Автореферат и диссертация по медицине (14.00.03) на тему:Первичная хроническая надпочечниковая недостаточность: аспекты этиологии, патогенеза и адекватности заместителей терапии

На правах рукописи

Марьина Татьяна Леонидовна

ПЕРВИЧНАЯ ХРОНИЧЕСКАЯ НАДПОЧЕЧНИКОВАЯ НЕДОСТАТОЧНОСТЬ: АСПЕКТЫ ЭТИОЛОГИИ, ПАТОГЕНЕЗА И АДЕКВАТНОСТИ ЗАМЕСТИТЕЛЬНОЙ ТЕРАПИИ

14.00.03 - эндокринология 14.00.10- инфекционные болезни

Автореферат

диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

а Г&5Б5

Москва—2007

003175565

Работа выполнена в Федеральном Государственном Учреждении Эндокринологический Научный Центр Росмедтехнологий (директор - член-корреспондент РАМН Г А Мельниченко)

Научные руководители: член-корреспондент РАМН,

доктор медицинских наук, профессор Галина Афанасьевна Мельниченко

академик РАМН, доктор медицинских наук, профессор Виктор Васильевич Малеев

Официальные оппоненты: доктор медицинских наук, профессор

Нина Александровна Петунина доктор медицинских наук, профессор Александр Васильевич Горелов

Ведущая организация:

ГОУВПО Тюменская Государственная Медицинская Академия Росздрава

Защита диссертации состоится XI 2007 года в 14-00 часов на заседани

диссертационного совета Д 208 126 01 ФГУ ЭНЦ Росмедтехнологий по адресу 117036, Москва, ул. Дм. Ульянова, д. 11.

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке ФГУ ЭНЦ Росмедтехнологий Автореферат разослан « 29 » октября 2007 года.

Ученый секретарь диссертационного совета,

доктор медицинских наук Т. В Семичева

Общая характеристика работы

Актуальность темы.

Наиболее частой причиной первичной надпочечниковой недостаточности (1-ХНН) в настоящее время является аутоиммунная деструкция коры надпочечников Аутоиммунный процесс лежит в основе 1-ХНН по данным разных авторов от 65 до 93 % всех случаев (Orth D N et al ,1992, Kong M F , Jeffcoate W ,1994, Elis-sen P M et al ,1995) Проведенные ранее исследования показали, что обнаружение циркулирующих Р450с21 аутоантител (AT) в крови больных 1-ХНН является главным серологическим маркером аутоиммунной природы заболевания (Winqvist О et al, Bednarek J , Furmaniak J et al, Baumann-Antczak A. et al ,1992) В отечественной эндокринологии данной проблеме посвящены единичные исследования, в связи с чем, на современном этапе этиология 1-ХНН у российской популяции больных требует уточнения

Современная заместительная терапия (использование новых препаратов) позволила достичь увеличения продолжительности жизни больных 1-ХНН При этом длительная пожизненная терапия вывела на первый план проблему улучшения качества жизни больных и предупреждения возможных осложнений терапии Актуальность проблемы обусловлена а) несовершенством используемых в терапии глю-кокортикоидных (ГК) препаратов в связи с их фармакокинетическими особенностями, которые не позволяют имитировать физиологический ритм кортизола, б) лабильной потребностью пациентов в экзогенных ГК (воздействие стресса), в) отсутствием объективных лабораторных критериев оценки адекватности терапии, г) использованием ГК в качестве монотерапии (Allolio А,2003, Oelkers Wet al ,2001, Реасеу S R et al, 1999) Таким образом, у пациентов наблюдается постоянный «перепад» уровня ГК гормонов в организме, то есть их дисбаланс, который вызывает трудности в подборе оптимальной дозы ГК и создает риск возникновения осложнений терапии. До сих пор особенностью подходов к заместительной терапии 1-ХНН в нашей стране, является преимущественное использование препаратов синтетических ГК (СГК) Одним из главных побочных эффектов кортикостероидной терапии

(прежде всего СГК) являются специфические иммунологические нарушения, способствующие развитию вторичной инфекции (ВоишраБ ОТ й а1,1993) В мировой литературе работы, изучающие состояние иммунной системы у пациентов 1-ХНН в связи с вышеизложенными аспектами заместительной терапии практически отсутствуют

Таким образом, в связи с нерешенностью ряда вопросов, касающихся проблем этиологии и заместительной терапии 1-ХНН были сформулированы цели и задачи настоящего исследования

Цель исследования.

Целью настоящей работы являлась на базе регистра больных первичной над-почечниковой недостаточностью ЭНЦ РАМН уточнить долю аутоиммунной надпо-чечниковой недостаточности в этиологической структуре 1-ХНН и оценить адекватность заместительной терапии

В соответствии с этим были сформулированы задачи исследования

Задачи исследования.

1 Оценить этиологическую структуру первичной хронической надпочечнико-вой недостаточности

2 Оценить степень компенсации и адекватность проводимой заместительной терапии у пациентов с 1-ХНН

3 Исследовать состояние иммунитета у больных 1-ХНН в связи с особенностями заместительной терапии

4 Изучить распространенность, особенности и факторы риска развития инфекции у больных 1-ХНН

5 Разработать оптимальный алгоритм лечения 1-ХНН

Научная новизна работы.

В работе показано диагностическое значение основных серологических маркеров аутоиммунной деструкции коры надпочечников - Р450с21АТ Впервые в отечественной эндокринологии для определения Р450с21 АТ использовались радио-

-4-

иммунные диагностические наборы с рекомбинантным ферментом 21- гидроксила-зой

Установлено, что увеличение длительности заболевания и использование избыточных доз ГК препаратов являются факторами, потенциально снижающими частоту выявления Р450с21 АТ

Установлено, что оптимальная компенсация заболевания у большинства пациентов 1-ХНН достигается сбалансированной комбинированной заместительной терапией ГК и МК в оптимальных дозировках

В работе впервые изучены иммунные нарушения у больных 1-ХНН и дана характеристика изменениям иммунологических параметров с учетом этиологии заболевания, характера компенсации и особенностей заместительной терапии ГК препаратами Впервые изучены распространенность, особенности и факторы риска развития инфекции у пациентов 1 -ХНН

Установлено, что этиологический фактор (аутоагрессия, туберкулезная инфекция) и длительная несбалансированная избыточная ГК терапия, формируют у пациентов 1-ХНН хронический иммунный дисбаланс, основным клинически проявлением которого является инфекционная патология с преобладанием повторяющихся острых респираторных заболеваний

Практическая значимость работы.

В работе продемонстрированы особенности современной этиологической картины 1-ХНН Данные о преобладании в структуре заболевания аутоиммунной надпочечниковой недостаточности (АИНН) позволяют оптимизировать алгоритм этиологического поиска На основании комплексной клинической оценки компенсации заболевания у пациентов 1-ХНН даны практические рекомендации по подбору адекватной заместительной терапии

Полученные в работе данные позволяют отнести 1-ХНН к группе заболеваний с высоким риском развития инфекционных процессов, что требует динамического врачебного контроля (или регулярного стационарного обследования) с целью предотвращения осложнений терапии и, таким образом, улучшения качест-

ва жизни пациентов При диспансеризации пациентов необходимо учитывать частоту и особенности инфекционной патологии в зависимости от иммунного статуса

Основные положения, выносимые на защиту.

1 В современной этиологической структуре 1-ХНН доминирует аутоиммунный генез заболевания, диагностика которого основана на определение ауто-антител к ферменту стероидогенеза Р450с21

2 В оценке адекватности заместительной терапии целесообразен комплексный клинический подход, основанный на выявление типичных симптомов декомпенсации заболевания или признаков передозировки препаратами ГК

3 1-ХНН относится к группе заболеваний с высоким риском развития инфекционных процессов, в основе которых лежит хронический иммунный дисбаланс, формирование которого обусловлено, главным образом, несбалансированной длительной заместительной терапией

Апробация работы.

Работа обсуждена и рекомендована к защите на межотделенческой научной конференции ФГУ ЭНЦ Росмедтехнологий (18 мая 2007г ) Материалы диссертации доложены на Всероссийской научной конференции молодых эндокринологов (22 мая 2007г )

Публикации.

По теме диссертации опубликовано 5 научных работ Объём и структура диссертации.

Диссертационная работа изложена на 131 страницах машинописного текста, состоит из введения, обзора литературы, 4-х глав собственных исследований, обсуждения полученных результатов, выводов, практических рекомендаций, списка литературы (122 отечественных и зарубежных источника) и приложений Работа иллюстрирована 25 рисунками и 20 таблицами

СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ Материалы и методы исследования

Настоящее исследование проводилось в течение 2004 - 2006 гг в отделение терапии ФГУ ЭНЦ Росмедтехнологий В соответствии с поставленными задачами работа была разделена на 3 части (таблица 1)

Таблица 1

Общий объем и структура проведенных исследований

№ ИССЛЕДОВАНИЕ ОБЪЕМ

1 Определение современной этиологической структуры 1-ХНН верификация доли аутоиммунной 1-ХНН - исследование аутоантител к ферменту надпочечникового стероидогенеза Р450с21 регистр больных ХНН, 433 чел. 91 чел

2 а) Клиническая оценка компенсации, адекватности заместительной терапии 1-ХНН б) Оценка распространенности особенностей и факторов риска развития инфекционных заболеваний при 1-ХНН 104 чел.

3 Оценка иммунологических особенностей 1-ХНН 91 чел

Объектом исследования являлся регистр больных ХНН ЭНЦ РАМН (п=433) При составлении регистра использовались специализированные карты учета больных, которые распространялись по эндокринологическим кабинетам Москвы Также, в регистр включались больные ХНН, проходившие стационарное лечение в ФГУ ЭНЦ Росмедтехнологий и в клинике эндокринологии ММА им Сеченова за период с 2004 по 2006 гг

В первой части работы на базе регистра был проведен ретроспективный анализ этиологической структуры ХНН В ходе исследования было выявлено несколько этиологических групп ХНН Критерием включения пациентов в группу с аутоиммунным генезом 1-ХНН была не установленная (идиопатическая) этиология

заболевания отсутствие в анамнезе туберкулеза внутренних органов, оперативных вмешательств на надпочечниках, метастатических или опухолевых поражений надпочечников, врожденных генетических болезней и других редких причин ХНН Критерием аутоиммунного генеза заболевания являлось наличие у пациентов сопутствующей аутоиммунной эндокринной (аутоиммунные полигландулярные синдромы 1 и 2 типов) и неэндокринной патологии Дополнительным указанием на АИНН у больных данной группы были уменьшенные размеры надпочечников (атрофия) по данным УЗИ, КТ или МРТ исследований К группе с туберкулезным ге-незом заболевания (ТНН) были отнесены лица с подтвержденным диагнозом туберкулеза внутренних органов и соответствующей клинико-лабораторной картиной в анамнезе положительная проба Манту, типичные изменения при рентгенографии, обнаружение микобактерий туберкулеза при бактериальном посеве из очага поражения, увеличение размеров надпочечников и кальцинаты в них

В исследование по определению аутоантител к Р450с21 был включен 91 пациент с 1-ХНН Основную группу составили 78 больных с идиопатической 1-ХНН (таблица 2)

Таблица 2

Клинические характеристики больных (п=91)

Этиологические группы 1-ХНН Возраст, лет Длительность 1-ХНН, лет Возраст манифестации, лет Пол муж/жен

АИНН (п=40) 55,5 (45,64) 15 (8;23) 39 (34;48) 11/29

АПС-1 (п=3) 27±3,46 18,6±3,51 8,6±5,13 1/2

АПС-2 (п=35) 55 (50,63) 8 (3,22) 40 (32,49) 4/31

ТНН (п=13) 68(63,68) 26 (8,27) 41 (41,51) 3/10

Во вторую часть работы были включены 104 пациента 21 мужчина и 83 женщины, возраст - 55(47,64) лет, возраст манифестации 1-ХНН - 40,5(34,48) лет, длительность заболевания - 13(6,23) лет

Третья часть работы представляла собой одномоментное иммунологическое обследование 91 больного с 1-ХНН 17 мужчин и 74 женщины в возрасте 56(48,65) лет, возраст манифестации заболевания - 41(34,48) год, длительность заболевания -

14(6,23) лет Критериями включения в исследование были достоверный диагноз болезни Аддисона, подтвержденный ранее при стационарном обследовании, согласие о включении в исследование, наличие медицинской документации и полнота обследования в ходе предшествующих госпитализаций Критериями исключения для всех групп больных являлось наличие самостоятельных тяжелых соматических и эндокринных заболеваний, потенциально влияющих на иммунную систему, тяжелые травмы, операции, ургентные состояния с осложнениями, хроническое употребление алкоголя, вторичная надпочечниковая недостаточность

Методы обследования Пациенты были вызваны в ЭНЦ РАМН для очного осмотра и беседы При общем клиническом обследовании использовался метод анкетирования, направленный на выяснение детального анамнеза заболевания, в том числе выявление факторов, потенциально влияющих на напряженность иммунитета, оценку жалоб, частоты кризов, наличия/отсутствия симптомов, свидетельствующих о декомпенсации заболевания или передозировке препаратами, изучение особенностей заместительной терапии в течение заболевания (используемые препараты, режимы дозирования, изменения в терапии), анализ сопутствующей патологии других органов и распространенности инфекционных заболеваний, подтверждаемых соответствующей медицинской документацией На основе собранных данных заполнялась карта пациента Проводилось физикальное обследование пациентов, определение антропометрических показателей (рост, вес, индекс массы тела), измерение артериального давления (по методу Короткова на правой и левой руках) При необходимости дальнейшего обследования или в случаях декомпенсации 1-ХНН пациенты были госпитализированы в стационар

Для проведения лабораторных исследований забор крови проводился между 8 и 9 часами утра натощак из кубитальной вены в пробирки типа «вакутейнер»

Иммунологическое обследование осуществлялось в лаборатории иммунологии и генетики ЭНЦ РАМН (руководитель - к м н Прокофьев С А )

1 Исследование аутоантител к ферменту надпочечникового стероидогенеза

Р450С21 Использовались два коммерческих тест-набора «21-Hydroxylase (21-ОН)

-9-

Antibody Kit», Kronus Inc (USA) для количественного определения аутоантител к ферменту Р450с21 в сыворотке крови методом радиоиммунного анализа Калибраторы 21-ОН антител объемом 20 мкл с концентрацией 0,1,5,50,500,5000 U/ml (единиц 21-ОН антител/мл), контрольные сыворотки (положительные и отрицательные) и сыворотки крови пациентов инкубировались 18 ч при t=4°C с ферментом 21-гидроксилазой, меченым изотопом иода-125, затем проводилось центрифугирование пробирок в течение 30 минут при 1500g и t=2-8°C Количество радиоактивности в полученном осадке пробирки после высушивания было прямо пропорционально количеству аутоантител, содержащихся в исследуемых сыворотках больных Измерение радиоактивности проводилось гамма-счетчиком фирмы «Гамма НТ»

2 Опенка субпопуляиионного состава лгшфоиитов периферической крови Исследование проводилась с использованием иммунофлуоресцентного метода с помощью моноклональных антител к дифференцировочным маркерам лимфоцитов человека (Becton Dickienson, США) на проточном цитометре «Facs Callibur» (Becton Dickienson, США) Абсолютное количество клеток в 1 мл подсчитывали, используя данные клинического анализа крови Было исследовано относительное и абсолютное количество иммунокомпетентных клеток по качественному составу антигенов на мембране CD3+ (общий уровень Т-лимфоцитов периферической крови), CD4+ (Т-хелперы), CD8+ (цитотоксические Т-лимфоциты), CD16+ (NK-клетки), CD20+ (B-лимфоциты), CD4+/CD8+ (иммунорегуляторный индекс), CD38+ (Т- и В-активи-рованные лимфоциты), HLA DR+ (B-лимфоциты, активированные Т-лимфоциты, моноциты), CD5+ (Т-лимфоциты, участвующие в передаче сигнала от антигенного рецептора), CD5+/CD20+ (активированные В-лимфоциты)

3 Исследование пролиферативной активности лимфоидных клеток проводилось методом реакции бластной трансформации лимфоцитов (РБТЛ) - спонтанной и стимулированной различными митогенами фитогемагглютитином (ФГА), конка-навалином А (Кон А), митогеном лаконоса (PWM) Оценка результатов реакции бласттрансформации осуществлялась через 72 часа по включению меченого тритием тимидина на сцинтилляционном счетчике (Mark III, USA), а также по коэффици-

енту активации (отношение уровня спонтанной бласттрансформации лимфоцитов к уровню бласттрансформации лимфоцитов с митогеном)

4 Иммуноглобулины A.M.G (Is) определялись методом радиальной иммунодиф-фузии по Манчини («Медицинская иммунология», Россия)

Сопоставление полученных результатов проводилось со значениями контрольной группы здоровых лиц (по Д К Новикову, 1987)

Рутинные лабораторные обследования включали клинический анализ крови и биохимический анализ крови и проводились в лаборатории клинической биохимии ЭНЦ РАМН (руководитель Ильин А В) Клинический анализ проводился по стандартной методике и включал определение количества лейкоцитов, лейкоцитарной формулы, гемоглобина, эритроцитов, тромбоцитов и СОЭ Биохимический анализ крови включал определение уровня калия и натрия сыворотки

Статистическая обработка полученных данных была проведена с использованием пакета прикладных программ STATISTICA (StatSoft Inc США, версия 6 0) Сравнение двух групп по количественным признакам осуществлялось с использованием U-критерия Манна-Уитни Сравнение групп по качественным признакам осуществлялось путем анализа таблиц сопряженности с использованием критерия X2 по Пирсону и двухстороннего точного критерия Фишера для несвязанных групп Анализ связи (корреляции) двух количественных признаков осуществлялся методом ранговой корреляции по Спирмену Статистически значимыми считали различия при р<0,05 Результаты исследований, обработанные статистически и представленные в виде таблиц или диаграмм, дают возможность судить о методе сравнения, динамике среднего значения параметра, его достоверности, медиане и интерквартиль-ном отрезке

Результаты исследования и их обсуждение 1. Регистр пациентов ХНН,

Регистр был преимущественно представлен 1-ХНН (94%) Доля пациентов со 2-ХНН составила 6% (26 из 433 пациентов) Причинами 2-ХНН являлись исход хирургического лечения аденом гипофиза (Болезнь Иценко-Кушинга и др ) и кранио-

фаринпгом, длительная гормональная терапия бронхиальной астмы, ревматоидного артрита и других заболеваний, синдром пустого турецкого седла, синдром Шисна и т.п. В большинстве случаев 1-ХНН была представлена болезнью Аддисопа, Отдельную группу составили пациенты с ХИН и результате оперативных вмешательств на надпочечниках по поводу новообразований (корти ко стер омы, феохромоцитомы, альдостеромы и др.) - 9% (39 из 433 пациентов), рисунок 1.

<>г.

■Si

□ 2-Х1Ш И операции И болезш. Аддисона (1-ХНН)

Рис. 1 Структура хронической надпочечнике в ой недостаточности (п=433)

Таким образом, группа пациентов с 1-ХНН (болезнь Аддисона) включала 368 человек, из которых туберкулезная этиология наблюдалась у 42 больных (12%) в возрасте 68,8±П,1 лет и длительностью заболевания 30,1±13,3 лет. Предположительно, АИПН имели 326 больных (88%) в возрасте 61,5±12,0 лет и длительностью болезни 17±12,4 лет.

2. Верификация доли аутоиммунной над п оче ч и и ков о й недостаточности: исследование аутоантитсл к ферменту н ад поч е11 и н к о в о ¡о стероидогеиеза Р450е2Ь

Из 9 i сыворотки пациентов с 1-ХНН Р450с21 АТ были выявлены и 51 случае. Среди больных с предполагаемым аутоиммунным генезом 1-ХНН Р450с21 ЛТ были обнаружены в 65,4 % случаев. Наибольший процент Р450с21 АТ был выявлен в сыворотках больных АПС-2 (74,3%). V лиц с АПС частота обнаружения Р450с21 АТ была гораздо выше, чем у пациентов с изолированной АИНН и составляла 73,6 % и 60,5% соответственно. При этом пациенты были сопоставимы по

- !2 -

длительности заболевания (р >0,05), таблица 3 У пациентов с ТНН Р450с21 АТ выявлено не было

Таблица 3

Распространенность Р450с21 АТ у пациентов с различными клиническими формами АИНН (п=78)

Клинические формы АИНН Пациенты с наличием Р450с21 АТ, (п) Общее число пациентов, (п) Пациенты с наличием Р450с21 АТ, (%)

Изолированная АИНН 23 40 57,5 60,5

АПС-2 26 35 74,3 73,6

АПС-1 2 3 66,6

Всего 51 78 65,4

Таким образом, было подтверждено, что в современной структуре ХНН преобладает 1-ХНН аутоиммунного генеза, основным диагностическим маркером которой являются Р450с21 АТ

При оценке влияния длительности заболевания на частоту обнаружения Р450с21 АТ выявлен их высокий процент (68%) у больных с длительностью заболевания <17 лет и статистически значимое (р = 0,021) снижение частоты выявления Р450с21 АТ у больных с продолжительностью АИНН > 18 лет ( 47 %) Таким образом, полученные результаты согласуются с данными литературы (ВеИег1е С е1 а1 , 2002) о снижении частоты обнаружения аутоантител с увеличением длительности заболевания (рисунок 2)

45 л п

1-12 13-24 25 и более

длительность АИНН (годы) Ф ат - всего

Рис 2 Изменение частоты выявления Р450с21 АТ в зависимости от длительности АИНН

- 13-

При рассмотрении общей группы пациентов с АИНН была выявлена слабая отрицательная корреляция (г =-0,23, р=0?039) между частотой выявления Р450с21 АТ и суточными дозами ГК препаратов, В этой связи мы проанализировали положительные и отрицательные результаты исследования на наличие Р450с21 АТ у пациентов, получающих суммарно суточные дозы ГК из расчета 10-30 мг (1 группа, г.-49) и 35 мг и более гидрокортизона (2 группа, п==26). Пациенты в группах были статистически сопоставимы по возрасту и длительности терапии, но различались по частоте выявления Р450с21АТ; которая составляла у пациентов 1 группы 71,4 % и 42,3% у больных 2 Щргшы (р<0,05). На рисунке 3 представлено распределение частоты выявления аутоантйтел у пациентов 1 И 2 групп, получающих заместительную терапию СГК (преднизолон), ПГК (гидрокортизон или кортизон) и комбинацией препаратов СГК • ПГК (дозы преднизалона и кортизона были пересчитаны на эквивалентную дозу гидрокортизона из расчета: 20 мг гидрокортизона = 25 мг корми-зона=5мг преднизалона).

10-30 мг

ппгк

□ ц к

□ пгк-сгк

дозы препараши

Рис.3 Частота выявления Р450с21 АТ в зависимости от дозы

глюкокортикоидиого компонента заместительной терапии

Таким образом, была выявлена общая тенденция к снижению частоты встречаемости Р450с21 АТ при возрастании суточной дозы ГК препаратов у пациентов с АИНН Доля обнаружения Р450с21 АТ на фоне приема ПГК (гидрокортизон, кортизон) оказалась выше в 1,8 раза по сравнению с эквивалентными дозами СГК (преднизолон) и комбинацией препаратов ГК Таким образом, длительный прием СГК в значительных дозах потенциально снижает частоту выявления Р450с21 АТ, что должно учитываться при интерпретации результатов исследования

3. Анализ компенсации и характера заместительной терапии у пациентов 1-ХНН.

Согласно современным рекомендациям (Фадеев В В , Мельниченко Г А, 2002) адекватность заместительной терапии при 1-ХНН определяется, прежде всего, клинической картиной заболевания Была проведена оценка типичных симптомов и жалоб, характерных для компенсации/декомпенсации 1-ХНН (таблица 4) При оценке характера заместительной терапии было установлено, что 30% больных используют препараты ГК в качестве монотерапии (34 из 114 пациентов) и 53 % из них (18 из 34 пациентов) применяют СГК (преднизолон), р<0,05 При комбинированной терапии (ГК+МК) - в 58% случаев используются ПГК (у 40 из 69 пациентов), р<0,05 Общая доля СГК (преднизолона) в заместительной терапии составляет 44% (55 из 114 пациентов) Компенсация заболевания определялась комплексной оценкой жалоб, степенью выраженности симптомов и данными объективного обследования Были выделены 2 основные группы больных 1-ХНН 42,3% (44 из 104 пациентов) имели компенсацию заболевания (группа 1) и у 39% (41 из 104 пациентов) наблюдались явления передозировки ГК (группа 2) Основными жалобами пациентов группы 2 были нарастание веса (ИМТ= 29,3±3,1 кг/м2), повышенный аппетит, слабость, отеки, артериальная гипертензия (140/90 мм Нц) или нестабильное АД с частыми подъемами (до 180/100 мм Н§), боли в костях, мышцах У обследуемых больных установлена положительная корреляция суточной дозы ГК препаратов и ИМТ (г = +0,40±0,03, р=0,020±0,006), что подтвердило роль дозы ГК препарата в

нарастании массы тела Пациенты обеих групп были статистически сопоставимы по возрасту, длительности заболевания, полу, суточной дозе МК Была выявлена статистическая разница по среднесуточной дозе ГК, которая составлял в группе 1-21,9±7,9 мг и группе 2 - 37,5±9,8 мг (в пересчете на эквивалентную дозу гидрокортизона), р=0,0001 Пациенты группы 2 в 4 раза чаще использовали ГК препараты в качестве монотерапии (39%) (16 из 41 пациента), чем больные группы 1 (9%) (4 из 44 пациентов), р<0,05 При лабораторном обследовании у пациентов группы 2 уровень калия сыворотки был ниже (в среднем - 3,9 ± 0,5 ммоль/л, и нередко, - менее нормальных значений), а натрия - выше (142,1 ± 4,8 ммоль/л), чем у пациентов группы 1, что расценивалось, как следствие влияния избыточной дозы ГК на электролитный обмен Таким образом, плохая компенсация пациентов 1 -ХНН была связана с нерациональной и несбалансированной заместительная терапией, вследствие использования избыточных суточных доз ГК, частого применения синтетических препаратов, подбор дозы которых сложен, особенно при монотерапии

Таблица 4

Клинико-лабораторная оценка характера компенсации 1-ХНН при длительной заместительной терапии (п=104)

Жалобы и симптомы пациенты п,% Жалобы и симптомы пациенты п,%

Слабость 90 (86,5) Тошнота Рвота Боли в животе 24 (23) 8 (7,6) 3 (3)

Утомляемость, снижение работоспособности 82 (79)

Гиперпигментация кожи 69 (66) Сниженный аппетит 22 (21)

Боли в мышцах, суставах 61 (59) Похудание 21 (20)

Подъемы АД (сист АД >120 мм Щ) 58 (56) Артериальная гипотензия (сист. АД <110 мм Ня) 21(20)

Остеопения, остеопороз 46 (44) Артериальная гипертензия (сист АД >110 мм Щ) 20 (19)

Избыточный вес 41 (39,4)

Прибавка в весе 40 (38,5) Гипогликемии 14(13,5)

Пристрастие к соленому 40 (38) Элетролитные нарушения 4 (3,8)

Повышенный аппетит 31 (30) Трудоспособность 40 (38,5)

4. Особенности состояния иммунной системы у больных 1-ХНН.

Сравнительная оценка показателей иммунограммы у пациентов АИНН (п=48, возраст - 51,7±14,5 лет) и ТНН (п=13, возраст - 58,6±13,0 лет) выявила достоверное большее содержание (% и абс ) В-клеток (С020+) и их активированных форм (НЬА-ОЯ+,С05+/СГ)20+) при АИНН, что указывало на выраженную активацию В-кле-точного звена иммунитета Значения РБТЛ с ФГА и Кон А у больных с ТНН были снижены, что свидетельствовало об угнетении функциональной активности лимфоцитов, преимущественно Т-клеток Таким образом, на фоне общего снижения функции В-клеток при АИНН наблюдалась выраженная активация гуморального звена иммунитета, а при ТНН - угнетение клеточного звена иммунитета

При корреляционном анализе было установлено, что с возрастанием у больных 1-ХИН суточной дозы гидрокортизона (15мг-50мг) отмечается усиление дисбаланса субпопуляций Т-клеток в виде увеличения числа цитотоксических Т-клеток (СБ8+) (г%=+0,29, р=0,044, габс =+0,36, р=0,011), ЫК-клеток (СО 16+) (габс =+0,31, р=0,027), уровня СБ20+ (г %=+0,34, р=0,015), за счет активированных форм НЬА-ОЯ+ клеток (габс =+0,39,р=0,005) и В1-клеток(С05+/С020+) (габс =+0,38, р=0,015) С возрастанием суточной дозы преднизолона наблюдается увеличение общего пула Т-клетск (СЭЗ+) (г % =+0,39, р=0,003, г абс =+ 0,36, р=0,006) и Т-хелперов (СБ4+) (г абс = +0,30, р=0,024) и снижение числа С05+/С020+ (г %= -0,34, р =0,015, г абс = -0,32, р=0,022), отсутствующих в контроле Также было проведено сравнение им-мунограмм пациентов, получающих эквивалентные оптимальные дозы преднизолона 4,06+1,25 мг (п=16, возраст -54,2+13,8 лет, длительность болезни -12,7+8,5 лет) и гидрокортизона 19,2+2,1 мг (п=16, возраст-52+12,7 лет; длительность болезни 12,5+10,3 лет) При лечении преднизолоном уровень СОЗ+(%), СЭ4+(%) и иммуно-регуляторного коэффициента (СБ4+/С08+) были ниже, а С08+(%) и СБ16+(%и абс ) - выше соответствующих показателей у больных, принимающих гидрокортизон (р<0,05) Аналогичный анализ показателей иммунограммы у пациентов, получающих избыточные эквивалентные дозы преднизолона 9,6 ± 2,6мг (п=24, возраст -57,8+ 10,35 лет) и гидрокортизона 35,4+6,55 мг (п=26, возраст - 50,9 +13,6 лет) показал, что содержание СБ20 +(%), НЬА-Э11+ (% и абс ) и С05+/С020+ (% и абс )

- 17-

ниже при использовании преднизолона (р<0,05) При этом достоверно различалась продолжительность заболевания у пациентов, получающих преднизолон -19,1±11,2 лет и гидрокортизон - 11,1±8,6 лет (р=0,005)

Таким образом, у пациентов 1-ХНН заместительная терапия преднизолоном в большей степени способствует развитию дисбаланса Т-клеточного звена иммунитета даже при использовании оптимальных дозировок препарата, а при длительном приеме в среднесуточной дозировке 9,6 ± 2,6 мг подавляет активность В-клеточного звена иммунитета Терапия гидрокортизоном оказывает аналогичное влияние на иммунное состояние лишь при значительном увеличении среднесуточной дозы

Оценка иммунологических показателей у пациентов 1-ХНН при компенсации заболевания (группа 1) и передозировки ГК (группа 2) выявила межгрупповые достоверно значимые различия (р<0,05) по абсолютному количеству СОЗ+, СЭ4+, СБ8+, СО 16+, С020+, С038+ С05+, НЬА Причем значения данных показателей в группе 2 превышали значения показателей в группе 1 При оценке уровня иммуноглобулинов были получено достоверно более низкие показатели количества ^ М (р=0,027) у больных группы 2, что, очевидно, свидетельствовало об относительном угнетении способности к антительному ответу в острой фазе инфекционного процесса Полученные результаты были сопоставлены с показателями контрольной группы здоровых лиц (таблица 5)

Таким образом, в группе пациентов 1-ХНН с клиническими явлениями передозировки ГК имеет место выраженное увеличение числа активированных Т- и В-клеток, значительное увеличение субпопуляций Т-лимфоцитов (увеличение Т-хелперов, Т-киллеров, МС-клеток), повышение уровня В-лимфоцитов за счет активированных форм, относительное угнетение антительного ответа, угнетение функциональной активности Т- и В-клеток, что свидетельствует о выраженной напряженности и вторичном дисбалансе иммунных механизмов

Таблица 5

Иммунологические показатели у пациентов 1-ХНН в зависимости от компенсации заболевания (п=85)

Показатели (1) Контрольные показатели (2) Группа 1 (п=44) (3) Группа 2 (п=41) (4) Значение р, U-критерий Манна-Уитни (5)

CD3+ % 72 ±7 78,3 ± 7 77,9 ± 7,3 >0,05

CD3+ абс. 1000-1800 2041± 761 2551±717 0,0003

CD4+ % 39 ±5 51,6 ±8,5 49,7 ±9 >0,05

CD4+ абс. 600 -1100 1329 ± 555 1645,0 ± 591 0,006

CD8+ % 23 ±5 25,7 ± 6,8 27,4 ±8,1 >0,05

CD8+ абс. 400-800 669 ± 302,2 855 ± 336 0,004

CD4+ /CD8+ 1,0 - 2,0 2,2 ± 0,9 2,06 ± 1,0 >0,05

CD16+ % 12 ± 6 11,5 ±5,3 12 ±6,3 >0,05

CD16+ абс. 200 - 400 297,2 ±178 410 ± 294 0,041

CD20+ % 9 ± 6 7,7 ±4,4 7,8 ±3 0 >0,05

CD20+ абс. 100-300 199,7 ±121,5 264 ±137,2 0,015

CD38+ % 23 ±6 42,2 ± 9,2 38,9 10,7 >0,05

CD38+ абс. 330 - 690 1030 ±359,2 1308,3 ±645,3 0,024

HLA-DR+ % 14 ± 7 10 ±5,1 9,8 ± 3,5 >0,05

HLA-DR+ абс 200-420 266,4 ± 180 354 ±218 0,013

CD5+ % 69 ±5 77 ±7,5 76,2 ± 7,7 >0,05

CD5+ абс. 900-1700 2064,7 ± 777,5 2399 ± 707,6 0,018

CD5+/CD20+ 0 2, 1 ±2,5 1,9 ±2,3 >0,05

CD5+/CD20+ 0 43,5 ±33,0 67,0 ±71,2 >0,05

IR А 1,85±0,05 1,6 ±0,6 1,7 ±0,5 0,660

IRG 11,8±0,24 12,1 ±5,2 8,5 ± 1,5 0,212

IgM 1,13±0,042 1,6 ± 0,5 1,06 ± 0,2 0,027

5. Оценка характера инфекционных заболеваний при 1-ХНН.

Распространенность инфекционных заболеваний среди пациентов 1-ХНН составила 44,2 % (46 из 104 пациентов) Фиксация проводилась по обращаемости пациентов за год по поводу различной инфекционной патологии, на основе данных амбулаторных карт или другой медицинской документации При детальном изучении характера инфекционной патологии у этих больных было выявлено доминирование (у 80 % пациентов) острых респираторных инфекций (ОРИ) Общая частота встречаемости ОРВИ в российской популяции (форма учета заболеваемости 1 за

январь-декабрь 2006 года) составляет 18,8 % (18839 на 100 тыс населения) По полученным данным среди больных 1-ХНН распространенность ОРВИ составляла 35,3% (37 из 104 больных) При этом данная группа больных при анкетировании субъективно отмечала не менее 5-6 случаев ОРИ в год В большинстве случаев у пациентов наблюдалось сочетание нескольких инфекционно-воспалительных заболеваний - полиинфекция - 65,2 % (30 та 46 пациентов), а на долю моноинфекции приходилось соответственно 34,7 % всех случаев (16 из 46 пациентов) В таблице 6 представлены наиболее распространенные инфекционно-воспалительные заболевания при 1-ХНН Инфекционная патология достоверно чаще (р<0,05) регистрировалась у женщин по сравнению с мужчинами, что вероятно связано с общим преобладанием их в группе исследования

Таблица 6

Распространенные инфекционные заболевания при 1-ХНН (п=4б)

Характер инфекции п(%) мужчины женщины

Повторяющиеся ОРИ 37 (80) 5(13.5) 32(86 4)*

Рецидивы герпеса 1р/месяц 24 (52 1) 6(25) 18(75)*

Острый цистит или уретрит, обострения хронического пиелонефрита 16(34 7) 4(25) 12 (75)*

Длительно незаживающие кожные повреждения 12 (26) 4(33) 8 (66)*

Инфекции глаз 4(8 6) 2(50) 2(50)*

*р<0,05

В ходе исследования была проведена сравнительная оценка клинических показателей у больных 1-ХНН с частой заболеваемостью инфекционными заболеваниями и без них Обе группы больных были статистически сопоставимы в зависимости от пола, возраста, этиологии заболевания и вида используемого ГК препарата В исследование не включались больные, которые получали монотерапию МК, а также больные, у которых доза ГК - постоянно менялась В результате исследования выявлены достоверные различия по дозе ГК-препарата и длительности заболевания (терапии) Было установлено, что длительная терапия избыточными дозами ГК

препаратов (>30 мг гидрокортизона) является фактором риска возникновения и рецидивирования инфекционной патологии у больных 1 -ХНН

Были проанализированы иммунологические показатели у больных с частыми инфекциями на фоне передозировки ГК (группа А, возраст-57,2±12,0 лет) и у пациентов в стадии компенсации 1-ХНН с редким возникновением инфекционной патологии (группа В, возраст-50,6±14,4 лет) Сравнение групп пациентов выявило статистически значимую разницу по длительности терапии 19,7±8,2 лет в группе А и 12,0±9,1 лет в группе В (р=0,007), дозе ГК-препаратов 37,5±6,43 мг в группе А и 21,0±5,9 мг в группе В (р=0,000001), частоте использования ГК препаратов в монотерапии и комбинированной терапии 68 % ( 19 из 28 пациентов) и 32 % (9 из 28 пациентов) в группе А, 20% (5 из 25 пациентов) и 80% (20 из 25 пациентов) в группе В соответственно (р = 0,0005) Статистически значимые изменения в иммунограмме пациентов с частыми инфекциями характеризовались Т-клеточным дисбалансом относительным снижением СП4+, уменьшением СВ4+/СОВ+, увеличением содержания СО] 6+ (абс и %) Кроме того, на фоне выраженной активации иммунной системы наблюдалось значительное увеличение субпопуляций СБЗ+ и СВ8+ Статистически значимые изменения также наблюдались в РБТЛ с Кон А, что свидетельствовало о значительном угнетении функциональной активности Т- и В-лимфоцитов в группе больных с частыми инфекциями (таблица 7) Таким образом, длительная неадекватная терапия ГК в избыточных дозах приводит к специфическому иммунному дисбалансу, который способствует возникновению или рециди-вированию инфекционной патологии у пациентов 1-ХНН, что клинически наиболее часто проявляется повторяющимися ОРИ

Таблица 7

Иммунологические показатели у пациентов в зависимости от частоты инфекционной патологии (п=53)

Показатели (1) Контроль (2) Группа А п =28 (3) Группа В п=25 (4) Значение Р. и-критерий Манна-Уитни (5)

соз+% 72±7 76,5 ±89 80,5 ± 5,25 >0,05

(1) (2) (3) (4) (5)

СБЗ+ абс 1000-1800 2367,0+711,0 2093,0 +670,0 >0,05

СЮ4+ % 39+5 46,0 ± 9,7 53,5+ 8,0 0,015

СБ4+ абс 600-1100 1433,0+5240 1376,0 + 553,0 >0,05

СО%+% 23+5 30,6 ± 7,4 26,1 + 7,1 >0,05

СБ8+ абс 400-800 859,0 + 345,0 673,0 + 275 2 >0,05

СВ4+/СБ8+ 1,0-2,0 1,6 ± 0,7 2.2 ± 2,1 0,022

СБ 16+ % 12±6 143 ± 6.0 10.6 ± 4,9 0,049

СБ16+ абс. 200-400 437,1 ±236,2 274 ±169,7 0,026

СБ20+ % 9+6 6,9 + 3,1 6,8 + 3,1 >0,05

СБ20+ абс 100-300 219,7+138,9 176,1 + 79,2 >0,05

СОЭ8+ % 23±6 37,5 + 10,9 41,8 + 9,2 >0,05

СБ38+ абс 330-690 1150,7+513 1075,0+3682 >0,05

НЬАЛЖ+ % 14+7 8,5+3.0 9,0 +3,8 >0,05

НЬА-Б11+ абс 200-420 350,0 + 266 238,4+129 >0,05

СБ 5+% 69+5 76,6 + 8,2 79,2 + 5,9 >0,05

СБ5+ абс 900-1700 2313,0 + 737 2100+686,0 >0,05

С05+/СБ20+ 0 0,8 + 0,5 1,7+1,5 >0,05

С05+/СЭ20+ 0 32,4+15,8 43 5 + 36,0 >0,05

Спонтанная РБТЛ 200-400 831,4 + 504,0 726,0 + 386,0 >0,05

РБТЛ с ФГА 40000-80000 49324 + 21299 61970 + 42789 >0,05

КА 1 100-200 73,6 + 49,4 122,0+145,0 >0,05

РБТЛ с Кон А 20000-60000 25029+15108 50461,2 ± 38901 0,023

КА2 60-100 34,8 ± 21,9 76,6 ± 63,1 0,016

РБТЛ с Р\¥М 20000-40000 19705,2+11743 30973+18707,0 >0,05

КАЗ 50-100 29,5 + 24,0 47 9 + 35,6 0,016

выводы

1 В настоящее время в структуре 1-ХНН доминирует аутоиммунная надпочечни-ковая недостаточность (65%), второй по частоте развития этиологической причиной 1-ХНН остается туберкулезное поражение надпочечников (14%)

2 Аутоантитела к Р450с21 являются серологическими маркерами аутоиммунной 1-ХНН На частоту обнаружения аутоантител потенциально влияет длительность заболевания и избыточные суточные дозы глюкокортикоидных препаратов

3 Основным фактором, определяющим характер компенсации 1-ХНН, является отсутствие типичных симптомов и признаков декомпенсации или передозировки глюкокортикоидами, что соответствует дозе глюкокортикоидов 21,9±7,9 мг и мине-ралокортикоидов 0,08±0,03 мг Применение такой сбалансированной комбинированной терапии препаратами глюкокортикоидов и минералокортикоидов позволяет снизить суточную дозу глюкокортикоидов и улучшить качество жизни больных

4 В патогенезе выявленных иммунных нарушений при длительной 1-ХНН имеет значение этиологический фактор (выраженная активация гуморального звена иммунитета при аутоиммунной I -ХНН и угнетение клеточного звена иммунитета в случае туберкулезной 1-ХНН) и избыточная ГК терапия, формирующая хронический иммунный дисбаланс (активация Т- и В-лимфоцитов на фоне снижения их функции и изменения субпопуляционного состава)

5 Неадекватная заместительная терапия больных 1-ХНН использование избыточных среднесуточных доз ГК (37,5±9,8 мг), особенно, синтетических препаратов (преднизолон), сопровождается клиническими явлениями передозировки глюкокортикоидами, и вызывает хроничский иммунный дисбаланс, длительное существование которого приводит к возникновению инфекционной патологии с преобладанием повторяющихся острых респираторных заболеваний

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1 Аутоантитела к ферменту Р450с21 являются основными дифференциально-диагностическим маркерами в этиологической диагностике 1-ХНН При интерпретации результатов исследования аутоантител к Р450с21 необходимо учитывать длительность заболевания (частота их выявления снижается в 1,5 раза при длительности заболевания более 18 лет) и суточную дозу глюкокортикоидных препаратов (при использовании у пациентов с одинаковой длительностью терапии доз глюкокортикоидов, эквивалентных 35 мг и более гидрокортизона/сутки, частота выявления аутоантител снижается в 1,6-1,8 раза)

2 В оценке компенсации и адекватности заместительной терапии рекомендуется клинический подход направленный на выявление комплекса типичных симптомов декомпенсации заболевания (артериальная гипотония - АД сист < 100 мм Н§, выраженная слабость и утомляемость, отсутствие аппетита и снижение веса, выраженная гиперпигментация кожи) или признаков передозировки препаратами (повышенный аппетит, нарастание веса, подъемы АД или постоянная артериальная ги-пертензия - АД сист >120 мм Н^, слабость, утомляемость, мышечно-суставные боли, отеки, частый характер интеркурентных инфекций)

3 Для предупреждения иммунных нарушений и инфекционных осложнений при длительной 1-ХНН необходимо назначение рациональной комбинированной заместительной терапии (гидрокортизон 21,9±7,9 мг и флудрокортизон 0,08±0,03мг), обеспечивающей оптимальный гормональный, иммунологический и метаболический баланс

4 Процесс диспансеризации пациентов 1-ХНН должен предполагать исследование иммунитета и оценку обращаемости пациентов по поводу инфекционной патологии

Список работ, опубликованных по теме диссертации

1 ГА Мельниченко, Т Л Марьина, Г Ф Александрова «Заместительная терапия первичной хронической надпочечниковой недостаточности», «Врач» №11, 2006-стр 10-13

2 Г А Мельниченко, ТЛ Марьина, Г Ф Александрова «Современные аспекты этиологии и патогенеза первичной хронической надпочечниковой недостаточности», «Проблемы Эндокринологии» №6,2006 (52) -стр 45-51

3 Т Л Марьина, Г Ф Александрова, Е А Репина «Аутоиммунный полигланду-лярный синдром 1 типа», «Врач» №11,2006 -стр 54-56

4 Анциферов. М Б , Александрова Г Ф , Марьина Т Л «Актуальные проблемы диагностики и оценки компенсации хронической надпочечниковой недостаточности», сборник тезисов XII Российского национального конгресса «Человек и лекарство», 2005

5 Александрова Г Ф , Марьина Т Л «Применение флудрокортизона (кортинеф-фа) при первичной надпочечниковой недостаточности», «Фарматека» №12, 2004 - стр 69-72

Список сокращений

1-ХНН первичная хроническая надпочечниковая недостаточность

2-ХНН вторичная надпочечниковая недостаточность

Р\¥М митоген лаконоса

АИНН аутоиммунная надпочечниковая недостаточность

АПС-1 аутоиммунный полигландулярный синдром 1 типа

АПС-2 аутоиммунный полигландулярный синдром 2 типа

ГК глюкокортикоиды

КА коэффициент активации

Кон А конканавалин А

МК минералокортикоиды

ОРВИ острые вирусные респираторные инфекции.

ОРИ острые респираторные инфекции

РБТЛ реакция бласттрансформации лимфоцитов

СГК синтетические глюкокортикоиды

ТНН туберкулезная надпочечниковая недостаточность

ФГА фитогемагглютинин

Р450с21 АТ аутоантитела к ферменту 21-гидроксилазе

Подписано в печать 22 10 2007 г Исполнено 23 10 2007 г Печать трафаретная

Заказ № 921 Тираж 100 экз

Типография «11-й ФОРМАТ» ИНН 7726330900 115230, Москва, Варшавское ш , 36 (495) 975-78-56 www autoreferat ru

Актуальность темы.

Наиболее частой причиной первичной надпочечниковой недостаточности (1-ХНН) в настоящее время является аутоиммунная деструкция коры надпочечников. Аутоиммунный процесс лежит в основе 1-ХНН по данным разных авторов от 65 до 93 % всех случаев (Orth D.N. et al., 1992; Kong M.F., Jeffcoate W.,1994; Elissen P.M. et al., 1995). Изучение этиологии и патогенеза идиопатической надпочечниковой недостаточности выявило се соответствие всем критериям аутоиммунного заболевания. Очевидно, патогенез 1-ХНН можно представить в следующем алгоритме: на фоне воздействия генетических и экзогенных факторов, аутореактивные Т-клетки, реагирующие с собственной корой надпочечников, попадают в периферический кровоток и инициируют деструкцию коры надпочечника. Кроме того, Т-хелперы стимулируют аутореактивные В-клетки, которые начинают продуцировать специфические аутоантитела к компонентам коры надпочечника, что усиливает повреждающие воздействие на кору надпочечника. Исследования ряда авторов показали, что обнаружение циркулирующих аутоантител (AT) к Р450с21 в крови больных 1-ХНН является главным серологическим маркером аутоиммунной природы заболевания (Winqvist О. et al., Bednarek J., Furmaniak J. et al., Baumann-Antczak A. et al.,1992). В отечественной эндокринологии проблеме изучения этиопато-генеза ХНН посвящены единичные исследования, в связи с чем, на современном этапе этиология 1-ХНН у российской популяции больных требует уточнения.

Известно, что заместительная терапия препаратами глюкокортикои-дов (ГК) и минералокортикоидов (МК) жизненно необходима для пациентов 1-ХНН. В мире наиболее используемым препаратом для заместительной терапии является природный ГК-таблетированный гидрокортизон.

Обязательным минералокортикоидным компонентом заместительной терапии является флудрокортизон. Современная заместительная терапия (использование новых препаратов) позволила достичь увеличения продолжительности жизни больных 1-ХНН. При этом длительная пожизненная терапия вывела на первый план проблему улучшения качества жизни больных и предупреждения возможных осложнений терапии. Актуальность проблемы обусловлена (Allolio А.,2003, Oelkers W. et al.,2001, Peacey S.R. et al.,1999): а) несовершенством используемых в терапии глюкокортикоидных препаратов в связи с их фармакокинетическими особенностями, которые не позволяют имитировать физиологический ритм кортизола; б) лабильной потребностью пациентов в экзогенных ГК (воздействие стресса); в) отсутствием объективных лабораторных критериев оценки адекватности терапии; г) использованием ГК в качестве монотерапии.

Таким образом, у пациентов наблюдается постоянный «перепад» уровня ГК гормонов в организме, то есть их дисбаланс, который вызывает трудности в подборе оптимальной дозы ГК и создает риск возникновения осложнений терапии. До сих пор особенностью подходов к заместительной терапии 1-ХНН в нашей стране, является преимущественное использование препаратов синтетических ГК (СГК). Типичной ошибкой является монотерапия ГК, увеличение дозы которых, в связи с плохим самочувствием пациента, не улучшает его состояние, а приводит к развитию осложнений (Дедов И.И.,2002). По данным крупного Нидерландского исследования монотерапия ГК обоснована только в 6,6 % случаев.

Одним из главных побочных эффектов кортикостероидной терапии (прежде всего СГК) являются специфические иммунологические нарушения: угнетение пролиферации лимфоидной ткани, клеточного иммунитета, торможение образования и нарушение кинетики Т-лимфоцитов (Т-хелперов, Т-супрессоров), снижение их цитотоксической активности. Известно, что при длительном приеме ГК-препаратов возможно развитие инфекционных осложнений (Boumpas D.T. et al., 1993). Описаны особенности инфекционного процесса у пациентов с длительным анамнезом кортико-стероидной терапии: «смазанная» клиническая картина, активизация туберкулеза, более частое возникновение бактериальных инфекции (пневмонии или септицемии, вызванные стафилококками и граммотрицательными бактериями кишечной группы), повышение риска диссеминации вирусных инфекций (особенно герпетических). В мировой литературе работы, изучающие состояние иммунной системы у пациентов 1-ХНН, в связи с вышеизложенными аспектами заместительной терапии, практически отсутствуют.

Таким образом, в связи с нерешенностью ряда вопросов, касающихся проблем этиологии и заместительной терапии 1-ХНН, были сформулированы цели и задачи настоящего исследования.

Цели и задачи исследования. * * »

Целью настоящей работы является на базе регистра больных первичной хронической надпочечниковой недостаточностью ФГУ ЭНЦ Росмед-технологий уточнить долю аутоиммунной надпочечниковой недостаточности в этиологической структуре 1-ХНН и оценить адекватность заместительной терапии.

В соответствии с этим были сформулированы задачи исследования:

1. Оценить этиологическую структуру первичной хронической надпочечниковой недостаточности.

2. Оценить степень компенсации и адекватность проводимой заместительной терапии у пациентов с первичной хронической надпочечниковой недостаточностью.

3. Исследовать состояние иммунитета у больных первичной хронической надпочечниковой недостаточностью, в связи с особенностями заместительной терапии.

4. Изучить распространенность, особенности и факторы риска развития инфекции у больных первичной хронической надпочечниковой недостаточностью. >

5. Разработать оптимальный алгоритм лечения первичной хронической надпочечниковой недостаточности.

Научная новизна исследования.

В работе показано диагностическое значение основных серологических маркеров аутоиммунной деструкции коры надпочечников - Р450с21 AT. Впервые в отечественной эндокринологии для определения Р450с21 AT использовались радиоиммунные диагностические наборы с рекомби-нантным ферментом 21-гидроксилазой.

Установлено, что увеличение длительности заболевания и использование избыточных доз ГК-препаратов являются факторами, потенциально снижающими частоту выявления Р450с21 AT.

Установлено, что оптимальная компенсация заболевания у большинства пациентов 1-ХНН достигается сбалансированной комбинированной заместительной терапией ГК и МК в оптимальных дозировках.

В работе впервые изучены иммунные нарушения у больных 1-ХНН и дана характеристика изменениям иммунологических параметров с учетом этиологии заболевания, характера компенсации и особенностей заместительной терапии ГК-препаратами. Впервые изучены распространенность, особенности и факторы риска развития инфекции у пациентов 1-ХНН.

Установлено, что этиологический фактор (аутоагрессия, туберкулезная инфекция) и длительная несбалансированная избыточная ГК-терапия, формируют у пациентов 1-ХНН хронический иммунный дисбаланс, основным клинически проявлением которого, является инфекционная патология с преобладанием повторяющихся острых респираторных заболеваний.

•

Практическая значимость.

В работе продемонстрированы особенности современной этиологической картины 1-ХНН. Данные о преобладании в структуре заболевания аутоиммунной надпочечниковой недостаточности позволяют оптимизировать алгоритм этиологического поиска.

На основании комплексной клинической оценки компенсации заболевания у пациентов 1-ХНН даны практические рекомендации по подбору адекватной заместительной терапии.

Полученные в работе данные позволяют отнести 1-ХНН к группе заболеваний с высоким риском развития инфекционных процессов, что требует динамического врачебного контроля (или регулярного стационарного обследования) с целью предотвращения осложнений терапии и, таким образом, улучшения качества жизни пациентов. При диспансеризации пациентов необходимо учитывать частоту и особенности инфекционной патологии в зависимости от иммунного статуса.

Основные положения, выносимые на защиту.

1. В современной этиологической структуре 1-ХНН доминирует аутоиммунный генез заболевания, диагностика которого основана на определение аутоантител к ферменту стероидогенеза Р450с21.

2. В оценке адекватности заместительной терапии целесообразен комплексный клинический подход, основанный на выявление типичных симптомов декомпенсации заболевания или признаков передозировки препаратами ГК.

3. 1-ХНН относится к группе заболеваний с высоким риском развития инфекционных процессов, в основе которых лежит хронический иммунный дисбаланс, формирование которого обусловлено, главным образом, несбалансированной длительной заместительной терапией.

Апробация работы.

Работа обсуждена и рекомендована к защите на межотделенческой научной конференции ФГУ ЭНЦ Росмедтехнологий 18 мая 2007 года, Всероссийской научной конференции молодых эндокринологов 22 мая 2007 года.

Публикации.

По теме диссертации опубликовано 5 научных работ.

Объем и структура работы.

Диссертационная работа изложена на 131 страницах машинописного текста, состоит из введения, обзора литературы, 4-х глав собственных исследований, обсуждения полученных результатов, выводов, практических рекомендаций, списка литературы (122 отечественных и зарубежных источника) и приложений. Работа иллюстрирована 25 рисунками и 20 таблицами.

ВЫВОДЫ

1. В настоящее время в структуре 1-ХНН доминирует аутоиммунная надпо-чечниковая недостаточность (65%); второй по частоте развития этиологической причиной 1-ХНН остается туберкулезное поражение надпочечников (14%).

2. Аутоантитела к Р450с21 являются серологическими маркерами аутоиммунной 1-ХНН. На частоту обнаружения аутоантител потенциально влияет длительность заболевания и избыточные суточные дозы глюкокортикоидных препаратов.

3. Основным фактором, определяющим характер компенсации 1-ХНН, является отсутствие типичных симптомов и признаков декомпенсации или передозировки глюкокортикоидами, что соответствует дозе глюкокортикоидов 21,9±7,9 мг и минералокортикоидов 0,08±0,03 мг. Применение такой сбалансированной комбинированной терапии препаратами глюкокортикоидов и минералокортикоидов позволяет снизить суточную дозу глюкокортикоидов и улучшить качество жизни больных.

4. В патогенезе выявленных иммунных нарушений при длительной 1-ХНН имеет значение этиологический фактор (выраженная активация гуморального звена иммунитета при аутоиммунной 1-ХНН и угнетение клеточного звена иммунитета в случае туберкулезной 1-ХНН) и избыточная ГК терапия, формирующая хронический иммунный дисбаланс (активация Т- и В-лимфоцитов на фоне снижения их функции и изменения субпопуляционного состава).

5. Неадекватная заместительная терапия больных 1-ХНН: использование избыточных среднесуточных доз ГК (37,5±9,8 мг), особенно, синтетических препаратов (преднизолон), сопровождается клиническими явлениями передозировки глюкокортикоидами, и вызывает хроничский иммунный дисбаланс, длительное существование которого приводит к возникновению инфекционной патологии с преобладанием повторяющихся острых респираторных заболеваний.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. Аутоантитела к Р450е21 являются основными дифференциально-диагностическим маркерами в этиологической диагностике 1-ХНН. При интерпретации результатов исследования аутоантител к Р450с21 необходимо учитывать длительность заболевания (частота их выявления снижается в 1,5 раза при длительности заболевания более 18 лет) и суточную дозу глюкокортикоидных препаратов (при использовании у пациентов с одинаковой дли* тельностыо терапии доз глюкокортикоидов, эквивалентных 35 мг и более гидрокортизона/сутки, частота выявления аутоантител снижается в 1,6-1,8 раза).

2. В оценке компенсации и адекватности заместительной терапии рекомен дуется клинический подход направленный на выявление комплекса типичных симптомов декомпенсации заболевания (артериальная гипотония - АД сист. < 100 мм Hg, выраженная слабость и утомляемость, отсутствие аппетита и снижение веса, выраженная гиперпигментация кожи) или признаков передозировки препаратами (повышенный аппетит, нарастание веса, подъемы АД или постоянная артериальная гипертензия - АД сист. >120 мм Hg, слабость, утомляемость, мышечно-суставные боли, отеки, частый характер ин-теркурентных инфекций).

3. Для предупреждения иммунных нарушений и инфекционных осложнений при длительной 1-ХНН необходимо назначение рациональной комбинированной заместительной терапии (гидрокортизон 21,9±7,9 мг и флудро-кортизон 0,08±0,03мг), обеспечивающей оптимальный гормональный, иммунологический и метаболический баланс.

4. Процесс диспансеризации пациентов 1-ХНН должен предполагать исследование иммунитета и оценку обращаемости пациентов по поводу инфекционной патологии.