с тем, первичной локализации лимфатических опухолей уделяется мало внимания, хотя именно топика определяет преимущественный «нозологический спектр» лимфатических опухолей, их поведение, ответ на терапию и прогноз. Упоминания о целесообразности выделения первичной локализации лимфатической опухоли можно встретить в работах В.Н.Шустрова и Х.Х.Владоса еще в 1927 году, в дальнейшем продолженные и в трудах других отечественных авторов (Кассирский И.А., 1955; Воробьев А.И., 1985; Поддубная И.В., 1985).

Если нодальные В-клеточные лимфатические опухоли, первично возникающие в лимфатических узлах, костном мозге, селезенке, тимусе, миндалинах, а также экстранодальные Т-клеточные лимфомы (в основном кожи) уже подробно освещены (Барях Е.А., 2004; Лорие Ю.Ю., 2004; Джумабаева Б.Т., 2004; Cerroni L. et al., 2004; Магомедова А.У., 2008), то В-клеточные лимфомы, возникшие экстранодально, охарактеризованы недостаточно.

Известно, что почти 90% экстранодальных лимфатических опухолей имеют В-клеточпую природу. Они составляют до 20% всех лимфатических опухолей человека и могут поражать любые органы и ткани: чаще всего это желудочно-кишечный тракт и центральная нервная система, реже кожа, органы дыхания, мочеполовая система, костно-мышечный аппарат, орбита, эндокринные железы, сердечно-сосудистая система и т.д. (Glass A. et al., 1997). Однако, гетерогенный нозологический состав, редкая частота встречаемости этих опухолей по каждой локализации представляют собой объективную сложность в изучении первичных В-клеточных экстранодальных лимфом. Опыт большинства клиник ограничен единичными наблюдениями, разрозненными во времени и не объединенными эффективными диагностическими и лечебными протоколами. Это основная причина высокой частоты ошибок в диагностике и лечении первичных В-клеточных экстранодальных лимфом.

Возникает необходимость интеграции этой патологии в условиях крупного гематологического центра (при сотрудничестве с другими лечебными учреждениями) с мощными диагностическими, терапевтическими и информационными возможностями, с целью выработки оптимального протокола обследования и лечения больных первичными экстранодальными В-клеточными лимфатическими опухолями.

Кардинально меняются и подходы к терапии лимфатических опухолей. С появлением современных возможностей сопроводительной терапии «универсальная» схема полихимиотерапии (ПХТ) CHOP (циклофосфан, винкристин, доксорубицин, преднизолон)

перестает быть «золотым стандартом» в лечении первичных экстранодальпых В-клеточных лимфосарком взрослых. При некоторых экстранодальных локализациях диффузной В-крупноклеточной лимфосаркомы (ДБККЛ) (например, желудок, кишечник, кости и мягкие ткани и т.д.) на этой терапии удается добиться до 60-80% полных ремиссий (Alives A. et al., 2004; Lee J. et al., 2007; Ramadan K. et al., 2007). Но у части больных, особенно при наличии факторов неблагоприятного прогноза (большая масса опухоли, распространенные стадии, повышенный уровень лактатдегидрогеназы (ЛДГ) и наличие В-симптомов), развивается рецидив заболевания, обычно резистентный к проводимым в последующем интенсивным схемам полихимиотералии (Shipp М. et al., 1993; Park Y. et al., 2006). Программа лечения этой группы больных еще не разработана. При других локализациях ДБККЛ (головной и спинной мозг, задние камеры глаза, яичко, молочная железа) ПХТ по схеме CHOP практически неэффективна, что также требует поиска новых терапевтических решений (Mead G. et al., 2000; Губкин А.В., 2004; Ryan G. et al., 2006; Тумян Г.С., 2008). Выделение первичной топической характеристики лимфатической опухоли, с учетом нозологической формы, является принципиальным при подборе правильного лечения.

Представляется перспективным и принципиально важным изменение терапевтической тактики с максимальной интенсификацией ПХТ в начале лечения (а не от курса к курсу при неэффективности «стандартной» терапии), чтобы не допустить развития резистентности опухоли к цитостагикам и возникновения рецидива. Успех лечения больного агрессивной лимфатической опухолью напрямую зависит от полноты первой ремиссии. Появление рецидива чаще является следствием изначально неправильно выбранной тактики лечения, редко - генетической устойчивости лимфатической опухоли. Возникший рецидив лимфосаркомы, к сожалению, обычно фатален. Это подтверждается многолетним опытом применения первично интенсифицированных программ ПХТ в лечении лимфосарком детей (Reiter A. et al., 1999) и нодальной ДБККЛ взрослых (Магомедова А.У. и др., 2006; Hoeltzer D. et al., 2007). Интенсивная ПХТ позволит также «нивелировать» объективные дифференциально-диагностические трудности между экстранодальной ДБККЛ и лимфомой Беркитга (Nakamura N. et al., 2000; Harris N. et al., 2008; Klaper W. et al„ 2008). Доказано, что проведение ПХТ по схеме CHOP при неустановленном диагнозе лимфомы Беркитта недопустимо, поскольку приводит к возникновению рецидива, устойчивого ко всем известным нам программам полихимиотерапии (Барях Е.А. и др., 2004).

Установлено, что первичные экстранодальные В-клеточные лимфатические опухоли обладают высокой химиочувствительностью, тем не менее хирургическое лечение еще довольно часто применяют у данной категории пациентов. Больные подвергаются неоправданным хирургическим вмешательствам, обычно не радикальным, снижающим качество жизни и в дальнейшем ограничивающим проведение оптимальной химиотерапии (Fischbach W. et al., 2000; Hjermstad M. et al., 2006). Поэтому, при максимальном использовании возможностей современной ПХТ, показания для хирургических вмешательств необходимо пересмотреть.

Нет достаточной ясности в вопросах, касающихся ПХТ экстранодальных В-клеточных лимфом из клеток маргинальной зоны (лимфоцитом). Разработка органосохраняющей химиотерапии, особенно лимфоцитом орбиты, сосудистой оболочки глаза, оболочек мозга, трахеи, мочевого пузыря, крайне необходима, если учитывать высокую химиочувствительность этих опухолей (Zinzani P. et al., 2004; Красильникова Б.Б., и др., 2008).

Таким образом, настоящее исследование позволит раскрыть некоторые вопросы, касающиеся полноценной диагностики первичных В-клеточных экстранодальных лимфатических опухолей, а также разработки органосохраняющей тактики в их лечении, основанной на современных возможностях ПХТ и сопроводительной терапии.

Цель исследования

Разработать дифференцированный протокол лечения первичных экстранодальных В-клеточных лимфатических опухолей, в зависимости от установленной нозологической формы, топической принадлежности и факторов прогноза.

Задачи исследования

1. Охарактеризовать нозологические особенности первичных экстранодальных В-клеточных лимфатических опухолей в зависимости от локализации. .2. Провести ретроспективную оценку эффективности применявшихся методов и схем лечения первичных экстранодальных В-клеточных лимфатических опухолей.

3. Разработать дифференцированную терапию первичной экстранодальной ДБККЛ в зависимости от локализации и факторов прогноза.

4. Изучить эффективность и токсичность модифицированной программы КНЬ-ВРМ-90 в лечении экстранодальной лимфомы Беркитта взрослых.

5. Дать оценку эффективности химиотерапевтических методов лечения экстранодальных лимфоцитом.

6. Проанализировать результаты и определить показания для хирургического лечения первичных экстранодальных В-клеточных лимфатических опухолей.

Научная новизна

Проанализирован клинический материал по первичным экстранодальным В-клеточным лимфатическим опухолям 23 органных и тканевых локализаций у 273 больных.

Разработана дифференцированная терапия первичных экстранодальных В-клеточных лимфатических опухолей в зависимости от нозологической формы, локализации и факторов прогноза.

Впервые дана оценка эффективности и токсичности модифицированной программы МНЬ-В]?М-90 в терапии экстранодальной ДБККЛ и лимфомы Беркитта у взрослых.

Получено достоверное увеличение выживаемости больных в группе химиочувствительной экстранодальной ДБККЛ с факторами неблагоприятного прогноза при использовании модифицированной программы КНЬ-ВРМ-90.

Доказана высокая эффективность применения модифицированной программы МНЬ-ВРМ-90 при ДБККЛ и лимфоме Беркитта желудка.

Представлены результаты высокой эффективности флударабин-содержащих курсов (РМС+/-Я) в лечении большой группы экстранодальных лимфоцитом.

Дана оценка и определены строгие показания к применению хирургических методов лечения первичных экстранодальных В-клеточных лимфатических опухолей.

Практическая значимость

В работе представлены клинико-морфологические особенности редко встречаемых в практике врачей опухолей - первичных экстранодальных В-клеточных лимфом.

Подробно очерчен алгоритм и объем диагностических действий. Показано, что помимо иммуногистохимических обязательно использование цитогенетических методов исследования, особенно для дифференциальной диагностики экстранодальной ДБККЛ и лимфомы Беркитта.

Разработан протокол дифференцированной полихимиотерапии первичных В-клеточных экстранодальных лимфатических опухолей, в зависимости от нозологической формы, первичной локализации и факторов прогноза.

Дано полное описание применяемой полихимиотерапии первичных экстранодальных В-клеточных лимфатических опухолей. В ходе исследования уточнены возможности «стандартной» ПХТ по схеме CHOP, а также раскрыты дополнительные преимущества интенсификации терапии с помощью применения модифицированной программы NHL-BFM-90.

Длительное проспективное исследование больных показало исключительную роль первичной локализации экстранодальной ДБККЛ и влияние ее на прогноз. Выбор терапии должен в первую очередь опираться на первичную локализацию этих опухолей. Продемонстрирована практическая рациональность выделения 2 групп экстранодальной ДБККЛ - химиочувствительной и химиорезистентной. Достоверно показано, что интенсификация ПХТ по модифицированной программе NHL-BFM-90 оптимальна только для химиочувствительной группы ДБККЛ с факторами неблагоприятного прогноза, а для химиорезистентной группы поиск рациональной терапии должен быть продолжен.

Несмотря на высокую токсичность, убедительно доказана необходимость применения только интенсивной ПХТ по модифицированной программе NHL-BFM-90 для химиочувствительной ДБККЛ с факторами неблагоприятного прогноза, и, особенно, для экстранодальной лимфомы Беркитта взрослых. Рациональное использование сопроводительного лечения, а в некоторых случаях и редукция доз цитостатиков позволяют в большинстве случаев купировать осложнения ПХТ.

Показано, что применение флударабин-содержащих курсов ПХТ (FMC+VR) в лечении экстранодальной лимфоцитомы позволяет получить полные и длительные ремиссии у большинства больных, избегая осложнений, связанных с хирургическим лечением и лучевой терапией.

На большом числе наблюдений доказала низкая эффективность хирургического лечения первичных экстранодальных В-клеточных лимфатических опухолей. Установлены четкие показания для оперативного лечения у данной категории больных, которое должно в органосохраняющих рамках устранять ургентные хирургические осложнения и позволять получить достаточное количество диагностического материала.

Положения выносимые на защиту

1. Первичные экстранодальные В-клеточные лимфатические опухоли представляют собой гетерогенную по клинико-морфологическим характеристикам группу заболеваний, прогноз которых в основном зависит от нозологической формы и топической принадлежности.

2. ДБККЛ - самая частая лимфатическая опухоль из всей группы экстранодальных лимфом. В зависимости от локализации и ответа на ПХТ по схеме CHOP, экстранодальные ДБККЛ можно разделить на химиочувствительную и химиорезистентную группы.

3. В химиочувствительной группе экстранодальной ДБККЛ желудка, кишечника, поджелудочной железы, печени, орбиты, костей, мягких тканей, яичников, матки, влагалища, надпочечников, почек, кожи, щитовидной железы возможно получение 68% и 64% 5-летней общей и бессобытийной выживаемости только при использовании ПХТ по

схеме CHOP. При наличии факторов неблагоприятного прогноза (распространенные стадии, повышенный уровень ЛДГ, размеры опухоли превышающие 10 см и наличие В-симптомов) 5-летняя общая и бессобыгийная выживаемость снижаются до 51% и 49%.

4. Индукционная интенсификация ПХТ в виде модифицированной программы NHL-B FM-90 достоверно увеличивает 5-летнюю общую и бессобытийную выживаемость в химиочувствительной группе экстранодальной ДБККЛ с факторами неблагоприятного прогноза до 87%.

5. Интенсивная модифицированная программа ПХТ NHL-BFM-90 позволяет получить до 100% длительных ремиссий при лимфосаркоме желудка у взрослых больных без хирургического лечения и лучевой терапии, а также нивелирует объективные диагностические сложности дифференциальной диагностики между диффузной В-крупноклеточной лимфосаркомой и лимфомой Беркитта желудка.

6. В химиорезистентной ipynne экстранодальной ДБККЛ головного и спинного мозга, молочной железы и яичка определяющей прогноз является только локализация. Применение ПХТ как по схеме CHOP, так и модифицированной программы NHL-BFM-90 малоэффективно.

7. Около 10% всех первичных B-клеточных экстранодальных лимфосарком у взрослых составляет лимфома Беркитта, при которой основой диагностики является только цитогенетическое исследование.

8. Перед проведением лечения ДБККЛ по схеме CHOP, диагноз лимфомы Беркитта должен быть полностью исключен. Проведение терапии экстранодальной лимфомы Беркитта по схеме CHOP почти неизбежно приводит к резистентному рецидиву. Интенсивная ПХТ по модифицированной программе NHL-BFM-90 позволяет добиться излечения экстранодальной лимфомы Беркитта в 94% случаев.

9. ПХТ по схеме FMC+VR позволяет получить до 100% полных ремиссий первичных экстранодальных лимфоцитом, но требует продолжительного клинического наблюдения для оценки отдаленных результатов, в сравнении с оперативным лечением и лучевой терапией.

10. Проведение оперативного лечения при первичных экстранодальных В-клеточных лимфатических опухолях малоэффективно, а с учетом полученных эффектов ПХТ, должно быть ограничено диагностическими задачами и устранением хирургических ургентных ситуаций.

Внедрение в практику

Основные положения диссертации включены в материалы лекционного курса и программу семинарских и практических занятий для клинических ординаторов, аспирантов и практикующих врачей на кафедре гематологии Российской медицинской академии последипломного образования.

Результаты работы включены в «Руководство по гематологии», атлас «Опухоли лимфатической системы», руководство для практикующих врачей «Рациональная фармакотерапия заболеваний системы крови».

Разработанные программы внедрены в клинических подразделениях ГЦН РАМН, гематологических стационарах г. Москвы и регионов.

Апробация диссертации

Результаты работы доложены на Международном гематологическом декаднике (Москва, 2004 г.; 2007 г.; 2008 г.; 2009 г.); II Съезде гематологов России (Москва, 2006 г.);

конференции по доказательной медицине (Хабаровск 2005 г.); Международной специализированной выставке Аптека-2005 (Москва, 2005 г.); семинаре «Успехи в лечении опухолей крови» (Москва, 2006 г.); Российской конференции «Злокачественные лимфомы» с международным участием (Москва, 2007 г.); Научно-практической конференции «Достижения гематологии и трансфузиологии» (Москва, 2008 г.); Всероссийской школе молодых патологоанатомов по онкогематологии (Москва, 2008 г.).

Апробация диссертации состоялась на заседании проблемной комиссии Учреждения Российской Академии Медицинских Наук Гематологический научный центр РАМН «Опухоли лимфатической системы, патология красной крови. Порфирии» 6 апреля 2009 года.

Публикации

По материалам диссертации опубликованы 47 работ в отечественных и иностранных изданиях, в том числе 33 в журналах, утвержденных Высшей аттестационной комиссией.

Структура и объем диссертации

Диссертация изложена на 341 странице машинописного текста, состоит из введения, 4 глав, выводов, списка литературы, приложения. Работа иллюстрирована 18 таблицами, 70 рисунками. Библиографический указатель включает 36 отечественных и 405 зарубежных литературных источников.

Диссертация выполнена в отделении химиотерапии гематологических заболеваний и интенсивной терапии (ОХГЗиИТ) (руководитель отделения - к.м.н. С.К. Кравченко, заведующая отделением - заслуженный врач РФ A.M. Кременецкая) при научном сотрудничестве с другими отделениями и лабораториями ГНЦ РАМН (директор -академик А.И. Воробьев).

СОДЕРЖАНИЕ ДИССЕРТАЦИИ Материалы и методы исследования

Общая часть

С сентября 2003 года по сентябрь 2008 года собраны данные о 273 больных первичными экстранодальными B-клеточными лимфатическими опухолями. 202 больных проходили лечение в Гематологическом научном центре РАМН, а данные о 71 пациенте предоставили Центральная клиническая больница Управления делами президента, Российский онкологический научный центр им. H.H. Блохина, больница Центрального Банка РФ, Московский Научно-исследовательский онкологический институт им. П.А. Герцена, Волгоградский Областной клинический онкологический диспансер, Главный военный клинический госпиталь им. H.H. Бурденко, НИИ нейрохирургии им. H.H. Бурденко, НИИ колопроктологии Росздрава, Московский НИИ глазных болезней им. Гельмгольца, 1-ая Московская офтальмологическая клиническая больница, Московский областной научно-исследовательский клинический институт им. М.Ф. Владимирского, онкологический диспансер №2 г.Москвы, а также онкологические и гематологические отделения областных и городских больниц г.Москвы, г.Обнинска, г.Краснодара, Г.Владимира, г.Тулы, г.Новосибирска, г.Хабаровска, г.Сургута, г.Архангельска, г.Екатеринбурга, г.Белгорода.

Из 273 больных (126 мужчин и 147 женщин) первичными экстранодальными В-клеточными лимфатическими опухолями, в 116 (43%) случаях выявлено вовлечение органов пищеварения, у 83 (30%) пациентов - центральной нервной системы и 74 (27%) случая составили другие редкие локализации. Нозологически преобладала ДБККЛ - 212 (78%) пациентов, реже лимфома Беркитта - 31 (11%) больной, лимфоцитома - 28 (10%) случаев и у 2 (1%) больных диагностирована первичная кожная лимфома фолликулярного центра (таб.1). Средний возраст больных - 48 лет (от 14 до 81 года, менее 18 лет - 4 больных).

Критерии включения

1. Первичное экстранодальное или мультиэкстранодальное поражение любого органа (органов) или ткани B-клеточной лимфатической опухолью, без признаков вовлечения костного мозга (или лейкемизации), массивной спленомегалии, генерализованной (не регионарной) лимфоаденопатии и значительного расширения тени средостения. При мультиорганном поражении первичная локализация принималась на основании доминирующей массы опухоли и ведущей клинической картины.

2. В клинической картине дебютировала и в дальнейшем доминировала симптоматика, связанная с поражением экстранодального органа (органов) или ткани.

3. По результатам исследований масса лимфатической опухоли преобладала в экстранодальном органе (органах) или ткани - более 75% по отношению к вовлеченным регионарным лимфатическим узлам.

4. Диагноз лимфатической опухоли был установлен по результатам биопсии пораженного экстранодального органа и подтвержден гистологическим и иммуногистохимическим исследованием. Нозологическая форма устанавливалась согласно критериям ВОЗ классификации лимфатических опухолей 2001 года, а также с использованием морфологических характеристик, описанных в атласе «Опухоли лимфатической системы», под редакцией А.И. Воробьева и A.M. Кременецкой.

5. Отсутствие в анамнезе установленного диагноза нодальной лимфатической опухоли.

Критерии исключения

1. Вовлечение костного мозга, тимуса, изолированное поражение кольца Пирогова -Вальдейера, массивное поражение селезенки, генерализованное увеличение периферических и интраторакальных лимфатических узлов (если при этом нет доминирующего поражения лимфатической опухолью органов грудной клетки).

2. Острый B-клеточный лимфобластный лейкоз, лимфобластная В-клеточная лимфосаркома, хронический B-клеточный лимфолейкоз, лимфома из клеток мантийной зоны, фолликулярная лимфома (кроме кожи), множественная миелома и экстрамедуллярная плазмоцитома, лимфопяазмоцитома, лимфогранулематоз, все Т-клеточные опухоли.

3. ВИЧ - инфекция.

Стадирование

Для экстранодальной ДБККЛ и лимфоцитомы стадирование проводилось по модифицированной системе Ann-Arbor (мультиэкстранодальное сочетанное поражение обозначено - ME), а для экстранодальной лимфомы Беркитта - по системе Murphy.

Оценка токсичности химиотерапии

Проводилась согласно градации ВОЗ.

Таблица 1

Общая характеристика 273 больных первичными экстраподальными В-клеточиыми лимфатическими опухолями

Локализация Нозологическая форма

ДБККЛ Лимфома Беркитта Лимфоцнтома Фолликулярная лимфома Всего

Пищеварительная система 83 20 13 - 116 (42%)

желудок 65 7 9 - 81

тонкая кишка 7 4 1 - 12

толстая кишка 7 8 2 - 17

печень 3 - - - 3

поджелудочная железа 1 1 - - 2

слюнная железа - - 1 - 1

цнс 80 - 3 ■ 83(30%)

головной мозг 78 - - - 78

спинной мозг 2 - - - 2

оболочки мозга - - 3 - 3

Другие редкие локализации 49 11 12 2 74 (28%)

кости 12 1 - - 13

орбита 4 1 6 - 11

щитовидная железа 8 2 - - 10

яичко 7 3 - - 10

кожа 2 - 3 2 7

молочная железа 4 - - - 4

яичники 1 2 - - 3

почка 3 - - - 3

надпочечники 3 - - - 3

мягкие ткани 1 2 - - 3

легкое - - 3 - 3

матка 2 - - - 2

влагалище 1 - - - 1

миокард 1 - - - 1

Всего 212 (78%) 31 (11%) 28 (10%) 2(1%) 273 (100%)

Протокол обследования

1. Общий анализ крови, общий анализ мочи, проба Реберга, биохимический анализ крови, подсчет миелограммы, цитологическое исследование отпечатков биоптатов, исследование ликвора (клиническая лаборатория ГНЦ РАМН, зав. - заслуженный врач РФ Л.Ю. Тихонова; биохимическая лаборатория ГНЦ РАМН, зав.- д.м.н. М.О. Егорова).

2. Коагулограмма (коагулологическая лаборатория ГНЦ РАМН, зав. - проф., д.м.н. С.А. Васильев).

3. Антитела к ВИЧ, гепатитам В и С, сифилису (лаборатория клинико-вирусологической диагностики гепатитов и СПИД ГНЦ РАМН, зав. - проф., д.м.н. Ф.П. Филатов).

4. Рентгенография органов грудной клетки, ЭКГ, компьютерная томография грудной клетки и брюшной полости, по показаниям магнитно-резонансная томография (МРТ) (отделение лучевой диагностики ГНЦ РАМН, зав. - д.м.н. Л.Н. Готман; отделение лучевой диагностики НИИ нейрохирургии им. H.H. Бурденко, зав. - проф., д.м.н. В.А. Корниенко).

5. Ультразвуковое исследование органов шеи, средостения, брюшной полости, малого таза, мягких тканей, периферических лимфатических узлов (отделение УЗИ диагностики ГНЦ РАМН, зав. - врач A.A. Шевелев).

6. Эзофагогастродуоденоскопия (ФГДС) и колоноскопия (эндоскопический кабинет ГНЦ РАМН, врачи - к.м.н. B.C. Шавлохов, В.А. Махиня, О.Ю. Попова; отделение эндоскопии НИИ колопроктолопш Росздрава, врач - А.Н. Кузнецов);

7. Эндосонография желудка (отделение эндоскопии ГКБ №31 г. Москвы, врач - к.м.н. С.Ю. Орлов).

8. Иммунохимическое исследование белков сыворотки крови и мочи (лаборатория гуморального иммунитета ГНЦ РАМН, зав. - к.м.н. Е.Ю.Варламова).

9. Гистологическое исследование биопсийного материала (окраска гематоксилин-эозином), трепанобиоптатов, иммуногистохимическое исследование авидин-биотин-пероксидазным методом с панелью антител (цитокератин, TdT, CD34, CD 10, CD20, CD79a, легкие цепи к и X, CD3, CD4, CD8, CD5, cyclin Dl, CD30, ALK, CD45RO, CD45RA, bcl-2, bcl-6, c-myc, MUM1, CD38, CD138, Ki-67) выполнялось в патологоанатомическом отделении ГНЦ РАМН (рук. - член-корр. РАМН, проф., д.м.н. Г.А. Франк; в.н.с. - к.м.н. И.Б. Капланская), а также в Ленинградском областном патологоанатомическом бюро (зав. отделом иммуногистохимических исследований - проф., д.м.н. Ю.А. Криволапов).

10. Иммунофенотипирование методом непрямой иммунофлюоресценции на стеклах и в суспензии (лаборатория клинической иммунологии ГНЦ РАМН, зав. - проф., д.м.н. Т.И. Булычева, в.н.с. - к.б.н. P.C. Самойлова) и методом проточной цитофлуометрии (лаборатория функциональной морфологии гемобластозов ГНЦ РАМН, рук. - проф., д.б.н. И.А. Воробьев).

11. Цитогенетическое исследование: G-дифференциальная окраска хромосом и FISH-исследование (гибридизация in situ) на суспензии опухолевых клеток, отпечатках опухоли или гистологических срезах парафиновых блоков (кариологическая лаборатория ГНЦ РАМН, рук. - проф., д.м.н. Е.В. Домрачева; с.н.с. - к.м.н. Т.Н. Обухова).

12. Молекулярно-генетическое исследование В- и Т-хлеточной клональности лимфоцитов, уровня cyclin Dl методом полимеразной цепной реакции (лаборатория молекулярной гематологии и медиаторов иммунитета ГНЦ РАМН, рук. - к.б.н. А.Б. Судариков, с.н.с. -к.м.н. Е.А. Никитин).

13. Чрезкожная пункционная биопсия, лапароскопическая (торакоскопическая) и лапаротомическая (торакотомическая) биопсия органов грудной клетки, брюшной полости и таза; биопсия кожи, щитовидной железы, мягких тканей, яичка (отделение хирургии ГНЦ РАМН, рук. - проф., д.м.н. С.Р. Караполян, зав. - к.м.н. И.В. Пантелеев, врачи - к.м.н. B.C. Шавлохов, к.м.н. A.B. Гржимоловский, И.В. Ефимов), костей (отделение реконструктивно-восстановительной ортопедии ГНЦ РАМН, зав. - д.м.н.

B.Ю.Зорснко, рук. - к.м.н. В.Е. Мамонов), головного и спинного мозга (7-е нейрохирургическое отделение НИИ Нейрохирургии им. H.H. Бурденко, с.н.с.- к.м.н. Г.Л. Кобяков), орбиты (1-ая Московская офтальмологическая клиническая больница, зав. -проф., д.м.н. Е.Е. Гришина).

14. Осмотр гинеколога (отделение хирургии ГНЦ РАМН, врачи - к.м.н. З.М. Федер, к.м.н.

C.А. Махиня).

Протоколы лечения

Основными курсами ПХТ больных экстранодальной ДБККЛ были СНОР-21, СНОРЕ-21, RCHOP-21, а также модифицированная программа NHL-BFM-90 в виде протокола ЭЛ-М-04 (Экстранодальная Лимфосаркома - Москва - 2004) (рис.1), TioCaTeMeD, MATILDe, PEPSO, монотерапия темодалом, а также гибридный протокол ДБККЛ-ЦНС-2007, а для экстранодальной лимфомы Беркитта - модифицированная программа NHL-BFM-90 в виде протокола ЛБ-М-04 (Лимфома Беркитта - Москва - 2004) (рис.1), а также Hyper-CVAD.

Больные экстранодальной лимфоцитомой получали ПХТ по схеме FMC+VR, а также СОР-21, СНОР-21.

Хирургическое лечение не входило в протокол терапии первичных экстранодальных В-клеточных лимфатических опухолей, разработанный в ГНЦ РАМН. Эффективность оперативного лечения оценивалась ретроспективно.

Лучевая терапия проводилась в общей дозе 36-40 Грей (Гр) только на область резидуальных образований после проведения ПХТ и отсутствия убедительных признаков получения полной ремиссии, а также оценивалась ретроспективно.

Сопроводительная терапия

С целью уменьшения побочного действия противоопухолевых лекарственных препаратов и предупреждения осложнений химиотерапии, проводилось сопроводительное лечение. Для профилактики язвенного поражения желудка глюкокортикоид-содержащие курсы ПХТ сопровождались назначением гастропротекторов (квамател, ранитидин, лосек, париет). Профилактика стоматита включала в себя обработку полости рта антисептиками (элюдрил, гексорал и др.). С целью снижения риска тромботических осложнений проводилось круглосуточное введение гепарина через инфузомат со стартовой дозой 500 ЕД\час, под контролем коагулограммы. Перед ПХТ все больные получали антиэметики (латран, зофран, китрил, церукал). Профилактика гиперурикемии и мочекислой нефропатии проводилась с помощью аллопуринола в дозе 300-600 мг внутрь в день. Профилактика пневмоцистной пневмонии перед назначением флударабин-содержащих курсов ПХТ проводилась с помощью бисептола в дозе 960 мг 1-2 раза в день. Перед введением высоких доз метотрексата назначалась гипергидратация (30-50 мл жидкости на 1 кг массы тела в сутки) и ощелачивание мочи (4% раствор гидрокарбоната натрия в\в). Через 6 часов после введения высоких доз метотрексата назначался лейковорин (не менее 4-х дней), а далее по результатам оценки уровня метотрексата в крови. При большой массе опухоли больные получали 5-дневную предфазу (циклофосфан 200 мг\м2 и дексаметазон 10 мг\м2), а затем основную программу ПХТ. Перед проведением интенсивной ПХТ устанавливался центральный венозный катетер. С целью профилактики геморрагического цистита, связанного с введением высоких доз ифосфамида, назначался уромитексан (месна) по стандартной схеме. При повышении температуры проводились посевы крови из вены и катетера, назначалась эмпирическая антибактериальная терапия (цефалоспорин + аминогликозид), а далее по результатам идентификации возбудителя (бактериологическая лаборатория ГНЦ РАМН, зав. - к.м.н. Г.А. Клясова).

ДБККЛ

Лимфома Беркитта

Протокол ЭЛ-М-04

Блок Ад2: дексаметазон 10 мг/м2 1-5 дни ифосфамид 800 мг/м2 1-5дип метотрексат1 1000 мг/м2 1 день 12ч доксорубицнн 50 мг/м2 3 день цитозар 150 мг/м2 х2 4-5 дни винкристин 2 мг 1 дет, вепезид 120 мг/м2 4-5 дни Профилактика нейролейкемии Блок В: дексаметазон 10 мг/м1 1-5 дни циклофосфан 200 мг/м2 1-5 дни метотрексат 1000 мг/м2 1 день 12 ч виикристин 2 мг 1 день доксорубицнн 25 мг/м2 4-5 дни

Протокол ЛБ-М-04

Блок Ад:

дексаметазон

ифосфамид

метотрексат

доксорубицнн

цитозар

винкристин

вепезид

10 мг/м 800 мг/м2 1000 мг/м2 50 мг/м2 150 мг/м2 х 2 2 мг

120 мг/м2

1-5 дни 1-5даш 1 день 12ч 3 депь 4-5 дни 1 день 4-5 дин

Профилактика нейролейкемии

Блок См:

дексаметазон метотрексат винбластпн цитозар вепезид

Профилактика пейролейкемии

10 мг/м2 1-5 дни 1000 мг/м2 1 день 12ч 10 мг 1 день

2000 мг/м2 х2 2-3 дни 150 мг/м2 3-5 дни

ФНП-2 блока АдВ 2 CHOP

Рис.1. Протоколы модифицированной программы NHL-BFM-90. (Классическая программа NHL-BFM-90 была модифицирована: 1. Доза метотрексата уменьшена до 1000 мг/м2 (у больных старше 60 лет до 500 мг/м2); длительность введения метотрексата сокращена до 12 часов, а лейковорин назначался через б часов после прекращения введения метотрексата. 2. В блок А был добавлен доксорубицнн на 3-й день терапии (в дозе 50 мг/м2). 3. Число блоков было сокращено до 4-х для больных ДБККЛ с ФНП и лимфомы Беркипа, за счет интенсивности лечения и локальности процесса. Для больных ДБККЛ без ФНП - до 2 блоков и 2 курсов CHOP. 4. В протоколе ЛБ-М-04 исключен блок В.

После интенсивной ПХТ назначались стимуляторы гранулоцнтопоэза с целью сокращения периода агранулоцитоза (нейпоген, граноцит, лейкомакс). Заместительная терапия компонентами крови применялась индивидуально по клиническим данным и изменениям лабораторных показателей. При развитии острой почечной недостаточности проводился гемодиализ (отделение полиорганной патологии ГНЦ РАМН, зав. - д.м.н. J1.C. Бирюкова). При признаках нестабильности гемодинамики, тяжелых нарушениях сердечного ритма, прогрессирующей дыхательной недостаточности, тяжелых нарушениях сознания терапия проводилась в условиях реанимационного отделения ГНЦ РАМН (зав. - к.м.н. Е.М. Шулутко). Часть больных проходила лечение в условиях стационара дневного пребывания больных ГНЦ РАМН (зав. - к.м.н. Н.Н. Цыба).

Статистическая обработка данных

Статистическая обработка данных проводилась с использованием анализа выживаемости методом Каплан-Мейера. Общая выживаемость (ОВ) оценивалась от времени начала лечения до смерти от любой причины или последнего сообщения о больном. Бессобытийная выживаемость (БСВ) оценивалась от времени начала лечения до прогрессии, рецидива, смерти от любой причины или последнего сообщения о больном. Безрецидивная выживаемость (БРВ) оценивалась от даты установления ремиссии (1 месяц после окончания терапии, при отсутствии признаков болезни) до рецидива, смерти от любой причины или последнего сообщения о больном. Статистически значимыми для разных групп считались различия при р<0,05 (log rank test). Статистическая обработка данных проводилась совместно с лабораторией биостатистики ГНЦ РАМН (рук. - к.т.н. С.М. Куликов; с.н.с. Э.Г. Гемджян) с использованием программы «Статистика 6.0» и «SAS 8.0».

РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

1. Клиническая характеристика и результаты лечения экстранодальной ДБККЛ

Первичная ДБККЛ нелимфоидных органов - самая большая группа опухолей, составляет 212 (78%) из 273 больных экстранодальными В-клеточными лимфомами. Включено в исследование 92 мужчины и 120 женщин в возрасте от 17 до 81 года (средний 51 год). Чаще всего отмечено первичное поражение ДБККЛ центральной нервной системы и желудка - 80 (38%) и 65 (31%) больных, остальные 16 экстранодальных локализаций ДБККЛ крайне редки и в сумме составили 67 (31%) случаев (таб. 1).

1.1. Первичная диффузная В-крупноклеточная лимфосаркома желудка

Клинико - лабораторная характеристика, морфология, фенотип, цитогенетика

Исследовано 65 пациентов с первичной ДБККЛ желудка - 43 женщины и 22 мужчины в возрасте от 19 до 78 лет (средний 52 года). В клинической картине преобладал болевой синдром у 60 (92%) больных и снижение веса у 22 (34%) пациентов. Признаки желудочного кровотечения в дебюте заболевания выявлены у 8 (12%) больных. Клиника стеноза желудка, сопровождавшаяся нарушением эвакуации и рвотой, наблюдалась у 6 (9%) больных. Перфораций желудка не отмечено ни у одного пациента. В-симптомы наблюдались в 23 (35%) случаях. При осмотре опухоль пальпировалась у 11 (17%) пациентов.

Опухолевое поражение желудка во всех случаях было установлено после проведения ФГДС и эндоскопической биопсии пораженной слизистой. В большинстве случаев отмечалось инфильтративно-язвенное поражение дистальных отделов, реже проксимальных отделов тела и дна желудка - 4 (6%) больных. У 27 (42%) больных выявлено субтотальное или тотальное поражение желудка, а размеры опухоли превышали 10 см по протяжению. При первичном просмотре гистологического материала

диагноз ДБККЛ установлен у 55 (85%) больных. Цитологическое исследование биопгатов желудка проведено в 33 (51%) случаях. У 10 (15%) пациентов первично установленный диагноз недифференцированной аденокарциномы послужил показанием для хирургического лечения, а окончательная диагностика ДБККЛ желудка проводилась по результатам исследования операционного материала. Эндосонография желудка выполнена 11 больным. Изолированное поражение желудка (стадия IE по Ann-Arbor) выявлено только у 36 (55%) пациентов. Поражение регионарных лимфатических узлов брюшной полости (стадия IIE) отмечено в 25 (40%) случаях, периферических лимфоузлов выше диафрагмы (надключичные слева - стадия IIIE) у 2 (3%) пациентов, сочетанное поражение желудка и других экстранодальных локализаций (стадия ME) - у 2 (3%) больных (у одной больной - желудок и правая миндалина, у другой - желудок и правый яичник). Следовая моноклональная секреция парапротеина Мк выявлена у 3 (4,6%) больных. Повышенный уровень ЛДГ (от 500 до 5000 Ц\л, при норме до 480 Ц\л) отмечен у 20 (31%) больных. Ни у одного пациента не выявлено признаков первичного вовлечения мозговых оболочек и вещества головного или спинного мозга. Из 35 биоптатов, окрашенных антителом к CD10, Ъс1-6 и МиМ-1, признаки терминального фенотипа выявлены только у 6 (17%) пациентов. Обращала внимание высокая пролиферативная активность клеток опухоли по Ki-67 (от 40 до 100%, средняя 90%). Цитогенетическое исследование (на перестройку гена с-тус) выполнено у 27 (42%) больных. Только в 1 случае выявлена перестройка гена с-тус (без выявленной транслокации 8;14).

В зависимости от интенсивности проводимой ПХТ все больные ДБККЛ желудка были разделены на 2 группы: группа А - получившие ПХТ по СНОР21/СНОР21-подобным (в дальнейшем обозначенным как CHOP) схемам (52 больных) и группа В - пролеченные по модифицированной программе NHL-BFM-90 (13 больных). Кроме того, в зависимости от сочетания ПХТ с хирургическим или лучевым лечением, в группе А выделено еще 3 подгруппы (А1 - только ПХТ, А2 - ПХТ и лучевая терапия, A3 - хирургическое лечение и ПХТ) (таб.2).

Таблица 2

Клиническая характеристика больных ДБККЛ желудка

Подгруппы А1 А2 A3 В Всего

19 б-х 14 6-х 19 б-х 13 б-х 65 6-х

Данные CHOP СНОР+ЛТ ХЛ+CHOP NHL-BFM-90

клинические

Возраст (лет) 19-73 23-71 37-78 30-73 19-78

средний (лет) 51 56 53 50 52

Пол мужчины 8 3 8 3 22 (34%)

женщины 11 11 И 10 43 (66%)

Стадия 1Е 11(58%) 8 (58%) 13 (68%) 4(31%) 36 (55%)

ПЕ 8 (42%) 4 (28%) 5 (26%) 8(61%) 25 (38%)

ШЕ - 2 (14%) - - 2 (3%)

МЕ - - 1 (6%) 1 (8%) 2 (3%)

Размер опухоли 8 (42%) 6 (43%) 3 (16%) 10 (77%) 27 (42%)

более 10 см

В-симптомы 8 (42%) 5 (36%) 3 (16%) 7 (54%) 23 (35%)

ЛДГ выше 480 8 (42%) 5 (36%) 2(11%) 5 (38%) 20(31%)

Ц\л

Диапазон 500-3005 508-5000 632-2249 509-1066 508-5000

Примечание. ХЛ - хирургическое лечение; ЛТ - лучевая терапия; МЕ - сочетанное поражение желудка и других экстранодальных локализаций.

Различия по возрасту были незначительными в 4-х группах: распространенные стадии заболевания (69% больных), обширное поражение желудка (77% пациентов) и наличие В-симптомов (54% больных) преобладали в группе В, т.е. получивших лечение по модифицированной программе NHL-BFM-90. Повышенный уровень ЛДГ отмечен в подгруппе А1 (42% больных), А2 (36% больных) и группе В (38% больных). Результаты лечения

В группе А полная ремиссия заболевания достигнута у 42 (81%) из 52 больных первичной ДБККЛ желудка. Резистентность к первичной терапии отмечена у 8 (15%) больных, 2 (4%) больных погибли из-за осложнений во время лечения. Кровотечений и перфораций желудка, связанных с проведением ПХТ, не было. Рецидив опухоли возник у 5 (10%) пациентов в течение первого года наблюдения. Интенсификация лечения у больных с резистентными опухолями и рецидивами, после ПХТ по схеме CHOP, была неэффективна. 5-летняя общая выживаемость в группе А составила 71% (рис. 2).

100%

90% Y \

80% \

70% V

60% п=52

50%

40%

30%

20%.

10%

0%

0 50 100 150 200 250

месяцы

Рис. 2. Общая выживаемость больных ДБККЛ желудка в группе А

Чтобы оценить эффективность сочетанного лечения (ПХТ + лучевая терапия; ПХТ + хирургическое лечение) и только ПХТ, рассмотрим результаты лечения в каждой подгруппе (А1, А2, АЗ) отдельно (таб. 3).

Таблица 3

Результаты лечения больных ДБККЛ желудка

Подгруппы А119 б-х А2 14 б-х A3 19 б-х Всего

Крнтерии^-^^ ПХТ ПХТ+ЛТ ХЛ+ПХТ 52 больных

герапии

Полная ремиссия 14 (74%) 13 (93%) 15 (79%) 42 (81%)

Смерть от лечения 1 - 1 2 (4%)

Резистентность 4 1 3 8 (15%)

Рецидив 1 3 1 5 (10%)

Общая 5-летняя 13 (68%) 10 (71%) 14 (74%) 37 (71%)

выживаемость

Таким образом, 5-летняя общая выживаемость статистически не отличалась в подгруппах, получивших только ПХТ по схеме CHOP (А1) или в сочетании с лучевой терапией (А2) и хирургическим лечением (A3) (рис. 3).

100%

90% 80% 70% 60% 50% 40% 30% 20% 10% 0%

0 20 40 60 80 100 120 140 160 180 200 220

месяцы

Рис. 3. Общая выживаемость больных ДБККЛ желудка в подгруппах Al, А2, A3

Из 13 больных ДБККЛ желудка с рецидивом опухоли или резистентностью к терапии по схеме CHOP у 12 выявлены факторы неблагоприятного прогноза (ФНП): размеры опухоли более 10 см, наличие В-симптомов, стадия более Ш и повышенный уровень ЛДГ. В целом, в группе А различия в выживаемости были достоверными в группах с ФНП и без них (рис.4).

110%

100% 90% 80% 70% 60% 50% 40% 30% 20% 10% ' 0%

О 20 40 60 80 100 120 140 160 180 200 220

месяцы

Рис. 4. Общая выживаемость больных ДБККЛ желудка в группе А, в зависимости от факторов неблагоприятного прогноза

"Jj СНОР+ ЛТ (14 б-ных)

CHOP (19 б-ных)

Хирургия + CHOP (19 больных)

р>0.05

ФНП- п=23

ФНП+ П=29

р<0.05

В группе из 23 больных с первичной ДБККЛ желудка без ФНП на ПХТ по схеме CHOP в сочетании с лучевой терапией или хирургическим лечением удалось добиться 96% 5-летней общей выживаемости. Результаты в группе 29 больных с ФНП значительно хуже - 5-летняя общая выживаемость только 52%.

Таким образом, при анализе результатов лечения больных ДБККЛ желудка в 3-х подгруппах (Al, А2, A3) обнаружено, что определяющими в прогнозе являются не столько сочетание ПХТ по схеме CHOP с лучевой терапией или хирургическим лечением, сколько наличие или отсутствие ФНП.

Добавление ритуксимаба к ПХТ по схеме CHOP с целью увеличения общей выживаемости больных ДБККЛ желудка оказалось неэффективным (из 5 больных, получивших ПХТ по схеме ЯСНОР, у 2 выявлены признаки ранней прогрессии опухоли), что было подтверждено и данными литературы (Wohrer S. et al., 2004), а также послужило основанием для поиска новых программ лечения.

Для инициальной интенсификации ПХТ была выбрана блоковая терапия по модифицированной программе NHL-BFM-90, исходно разработанная и показавшая высокую эффективность в лечении В-клеточных лимфосархом у детей. Мы не встретили в литературе описания применения NHL-BFM-90 при ДБККЛ желудка, но ее высокая эффективность отмечена при нодальной ДБККЛ у взрослых больных (Магомедова А.У. и др., 2006; Hoeltzer D. et al., 2007).

С августа 2003 года по сентябрь 2008 года 13 больных ДБККЛ желудка получили лечение по модифицированной программе NHL-BFM-90, в дальнейшем оформленной в виде протокола ЭЛ-М-04 (рис.1). Клиническая характеристика этих пациентов приведена в таблице 2. Оперативное лечение перед проведением ПХТ выполнено только у одной больной, до поступления в ГНЦ РАМН. У 11 больных исходно выявлены ФНП. ПХТ по модифицированной программе NHL-BFM-90 позволила добиться полных ремиссий у всех 13 больных. При небольших сроках наблюдения от 9 до 57 месяцев (средний 25 месяцев) рецидивов не выявлено (рис. 5).

1104

100«

QO«

ео«

70«

во«

5044 40« 30« 20« 10-К 0%

0 Ю 20 30 ОО 50 60 70

месяцы

Рис. 5. Общая выживаемость больных ДБККЛ желудка на ПХТ по модифицированной программе NHL-BFM-90

п=13

Таким образом, инициальная интенсификация ПХТ по модифицированной программе МНЬ-ВРМ-90 позволила увеличить общую выживаемость у больных ДБККЛ желудка с факторами неблагоприятного прогноза, без применения хирургического и лучевого лечения.

1.2. Первичная диффузная В-крупноклеточная лимфосаркома ЦНС

Клинико-лабораторная характеристика, морфология, фенотип

У 80 пациентов (41 женщина и 39 мужчин) выявлено первичное поражение головного и спинного мозга ДБККЛ. Возраст пациентов был от 18 до 81 года (средний 50 лет).

Жалобы и клиническая картина были неспецифичны и зависели от локализации опухоли. Сочетанная тяжелая общемозговая симптоматика, нарушения двигательной функции, чувствительности, психоэмоциональной сферы, черепно-мозговых нервов и тазовых функций были характерны для мультиочагового поражения полушарий и ствола мозга.

Осмотр невропатолога и МРТ-исследование, выполненные у всех больных, явились основой топической диагностики. Солитарное поражение выявлено у 51 больного (полушария - 29, хиазмально-селлярная область - 8, ствол - 5, желудочки - 4, подкорковые ядра - 3 и мозжечок - 2), множественное вовлечение разных отделов головного мозга - у 27 пациентов. У 2 больных выявлено изолированное поражение спинного мозга. У всех больных установлено изолированное поражение головного мозга, без вовлечения других органов и лимфатических узлов. Незначительное повышение ЛДГ отмечено у одного больного. В-симптомы и размеры опухоли, превышающие 10 см не отмечены ни в одном случае.

С целью морфологической верификации диагноза стереотаксическая биопсия мозга выполнена у 43 больных, а первичная резекция опухоли проведена у 37 пациентов. В половине случаев ДБККЛ ЦНС гистологически выявлены признаки периваскулярного роста опухоли. Для исключения опухолей нелимфоидного происхождения, иммуногистохимическое исследование выполнено у всех больных. Иммуногистохимическое исследование с антителами к СОЮ, Ьс1-б, МЛМ1 проведено у 29 больных, из них у 25 выявлен постгерминальный фенотип (АВС-тип).

Результаты лечения

Из 80 больных ДБККЛ ЦНС результаты лечения и выживаемость проанализированы у 79 больных, 1 больной продолжает лечение. В таблице 4 представлены общие результаты лечения 79 больных ДБККЛ ЦНС на разных программах ПХТ.

Таблица 4

Эффективность ПХТ при ДБККЛ ЦНС

Курсы Результат~~\ Т10САТ ЕМЕО РЕРвО нпл шь- В1М -90 ДБККЛ ЦНС -2007 МАНЬ ЭЕ Теиодал Всего

Число больных 37 15 13 5 4 3 2 79 (100%)

Смерть на лечении 5 (14%) 2 (13%) 1 (8%) 0 2 1 0 11 (14%)

Прогрессия 8 (22%) 6 (40%) 8 (62%) 2 0 1 1 26 (33%)

Полная ремиссия 24 ■ (68%) 7 (47%) 4 (31%) 3 2 1 1 42 (53%)

Рецидив 13 (35%) 3 (20%) 3 (23%) 2 0 0 0 21 (50%)

Смерть от опухоли 18 (49%) 9 (60%) 11 (85%) 2 0 1 1 42 (53%)

Смерть от др. причин 3 (8%) 0 0 0 0 0 0 3 (4%)

5-летняя 13 4 1 3 2 1 1 25

ОВ (35%) (27%) (8%) (33%)

5-летпяя 11 4 1 1 2 1 1 21

БРВ (46%) (57%) (25%) (50%)

5-летняя 8 4 1 1 2 1 1 18

БСВ (22%) (27%) (8%) (23%)

Примечание. НПЛ - непрограммное лечение (только операция без ПХТ - 4 больных; внутриартериальная монотерапия метотрексатом - 8 больных; ПХТ по схеме CHOP -1 больной); ОВ - общая выживаемость; БРВ - безрецидивная выживаемость; БСВ - бессобытийная выживаемость;

По данным литературы, проведение ПХТ по схеме CHOP, даже в сочетании с лучевой терапией, крайне неэффективно при ДБККЛ ЦНС (Mead G. et al., 2000), а поэтому не входило в протокол лечения (только 1 больная получила ПХТ по схеме CHOP, с последующим смертельным рецидивом через 3 года).

Ретроспективно низкая эффективность лечения отмечена и у других 12 больных в группе непрограммного лечения. Только у 1 больной после высокодозной монотерапии метотрексатом и последующей терапии карбоплатином и эндоксаном сохраняется ремиссия заболевания в течение 22 месяцев.

Первоночально для лечения ДБККЛ ЦНС мы применяли программы ПХТ, в состав которых входят цитостатические препараты, проникающие через гематоэнцефалический барьер (ГЭБ) - TIOCATEMED, PEPSO, MATILDE (Губкин А.В. и др., 2003; 2004). Почти у 50-60% больных ДБККЛ ЦНС удается получить ремиссию, однако у половины больных в дальнейшем развивается рецидив заболевания. 5-летняя общая и бессобытийная выживаемость не превышала 30%. Следует отметить, что у 11 (50%) из 21 больного с рецидивом заболевания удалось получить 2-ю ремиссию.

Анализируя высокую эффективность применения модифицированной программы NHL-BFM-90 у больных ДБККЛ желудка, эта ПХТ была использована и у 5 пациентов ДБККЛ ЦНС, однако 5-летняя бессобытийная выживаемость после блоковой терапии также не превысила 20%.

Заслужила внимание эффективность монотерапии темодалом ДБККЛ ЦНС. Мы имеем 1 наблюдение больной 21 года, которая находится в ремиссии заболевания, полученной только на монотерапии темодалом, в течение 52 месяцев. У другой больной 52 лет монотерапия темодалом оказалась неэффективной.

Были применены и более интенсивные режимы ПХТ - протокол ДБККЛ - ЦНС - 2007, в основе которого использованы наиболее эффективные химиопрепараты, с высокой проникающей через ГЭБ способностью, но с интенсивностью введения, применяемой при проведении блоковой терапии. Всего за первые 2 курса больной получает 11 цитостатических препаратов (метотрексат, ифосфамид, вепезид, цитозар, идарубицин, дексаметазон, натулан, цисплатин, мюстофоран, винкристин, темодал). После 4 курсов проводится длительная поддерживающая монотерапия темодалом (1 раз в 3 месяца по 250 мг 1-5 день внутрь). В настоящее время эту терапию получили 4 больных, 2 из которых находятся в ремиссии сроком 10 и 11 месяцев. Учитывая высокую токсичность терапии, проведение ее у больных с тяжелыми неврологическими дефектами (отсутствие сознания, вентиляционные и гемодинамические нарушения) опасно (2 из 4 пациентов погибли от осложнений ПХТ). Для оценки эффективности этого протокола пока не достаточно числа больных, а сроки наблюдения небольшие.

Таким образом, ДБККЛ ЦНС остается одной из самых прогностически неблагоприятных групп среди всех экстранодальных лимфосарком (рис. б).

Общая выживаемость ДБККЛ ЦНС

120

Безрецидивная выживаемость ДБККЛ ЦНС

Рис. 6. Общая и безрецидивная выживаемость больных ДБККЛ ЦНС

Проведенная оценка эффективности хирургического лечения показала, что первичная резекция опухоли не влияет на прогноз ДБККЛ ЦНС (рис.7). Очевидной разницы в общей выживаемости не получено (р=0.4), а проведение массивных резекций ткани головного мозга необратимо углубляет неврологический дефект и затрудняет проведение ПХТ.

100% 90% 80% 70% 60% 50% 40% 30% 20% 10% 0%

0 20 40 60 80 100 120 140

месяцы

Рис. 7. Общая выживаемость оперированных больных ДБККЛ ЦНС

Сочетание ПХТ с лучевой терапией увеличивало нейротоксичность, особенно у пожилых больных, без заметного улучшения общей 5-летней выживаемости (рис.8). Крайне тяжелая постлучевая (общая доза - 36-45 Гр) нейротоксичность отмечена у 3 из 17 больных, получивших лучевую терапию. Из них 2 больных погибли от постлучевой энцефалопатии, без признаков прогрессирования лимфосаркомы, а 1 больной нуждается в постоянном уходе, находясь в ремиссии заболевания уже 10 лет.

100% 90% 80% 70% 60% 50% 40% 30% 20% 10% 0%

0 20 40 60 80 100 120 140

месяцы

Рис. 8. Общая выживаемость больных ДБККЛ ЦНС, получивших лучевую терапию

г\

_, \

"Ч

ПХТ 43 б-ных

Хирургия + ПХТ 36 б-ных

р=0.4

1.3. ДБККЛ других редких локализаций

Включено в исследование 67 больных экстранодальной ДБККЛ 16 других редких локализаций (кроме ЦНС и желудка). Всего было 37 женщин и 30 мужчин в возрасте от 17 до 81 года (средний 50 лет). По количеству больных из 16 экстранодальных локализаций ДБККЛ наиболее частыми были: кишечник - 14, кости - 12, щитовидная железа - 8, яичко - 7, орбита и молочная железа - по 4, печень, почка и надпочечник - по 3, матка и кожа - по 2, а поджелудочная железа, яичники, влагалище, мягкие ткани и миокард только по 1 наблюдению. Стадии заболевания были: ЕЕ - 26 больных, ПЕ - 27 больных, стадия ME - 14 пациентов (из них множественное поражение костей - 6; сочетанное поражение других органов при ДБККЛ яичка - 3, при ДБККЛ щитовидной железы, молочной железы, миокарда, надпочечников и толстой кишки - по 1 больному). Повышенный уровень ЛДГ отмечен у 23 больных, а наличие В-симптомов - у 24 пациентов. Размеры опухоли превышали 10 см в 39 случаях. В целом наличие одного или более факторов неблагоприятного прогноза отмечено у 57 из 67 больных.

До проведения ПХТ оперативное лечение получил 31 пациент, прогрессия опухоли в раннем послеоперационном периоде или после завершения ПХТ обнаружена у 24 больных. Абсолютно не повлияло на прогноз оперативное лечение при ДБККЛ яичка (5 случаев прогрессии из 6 оперированных больных) и молочной железы (4 случая прогрессии из 4 оперированных больных). 5-летняя общая выживаемость у больных, получивших хирургическое лечение, составила 64 %, а у пациентов без операции - 75 %.

ПХТ по схеме CHOP получил 31 больной, по модифицированной программе NHL-BFM-90 - 28 больных, 5 больных продолжают лечение, а 3 пациента получили ПХТ по другим схемам. Сравнительная эффективность ПХТ ДБККЛ других редких локализаций (не желудок и ЦНС) по схеме CHOP и модифицированной программе NHL-B FM-90 представлена на рисунке 9.

■ !=-!:j=rfF;==. ::-f: :1:": . d"!::::; .=:Г^йР Ii:—== Рис. 9. Бессобытийная выживаемость других локализаций экстранодальной ДБККЛ (не желудок и ЦНС)

Лучевую терапию получили 26 больных, а 5-летняя общая выживаемость в этой группе составила 84%, в сравнении с 61% в группе больных без лучевой терапии (41 пациент). Однако, достоверно оценить преимущества лучевой терапии сложно из-за разнородности групп и характера ПХТ в них.

Преимущества инициальной интенсификации ПХТ по модифицированной программе №1Ь-ВЕМ-90 при ДБККЛ других редких локализаций очевидны, однако рационально рассмотреть эффективность терапии этих больных в зависимости от химиочувствительности локализаций и наличия факторов неблагоприятного прогноза (раздел 1.4 и 1.5).

1.4. Сравнительная характеристика ДБККЛ желудка, ЦНС и других редких локализаций

Сравнивая клиническую картину н результаты лечения ДБККЛ ЦНС и ДБККЛ желудка, становится понятным, что при объединяющем понятии - диффузная В-крупноклеточная лимфосаркома, это совершенно разные опухоли, а определяющей в прогнозе является только первичная локализация (таб. 5).

Таблица 5

Сравнительная характеристика ДБККЛ желудка и ДБККЛ головного мозга

Локализация Характеристики ----- ДБККЛ желудка ДБККЛ ЦНС

Клиническая картина стадия В-симптомы ЛДГ размеры более 10 см более чем Ш - 45% случаев 35% 31% 42% локальный очаг или очаги нет менее 1% нет

Морфология диффузный рост периваскулярный рост

ПХТ: CHOP (5-летняя ОВ) NHL-BFM- 90 (5-летняя БСВ) 50-90% около 100% 0% 20%

Время рецидива первые 1-2 года отмечены через 5 лет

Локализация рецидива чаще вне первичного очага только ЦНС

Вторая ремиссия маловероятна возможна и длительная

Прогноз благоприятный пока неблагоприятный

Аналогии по другим локализациям ДБККЛ (химиочувствительность к ПХТ по схеме CHOP и прогноз по данным литературы) кишечник', печень2, поджелудочная железа3, орбита , матка5, яичники6, кости7, мягкие ткани8, надпочечники9, кожа10, щитовидная железа11, миокард12, почки13, влагалище14 яичко'5, молочная железа'6, глаз17

Примечание. ОВ - общая выживаемость; БСВ - бессобытийная выживаемость; I - Lee J. et al., 2007; 2 -Page R. et al., 2001; 3 - Grimson P. et al., 2006; 4 - Jenkins C. et al., 2000; 5 - Garavaglia E. et al., 2005; 6 -Dimopoulus M. et al., 1997; 7 - Ramadan K. et al., 2007; 8 - Salomao D. et al., 1996; 9 - Grigg A. et al., 2003; 10 - Grange F. et al., 2001; 11 -Belal A. et al., 2001; 12 - Ikeda H. et al., 2004; 13 - Cupisti A. et al., 2004; 14 -Endin H. et al., 2004; 15 - Seymour J. et al., 2001; 16 - Ryan G. et al., 2006; 17 - Soussain C. et al., 1996;

Анализируя клиническую картину, очевидно, что прогностические индексы, разработанные для нодальных форм лимфатических опухолей и основанные на размерах опухоли, уровне ЛДГ, стадии и наличии В-симптомов, совершенно «не работают» при ДБККЛ ЦНС. У этих больных размеры опухоли никогда не превышают 10 см (это обычно несовместимо с жизнью), не отмечены В-симптомы, повышенный уровень ЛДГ, а стадия заболевания всегда ограничена. Однако, при такой, казалось бы, благоприятной клинической картине у больных ДБККЛ ЦНС низкая бессобытийная выживаемость. На этом примере очевидна доминирующая роль первичной локализации в прогнозе экстранодальной ДБККЛ.

Для ДБККЛ желудка характерно возникновение рецидива, обычно вне пределов его стенки в первые 1-2 года после лечения и невозможность получить вторую ремиссию. Рецидив при ДБККЛ ЦНС локален, может возникнуть через много лет и часто химиочувствителен.

По результатам данных литературы и собственных наблюдений, сравнивая клиническое течение и ответ на ГОСТ по схеме CHOP при ДБККЛ желудка, ЦНС и других локализациях, очевидно разделение экстранодальной ДБККЛ на 2 группы: 1 -химиочувствительные ДБККЛ (желудок, кишечник, печень, поджелудочная железа, орбита, матка, яичники, кости, мягкие ткани, почки, надпочечники, кожа, щитовидная железа, влагалище, миокард) и 2 - химиорезистентные ДБККЛ (ЦНС, яичко, молочная железа). В группе 1 на терапии по схеме CHOP 5-летняя общая выживаемость в зависимости от факторов неблагоприятного прогноза колеблется от 50 до 90%. В группе 2 на терапии по схеме CHOP 5-летаяя общая выживаемость не превышает 10% и практически не зависит от факторов неблагоприятного прогноза. В дальнейшем сравнительную оценку эффективности различных программ ПХТ будем проводить отдельно в группах 1 и 2.

1.5. Оценка эффективности различных программ ПХТ экстранодальной ДБККЛ

Из 212 больных ДБККЛ 5 больных продолжают лечение, а 5 пациентов получили только хирургическое лечение. Оценить результаты различных программ ПХТ возможно у 202 больных экстранодальной ДБККЛ, среди которых можно выделить 3 категории больных: ПХТ по схеме CHOP получили 83 больных, по модифицированной программе NHL-BFM-90 - 46 пациентов, по другим схемам ПХТ - 73 больных.

1.5.1. Эффективность ПХТ экстранодальной ДБККЛ по схеме CHOP

83 больных (29 мужчин и 54 женщины) экстранодальной ДБККЛ получили ПХТ по схеме CHOP (таб. б). Возраст больных был от 19 до 81 года (средний 53 года). Стадия Ш была у 47 больных, IIE у 29 пациентов, II1E у 2 и ME (мультиэкстранодальное поражение) у 5 больных. Первичные локализации: желудок - 51, кости - 7, кишечник - 5, щитовидная железа - 4, молочная железа - 3, яичко, печень, матка, почки - по 2 пациента, а головной мозг, яичники, надпочечники, орбита, поджелудочная железа - по 1 случаю.

В группе 1 (химиочувствительной) экстранодальной ДБККЛ ПХТ по схеме CHOP получили 77 человек (27 мужчин и 50 женщин в возрасте от 19 до 81 года, средний - 54 года, старше 50 лет - 47 больных). Первичными локализациями были: желудок - 51 (66%), кости - 7, кишечник - 5, щитовидная железа - 4, печень - 2, почки - 2, матка - 2, орбита - 1, надпочечники - 1, яичники - 1, поджелудочная железа - 1 больной. Наличие одного и более факторов неблагоприятного прогноза выявлено у 47 (61%) больных. Хирургическое лечение до начала ПХТ получили 25 больных (прогрессия перед химиотерапией отмечена у 10). Больные получили от 1 до 8 (в среднем 5) курсов ПХТ по схеме CHOP (+ ритуксимаб - 9 больных; + вепезид - 7 пациентов). Из 9 больных, получивших ПХТ по схеме RCHOP, у 4 терапия была неэффективна. Из 7 больных, получивших ПХТ по схеме CHOPE, рецидив развился у 2 пациентов. Лучевая терапия после ПХТ проведена 30 больным.

Результаты лечения экстранодальиой ДБККЛ на ПХТ по схеме CHOP

Локализация Всего «Неудачи» в лечении Смерть от лечения Резистентность Рецидив 5-летпяя ОВ 5-летняя БСВ

Группа 1

Желудок 51 (66%) 14 1 8 5 37 (73%) 37 (73%)

Кости 7 3 1 2 4 4

Кишечник 5 2 1 1 3 3

Щитовидная железа 4 3 2 1 2 1

Матка 2 0 2 2

Почки 2 2 1 1 2 0

Печень 2 1 1 1 1

Яичники 1 1 1 0 0

Надпочечники 1 1 1 0 0

Орбита 1 0 1 1

Поджелудочная железа 1 1 1 0 0

Всего 77 (100%) 28(36%) 2 (2%) 16(21%) 10(13%) 52(68%) 49 (64%)

Группа 2

ЦНС 1 1 1 0 0

Яичко 2 2 1 1 1 0

Молочная железа 3 3 1 2 1 0

Всего б 6 2 4 2(33%)' 0(0%)'

Всего по 2-м группам 83 (100%) 34 (40%) 2(2%) 18 (22%) 14 (16%) 54 (65%) 49 (59%)

1- в группе 2 указана 3-летняя общая и бессобытийная выживаемость;

Наибольшая 5-летняя общая выживаемость -73% выявлена в группе ДБККЛ желудка (лечение эффективно у 37 из 51 больного). Смерть, связанная с токсичностью лечения, была в 2 случаях. Резистентность к ГОСТ по схеме СНОР выявлена у 16 (21%) больных. Только у 2 больных дальнейшая интенсификация лечения (курсы ПХТ БНАР и Беха-ВЕАМ) привела к ремиссии, остальные пациенты погибли. Рецидив выявлен у 10 (13%) из 59 больных, получивших полные ремиссии. Только 2 рецидива ДБККЛ почки и кости возникли через 34 и 20 месяцев, а остальные в течение 13 месяцев после окончания лечения. Вторую ремиссию удалось получить только в 1 случае (рецидив ДБККЛ почки с поражением ЦНС оказался чувствительным к ПХТ по схеме ТЮСАТЕМЕБ), остальные больные погибли от прогрессии опухоли. При среднем сроке наблюдения - 28 месяцев, 5-летняя общая и бессобытийная выживаемость составила 68% и 64%.

В группе 2 (химиорезистентной) экстранодальной ДБККЛ ПХТ по схеме СНОР получили 6 человек (2 мужчин и 4 женщины в возрасте от 28 до 76 лет, средний - 54 года). Первичными локализациями были: молочная железа - 3, яичко - 2, ЦНС - 1 пациент. Факторы неблагоприятного прогноза, учитывая первичную локализацию, выявлены у всех 6 больных.

Хирургическое лечение до начала ПХТ проведено у всех больных. Резистентность к лечению выявлена в 2 случаях, рецидив заболевания - у 4 больных. Из 4 рецидивов 3 возникли через 15, 40 и 46 месяцев после окончания терапии (ДБККЛ яичка, головного мозга и молочной железы). Вторую ремиссию удалось получить у 1 больной ДБККЛ молочной железы на ПХТ по схеме РЕРЭО. 1 больной ДБККЛ яичка жив и продолжает противорецидивное лечение, а остальные больные погибли от прогрессии опухоли. При среднем сроке наблюдения 24 месяца, 3-летняя общая и бессобытийная выживаемость составила 33% и 0%.

1.5.2. Эффективность ПХТ экстранодальной ДБККЛ по модифицированной программе ШЪ-В¥М-90

46 больных (18 мужчин и 28 женщин) экстранодальной ДБККЛ получили ПХТ по модифицированной программе №1Ь-ВЕМ-90 (таб. 7). Возраст больных составил от 17 до 76 лет (средний 46 лет). Стадия Ш установлена у 16 больных, НЕ у 23 пациентов и МЕ (мультиэкстранодальное поражение) у 7 больных. Первичными локализациями были: желудок - 13, кишечник - 9, ЦНС - 5, кости и щитовидная железа - по 4, орбита - 3, яичко, печень, почки, надпочечники, мягкие ткани, влагалище, кожа, сердце - по 1 случаю.

В группе 1 (химиочувствптельной) экстранодальной ДБККЛ модифицированную программу >ШЬ-ВЕМ-90 получили 40 человек (16 мужчин и 24 женщины в возрасте от 17 до 73 лет, средний - 45 лет, старше 50 лет - 17 больных). Первичными локализациями были: желудок - 13 (32%), кишечник - 9, кости и мягкие ткани - 5, щитовидная железа -4, орбита - 3, печень - 1, почки - 1, надпочечники - 1, влагалище - 1, кожа - 1, миокард -1. Наличие 1 и более факторов неблагоприятного прогноза выявлено у 37 (93%) больных. Хирургическое лечение до начала ПХТ получили 14 больных (прогрессия перед химиотерапией отмечена у 7). У 40 больных проведен 141 блок ПХТ (от 2 до 6, в среднем 4). 10 (25%) больных (7 больных из-за тяжелых осложнений, 3 пациента из-за отсутствия факторов неблагоприятного прогноза, согласно протоколу ЭЛ-М-04) после 2 блоков и получения ремиссии закончили ПХТ по схеме СНОР (2 курса). Дополнительно к блоковой терапии 6 (15%) больных получили ритуксимаб. Лучевая терапия проведена 8 (20%) больным (кости - 3, орбита - 3, щитовидная железа - 2).

Наибольшая общая 5-летняя выживаемость - 100% достигнута в группе ДБККЛ желудка (лечение эффективно у 13 из 13 больных). Смерть, связанная с токсичностью лечения, была в 1 (2%) случае. Резистентность составила 2 (5%) случая (ДБККЛ щитовидной железы со вторичной перестройкой гена с-тус и ДБККЛ миокарда с нейролейкемией).

Результаты лечения экстраиодальной ДБККЛ на ПХТ по модифицированной программе №И,-ВГМ-90

Локализация Всего «Неудачи» в лечении Смерть от лечения Резистентность Рецидив 5-летняя ОВ 5-летнян БСВ

Группа 1

Желудок 13 (32%) 0 13 (100%) 13 (100%)

Кишечник 9 2 2 7 7

Щитовидная железа 4 2 1 1 2 2

Кости 4 0 4 4

Орбита 3 0 3 3

Печень 1 0 1 1

Кожа 1 0 1

Надпочечники 1 0 1 1

Влагалище 1 0 1 1

Почки 1 0 1 1

Миокард 1 1 1 0 0

Мягкие ткани 1 0 1 1

Всего 40 (100%) 5 (13%) 1 2 2 35 (87%) 35(87%)

Группа 2

цнс 5 4 2 2 3 1

Яичко 1 1 1 0 0

Всего б 5 3 3 (50%)' 1 (17%)'

Всего по 2-м группам 46 (100%) 10 (22%) 1 (2%) 5 (12%) 4(8%) 38 (83%) 36 (78%)

1- в группе 2 указана 3-летняя общая и бессобытийная выживаемость;

Рецидив выявлен у 2 (5%) больных ДБККЛ кишечника в первые 6 месяцев после окончания лечения и оказался резистентным к последующей ПХТ. При среднем сроке наблюдения - 21 месяц, 5-летняя общая и бессобытийная выживаемость составила 87%.

В группе 2 (химиорезистентной) экстранодальной ДБККЛ модифицированную программу NHL-BFM-90 получили 6 человек (2 мужчин и 4 женщины в возрасте от 28 до 76 лет, средний - 53 года). Первичными локализациями были: ЦНС - 5 и яичко - 1 больной. Факторы неблагоприятного прогноза, учитывая первичную локализацию, выявлены у всех 6 больных.

Хирургическое лечение до начала ПХТ получили 3 больных (у всех выявлен рост опухоли в послеоперационном периоде). Лучевая терапия проведена у 3 больных. Из 5 больных ДБККЛ ЦНС лечение было эффективно только у 1 пациента (ремиссия 38 месяцев на поддерживающей монотерапии темодалом). У 2 больных ДБККЛ головного мозга с рецидивом удалось достичь вторых ремиссий на монотерапии темодалом и иринотеканом, сроками 16 и 35 месяцев. 3 пациента (2 ДБККЛ головного мозга и 1 ДБККЛ яичка) погибли от прогрессии опухоли. При среднем сроке наблюдения - 18 месяцев, 3-летняя общая и бессобытийная выживаемость составила 50% и 17%.

1.5.3. Сравнительная оценка эффективности ПХТ экстранодальной ДБККЛ по схеме CHOP и модифицированной программе NHL-BFM-90

При сравнении общей выживаемости больных химиочувствительной группы экстранодальной ДБККЛ, получивших ПХТ по схеме CHOP (77 больных) и по модифицированной программе NHL-BFM-90 (40 больных) достоверной разницы не получено (р=0.2) (рис.10). Возникает вопрос о рациональности интенсификации ПХТ в группе 1, используя токсичную блоковую терапию. Обращает внимание неравноценность сравниваемых групп по количеству больных с факторами неблагоприятного прогноза - 37 (93%) в подгруппе больных, получивших ПХТ по модифицированной программе NHL-BFM-90 и 47 (61%) в подгруппе больных, получивших ПХТ по схеме CHOP.

месяцы...

Рис. 10. Общая выживаемость больных экстранодальной ДБККЛ группы 1 (ПХТ по схеме CHOP и программе NHL-BFM-90)

Сравнивая общую и бессобыгийную выживаемость в подгруппах больных с факторами неблагоприятного прогноза, разница становится достоверной (р=0.04) (рис. 11, 12). Следовательно, основной «нишей» для эффективного применения модифицированной программы NHL-BFM-90 является группа 1 экстранодальной ДБККЛ с факторами неблагоприятного прогноза, где 5-летняя общая и бессобытийная выживаемость составляет 87%, в сравнении с ПХТ по схеме CHOP, где она 51 % и 49%, соответственно.

; 100% 90% 80%

60%

: зо% ' i; 20% 10% о%

0 : 20 : 40 ;; 60 80 '." 100 120 140 160 180 200

::месяцы

Рис. 11. Общая выживаемость больных экстранодальной ДБККЛ группы 1 с ФНП (ПХТ по схеме CHOP и программе NHL-BFM-90)

Т00% 90% 80%

60% ¿50Ü ;:;40% . 30% 20% 10%

■ 100 120 140 160 180';;;200

месяцы

Рис. 12. Бессобытийная выживаемость больных экстранодальной ДБККЛ группы 1 с ФНП (ПХТ по схеме CHOP и программе NHL-BFM-90)

Эффективность применения ПХТ по схеме CHOP в группе 1 экстранодальной ДБККЛ без факторов неблагоприятного прогноза высока, а 5-летняя общая выживаемость составляет 93% (рис. 13). Увеличение общей выживаемости в группе 1 экстранодальной ДБККЛ без факторов неблагоприятного прогноза, вероятно, возможно при использовании модифицированной программы NHL-BFM-90, но по менее токсичной ветке протокола ЭЛ-М-04 - 2 блока Ад и В, а затем 2 курса CHOP (рис. 1). Ремиссии получены у 3 из 3 больных, пролеченных по этой ветке протокола, но требуется увеличение числа наблюдений для окончательных выводов.

100%

90% 80% 70% 60% 50% 40% 30% 20% 10% 0%

0 50 100 150 200

месяцы

Рис. 13. Общая выживаемость больных экстранодальной ДБККЛ группы 1 без ФНП (ПХТ по схеме CHOP)

Применение ПХТ по схеме СНОР неэффективно в группе 2 экстранодальной ДБККЛ (ЦНС, молочная железа, яичко), а интенсификация лечения по модифицированной программе ¡<ГНЬ-ВЕМ-90 не приводит к повышению общей и бессобытийной выживаемости (таб. 6, 7). Из 12 больных (6 ДБККЛ ЦНС, 3 ДБККЛ молочной железы, 3 ДБККЛ яичка) только у 1 больного ДБККЛ ЦНС после проведения блоковой терапии с темодалом сохраняется полная длительная ремиссия в течение 32 месяцев. У 4 больных резистентность опухоли послужила причиной смерти. Из 7 больных с рецидивом опухоли, вторую ремиссию удалось получить у 3 больных, 1 продолжает противорецидивное лечение, 3 больных погибли от прогрессии опухоли. Необходимо продолжить поиск новых программ лечения для этой группы больных. Среди 12 больных 3-летняя бессобытийная выживаемость составила только 23% (рис.14).

;;: ..месяцы.:;

Рис. 14. Бессобытийная выживаемость экстранодальной ДБККЛ в группе 2

1.5.4. Эффективность терапии экстранодальной ДБККЛ по другим программам ПХТ

73 больных экстранодальной ДБККЛ получили лечение по другим программам ПХТ (не CHOP и NHL-BFM-90). Это были 35 мужчин и 38 женщин в возрасте от 18 до 81 года (средний 50 лет). Первичные установленные локализации: головной мозг - 69 больных, яичко - 2 пациента, кости и молочная железа - по 1 больной.

Результаты лечения 69 больных ДБККЛ ЦНС на разных программах (кроме CHOP и NHL-BFM-90) описаны в разделе 1.2, посвященном этой локализации.

2 больных ДБККЛ яичка с вовлечением головного мозга получили лечение по схеме TIOCATEMED. Длительную ремиссию в течение 60 месяцев удалось получить только у 1 больного.

1 больная ДБККЛ молочной железы с вовлечением головного мозга получила непрограммное лечение (циклофосфан, метотрексат, карбоплатин) без значительной положительной динамики.

1 больная ДБККЛ костей получила лечение по схеме Hyper-CVAD и находится в ремиссии заболевания уже 77 месяцев.

2. Клиническая характеристика и результаты лечения экстранодальной лимфомы Беркптта

Проанализированы данные о 31 взрослом больном экстранодальной лимфомой Беркитта. Это составляет 11% от всех первичных экстранодальных В-клеточных лимфом. Всего было 23 мужчины и 8 женщин в возрасте от 14 до 62 лет (средний 29 лет). Установленные первичные локализации: кишечник - 12 больных (6 в области илеоцекального угла), желудок - 7 пациентов, яичко - 3 мужчины, яичники, щитовидная железа, мягкие ткани - по 2 больных, поджелудочная железа, кости, орбита - по 1 пациенту. В клинической картине отмечены быстрый рост и большие размеры опухоли

(более 10 см) у 26 (84%) больных, В-симптомы у 19 (61%) пациентов, повышение ЛДГ у 20 (65%) больных, а наличие локальных стадий только у 5 (16%) больных. Диагноз лимфомы Беркитта верифицирован цитогенетически у всех больных, после обнаружения специфической перестройки гена с-тус, в виде транслокации t(8;14). До проведения цитогенетического исследования, первичным гистологическим и иммуногистохимическим диагнозом в 22 (71%) случаях была ДБККЛ.

19 больных экстранодальной лимфомой Беркитта получили хирургическое лечение по поводу неверно установленного первичного диагноза - недифференцированного рака или ДБККЛ. У 18 пациентов выявлены ранние признаки прогрессии заболевания в течение первых 1-1,5 месяцев после проведения операции.

18 больных получили лечение по модифицированной программе NHL-BFM-90. Ремиссия заболевания получена у 17 больных (94%), при сроках наблюдения от 1 до 68 месяцев (средний 27). 1 больной лимфомой Беркитта поджелудочной железы погиб от осложнений ПХТ.

В других лечебных учреждениях 9 больных получили лечение по схеме CHOP, в результате первично установленного диагноза ДБККЛ (без цитогенетического исследования), а еще 4 больных по схеме Hypei-CVAD при установленном диагнозе лимфомы Беркитта. У всех 9 пациентов, получивших ПХТ по схеме CHOP, выявлены признаки прогрессирования заболевания, что послужило причиной смерти этих больных. Только 1 из 4 больных, получивших ПХТ по схеме Hyper-CVAD, находится в длительной ремиссии. Общая выживаемость 27 взрослых больных экстранодальной лимфомой Беркитта, в зависимости от лечения, показана на рисунке 15.

1 100%

90% 80% - 70% ;;; 60%; 50% 40% 30% 20% 10% 0%

20 ^ ^ЗО:;::::.;!;: 40 ::■ 50 80 ■ :. 90

месяцы '-/■^'й

Рис. 15. Общая выживаемость больных экстранодальной лимфомой Беркитта

Токсичность ПХТ по модифицированной программе РШЬ-ВЕМ-ЯО

64 больных (46 ДБККЛ и 18 лимфомой Беркитта) получили ПХТ по модифицированной программе ЫНЬ-ВРМ-90. Средний возраст больных был 42 года (от 14 до 76 лет). У всех больных, получивших блоковую тералию, отмечена гематологическая токсичность 4 степени согласно ВОЗ классификации. Длительность агранулоцитоза колебалась от 2 до 6

'': .......' :_....."■ ■::" /: :':'''"_—_\ ........'' :'_-

| mNHL-BFM-90 = 18

4.......

ПХТ CHOP = 9

дней (максимально 30 дней). Все больные получали стимуляторы гранулоцитопоэза (в среднем от 2 до б инъекций на курс). Потребность в трансфузиях составила: эритроцитная масса - от 0 до 2 доз на курс (максимально 6 доз), тромбоконцентрат - от 0 до 12 доз на курс (максимально 48 доз). Самыми частыми инфекционными осложнениями были: нейтропеническая лихорадка (80%), стоматит (70%), сепсис (36%), энтеропатия (33%), пневмония (19%). В отделении реанимации проходили лечение 7 больных. 2 (3%) больных погибли от септических осложнений. Острая почечная недостаточность, связанная с назначением высоких доз метотрексата, наблюдалась у 12 (19%) больных (3 больным проводился гемодиализ). Из 46 больных экстранодальной ДБККЛ 10 (22%) пациентов завершили ПХТ 2-мя курсами CHOP после первых 2 блоков Ад и В (7 из-за тяжелых осложнений ПХТ, а 3 согласно протоколу ЭЛ-М-04). 2 (11%) из 18 больных лимфомой Беркитта завершили ПХТ 2-мя блоками В, из-за тяжелой переносимости первых 2 блоков Ад и См. Редукция доз (метотрексата и цитозара на 25-50%) выполнена у 22 (34%) больных и была связана с исходным тяжелым состоянием пациентов при поступлении (8 человек), а также тяжелой переносимостью ПХТ, в основном у пожилых больных (14 человек). Возраст этих 22 больных был от 39 до 76 лет (средний 54), старше 50 лет было 13 больных (60%). Из-за тяжелого состояния при поступлении и большой массы опухоли у 19 больных ПХТ начата с предфазы (циклофосфан 400 мг 1-5 день и дексаметазон 20 мг 15 день), а у 5 больных - с ПХТ по схеме CHOP. Ремиссия заболевания сохраняется у 20 из 22 больных, получивших редукцию дозы (при сохранении количества препаратов), что, вероятно, рационально использовать у тяжелых и пожилых пациентов.

3. Клиническая характеристика и результаты леченая экстранодальной лимфоцитомы

Собраны данные 28 больных лимфоцитомой (17 женщин и 11 мужчин), в возрасте от 26 до 80 лет (средний 53 года). По локализации: желудок - 9, орбита - 6, кишечник - 3, легкие - 3, твердая мозговая оболочка - 3, кожа и подкожная клетчатка - 3, слюнная железа - 1. У 25 больных выявлена стадия IE, а у 3 пациентов - стадия ПЕ. Двустороннее поражение парных органов обнаружено у 5 больных. В 16 случаях диагноз установлен после хирургической резекции пораженного опухолью органа (радикально выполнены у 6 больных), в остальных случаях по результатам биопсии. Диагноз лимфоцитомы установлен на основании иммуногистохимического исследования. Цитогенетическое исследование выполнено у 10 больных (трисомия 3-й и 18-й хромосомы выявлена у 2 больных, трисомия 18-й хромосомы у 1 больного, транслокация t(ll;18) - в 1 случае).

Из 20 больных с первичным диагнозом - лимфоцитома желудка, только у 9 он был подтвержден. В остальных 11 случаях, после проведения эндосонографии, дополнительных морфологических, молекулярно-генетических и цитогенетических исследований, опухолевая природа лимфоидной инфильтрации стенки желудка не доказана. Успешно проведенная 4-х компонентная антихеликобактерная терапия у этих больных также подтвердила реактивный генез изменений слизистой желудка.

Терапию по программе FMC+VR получили 16 больных лимфоцитомой (орбита - б, оболочки мозга - 3, желудок - 2, толстая кишка, 12-перстная кишка, легкое, слюнная железа, подкожная клетчатка - по 1 больному), от 3-х до 6-ти курсов (с ритуксимабом 6 пациентов). До ПХТ 5-и больным предварительно выполнена хирургическая резекция опухоли, а 1 больной в сочетании с лучевой терапией (в 6 случаях выявлены признаки прогрессии опухоли в течение первых 2 лет наблюдения). Переносимость курсов удовлетворительная. Ремиссия заболевания получена у всех 16 больных, длительность которой составляет от 3 до 69 месяцев (средняя 25). У одной больной на фоне полной регрессии опухоли слюнных желез сохраняются признаки активности болезни Шегрена.

ПХТ по схемам СОР\СНОР получили 7 больных. Все больные предварительно прошли оперативное лечение (в 2-х случаях не радикально). Рецидив с признаками трансформации

в ДБККЛ выявлен у 1 больной лимфоцитомой кишечника через 10 лет после хирургической резекции опухоли и ПХТ в объеме 3 СОР. Повторная резекция пораженной кишки и ПХТ 4 CHOP привела к повторной ремиссии, но значительно снизила качество жизни (тяжелая диарея).

Только 2 больных лимфоцитомой желудка с локальным язвенным поражением и 1 больной лимфоцитомой кожи (очаг около 1 см) находятся в длительных ремиссиях, после хирургического лечения без последующего проведения ПХТ (при максимальном сроке наблюдения - 70 месяцев).

Продолжают лечение 2 пациента (лимфоцитома легких, кожи).

Экстранодальная лимфоцитома (не лимфоузлов и селезенки) имеет длительное благоприятное течение и обладает высокой химиочувствительностъю. У всех 26 больных, закончивших лечение, достигнуты ремиссии заболевания, при сроках наблюдения от 3 до 189 (средний 52) месяцев. В 1 случае выявлен рецидив, чувствительный к ПХТ, и 1 больной лимфоцитомой желудка умер от других причин, находясь в ремиссии сроком 3 года (рис. 16).

: т% 100% 90% 80% - 70% 60% 50% 40% ! 30% 20% 10% :: 0%

-^^вЬ^м:;;.;';: ; ; "100 ; ji ;v ;.v':150 ■■;:: 200 V ' ■ 250 месяцы.:'1

Рис. 16. Общая выживаемость больных экстранодальной лимфоцитомой

4. Эффективность хирургического лечения первичных экстранодальных В-клеточных лимфатических опухолей

Из 273 пациентов, исследованных в нашей работе, первичная резекция опухоли выполнена у 128 (47%) больных, поэтому появляется возможность оценить необходимость, эффективность и отрицательные стороны хирургического лечения первичных экстранодальных В-клеточных лимфатических опухолей. Оперативное лечение получили 40 больных лимфомами ЦНС, 29 - желудка, 25 - кишечника, 9 - яичка, 4 - орбиты, 3 - щитовидной железы, 4 - молочной железы, 3 - яичников, 2 - кожи, 2 -

,.. . ................ ..... ..................... ....... 1 !..............

..............п=2б .............................. :

костей, 2 - надпочечников, 1 - влагалища, 1 - почки, 1 - мягких тканей, 1 - печени, 1 -легких. По нозологической форме: ДБККЛ - 93 больных, лимфома Беркитта - 19, лимфоцитома - 16 больных. Причиной проведения хирургического лечения были: предполагаемый диагноз нелимфоидной опухоли у 95 (74%) больных, лимфатической опухоли у 24 (19%) пациентов и по другим предполагаемым причинам в 9 (7%) случаях (киста - 2, болезнь Крона - 2, тиреоидит - 2, атерома -1, остеомиелит -1, этмоидит -1). Хирургическое лечение экстранодальной ДБККЛ

Оценить отдаленные результаты лечения можно у 89 из 93 оперированных больных экстранодальной ДБККЛ. Общая выживаемость 89 оперированных и 118 неоперированных больных экстранодальной ДБККЛ представлена на рисунке 17.

100% ■ 90% 80% 70% 60%

50%

40%

:: .;: 30% 20% 10% ■ ; 0%

.:■ О 7 í 20f;/7:■■40V 7120 160 180 200. ; 220

:: месяцы v

Рис. 17. Общая выживаемость оперированных и неоперированных больных экстранодальной ДБККЛ

Хирургическое лечение статистически достоверно не увеличивает общую выживаемость как в общей группе экстранодальной ДБККЛ, так и в отдельных группах у больных ДБККЛ желудка (рис. 3) и ДБККЛ ЦНС (рис. 7) и при других редких локализациях (раздел 1.З.).

Хирургическое лечение экстранодальной лимфомы Беркитта

Из 31 больного экстранодальной лимфомой Беркитта 19 (61%) первично прооперированы. Это 11 больных лимфомой Беркитта кишечника, по 2 пациента с поражением желудка, яичников, яичек и по 1 больному с вовлечением мягких тканей и щитовидной железы. У 18 (95%) больных признаки прогрессии выявлены в течение 1-го месяца после проведения операции.

—1---.| 1 1 1 'i " '1 ■ — i. г— ".i i i ■ т-- ■ '"--i —

Л : Í : '

. 1 \...... : \ ^ ъ-. ...... . ° ~ ""i 118 ДБККЛ неоперированныэ

89 ДБККЛ оперированные |

. . ¡ р=0.15

Хирургическое лечение экстранодалъной лимфоцитомы

16 (57%) из 28 больных экстранодалъной лимфоцитомой получили хирургическое лечение. Это 7 больных лимфоцитомой желудка, 3 - оболочек мозга, по 2 пациента с поражением кожи и орбиты и по 1 больному с вовлечением легких и кишечника. Радикальными результаты лечения можно считать только у 6 больных (по данным морфологического исследования краев резекции и при отсутствии признаков прогрессии до проведения ПХТ). Нерадикальным оперативное лечение оказалось у 2-х больных лимфоцитомой желудка и у всех пациентов лимфоцитомой мозговых оболочек, кишечника, орбиты и легких. В послеоперационном периоде у 4-х из 7-и больных, оперированных по поводу лимфоцитомы желудка, сохраняются признаки тяжелого демпинг-синдрома, мальабсорбции, истощения, астении. У 1 больного, через 5 лет после резекции желудка, возникла спаечная кишечная непроходимость, потребовавшая проведения повторной операции. У больной с лимфоцитомой кишки, после повторной резекции, сохраняется клиника тяжелой диареи.

Нет отличий в выживаемости в группах, получивших только ПХТ и оперативное лечение в сочетании с ПХТ. Определяющей в лечении была проведенная ПХТ. Только 2 больных лимфоцитомой желудка с локальным язвенным поражением и 1 больной лимфоцитомой кожи (очаг около 1 см) находятся в длительных ремиссиях, после хирургического лечения без последующего проведения ПХТ.

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

Среди большого числа злокачественных опухолей, поражающих негемопоэтические органы, существует обособленная группа лимфопролиферативных заболеваний (1-5%), которая в силу своих биологических особенностей требует дифференцированного диагностического и лечебного пособия.

Основной объективной трудностью в изучении первичных экстранодальных В-клеточных лимфом является их редкость (16-18 первичных случаев на 1000000 населения в год), нозологическая и топическая гетерогенность, а также большое число применяемых схем ПХТ, обычно в сочетании с хирургическим или лучевым лечением. Имея неспецифическую клиническую картину, часто протекая под «маской» других заболеваний и поражая самые разные органы, первичные экстранодальные В-клеточные лимфомы еще больше «растворяются» в различных непрофильных отделениях, представляя серьезные диагностические и лечебные трудности. Опыт даже крупных онкогематологических центров ограничен единичными наблюдениями, разрозненными во времени, а, следовательно, не объединенными общей классификацией, едиными протоколами обследования и лечения. Отсюда возникла необходимость всестороннего изучения как уже накопленного мирового опыта, так и концентрации собственных клинических наблюдений, с целью анализа причин «неудач» в терапии этих лимфом, с последующей разработкой оптимальных протоколов обследования и лечения.

Нам удалось проанализировать данные 273 случаев по 23 органным и тканевым локализациям, которые полностью удовлетворяли критериям первичных экстранодальных В-клеточных лимфатических опухолей. Учитывая редкость патологии, кроме собственных наблюдений, нам приходилось обращаться к архивным материалам других медицинских центров и клиник. Чаще всего поражаются: желудок - 81 случай, головной мозг - 78 больных, кишечник - 29 пациентов, кости - 13 случаев, орбита - 11 больных, яичко и щитовидная железа - по 10 наблюдений. Остальные 15 локализаций первичных экстранодальных лимфом встречаются еще реже и вместе составляют 41 случай. Нозологически преобладает ДБККЛ - 212 наблюдений, реже лимфома Беркитта и лимфоцитома - 31 и 28 случаев. Надо отметить, что в терапии этих больных было использовано около 13 схем и протоколов ПХТ, а часть больных дополнительно получила

еще хирургическое лечение или лучевую терапию. Такая топическая, нозологическая гетерогенность и разнообразие в терапии послужили серьезным препятствием для создания оптимального протокола обследования и лечепия этих больных. Помимо оценки собственного материала, дополнительно потребовался глубокий анализ данных литературы, что позволило нам ответить на некоторые вопросы, касающиеся клиники, диагностики и лечения первичных экстранодальных В-клеточных лимфатических опухолей. Прежде всего, был разработан протокол дифференцированной терапии первичных экстранодальных В-клеточных опухолей, в зависимости от нозологической формы, локализации и факторов неблагоприятного прогноза.

Экстранодальная ДБККЛ - самая частая экстранодальная лимфатическая опухоль (212 из 273 случаев). Опираясь на достаточное число наблюдений, сначала подробно изучены 2 основные локализации ДБККЛ - желудка (65 больных) и ЦНС (80 пациентов). Были выявлены существенные различия в клинической картине, ответе на терапию и прогнозе. Дальнейший анализ других 16 экстранодальных локализаций (67 больных) позволил разделить ДБККЛ на 2 группы: химиочувствительную (желудок, кишечник, печень, поджелудочная железа, орбита, матка, яичники, кости, мягкие ткани, почки, надпочечники, кожа, щитовидная железа, влагалище, миокард) и химиорезистентную (ЦНС, яичко, молочная железа).

Было показано, что «стандартная» ПХТ по схеме CHOP эффективна лишь в химиочувствительной группе ДБККЛ. Среди 77 больных 5-летняя общая и бессобытийная выживаемость составила 68% и 64%. Однако, она снижалась до 51% и 49% у 47 больных с факторами неблагоприятного прогноза (размеры опухоли более 10 см, наличие В-симптомов, стадия более IE и повышенный уровень ЛДГ). При отсутствии ФНП у 30 больных 5-летняя общая и бессобытийная выживаемость составила 93%. Перед проведением ПХТ по схеме CHOP непременным условием является проведение цитогенетического исследования (исследование перестройки гена с-шус) для исключения лимфомы Беркитта. Внедрение инициальной интенсификации ПХТ по модифицированной программе NHL-BFM-90 позволило увеличить 5-летнюю общую и бессобытийную выживаемость до 87% у 37 больных химиочувствительной ДБККЛ с ФНП. При высокой токсичности терапии, смертность, связанная с проведением ПХТ, составила только 2%. Наиболее эффективной эта программа была у больных ДБККЛ желудка (100% полных ремиссий у 13 больных, при среднем сроке наблюдения 25 месяцев). Интенсификация ПХТ по модифицированной программе NHL-BFM-90 позволяет также нивелировать объективные ошибки, связанные с дифференциальной диагностикой экстранодальной ДБККЛ и лимфомой Беркитта.

В химиорезистентной группе ДБККЛ применение как «стандартной» ПХТ по схеме CHOP, так и интенсификация по модифицированной программе NHL-BFM-90 оказались мало эффективными. Среди 12 больных 3-летняя бессобытийная выживаемость составила только 23%. Наиболее эффективными для лечения этой группы ДБККЛ остаются схемы ПХТ, в состав которых входят цнтостатики, способные проникать гематоэнцефалический барьер (TIOCATEMED, PEPSO и т.д.), но 5-летняя общая и бессобытийная выживаемость не превышает 35% и 22%. Поиск других эффективных программ лечения продолжается (ДБККЛ-ЦНС-2007 и т.д.).

Около 11% (31 из 273 случаев) от всех экстранодальных В-клеточных лимфатических опухолей составляет лимфома Беркитта. Она почти в 3 раза чаще встречается у мужчин, средний возраст больных - 29 лет (от 14 до 62 лет). Прослеживается избирательность поражения отдельных локализаций (чаще илеоцекальный угол кишечника, желудок, яичко). После постановки цитогенетически подтвержденного диагноза экстранодальной лимфомы Беркитта, проведение интенсивной ПХТ является обязательным. У 17 (94%) из 18 больных, получивших ПХТ по модифицированной программе NHL-BFM-90, достигнута ремиссия заболевания со сроками наблюдения от 1 до 68 месяцев (средний 27). Не отмечено влияния первичной локализации и ФНП на эффективность терапии по

модифицированной программе NHL-BFM-90 при экстранодальной лимфомё Беркитга. Смертность, связанная с токсичностью терапии, составила 6% (1 больной). 9 больных экстранодальной лимфомой Беркитта, получив лечение по схеме CHOP в других лечебных учреждениях по поводу неверно установленного (без цитогенетического исследования) диагноза ДБККЛ, погибли от прогрессии заболевания. ПХТ по схеме Hyper-CVAD была эффективной только у 1 из 4 больных. В отличие от применения интенсивной ПХТ у детей, выполнение интенсивных протоколов в полных дозах у пожилых больных, особенно с сопутствующей патологией, часто невозможно. Редукция дозы цитостатиков, при сохранении эффективности терапии, является перспективной задачей для адаптации модифицированной программы NHL-BFM-90 у пожилых больных, а также у пациентов с тяжелым состоянием при поступлении или тяжелой переносимостью ПХТ. Из 64 больных, получивших модифицированную программу NHL-BFM-90 (46 ДБККЛ и 18 яимфома Беркитта), редукция дозы (обычно высокодозного метотрексата и цитозара) выполнена у 22 больных. Ремиссия заболевания сохраняется у 20 больных. Исследование по адаптации доз модифицированной программы NHL-BFM-90 для пожилых больных экстранодальными лимфосаркомами продолжается.

Нам удалось собрать данные о 28 больных лимфоцитомой, что составляет около 10% от всех экстранодальных B-клеточных лимфом. Для лимфоцитомы также прослеживается избирательность поражения отдельных локализаций. Чаще всего вовлекаются желудок, орбита, легкое, оболочки мозга, кишка, кожа и слюнная железа. В отличие от ДБККЛ, прогноз для всех лимфоцитом, вне зависимости от локализации, благоприятный. Прежде всего, он определяется их высокой химиочувствительностью, а, следовательно, возможностью избежать хирургического и лучевого лечения. В основе терапии лежала программа ПХТ по схеме FMC+VR (флударабин, циклофосфан, митоксантрон, ритуксимаб). У всех 16 больных, которым проводилась эта терапия, достигнута ремиссия заболевания сроком от 3 до 69 месяцев (средний 25 месяцев). Для окончательной оценки эффективности этой схемы необходимы более длительные сроки наблюдения, учитывая, что рецидив лимфоцитомы возможен через 10 лет и более.

Высокая чувствительность первичных экстранодальных B-клеточных лимфатических опухолей к полихимиотерапии должна определять тактику лечения таких больных, как на диагностическом этапе, так и в выборе общей программы терапии. Хирургическую резекцию пораженного лимфатической опухолью органа, с диагностической или лечебной целью можно считать неоправданной, если эта операция не выполнялась для устранения жизнеугрожающей ситуации. Обширные оперативные вмешательства не только не приводят к увеличению выживаемости, но, снижая качество жизни, ограничивают возможности проведения адекватной полихимиотерапии у больных первичными экстранодальными B-клеточными лимфатическими опухолями. По результатам исследования 128 оперированных больных, показана низкая эффективность хирургического лечения ДБККЛ желудка, ЦНС и других локализаций, а также экстранодальной лимфомы Беркитта и лимфоцитомы. Не выявлено достоверных преимуществ перед аналогичными группами неоперированных больных.

ВЫВОДЫ

1. Первичные экстранодальные В-клеточные лимфомы - гетерогенная группа опухолей, клиническое течение и ответ на терапию которых определяется локализацией и нозологической формой.

2. Из 310 обследованных больных первичными экстранодальными лимфатическими опухолями 273 (88%) имеют В-клеточную природу и подразделяются на лимфосаркомы (диффузная В-клеточная лимфосаркома - 69% и лимфома Беркитта - 10%) и

зрелоклеточные лимфомы (лимфоцитома или лимфома из клеток маргинальной зоны -9%); первичные экстранодальные Т-клеточные опухоли выявлены у 37 (12%) больных.

3. Среди 273 больных первичными экстранодальными В-клеточными лимфомами топически доминируют лимфатические опухоли органов пищеварения - 42% и центральной нервной системы - 30%, а 28% случаев составляют другие редкие локализации.

4. В зависимости от топики и ответа на полихимиотерапию по схеме CHOP экстранодальные ДБККЛ рационально разделить на химиочувствительные (с первичным вовлечением желудка, кишечника, поджелудочной железы, печени, орбиты, костей, мягких тканей, яичников, матки, влагалища, надпочечников, почек, кожи, щитовидной железы, миокарда) и химиорезястентные (с первичной локализацией в головном и спинном мозге, яичке и молочной железе).

5. По результатам ретроспективного анализа установлено, что 5-летняя общая и бессобытийная выживаемость после проведения полихимиотерапии по схеме CHOP у химиочувствительных экстранодальных ДБККЛ без факторов неблагоприятного прогноза составляет 93%, а при их наличии снижается до 51% и 49% соответственно.

6. Интенсификация полихимиотерапии по модифицированной программе NHL-BFM-90 в группе химиочувствительных экстранодальных ДБККЛ с факторами неблагоприятного прогноза позволяет увеличить 5-летнюю общую и бессобытийную выживаемость до 87%.

7. Эффективность модифицированной программы NHL-BFM-90 максимальна при лимфосаркоме желудка (100% полных ремиссий у 13 больпых ДБККЛ и 5 больных лимфомой Беркитта, при среднем сроке наблюдения - 25 месяцев), без хирургического лечения и лгучевой терапии.

8. Модифицированная программа NHL-BFM-90 достоверно не улучшает долгосрочные результаты терапии в группе химиорезистентных экстранодальных ДБККЛ в сравнении с полихимиотерапией по схеме CHOP: 3-летняя бессобытийная выживаемость составляет 17% и 0%, соответственно.

9. Проведение модифицированной программы NHL-BFM-90 позволило получить 94% полных ремиссий у 18 взрослых больных экстранодальной лимфомой Беркитта, при среднем сроке наблюдения - 27 месяцев.

10. Высокая химиочувствительность экстранодальной лимфоцитомы позволяет получить полные и длительные ремиссии при использовании ПХТ по схеме FMC+VR (100% полных ремиссий у 16 больных при среднем сроке наблюдения - 25 месяцев), без хирургического лечения и лучевой терапии, вне зависимости от первичной локализации.

11. Проведенный анализ результатов лечения 128 оперированных больных первичными экстранодальными В-клеточными лимфатическими опухолями доказал, что применение хирургической резекции пораженного органа не дает достоверного увеличения общей выживаемости в сравнении с аналогичной неоперированной группой, но снижает качество жизни.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. Перед проведением оперативного вмешательства с целью резекции любого экстранодального органа, пораженного опухолью, лимфоидная природа последней должная быть исключена.

2. Установленный диагноз первичной экстранодальной В-клеточной лимфатической опухоли позволяет в большинстве случаев получить полную и длительную ремиссию заболевания, только при использовании современных возможностей полихимиотерапии и сопроводительного лечения.

3. Выбор ПХТ первичных экстранодальных В-клеточных лимфатических опухолей должен опираться на установленную нозологическую форму, первичную локализацию и наличие или отсутствие факторов неблагоприятного прогноза.

4. Первичная локализация определяет прогноз экстранодальной ДБККЛ. Рационально с практической точки зрения выделять 2 группы экстранодальной ДБККЛ: химиочувствительную (желудок, кишечник, печень, поджелудочная железа, орбита, матка, яичники, кости, мягкие ткани, почки, надпочечники, кожа, щитовидная железа, влагалище, миокард) и химиорезистентную (ЦНС, яичко, молочная железа).

5. В химиочувствителыюй группе ДБККЛ проведение ПХТ по схеме CHOP эффективно только при отсутствии ФНП. Перед проведением ПХТ по схеме CHOP, диагноз экстранодальной лимфомы Беркитта должен быть исключен с помощью цитогенетического исследования. У больных химиочувствительной ДБККЛ с ФНП эффективна инициальная интенсификация ПХТ по модифицированной программе NHL-BFM-90.

6. В химиорезистентной группе ДБККЛ поиск эффективной ПХТ должен быть продолжен. ПХТ по схеме CHOP, как и применение программы NHL-BFM-90 у этих больных малоэффективно.

7. Доказанный цитогенетическим исследованием диагноз экстранодальной лимфомы Беркитта у взрослого, вне зависимости от первичной локализации и состояния больного, требует применения только интенсивной ПХТ. Проведение ПХТ по модифицированной программе NHL-BFM-90 позволяет излечить большинство больных. Возможна редукция доз (но не числа препаратов) у соматически тяжелых больных. При невозможности проведения дифференциальной диагностики между экстранодальной ДБККЛ и лимфомой Беркитта, терапией выбора должна служить модифицированная программа NHL-BFM-90.

8. Наиболее эффективной полихимиотерапией экстранодальных лимфоцитом является схема FMC+VR, которая позволяет добиться полных длительных ремиссий без хирургического лечения и лучевой терапии.

9. Хирургическое вмешательство у больных первичными экстранодальными В-клеточными лимфатическими опухолями должно быть ограничено решением только следующих задач: а) обеспечить достаточное количество биопсийного материала для точной постановки диагноза; б) устранить не купируемые консервативно осложнения, придерживаясь при этом максимальной органосохраняющей тактики.

СПИСОК РАБОТ, ОПУБЛИКОВАННЫХ ПО ТЕМЕ ДИССЕРТАЦИИ

1. Лимфоцитома желудка / Е.Е. Звонков // Руководство по гематологии. Под редакцией Воробьева А.И. Издание третье переработанное и дополненное. - М.: Ньюамед, 2003-Т.2.- С. 94-96.

2. Лимфосаркома желудка / Е.Е. Звонков И Руководство по гематологии. Под редакцией Воробьева А.И. Издание третье переработанное и дополненное. - М.: Ньюамед, 2003-Т.2.- С. 104.

3. Первый опыт применения программы NHL-BFM-90 при лечении диффузной В-крупноклеточной лимфосаркомы кишечника у взрослых / А.У. Магомедова, Е.Е.Звонков, И.Б. Капланская, P.C. Самойлова, A.M. Кременецкая, С.К. Кравченко, Т.Н. Моисеева, Е.Е. Зыбунова, А.И. Воробьев // Гематология и трансфузиология - 2004,- т. 49.- № 1,- С. 37-40.

4. Первичная диффузная В-крупноклеточная лимфосаркома желудка и почечно-клеточный рак правой почки / Д.М. Кулькова, Е.Е. Звонков, В.А. Махиня, С.Б. Гримов, И.Б. Капланская, Е.Ю. Варламова, Б.Б. Красильникова, С.К. Кравченко, Е.К. Егорова, Э.Д. Исхаков // Тер. Арх..-2004,- №7.-С. 90-91.

5. Первичные лимфатические опухоли желудка у пожилых / Е.К. Егорова, Е.Е. Звонков, A.B. Пивник. // Клиническая геронтология.- 2004,- № 5,- С. 14-19.

6. Беркиттоподобная лимфома: пилотное исследование модифицированного протокола NHL-BFM- 90 / Е.А. Барях, Е.Е. Звонков, A.M. Кременецкая, С.К. Кравченко, А.И.Воробьев // Проблемы гематологии и переливания крови,- 2004.- № 3,- С. 43 - 48.

7. Лечение беркиттоподобной лимфомы взрослых / Е.А. Барях, Е.Е. Звонков, А.М.Кремепецкая, С.К. Кравченко, А.У. Магомедова, Т.Н. Обухова, P.C. Самойлова, И.А.Воробьев, И.Б. Капланская, Т.Н. Моисеева, Е.Е. Зыбунова, Ю.Ю. Лорие, Н.Г. Чернова, Д.С. Марьин, Е.К. Егорова, Б.Б. Красильникова, Н.Г. Габеева, А.И. Воробьев // Тер. Арх.- 2005,- № 7,- С. 53-58.

8. Эффективность курса СНОР-21 в терапии диффузной В-крупноклеточной лимфосаркомы / А.У. Магомедова, С.К. Кравченко, A.M. Кременецкая, Е.Е. Звонков, Т.Н.Моисеева, Е.Е. Зыбунова, И.Б. Капланская, P.C. Самойлова, И.А. Воробьев, Ю.Ю.Лорие, О.В. Марголин, Е.А. Гилязитдинова, A.B. Губкин, Н.Г. Чернова, В.В. Рыжко, Э.Г Гемджян // Тер. Арх,- 2005,- № 7.- С. 58-61.

9. Первичное поражение желудка при беркиттоподобной лимфоме (описание клинических случаев) / Е.Е, Звонков, Е.А. Барях, А.У. Магомедова, С.К. Кравченко, А.М.Кремепецкая, Т.Н. Обухова, И.Б. Капланская, P.C. Самойлова, В.А. Махиня, B.C. Шавлохов, Б.Б.Красильникова, Е.К. Егорова, К.И. Данишян // Тер. Арх. - 2005.- № 7.- С. 85-88.

10. Экстранодальная лимфома из клеток мантийной зоны с вовлечением орбиты / Б.Б.Красильникова, Е.Е. Звонков, Т.Н. Обухова, С.К. Кравченко, Ю.Н. Синдеева, И.В.Ефимов, И.Б. Капланская, A.M. Кременецкая, В.А. Махиня, P.C. Самойлова, Ю.Ю.Лорие // Тер. Арх.- 2005.- № 7,- С. 83-85.

11. Лимфома Беркитга: клиника, диагностика, лечение / Е.А. Барях, Т.Н. Обухова, Е.Е.Звонков, С.К. Кравченко // Гематология и трансфузиология,- 2005,- т. 50.- № 6.- С. 30-36.

12. Поражение лицевого скелета у больного с беркиттоподобной лимфомой / Е.А. Барях, Е.Е. Звонков, Д.С. Марьин, В.А. Ведехин, И.Б. Рязанова, Б.Б. Красильникова, Т.Н.Обухова, И.А. Воробьев, P.C. Самойлова, И.Б. Капланская, Е.А. Гилязитдинова, И.В.Ефимов, Т.Н. Моисеева, A.M. Кременецкая, С.К. Кравченко // Гематология и трансфузиология.- 2005.- т. 50,- № 5.- С. 44 - 46.

13. Первый опыт применения модифицированной программы NHL-BFM-90 у взрослых больных первичной диффузной В-крупноклеточной лимфосаркомой желудка с неблагоприятным прогнозом / Е.Е. Звонков, Б.Б. Красильникова, В.А. Махиня, И.Б.Капланская, С.К. Кравченко, С.Р. Караполян, A.B. Гржимоловский, А.Н. Кузнецов, А.У .Магомедова, И.М. Шухман, Е.А. Барях, Е.А. Гилязитдинова, A.B. Губкин, Ю.Ю.Лорие, А.М. Кременецкая, А.И.Воробьев //Тер. Арх.- 2006.- №7,- С. 38-46.

14. Диффузная В-крупноклеточная лимфосаркома: трудности и ошибки диагностики / А.У. Магомедова, С.К. Кравченко, A.M. Кременецкая, Ю.Ю. Лорие, Е.А. Барях, Е.ЕЛвонков, И.Б. Капланская, И.А.Воробьев, Т.Н. Обухова, P.C. Самойлова, Е.А.Гилязитдинова, Н.Г. Чернова, Т.Н. Моисеева, Е.Е. Зыбунова, Я.С. Пустовойт, А.В.Губкин, A.B. Гржимоловский, А.Ю. Буланов, Е.К.Егорова, А.И.Воробьев // Тер. Арх.-2006,- №7.- С. 76-84.

15. Новый короткий высокоинтенсивный протокол терапии лимфомы Беркитга взрослых ЛБ-М-04: промежуточные результаты / Е.А. Барях, A.M. Кременецкая, С.К. Кравченко, Т.Н. Обухова, Е.Е. Звонков, К.В. Ядков, А.У. Магомедова, Г.М. Галстян, Г.А. Клясова, A.A. Дрожжин, И.Б. Рязанова, Е.М. Шулутко, Л.С. Бирюкова, A.A. Шевелев, Е.М. Грецов, A.B. Губкин, И.Б. Капланская, Л.Н. Готман, Т.Т. Валиев, Б.Б. Красильникова, И.А.Воробьев, А.И. Воробьев //Гематология и трансфузиология.-2006.- №6,- С. 3-10.

16. Интенсивная терапия лимфосаркомы Беркитга: описание двух клинических случаев / Е.А. Барях, Т.Т. Валиев, Е.Е. Звонков, A.M. Кременецкая, С.К. Кравченко, К.В. Яцков, Г.М. Галстян, Г.А. Клясова, A.A. Дрожжин, И.Б. Рязанова, Е.М. Шулутко, Т.Н. Обухова, Л.С, Бирюкова, A.A. Шевелев, Е.М. Грецов, A.B. Губкин, И.Б. Капланская, Л.Н. Готман,

Б.Б. Красильникова, И.А. Воробьев, А.И. Воробьев // Гематология и трансфузиология.-2007,- №1.- С. 41-43.

17. Хирургические вмешательства у больных старших возрастных групп при заболеваниях системы крови / С.Р. Караполян, B.C. Шавлохов, B.C. Галузяк, Е.М. Шулутко, Е.Е.Звонков //Клиническаягеронтология.-2007.-Т.13,- №5,- С. 48-55.

18. Фармакокинетика метотрексата у больных лимфатическими опухолями / Б.Е. Мовшев, A.B. Губкин, Т.К. Корендясова, Н.О. Бородулина, Н.М. Галкина, С.К. Кравченко, А.М.Кременецкая, A.M. Магомедова, Е.Е.Звонков, Ю.Ю.Лорие, Ф.И. Атауллаханов // Гематология и трансфузиология,- 2006,- №3,- С. 3-11.

19. Первичные лимфатические опухоли орбиты / Б.Б. Красильникова, Е.Е. Звонков // Атлас опухолей лимфатической системы. Под редакцией Воробьева А.И. М: Ньюдиамед, 2007- С. 172 - 77.

20. Первичные лимфатические опухоли щитовидной железы / Е.А. Барях, Е.Е. Звонков // Атлас опухолей лимфатической системы. Под редакцией Воробьева А.И. М: Ньюдиамед, 2007- С,- 177 - 78.

21. Первичные лимфатические опухоли легких / Е.А. Барях, Е.Е. Звонков // Атлас опухолей лимфатической системы. Под редакцией Воробьева А.И. М: Ньюдиамед, 2007-С,- 178 - 80.

22. Первичные лимфатические опухоли желудка / Е.Е. Звонков // Атлас опухолей лимфатической системы. Под редакцией Воробьева А.И. М: Ньюдиамед, 2007- С,- 180-88.

23. Первичные лимфатические опухоли тонкого кишечника / Е.Е. Звонков, Е.А. Барях // Атлас опухолей лимфатической системы. Под редакцией Воробьева А.И. М: Ньюдиамед, 2007- С,- 188-96.

24. Первичные лимфатические опухоли толстого кишечника / Е.Е.Звонков, Е.А. Барях // Атлас опухолей лимфатической системы. Под редакцией Воробьева А.И. М: Ньюдиамед, 2007-С,- 196 - 98.

25. Первичные лимфатические опухоли поджелудочной железы /Е.Е. Звонков И Атлас опухолей лимфатической системы. Под редакцией Воробьева А.И. М: Ньюдиамед, 2007-С.- 198 - 99.

26. Первичные лимфатические опухоли печени / Е.Е. Звонков // Атлас опухолей лимфатической системы. Под редакцией Воробьева А.И. М: Ньюдиамед, 2007- С.- 199 -200.

27. Первичные лимфатические опухоли матки / Е.А. Барях, Е.Е.Звонков // Атлас опухолей лимфатической системы. Под редакцией Воробьева А.И. М: Ньюдиамед, 2007-С,-202 - 203.

28. Первичные лимфатические опухоли яичка / Е.А. Барях, Е.Е. Звонков //Атлас опухолей лимфатической системы. Под редакцией Воробьева А.И. М: Ньюдиамед, 2007- С.- 205.

29. Высокодозная терапия лимфомы Беркитта у больных старше 40 лет / С.К. Кравченко, Е.А. Барях, В.И. Замятина, Т.Н. Пересторонина, О.С. Финк, A.B. Губкин, Е.К. Егорова, Е.Е. Звонков, Е.А. Илюшкина, Б.Б. Красильникова, А.К. Морозова, И.А. Воробьев, И.Б.Капланская, Г.А. Клясова, Т.Н. Обухова, A.M. Кременецкая, А.И. Воробьев // Тер. Арх,- 2008,- №7,- С. 9-18.

30. Эффективность консервативной терапии лимфосаркомы желудка / Е.Е. Звонков, А.М.Кременецкая, С.К. Кравченко, В.А. Махиня, И.Б. Капланская, Т.Н. Обухова, Р.С.Самойлова, A.A. Шевелев, А.У. Магомедова, Е.А. Барях, Б.Б. Красильникова, А.А.Губкин, Е.А. Илюшкина, Д.С. Марьин, А.К. Морозова, С.М. Куликов, Э.Г. Гемджян, А.И. Воробьев // Тер. Арх,- 2008.- №7,- С. 18-27.

31. Первый опыт применения программ FNC и FNCR в лечении первичной лимфоцитомы орбиты / Б. Б. Красильникова, Е.Е. Звонков, С. К. Кравченко, Е. Е. Гришина, А.М.Кременецкая. // Гематология и трансфузиология.- 2008.- №6,- С. 3-7.

32. Первичные лимфопролиферативные заболевания центральной нервной системы / А.В.Губкин, Е.Е. Звонков, A.M. Кременецкая, Ю.А. Криволапов, Т.Н. Пересторонина,

И.Б. Капланская, В.А. Лошаков, А.В. Голанов, Г.А. Кобяков, С.К. Кравченко И Клиническая онкогематология,- 2008.- том 1(4).- С. 323-333.

33. Первичные лимфатические опухоли костей: описание двух случаев и обзор литературы / Е.К. Егорова, Н.Г. Габеева, В.Е. Мамонов, Д.С. Марьин, И.Б. Капланская, Е.Е. Звонков, А.У. Магомедова, С.К. Кравченко, A.M. Кременецкая // Онкогематология,-2008.- №4,- С. 5-11.

34. Лимфоцитомы (лимфоцитомы из клеток маргинальной зоны) / Е.Е. Звонков. // Руководство для практикующих врачей по рациональной фармакотерапии заболеваний системы крови. Под редакцией Воробьева А.И. М: «Литтерра», 2009.- Т. XX.- С. 375-381.

35. Conservative treatment of patients with primary diffuse large B-cell gastric lymphoma / E.E.Zvonkov, S.K. Kravchenko, A.M. Kremenecskaya //Haematologica. Abstract book.- 2005,-v 90,- Suppl. 2,- P. 461-462.

36. Burkitt-like lymphoma: a new treatment protocol BLL-M-04 / A. der Baryakh, S.Kravchenko, A. Kremenetskaya, T. Valiev, E. Zvonkov, N. Obukhova, I. Vorobjev H Haematologica. Abstract book.- 2006.-v.91.-SI.- p. 429.

37. Diffuse large B-cell lymphoma: modified NHL-BFM-90 programm in adult patients / AUMagomedova, SK Kravchenko, AM Kremenetskaya, E.E. Zvonkov, TN Moiseeva, OVMargolin, EA Baryakh, AI Vorobiev // Haematologica. Abstract book.- 2006.- v.2.- p.30.

38. FMC+V-R regiments efficiency in treatment primary extragasrtic MALT lymphomas / E.E.Zvonkov, B.Krasilnikova, A. Magomedova, E, Baryakh, S.Kravchenko, A. Kremenetskaya, A. Vorobiev // Haematologica. Abstract book.- 2007.- v.92.- S.I.- p.444.

39. Primary diffuse large B-cell lymphoma of the spieen / A. Magomedova, S. Kravchenko, A.Kremenetskaya, E.E. Zvonkov, E. Zibunova II Haematologica. Abstract book. - 2007.- v.92.-Sl.-p. 510.

40. Burkitt lymphoma in adults: how to treat / E.Baryakh, T.Valiev, S.Kravchenko, A.Kremenetskaya, A. Magomedova, E.Zvonkov, T.Obukhova, A.Vorobjev // Leukemia Research.- 2007,- 31(s2).- P. 67-68.

41. Modified NHL-BFM-90 program in primary gastric diffuse large B-cell lymphoma (PGDLBCL) with adverse prognostic factors / E. Zvonkov, E.Baryakh, B.Krasilnikova, A.Magomedova, A.Gubkin, S. Kravchenko, A.Kremenetskaya, A.Vorobjev // Leukemia Research.-2007.-31(s2).- P. 91.

42. FMC\FMC-R regimens efficiency in treatment of primary ocular adnexal MALT-lymphomas / B. Krasilnikova, E. Zvonkov, S.Kravchenko, E.Grishina, A.Kremenetskaya, A.Vorobjev // Leukemia Research.- 2001- 31(s2).- P. 95.

43. Primary CNS lymphomas: the treatment experience within one center / A.Gubkin, E.Zvonkov, S.Kravchenko, A. Kremenetskaya, L.Aitova, A. Vorobjev // Leukemia Research.-2007.- 31(s2).- P. 96.

44. Cytogenetic analysis in differential diagnostics of Burkitt lymphoma and diffuse large B-cell lymphoma / TN Obukhova, EA Baryakh, E.E. Zvonkov, AU Magomedova, IB Kaplanskaya, AM Kremenetskaya, SK Kravchenko, EV Domracheva, AI Vorobjev // Journal of Hematopathology,- 2008.- p. 1: 14.

45. A new short-term high intensive protocol BL-M-04 for adult patients with Burkitt lymphoma: efficacy and toxity / E Baryakh, E. Zvonkov, A Kremenetskaja, S Kravchenko, A.Magomedova, T Obukova, G Klyasova, К Yatskov, T Valiev, A Vorobjev // Journal of Hematopathology.- 2008,- p. 1:19.

46. NHL-BFM-90 modified in treatment of extranodal aggressive lymphomas of adults / E.Zvonkov, A.Kremenetskaya, S.Kravchenko, E.Baryach, T.Obuhova, A.Morozova, E.Ilushkina, A. Magomedova, B. Krasilnikova, A.Gubkin, A. Vorobjev // Haematologica. Abstract book.-2008.- v.93.-S.l. p.529.

47. Efficacy and toxicity of a new short-term high intensive protocol BL-M-04 for adult patients with Burkitt lymphoma: intermediate results / E.Baryach, S.Kravchenko, A.Kremenetskaya, E.Zvonkov, A. Vorobjev И Haematologica. Abstract book.- 2008,- v. 93,- S.l.- p.393-394.

СПИСОК ИСПОЛЬЗУЕМЫХ СОКРАЩЕНИЙ:

БРВ - безрецидивная выживаемость БСВ - бессобьггийная выживаемость

ВОЗ классификация - классификация лимфатических опухолей Всемирной Организации

Здравоохранения 2001 года

ВИЧ - вирус иммунодефицита человека

Гр - Грей

ДБККЛ - диффузная В-крупноклеточная лимфосаркома

Е - экстранодальная

KT - компьютерная томография

ЛБ-М-04 - (протокол полихимиотерапии Лимфома Беркигга - Москва - 2004 год)

ЛДГ - лактатдегидрогеназа

ЛТ - лучевая терапия

ME - мультиэкстранодальная

МРТ - магнитно-резонансная томография

OB - общая выживаемость

ПХТ - полихимиотерапия

УЗИ - ультразвуковое исследование

ФГДС - фиброгастродуоденоскопия

ФНП - факторы неблагоприятного прогноза

ХЛ - хирургическое лечение

ЦНС - центральная нервная система

ЭКГ - электрокардиография

ЭСГ - эндосонография

ЭЛ-М-04 - (протокол полихимиотерапии Экстранодальная лимфосаркома - Москва -2004 год)

CD - cluster differentiation, кластер дифференцировки клеток FISH - флюоресцентная in situ гибридизация

FMC+VR - схема полихимиотерапии (флударабин, митоксантрон, циклофосфан +\-ритуксимаб)

Hyper-CVAD - схема полихимиотерапии (циклофосфан, доксорубицин, метотрексат, дексаметазон, винкристин, цитозар)

MATILDe - схема полихимиотерапии (тиотепа, идарубицин, цитозар, метотрексат, дексаметазон)

NHL-BFM-90 - программа интенсивной полихимиотерапии, разработанная для лечения детских лимфосарком и острых лимфобластных лейкозов (Т- и В- клеточных) PEPSO - схема полихимиотерапии (натулан, цисплатин, вепезид, винкристин, солюмедрол)

R- ритуксимаб (мабтера - моноклональное анти-С020 антитело)

REAL классификация - пересмотренная Европейско-Американская классификация лимфатических опухолей 1994 года

TioCaTeMeD - схема полихимиотерапии (тиотепа, кармустин, тенипозид, метотрексат, дексаметазон)

звонков

Евгений Евгеньевич

ПЕРВИЧНЫЕ ЭКСТРАНОДАЛЬНЫЕ В-КЛЕТОЧНЫЕ ЛИМФАТИЧЕСКИЕ ОПУХОЛИ: КЛИНИКА, ДИАГНОСТИКА, ЛЕЧЕНИЕ

Автореферат диссертации на соискание ученой степени доктора медицинских наук

Подписано в печать 30.07.2009 г.

Формат 60/84 1x16. Бумага офсетная. Печать офсетная. Усл. п. л. 20. Тираж 1 000 экз. Заказ № П-373

Типография «Телер» 125130, Москва, ул. Клары Цеткин д.ЗЗ кор.50 Тел.: (495) 937-8664