Автореферат и диссертация по медицине (14.01.12) на тему:Первично-рефрактерные формы и рецидивы лимфомы Ходжкина

На правах рукописи

Плотникова Анна Александровна

Первично-рефрактерные формы и рецидивы лимфомы Ходжкина

14.01.12 - Онкология

АВТОРЕФЕРАТ

диссертация на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

2 2 НОЯ 2012

Санкт-Петербург 2012

005055307

Работа выполнена в Федеральном государственном бюджетном учреждении «Научно-исследовательский институт онкологии им. H.H. Петрова» Минздрава России

Научный руководитель:

доктор медицинских наук, профессор Гершанович Михаил Лазаревич

Официальные оппоненты:

доктор медицинских наук Кулева Светлана Александровна

ФГБУ «Научно-исследовательский институт онкологии им. H.H. Петрова» Минздрава России, старший научный сотрудник отдела терапевтической онкологии

доктор медицинских наук, профессор Ильин Николай Васильевич

ФГУ «Российский научный центр радиологии и хирургических технологий» Министерства здравоохранения и социального развития Российской Федерации, руководитель отделения лучевой терапии системных заболеваний и лучевой патологии

Ведущая организация:

ГОУ ВПО «Санкт-Петербургский государственный медицинский университет имени академика И.П. Павлова» Министерства здравоохранения и социального развития

Защита диссертации состоится «_» _ 20_ г. в _ часов на заседании

диссертационного совета Д 208.052.01 при ФГБУ «НИИ онкологии им. H.H. Петрова» Минздрава России (197758, г. Санкт-Петербург, Песочный-2, ул. Ленинградская, д.68).

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке ФГБУ «НИИ онкологии им. H.H. Петрова» Минздрава России

Автореферат разослан «_»_2012г.

Ученый секретарь диссертационного совета доктор медицинских наук

Бахидзе Елена Виллевна

Актуальность темы

Лимфома Ходжкина (ЛХ) - одна из наиболее курабельных злокачественных опухолей. Применение современной химиолучевой терапии в первой линии позволяет индуцировать полную ремиссию (ПР) у более 95% пациентов с ранними стадиями и 85-90% с распространенными стадиями заболевания, при этом 5-летняя общая выживаемость (OB) превышает 80-90%. Однако около 5-10% пациентов ЛХ рефрактерны к первичному лечению, и 10-30% с ПР рецидивируют в течение 3-х лет после завершения лечения. При локализованных стадиях ЛХ рецидивы наблюдаются в 10-15% случаев, при распространенных стадиях - в 25-30% (Brice Р., 2008; Canellos G.P. et al., 1992; Connors J.M. et al., 1997).

Проблема клинического течения, лечения, прогноза резистентных форм и рецидивов заболевания сохраняет свою актуальность и в настоящее время. Больные с рефрактерным течением и рецидивами ЛХ представляют достаточно разнородную группу с точки зрения прогноза в зависимости от исходной стадии, характера первичного лечения, сроков возникновения, а также от наличия различных неблагоприятных факторов прогноза (В-симптомы, анемия и др.). При распространенных (III-IV) стадиях ЛХ частота возникновения рефрактерных форм и рецидивов зависит от международного прогностического индекса (IPS). У пациентов с IPS 0-1 риск неудачи лечения составляет менее 20% и превышает 50% -у пациентов с IPS>4 (Hasenclever D. et al., 1998).

Применение программы ВЕАСОРР-эскалированный позволило снизить частоту возникновения первично-рефрактерных форм до 2-5% с исходными I-II стадиями и 5-10% с исходными III-IV стадиями ЛХ (Diehl V. et al., 2003). Однако эскалация доз цитостатиков сопровождается значительным увеличением токсичности (Diehl V. et al., 2003; Franklin J. et al., 2002).

Терапия первично-рефрактерных форм и рецидивов ЛХ - сложная клиническая задача, ее результаты во многом определяются наличием неблагоприятных прогностических факторов на момент рецидива. В зависимости от этих факторов, а также принимая во внимание состояние пациента, для второй линии лечения применяются различные подходы: высокодозная химиотерапия с аутологичной трансплантацией стволовых клеток (ВДХТ с аутоТСК), химиотерапия стандартными дозами альтернативных, не входящих в схемы первой линии препаратов, лучевая терапия, монохимиотерапия.

В настоящее время ВДХТ с аутоТСК является общепризнанным стандартом для лечения первично-рефрактерных форм и первых рецидивов ЛХ (James Р., 2009). Только треть пациентов с рецидивами могут быть кандидатами для ВДХТ с аутоТСК, остальные в связи с невозможностью достичь ремиссии при циторедуктивной терапии, возрастом, низким

3

индексом Карновского и другими причинами не могут быть подвергнуты данному методу лечения. В настоящее время продолжается поиск факторов прогноза (ФП), с помощью которых был бы возможен выбор наиболее оптимальной тактики лечения (Zander Т. et al., 2002). При этом многие ФП часто не совпадают между исследованиями, что может определяться небольшим числом наблюдений, включением больных с первично-рефрактерным заболеванием и рецидивами JIX в одну группу и отсутствием мультивариантного анализа. Среди этих факторов статистически значимо влияют на прогноз: стадия заболевания, продолжительность ремиссии (менее 12 месяцев), симптомы интоксикации, экстранодальное поражение, наличие анемии при рецидиве (Brice Р. et al., 1996; Josting A. et al., 2002; Lohn A. et al., 1991; Moskowitz C.H. et al., 2001).

Прогноз JIX прежде всего зависит от эффективности терапии первой линии. Выделение пациентов высокого риска возникновения первично-рефрактерного течения и рецидивов ЛХ с неблагоприятным прогнозом клинически важно для ранней интенсификации лечения.

Цель исследования

Определение факторов риска, неблагоприятных факторов прогноза первично-рефрактерного течения и рецидивов лимфомы Ходжкина и выделение групп высокого риска для оптимизации лечебной тактики.

Задачи исследования

1. Провести ретроспективный анализ 227 первичных пациентов лимфомой Ходжкина II/IV стадиями с неблагоприятным прогнозом, пролеченных с 1990 по 2007г.

2. Сравнить эффективность и токсичность стандартных программ полихимиотерапии первой линии по схемам MOPP, ABVD, ВЕАСОРР-базовый.

3. Определить факторы риска, неблагоприятные факторы прогноза первично-рефрактерного течения и рецидивов лимфомы Ходжкина.

4. Выявить иммуногистохимические маркеры, ассоциированные с первично-рефрактерным течением лимфомы Ходжкина.

5. Оценить эффективность терапии второй и третьей линий.

6. Определить факторы, ассоциированные с неудачами терапии второй линии.

7. Выделить группы высокого риска среди пациентов с первично-рефрактерной лимфомой Ходжкина и рецидивами для оптимизации лечебной тактики.

Научная новизна работы Впервые на большом отечественном клиническом материале проведен ретроспективный раздельный анализ первично-рефрактерных форм и рецидивов лимфомы Ходжкина с первичными II/TVAB стадиями с неблагоприятным прогнозом.

4

Проанализированы иммуногистохимические маркеры, ассоциированные с первично-рефрактерным течением лимфомы Ходжкина.

Определены факторы риска, неблагоприятные факторы прогноза и выделены группы высокого риска среди пациентов с первично-рефрактерной лимфомой Ходжкина и рецидивами для оптимизации лечебной тактики.

Практическая значимость Полученные данные позволят оптимизировать тактику лечения пациентов с первично-рефрактерными формами и рецидивами лимфомы Ходжкина с учетом факторов риска, неблагоприятных факторов прогноза, эффективности терапии первой, второй, третьей линий, факторов, ассоциированных с неудачами терапии второй линии.

Положения, выносимые на защиту

1. При выборе терапии первичных пациентов лимфомой Ходжкина важно учитывать факторы риска первично-рефрактерного течения и рецидивов лимфомы Ходжкина для выделения группы высокого риска и интенсификации терапии первой линии. Первичная рефрактерность определена как фактор неблагоприятного прогноза лимфомы Ходжкина.

2. Неблагоприятные факторы прогноза, прогностический индекс, факторы, ассоциированные с неудачами терапии второй линии, позволяют оптимизировать тактику лечения первично-рефрактерных форм и рецидивов лимфомы Ходжкина.

3. Высокий уровень экспрессии иммуногистохимического маркера Р-53 снижает показатели общей выживаемости первично-рефрактерной лимфомы Ходжкина с первичными НАБ стадиями с неблагоприятным прогнозом.

4. Показатели общей выживаемости и выживаемости, свободной от неудач второй линии лечения, статистически значимо выше при достижении полной ремиссии терапии второй линии у пациентов с первично-рефрактерным течением лимфомы Ходжкина и рецидивами. Вторичная рефрактерность определена как фактор неблагоприятного прогноза лимфомы Ходжкина.

5. Показатели безрецидивной выживаемости у первичных пациентов лимфомой Ходжкина ПЛУАБ стадиями с неблагоприятным прогнозом выше при проведении программы ВЕАСОРР-базовый по сравнению с АВУР. По показателям общей выживаемости, частоте полных ремиссий режим ВЕАСОРР-базовый не отличается от режима АВ\Т}, но сопровождается более выраженной обратимой гематологической токсичностью.

6. Частота первично-рефрактерных форм у первичных пациентов лимфомой Ходжкина Г1/1УДБ стадиями с неблагоприятным прогнозом не зависит от проведенных режимов

полихимиотерапии первой линии (ABVD, ВЕАСОРР-базовый). Рецидивы регистрируются в 2 раза реже при применении режима ВЕАСОРР-базовый по сравнению с ABVD в первой линии терапии.

Апробация работы

Материалы диссертации доложены на объединенной научной конференции отделения химиотерапии с паллиативной помощью, отделения биотерапии и инновационных технологий, отделения детской онкологии ФГБУ «НИИ онкологии им. H.H. Петрова» Минздрава России совместно с кафедрой онкологии ГОУ ВПО «СПбГМУ им. акад. И.П. Павлова» Министерства здравоохранения и социального развития.

Основные результаты работы были представлены на 477-м, 483-м заседании научного общества онкологов Санкт-Петербурга и Ленинградской области (29 апреля 2010г., 28 апреля 2011г., СПб), VI и VII съездах онкологов и радиологов стран СНГ (Душанбе, 2010г., Казахстан, 2012г.), 22-м конгрессе Европейской ассоциации по исследованию рака - EACR 22 (Барселона, 2012).

Публикации

По теме диссертации опубликовано 9 научных работ, из них - 6 в рецензируемых журналах, рекомендованных ВАК.

Структура и объем диссертации

Диссертация изложена на 167 страницах машинописного текста на русском языке и состоит из введения, 5 глав, выводов и списка использованной литературы. Работа иллюстрирована 30 таблицами и 69 рисунками. Библиографический указатель включает 146 публикаций, в том числе 20 отечественных и 126 зарубежных.

Внедрение результатов исследования

Результаты настоящего исследования используются при выборе тактики первичных пациентов лимфомой Ходжкина, первично-рефрактерных форм и рецидивов лимфомы Ходжкина в клинике ФГБУ «НИИ онкологии им. H.H. Петрова» Минздрава России.

СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ Материалы и методы исследования

В период с 1990 по 2007 гг. в НИИ онкологии им. H.H. Петрова пролечено 428 первичных пациентов ЛХ II/IVAE стадиями с неблагоприятным прогнозом, среди них выявлен 61 пациент с первично-рефрактерной ЛХ, 63 пациента с рецидивами ЛХ и 304 первичных пациентов ЛХ, находящихся в ПР за прошедший период наблюдения. В данном исследовании проанализирован 61 пациент (14%) с первично-рефрактерными формами ЛХ, 63 пациента (15%) с рецидивами и 103 первичных пациентов ЛХ, находящихся в ПР (группа

«контроля») из общей группы первичных пациентов. Общая характеристика первичных пациентов ЛХ представлена в табл. 1. У всех пациентов имелось гистологическое подтверждение ЛХ с преобладанием нодулярного склероза (80-86%) и смешанно-клеточного варианта (10-16%).

Проведено клиническое исследование 61 пациента (34 мужчины, 27 женщин, средний возраст 33 года) с первично-рефрактерной формой ЛХ с медианой наблюдения 57 мес. (2-179 мес.). При первичной постановке диагноза у пациентов с первично-рефрактерной ЛХ ПАЕ стадии с неблагоприятным прогнозом (МТИ>0,33) отмечены у 19 пациентов (31%), IVAB стадии - у 42 пациентов (69%). Симптомы интоксикации выявлены у 45 пациентов (74%).

Химиолучевое лечение в первой линии проведено 19 пациентам (31%), ПХТ - 42 пациентам (69%). ПХТ по схеме MOPP применялась у 24 пациентов (39%), ABVD - у 20 (33%), ВЕАСОРР-базовый - у 17 (28%). ЛТ при ЛХ НАБ стадии с неблагоприятным прогнозом проводилась на области исходного поражения, при распространенной IVАБ стадии - на исходно большие опухолевые массы (СОД 40-42 Гр).

В проведенном исследовании проанализировано 63 пациента (29 мужчин, 34 женщины, средний возраст 34 года) с рецидивами ЛХ с медианой наблюдения 106 мес. (24237 мес.). При первичной постановке диагноза у пациентов с рецидивами ЛХ ИАБ стадии с неблагоприятным прогнозом (МТИ>0,33) отмечены у 30 пациентов (48%), IVАБ стадии - у 33 пациентов (52%). Симптомы интоксикации выявлены у 34 пациентов (54%).

Комбинированное химиолучевое лечение проведено 42 пациентам (67%), ПХТ - 21 пациенту (33%). ПХТ по схеме MOPP использована у 26 пациентов (41%), ABVD - у 27 (43%), ВЕАСОРР-базовый - у 10 (16%).

Для анализа факторов риска первичной рефрактерности, рецидивов ЛХ многофакторным методом и сравнения отдаленных результатов лечения проанализировано 103 первичных пациента (44 мужчины, 59 женщин, средний возраст 29 лет) ЛХ II/IVAB стадиями с неблагоприятным прогнозом, находящихся в ПР (группа «контроля») с медианой продолжительности 105+ мес. (35-252+ мес.). У первичных пациентов ЛХ (п=103), находящихся в ПР, ИАБ стадии диагностированы у 55 пациентов (53%), IVAB стадии - у 48 пациентов (47%), симптомы интоксикации - у 40 пациентов (39%), наличие более 1 экстранодальной локализации - у 23 пациентов (22%).

Химиолучевое лечение проведено 87 пациентам (84%), ПХТ - только 16 пациентам (16%). ПХТ по схеме MOPP использовалась у 28 пациентов (27%), ABVD - у 39 пациентов (38%), ВЕАСОРР-базовый - у 36 пациентов (35%). Наиболее высокие показатели 5-летней OB отмечены у пациентов, находящихся в ПР на протяжении всего периода наблюдения, и

7

составили 99% (2 пациента умерло через 3,1 и 12,4 лет после завершения лечения от тромбоэмболии легочных артерий).

Таблица 1

Характеристика первичных пациентов лимфомой Ходжкина, включенных в исследование

Клиническая характеристика Первично-рефрактерные Рецидивы ЛХ Первичная

формы ЛХ (п=63) ЛХ,ПР

(п= 61) (п= 103)

Возраст, лет 17-74 (ср. 33) 20-74 (ср. 34) 16-63 (ср. 29)

Всего пациентов: 61 100 63 100 103 100

мужчин 34 56 29 46 44 43

женщин 27 44 34 54 59 57

Гистологический вариант:

нодулярныи склероз 49 80 53 84 89 86

смешанно-клеточный 9 15 10 16 10 10

богатый лимфоцитами 1 2 0 0 2 2

лимфоцитарное истощение 2 3 0 0 2 2

Первичные стадии:

НАБ 19 31 30 48 55 53

IVАБ . 42 69 33 52 48 47

Экстранодальные поражения: 42 69 33 52 48 47

>1 экстранодальной 25 41 19 30 23 22

локализации

Симптомы интоксикации 45 74 34 54 40 39

МТИ>0,33 34 56 43 68 62 60

Поражение >5 областей 39 64 27 43 38 37

лимфоузлов

Факторы риска >2 19 100 29 97 49 89

IPS>3 21 50 15 45 9 19

Прогностические факторы для

распространенных стадий ЛХ:

IV стадия 42 100 33 100 48 100

мужской пол 28 67 18 55 20 42

возраст >45 лет 11 26 7 21 3 7

гемоглобин <105 г/л 10 24 5 15 3 7

лейкоцитоз >15x109/л 15 36 13 39 8 19

лимфопения<0,6х10% или <8% 1 2 2 6 0 0

альбумин <40 г/л 5 12 5 15 5 12

Терапия первой линии:

химиолучевое лечение 19 31 42 67 87 84

химиотерапия 42 69 21 33 16 16

MOPP 24 39 26 41 28 27

ABVD 20 33 27 43 39 38

ВЕАСОРР-базовый 17 28 10 16 36 35

У пациентов с первично-рефрактерной формой ЛХ прогрессирование заболевания возникало чаще (62%) на фоне проводимой терапии: на фоне проведения химиотерапии у 32 пациентов (52%), химиолучевой терапии — у 6 пациентов (10%); в течение трёх месяцев после окончания лечения - у 23 пациентов (38%).

При первичном прогрессировании ЛХ ИАБ стадии отмечены у 13 пациентов (22%), IVAB стадии - у 48 (78%), симптомы интоксикации - у 17 пациентов (28%). При первично-рефрактерных формах ЛХ нодальные поражения выявлены у 50 пациентов (82%), экстранодальные локализации - у 48 (79%). Прогрессирование ЛХ только в исходно пораженных зонах выявлено у 31 пациента (51%), в исходно пораженных и ранее непораженных зонах - у 17 (28%) и только в ранее непораженных зонах - у 13 пациентов (21%).

Во второй линии химиотерапии первично-рефрактерных форм ЛХ использовались различные программы (n=60; 1 пациент умер от тромбоэмболии легочных артерий до начала проведения терапии второй линии): МОРР-подобные режимы (MOPP, LOPP, ELOP, СОРР, CVPP, NOPP, NVPP) у 13 пациентов (22%), с метотрексатом (BVM, CVM) - у 9 пациентов (15%), производными нитрозомочевины (CCNU-OPP, CCNU-BV, CVB) - у 10 пациентов (17%), антрациклиновыми антибиотиками (ABVD, CEA/ABVD, ВЕАСОРР-базовый, COPP/ABVD) - у 20 пациентов (33%), цитарабином (mini-BEAM, Dexa-BEAM) - у 2 пациентов (3%), цисплатином (DHAP, GPP) - у 4 пациентов (7%), ифосфамидом (IPP) - у 1 пациента (1,5%), винкристином и блеоцином - только у 1 пациента (1,5%). Химиотерапевтическое лечение проведено 42 пациентам (70%), химиолучевая терапия - 18 пациентам (30%), учитывая диссеминацию процесса при прогрессировании и/или проведенную ЛТ в первой линии. ЛТ «спасения» на ранее необлученные области проводилась в комбинации с ПХТ на большие опухолевые массы или резидуальные (остающиеся) очаги.

Химиотерапии третьей линии пациентам с первично-рефрактерной ЛХ (п=45) проводилась по схемам: МОРР-подобные режимы (MOPP, LOPP, NVPP, NOPP, MOPP/ABV) 15 пациентам (33%), с производными нитрозомочевины (CCNU-OPP, CVB) 8 пациентам (18%), метотрексатом (BVM) 6 пациентам (13%), антрациклиновыми антибиотиками (ВЕАСОРР-базовый) 4 пациентам (9%), цисплатином (GPP) 3 пациентам (7%), винкристином и блеоцином 3 пациентам (7%), сегидрином 4 пациентам (9%), винбластином 2 пациентам (4%).

При первых рецидивах ЛХ I стадия диагностирована у 1 пациента (2%), II стадия - у 20 (31%), III стадия - у 4 (6%), IV стадия - у 38 (61%). Первые ранние рецидивы выявлены у

9

19 пациентов (30%), поздние - у 44 (70%), из них множественные - у 6 (10%). В течение 3 лет после завершения лечения рецидивы отмечены у 42 пациентов (67%), в интервале от 3 до 5 лет - у 11 пациентов (17%), в более поздние сроки (>5 лет) - у 10 пациентов (16%). Самый поздний рецидив возник через 9,8 лет после завершения первичного лечения. Рецидивы в исходно пораженных и необлученных зонах выявлены у 30 (48%) пациентов, в исходно пораженных и облученных зонах - у 20 (32%) пациентов (из них ранние рецидивы в зонах облучения - у 5 пациентов), в новых нодальных зонах - у 14 (22%) пациентов и в новых экстранодальных зонах - у 18 (29%) пациентов. Рецидивы в исходно пораженном средостении возникли у 33 пациентов (52%), из них у 26 пациентов эти рецидивы были поздними. 5-летняя и актуриальная (прогнозируемая) 10-летняя OB этих пациентов не отличалась от общей группы (76% и 31% против 84% и 35%, р=0,484). Симптомы интоксикации при рецидивах отмечены у 22 пациентов (35%), статус Карновского <80 - у 20 пациентов (32%). При рецидивах JIX нодальные поражения отмечены у 56 пациентов (89%), экстранодальные очаги - у 38 (60%).

Во второй линии терапии рецидивов ЛХ использовались различные стандартные программы: МОРР-подобные режимы (MOPP, LOPP, LOPP/ABV) у 21 пациента (33%), с метотрексатом (BVM) - у 3 пациентов (5%), производными шпрозомочевины (CCNU-OPP, СЕР, CVB) - у 5 пациентов (8%), антрациклиновыми антибиотиками (ABVD, CEA/ABVD, ВЕАСОРР-базовый) - у 28 пациентов (44%), цитарабином (mini-BEAM) - у 1 пациента (2%), цисплатином и гемзаром (PG) - у 4 пациентов (6%), монохимиотерапия винбластином -только у 1 пациента (2%). Химиотерапевтическое лечение проведено 55 пациентам (87%), химиолучевая терапия - только 8 пациентам (13%), учитывая диссеминацию процесса при рецидивах и/или проведенную ЛТ в первой линии. ЛТ «спасения» на ранее необлученные области с консолидирующей целью проводилась на большие рецидивные опухолевые массы или резидуальные очаги.

С целью выявления иммуногистохимических маркеров, ассоциированных с первично-рефрактерным течением ЛХ, 20 пациентам с первично-рефрактерной ЛХ и 20 первичным пациентам ЛХ НАБ стадиями, находящимся в ПР, проведено гистологическое исследование и иммуногистохимическое определение Bcl-6, Bcl-2, c-kit (CD117), CD15, CD30, Ki-67.

Методы оценки полученных результатов

Стадирование проводилось с использованием клинической классификации предложенной в Ann Arbor (1971).

Непосредственные результаты лечения оценивались в соответствии с рекомендациями Комитета экспертов ВОЗ (1979).

Побочные эффекты проведенной терапии регистрировались соответственно шкале токсичности CTC-NCIC (Переводчикова Н.И., 2005).

Данные о пациентах из историй болезни и амбулаторных карт, заносились в электронную базу (матрица наблюдений), включающую 151 признак. Статистическая обработка проводилась с применением пакета программ «Statistica», версия 6,0.

Прогноз заболевания определяли непосредственными и отдаленными результатами лечения, анализом общей, безрецидивной выживаемости, выживаемости, свободной от неудач второй линии лечения, методом Каплана-Мейера; сравнение кривых выживаемости проведено с помощью лог-рангового критерия, при этом различия между кривыми считались статистически достоверными при значении «р» менее 0,05. Многофакторный анализ проведен по методике Кокса.

Результаты исследования

Эффективность и токсичность программ MOPP, ABVD и ВЕАСОРР-базовый у первичных пациентов лимфомой Ходжкина II/IVAb стадиями с неблагоприятным прогнозом

Из 227 проанализированных первичных пациентов ЛХ II/IVA£ стадиями с неблагоприятным прогнозом ПХТ по схеме MOPP проведена 78 пациентам, ABVD - 86 пациентам, ВЕАСОРР-базовый - 63 пациентам.

По результатам исследования при проведении режима MOPP частота ПР, 5- и 10-летняя БРВ, OB составили 69%, 71% и 68%, 74% и 64%, ABVD - 76%, 78%, 83% и 68%, ВЕАСОРР-базовый - 73%, 97%, 85% и 82% соответственно. Медиана продолжительности ПР для режима MOPP составила 157,5+мес. (31-248+мес.), ABVD - 70+ мес. (35-123+ мес.), ВЕАСОРР-базовый - 111,5 мес. (39-132+мес.) (р=0,9).

Показатели БРВ были статистически значимо выше при использовании программы ВЕАСОРР-базовый по сравнению с программами ABVD и MOPP (рв-А=0,01, рв-м=0,001). 5-и 10-летняя БРВ у первичных пациентов ЛХ II/1VAE стадиями, получавших лечение по программе MOPP, составила 71% и 68%, ABVD - 78%, ВЕАСОРР-базовый - 97% (рис. 1).

Статистически значимо более высокие показатели OB отмечены у первичных пациентов ЛХ II/IVAB стадиями, получавших режим ВЕАСОРР-базовый по сравнению с программой MOPP (р=0,04). 5- и 10-летняя OB при использовании режима MOPP, ВЕАСОРР-базовый составила 74% и 64%, 85% и 82% (рис. 2).

0.9 0.8

fi: 05 ^ 04 ОЭ 0-1

50 100 ISO 100 350 300 D 50 100 150 200 250 300

Месяца Месяцы

Рис. ]. Безрецидивная выживаемость (БРВ) первичных Рис. 2. Общая выживаемость (OB) первичных пациентов

JIX (11=227) в зависимости от проводимых режимов JIX (п=227) в зависимости от проводимых режимов

полихимиотерапии (ПХТ). полихимиотерапии (ПХТ).

По показателям БРВ и OB режим MOPP не отличался от режима ABVD (р=0,32, р=0,49). 5- и 10-летняя БРВ, OB при использовании программы MOPP составила 71% и 68%, 74% и 64%, ABVD - 78%, 83% и 68%. Режим ABVD и ВЕАСОРР-базовый не отличались по показателям OB (р=0,11). 5- и 10-летняя OB при применении режима ABVD составила 83% и 68%, ВЕАСОРР-базовый - 85% и 82%.

При сравнении трёх режимов ПХТ по схемам MOPP, ABVD, ВЕАСОРР-базовый, программа ВЕАСОРР-базовый сопровождалась большей гематологической токсичностью. При проведении режима ВЕАСОРР-базовый нейтропения 1II-IV степени выявлена у 32% (п=115) и была статистически значимо выше (р=0,0004) по сравнению с режимами MOPP -13% (п=59) и ABVD - 16% (п=77). Гематологическая токсичность была кратковременной и ни в одном случае не послужила основанием для прекращения продолжения химиотерапии. Нарушения режимов ПХТ при проведении программы MOPP отмечено у 37 пациентов I (47%), ABVD - у 30 пациентов (35%), ВЕАСОРР-базовый - у 24 пациентов (38%) (р=0,8, р=0,4, р=0,5 соответственно). Нарушение режимов ПХТ не было связано с токсичностью лечения.

Частота первично-рефрактерной JIX не зависела от проведенных режимов ПХТ первой линии. При применении программы MOPP первично-рефрактерная J1X выявлена у 24 пациентов (31%), ABVD - у 20 (24%), ВЕАСОРР-базовый - у 17 (27%) пациентов (рМ-А=0,6,

Рм-в=0,3, рА-в=0,7).

Частота рецидивов ЛХ была статистически значимо ниже при проведении режима ВЕАСОРР-базовый по сравнению с MOPP и ABVD (рВ-м=0,02, рВ-А=0,01). Рецидивы J1X при применении программы MOPP наблюдались у 26 (33%) пациентов, ABVD - у 27 (31%), ВЕАСОРР-базовый - у 10 (16%) пациентов (рМ-А=0,9, рВ-м=0,02, рв.А=0,01).

ВЕАСОРР-базовый V ABVD p*J01 В6АСОРР-вио»ый V MOfr pO OOl

ABVD V MOPP р-ода

Первично-рефрактерные формы лимфомы Ходжкина

Частота первично-рефрактерной ЛХ составила 14% (п=61) из общей группы (п=428) первичных пациентов ЛХ II/IVAB стадиями с неблагоприятным прогнозом.

Частота первично-рефрактерной ЛХ была статистически значимо выше при первичной IV стадии, симптомах интоксикации и не зависела от МТИ (56% с МТИ>0,33 против 44% с МТИ<0,33, р=0,5), IPS (50% с IPS1-2 против 50% с IPS>3, р=1,0). Первично-рефрактерная ЛХ выявлена у 19 пациентов (31%) с первичной II стадией, у 42 пациентов (69%) - с первичной IV стадией ЛХ (р=0,02); у 45 пациентов (74%) - с исходными Б симптомами, у 16 пациентов (26%) - с А симптомами (р=0,002). 5-летняя ОВ и выживаемость, свободная от неудач второй линии лечения (ВСНЛ), у пациентов с первично-рефрактерной ЛХ составила 42% и 21%. Показатели 5-летней ОВ у пациентов с первично-рефрактерной ЛХ были статистически значимо ниже по сравнению с первичными пациентами ЛХ, находящимися в ПР (42% против 99%, р<0,001).

По результатам многофакторного анализа (модель Кокса) факторами риска первично-рефрактерного течения ЛХ определены: массивное опухолевое поражение (pD 0,001), проведение химиотерапии по сравнению с химиолучевой терапией в первой линии (р! 0,001), наличие симптомов интоксикации (р=0,035).

Многофакторным анализом (модель Кокса) определены факторы риска прогрессирования заболевания на фоне лечения: массивное опухолевое поражение (р<0,001), позднее (более 12 мес. от первых симптомов заболевания) начало специфического лечения (р=0,002), симптомы интоксикации (р=0,013), возраст старше 45 лет (р=0,029), уровень леикоцитов выше 15x10% (р=0,040).

В проведенном исследовании при однофакторном и многофакторном (модель Кокса) анализах в группе пациентов с первично-рефрактерной ЛХ неудачи терапии второй линии (р=0,002), уровень ЛДГ выше 1,5хВГН (верхней границы нормы) при прогрессировании (р=0,014), проведение более двух линий терапии (р=0,033), поражение костей при прогрессировании (р=0,035) неблагоприятно влияли на ОВ (табл. 2). При достижении ПР терапии второй линии 5-летняя ОВ составила 78%, при неудачах лечения - 34%. 5-летняя ОВ при уровне ЛДГ <1,5хВГН у пациентов с первично-рефрактерной ЛХ составила 55%, при уровне ЛДГ >1,5хВГН - 23%. Статистически значимые различия в 5-летней ОВ наблюдались у пациентов, которым было проведено две линии терапии по сравнению с тремя и более линиями терапии (88% против 29%). Показатели 5-летней ОВ были статистически значимо выше у пациентов с первично-рефрактерной ЛХ без поражения костей при прогрессировании по сравнению с поражением костей (67% против 29%).

Таблица 2

Результаты однофакторного и многофакторного (модель Кокса) анализов пациентов с первично-рефрактерной ЛХ (п=61)

Факторы прогноза Однофакт. анализ Многофакт. анализ

ОВ | ВСНЛ ОВ ВСНЛ

Р BETA Р BETA Р

Неудачи терапии второй линии 0,002 0,0000 -0,375855 0,002 -0,763824 0,0000

ЛДГ >1,5хВГН 0,012 0,370 -0,310559 0,014 -0,046631 0,551

Проведение >2 линий терапии 0,0001 0,0000 -0,272494 0,033 -0,530859 0,0000

Поражение костей 0,027 0,355 -0,269949 0,035 -0,014409 0,963

Показатели 5-летней ОВ у пациентов с первично-рефрактерной ЛХ статистически значимо выше при наличии 1-2 неблагоприятных ФП, по сравнению с 3-4 неблагоприятными факторами. 5-летняя ОВ при прогностическом индексе (ПИ) 1-2 составила 80%, ПИ-3 - 24%, ПИ-4 - 8% (р<0,001). Проанализировав полученные данные, выделена группа крайне высокого риска с ПИ >3 у пациентов с первично-рефрактерным течением ЛХ (рис. 3).

(

в о j

га 41] S3

УрйННк UCtptCHU -

. VpOSSXl.

120 140 160 130 200

Рис. 3. Общая выживаемость (ОВ) пациентов с Рис. 4. Общая выживаемость (ОВ) пациентов с

первично-рефрактерной ЛХ (п=61) в зависимости первично-рефрактерной ЛХ ЦАБ стадиями (п=20) от прогностического индекса (ПИ). в зависимости от уровня экспрессии Р-53.

При однофакторном и многофакторном (модель Кокса) анализах иммуногистохимических маркеров (Bcl-6, Bcl-2, c-kit, CD 15, CD30, Р-53, Ki-67) у пациентов с первично-рефрактерным течением ЛХ (п-20) высокий уровень экспрессии Р-53 (80-100%) статистически значимо снижал показатели ОВ (р=0,005, р=0,04). 5- и 10-летняя ОВ у пациентов с первично-рефрактерной ЛХ с уровнем экспрессии Р53 <80% составила 78% и 40%, с уровнем экспрессии Р53 80-100% - только 22% и 0% (р=0,005). Проведенное исследование иммуногистохимических маркеров у пациентов с первично-рефрактерным течением ЛХ с НАБ стадиями с неблагоприятным прогнозом имеет промежуточное клиническое значение. Для определения прогностической значимости Bcl-6, Bcl-2, c-kit, CD15, CD30, Р-53, Ki-67 необходимо дальнейшее изучение иммуногистохимических маркеров у пациентов с ЛХ.

Статистически значимое неблагоприятное влияние на ВСНЛ у пациентов с первично-рефрактерным течением ЛХ при многофакторном анализе (модель Кокса) оказывали: неудачи терапии второй линии (рСЮ,001), проведение более двух линий терапии (рС0,001, табл. 2). При достижении ПР терапии второй линии 1-летняя ВСНЛ составила 90%, при неудачах лечения - 0%. Статистически значимые различия в 1-летней ВСНЛ наблюдались у пациентов, которым было проведено две линии терапии по сравнению с тремя и более линиями терапии (84% против 8%).

У пациентов с первично-рефрактерным течением ЛХ отмечена низкая эффективность терапии второй и третьей линий (табл. 3). Объективный ответ (ОО) терапии второй линии составил 37% (ПР - 17%, ЧР - 20%), терапии третьей линии - 29% (ПР - 11%, частичная ремиссия (ЧР) - 18%), но без статистически значимых различий (р=0,5). Более продолжительный ОО терапии второй линии не имел статистически значимых различий (р=0,34) по сравнению с ОО третьей линии (медианы продолжительности ПР и ЧР достигли 50,5+мес. и 18,5+мес. против 40 мес. и 8 мес.).

Таблица 3

Эффективность терапии второй и третьей линии у пациентов с первично-рефрактерной ЛХ

Эффект вторая линия (п=60) третья линия (п=45)

п % п %

Полная ремиссия (ПР) 10 17 5 11

Продолжительность ПР 50,5+ мес. (4-161+мес.) 40 мес. (4-42 мес.)

Частичная ремиссия (ЧР) 12 20 8 18

Продолжительность ЧР 18,5+мес. (4-114+мес.) 8 мес. (4-23 мес.)

Стабилизация 3 5 0 0

Прогрессирование 35 58 32 71

Многофакторным анализом (модель Кокса) выявлены факторы, ассоциированные с неудачами терапии второй линии: применение химиотерапии во второй линии по сравнению с химиолучевой терапией (р=0,004), прогрессирование на фоне проводимой терапии первой линии по сравнению с прогрессированием в течение трёх месяцев после окончания лечения (р=0,021).

В анализируемой группе пациентов с первично-рефрактерным течением ЛХ наиболее высокие показатели 5-летней ОВ, ВСНЛ отмечены при достижении ПР терапии второй линии (78% и 68% против 34% и 0%, р=0,002, р<0,001).

Рецидивы лимфомы Ходжкина

В проведенном исследовании частота выявленных рецидивов составила 15% (п=63) из общей группы (п=428) первичных пациентов ЛХ II/IVAB стадиями с неблагоприятным прогнозом.

Частота рецидивов ЛХ статистически значимо выше при МТИ>0,33 и не зависела от стадии (48% с первичной II стадией против 52% с первичной IV стадией, р=0,8), симптомов интоксикации (54% с исходными Б симптомами против 46% с исходными А симптомами, р=0,6), IPS (55% с IPS1-2 против 45% с IPS>3, р=0,7). Рецидивы ЛХ выявлены у 43 пациентов (68%) с исходным МТИ>0,33, у 20 пациентов (32%) с МТИ <0,33 (р=0,02). Показатели 5-летней ОВ у пациентов с рецидивами ЛХ были статистически значимо ниже по сравнению с первичными пациентами ЛХ, находящимися в ПР (84% и 99%, р<0,001).

Многофакторным анализом (модель Кокса) определены факторы риска рецидивов ЛХ: массивное опухолевое поражение (р<0,001), нарушение режима XT (р=0,003), возраст старше 45 лет (р=0,03), позднее (более 12 мес. от первых симптомов заболевания) начало специфического лечения (р=0,012). Для ранних рецидивов ЛХ выявлены следующие факторы риска: массивное опухолевое поражение (р<0,001), уровень гемоглобина ниже 105 г/л (р=0,011), уровень альбумина ниже 40 г/л (р=0,014), уровень лейкоцитов выше 15x10% (р=0,018), возраст старше 45 лет (р=0,026).

В проведенном исследовании у пациентов с рецидивами ЛХ при многофакторном анализе (модель Кокса) неудачи второй линии терапии по сравнению с достижением ПР (р=0,0001), возникновение первых ранних рецидивов (р=0,01), уровень альбумина ниже 40г/л при рецидивах (р=0,02), применение стандартной химиотерапии во второй линии по сравнению с химиолучевым лечением (р=0,02) неблагоприятно влияли на ОВ (табл. 4). При достижении ПР терапии второй линии 5-, 10-летняя ОВ составила 95%, при неудачах лечения — 78%, 40%. Статистически значимые различия в 5-, 10-летней ОВ наблюдались у пациентов с первым поздним рецидивом по сравнению с первым ранним рецидивом (94%, 72% против 68%, 24%). Показатели 5-, 10-летней ОВ при уровне альбумина >40 г/л составили 88%, 62%, при уровне альбумина <40 г/л - 69%, 40%.

Таблица 4

Результаты однофакторного и многофакторного (модель Кокса ) анализов у пациентов с рецидивами ЛХ

Факторы прогноза Однофакт. анализ Многофакт. Анализ

ОВ | ВСНЛ ОВ ВСНЛ

Р ВЕТА Р ВЕТА Р

Стадии: Ш/Р/узШ 0,212 0,156 -0,152670 0,232 -0,324075 0,002

Статус Карновского: <80 ув 80-100 0,0001 0,0001 -0,208369 0,101 -0,268931 0,008

Альбумин: <40 г/л Ув >40 г/л 0,044 0,183 -0,283969 0,024 -0,203380 0,109

>1 Уй 1 экстранодальная локализация 0,014 0,009 -0,239017 0,059 -0,337489 0,007

Новые экстранодальные уэ нодальные локализации 0,208 0,041 -0,026690 0,836 -0,249204 0,049

Терапия II линии: ХТ ув ХТ+ЛТ 0,193 0,316 -0,283154 0,024 -0,258010 0,041

Эффект терапии II линии: ПР ув Неудачи лечения 0,0001 0,0001 -0,435159 0,0003 -0,674809 0,0000

Время до рецидива: <12 мес. ув >12 мес. 0,011 0,034 -0,316755 0,011 0,024313 0,849

У пациентов с рецидивами ЛХ без или с одним неблагоприятным фактором (ПИ 0-1) показатели 5- и 10-летней ОВ составили 95% и 88%, при наличии 2 неблагоприятных факторов (ПИ-2) 90% и 48%, 3-4 неблагоприятных факторов (ПИ 3-4) - только 70% и 28% (р=0,0002). Наиболее низкие показатели 10-летней ОВ отмечены при наличии 2 и более неблагоприятных ФП (ПИ >2) - 48% и 28%. Обобщая данные однофакторного и многофакторного анализов, выявлена группа пациентов с рецидивами ЛХ крайне высокого риска с ПИ>2 (рис. 5).

Рис. 5. Общая выживаемость (ОВ) пациентов с рецидивами ЛХ в зависимости от прогностического индекса (ПИ).

Рис. 6, Общая выживаемость (ОВ) пациентов с рецидивами ЛХ в зависимости от типа течения ЛХ.

Статистически значимо более высокие показатели 5- и 10-летней ОВ отмечены у пациентов с первым поздним рецидивом ЛХ по сравнению с первым ранним рецидивом ЛХ

17

(94% против 68% и 72% против 23%, р=0,01, рис. 6). Важно отметить, что наилучшие показатели 5-летней и актуриальной 10-летней ОВ наблюдались при появлении рецидивов позднее чем через 5 лет после завершения терапии первой линии по сравнению с более ранними рецидивами (100% против 82% и 35%, р=0,0004).

В проведенном исследовании ОО стандартной химиотерапии второй линии составил 63% (ПР - 33%, ЧР - 30%, табл. 5). Наиболее продолжительные ПР наблюдались при первых ранних и поздних рецидивах по сравнению с множественными рецидивами (медиана продолжительности 83+мес. и 47+мес. против 13+мес.), р=0,03. При этом показатели 5-летней и актуриальной 10-летней ОВ у пациентов с первыми поздними рецидивами (94% и 72%) значительно превышали ОВ у пациентов с первыми ранними рецидивами (68% и 23%), р=0,01.

Таблица 5

Эффективность терапии второй линии у пациентов с рецидивами ЛХ (п=63)

Эффект терапии второй п= =63 Ш1АБ стадии П1/1У АБ стадии Р Р

линии (п=21) (п=42)

п % п % п %

Полная ремиссия (ПР) 21 33 13 62 8 19 0,058 0,175

Частичная ремиссия (ЧР) 19 30 2 9 17 40 0,112

Стабилизация 3 5 1 5 2 5 0,188

Прогрессирование 20 32 5 24 24 15

Эффективность терапии второй линии при рецидивах ЛХ определяет показатели ОВ, ВСНЛ. При достижении ПР 5-летняя, актуриальная 10-летняя ОВ и ВСНЛ составили 95%, 33% и 14%, при неудачах лечения 5-летняя и актуриальная 10-летняя ОВ статистически значимо снижались до 78% и 40%, р=0,0001. Вторичная рефрактерность определена как фактор неблагоприятного прогноза ЛХ (р=0,0001).

Статус Карновского <80 (р=0,0001), наличие более 1 экстранодальной локализации (р=0,0004), распространенные И1/1У стадии при рецидивах (р=0,001), наличие симптомов интоксикации (р=0,023), поражение 5 и более областей лимфатических узлов (р=0,027), появление новых экстранодальных поражений (р=0,041) определены многофакторным анализом (модель Кокса) факторами, ассоциированными с неудачами терапии второй линии у пациентов с рецидивами ЛХ.

В проведенном исследовании наиболее высокие показатели 5- и 10-летней ОВ выявлены у первичных пациентов ЛХ ИЛУАБ стадиями с неблагоприятным прогнозом, находящихся в длительной ПР, составили 99% (1 пациент умер от тромбоэмболии легочных артерий), у пациентов с рецидивами ЛХ - 86% и 58%, с первично-рефрактерной ЛХ - 42% и

34% (р<0,001; рис. 7). Первичная рефрактерность определена как фактор неблагоприятного прогноза ЛХ (р<0,001).

. ПервкчкМ.ЯХ. Г

Рис. 7. Общая выживаемость (ОВ) первичных пациентов ЛХ, находящихся в ПР (п=103), пациентов с рецидивами (п=63) и первично-рефрактерной ЛХ (п=61).

Первичио-рефратериг* ЛУ

Выводы

I. У первичных пациентов лимфомой Ходжкина П/1УАБ стадиями с неблагоприятным прогнозом частота первично-рефрактерных форм составляет 14%, рецидивов - 15%. Показатели 5 и 10-летней общей выживаемости у пациентов с первично-рефрактерной лимфомой Ходжкина статистически значимо ниже по сравнению с рецидивами (42% и 34% против 84% и 58%, р=0,001). Первичная рефрактерность определена как фактор неблагоприятного прогноза лимфомы Ходжкина (р=0,001).

2. Показатели 5- и 10-летней безрецидивной выживаемости у первичных пациентов лимфомой Ходжкина Н/1УАБ статистически значимо выше при использовании программы ВЕАСОРР-базовый по сравнению с АВУО (97% против 78%, р=0,01). По показателям 5- и 10-летней общей выживаемости режим ВЕАСОРР-базовый не отличается от АВУО (85% и 82% против 83% и 68%, р=0,11), но сопровождается более выраженной обратимой гематологической токсичностью (р=0,0004).

3. Факторами риска первично-рефрактерного течения первичной лимфомы Ходжкина П/1УАБ стадиями с неблагоприятным прогнозом являются массивное опухолевое поражение (рП0,001), проведение химиотерапии по сравнению с химиолучевой терапией в первой линии (рП0,001), наличие симптомов интоксикации (р=0,035).

4. Факторами риска рецидивов лимфомы Ходжкина определены массивное опухолевое поражение (р<0,001), нарушение режима химиотерапии (р=0,003), возраст старше 45 лет (р=0,03), позднее (более 12 мес. от первых симптомов заболевания) начало специфического лечения (р=0,012). Факторы риска важно учитывать при выборе оптимального лечения лимфомы Ходжкина с целью улучшения долговременной выживаемости и прогнозирования успеха планируемой терапии.

5. Высокий уровень экспрессии иммуногистохимического маркера Р-53 снижает показатели общей выживаемости первично-рефрактерной лимфомы Ходжкина с первичными ИАБ стадиями с неблагоприятным прогнозом. Показатели 5- и 10-летней общей выживаемости с уровнем экспрессии Р53 <80% составили 78% и 40%, с уровнем экспрессии Р53 80-100% -только 22% и 0% (р=0,005).

6. Показатели 5-летней общей выживаемости и выживаемости, свободной от неудач второй линии лечения, статистически значимо выше при достижении полной ремиссии терапии второй линии у пациентов с первично-рефрактерным течением лимфомы Ходжкина (78% и 68% против 34% и 0%, р=0,002, р<0,001) и рецидивами (95% и 21% против 78% и 0%, р=0,0001, р=0,0003). Вторичная рефракгерность определена как фактор неблагоприятного прогноза ЛХ (р=0,0001).

7. Применение химиотерапии во второй линии по сравнению с химиолучевым лечением (р=0,004), прогрессирование лимфомы Ходжкина на фоне проводимой терапии первой линии по сравнению с прогрессированием в течение трех месяцев после окончания лечения (р=0,021) являются факторами, ассоциированными с неудачами терапии второй линии первично-рефрактерной лимфомы Ходжкина. Статус Карновского <80 (р=0,0001), наличие более 1 экстранодальной локализации (р=0,0004), распространенные ШЛУ стадии при рецидивах (р=0,001), наличие симптомов интоксикации (р=0,023), поражение 5 и более областей лимфатических узлов (р=0,027), появление новых экстранодальных поражений (р=0,041) определены факторами, ассоциированными с неудачами терапии второй линии рецидивов лимфомы Ходжкина.

8. У пациентов с первично-рефрактерным течением лимфомы Ходжкина отмечена низкая эффективность терапии второй и третьей линий. Объективный ответ терапии второй линии составляет 37% (ПР - 17%, ЧР - 20%), терапии третьей линии - 29% (ПР - 11%, ЧР - 18%), но без статистически значимых различий (р=0,5). Объективный ответ терапии второй линии рецидивов лимфомы Ходжкина составляет 63% (ПР - 33%, ЧР - 30%).

9. Неудачи терапии второй линии (р=0,002), уровень лактатдегидрогеназы выше 1,5хВГН при прогрессировании (р=0,014), проведение более двух линий терапии (р=0,033), поражение костей при прогрессировании (р=0,035) являются неблагоприятными факторами, влияющими на общую выживаемость первично-рефрактерной лимфомы Ходжкина с первичными 11/1УАБ стадиями с неблагоприятным прогнозом. Пациенты с прогностическим индексом 3-4 отнесены к группе крайне высокого риска (5-летняя общая выживаемость не превышает 24%).

10. Неудачи второй линии терапии (р=0,0001), возникновение первых ранних рецидивов (р=0,01), уровень альбумина ниже 40г/л при рецидивах (р=0,02), применение стандартной

20

химиотерапии во второй линии по сравнению с химиолучевым лечением (р=0,02) неблагоприятно влияют на общую выживаемость при рецидивах лимфомы Ходжкина с первичными 1ШУАБ стадиями с неблагоприятным прогнозом. Пациенты с прогностическим индексом 2-3 отнесены к группе крайне высокого риска (10-летняя общая выживаемость не превышает 48%). Выбор лечебной тактики первично-рефрактерной лимфомы Ходжкина и рецидивов с учетом прогностических факторов и факторов, ассоциированных с неудачами терапии второй линии, может улучшить отдаленные результаты лечения лимфомы Ходжкина.

Практические рекомендации

При выборе терапии ЛХ важно учитывать факторы риска, неблагоприятные факторы прогноза, прогностический индекс для выделения группы высокого риска и определения оптимальной терапии первой и последующих линий.

Соблюдение режимов химиотерапии, раннее начало специфического лечения, применение комбинированной химиолучевой терапии в первой линии у первичных пациентов ЛХ с неблагоприятным прогнозом снижают частоту возникновения первично-рефрактерных форм, рецидивов и благоприятно влияют на прогноз. Выделение пациентов ЛХ высокого риска необходимо для проведения более интенсивных режимов (по дозам цитостатиков и объему лечения) терапии первой линии, прогнозирования успеха планируемой терапии, улучшения непосредственных и отдаленных результатов лечения (достижение ПР, повышение показателей БРВ, ОВ).

Оптимизировать тактику лечения первично-рефрактерной формы и рецидивов лимфомы Ходжкина позволяют неблагоприятные факторы прогноза (повышение уровня ЛДГ, поражение костей при прогрессировании лимфомы Ходжкина; гипоальбуминемия при рецидивах, ранние рецидивы), факторы, ассоциированные с неудачами терапии второй линии (прогрессирование на фоне проводимой терапии первой линии при первично-рефрактерном течении; низкий статус Карновского, наличие более 1 экстранодальной локализации, распространенные Ш/1У стадии, симптомы интоксикации, поражение 5 и более областей лимфатических узлов, новые экстранодальные поражения при рецидивах лимфомы Ходжкина). Эффективность терапии второй линии при первично-рефрактерной лимфоме Ходжкина, рецидивах определяет показатели общей выживаемости, выживаемости, свободной от неудач второй линии лечения.

Список работ, опубликованных по теме диссертации

1. Филатова Л.В., Тарасенкова A.A.. Гершанович М.Л., Семиглазова Т.Ю. Результаты применения альтернирующего режима химиотерапии CEA/ABVD при лимфоме Ходжкина с неблагоприятным прогнозом // VI съезд онкологов и радиологов стран СНГ - Душанбе, 2010 - С.287.

2. Филатова Л.В., Тарасенкова A.A.. Семиглазова Т.Ю., Гершанович МЛ. Современные направления терапии лимфомы Ходжкина. Предварительные результаты применения химиотерапии по схеме CEA/ABVD при лимфоме Ходжкина с неблагоприятным прогнозом // Вопросы онкологии - СПб., 2011.- Т. 57, №3. - С. 402403.

3. Тарасенкова A.A.. Филатова Л.В., Гершанович МЛ., Семиглазова Т.Ю. Первично-рефрактерные формы и рецидивы лимфомы Ходжкина с неблагоприятным прогнозом // Вопросы онкологии - СПб., 2012.- Т. 58, №1. - С. 101-109.

4. Филатова Л.В., Тарасенкова A.A.. Гершанович МЛ., Семиглазова Т.Ю. Рецидивы лимфомы Ходжкина // Вопросы онкологии - СПб., 2012.- Т. 58, №2. - С. 265274.

5. Filatova L.V., Tarasenkova A.A.. Gershanovich M.L., Semiglazova T.Y. Prognostic factors and Prognostic Score of relapsed Hodgkin's Lymphoma // European Journal of Cancer.-2012.-Vol. 48.-P. 276. (Abstr. 1149)

6. Филатова Л.В., Тарасенкова A.A.. Гершанович М.Л., Семиглазова Т.Ю. Прогностические факторы рецидивов лимфомы Ходжкина // VII съезд онкологов и радиологов стран СНГ - Казахстан, 2012. - С. 466.

7. Тарасенкова A.A.. Филатова Л.В., Семиглазова Т.Ю., Латипова Д.Х., Гершанович МЛ. Основные направления терапии первично-рефрактерных форм и рецидивов лимфомы Ходжкина // Вопросы онкологии - СПб., 2012.-Т. 58, №3.-С. 430-431.

8. Филатова Л.В., Тарасенкова A.A.. Семиглазова Т.Ю., Гершанович МЛ. Основные подходы к терапии рефрактерных форм и рецидивов лимфомы Ходжкина II Вопросы онкологии - СПб., 2012.- Т. 58, №4. - С. 443-453.

9. Филатова Л.В., Тарасенкова A.A.. Гершанович МЛ., Семиглазова Т.Ю. Первично-рефрактерные формы лимфомы Ходжкина // Вопросы онкологии - СПб., 2012.- Т. 58, №5. - С. 627-638.

БЛАГОДАРНОСТИ

Выражаю искреннюю признательность научному руководителю - доктору медицинских наук, профессору Михаилу Лазаревичу Гершановичу.

Приношу глубокую благодарность за помощь в работе и ценные рекомендации сотруднику отделения химиотерапии с паллиативной помощью, кандидату медицинских наук Ларисе Валентиновне Филатовой и всем сотрудникам отделения химиотерапии с паллиативной помощью ФГБУ «НИИ онкологии им. H.H. Петрова» Минздрава России.

Подписано в печать 30.10.12 Формат 60х84'/16 Цифровая Печ. л. 1.3 Тираж 100 Заказ 14/10 печать

Отпечатано в типографии «Фалкон Принт» (197101, г. Санкт-Петербург, ул. Большая Пушкарская, д. 54, офис 2)

Актуальность проблемы.

Лимфома Ходжкина (ЛХ) - одна из наиболее курабельных злокачественных опухолей. Показатели заболеваемости составляют 2,4 случая на 100 ООО населения в год. Хотя в структуре общей онкологической заболеваемости на долю ЛХ приходится примерно 0,67%, ЛХ составляют около 30% случаев от общего числа лимфом. Важно отметить, что в возрасте от 15 до 24 лет каждый шестой онкологический диагноз - ЛХ [11].

Применение современной химиолучевой терапии в первой линии позволяет индуцировать полную ремиссию (ПР) у более 95% пациентов с ранними стадиями и 85-90% с распространенными стадиями заболевания, при этом 5-летняя общая выживаемость (ОВ) превышает 80-90%. Однако около 5-10% пациентов ЛХ рефрактерны к первичному лечению, и 10-30% с ПР рецидивируют в течение 3-х лет после завершения лечения. При локализованных стадиях ЛХ рецидивы наблюдаются в 10-15% случаев, при распространенных стадиях - в 25-30% [35, 42, 47].

Проблема клинического течения, лечения, прогноза резистентных форм и рецидивов заболевания сохраняет свою актуальность и в настоящее время. Пациенты с рефрактерным течением и рецидивами ЛХ представляют достаточно разнородную группу с точки зрения прогноза в зависимости от исходной стадии, характера первичного лечения, сроков возникновения, а также от наличия различных неблагоприятных факторов прогноза (В-симптомы, анемия и др.). Имеет значение также распространенность заболевания на момент возникновения рецидива. Отдельную прогностическую группу представляют пациенты, рефрактерные к начальной терапии, с ранними и множественными рецидивами. Из общего числа рецидивов у 50% пациентов возвраты заболевания отмечаются в первый год после окончания лечения. Примерно 70% рецидивов диагностируются в течение 3 лет после завершения лечебной программы; после 5-летней ПР они выявляются реже без какой-либо закономерности. Описаны единичные случаи рецидивов J1X даже после 20-летнего срока наблюдения [21,38].

Режим ABVD, предложенный G. Bonadonna в 1975г., в настоящее время остается «золотым» стандартом в лечении пациентов с первичной J1X и отличается оптимальным соотношением эффективности и токсичности от других режимов химиотерапии. Для улучшения результатов лечения были предложены различные программы полихимиотерапии (ПХТ): Stanford V, EVA, MOPP/EBV/CAD, VEBEP, ChlVPP/ABVVP, однако не было показано преимущества ни одной из программ по сравнению с режимом ABVD [43, 66, 67, 73, 92, 134]. В 1992 году Немецкой группой по изучению JIX (GHSG) была предложена программа ВЕАСОРР-эскалированный, применение которой позволило снизить частоту возникновения первично-рефрактерных форм до 2-5% с исходными I-II стадиями и 5-10% с исходными III-IV стадиями ЛХ [53]. Однако эскалация доз цитостатиков сопровождается значительным увеличением токсичности [53, 59].

Применение современных режимов комбинированной терапии позволило снизить частоту возникновения первично-рефрактерных форм и рецидивов JIX, и их возникновение, в основном, стало зависеть от стадии заболевания [81]. При распространенных (III-IV) стадиях JIX частота возникновения рефрактерных форм и рецидивов зависит от международного прогностического индекса (IPS). У пациентов с IPS 0-1 риск неудачи лечения составляет менее 20% и превышает 50% - у пациентов с IPS>4 [70].

Рецидивы JIX после проведенной полихимиотерапии чаще всего возникают в зонах первичного поражения. Применение лучевой терапии на зоны исходного поражения в группе пациентов с выраженной частичной ремиссией (ЧР) после полной программы химиотерапии (остаточные периферические лимфатические узлы до 1,5 см и медиастинальные - до 3 см) позволяет получить ПР в 90%, но при большом остаточном объеме опухоли - только в половине случаев.

В исследовании IX). Впег1еу с соавт. (1997) показано, что большой объем опухолевых масс в средостении является фактором риска возникновения рецидивов ЛХ [38]. По данным I. ОНтеНш с соавт. (2003) рецидивы ЛХ наблюдаются в два раза чаще у пациентов с медиастинально-торакальным индексом (МТИ) >0,33, чем у пациентов с МТИ<0,33 (35% и 19%) [65]. Массивное поражение средостения при 1-П стадиях ЛХ снижает 10-летнюю ОВ с 82 до 61% [6].

Терапия первично-рефрактерных форм и рецидивов ЛХ - сложная клиническая задача, ее результаты во многом определяются наличием неблагоприятных прогностических факторов на момент рецидива. В зависимости от этих факторов, а также принимая во внимание состояние пациента, для второй линии лечения применяются различные подходы: ВДХТ с аутоТСК, химиотерапия стандартными дозами альтернативных, не входящих в схемы первой линии препаратов, лучевая терапия, монохимиотерапия.

В настоящее время ВДХТ с аутологичной трансплантацией стволовых клеток (аутоТСК) является общепризнанным стандартом для лечения первично-рефрактерных форм и первых рецидивов ЛХ [75]. В двух рандомизированных исследованиях отмечено преимущество ВДХТ с аутоТСК по сравнению со стандартной терапией «спасения» по показателям бессобытийной выживаемости (БСВ; 53% против 10%, р=0,025) и выживаемости, свободной от неудач второй линии лечения (ВСНЛ; 49% против 32%, р=0,02) без улучшения ОВ (7-летняя ОВ составила 57% и 56% соответственно). 15-летняя ОВ у пациентов после ВДХТ с аутоТСК с первым рецидивом ЛХ (61%) значительно превышала ОВ у пациентов с первичнорефрактерными формами (39%) и распространенными стадиями ЛХ (29%), р=0,002 [89, 117]. Безрецидивная выживаемость (БРВ) у пациентов с первично-рефрактерной ЛХ после стандартных режимов ХТ второй линии составляет только 0-10% [71]. Только треть пациентов с рецидивами могут быть кандидатами для ВДХТ с аутоТСК, остальные в связи с 9 невозможностью достичь ремиссии при циторедуктивной терапии, возрастом, низким индексом Карновского и другими причинами не могут быть подвергнуты данному методу лечения. В настоящее время продолжается поиск факторов прогноза (ФП), с помощью которых был бы возможен выбор наиболее оптимальной тактики лечения.

Частота повторных ПР при поздних рецидивах JIX может достигать 75%, а 10-летняя БРВ у этих пациентов - 45%, однако длительная ОВ снижается почти в два раза из-за вторичных миелоидных лейкозов, опухолей и других осложнений, связанных с лечением. Результаты лечения первично-рефрактерных форм и ранних рецидивов JIX значительно хуже. Химиотерапия по схемам первой линии малоэффективна - ПР удается достичь лишь у трети пациентов, а медиана ее продолжительности около 9 месяцев с медианой выживаемости в 2,6 года. Химиотерапия второй линии позволяет достичь ПР не более чем у 40-44% пациентов, со столь же короткими БРВ и ОВ. Общая эффективность схем третьей линии не превышает 60%, а частота ПР 20-40%. При этом каждый следующий рецидив снижает шансы на долговременную выживаемость: 10-летняя ОВ менее 10% у пациентов с четвертым рецидивом J1X.

С 1990 года активно изучаются неблагоприятные прогностические факторы, ассоциирующиеся с риском неудачи лечения терапии второй линии у пациентов с первично-рефрактерными формами и рецидивами JIX, включающие стадию, продолжительность ремиссии, наличие экстранодального поражения, В-симптомов, анемии, лимфопении, пол, эффект химиотерапии второй линии. При этом многие ФП часто не совпадают между исследованиями, что может определяться небольшим числом наблюдений, включением больных с первично-рефрактерным заболеванием и рецидивами JIX в одну группу и отсутствием мультивариантного анализа. Среди этих факторов статистически значимо влияют на прогноз: стадия заболевания, продолжительность ремиссии (менее

12 месяцев), симптомы интоксикации, экстранодальное поражение, наличие ю анемии при рецидиве [36, 78, 91, 102]. Выявленные в последние годы ФП помогают определить подходы к терапии JIX [145].

Прогноз JIX прежде всего зависит от эффективности терапии первой линии. Выделение пациентов высокого риска возникновения первично-рефрактерного течения и рецидивов JIX с неблагоприятным прогнозом клинически важно для ранней интенсификации лечения.

Цель исследования.

Целью работы явилось определение факторов риска, неблагоприятных факторов прогноза первично-рефрактерного течения и рецидивов лимфомы Ходжкина и выделение групп высокого риска для оптимизации лечебной тактики.

Задачи исследования.

1. Провести ретроспективный анализ 227 первичных пациентов лимфомой Ходжкина II/IV стадиями с неблагоприятным прогнозом, пролеченных с 1990 по 2007г.

2. Сравнить эффективность и токсичность стандартных программ ПХТ первой линии по схемам MOPP, ABVD, ВЕАСОРР-базовый.

3. Определить факторы риска, неблагоприятные факторы прогноза первично-рефрактерного течения и рецидивов лимфомы Ходжкина.

4. Выявить иммуногистохимические маркеры, ассоциированные с первично-рефрактерным течением лимфомы Ходжкина.

5. Оценить эффективность терапии второй и третьей линий.

6. Определить факторы, ассоциированные с неудачами терапии второй линии.

7. Выделить группы высокого риска среди пациентов с первично-рефрактерной лимфомой Ходжкина и рецидивами для оптимизации лечебной тактики.

Научная новизна.

Впервые на большом отечественном клиническом материале проведен ретроспективный раздельный анализ первично-рефрактерных форм и рецидивов лимфомы Ходжкина с первичными П/1УАБ стадиями с неблагоприятным прогнозом.

Проанализированы иммуногистохимические маркеры, ассоциированные с первично-рефрактерным течением лимфомы Ходжкина.

Определены факторы риска, неблагоприятные факторы прогноза и выделены группы высокого риска среди пациентов с первично-рефрактерной лимфомой Ходжкина и рецидивами для оптимизации лечебной тактики.

Практическая значимость.

Полученные данные позволят оптимизировать тактику лечения пациентов с первично-рефрактерными формами и рецидивами лимфомы Ходжкина с учетом факторов риска, неблагоприятных факторов прогноза, эффективности терапии первой, второй, третьей линий, факторов, ассоциированных с неудачами терапии второй линии.

Положения, выносимые на защиту.

1. При выборе терапии первичных пациентов лимфомой Ходжкина важно учитывать факторы риска первично-рефрактерного течения и рецидивов лимфомы Ходжкина для выделения группы высокого риска и интенсификации терапии первой линии. Первичная рефрактерность определена как фактор неблагоприятного прогноза лимфомы Ходжкина.

2. Неблагоприятные факторы прогноза, прогностический индекс, факторы, ассоциированные с неудачами терапии второй линии, позволяют оптимизировать^тактику лечения первично-рефрактерных форм и рецидивов лимфомы Ходжкина.

3. Высокий уровень экспрессии иммуногистохимического маркера Р-53 снижает показатели общей выживаемости первично-рефрактерной лимфомы Ходжкина с первичными ПАБ стадиями с неблагоприятным прогнозом.

4. Показатели общей выживаемости и выживаемости, свободной от неудач второй линии лечения, статистически значимо выше при достижении полной ремиссии терапии второй линии у пациентов с первично-рефрактерным течением лимфомы Ходжкина и рецидивами. Вторичная рефрактерность определена как фактор неблагоприятного прогноза лимфомы Ходжкина.

5. Показатели безрецидивной выживаемости у первичных пациентов лимфомой Ходжкина П/1УАБ стадиями с неблагоприятным прогнозом выше при проведении программы ВЕАСОРР-базовый по сравнению с АВУО. По показателям общей выживаемости, частоте полных ремиссий режим ВЕАСОРР-базовый не отличается от режима АВУБ, но сопровождается более выраженной обратимой гематологической токсичностью.

6. Частота первично-рефрактерных форм у первичных пациентов лимфомой Ходжкина Н/1УАБ стадиями с неблагоприятным прогнозом не зависит от проведенных режимов полихимиотерапии первой линии (АВУБ, ВЕАСОРР-базовый). Рецидивы регистрируются в 2 раза реже при применении режима ВЕАСОРР-базовый по сравнению с АВУБ в первой линии терапии.

выводы

1. У первичных пациентов лимфомой Ходжкина П/1УАБ стадиями с неблагоприятным прогнозом частота первично-рефрактерных форм составляет 14%, рецидивов - 15%. Показатели 5 и 10-летней общей выживаемости у пациентов с первично-рефрактерной лимфомой Ходжкина статистически значимо ниже по сравнению с рецидивами (42% и 34% против 84% и 58%, р=0,001). Первичная рефрактерность определена как фактор неблагоприятного прогноза лимфомы Ходжкина (р=0,001).

2. Показатели 5- и 10-летней безрецидивной выживаемости у первичных пациентов лимфомой Ходжкина П/1УАБ статистически значимо выше при использовании программы ВЕАСОРР-базовый по сравнению с АВУЭ (97% против 78%, р=0,01). По показателям 5- и 10-летней общей выживаемости режим ВЕАСОРР-базовый не отличается от АВУЭ (85% и 82% против 83% и 68%, р=0,11), но сопровождается более выраженной обратимой гематологической токсичностью (р=0,0004).

3. Факторами риска первично-рефрактерного течения первичной лимфомы Ходжкина Н/1УАБ стадиями с неблагоприятным прогнозом являются массивное опухолевое поражение (р<0,001), проведение химиотерапии по сравнению с химиолучевой терапией в первой линии (р<0,001), наличие симптомов интоксикации (р=0,035).

4. Факторами риска рецидивов лимфомы Ходжкина определены массивное опухолевое поражение (р<0,001), нарушение режима химиотерапии (р=0,003), возраст старше 45 лет (р=0,03), позднее (более 12 мес. от первых симптомов заболевания) начало специфического лечения (р=0,012). Факторы риска важно учитывать при выборе оптимального лечения лимфомы Ходжкина с целью улучшения долговременной выживаемости и прогнозирования успеха планируемой терапии.

5. Высокий уровень экспрессии иммуногистохимического маркера Р-53 снижает показатели общей выживаемости первично-рефрактерной лимфомы Ходжкина с первичными IIАБ стадиями с неблагоприятным прогнозом. Показатели 5- и 10-летней общей выживаемости с уровнем экспрессии Р53 <80% составили 78%) и 40%, с уровнем экспрессии Р53 80-100% - только 22% и 0% (р=0,005).

6. Показатели 5-летней общей выживаемости и выживаемости, свободной от неудач второй линии лечения, статистически значимо выше при достижении полной ремиссии терапии второй линии у пациентов с первично-рефрактерным течением лимфомы Ходжкина (78%) и 68%) против 34% и 0%, р=0,002, р<0,001) и рецидивами (95% и 21% против 78%) и 0%, р=0,0001, р=0,0003). Вторичная рефрактерность определена как фактор неблагоприятного прогноза ЛХ (р=0,0001).

7. Применение химиотерапии во второй линии по сравнению с химиолучевым лечением (р=0,004), прогрессирование лимфомы Ходжкина на фоне проводимой терапии первой линии по сравнению с прогрессированием в течение трех месяцев после окончания лечения (р=0,021) являются факторами, ассоциированными с неудачами терапии второй линии первично-рефрактерной лимфомы Ходжкина. Статус Карновского <80 (р=0,0001), наличие более 1 экстранодальной локализации (р=0,0004), распространенные 1П/1У стадии при рецидивах (р=0,001), наличие симптомов интоксикации (р=0,023), поражение 5 и более областей лимфатических узлов (р=0,027), появление новых экстранодальных поражений (р=0,041) определены факторами, ассоциированными с неудачами терапии второй линии рецидивов лимфомы Ходжкина.

8. У пациентов с первично-рефрактерным течением лимфомы Ходжкина отмечена низкая эффективность терапии второй и третьей линий. Объективный ответ терапии второй линии составляет 37% (ПР - 17%, ЧР -20%), терапии третьей линии - 29% (ПР - 11%, ЧР - 18%), но без статистически значимых различий (р=0,5). Объективный ответ терапии второй линии рецидивов лимфомы Ходжкина составляет 63% (ПР - 33%, ЧР -30%).

9. Неудачи терапии второй линии (р=0,002), уровень лактатдегидрогеназы выше 1,5хВГН при прогрессировании (р=0,014), проведение более двух линий терапии (р=0,033), поражение костей при прогрессировании (р=0,035) являются неблагоприятными факторами, влияющими на общую выживаемость первично-рефрактерной лимфомы Ходжкина с первичными П/1УАБ стадиями с неблагоприятным прогнозом. Пациенты с прогностическим индексом 3-4 отнесены к группе крайне высокого риска (5-летняя общая выживаемость не превышает 24%).

10. Неудачи второй линии терапии (р=0,0001), возникновение первых ранних рецидивов (р=0,01), уровень альбумина ниже 40г/л при рецидивах (р=0,02), применение стандартной химиотерапии во второй линии по сравнению с химиолучевым лечением (р=0,02) неблагоприятно влияют на общую выживаемость при рецидивах лимфомы Ходжкина с первичными ПЛУАБ стадиями с неблагоприятным прогнозом. Пациенты с прогностическим индексом 2-3 отнесены к группе крайне высокого риска (10-летняя общая выживаемость не превышает 48%). Выбор лечебной тактики первично-рефрактерной лимфомы Ходжкина и рецидивов с учетом прогностических факторов и факторов, ассоциированных с неудачами терапии второй линии, может улучшить отдаленные результаты лечения лимфомы Ходжкина.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

При выборе терапии ЛХ важно учитывать факторы риска, неблагоприятные факторы прогноза, прогностический индекс для выделения группы высокого риска и определения оптимальной терапии первой и последующих линий.

Соблюдение режимов химиотерапии, раннее начало специфического лечения, применение комбинированной химиолучевой терапии в первой линии у первичных пациентов ЛХ с неблагоприятным прогнозом снижают частоту возникновения первично-рефрактерных форм, рецидивов и благоприятно влияют на прогноз. Выделение пациентов ЛХ высокого риска необходимо для проведения более интенсивных режимов (по дозам цитостатиков и объему лечения) терапии первой линии, прогнозирования успеха планируемой терапии, улучшения непосредственных и отдаленных результатов лечения (достижение ПР, повышение показателей БРВ, ОВ).

Оптимизировать тактику лечения первично-рефрактерной формы и рецидивов лимфомы Ходжкина позволяют неблагоприятные факторы прогноза (повышение уровня ЛДГ, поражение костей при прогрессировании лимфомы Ходжкина; гипоальбуминемия при рецидивах, ранние рецидивы), факторы, ассоциированные с неудачами терапии второй линии (прогрессирование на фоне проводимой терапии первой линии при первично-рефрактерном течении; низкий статус Карновского, наличие более 1 экстранодальной локализации, распространенные Ш/1У стадии, симптомы интоксикации, поражение 5 и более областей лимфатических узлов, новые экстранодальные поражения при рецидивах лимфомы Ходжкина). Эффективность терапии второй линии при первично-рефрактерной лимфоме Ходжкина, рецидивах определяет показатели общей выживаемости, выживаемости, свободной от неудач второй линии лечения.