Автореферат и диссертация по медицине (14.00.09) на тему:Периодическая болезнь в Армении: тип наследования и концепция этиопатогенеза, классификация и моделирование клинического течения у детей

МИНИСТЕРСТВО ЗДРАВООХРАНЕНИЯ РЕСПУБЛИКИ АРМЕНИЯ ЕРЕВАНСКИЙ ГОСУДАРСТВЕННЫЙ МЕДИЦИНСКИЙ УНИВЕРСИТЕТ

-им.Мх.ГЕРАЦИ

оа

На кранах рукописи

ТОРОСЯН Елизавета Хачачуронпа

УДК 616-056:575.191+613.1

ПЕРИОДИЧЕСКАЯ БОЛЕЗНЬ В АРМЕНИИ: тип наследования и концепции этионатогенеза, классификация и моделирование клинического течения у детей

А п т о р с ф с р а т диссертации па соискание учепой степени

доктора медицинских наук

ОЗ-ор./5Г

ЖД.00.06 - Педиатрия Г.00.03 - Генетика и молекулярная биология

ЕРЕВАН - 1996

Работа выполнепа па кафедре педиатрии N 1 педиатрического факультета Ереванского государственного медицинского университета им.Мх.Гераци

Научные консультанты: член-корр. РАМН, заслуженный деятель

науки, доктор медицинских наук, профессор В.А.АСТВАЦАТРЯН

доктор биологических паук, профессор

Л.М.ЕПИСКОПОСЯН

Официальные оппоненты: доктор медицинских наук,

профессор Р.Г.БАРСЕГЯН

доктор биологических наук, профессор В.И.ТРУБНИКОВ

доктор медиципских наук, профессор В.М.АРУТЮНЯН

Ведущее учреждение: НИИ курортологии и физической

медицины МЗ РА

Защита диссертации состоится " 26 " июля 1996г. в 1400 час. на заседапии специализированного педиатрического совета (025) Еревапского государственного медицинского университета им.Мх.Гераци (375025, Еревап, ул.Корюна,2).

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке Еревапского государственного медицинского университета им.Мх.Гераци.

Автореферат разослан " ¿у/> " июня 1996г.

Ученый секретарь специализированного совета

к.м.п. К.Я.ТЕР-ВОСКАНЯН

ьгьчиъг»

Sbnuiqpli Jipmi|niOpnil

OnrnUBUl» biJiqmilhmm Iuai¿aimnip[i

Í1F13 616-056:575.191+613.1

ттгрьричиъ ^ьчи'ьапмэ-впьъс <U3UUSU\.nMT. dumuiGqiïuiG uiJiujo hi tpjmujuipnqhGhinjili iSninbgiuiip, i)uiuml]uipqmiSp hi hphfumûhpli lînm ln]iGlUiiuliuiG pGpuigpJi iSnqhiuulnpniiSp

d-1-.00.06 - iSaiGljuipmchupjiuG Q-.00.03 - qbGhmJiliiu Ut йгцЫриишр IjUGuuipLiiGnipjiuQ

pá¿l¡uil¡uiú q[)ininpjiuGßhj)Ji ijnljmnpli qliinuiliiuß mumliámGli lnujgiliuG uimhGiuJimuinpjaiG и h q i5 ш q [i р

ЬРЪЧиЧ/-1996

U2luuiuiuiGi2i] ujuiinpiuumilbi t bpbiiuiG]i UXhpiugnt uiGiJuiG iqhinuiljiuG pd^ljiuliuiQ hiuúunuuipuiG]i lîuiGlpupnidiulpjuû фш^пциЛиф tfuiGlpupnidntpjiuG p.l uiiiplmGtuiî

^¡ипщЦшй tunphpquiinniGhp. П-РЧИ1 pqpiulilig-iuGquiiï,

qliwnipjuiG i|muinml¡milnp qn¡i&¡\¿, pd2lpuljmG qliinnipjniüGhpli qnlpnnp, ицтфЬипр 4.U.UUS4.UGÜSP3UV

llbGuuipiuGuilpuG qliinnipjniGGbpli ipiljinnp, ujpn^bunp

L.ir.bflibuunfiinueux,

^u^mnGuilpuG pGqqluSiuJunuGbp. pd2lpiiliujG qliinnipjniGGbpli qnljmnp,

ицтфЬипр аД.РЦРиЬЯЗи'и

IjhGuuipuiGailjuiG qJiinnipjniGGhpli íyiljinnp, ицшфЬипр

pd2l}ml)UiG qliinmpjniGGbpli qnlpnnp, ицтфЬипр Ч.иДЦГПМ^ЗПЬ'ОЗиЪ

Umugiumuip IpuqiluiljhpupupjniG. « ITU IpupnpuiuipuiGnipjiuG hi

Ф1к[[Н[ш1|шС pd^ljiupjmG qliuiuilihuiiuqnimuljiuü риифюпип

(IluJ2uiuiixiûinpjniG[i ljujjiuGiu|rn t hnii|iu]i 26-liG dmiíp 14^0 bphiuiG и|Ьшш1}ш0 рЙ211ш1|шй huiúuiiuuiptuGli (UnpjniGli, 2) 025 úuiuGtuqliinuilpu lunphpqniú:

UinhGuifununipjuxGQ Ipupbiji t biuGnpuiGuii bpbiuiGli и|Ьтш1]Ш pd2liiuliuiG hiuiîuiiuuipiuGli qpiuipupuiGnul:

Uhipîiuqlipii iimiupvlmö t 1996p. hntGliuji

UaiuGuiqjiinuiliuiQ [unphpiili qlimuiliiuG ршришщшр p.q.p. ti.S.SbP-nUWbSlTb

с .

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

Актуальность темы. Периодическая болезнь (ПБ), или семейная средиземноморская лихорадка (Familial Mcditerrancaii Fever - FMF), идентифицирована в качестве самостоятельного заболевания примерно в середине нынешнего столетия, однако по сей день не уточнена номенклатура заболевания: оно фигурирует в "Международной классификации болезпей" как разновидность системного амилоидоза. Клпппчсскн ПБ проявляется в виде спонтанных кратковременных стереотипных приступов полисерозита на фоне лихорадки. Заболевание имеет пожизненное течение, прогноз в четверти случаев резко омрачается развитием ХПН па почве амилоидоза. Среди больпых преобладают лица армяпской, еврейской и арабской национальности.

Немалая распространенность ПБ, пеясность этиопатогепеза, недостаточная в педавпем прошлом очерчепность ее клинического диапазона, нечеткость диагностических критериев наряду с серьезным прогнозом и довольно частым летальным исходом от амилоидоза послужили основанием для пристального интереса различных специалистов к этой проблеме. Еще в 1938 г. п Армении Л.А.Оганесяном и В.М.Авакяиом было дано клиническое описание ПБ как отдельной нозологической единицы с предположением о се инфекционной этиологии. Затем тема ПБ освещалась в работах В.А.Аствацатряна (1962-1989), A.A.Айвазяна (1965-1982), Н.Г.Шоповой (1963,1972), С.Г.Слкупи (1964), Р.С.Мамиконяпа (1969-1984), В.М.Арупошша (1983-1994), Г.А.Егашша (19851995), С.Р.Ибояпа (1974-1987). Из зарубежных изданий особое внимание привлекают работы Sicgal (1945-1964), Reimaim (1948-1979), Mamou (19521977), Sohar (1961-1975), Eliakim (1961-1981), О.М.Вшклрадовоп (1964-1987), Pras (1981-1993) и др.

Однако имеющиеся по настоящее время в литературе данные посвящены, как правило, отдельным аспектам заболевания и не вскрывают в достаточной степени особенностей течения ПБ в зависимости от возраста, пола, характера наследуемости и манифестации. В то же время проблема диагностики ПБ, особенно в детском возрасте, достаточно затруднительна. Причем, ввиду манифестации заболевания в большинстве случаев до периода полового созревания с проблемой своевременной диагностики сталкиваются, в первую очередь, педиатры.

Несмотря па существование множества этиопатогепетических концепций ПБ (пейрогепная, генетическая, эндокринная, иммунологическая, ферментоиатическая) и их несомненную взаимосвязь, до настоящего времени пет общепризнанной единой теории этиопатогепеза. Наряду с этим в последние годы имеет место очевидный рост числа случаев ПБ: заболевание регистрируется но всему миру, далеко за пределами Средиземноморского

региона. Вряд ли подобное увеличение может объясняться лишь улучшением диагностики в результате привлечения внимания медицинской общественности или, тем более, гипердиагностикой заболевания. Скорее всего, в настоящее время наблюдается объективный ' рост заболеваемости за счет широкомасштабной миграции населения, увеличения числа смешанных браков, а ' также возможного влияния других неучтенных факторов.

Вышеприведенные данные обусловливают необходимость дальнейшего изучения ПБ и, в первую очередь, се генетических аспектов. Генетическая концепция заболевания разрабатывалась с самого начала ее изучения, поскольку были очевидны частая (до 25%) семейность проявления, связь со Средиземноморским регионом и этнической принадлежностью. Однако в последние годы данная концепция получила новое звучание в связи с возросшими возможностями цитогенстики, а также конкретными работами израильских авторов Shohat, Pras, Rogers по анализу тина наследования в разных этнических группах, поиску генетических маркеров заболевания, в том числе но комплексу гистосовместимости, а также по картированию патологического гена, ответственного за развитие ПБ.

Согласно большинству литературных источников, наследование ПБ происходит, в основном, по аугосомно-рецессивному тину, хотя имеются сообщения и об аутосомно-доминаптном вариацге передачи заболевания в некоторых семьях (Ribo Golowart et al., 1980). Ген, ответственный за развитие ПБ, картируется как у еврссв-псашкснази, так и у армян на коротком плече 16-й хромосомы (Shohals et al., 1990,1992; Gruberg cl al, ¡992; Pras et al., 1992). He исключено, что па 17-й хромосоме локализуется ген, имеющий второстепенное модифицирующее влияние (Aksentijevich et al., 1993). Многочисленные попытки обнаружить существенную связь ПБ с комплексом гистосовместимости не привели к успеху (Terasaki et al., 1977; Schlesinger et al., 1984; О.М.Виноградова и др., 1987). Отечественными авторами (А.С.Мсжлумян, 1992; Т.Ф.Саркисян, 1996) проведены щггогенсгичсскис исследования, выявившие повышенный уровень хромосомных аберраций, наличие кластогенпого фактора и ряд других изменений при ПБ.

Несмотря на очевидную актуальность современных цитогенетических методов, применительно к данной проблеме возможности нопуляционной генетики нельзя признать исчерпанными. Генетический анализ наследования ПБ в армянской популяции ira территории Армении проводился более 20 лет назад (Г.М.Аракслои,1975). Автором была выдвинута гипотеза о взаимосвязи генетической детерминации ПБ и аллергозов. Однако высокая частота аллергических заболеваний у больных ПБ и их родственников в настоящее время подвергается сомнению. Более того, но мнению израильских авторов (Danon el al., 1990), у больных ПБ бронхиальная астма, к примеру, развивается намного

реже, чем и общей популяции. По данным Г.М.Аракслова (1975), частота патологического гена при ПБ составляла 0,57%, а число гетсрозигот - 14:100. Однако автором не проводилось определение соотношения срсдовой и генетической детерминации подверженности заболеванию, а также не было изучено нлиипис средоных факторов на его проявляемое!!..

По мнению Г.Б.Багдасаряна (1972), С.Г.Вардапян (1987), несмотря на безусловное значение наследственных причин, большая роль в проявлении ПБ принадлежит факторам внешней среды: условия быта, питание, среда обитания и др. Однако эти исследования проводились в отрыве от генетических аспектов заболевания с использованием ограниченного числа параметров и без применения многомерных стат истических методов.

Исследования Armenian (1982, 1983), в том числе в соавторстве с .Khachadurian (1973), были проведены среди армян и арабов, проживающих па территории Ливана. На первоначальном этапе авторы выдвинули гипотезу аутосомно-рсцессивиого типа наследования с относительно низкой iiciicipaiiTiiocTMo у женщин, а в последующем (1982) - предположили полигенный характер наследования. По данным этих же исследователей, частота гена ПБ в армянской диаспоре Ливана (около 150.000 человек) составляет 1:32 с частотой гомозигот 1:1000. Для сравнения отмстим, что но данным Sclivvabe, Peters (1974), полученным в армянской диаспоре Фрезпо (штат Калифорния, США), распространенность ПБ составила 100:90.000 населения.

Как видно из вышеприведенных данных, полученные различными авторами показатели распространенности ПБ в армянских популяциях иа территории Армении и в зарубежных диаспорах резко варьируют. Кроме тою, несмотря па подтверждение в основном ауюсомно-рецесси иного типа наследовании, не исключается также его гетерогенность.

По мнению Pras с соавт. (1982), среди сврссв-неашкепазн возможно существование двух фенотипов ПБ и амилоидоза, являющихся, скорее всего, результатом действия единого плейотроппого гена. При этом автором не исключается возможность иного типа генетического контроля данной патологии, особенно в псеврсйских этнических группах. Эта гипотеза была основана иа предположении о большей частоте ПБ и амилоидоза среди североафриканских евреев (нсашкенази) в сравнении с другими этническими группами. Однако по данным израильских авторов последних лет, ПБ и амилоидоз среди армян наблюдаются даже с большей, чем у евреев, частотой. В исследовании, предпринятом Rogers с соавт. (1989) среди армянской диаспоры па территории Калифорнии (США), с помощью сегрегационного анализа был выявлен аугосомно-рсцсссивпый тип наследования с частотой патологического гена 0,073, что в 4 раза превосходит таковую среди свреев-исашкенази. Таким

образом, армяне, согласно этим данным, являются этнической группой с максимальной подверженностью ПБ.

Цель п задачи. Целью настоящего исследования являлось построение модели этиопатогенеза ПБ, этпонатогенстнчески обусловленной классификации заболевания на основании механизмов се наследования в армянской популяции и моделирования клинического течения у детей.

Достижению данной цели служит решение следующих задач исследования:

■1) определение соотношения генетических и средопых факторов, детерминирующих подверженность заболеванию;

2) определение тина наследования и передачи ПБ в армянской популяции;

3) идентификация внешне- и внутриередовых факторов, способных влиять на се нснстраипюсть и экспрессивность, а также выявление причин полового диморфизма;

4) выявление внутренней скоррслировапности ряда этиопатогенетических и клинических параметров ПБ и амилоидоза (особенности наследования, клиническая форма, прогноз развитая амилоидоза, показатели мехапизма лейкоцитарной дегрануляции, панкреатопатии и проч.);

5) моделирование различных вариантов течения ПБ и амилоидной нефропатии у детей;

6) создание этиопатогенетичсской концепции ПБ как наследственной ферментопатии;

7) разработка критериев идентификации первичного метаболического дефекта;

8) выявление факторов риска развития амилоидоза у детей.

Научпая повпзпа. Несмотря на довольно большой срок изучения ПБ с момента ее описания в 40-50-х г.г. нынешнего столетия, а также очевидность ее генетической природы, впервые проводится определение типа ее наследования и передачи в армянской популяции. Предлагается объяснение причин полового диморфизма среди больных ПБ (превалирование лиц мужского пола), механизм его ассоциированности как с наследственными факторами, так и с клиническими особенностями заболевания. Впервые определяется соотношение наследственных и срсдовых причин в этиопатогенезе заболевания с применением возможностей современной статистической генетики.

Окончательное уточнение наследственных механизмов ПБ возможно лишь с номощыо специальных цитогеистичсских исследований: картирование гена, ответственного за развитие ПБ и амилоидоза, поиск их генетических маркеров с идентификацией метаболического дефекта. Однако до окончательного решеии* этих проблем необходима детализация наследственных механизмов в рамка* традиционных генетических методов, определение роли средовьн

провоцирующих факторов, влияющих как на пспстрантпость, так и lia экспрессивность патологии, что и предлагается в настоящем исследовании.

Проведение подобного рода исследований в условиях Армении особенно важно, т.к. их результаты характеризуют целостную армянскую популяцию, проживающую па своей исторической родине, а не в рамках какой-либо зарубежной диаспоры, в которой на проявление ПБ во многом могут шиит, случайные факторы. Кроме того. Армения достаточно близко расположена к исторически сложившемуся ареалу распространения ПБ - Средиземноморскому региону, что подчеркивает акгуальпость идентификации средовых факторов на нрояшшсмость заболевания на дайной территории.

Практическая ценность. Разработка единой отиопатогенегической концепции заболевания и обусловленной ею классификации клинических вариантов позволит но возможности снизить риск манифестации ПБ и сопряженного с пей амилоидоза, а также тяжесть их клипического проявления у детей. Самой актуальной из перспектив представляется подтверждение предположения о фосфсшшазной активности, как о точке приложения первичного метаболического дефекта, обусловленного генной мутацией, на основе распределения искомого показателя согласно предполагаемому действию дозы гена и контроля со с тропы пола нробапда.

Таким образом, полученные результаты обеспечивают более целенаправленное проведение планируемых цитогснстичсских исследований в армянской популяции, а также создают фундамагг дня окончательного установления первичного метаболического дефекта и последующей разработки средств этиотроппой фармакологической коррекции и профилактики ПБ.

Данная диссертационная работа является фрагментом следующих научных тем: "Распространенность ПБ в Армении и изучение ее патогенеза" (92-1182, кафедра педиатрии N1 ЕрГМУ), "Изучение этиопатогенсза ПБ и ее ранняя диагностика с помощью биометрического подхода" (92-746, филиал "Биометрия" Института независимых исследований и Научно-исследовательский институт человека, Ереван).

Диссертация изложена на 175 страницах машинописи, состоит из введения, описания материала и методов, 13 раздаю« с собственными результатами, литерагурными данными и обсуждением, заключения с выводами и практическими рекомендациями. Список литературы включает 93 отечественных и 142 иностранных источника.. Текст содержит 17 таблиц и иллюстрирован 12 рисунками.

МАТЕРИАЛ И МЕТОДЫ

Материалом исследования послужил банк данных по ПБ, созданный ш основе свыше 600 историй болезни детей в возрасте с 3 до 15 лет (М/Ж = 3/2) больных ПБ и амилоидозом, обследованных на базе соматического отделенш Республиканской детской клинической больницы МЗ РА с 1978г. по 1994г.

Первоначальный этан постановки диагноза в условиях стационара < применением всех необходимых для достоверной диагностики средств, включая такие инструментальные исследования, как эндоскопия, УЗИ, пр! необходимости - биопсия ночек и т.д. Диагноз ПБ ставился методом исключена лишь после наблюдения динамики приступов заболевания в условиях стационара Ссрозитная природа болевых приступов доказывалась, помимо клинически; методов, с помощью рснтгенисслсдования (реакция плевры, выпот в плевральпо! полости), а также ЭхоКГ (утолщение перикарда, выпот в перикардиально! полоста). Последующее клиническое наблюдение было организовано па баз действующего при кафедре педиатрии N1 диспансерного кабинета больных П1 детей.

В качестве контроля были исследованы больные с клинически сходно патологией (СП), включающей в себя ревматизм, ревматоидный артрит, а такж другие ДБСТ и системные васкулиты, дискииезии желчевыводящих путе{ хронические холангиохолсциститы, гастродуодсниты, спастический колит проч., часто в сочетании друг с другом. Данные о 523 наблюдавшихся больных ПБ были подвергну™ эпидемиологическому анализу (но обращаемости) уточнением места проживания, его климато-географических характеристик, также ряда других анкетных и клинико-анамиестических параметров. Данны фрагмент выполнен совместно с С.Г.Саргсяном (1996).

У 57 нробапдов с семейной формой ПБ был проведен генеалогически анализ. Для исследования иопуляционной частоты ПБ в условиях г.Ерсвана помощью популяциоппо-гспстического метода было описано 159 родословны; Общее количество охваченных генеалогическим опросом родственников в трех более поколениях, составило 1145 человек. В группу пробапдов вошли студента выпускники ЕрГМУ, служащие различных, в том числе медицински: учреждений. При подсчете учитывались лишь случаи верифицированного результате стационарного обследования диагноза ПБ или связанной с не амилоидной нефронатии.

Данные о семьях 46 пробандов (31 мальчик и 15 девочек) с наличием ПБ родственников первой и второй степеней родства в трех поколениях быт подвергнуты сегрегационному анализу.

Рассматриваемый признак - "подверженность ПБ" - являет* альтернативным, т.е. отнесение индивидов к группам больных или здоронь

определяется двумя взаимоисключающими состояниями: 1) N (normal) -отсутствует изучаемый признак; 2) A (affected) - присутствует.

Отнесение признака к определенной группе распределения необходимо для вычисления коэффициента корреляции, определяющего степень сходства между родственниками по рассматриваемому признаку. В дальнейшем коэффициенты корреляции для различных пар родственников используются с целыо выяснения соотносительного вклада генетических и средовых факторов в вариабельность признака "подверженность 11Б".

Для вычисления степени сходства в группах родственников в данном случае использован точечпо-бисериальный коэффициент корреляции и его стандартная ошибка (Кепдалл, Стыоарг, 1973).

. Разложение фепотипической дисперсии исследуемого признака па гепетичсские и средовые составляющие, а также последующее вычисление соответствующих коэффициентов детерминации проведено с использованием аналитического аппарата (В.М.Гиндгошс и др., 1978; Falconer, 1960), основное уравнение которого при некоторых упрощающих допущениях имеет следующий вид:

Vp=VA+VD+V,:C+VEW, где Vp - фснотиническая дисперсия признака, VA - варианса аддитивного взаимодействия генов, VD - варианса инуфилокуспого взаимодействия, VEC -систематическая (общесемейная) средовая варианса, VEW - случайная срсдовал варианса.

Коэффициенты генетической и срсдовой детерминации (GA, GD, Ес, Ew) вычислялись на основе корреляций между следующими парами родственников: отец-сын (rrs), мать-сын (rMS), отец-дочь (rFD), мать-дочь (rMD), брат-брат (Гвв), сестра-браг (rSD), брат-сестра (rBS), сестра-сестра (rss). Выборочные ошибки компонент дисперсии определены согласно известной процедуре (В.И.Трубников и др., 1981)'.

Для проверки соответствия наследования ПБ мепдслсвскому типу проведеп сегрегационный анализ. Тестировалось соответствие наблюдаемых частот ПБ среди сибсов пробандов теоретически ожидаемым величинам в трех тинах брака: N х N - у обоих родителей признак отсутствует; N х А - признак присутствует у одного роди теля; А х А - оба родителя поражены.

В настоящем исследовании семьи регистрировались только по одному индивиду, т.е. в данном случае был использован единичный (single) способ регистрации, в зависимости от которого вычислена сегрегационная частота (segregation frequency) и теоретически ожидаемые значения в случае аутосомпо-моногенного типа наследования (Е.Т.Лильин и др., 1984). При регистрации по одному пробанду для вычисления сегрегационной частоты (SF) и ее стандартной ошибки (Sgp) использована формула Вайнберга.

Если тестируемые гипотезы отвергаются, то в дальнейшем рассматривается мопогсипая модель с неполной пенетрантностыо фенотипов. В этом случае сегрегационные частоты используются для определения рекуррентных рисков, вероятности повторного случая в семье (Morton, 1969), проявления ПБ у детей от определенных типов брака. Частота аллеля и пснетрантность генотипов оценены с помощью дисперсионных уравнепий, в качестве исходных величии использованы Qp , Ga и Gj (James, 1971).

При проведении сегрегационного анализа использовался пакет программ по статистической генетике, консультативная помощь осуществлена в лаборатории генетики НЦПЗ РАМН (г.Москва).

В родословных 82 пробандов с ПБ проведен анализ структуры заболеваемости в сравнения с родословными 58 пробандов с различной патологией (СП).

У 85 больных ПБ (66 мальчиков и 19 девочек) в сравнении с контролем (80 больных СП) в динамике заболевания (приступ - внепристунпый период) была определена активность щелочной фосфатазы нейтрофилов (ЩФН) и кислой фосфатазы нейтрофилов (КФН) но методу азосочетания, миелонсроксидазы нейтрофилов (МПН) и сукцинатдегидрогепазы лимфоцитов (СДГЛ) в модификации Р.П.Нарциссопа (1970). Фрагмент цитохимических исследований проведен совместно с С.С.Арустамян (1993).

У 112 больных с ПБ (73 мальчика и 39 девочек) в сравнении с контролем (22 здоровых ребенка) были проведены в динамике заболевания (приступ -»неприступный период) исследования но функциональному состоянию поджелудочной железы: активность трипсина в сыворотке крови по методу Эрлангера, ингибитора трипсина - но методу Хавсрбека в модификации В.А.Шатерникова, фосфолипазы А - по методу С.А.Тужшшна, А.И.Салуэпья, содержание иммунореактивного инсулина - методом радиопммунного анализа (А.А.Покровский, 1969). В данном фрагменте использованы данные, полученные совместно с Ф.Х.Антонии (1993).

Информационный массив обработан с помощью методов вариационной статистики. Большинство данных подвергнуто многомерному статистическому анализу (факторный, дискриминантиый, кластерный) (А.Афифи, С.Эйзен, 1982) в среде пакета прикладных программ Калифорнийского университета BMDP (Dixon, Brown, 1977), а также на компьютере ЮМ PC XT 286 с помощью пакета "Stalgraphics" (1986).

РЕЗУЛЬТАТЫ СОБСТВЕННЫХ ИССЛЕДОВАНИЙ 1. НА СЛЕДОВАНИЕ ПЕРНОДП ЧЕСКОЙ БОЛЕЗНИ В АРМЯНСКОЙ

ПОПУЛЯЦИИ (тин ппслсдоппппяи передачи, чпеюта патологического renn)

Основным результатом настоящего исследовании, проведенного на стыке клинической медицины,* популяцпоппой генетики и биохимии с применением биометрических методов является построение новой единой отионатогсисгичсской модели ПБ, вобравшей в себя существующие конце шиш заболевания. Предпосылками дня создания предлагаемой этиоиатогсиетпчсской модели явились результаты выполненных в условиях Армении популяциоппо-статистических исследований.

Популяционпая частота ПБ в г.Ерсвапс, характеризующемся средним по республике уровнем распространенности по обращаемости, составила 1.13%. С помощью предварительных генеалогических исследований была обнаружена преимущественная передача заболевания по отцовской липни (69.2%) и через родственников мужского пола (76.8%), а также отсутствие повышения частоты амнлоидоза в родословных нробандов с ПБ (0.6%) в сравнении с 0.9% среди родственников больных с СП), что наряду с клиническими данными свидетельствует об отсутствии фенотипа II в армянской популяции.

В результате генеалогического обследования 46 семей нробандов с семейными случаями (21.1%) ПБ среди родственников I-II степени родства и трех поколениях получены следующие исходные данные распространенности ПБ в родословных (табл.1). Па следующем этапе были вычислены коэффициенты корреляции отдельно для мопогепной (табл.2) и мультифакториальнон (табл.3) моделей наследования. На основании корреляции между родственниками были вычислены показатели наследуемости. Как видно из приведенных данных (табл.3), коэффициенты корреляции в рамках мультифакториальнон модели превышают 'теоретически допустимый предел (1.043), вследствие чего данная модель отвергается, как не соответствующая действительности.

Выявлено следующее соотношение генетической и срсдовой компонент детерминации подверженности заболеванию: доля аддитивной генетической компоненты (Ga±m) в фепотинической дисперсии признака составляет 27±11%, вклад нелинейных генетических факторов (Gj+m) - 39±35%, доля срсдовой вариансы (Ew±m) - 34+36%.

На основании полученных данных проведено тестирование различных моделей наследования ПБ:

а) доминантная модель с полным проявлением (пспетрантность) гомозигот и частичным проявлением гетерозигот по гену ПБ;

Таблица 1

Коэффициентыраспросграпсппосгп (С?) ПБ в родословных пробаидов

Типы родственных нар Коэффициенты распространенности

отец-сын 0.5484

отец-дочь 0.2667

мать-сын 0.0645

брат-брат ' 0.4000

брат-сестра 0.3333

сестра-брат 0.1111

сестра-сестра 0.2778

Таблица 2

Коэффициенты корреляции (Л) по подпсржсппостп ПБ в группахродетвепппков

в рамках моногеппоп модели

Типы родственных пар Количество Коэффициенты корреляции (К) Стандартная ошибка 5(11)

отец-сын 17 0.542 0.193

мать-сып 2 0.072 0.064

отец-дочь 4 0.201 0.121

брат-брат 10 0.391 0.163

сестра-брат 2 0.132 0.109

брат-сестра 5 0.254 0.140

сестра-сестра 5 0.271 0.153 .

Таблица 3

Коэффициенты корреляции (И) по подвержеппостп ПБ в группах родственников в рамках мультпфакториалыюн модели

Типы родственных Количество Коэффициенты Стандартная

пар корреляции (Я) ошибка Б(Я)

отец-сын 17 1.043 0.060

мать-сып 2 0.377 0.184

отец-дочь 4 0.625 0.143

брат-браг 10 0.797 0.105

сестра-брат 2 0.516 0.202

брат-сестра 5 0.690 0.130

сестра-сестра . 5 0.719 0.138

- б) квазидоминантпая модель с неполным проявлением как гомо-, так и

гетерозигот;

и) квазирецессиппая модель с пеполпым проявлением гетерозигот.

Используя к качсстпе известных величин оценки компонент фсиогшшческой дисперсии я рамках мопогетюн модели наследования, а также распространенность ПБ-срсдн населения, с помощью соответствующих данной модели итерационных процедур определены частота гепа и пспстряпгпосгг, генотипов. Оказалось, что из трех перечисленных моделей наследования наилучшее приближение теоретически ожидаемых нелнчшг к экспериментальным значениям достижимо в рамках кпазирецессиппой модели. Частота гена, ответственного за развтгие ПБ, составляет 0.154, пснетрантпость гомозигот -100%, гетерозигот - 4.76%.

Таким образом, наследование ПБ в армяпской популяции более всего соответствует моногеппой модели с квазирецессивпым типом передачи (частичное проявлепие гетерозигот прп полном проявлении гомозигот).

2. ВЛИЯНИЕ ПОЛА НА МАНИФЕСТАЦИЮ ПЕРИОДИЧЕСКОЙ БОЛЕЗНИ

В снеге представленных данных, а также известного при ПБ полового диморфизма (М/Ж=1.5-2/1) естественно предположение о том, что неполная пснетрантпость гстсрозйгот каким-то образом связана с иолом. Возможность неполной псис'фаитпости лишь у лиц женского пола не подлежит рассмотрению, т.к. это означает превалирование даппого пола среди клинического материала, что не отмечается ни в одном литературном источнике.

Наоборот, предположение о юм, что описываемая памп иенстраптность ПБ у гетерозигот в 4.76% случаев возможна лишь нрн условии, чт гетерозпгота - нндпвпд мужского пола, замечательным образом описывает все характерные особенности заболевания, спязаппые с полом иробанда. Если наше допущение верно, н 4.76% нснетрировгнштх гетерозигот - нпдшшдм только мужского иола, то все больные ПБ будуг представлены в популяции п следующем соотношении:

1/2 АЛ0^ 1/2 АА^ =1/10Аао71.

Деление гомозигот поровну па индивидов мужского и женского полов объяспяется, во-первых, их 100%-й пенетрантностыо и, во-вторых, естественным общепопуляциоипьш распределением. Очевидно, что 1/20 (4.76%) от общего числа Аа в данном случае равна 1/2 АА, исходя из соотношения Харди-Вайнбсрга и с учетом частоты гена (0.154):

Аа = 2 pq = 2 х 0.154 х(1 -0.154) = 0.261

AA = q2 = (0.154)2 = 0.024 1/20 Аа = 1/20 х 0.261 = 0.012

Следовательно, согласно патией гипотезе о псистраитности ПБ заболсвапшо подвержены все гомозиготы вне зависимости от пола и каждый десятый мужчнна-гетсрозигота (1/20 в пересчете па 1/2 мужского пола среди гстсрозигот), а вся выборка больных Состоит из трех равных по численности

групп с общим соотношением полов М/Ж = 2/1: гомозиготы-мужчины (ЛА°^),

гомозиготы-женщины (АА^ ), гстерозиготы-мужчииы (Аао71).

Выдвинутое на основе присущего ПБ полового диморфизма предположение о том, что пспстрировавшпми гетсрозиготамп могут быть лишь лица мужского пола находит свое эмпирическое подтверждение при сравнении данных, полученных при подсчете ожидаемой вероятности и реалт.пой частоты различных родственных пар в семейпых случаях заболевания.

Согласно данной гипотезе вероятность различных пар больных родственников неодинакова в браках различного типа (рис. 1-4). Если принять вероятность наличия больной родственной пары за величину Рх, то совместные вероятности различных пар будут выглядеть представленным образом (рис.5): отец-сын 16РХ (6+2+4+4) отец-дочь 4РХ (2+2) мать-сып 8РХ (4+4), магь-дочь 2РХ

Сопоставление полученных результатов с реальным распределением больных родственников в родословных пробапдов с ПБ (табл.4) показывает, что число пар отец-сын действительно в 4 раза больше, чем пар отец-дочь (17:4). Еще более выраженная, чем теоретически ожидаемая, малочисленность пар мать-сын может объясняться тем, что реальная вероятность иметь потомство для гомозиготы-женщины ниже, чем для гомозиготы-мужчипы, т.к. снижение репродуктивной функции при ПБ характерно, в первую очередь, для жепщин (К.Б.Акупц, 1988). Кроме того, объепенпе данного феномена заключается в большей вероятности рождения больного сына от великовозрастного отца, поскольку не исключено влияние отцовского возраста па возможный мутагенез <le novo. Приоритет возраста отца в формировании новых мутаций (Penrose, 1955; Фогель, Мотульски, 1989) подтверждается при ПБ следующими обстоятельствами. Если родители в возрасте до 35 лет встречаются с естественным для преобладания пробапдов мужского пола соотношением, то отцы в возрасте 36-40 лет и старше преобладают у них в 4 и более раз. Кроме того, отцов в возрасте от 31 до 40 лет достоверно (р < 0.05) больше у пробапдов с ПБ (37.8%), чем в контрольной группе (23.9%).

Тем не менее, как и ожидалось, вероятность проявления ПБ в нарах мать-сын (2) выше, чем в парах мать-дочь (0). Нетрудно заметить, ч то пробанд

Аа х Аа

АА Аа аА аа

больные в больные ПБ в здоровые в

100% случаев* 4.76% случаен 100% случаев

Рис. I. Передача ПБ потомству в браке между гетерозттготами

*Прим.: здесь и далее имеется в виду не вероятность рождения больного рсбепка в подобном браке, а вероятность пепетраптпости заболевания среди общего числа лиц с дапным гепотипом.

Аа х аа

Аа Аа аа аа

больные в 4.76% случаев здоровые в 100% случаев

Рис.2. Передача ПБ потомству в браке между гсщюзнготами и здоровыми

ЛПД1П111ДПМЛ

АЛ х Аа

АА АА Аа Аа

больпые ПБ в 100% случаев больпые ПБ в 4.76% случаев

Рис.3. Передача ПБ потомству в браке между гомо- п гетерозпготамп

АА х аа

Аа Аа Аа Аа

больные ПБ в 4.76% случаев

Рис.4. Переда ча ПБ потомству в браке межд}' гомозпготамп п здоровылпт

ппдивлдамп

АА + 2Аа 6РХ

больные сыновья

I тип 2Аа

больные ощы

АА 2РХ

больпые дочери

II тип Ла • 2Аа 2РХ

больные отцы больпые сыновья

2АА + 2Аа 4РХ

больпые сыповья

АА

больные отцы

2АА 2РХ

больпые до черп

III таи

2АА + 2Аа 4РХ

больпые сыповья

АА

больпыс матерп

2АА 2РХ

больпые до черп

АА 4Аа 4РХ

больпыс отцы больпые сыповья

IV тин

АА 4Аа 4РХ

больпыс матери больпыс сыповья

Рис. 5. Условная исрояпюсть больных ПБ родственных пар в браках различного

типа

-------- --------------------------------------------------------------------------------------Таблица 4

ЗпСюлсвасмоаъ Г1Б среди родсгпспникоп нерпой civirciinродстлау пробш/дов с

ссмейпымп формами

Пробаиды ПБ мужского пола Пробаиды ПБ женского пола

Больные отцы Больные матери Больные сибсы М Ж Больные отцы Больпые матери Больные сибсы М Ж

17 2 10 2 4 0 6 5

мужского ггола имеет большую вероятность иметь больного брата (за счет гетерозигот), чем пробанд женского пола, являющийся лишь гомозиготой, что подтверждается реальным распределением. У девочек с ПБ в нашей выборке оказалось равное количество больных братьев и сестер (но 5), а у мальчиков число больных братьев превалировало в 5 раз. Предположение о невозможности пспстрантпости ПБ у гетерозигот-жешцни не противоречит также ожидаемому соотношению полов среди родителей (отсц/мать=2:1). Кроме 'того, подсчет совместной вероятности пспстрантпости гетерозигот в потомстве от всех типов браков (10 х 1/20 Аа = 1/2) совпадает с естественной вероятностью (1/2) принадлежности гетерозиготы к мужскому полу.

Приведенный анализ убедительно демонстрирует правомочность гипотезы о невозможной пспстрантпости ПБ у гетерозиготы женского иола.

3.ВЛИЯНИЕ ТИПА БРАКА НА ПРОЯВЛЯЕМОСТЬ ПЕРИОДИЧЕСКОЙ БОЛЕЗНИ У ПОТОМКОВ

■ На основании выдвинутой гипотезы механизма пспстрантпости ПБ, а также с учетом естественного распределения генотипов в потомстве от каждого Зрака с вероятпостмо 1/4 можно подсчитать риск рождения больного ребенка хия каждого -типа брака (рис. 1-4).

В случае I типа брака между гетерознготами, где может быть больным тишь отец с малой долей вероятности (2 х 1/2 х 1/20), возможно рождение Зольного сына- пли дочери-гомозиготы с равной вероятностью 1/4 (25%), а также сыпа-гстсрозиготы с более пизкой вероятностью - 2 х 1/4 х 1/20 (2.5%).

При II типе брака с той же, что и в I типе, вероятностью больного отца, тозможио рождение больных сыновей с вероятностью 2 х 1/4 х 1/20 (2.5%).

Для III типа брака, где обязательно болен одни из родителей (случай тснетрантности гетерозиготы Аа не рассматривается пз-за нереальности браков между двумя больными партнерами) характерно рождение, п основном,

пораженного потомства. Как больные матери, так и больные отцы имеют риск рождения сына- или дочери-гомозиготы с вероятностью 2 х 1/4 (50%), а также больного сына-гстсрознготы с вероятностью 2 х 1/4 х 1/20 (2.5%).

В IV типе брака от больного Отца или матери мотуг родиться лишь больные сыновья-гстсрознготы с вероятностью 4 х 1/4 х 1/20 (2.5%).

Таким образом, больные дети рождаются в основном от брака III типа, и именно в нем проявляется характерный для доминантного типа наследования признак: наличие пораженного потомства примерно в половине случаев. Однако относительная редкость данного типа браков, нарушения репродуктивной функции у тяжелобольных гомозигот, особенно женщин, делают подобное распределение крайне редким. Наоборот, в популяции, но очевидным причинам, превалируют браки II типа, а также, в меньшей степени, - I типа, где наличие больных ПБ как среди родителей, так и среди потомства возможно лишь с малой вероятностью. Именно это обстоятельство создаст абсолютное прсваппроваппс спорадических случаев заболевания и пмптпрует рецессивный характер его наследования.

Анализ возможных случаев заболевания отдельно в родительском поколении и среди потомков (рис. 1-4) выявляет следующую закономерность. Условную совместную вероятность (Рдл + Р^) заболеть ПБ с учетом иснетранпюсти генотипов (для АА - 1, для Аа - 1/20) для представителей родительского поколения можно представить следующим образом:

1/20+ 1/20+ 1/20+ 1 + 1/20 + 1 = 2РЛЛ + 4/20РА,

I тип брака II III IV

Очевидно, что выдвинутое предположение о нснстраптпости гстсрознгот лишь мужского пола не противоречит в данном случае искомому соотношению, т.к. дня обоих поколений.сохраняется условие их пснетраитности в 1/20 случаев.

Для потомства условная совместная вероятность будет составлять:

1 + 1/20+ 1/20+ 1/20+ 1/20+ 1 + 1 + 1/20+1/20 +

I тип брака II III

+ 1/20+ 1/20+ 1/20+ 1/20= ЗР^ +10/20Рл, IV

Следовательно, соотношение больных родителей и больных детей равно 1.5 дня гомозигот и 2.5 для гстсрознгот, т.е. число больных П1> в среднем в 2 раза выще в поколении потомков. Это означает, что для каждого последующего поколения' в существующих ныне в армянской популяции условиях относительный риск заболеть ПБ, подчиняясь закону геометрической прогрессии, увеличивается примерно в 2 раза. Факты убедительно свидетельствуют о реальности подобной угрозы: нонуляцнонная частота ПБ в

- республике за "последние 20 лет (смена поколения) выросла с 0.57% в 1975г. до 1.13% в настоящее время. Таким образом, для любого здорового жителя Армении относительный риск иметь больного ПБ ребенка выше его собственного в 2 раза, а больного внука - в 4 раза.

4. КЛАССИФИКАЦИЯКЛИНИКО-ЭТИОПЛТОГЕНЕТИЧЕСКИХФОРМ ПЕРИОДИЧЕСКОЙ БОЛЕЗНИ

Подытоживая результаты моделирования клинического течения ПБ, сведения о се половых и возрастных особенностях (В.А.Аствадатрян, Е.Х.Торосяи, 1989) можно выделить следующие закономерности:

1) относительно легкое течение с меньшим объемом поражения чаще проявляется в виде торакалгии и характерно для мальчиков с поздней манифестацией заболевания;

2) более тяжелое течение заболевание клинически проявляется в виде абдоминального и смешанного вариантов и может наблюдаться вне зависимости от пола.

На основании этих закономерностей, а также выдвинутой нами гипотезы об особенностях ненетраптности ПБ предлагаются следующие модели течения заболевания в зависимости от пола нробанда и его предполагаемого генотипа:

„71 О

1) гомозиготы (АА , ЛА"Г )*

-относительно частая отягощепность семейпого анамнеза -ранние сроки манифестации

-тяжелое течение заболевания с частыми приступами -преобладание абдоминального и смешанного клинических вариантов -возможность развитая амилоидоза

-высокий уровень патологических сдвигов фупкциональио-

диагиостичсскнх параметров *Прим.: возможные различия в течении ПБ у гомозигот различного пола и их предполагаемые причины изложены далее.

2) гстсрозиготы (Аа0'7')

-преимущественное проживание в благоприятствующих

пенстратности ПБ регионах (см. ниже) -высокий порядковый номер беременности пробандом в браке

великовозрастных родителей, особенно отцов -относительно поздние сроки манифестации -менее тяжелое течение заболевания с относительно редкими, но продолжительными приступами

-преобладание торакалгии в клинике заболевания, нетипнчность смешанного клинического париапта

-практическое отсутствие развития амилондоза

-относительно низкий уровень патологических сдвигов фупкциональпо-днагиостнчсских параметров

Это означает, что в течеппи ПБ можпо выделить всего две клипико-генстическис формы:

1) шппфссгпяя, проявляющаяся у гомозигот обоих нолов и соответствующая абдомнналыюй и смешанной традиционным формам с возможным осложнением амнлондозом;

2) малая, проявляющаяся у гетсрозигот мужского пола и соответствующая преимущественно торакальному клиническому варианту.

Следует оговориться, что соответствие указанным клиническим вариантам приблизительно и не означает невозможности проявления альтернативных серозигных приступов. Обе указанные формы клинически могуг протекать с явлениями артропатни, а также других редких признаков ссрознта (орхпт, менингит и т.д.) Взапмопсреходность клинических вариантов объясняется, па наш взгляд, значимостью общего объема поражения серозных оболочек, являющихся органом-мишепыо, а не избирательным в силу неизвестных причин поражением какой-либо из них. Сам же объем норажеппя, в первую очередь, обусловлен эффектом дозы гена, различным для гомо- и гетерозигот. Клинические проявления абдоминального и смешанного вариаптов у гомозигот обеспечиваются поражением наибольшей по поверхности перитонеалыюй оболочки с возможным охватом плевры и перикарда. Торакальные клинические проявления, имеющие значительно меньший объем нораження и более легкое течение, свидетельствуют о небольшом метаболическом дефекте, обусловленном половинной по сравнению с гомозиготами дозой геиа.

Подтверждением предлагаемых моделей течения ПБ можно считать данные Ал.А.Айвазяна (1988) о том, что эффективность лечения колхицином достоверно выше при торакальном варианте и, наоборот, ниже при наследственной отягощснности. Высокая эффективность колхицина в первом случае обусловлена, скорее всего, гстсрознготпостыо больных и меньшим вследствие этого объемом метаболических сдвигов, легче поддающихся фармакологической коррекции. Отягощснность семейного анамнеза, естественно, более характерна для гомозигот (рис. 1 -4), отличающихся большим объемом менее курабельных метаболических нарушений.

Таким образом, па тяжесть заболевания в целом и на проявление его отдельных клинических вариантов влияет степень первичного метаболического дефекта, обусловленного, главным образом, генотипом больного. Наибольшей

значимостью...»формировании различии 'экспрессивности ПБ среди генотппичсскн однородных гомозигот обладает пол нробапда (ем. далее).

Следует отметить, что у пробандов женского иола, согласно нашей концепции, невозможно наличие малой формы заболевания. Следовательно, они не мо!ут иметь длительного течения изолироваппой торакальной формы ПБ н, самое главное, проявляют большую, чем пробанды мужского пола, подверженность развитою амилоидоза ввиду 100%-й гомозиготпости.

Средовое влияние не равнозпачпо для нробаидоп с различным генотипом, что подтверждается резко варьирующими значениями средовой компоненты подверженности ПБ: Еу/±т=34±36%. Интерпретация вклада данной компоненты в общую подверженность заболеванию в свете предлагаемой этнопатогснстнческой модели действительно означает его практическое отсутствие в случае гомозигот и, наоборот, доминирование в формировании общей подверженности - в случае гетсрозигот.

Гомозиготы мужского пола характеризуются практическим отсутствием подверженности средовому влиянию: как на пенстрантпость заболевания, так и па его экспрессивность оказывают влияние лишь генетические факторы. Гомозиготы женского пола в результате опосредованного предполагаемым протекторным действием физиологии пола испытывают минимальное влияние вненшссрсдовой компоненты на экспрессивность заболевания (частота приступов, спонтанные ремиссии, формирование клинического варианта).

Наконец, в пснстраптности и экспрессивности ПБ у гетсрозигот впешпссредовая компонента подверженности играет основную роль, в их организме минимальный в силу дозы гена метаболический дефект компенсируется развитием адапшшю-комнснсаторпых реакций. В случае принадлежности гетсрозиготы к женскому полу их совокупное с предполагаемым протекторным действием естественного гормонального фона дейстпие полностью блокирует пенстрантпость ПБ. Однако в случае отсутствия последнего крайне неустойчивое в организме гетсрознготы мужского иола равновесие может нарушаться влиянием как внсшнссрсдовых, так и впутрнередоных факторов. Низкий уровень пснстраптности гетсрозигот (заболевание манифестирует лишь у каждого десятой гстерозиготы мужского иола) может свидетельствовать о достаточном в подавляющем большинстве случаев действии компенсаторных метаболических механизмов.

5. СРЕДОВОЙ КОНТРОЛЬ ПОДВЕРЖЕННОСТИ ПЕРИОДИЧЕСКОЙ

БОЛЕЗНИ

В проведенных памп совместно с С.Г.Саргслпом (1996) исследованиях показано, что интенсивные показатели обращаемости больных детей с ПБ колеблются но Армении в пределах 0.36-0.69 па 1000 детского населения (табл.5). Статистический анализ интенсивных показателей обращаемости выявляет достоверные (р<0.05) различия по районам. Наиболее низкие значения были зафиксированы в Капаиском райопе, высокие - I! Анийском. В Ереване отмечается средний уровень по обращаемости (0.51).

Таблица 5

Распространенность ПБ среди детского коптипгепта по фпзпко-гсографпчсскпм

региоиам Армении (пнтепепвиые показатели по обращаемости в РДКБ)

АРАРАТСКИЙ РЕГИОН 0.51 ЛОРИ-ПАМБАК 0.42

в том числе: равнина 0.38 СЕВАН-РАЗДАН 1.01

предгорья 0.74 СЕВЕРО-ВОСТОК . 0.37

Ереван 0.51 ВАЙК 0.45

ШИРАКСКИЙ РЕГИОН 0.52 ЗАНГЕЗУР 0.41

Ретроспективный (1978-1989гг.) анализ данных показал, что наибольшие интенсивные показатели обращаемости отмечены по Севанскому и Шнракскому регионам, наименьшие- - но Северо-Восточному (Агстев) региону. По Араратскому региону, Лорн-Памбаку, Вайку, Зангсзуру был зарегистрирован средний уровень показателя.

Изучение взаимосвязей между интенсивными показателями распространенности и рядом климатических факторов (высота над уровнем моря - м, средняя скорость ветра - м/сек, средняя длительность солнечного сияния -час в год, среднее количество осадков - мм, межсезонная амшнпуда температур) с помощью корреляционного и регрессионного анализов установило достоверные корреляции со следующими факторами (в скобках указаны коэффициенты):

- высота над уровнем моря (+0.62)

- средняя скорость ветра (+0.54)

- средняя длительность солнечного сияния (+0.33)

Анализ частоты рождении детей с Г113 выявляет определенные колебания показателя и зависимости от года и даже сезона, о чем нами сообщалось и ранее (В.А.Лстнац.тфяи, Е.Х.Торосян, 1989). Установлено, что больные дети рождаются чаще всего зимой, реже - летом; кроме того, отмечаются пики раз в 4 месяца - в январе, мае, сентябре.

Определенные колебания выявляются не только по рождаемости больпых с ПБ, по н по дате манифестации заболевания. Апалнз времени манифестации в сравнении с динамикой гслпоактпвности методом наложения эпох выявил, что у детей ПБ манифестирует достоверно чаще (р<0.05) в годы повышенной солнечной активности. Кроме того, обращают па себя внимание определенные различия в соотношении полов по отдельным годам: некоторые из них (1979, 1983, 1985, 1988) характеризуются примерно равным соотношением полов вместо естественного превалирования мужского пола. Данное обстоятельство может объясняться тем, что эти года характеризуются отсутствием способствующего пспстрантпости ПБ у гетсрозигот мужского пола влияния дополнительных гслногсофизичсских факторов, что и сопровождается искажением присущего заболеванию полового диморфизма ввиду ненстрантности лишь гомозигот с равным соотношением полов.

Анализ клинической характеристики заболевания у больных из различных регионов выявляет следующее. Частота амилоидоза свидетельствует о том, что характер его распространенности не совпадает с таковым при ПБ в целом. Это может означать, что развитие амилоидоза не подвержено действию оппсанпых гелиогсофизичсских факторов, оказывающих предположительное влияние на пронвлясмость ПБ. Кроме того, обращает па себя внимание различная частота ссмсйпых форм ПБ но регионам. Установлено, что процент семейных форм обратпопропорциопален интенсивным показателям распространенности. Указанные обстоятельства также объясняются различным вследствие псидспттгшого влияния гошмато-геграфнчсских факторов удельным весом гомо-и гетсрозигот' в отдельных регионах республики.

В плапе генетических аспектов интересен анализ распространенности ПБ у детей среди городского (60.1%) и сельского (39.9%) населения Армении. Внесение поправки с учетом того, что доли городского и сельского населения в целом по республике составляют соответственно 72.2% и 27.3%, приводит к заключению о большей распространенности ПБ у детей в сельских местностях (р<0.05). На наш взгляд, это объясняется большей вероятностью инбридинга в сельских местностях за счет относительной малочисленности субпопулятов и компактности нх проживания, а также низкой миграции населения.

Наиболее вероятным, па наш взгляд, объяснением средового влияния па распространенность ПБ является индуцирование мутагенеза de novo под влиянием высокого уровня естественной радиации в горных местностях, а также

интенсивной инсоляции, характерной, кстати, для всех стран с высокой распространенностью данного заболевания.

С помощью средового воздействия в какой-то степени возможно также объяснение неравномерности распределения ПБ среди этнических групп Закавказья, Малой Азии и других соседних регионов. Несмотря на безусловное • смешение армян с 1рузинами, азербайджанцами, турками, персами и др. в течение длцгелыюго исторического периода, ПБ получила среди последних гораздо меньшее распространение. Это обстоятельство наводит на мысль о первоочередном влиянии па пснетраттгость ПБ фактора высокогорья в Армении но сравнению с инсоляцией, характерной как для Грузни, так и для других соседних регионов с низкой распространенностью заболевания. Эта точка зрения подтверждается данными (Фогель, Мотульски, 1990) о том, что средняя доза естественной космической радиации зависит от высоты пад уровнем моря и географической широты, а земная радиация выше в районах с выходами первичных пород но сравнению с аллювиальными почвами.

Причем, есть мнение об отсутствии порогового значения дозы радиации (Н.П.Бочков и др., 1984), из чего следует, что несмотря на крайне низкую для конкретного индивида вероятность повышения мутагенеза при малых дозах радиации, в масштабах всей популяции это может составить значительный уровень индуцирования. Следовательно, нреднолагемый нами мутагенез de novo при ПБ может быть индуцирован, в частности, относительно высоким фоном естественной радиации в условиях гористой Армении и особенностей ее почвенного состава с преобладанием вулканических пород. Мнение о преимущественном влиянии фактора высокогорья подтверждается также тем, что главное кшшато-гсографнчсскос отличие Армении от Средиземноморских стран с высокой распространенностью ПБ (Израиль, Ливан п другие арабские страны, Турция) - это се преимущественно высокогорный ландшафт, не характерный для 1устонаселенпых регионов последних.

Таким образом, максимальная даже среди остальных этнических групп с генетической подверженностью ПБ частота патологического гена в армянской популяции может быть, в частности, следствием средового влияния, сопровождающегося высоким уровнем иенстрнровавшнх гстсрозигот. Кроме того, больший но сравнению с другими этническими группами удельны» вес гстсрозигот среди больных-армян может приводить к определенным различиям в клинической характеристике заболевания, например, к неидептичной частоте развития амнлоидоза и последующему мнению о существовании двух фенотипов ПБ (Pías et al., 1982).

б. ГЕНЕТИЧЕСКИЕ АСПЕКТЫ АМНЛОНДОЗА ПРИ ПЕРИОДИЧЕСКОЙ БОЛЕЗНИ II ФАКТОРЫ РИСКА ЕГО РАЗВИТИЯ У ДЕТЕЙ

Выяснение доминантного характера наследования ГШ и связанного с ним эффекта дозы гена позволяет предположить, что развитию амилондоза при данном заболевании подвержены лишь гомозиготы - ввиду двойного по сравнению с гетерозиготамн уровня метаболического дефекта. Это предположение косвенно подтверждается нивелированием свойственного псосложнснной форме ГШ полового диморфизма (М/Ж—>2/1) среди больных с развившимся амилоидозом (М/Ж-»1/1).

В ходе совместных с Ф.Х.Аптопян (1993) исследований было показало, ч то нарушение функции поджелудочной железы характерно для ПБ . в целом, а присоедините амилоидоза сопровождается лишь ее усугублением. Неосложпеппая ПБ сопровождается диспанкреатизмом в 100% случаев, а в 12.2% из пих наблюдается картина вторичного панкреатита вкупе с длительно протекающими заболеваниями желудочно-кишечного тракта и генато-бшшарной системы.

Днснанкреатизм при Г1Б проявляется существенными изменениями ферментативной активности (табл.6): понижение активности трипсина во время приступа с одновременным повышением уровня его ингибитора, высокий уровень фосфолиназы А при всех иеосложиспных клинических вариантах. Активность амилазы в сыворотке крови снижена незначительно. Следует отметить, что максимальные сдвиги фермептативпон активности при нсосложнепном течении характерны для смешанной формы, а минимальные -для торакальной. Последнее обстоятельство является еще одним доказательством того, что максимальная экспрессивность присуща смешанной форме, развивающейся у гомозигот с более выраженными метаболическими сдвигами.

Развитие амилондоза при Г1Б в начальном периоде обычно характеризуется как клинически выраженной иапкреатопатней (боли опоясывающего характера, а также в зоне Шоффара и в левом подреберье, положительные симптомы Мсйо-Робсоиа, Дсжардена и проч.), так и проявлением (табл.6) более глубоких по сравнению с иеосложпснными случаями заболевания функциональных изменений (резкое повышение активности фосфолипазы А и трипсина с угнетением его ингибитора). У терапевтического контингента получено повышение активности трипсина во время приступа при пеосложнеипом амилоидозом течении ПБ (Акоияп Г.С., 1993). Возможно, обнаруживаемые различия связаны с возрастными особенностями детского организма или объясняются относительно пе длительным по сравнению с терапевтическим контингентом течением заболевания.

Таблица б

Изменения активности панкреатических ферментов в сыпоротке кровппрп ПБ

у детей

Характеристика клинического материала Трипсин п/моль/(мин-мл) Ингибитор трипсина н/моль/(мии-мл) Фосфолипаза А усл.ед.

Контроль н=22 2.74+0.17 463.3±17.5 1.12+0.02

Торакальная форма 1 и=12 2 1.58±0.32 P^O.OOl 3.78+0.35 Р2<0.01 632.7±29.8 Pl<0.001 500.6±31.7 Р2>0.25 1.50±0.03 Î!<0.05 1.3110.10 Р2=0.05

Абдоминальная форма 1 и=26 2 1.64+0.28 P^O.OOl 4.25+0.31 Р2<0.001 673.4±25.6 Pj<0.001 557.7±23.8 Р2<0.002 1.75+0.05 Р]<0.05 1.55+0.08 Р2<0.05

Смешанная форма 1 и=28 2 1.92±0.21 Pj<0.002 4.37±0.57 Р2<0.01 693.7±25.8 Pj<0.001 542.7±23.8 Р2<0.01 1.76+0.05 Р]<0.05 1.45±0.07 Р2<0.05

ПБ с амилоидозом 1 п=15 2 .. 5.49±0.50 Pj<0.001 8.08±0.66 Р2<0.001 439.8±17.5 Pj>0.5 493.6±22.3 Р2>0.25 2.20±0.05 Pl<0.05 1.90+0.08 Р2<0.05

Прим.: 1 - по время приступа; 2 - пне приступа;

I'i - сравнение показателей во время приступа с котролем; Р2 - сравнение показателей вне приступа с контролем.

Замеченные ранее половые различия в степени выраженности иапкреатопатин при ПБ, ее более частое развитие у больных женского пола (Ф.Х.Лнтоняп, 1993) объясшгмы па основе нашего предположения о неполной нснстраптности гстсрознгот лишь мужского пола. Согласно данной гипотезе, все женщины, больные ПБ, являются гомозиготами и имеют вследствие этого абсолютную подверженность развитию амилоидоза, в то время как среди мужчин наблюдается равное делеппе па гомо- и гетерозигот, приводящее, в целом, к меньшей по сравпсппго с женским полом нодлержеттпостп амилоидогенезу и сопряженной с пим папкреатопатни.

Активность фосфолнназы А обнаруживает однонаправленный характер изменений: присоединение амилоидоза приводит к большему по сравнению с пеосложнепной формой заболевания уровню ее активности. Следовательно, можно предположить, что уровень фосфолипазы А отражает плавпые количественные переходы едплого этполатогспетчсского процесса, усугубляющегося при развитии амтшоидоза. Колебания этого фермента являются частью существенных нарушений фосфолииндного обмена: уменьшение фосфатиднлхолниов •• и нолиглицсрофосфолнпндов, повышение

лнзофосфатндилхолнпов, снижение глицерофосфата и др. (П.А.Казаряц и др., 1992; Ф.Х. Антонин, 1993), имеющих, на наш взгляд, непосредственное отношение в первичному метаболическому дефекту при ПБ.

В то же время прямопротивоположпые в сравнении с исосложнеппыми формами изменения уровня трипсина и его ингибитора при присоединении амилоидоза могут свидетельствовать об их непосредственной связи с унитарным процессом амилоидогепеза и вторичном по отношению к ПБ характере. Если с увеличением объема ссрозиттюго поражения, являющегося показателем экспрессивности патологии, уровень трипсина падает, а его ингибитора -возрастает, то присоединение амилоидоза характеризуется обратной картиной: активность трипсина повышается по сравнению с контролем вдвое, а уровень его ингибитора опускается ниже нормы.

Следовательно, непосредственным результатом дисметаболического процесса при ПБ, является снижение протсазнон активности, а се выраженная активация при амилоидо'Зе имеет, скорее всего, приспособительный характер в связи с необходимостью лизировапия формирующихся амилоидных фибрилл. О закономерности подобного предположения свидетельствует тот факт, что сывороточный а}-антитрипсин иигибирует деградирующую активность в отношении АА-фибрштл, что может способствовать их формированию и отложению (Д.В.Стефани и др., 1987). Кроме того, по данным О.М.Ипашоты, А.В.Панасюка (1970), возможно моделирование амилоидоза в эксперименте путем введения высоких доз трипсина.

Из вышеизложенного явственно следует, что характер метаболических сдвигов при ПБ имеет способствующий амнлоидогенезу характер, т.к. сопровождается повышением антипротсазной активности. Присоединение амилоидоза может возникать, на наш "взгляд, в случаях, когда по каким-либо причинам аптнпротеазная активность при ПБ не может быть успешно преодолена компенсаторно возникающим снижением активности сс(-аптитрипсина. В результате нам кажется обоснованным предположение о том, что развитее амилоидоза при ПБ, происходящее ие у всех гомозигот, имеет место лишь у тех индивидов из их числа, у которых к тому же наблюдается генетически детерминированное колебание уровня данного показателя.

Сам процесс амнлоидогеиеза, не отличающийся при ПБ какой-либо четкой специфичностью в сравнении с другими формами вторичного амилоидоза АА-тнна, обусловлен нарушениями белкового обмена, сопряжеппымн с основным метаболическим дефектом и последующими эпизодами воспалительной реакции. Имеющиеся представления о природе обеих патологий позволяют утверждать, что разв1гше амилоидоза не является обязательным компонентом ПБ (иначе это осложнение наблюдалось бы у всех гомозигот, т.е. примерно в двух третях случаев) н обусловлено влиянием ряда дополнительных факторов, из которых наибольший интерес представляет ингибнцня протеолнтичсской активности.

Проявление амилоидоза именно у гомозигот подтверждается также выявленными факторами риска его развития у детей с ПБ: наличие семейных случаев заболевания у "отца и родных сибсов, смешанная форма и явлепия выраженной папкреатопатин у самого пробанда. Подобные родственные пары наиболее типичны доя браков III и IV тина, характеризующихся наибольшей вероятностью рождения гомозигот. Проявление смешанной формы заболевания и напрямую обусловленных первичным метаболическим дефектом явлений нанкреатопатни также объясняется большей дозой гена, характерной для гомозигот. В пользу данного предположения свидетельствуют также вышеописанная неравномерная и разнохарактерная по пикам распространенность ПБ и амилоидоза по регионам республики и ее обратнопропорцпопальная корреляция с частотой семейных случаев: регионы с высокой распространенностью заболевания характеризуются большим удельным весом гетсрозигот, для которых менее характерно наличие отягощснности семейного анамнеза и развитие амилоидоза.

Как с вышеизложенных теоретических позиций, так и в результате генеалогических исследований отрицается наличие в армянской, популяции фенотипа 1Т, но мнению ряда авторов (Ргая с1 а1., 1982) имеющего с ПБ единую генетическую детерминацию.

7. ГИПОТЕЗА ПЕРВИЧНОЙ ФЕРМЕНТОПА ТИИ ПРИ ПЕРИОДИЧЕСКОЙ

БОЛЕЗНИ

Тщательный анализ различных этнонатогепстнчсскнх концепций ГШ и, в первую очередь, выяепеине их возможного связующего звена диктует необходимость обращения к поискам первичного метаболического дефекта в лшшдном обмене. Данная точка зрения обосновывается подтвержденным участием в этиопатогенезе ПБ этпохоланолона (Mamou, 1970), как одного из медиаторов воспалительной реакции, а также предполагаемым нами протекторным влиянием женских половых гормопов па течение заболевания. Как известно, общим прекурсором единого метаболического каскада кортикостсроидов, андрогепов и эстрогенов является холестерол - один из основных метаболитов липидного обмена (Gcigy Scientific Tables, 1986).

Детальный анализ возможной взаимосвязи ПБ с рядом факторов, оказывающих воздействие на обмен липопротеииов (Дж.Теппермсн, Х.Тснпсрмсн, 1989), биологически активных липидных метаболитов, позволяет предположить наличие при данном заболевании одновременного снижения лннонротспнов низкой (ЛПНП) и высокой (ЛПВП) плотности, уровни которых находятся иод контролем различных, в том числе, сопряженных с физиологией пола признаков. В качестве доказательства данного утверждения приводятся следующие аргументы.

Х.Бсрсмсппосп,, повышающая уровень ЛПНП, оказывает благоприятное влияние гга течение заболевания вплоть до полной ремиссии у больной ПБ женщины. По Даппым К.Б.Акупца (1988), полная ремиссия во время бсрсмснпосш наступает у 91.2% больных женщин, частичная - у 3.7% л лишь 5.1% беременных женщин не отмечают существенного улучшения.

2.Наоборот, роды, снижающие уровень ЛПНП, а также аборт, менопауза, сопровождающиеся сходными гормональными сдвигами, оказывают неблагоприятное влияние на течение ПБ, вызывая манифестацию заболевания пли возобновление приступов после ремиссии, их учащение и более тяжелое течение (А.А.Айвазян, 1982; К.Б.Акупц, 1988; Ehrcnickl, Polishiik, 1970).

3.Следовательно, связанные с полом пробапда изменения уровня эстрогепов п атщрогепов посредством сопряженных с пими колебаний липопротеииов могут иметь огромное значение в манифестации и течении ПБ. Связь приступов заболевания у женщин с менструацией, беременностью, родами, лактацией и климаксом обосновывает влияние прогестерона, эстрола и тестостерона гга течение ПБ посредством липидного метаболизма. Об этом же свидетельствует положительный эффект эстрогепов (Bodel et al., 1973; Kats, 1974) и некоторых оральных кошрацентивов (К.Б.Акупц, 1988).

Из нашего предположения об участии половых гормонов в формировании ненстрантноети и экспрессивности ПБ естественным образом вытекает обоснование норажасмости гстсрозигот лишь мужского иола и их защищенность среди лиц женского пола. Проявление заболевания у гетсрозигот-мужчип объясняется в результате естественного для них высокого уровня андрогенов, снижающих содержание ЛПВП, и низкого - эстрогенов, оказывающих противоположный эффект. Следовательно, эстрогены, способствуя синтезу в печени определенных метаболитов липидпого обмена (ЛПВП, ЛПОНП), могуг тем самым корригировать предполагающийся при ПБ метаболический дефект, связанный с липидиым обменом. Скорее всего, это их действие оказывается достаточным для предупреждения манифестации ПБ у гетерозигот женского пола. Неэффективность протекторного действия эстрогенов в случае женщин-гомозигот вполне объясняется его недостаточностью в условиях двойного но сравнению с гстерозиготами метаболического дефекта.

Не исключено, что в эволюционном аспекте проявлению ПБ именно в Средиземноморском регионе и дальнейшему распространению предполагаемой мутации мог в определенной степени способствовать и тот факт, что у жителей данного региона с присущим им гирсутизмом, по-видимому, отмечается относительно высокий уровень аидрогенов. Об этом, в частности, свидетельствуют частые его признаки у женщин Средиземноморья, что тесно коррелируете продукцией тестостерона (Дж.Теннермен, Х.Теннермен, 1989).

В то же время сам факт возможности проявления ПБ у женщин косвенно подтверждает торюпюсть связи заболевания с гормональным фоном и диктует необходимость поисков первичного метаболического дефекта вне биосинтеза стероидных гормонов.

Правомочность нашего предположения о связи метаболического дефекта при ПБ с линидным обменом и различными классами липопротеииов (в первую очередь, ЛПВП) доказывается также влиянием других нижеизложенных фа/аироп (Дж.Тсннсрмсн, Х.Теннермен, 1989), не имеющих непосредственного отношения к половой сфере.

1.Развитие уремии и нефроза, повышающих уровень ЛПНП, при ПБ может приводить к значительному урежению и даже полному исчезновению приступов заболевания, о чем сообщалось нами ранее (В.А.Аствацагрян, Е.Х.Торосян, 1989). Следовательно, мнимое улучшение на фоне развития амилоидоза" может быть связано с коррекцией сниженного в результате первичного метаболического дефекта при ПБ уровня ЛПНП (см. ниже).

2.Следующим бесспорным доказательством связи первичного метаболического, дефекта ПБ с линидным обменом, может считаться неоднозначное влияние пищевого рациона и диетотерапии на течение ПБ. Употребляемая при ПБ диетотерапия предписывала больным ограничение жиров

и углеводов при нормальном-содержании белков (Г.Б.Багдасаряп, 1972; Лл.А.Айвазян, 1988; MellinkoíT с( al., I960) вплоть до строгой вегетарианской диеты в период обострения заболевания (А.А.Айвазян, 1982). Кроме того, было рекомендовано применение цетамифена, лиистола и других средств гииохолсстсрипсмичсского действия (Khachaclurian, Armenian, 1972). Положительный эффект подобной диеты, естественно, не мог быть исчерпывающим ввиду предполагаемого нами наследственного характера метаболического дефекта. С другой стороны, неоднозначность эффекта диетотерапии с ограничением жиров и углеводов может быть следствием отрицательно воздействующего па ПБ спижепия ЛПВП в результате всгстарпапства, углеводной дпеш и ЛПНП из-за пюкого потреблепня холестсрола, увелпчепня в днете полннепасыщепных жиров, грубых волокнистых продуктв, а также другого влияния пищевого рациона па обмен липопротсипов. Не исключено, что па распространение заболевания в процессе эволюции мог повлиять пищевой рацион (Health on track, 1994), исторически сложившийся в Средиземноморском регионе (употребление большого количества овощей, фруктов, растительного масла с ограничением мяса и животных жиров). К данному аспекту имеет отношение и обсуждаемый далее механизм предполагаемой генетической адаптации.

3.Низкий уровень ЛПНП при ПБ косвенно доказывается, на наш взгляд, и снижающим воздействием на него iioicpir массы '¡-ела. Большие ПБ при ранней манифестации и тяжелом течении заболевания, как правило, отличаются субтильным телосложением на фоне физического и полового инфантилизма.

4.С другой стороны, предполагаемому нами снижению ЛПВП при ПБ, может способствовать сидячий образ жизни и сопутствующее ему ожирение, в то время как фнзпчеекпе нагрузки приводят к благоприятному для течения заболевания повышению ЛПВП.

5.Накопец, косвенным доказательством взаимосвязи ПБ с линидпым обменом и, в частности с линонротсинами класса ЛПНП, может считаться то обстоятельство, что старение, повышающее их уровень, за исключением климактерического периода часто приводит к длительным спонтанным ремиссиям в течении заболевания. Этим может объясняться и тот факт, что ПБ практически не манифестирует после 40 лет (Meyerhoff, 1980). Наоборот, тот факт, что поворождсппость является фактором, способствующим снижению ЛПНП, может частично обосновывать возможность манифестации заболевания уже в этом периоде. При этом содержание общих лнпндоп в крови у детей с возрастом повышается, увеличиваясь только в течение первого года почти в три раза (А^В.Мазурии, И.М.Воронцов, 1986), что также может способствовать ранней манифестации ПБ при условии се связи с лнпндиым обменом.

«

Одновременное снижение лииоиротеипов (ЛПВП, ЛПНП) при ПБ может объясняться умспьшсппем пх фосфолпппдпого компонента, что подтверждается сообщениями о глубоком нарушении как качественного, так и количественного состава фосфолниидов (П.А.Казарян й др., 1992; Ф.Х.Ашопяп, 1993). Наиболее актуальным является усиление процессов их расщепления, о чем свидетельствует, в частности, существенное повышение активности фосфолииазы А в сыворотке крови как в стадии ремиссии, так и в стадии приступа. Причем, степень изменения ферментативной активности находится в прямой зависимости от тяжести заболевания, определяющейся его клинической формой и частотой приступов (табл.6).

Теоретическими " предпосылками для построения последующей этиопатогсиетической модели являются наиболее вероятная связь предполагаемой мугацин с процессом катаболизма (Н.П.Бочков и др., 1984), а также активная при ПБ роль метаболитов арахидоновой кислоты, основные прекурсоры которой являются точкой приложения фосфолииазы А2 (Geigy Scientific Tables, 1986). При ПБ происходит нарушение обмена арахидоповой кислоты с преимущественной активацией липоксигеназного пути ее окисления и последующей выработкой лейкотриенов (А.Г.Паносян и др., 1986; Э.С.Габриелян и др., 1990; С.В.Григорян, 1993; Roscnbaum et al., 1992; Ayesh et al., 1993). Крайне важным фактом является картировапие гепа фермента фосфодиэстеразы, ответственной за метаболизм арахидоповой кислоты, на одной н той же с геном ПБ 16-й хромосоме. Как известно, затрагивающие родственные функции мутации часто оказываются сцепленными (Фогель, Мотульски, 1989) и эволюциопно сформировавшееся соседство двух генов с предполагаемой единой точкой приложения в метаболизме фосфолипидов подтверждает выдвигаемую нами модель этиопатогепеза ПБ.

S: МОДЕЛЬ ЭТПОПА ТОЕЕНЕЗА ПЕРИОДИЧЕСКОЙ БОЛЕЗНИ

Укачанные теоретические предпосылки наряду с анализом особенностей наследовании (эффект дозы гена, контроль неистрантпости и экспрессивности полом), а также моделирование клинического течения ПБ позволили выдвинуть следующую модель этиоиатогепеза (рис.6) данного заболевания.

На I этапе детерминации заболевания средовые факторы влияют на пеиетршггпость лишь гстерозигот, тогда как гомозиготы пснстрируют вне зависимости от висшпесрсдовых (климато-географическая характеристика, стресс, пищевой рацион) и сопряженных с физиологией пола факторов.

Отрицательное действие вышеупомянутых геофизических факторов объясняется индуцированием мутагенеза de novo, чему способствует высокий фон естественной радиации и инсоляции в условиях высокогорья, обнаруживающего наиболее существенную положительную корреляцию с распространенностью ПБ.

Интересно отметить, что фактор высокогорья способен оказывать непосредственное влияние на состояние перекиспого окисления линидон (Г.Бсйкср, 1981). Не исключено также, что в его условиях снижается порог чувствительности к ряду других провоцирующих манифестацию ПБ факторов. Два других коррелирующих с распространенностью заболевания параметра (степень инсоляции и ветреность) имеют, скорее всего, естественную взаимосвязь с первым в силу особенностей климатических зон в Армении. Кроме того, они, особенно ветреность, могут иметь влияние на метаболические процессы в организме посредством воздействия па вегетативную нервную систему (снмнато-адрспаловый отдел —> лпиолнз) и таким образом способствовать как ненетраптиости заболевания в целом, так и манифестации его отдельных приступов.

Следовательно, определенное значение как в манифестации заболевания, так и в провокации последующих приступов могуг иметь разнохарактерные факторы (пищевой ращюп, охлаждение, погода, физические и психические перегрузки, состояние тревоги и др.) внешней среды, усиливающие ли|юл1ггичсские сигналы непосредственным образом или путем воздействия на симпато-адрсналовую систему. Именно влиянием на метаболические процессы через нейро-эндокршшую систему объясняется зависимость течения ПБ как от климата, так и от других провоцирующих факторов (беременность, роды, лактация и проч.)

Несмотря на наличие мугантпого аллсля и возможное извращение лшшдного обмена, все гстсрозиготы женского пола, а также их большинство среди мужского пола остаются фенотиничсски непораженными за счет

Гспетпчсская и срсдовая детерминация подлсржсппостп ПБ (1этап)

Горный климат высокогорье Лл ветреность^ ннсоляцияО Факторы —» липолпз Т

V"

©1/10Лао71

©АЛ0*

П

ГЕННАЯ МУТАЦИЯ

Физиология пола" эстрогены

Факторы —> липопеогспсз Т

? + Ш

Ф

©Аа^

II

©АА^

Патохпмичсскпс пзмспсппя (IIэтап)

Генная мутация

Нарушение регуляции фосфолипазпой активности

Высвобождение критического количества арахидоновой кислота

£

Активация липоксигепазпого пути ее окисления £

_Вырабо тка медиаторов воспаления (лейкотрпепы)_

■О

Патофизиологические пзмспсппя (III этап)

Повышение проницаемости сосудов

Выработка факторов хемотаксиса

Вазодилатацпя

Активация системы комплемента

Адгезия лейкоцитов

Активация свертывающей системы крови

Дегрануляцня лейкоцитов

Протсолиз и образование свободных радикалов

4

Клпип чсская характеристика приступа ПБ

-боль, отек серозных и синовиальных оболочек

- повышение температуры тела и другие общевоспалитсльиые симптомы (озноб, потоотделение и др.)

- отсутствие объективного стимула воспаления и его первичного очага

- отсутствие выраженной, рспаративпой фазы и аутоиммунного компонента

Рнс.6. СХЕМА ЭТИОЛАТОГЕНЕТИ ЧЕСКОЙ МОДЕЛИ ПБ

протекторного 'действия эстрогенов, а также других копстшуциоиальпо обусловленных признаков, формирующих реакцию на лниолитичсскис сигналы.

На TT этапе (формирование патохимичсских изменений) происходит запуск первичного метаболического дефекта.

Наиболее вероятной точкой приложения гепстпческп обуслоютенпого дефекта при ПВ яппяется метаболический процесс расщснлепня фосфолиппдов, а наиболее вероятными иретеидеитами па роль первпчпого дефекта, паирямуто связаипого с щтацпси - повышение фосфолниазпой (Л2) активности, а также извращение механизма ее ретуляцпп.

Изучспие активности фосфолппазы А у детей с ПБ (табл.6) наглядно демонстрирует, что данный показатель является отражением варьирующей экспрессивности этой доминантно наследуемой патологии и может соответствовать эффекту дозы гепа, согласно полу пробанда и предлагаемой классификации этиопатогенетически обусловленных форм заболевания. Следовательно, этиологической причиной ПБ может быть мутация регуляторпого гена фосфолппазы, приводящая к уменьшению количества рспрессорного белка и в результате - к повышению фосфолипазной активности, а также какой-либо другой дефект в механизме ее роуляции (лшюкортииы, индукторы рспрессорного белка). Данное предположение косвенно подтверждается тем, что до сих пор при ПБ не обнаружено существование какого-либо аномального метаболита, поскольку предполагаемый метаболический дефект приводит к изменению привычных метаболических путей в организме, а Имеющиеся патофизиологические сдвиги описываются в рамках /7е-специфической общсвоспалитсльпой реакции с неизвестным пусковым стимулом.

Первым установленным звеном метаболического дефекта можно считать, па наш взгляд, усиление процессов расщепления фосфолиппдов, что приводит к увеличепию количества арахпдоповой кислоты и активации линокенгеназного (Э.С.Габрнслян и др., 1990; С.В.Григорян, 1993) пути ее окисления и образованию лейкотриепов, являющихся мощными инициаторами воспаления.

Образование данных метаболитов арахидоиовон кислоты является началом 111 этапа патологического процесса (патофизиологические изменения). Непосредственными проявлениями действия лейкотриепов являются вазодилатация и повышение проницаемости сосудов, адгезия лейкоцитов, выработка факторов хемотаксиса, включая лейкотриен В4, и активация тканевых лейкоцитов с последующей их дегрануляцией. Именно эти измепепия лежат в основе клинической картины приступа ПБ: боль в животе и/или грудной клетке и суставах за счет асептического воспаления брюшины, плевры, перикарда, синовиальных оболочек, а также лихорадка, озноб, потоотделение и другие субъективные ощущения, сопровождающие воспалительный процесс.

Доминирующее проявление лихорадки и асептического доброкачественного самокуниругащсгося полисерозита, не обладающего какой-либо четкой. спецификой, может объясняться различными факторами (богатая иннервация серозных оболочек, преимущественное воздействие задействованных при ПБ медиаторов воспаления на лейкоциты периферической крови, гетерогенность тучных клеток с различной вследствие этого реакцией па действие нростагландипов, лейкотриенов п т.д.)- По-видимому, указанные обстоятельства делают серозные оболочки и кровь главными органами-мишепыо для развития дегрануляцпоппого процесса лейкоцитов и последующих воспалительных изменений.

Таким образом, не сам ссрозит изначально является основным патогенетическим проявлением ПБ, а отсугст/шс других клинически выраженных симптомов заболевания вследствие предполагаемой нами природы воспаления без объективно обуслоплсппого стимула п исрвпчпого очага выводит его вместе с другим общевоспалитсльным симптомом, лихорадкой, па первый план в клинике заболевания. При этом следует подчеркнуть отсутствие выраженного аутоиммунного компонента воспаления (БЫаи с! а1., 1989).

Периодичное и приступообразное течение ПБ объясняется следующим образом. Непосредственной причиной каждого конкретного приступа является накопление критического количества арахндоновой кнелоты вследствие ее избыточного поступления с нищей или эндогенного образования исходных продуктов. Данный процесс имеет место па фоне постоянного повышения фосфолипазной активности и увеличения содержания арахндоновой кислоты, но пинцирующее воспаление действие последней перекрывается компенсаторными механизмами. Однако накопление ее критического количества, превышающего адаптивные возможности организма, приводит к реализации приступа. При этом основным моментом, обеспечивающим степень поражения, является генотип больного (эффект дозы гена), а также пол н индивидуальные конституциональные особенности, формирующие реакцию на различные лниолптические сигналы.

Предлагаемая модель этиопатогепеза удачно вбнраст в себя фактический материал, накопленный по ПБ: не найдено ни одного клинического признака пли параклинического теста, принципиально противоречащего выдвигаемой концепции природы заболевания. Данная модель даст возможность объяснения терапевтических феноменов.

Отрицательный эффект кортикостероидпьгх препаратов объясняется генетическим дефектом регуляции активности фосфолнпазы, ввиду чего полностью блокируется сопряженный с ним аптнвоспалнтсльиый эффект глюкокортнкопдов при данном заболевании. Кроме того, не исключается роль

кортизола, нх активного метаболита в организме, в формировании реакции жировых клеток па обычные линолитнчсскис сигналы.

С другой стороны, предлагаемая модель позволяет также дополнить объяснение отсутствия при ПБ эффекта от нсстсроидных противовоспалительных средств (аспирин), а также объясняет палиативпость действия колхицина: данный препарат купирует приступы ПБ, не затрагивая осповпого уровня их инициации и не устраняя их первопричины - генетически обусловленного повышения фосфолппазпой активности. Превентивный эффект колхицина в отношении амилондоза подтверждает вторичность последнего при ПБ, его обусловленность косвенно возникающими метаболическими сдвигами белкового обмена.

С помощью даппой этионатогепетической концепции поддается интерпретации не находивший объяснения клинический феномен исчезновения или абортивного течения приступов ПБ па фоне терминальной стадии амплопдоза (корригирующий эффект уремии на извращенный лииидиый обмен в результате изменения содержания различных лпнопротешюн и уменьшения лнполнтической акт ивности сыворотки).

Объективность этноиатогснетической модели доказывается также ее соответствием предлагавшимся дифференциально-диагностическим тестам при ПБ (этиохолаиолопемня, изменение соотношения желчных кислот, провокация приступов препаратом адрснсргичсского действия - метарамннолом).

Помимо своего прикладного клинического значения данная модель этиопатогенеза ПБ позволяет предположить наличие крайне интересного механизма генетической адаптации.

Предполагаемое согласно выдвинутой концепции этиопатогепеза ПБ как липидной фермептопатии увеличение числа гетерозигот по гену данного заболевания в общей популяции немыслимо без обоснования их высокосслсктпвного преимущества.

Анализ наследования наиболее распространенных (Geigy Scientific Tables, 1986) дислиштдсмпй (семейная комбинированная гиперлинидсмия - 1.5% в популяции; семейная гипсртриглицсрсдсмня - 1% и др.), приводящих к повышенному риску развития атеросклероза, выявляет, что подверженными, в той или иной мере, являются псс гстсрознготы по указанным заболеваниям, что приводит к повышению смертности уже в раннем среднем возрасте и, следовательно, влияет на их репродукцию.

В то же время подавляющее большинство гетерозигот по гену ПБ фенотипнчсски не поражены. Проявление заболевания, наблюдающееся лишь у каждого десятого мужчины-гстерозиготы, отличается относительно легким течением и не сопровождается развитием амплопдоза, в результате чего

заболевание почти не влияет на продолжительность жизни больных и их репродуктивные возможности.

Следовательно, в процессе эволюции вполне мог сложиться естественный механизм генетической адаптации, работающий в пользу распространения селективно выгодной мугацин по гену ПБ н элиминации гстсрознгот по другим смежным дислипндсмням. Этому могли способствовать н другие факторы, связанные с ареалом распространения данной мугацин: традиционный средиземноморский рацион питания, способствующий снижению уровня холестсрола и рекомендующийся авторитетными организациями (Harvard Scool of Public Health's, WIIO/FAO Collaborating Center, World Health Organization, Okkvays Preservation & Exchange Trust) в целях предупреждения различной хронической патологии, сопряженной с пшерхолсстсролсмисй, а также предположительно высокий уровень апдрогенов среди представителей подверженных заболеванию популяций. В преимущественном распространении мугацин среди этнических групп евреев, армян, арабов играют несомненную роль исторически сложившиеся обстоятельства: смешивание данных этнических групп между собой, а также длительное компактное проживание их малочисленных субпомулятов в условиях диаспоры, следствием чего являлась их гшбрсдпостъ.

Несомненность существования механизма высокоселективного отбора подтверждается анализом возможных причин широкого распространения в популяции еврссв-атиксиазн трех болезней, связанных с нарушением обмена лниндов (Фогель, Мотульски, 1989): болезнь Тся-Сакса, болезнь Ннмана-Пнка и взрослая форма (тип I) -болезни Гоше. Согласно нашей концепции, ПБ, частая среди ссвсроафрнканских спроса и редкая среди сврссв-ашксназн, является альтернативной формой днелннндемнй, характерных дня еврейской популяции н, возможно, для Средиземноморского региона в целом. В субпонуляцнн ашкеназн, подразделенной на множество нзолятов, часто далеких друг от друга, несомненно происходило "разбавление" генного пула внесением генов извне, что, вероятно, способствовало сохранению в ней нескольких возникших в процессе эволюции метаболических нарушений лшшдпого обмена в их более или менее первозданном соотношении. Наоборот, среди снрссв-ясашксиазн отмечалась высокая частота инбридинга в условиях нх относительно компактного проживания и в результате этого - большее па первоначальном этапе распространение нссх родственных в этнонатогснстпческом плане фсрмсптопатпн. Однако предполагаемое нами селективное преимущество гстсрознгот но гену ПБ в процессе эволюции могло создать условия для вытеснения альтернативных фсрмсптопатпн и привести к се доминированию в данной субпонуляцнн. "

Таким образом, ГШ является образцом пинцируемого повышением фосфолниазпой активности периодического иссисцнфнчсского воспаления. Образно выражаясь, приступ заболевания можно назвать состоянием боевой готовности организма н мобилизацией его защитных с!Ш в ответ пи па что. Имеипо отсутствие пускового стимула воспаления в общепринятом смысле слова и сопряженная с этим его "псулоппмосп" в многочисленных исследованиях, общий характер воспалительной реакции и отсутствие строго специфичных симптомов заболевания вследствие извращения привычных метаболических путей, а не формирования новых, являлись причиной того, что ПБ долгое время считалась загадочным феноменом.

Не исключено, что ее распространение в определенных этнических группах, произошедшее в широких масштабах, видимо, лишь в настоящем столетии, может рассматриваться как своеобразная плата за уменьшение частоты альтернативиых'дислипидемий, селективно менее выгодных в условиях совремеппой цивилизации с сопутствующим стрессом и в результате -выбраковывающихся в процессе генетической адаптации.

Подобно хрестоматийному примеру широкого распространения казуистической наследственной патологии лишь среди фпнноязычпой субпопуляции Финляндии (Фогель, Мотульски, 1990), ПБ является аналогичным "редким растением па редкой почве" древнего Средиземноморья, где формировался этногенез множества взапмосмешнвавшпхся популяций. Связь данного заболевания с клнмато-географнчсской характеристикой конкретных регионов, предположение об участии индуцированного мутагенеза в его распространении позволяет считать ПБ экогснетнчсскоп проблемой, приобретающей в настоящее время в Армении общенациональное звучание.

Вы коды:

1. ПБ является наследственной фермептопатией, относящейся к нарушениям лннндного обмена. Согласно предложенной этионатогспстичсской модели, наиболее вероятной точкой приложения первичного метаболического дефекта является метаболизм арахидоповой кислоты, а основной этиологической причиной - нарушение механизма регуляции фосфолнназпой (А2) активности.

2. Основным критерием на этиологическую обусловленность при ПБ метаболического сдвига, выдвигаемого в качестве первичного дефекта, должно быть его соответствие распределению в зависимости от генотипа и пола пробапда.

3. Разрешающим фактором для развития эпизодов неспсцифической воспалительной реакции (приступ) при ПБ служит накопление в организме критического количества арахпдоновой кислоты вследствие стабильно повышенной фосфолнназпой активности, являющейся главным и единственным инициатором песпецифичсского восналсгшя, не имеющего в данном случае объективно обусловленного пускового стимула и первичного очага.

4. Согласно особенностям наследования и моделированию клинического течения ПБ у детей выделяется две этионатогсистичсскне формы заболевания:

- малая, проявляющаяся у гстерознгот мужского пола и имеющая относительно благоприятное течение (поздняя манифестация, редкие приступы изолированных, чаще торакального, клшшчсскнх вариантов, отсутствие амнлоидоза);

- манифестная, проявляющаяся у гомозигот обоих полов с тяжелым течением (ранняя манифестация, частые приступы смешанного клинического варианта, тенденция к развитию амнлоидоза).

5. Вторичный нсспсцнфичсский амнлондоз при ПБ носит косвенно опосредованный основным метаболическим дефектом характер. Его развитое принципиально возможно лишь у гомозигот с двойным по сравнению с гстсрозиготамн уровнем метаболических сдвигов, что доказывается нивелированием свойственного нсосложнснпой форме ПБ полового диморфизма (М/Ж->2/1) среди больных с развившимся амнлондозом (М/Ж—> 1 /1). Кроме того, подтверждением подобной генетической детерминации амнлоидоза при ПБ является отсутствие фенотипа II в армянской популяции.

6. В формировании общей подверженности ПБ обнаружено преобладание генетической детерминации: доля аддитивной генетической компоненты (0а) в фснотпинчсской дисперсии составляет 27±11%, доля доминантной генетической компоненты (Ст^) - 39+35%. Значительно также влияние случайных средовых факторов (Егу=34±3б%).

7. Механизм наследования ПБ и популяции Армении соответствует мопогеипой модели с аутосомпо-домппаптпмм типом передачи, косвенным подтверждением которого являются неполная испстрантиость и варьирующая экспрессивность заболевания.

8. Частота гена, ответственного за развитие ПБ, составляет 0.154. Фсиотииичсскос проявление (псистраптпость) гетсрозигот происходит в 4.76% случаев, гомозигот - в 100%.

9. Значительное варьирование уровней генетической и срсдовой детерминации подверженности ПБ связано с их неоднозначным вкладом в пспстрап'шость различных генотипов в результате контроля полом и дозы гена.

10. Контроль иепетрантности иолом выражается се полным блокированием у гетсрозигот женского пола и варьированием экспрессивности у остальных генотипов вследствие предполагаемого протекторного действия эстрогенов, а также влияния ряда других факторов (пищевой рацион, климат, стресс, различные физиологические состояния и проч.) на процесс лнполнза. Пенстрантность ПБ у гомозигот практически пс зависит от срсдового воздействия, экспрессивность гомозигот женского пола испытывает его частичное влияние. Наконец, как пенстрантность, так и экспрессивность гетсрозигот в максимальной степени подвержены его воздействию. Пснстрнронавшне гетерозпготы мужского пола отличаются минимальной экспрессивностью вследствие половинной дозы гепа.

11. Основным фактором, формирующим впспшссрсдовое влияние па пепетраитность гетерозцдот в условиях Армении можно считать высокогорье, а предположительным механизмом его воздействия наряду с другими факторами (вслнконозрастность родителей, особенно отцов, пол пробанда) - индуцирование мутагенеза de novo в результате повышения естественного фона радиации и снижения порога чувствительности к другим повреждающим факторам.

12. Распространение генной мутации, приводящей к развитию ПБ, может быть связано с се высоким селективным преимуществом по сравнению с альтернативными мутациями, реализующимися в виде днелпппдемий с развитием атеросклероза и повышением смертности от его осложнений.

13. Квазирецессивиый в большинстве случаев характер наследования ПБ связан с низкой псистраттгостыо гетсрозигот и имитируется в результате преобладания в популяции браков между гстсрознготами (Аа х Аа), а также, в меньшей степени, между ними и гсиотнпнчсски непораженными индивидами (Аа х аа).

Практические рекомендации:

в

1. Данная этнопатогенстпчсская концепция ПБ рекомендуется в целях планирования ннтогснстнчсских И биохимических исследований по установлению первичного, напрямую обусловленного мугацией, биохимического дефекта, являющегося пусковым фактором заболевания.

2. Показатель фосфолипазной активности может рассматриваться па ссгодпяшпнй день в качестве наилучшего критерия активности процесса, его тяжести и подверженности развитию осложнений (амнлоидоз, иапкрсатопатия, холспатни и др.)

3. Выявление типа наследования ПБ в армянской популяции и разработка се единой этиопатогснстичсской концепции обеспечивает консультативную помощь больным ПБ и представителям группы риска:

- выявление срсдового влияния па манифестацию и течение ПБ позволяет рекомендовать больным ПБ, а также представителям группы риска выбор места жительства с учетом климато-гсографической характеристики региона;

- ввиду влияния стресса на течение ПБ рекомендуется выбор профессий, не связанных с тяжелыми физическими и психическими перегрузками;

- влияние пищевого рациона и физических перегрузок па течение ПЕ диктует необходимость сбалансированной диеты с ограничением жиров го основе стола N5 по Певзперу, а также дозированных физических нагрузок, пс приводящих к переутомлению и потере веса.

4. В комплексном лечении ПБ с целыо снижения частоты приступов I предупреждения развития осложнений (холепатин, иапкрсатопатия) помимс диетотерапии рекомендуется применение тиосульфата натрия, линотропны; средств, геиатопротскторов и соответствующей фитотерапии.

5. В качестве основного медикаментозного средства па настоящий момеп рекомендуется колхицин, схема применения которого должна был откорригирована в соответствии с предполагаемым согласно моделям течеин: генотипом конкретного больного:

а) обязательное регулярное назначение всем больным женского пола, ; также гомозиготам мужского пола пне зависимости от частоты приступов ввид нх подверженности амилондозу;

б) возможность варьирования дозы и превентивное назначение колхицин в момент ауры перед приступом у гетерозигот мужского пола.

6,. Рекомендуется организация широкой пропаганды среди населения п необходимости раннего выявления ПБ, средств ее профилактики и лечепи (колхнцинотсрапня) с освещением актуальности этой патологии в условия Армении и возрастания ее риска в последующих поколениях. С этой целы необходимо внедрение в практику рекомендаций но выбору брачного партнера

последующему планированию семьи (в том числе на основе подсчета рекуррентного риска) с широкой популяризацией соответствующих знаний:

а) крайпяя нежелательпостт, близкородственных браков;

б) нежелательность браков между партнерами из семей с обоюдной наследственной отягощснностью по ПБ;

в) недопустимость абортов, нежелательность длительного (более года) грудного вскармливания и семьях из группы риска.

7. Крайпе необходимо проведение скрининга населения с цслыо формирования групп риска но развитию ПБ и амплоидоза, что .позволит существенно снизить риск развития ХПН и, следовательно, частоту ипвалидизации и процент смертности при данном заболевании.

8. Первоочередной задачей и залогом успешного проведения перечисленных мероприятий является обязательное формирование меднко-гепетической службы по ПБ в масштабах всей республики.

СПИСОК ОПУБЛИКОВАННЫХ ПО ТЕМЕ ДИССЕРТАЦИИ РАБОТ

1. Торосян Е.Х. Клиника ПБ у детей // Современные проблемы клинической патологии (Мат. научной конф. мол. уч. и спец.). - Ереван, 1982. - С.50-52.

2. Торосян Е.Х. Диффсрспциалыга-днагностичсскнс критерии ПБ у детей, разработанные с применением методов многомерного статистического анализа па ЭВМ // Методические рекомендации. - Ереван, 1984. - 21с.

3. Торосяп Е.Х. Способ диагностики ПБ у детей // Рационализаторское предложение N 192 от 21.12.1984, ЕрМИ. - 1с.

4. Аствацатрян Е.Х., Торосяп Е.Х. Современное состояние вопроса о ПБ // Педиатрия. - 1985. - N 3. - С.63-68.

5. Торосяп Е.Х. ПБ у детей и се дифференциальная диагностика (прикладной статистический анализ): Авторсф. дис. ... канд.мед.паук: 14.00.09 / ЕрМИ. -Ереван, 1985. - 17с.

6. Торосян Е.Х. Изучение ПБ у детей с помощью методов многомерного статистического анализа // Журнал экспериментальной и клинической медицины. - 1986. - Т.26, N 3. - С.259-263.

7. Торосян Е.Х. Об использовании факторного анализа в целях классификации П Биологический журнал Армении. - 1986. - Т.34, N 9. - С. 793-795.

8. Саркисян Т.Ф., Торосяи Е.Х. Применение цитогснстичсского анализа у больных ПБ // Тез. докл. V съезда арм. общества генетиков и селекционеров нм.Н.И.Вавилова. - Ереван, 1987. - С.89.

9. Торосян Е.Х. К вопросу о манифестации ПБ // Вопросы диагностики и лечения ПБ (Сборник научных трудов): МЗ Арм.ССР, ЕрМИ. - Ереван, 1987.

- С.99-103.

10. Торосяи Е.Х. Некоторые функцноналыго-диагиостичссие показатели прп ПБ у детей // Вопросы экспериментальной и клинической патологии (Сборник трудов мол.уч.и спсц.). - Ереван, 1987. - С.86-87.

11. Торосян Е.Х. Опыт разработки машинно-ориентированной "Карты обследования больного хроническим соматическим заболеванием" // Там же.

- С.87-88.

12. Аствацатряи В.А., Торосян Е.Х. Клиника н диагностика ПБ у детей Н Педиатрия. - 1988. - N 4. - С.62-65.

13. Торосяи Е.Х. Особенности течения ПБ у детей в зависимости от возраста, пола и этнической принадлежности // Некоторые современные вопросы клип, н эксперимент, медицины (Тезисы I респ. копф. мол. уч. и сисц. мед. учр. МЗ Арм.ССР). - Ереван, 2-4 ноября 1988. - С.114-115.

14. Торбсян Е.Х., Аствацатрян В.А., Саркпсяи Т.Ф., Арупоняп P.M. Некоторые гспстнчсскис аспекты ПБ// Биологический журнал Армепии. -1989. - Т.42, N 2. - С. 102-106.

15. Аствацатряи В.А., Торосян Е.Х., Тсвосян В.К. Классификация ПБ у детей // Педиатрия. - 1989. - N 4. - С.93-95.

16. Аствацатряи В.А., Торосян Е.Х. Периодическая болезнь у детей // Ереван: "Айастап", 1989. - 252с. (монография)

17. Sarkissian T., Torossian Е. Les aspects ctlmo-gcncliqucs de la maladie périodique // Cahiers Geos. - 1989. - No. 13. - P.l3-18.

18. Аствацатряи В.A., Ордуханяп A.A., Торосян E.X., Арустамяп C.C. Магакян A.P. Применение факторного анализа в целях изучения патогенез? ПБ у детей // Биологический журнал Армении. - 1990. - Т.43, N 6. - С.489-495.

19. Аствацатряи В.А., Арустамян С.С., Торосян Е.Х., Ордуханяп А.А Применение показателей несисцпфичсского иммунитета i дифференциальной диагностике ПБ у детей с использование:, днекримпнаптного анализа // Журнал экспериментальной и клиническо? медицины. - 1990. -Т.30, N 6. - С.512-516.

20. Саркисян Т.Ф., ..Арупоняп P.M., Торосяи Е.Х., Мсжлумяп А.С Генетические и цитогснстнчсскис характеристики ПБ // Второй всесоюзны]' съезд медицинских генетиков (Тезисы докладов). - Алма-Ата, 1990. - С.385.

21____Торосян—E;X. ^Особенности наследования ПБ // Журнал

экспериментальной и клинической медицины.-1990. - Т.ЗО, N 3. - С.249-253.

22. U.umi[ui6unnpjiuG 4.U., lIunuuiuuijiuG (J.U., iOnpnujiuG b.fo. llniliplniJiGuiiiunujJiG 4tip[iuOäui(i l^i[imimiiTq hph}uiuGbp[i ициррЬриДциС b[u[m[iijiupjiuG duiihuGiiili uuflipiJiquijliG Gh1>]miqinp]iuij}i luujuifuuphptftiiG hi qfiuduuimiuiG liimiuiji // 4uijiuuinuiG|i pt'I^ljGbpJi lumu^JiG qlumuqnpöGuiljuiG lmnfruqnuUup. - bpbijiuG, 1991. - t? 36.

23. UuiniluifruimpjuiG »L.U., Onpnujuifi b.fu. (1[1ршпш1|шй iljiduilpnqpuHiiuG 4bjij_uii>iupjiuQ oqmuiqnpönuSii lnJiüliljmliiuG iIuiGliuipnidiupjiuG iSh$> // *bnijGp. -t2 38.

24. Astvatsatrian V.A., Torossian E.Kh., Arustamian S.S., Melikjanian A.R., Azalian G.G., Babloyan A.S. Risk factors of amyloid nephropathy secondary to FMF in Armenian children // 'Flic ninth Congress of the International Pediatric Nephrology Association, Abstracts. - Jerusalem, 1992. - P. 130.

25. Emcrit I., Amtyunian R., Sarkissian Т., Mcjlnmian ТТ., Torossian E., Panossian A. Oxyraclical-medialed chromosome damage in paticuls wi(h FMF// Free Radical Biology & Medicine. - 1993. - V.15. - P.265-271.

26. Аствацатряи В.А., Торосян E.X., Оганян H.A. Исследование ноиуляционнон частоты ПБ и условиях г.Еревана // Мат. юбпл. научно-нракт. копф. педиатров (14-15 октября 1993г.). - Ереван, 1994. - С.52.

27. Аствацатряи В.А., Торосян Е.Х. Анализ наследования Г1Б среди армянской популяции Республики Армения // Тезисы XI научно-практической конференции детских врачей г.Ерсвана (17-18 октября 1995г.). - Ереван, 1995.-С.38.

28. Антоняи Ф.Х., Казаряп Ф.Х., Аствацатряи В.А., Торосян Е.Х. Функциональное состояние поджелудочной железы при ПБ у детей Н Современные вопросы традиционной медицины (Сборник научных трудов). -Ереван, 1995. - С. 18-20.

.29. Аствацатряи В.А., Торосян Е.Х., Еиисконосян Л.М., Арустамяп С.С., Амарян Г.Г., Аптопян Ф.Х., Саргсян С.Г. ПБ у детей в Армении (Этионатогснстнчсскне аспекты, классификация, клиника, перспективы лечения) // Медицинская паука Армении. - 1995. -N 1-2. -С.30-41.

30. Episkopossian L.M., Torossian E.Kh. Inheritance of liability to FMF in Armenian population // X Congress of European Anthropologycal Association, Abstracts. - Brussel, August 1996 (in press).

1 gmlimlp[mqgqb gmpßmbümb gmfdiuligmluj'?- :(dqggi{induliulmll) mliq<[;qti m :pqdu Qmjiînmfi mqq i[t,d)i[gmn[qp tifm pmfy gnujßmimup i[gqb ?i{ilulimbilml] uiIul\mr)mjifmFn flgnifdui|ujtnlim (Zy) ^ГтЪтГпфифпиф ¡ruigmni[lnjnu[ umpuimln tj tn ij m g m ji m q m g q y m *^xx> 'gmfdumqm íMn¡dp[ni<$mum тпд

rtipmpßmbilmb i[bubi[ulilpm puilißliqlmt ij? iq m up iplqgmubtjbudqmqii juu}u[inqniRi fldu lq]muim) clpnirciui])i[nqil[ntu^

|fuibmbm]ig (d i]uibuln{uli|pm ImgmMmd } limlml] iq m up ijdqginubijbupiiq jnufcinfmqmuulm gdu '(dqgfimdqddmtn flumnj iq tjilfmgfmjuidu) [jimfdu!lu{nqinr\ndq ijfuibmlqlimum (m *iqç iidplq gfmi[p ^ lql|milqdilmm I iPqilml] luipiinim i)i[uiqgqbudm[nui[d^ ^[irqgCfgiuftidm gmjuiimUJt] i[IpTigmliq (iiQiiubmpbmd lqing nq[n?gi[ 'ijmfdutQiuliIqli ijilqíílnqli gmlpiiliilgifll] тпд

:(ilgnifdxu]u{ngqmgi[

jmjidfmbmump gijfmiqdm 'flguifduibnulm gilSijp nipmd 'ßijdfiuji qilq^mji i[]utQ flgiufduuiçdmd i[dgmliqm) mqq i{ilqijgiiQdub gmipnCmpipfj 'uilii ilgiufdiußlimlnmlinjuifi i[iIqijZi|tjmßuiß ju{ngqmr)i{ gmfduiipqpilli gq nuinfmqmßmd fliíq ij ij ui fdui q i id dq¡i gin[nqdbqu iq giu[6mflqilui-i :(ju[puulmqm№ Immml]mi[l t[ilqgmubi[buyuq iq ijlimgnmp i|ilqginubi]builqmqq) |iul|mgmliq u[nqßqmlbm]ify gmpßgmn[ui{i giPqliup gqbugiip 3 pwgmnjmnmmhimpmq q]imum flpmbgmump ^ pnifmi|Gmnuiiruiln gml\ml\fmq 'Jumijlrmfn ilpuimmqmgb ij m fdi a g mlimmr) miím q g qf n (%9¿'f) i[dqginiibi¡builqmqq iq (%00l) -wp«4 '(КГО) 3t3itir<IiugmI\mrL[msjm4 ifàqb uimmgmnjnmmmbi Jrnprnq gmpßmbdmb ^^ } çm]imfmqm6md '(gi[fmilumípw{;ilmlu[p-gqbugup gt{fm|u[nqßqu-mgmgiipuli) ilqglqbiip ilqddmm gmpbgmump gq Qm]iïplmçdu<i) ,ngt[mgqga!iiiU[fi (Mg) gmíimqmtnmfn gi{fmdfmlim3ifp '%££+6£ ÜDiImgqguínpiify (PO) ingmgilpuli gml^mbgmunip 'o/0\i+ц } puipbrnli ílgi|pmd ;E0) límgqgufnpuíi lu[un{[im gmfimbgrmtmp puifmndqlnittjli g(¡fmhu[mtigq<[; flgiufdiuilqdnulmq g tn f d uiq m }ul u [t m g m p f m !r\ gi|fmilfm]im3i]p iq gmljmbgmiimp ?li» Э Qm|i?mF(j :mup ({dqggmí]mbbm t[Mmí¡ ц iq [ puidqgliguidqa tlqdq (l]ilSlim Ç] iq mlim j£ .dqgtigmfliuïïn) dqcllnqli gmfyqgmmgil gq Qm]unubmmqt[ ]uiíiminmíng udqgmdmbiimfri fldqrjpbifgmnlqp gmpßgma[iii{i müg iqmg nqliiTgil 'uilq?uilu ílgmpijinnm qnifdniQm}uUi]imgmpfmIri giffmdfmlim^ijp iq gmlimbgmamp C?lu) gmfduil¡gm]ult[ gmlpniíqdilm[^

d'i-ьпф ифлп

а/н1ыи"мтыт чдоп-егчл iii*iîi»»«rwi*i s im vi элчи-ымгт-ь ';nmuffíisuii b4s-ifi.-nbuojribu4oj-i ъп ïiuws ЯШ1Ь1П'Ш1-Р '.íMuansmien^ япьтиаилпь

■iiHusitöii«! nsm»íi5«m anenujucj

1

; в* ;

ú[i2au|uij¡nu||iG u¡iujit!uOun|niu[uiL)iupjui(¡ фпфци aipunup¡iG c] n ¡ ) ö j i П Q h ¡i q niGbG Ipuphinp G2uiGiulinipjiuO dJiuijCi uipailpuG uhnji hbmbpnqliqninGbpJi ií[i úuiuli (1/10) u|bGbinpuiGmiulpiiGnipjaiG luiaUup: 4b2[iGGbpliu tfnm Iilu|aiGqnipjaiG umui^aigthuGß fuqiuuinnq uiqi]bgmpjiuG[i qbpuiquiGtjnuî t шфац opquiGJiqüli hujpiîuipnquilptiG Ii Qui p ш i[i i jm i p j ni G G Ь рц : bquilpuG iihuji hbmbpnqliqiniifibpi] iqu^auqmGilaiir hû lji]iûlil]ualjiiiG paigiuhuijinniiîlig tuppnqhGGbpli .])¡)q[niLii\l}uuliiuü luqqbgnipjiuiîp, npp 2mljniií t ^«i pfinpn? lliujliquijliQ Gjiupaa]in|iuuGiul[rupjtuQ uibi|iu^uipdhp¡i: <niîiiq|)qnin(ibp[i tfnai h¡u[tuüi]!upjiiiG puiyuiIuujinnuÎQ uibqji t niGbGniii pnpip qbujpbpnnî uiGliuifu uipuiuipliG lîjigualiujpji qnpönGGbp}ig: tiijidaijaitpuG qnp&nGGbpJi "K pai<jailuujuuUiiG[i Gujuiumnq mqqbginpjniGii puicjaiu)¡u]uuS t Gnp iînimiug]uuGbpji [upaiGnnSml bi uiGiíl^uiljuiG Ipuü u}iiJujiumn-iuqphGuiiuij]iG ujiumbiínil ülijGnpqilnq ^ацпфиф!) luqqbgmpjuiüp:

<îH bpljpnpq фпц;ш$ uibqji bG niGhGniiï ujiupnplnîfuuliuiG mbqiu2iupdbp: bGpmqpi[nq qbGuij]iG i5nunui(j[uujm| ujmjiïïuGuu}npilui5 umui9Üiuj]iíi i¡im}in¡untpjinGp îmiiîuipi{iuiï t ,1>iiu.1>n[]iu|uiquij]iû iulpn]n[nipjiuG IpupqunlnptfaiG JuuiGqaipnuïp: 'bjiupauJniluaiGuilpujliG uibqu^uijidhpp ujaijvUufiiuilnpnq uiiuugliG Ьаншиишфий oi|Uil]Q Ijuiph^Ji t luuiSutptq фпифпфифцОЬр]! paijpuijtfuiG ludbqaigiuiqi, npG [) ilbpgn pbpnuî t uiiuu¡ulnin(¡uippilli paiGailjJi 2UImuiyiTuiG, i]ni]opu|iqhGuiquij{iG tfuiGuiupuphli lulimjuluigiliuG bi Lbjlpiuip[ibGGbii¡i (B4), pnppnpail]uiû uipngbuji hqiip ül^GiipiliuGjnipbp]!, auuüguigiíuiG:

GGbpJiu luqqbgmpjuiiíp t u] in j iï ui G uu[n pi} iu ö hjiiJuiGqnipjuiG quipquigiïuiG bppnpq uiuipn,1>jiqliniriq]iuilpuG фшщ (uiGnpGhpji uuuuq, puu}miG(jb[]inipjuifi puipàpuigniiî, [bjlpi(j]u»GbpIi aiqliluijiui, hbiSnuiiupmlil] qnpönGühpJi iu[iuau([Luuniuî, lijniui[aiöpiuj]iû ibjlpigJunGbplv uiliinluliugmtî bi qbqpiuGmiJujgJiiu): Ujq Jiuli i}ini{inluntpjniGGhiiG bG Ipuqiînuî "K Gnujiujli l||JiG¡üluil¡uiG uipmiuhiujmiupjiuGGbpli lijnTpp" uuibu¡mjili piupnpuilj цтрпЬф ubpnq]imml iquijiUuGuu[npilui& guu[ bi рОцЬшОтр n¿ uuibglityjil] pnppnpiîuiû uijl_ G2aiGGbp (inbGq, ишрипш, ppuiGaiiiunuqpnipjniG bi uij[G): lIjuii][Hmt|' 11 ¿ pb ubpnq¡imG t luuGi]luiuiGnuï f1< uiaipnqGnünG¡ú[ G2U1G, iuj[_ piippnptfaiG uuîuiçGuijJiG 05111] u}i paigailiiujmpjniGii bi qpiu hbin Ijuiunltuö i[hp ail] aiûq G nquiljui G i}im|m!untpjiuGGhpli GiluiqiuqmjG i]iGb[G t pbpnnî pnppnptîmû jiünUiiifímji pGmjpliG ni h]u[uiGi]iupjaiG ищЬд[).1)[)1| lujiGJiliuiliiuG ui{uinaiG[i2Ghp]i puiguiljaijiupjaiG, pJmpliújuuliuiG tfuiplihpji «uiGnpubJinipjiuG»: Si|jai[ tplinu[uipi)qbGhui[ü¡ lînqb^G pGqqpIpmî t nK i|bpuipbpjiUL bquiö hiuúuipjiu pnjnp ujiumlibpuignidGbpii, pnij[ t шшфи ршдштрЬ^ miuppbp aifiiinnpi^lu mbumbp[i ni pbpuuqbiinjili ^bGntfhûGbpJi dh¡naiG[iqiIGbpp bi ¿¿ailitq uimu2GaijliG Gjnipuuli»[uiuGuil]uij]iG цЬфЬЦиф piuguihuijimîuiG öpuiqjip: