Автореферат и диссертация по медицине (14.00.01) на тему:Перинатальные аспекты беременности, осложненной гестационным сахарным диабетом

На правах рукописи

КУЛИКОВ

Ильяс Александрович

ПЕРИНАТАЛЬНЫЕ АСПЕКТЫ БЕРЕМЕННОСТИ, ОСЛОЖНЕННОЙ ГЕСТАЦИОННЫМ САХАРНЫМ

ДИАБЕТОМ

14.00.01 -Акушерство и гинекология

Автореферат диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

Москва 2004

Работа выполнена в Московском областном научно-исследовательском институте акушерства и гинекологии МЗ РФ.

Научный руководитель доктор медицинских наук В.А.Петрухин.

Официальные оппоненты

доктор медицинских наук, профессор Р.И.Шалина доктор медицинских наук Л.И.Титченко

Ведущее учреждение: Московский государственный медико-стоматологический университет

Защита диссертации состоится "_"_2004 г.

в 14.00 часов на заседании диссертационного совета по присуждению ученой степени кандидата медицинских наук (Д 208.048.01) при Московском областном научно-исследовательском институте акушерства и гинекологии МЗ РФ (101000, Москва, ул.Покровка, д.22а).

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке МОНИИАГ.

Автореферат разослан "_"_2004 г.

Ученый секретарь диссертационного совета доктор медицинских наук

О.Ф.Серова

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

Актуальность проблемы. Проблема беременности и родов при гестационном сахарном диабете (ГСД) весьма актуальна и далеко еще не разрешена. По мнению J.Girling и A.Domhorst (1996) определение этого заболевания двусмысленно, лечение спорно, а влияние на исход беременности неясно. Уровень гликемии, вредно воздействующий на беременность и увеличивающий риск диабетической фетопатии неизвестен. Поэтому вопрос о лечении остается спорным:

Частота развития ГСД, по данным зарубежных авторов, колеблется от 3 до 17% [Hollingsworth D.R:, 1992; Weiss P.A., 1988; Weller. К., 1996 KelestimurF.,2000].

Актуальность проблемы ГСД обуславливается неблагоприятным влиянием этого заболевания на плод. Известно,- что своевременно не выявленный и неадекватно леченный ГСД является фактором повышенного риска перинатальной заболеваемости и смертности. Так, по данным S.Gabbe и др., перинатальная смертность при этой патологии достигает 10 °/оэ> что примерно в 5 раз выше, чем- в популяции. Причиной перинатальной смертности являются фетоплацентарная недостаточность, родовой травматизм, аномалии развития, сепсис. Наличие ГСД у матери также повышает частоту неонатальной заболеваемости, у таких детей выше вероятность развития гиперинсулинизма и постнатальной гипогликемии, макросомии, полицитемии и гипербилирубинемии, а также респираторного дистресс-синдрома. По данным F.Dunne и др. (2000), ГСД и нарушенная толерантность к углеводам сопровождаются повышенной частотой индукции родов и оперативного родоразрешения вследствие макросомии и дистоции плечиков плода.

Частота родов крупным плодом при ГСД составляет 12-35% [Acosta L, Aponte Z. et al. 2001, Vaarasmaki M/, Gissler M. 2001, Carrapato M.R, Marcelino F. 2001]. Крупный плод во время родов вызывает осложнения, как со стороны матери, так и новорожденного. Показатели смертности плодов и новорожденных с массой тела 4000 г. и более в 1,5-3 раза выше, чем при рождении детей со средними показателями, массы и-роста [Сванадзе Н.Г. 1995, Федорова М.В. и соавт. 1991]. При этом такие осложнения, как дистоция плечиков составляют - 5,6%, перелом ключицы- 19%, паралич Эрба встречается в 2,4% - 7,8%, тяжелая асфиксия 1,4%- 5,3% [Oral Е., Cagdas А., 2001 Liu S., Yao L., 2002]. Нарушена

травматического генеза при этом имеет место у 20% новорожденна. По данным Berle P.(2003) дистоция плечиков встречается в 6,3% случаев при массе плода при рождении 4000г, а при массе от 4000 до 5000г составляет 25%. Частота кесарева сечения у данного контингента беременных составляет 28,8 - 46,6%. Основной причиной являются крупные размеры плода и развитие клинически узкого таза, слабость родовой деятельности, гипоксия плода [Batallan A., Goffinet F., et al 2002, Oral E., Cagdas A., et al 2001].

В отечественной литературе имеются единичные работы, посвященные распространенности ГСД. Работы изучающие функцию фетоплацентарного комплекса, аутоиммунные нарушения при данной патологии практически отсутствуют. Все это побудило нас к более углубленному изучению данного заболевания.

Цель исследования. Исходя из вышеизложенного, была поставлена цель - снижение перинатальной заболеваемости и смертности у беременных с гестационным сахарным диабетом путем оптимизации диагностики и лечения этого осложнения.

Задачи, исследования. Для достижения поставленной цели необходимо было решить следующие задачи:

1.Изучить особенности течения беременности, родов и состояния новорожденных у пациенток с ГСД.

2.Выявить роль гормональных нарушении функционирования ФПК в генезе перинатальных осложнений у беременных с ГСД.

3.По данным ультразвуковых методов исследования установить особенности роста и развития плода при ГСД.

4.Изучить влияние антител к инсулину и к инсулиновым рецепторам на течение ГСД и функцию ФПК.

5.Разработать дополнительные критерии диагностики, методы профилактики и лечения акушерских и перинатальных осложнений при ГСД.

Научная новизна. В работе впервые были изучены особенности функционирования фетоплацентарного комплекса, роль антител к инсулину, к инсулиновым рецепторам и их влияние на перинатальные исходы у беременных с ГСД. Патогенетически обоснована и доказана эффективность применения ингаляций гепарина в комплексном лечении акушерских и перинатальных осложнений при данной патологии.

Практическая значимость. Проведенное исследование позволило

улучшить качество диагностики ГСД и нарушений функционирования ФПК. Предложены новые показания для назначения инсулинотерапии у беременных с данной эндокринной патологией. Разработаны показания к использованию ингаляций гепарина в комплексном лечении осложнений в течение беременности при ГСД.

Апробация работы проведена на заседании Ученого Совета Московского областного научно-исследовательского института акушерства и гинекологии. Материалы диссертации доложены на XI конгрессе «Человек и лекарство».

По теме диссертации опубликовано 5 работ, в том числе пособие для врачей МЗ РФ.

Структура и объем диссертации. Диссертация состоит из введения, обзора литературы, трех глав, в которых представлены материалы собственных исследований, обсуждения результатов, выводов, практических рекомендаций и указателя литературы. Работа изложена на 156 страницах машинописного текста, иллюстрирована 20 таблицами и 43 рисунками. Библиографический указатель включает 87 источников отечественной и 151 источник зарубежной литературы.

ОСНОВНОЕ СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ Материалы и методы исследования. Под наблюдением находились 93 беременные женщины с ГСД и их новорожденные. Наблюдение и родоразрешение беременных осуществлялось в МОНИИАГ. В зависимости от наличия фенотипических признаков диабетической фетопатии все беременные ретроспективно были разделены на 3 группы.

В первую группу вошли 54 женщины, дети, которых при рождении не имели признаков диабетической фетопатии. Вторую группу составили 28 пациенток, у которых беременность завершилась рождением детей с умеренными признаками диабетической фетопатии (пастозность тканей, лунообразное лицо, избыточная масса тела, гипертрихоз, выраженный плечевой пояс, нависающий лоб, длинное туловище, короткие конечности). В третью группу вошли 11 беременных, родивших детей с выраженными признаками диабетической фетопатии (кроме вышеперечисленных признаков сюда входили гепатомегалия, спленомегалия).

Для выявления ГСД проводился пероральный глюкозотолерантный тест (ПГТТ) со 100 граммами глюкозы - уровень гликемии в крови определяется натощак, затем в течение 5-10 мин пациентка выпивала 100 г глюкозы, растворенной в 500 мл воды. Повторное определение уровня глюкозы в крови проводилось через 1, 2 часа и 3 часа после нагрузки.

Уровень гликемии определяется лабораторным (глюкозооксидантным) методом. Диагноз ГСД устанавливался на основании двух или более показателей, равных или превышающих, значения, указанных в таблице 1:

Таблица 1.

натощак 1 час 2 часа 3 часа

Ммоль/л Ммоль/л Ммоль/л Ммоль/л

(мг%) (мг%) (мгУо) (мг%)

Глюкоза цельной капиллярной 5,0 9,2 8,1 6,9

крови (90) (165) (145) (125)

Проанализированы показатели гормонов фетоплацентарного комплекса (плацентарного лактогена, прогестерона, эстриола, кортизола). Общеклиническое и иммунологическое обследование женщин осуществлялось лабораторией МОНИИАГ.

Для оценки гормональных показателей ФПК проводилось построение норматива на перцентильной основе с учетом гестационного срока по данным обследования 7512 беременных, не страдавших ГСД.

Определение гормонов в сыворотке крови матери осуществлялось методом радиоиммунологического анализа, применялись наборы следующих фирм: СП "Белорис", Института биоорганической химии Национальной Академии Наук республики Беларусь, IMMUNOTECH.

Для статистической обработки использованы методы непараметрической статистики(Уилкоксона-Манна-Уитни, Смирнова, Фишера, Хи-квадрат) с использованием пакета специально разработанных программ.

Для постнатальной оценки ребенка были использованы заключения педиатров о состоянии ребенка при рождении и особенностях течения раннего неонатального периода.

РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЙ И ИХ ОБСУЖДЕНИЕ Клиническая характеристика больных. Распределение беременных . по возрасту в исследуемых группах было практически однородным с превалированием пациенток 3 группы в возрастном диапазоне 20-25 и 31-35 лет. В 1 и 2 группах в сравнении с 3 - преобладали беременные в возрасте 26-30 лет.

Частота экстрагенитальной патологии оказалась достаточно высока во всех группах, причем у большинства женщин имела место сочетанная патология. Хронический пиелонефрит имел место у 10(10,7%) пациенток,

артериальная гипертензия у 18(19,3%), заболевания желудочно-кишечного тракта у 7(7,5%) больных. В 12(12,8%) наблюдениях имело место нарушение функции щитовидной железы. Однако достоверных различий по этому параметру среди обследованных групп выявить не удалось.

Данная беременность была первой у 13(24%) пациенток 1 группы, 9(32,1%) - 2 группы и у 2(18,1%) женщин 3 группы. Повторные роды предстояли 35 (64,8%) беременным 1 группы, аналогичный показатель во 2 и 3 группах составил соответственно 15 (53,6 %) и 6 (54,5 %).

Анализируя факторы риска развития ГСД, было установлено, что первое место занимала глюкозурия - она выявлялась в 69(74,2%) случаях. Гликемия натощак выше 5,5 ммоль/л или через 2 часа после еды больше 7,8 ммоль/л отмечалась у 54(58,1%) пациенток, причем в 1 группе этот показатель был более чем в 2 раза ниже, чем у беременных 2 и 3 групп (р<0,05). Третье место, среди факторов риска, занимало ожирение. Хочется отметить, что достоверных различий между исследуемыми группами не было, так если в 1 и 2 группах оно встречалось в 26(48,1)% и 14(50%) случаях соответственно, то в 3 группе отмечалась тенденция к увеличению числа пациенток с данным фактором риска до 7(63,6%). Многоводие и /или макросомия плода имела место в 38(40,9%) случаях. Причем если в 1 группе этот фактор риска ГСД встречался в 15(27,8%) случаях, то во 2 и 3 группах -в 14(50%) и 9(81,8%) наблюдениях соответственно. Отягощенная по сахарному диабету наследственность наиболее часто отмечалось у пациенток 1 и 2 групп - 20(37%) и 9(32,1%) случаев соответственно, в 3 группе этот фактор риска встречался в 2 раза реже, чем в 1 группе и составлял 2(18,8%) случая. Такие факторы риска, как возраст женщины старше 35 лет, артериальная гипертензия, крупный плод в анамнезе в исследуемых группах, отмечались в 24(25,8%), 18(19,3%) и 14(15,5%) случаях соответственно. Тяжелый гестоз в предыдущую беременность встречался с одинаковой частотой и составил во всех группах 4(4,3%) случая. Рецидивирующих кольпитов у пациенток 1 и 2 групп не было. В 3 группе данный фактор риска отмечен в 1(9,1%) случае.

Нами было установлено, что на основании оценки факторов риска и тщательного сбора анамнеза, ГСД удается диагностировать только в примерно в 50% случаев. Такие же данные были получены в работе G. Marquette и др. (1985).

При проведении ПГТТ нами было выявлено, что гликемия натощак у беременных группы риска, у которых в дальнейшем диагностировался ГСД составляла 4,5 ммоль/л и выше (р<0,001). Это позволило сделать заключение,

что гликемия натощак 4,5 ммоль/л и выше является фактором риска развития ГСД.

В нашей работе было доказано, что необходимы более жесткие критерии контроля гликемии у беременных с ГСД. Так в группе женщин, родивших детей без фенотипических признаков ДФ, при исследовании гликемии натощак, ее медиана составляла 4,2(3,7-5,05) ммоль/л, что достоверно (р<0,01) отличало их от пациенток 2 и 3 групп. Во 2 группе гликемия натощак составляла 4,6(4,05-5,6) ммоль/л., минимальная гликемии 2,7 ммоль/л, максимальная 10,7 ммоль/л, что достоверно отличало их от пациенток 3 группы (р<0,001). В 3 группе медиана гликемии натощак равнялась 5,5(4,8-6,1) ммоль/л., минимальные значения гликемии 3,8 ммоль/л максимальные 11,4 ммоль/л. Постпрандиальная гликемия (через 2 часа после приема пищи) у пациенток 1 группы составляла 5,3(4,3-5,9) ммоль/л, минимальные значения находились на уровне 3,4 ммоль/л, максимальные -8,2 ммоль/л, тогда как во 2 группе данный показатель был равен 5,8(4,8-7,9) ммоль/л, минимальные значения - 3,4 ммоль/л, максимальные - 12,1 ммоль/л и достоверно отличало их от беременных 1 группы (р<0,005). В 3 группе медиана постпрандиальной гликемии составляла 7,5(6,45-9,3) ммоль/л, минимальные значения - 4,9 ммоль/л, максимальные - 10,2 ммоль/л, что достоверно отличало их от пациенток 2 и 3 групп (р<0,001).

Для выявления более тонких различий между группами нами была создана перцентильная шкала гликемии в течение суток(таблица 2).

Таблица 2.

Перцентильная шкала гликемии в течение суток у беременных с ГСД

3,01 П 10,01 П 25,01 П 50,01 П 75,01 П 90,01 П 97,01 П

6 часов 1,39 2,32 3,27 4,32 5,37 6,31 7,24

8 часов 1,72 2,65 3,6 4,65 5,71 6,65 7,59

10 часов 2,0 2,93 3,89 4,94 6,0 6,95 7,89

12 часов 2,21 3,15 4,11 5,17 6,22 7,18 8,12

14 часов 2,36 3,3 4,26 5,32 6,38 7,34 8,29

16 часов 2,43 3,38 4,34 5,4 6,47 7,43 8,37

18 часов 2,42 3,37 4,33 5,4 6,47 7,43 8,38

20 часов 2,33 3,28- 4,25 5,32 6,39 7,36 8,31

22 часа 2,17 3,12 4,09 5,17 6,24 7,21 8,17

23,5 часа 2,0 2,95 3,92 5,0 6,08 7,05 8,01

Гликемия от момента выявления ГСД и до родоразрешения в группе пациенток, у которых беременность завершилась рождением детей без признаков диабетической фетопатии (1 группа), находилась в области 50 П

уровня на протяжении всего времени наблюдения. Во 2 группе максимальных значений гликемия достигала на 25 неделе и составляла 84(63-84) П уровня, снижаясь до 51(46-73) П уровня к 31 неделе, с дальнейшим ростом до 64(42-100) П уровня к 33 неделям и постепенным, пологим спуском к моменту родоразрешения. ГСД у беременных 3 группы выявлялся в основной массе после 24 недель беременности. Гликемия в этой группе в 27-28 недель беременности находилась на уровне 82(78-86) П, с незначительным снижением до 72(63-95) П уровня к 35 неделям гестации.

Нами было установлено, что прогностически неблагоприятными признаками для рождения ребенка с выраженными признаки диабетической фетопатии (3 группа) являются гликемия выше 75 П уровня (р=0,001), а также позднее выявление (после 24 недель) и начало терапии ( с 27 недель) ГСД (р=0,02). Это позволило сделать вывод, что в группе риска по развитию ГСД, ШТТ необходимо проводить до 24 недель беременности.

Лечение ГСД прежде всего начиналось с подбора индивидуальной диетотерапии. Критерии компенсации диабета включали: уровень глюкозы крови натощак до 5,0 ммоль/л и до 7,8 ммоль/л через 1 час после еды. ( Mazze Я8 2002, Тап НН, ег а1 2002). Если уровень гликемии после еды на фоне строго соблюдения диеты в течение 1-2 недель превышает указанные показатели, пациентке показана инсулинотерапия. По литературным данным, это примерно 20-50,3 % беременных с ГСД [Ко Б.Ь., 8сЬае1ег-Ога1' и., ег а1. 2001 вшИМа Б.М, ег а1 2003, 8сЬае1ёг-ОгаГО.М, ег а1 2004].

В нашей работе инсулинотерапия назначалась в 50,5% случаев. Кроме отсутствия компенсации углеводного обмена на фоне диеты показанием к назначению инсулина являлось наличие признаков ДФ по данным УЗИ, а также гиперпродукция антител к инсулину и инсулиновым рецепторам. Поскольку у женщин с ГСД собственная продукция инсулина чаще всего была сохранена и покрывала базальную потребность, часто было достаточно введения инсулина только короткого действия перед основными приемами еды (4-6 ЕД 3 раза в день). В дополнительном введении инсулина пролонгированного действия необходимость возникала при постановке диагноза - сахарный диабет 1 типа с дебютом во время беременности. В нашей работе частота таких случаев составила 7,5%. В дальнейшем в послеродовом периоде у данного контингента женщин оставалась потребность в инсулинотерапии для достижения нормогликемии.

Выраженные патологические сдвиги в организме отрицательно влияют на течение беременности и родов у больных ГСД, которые характеризуются большим числом акушерских осложнений. По данным

Аметова А.С.(1995) их частота достигает 80%. Течение настоящей беременности, по нашим данным, было осложненным у 87(93%) беременных, страдающих ГСД, причем, во всех случаях осложнения были сочетанными. Многоводие диагностировалось в 38(40,9%) наблюдениях. Самый низкий его процент - 15(27,8%), отмечен в группе, где беременность закончилась рождением ребенка без признаков диабетической фетопатии (1 группа). Во 2 и 3 группах частота многоводия составляла 14(50%) и 9(81,8%) соответственно, что достоверно выше по сравнению с 1 группой (р<0,005). Угроза прерывания беременности и преждевременных родов при ГСД встречается у 33(35,5%) больных.

Течение беременности при ГСД осложняется развитием гестоза в 25% случаев (Шехтман М.М. и др., 1999), по данным Аметова А.С.(1995) в 60%. В нашей работе было выявлено, что гестоз, как наиболее тяжелая патология беременности, осложнила ее течение в 65(69,9%) случаях. Водянка беременных встречалась в 29(31,2%) случаях. Гестоз легкой степени тяжести имел место в 23(24,7%) наблюдениях, в исследуемых группах он встречался практически с одинаковой частотой. Гестоз средней степени тяжести отмечен в 13(14%) наблюдениях, и был характерен для больных, где дети родились с выраженными признаками диабетической фетопатии(р=0,01).

Частота кесарева сечения у беременных с ГСД составляет 28,8 -46,6%. Основной причиной являются крупные размеры плода и развитие клинически узкого таза, слабость родовой деятельности, гипоксия плода [Batallan A., Goffinet F., et al 2002, Oral E., Cagdas A., et al 2001]. В нашей работе частота кесарева сечения составила 37,6%. Плановое кесарево сечение было произведено у 16(17,2%) беременных в 19(20,4%) случаях было произведено экстренное кесарево сечение. Показанием к кесареву сечению у беременных с ГСД чаще всего являлось наличие признаков внутриутробного страдания плода -11(11,8 %), причем в 3 группе это показание встречалось достоверно чаще в сравнении с 1 и 2 группами (р<0,05). Отягощенный акушерский анамнез послужил показанием к кесареву сечению в 3(3,2%) случаях, аномалии родовой деятельности в 8(8,6%). Такое показание, как рубец на матке после кесарева сечения отмечалось в 5(5,4 %), тазовое предлежание в 3(3,2%), нарастание тяжести гестоза 2(2,1%) случаях. Чаще всего показания к кесареву сечению были сочетанными.

Компенсированное течение ГСД, отсутствие выраженных акушерских осложнений и удовлетворительное состояние плода позволило родоразрешить при доношенном сроке беременности 54 (100%) пациенток 1 группы, 22 (78,6%) беременных 2 группы и 6 (54,5%) беременных 3 группы.

Удовлетворительное состояние матери и плода способствовало тому, что 40(74,1%) беременных 1 группы и 11(39,3%) пациенток 2 группы были родоразрешены через естественные родовые пути, что было достоверно больше (р<0,005) в сравнении с 3 группой, где таких больных было только 1(9,1%). У 11 (11,8%) пациенток 2 и 3 групп роды произошли в сроке беременности от 35 до 36,9 недель. У 4(14,3%) беременных 2 группы произошло дородовое излитие околоплодных вод, и родовая деятельность развилась спонтанно. В одном случае беременная была родоразрешена досрочно в связи с нарастанием тяжести гестоза, в другом в связи с нарастанием признаков страдания плода. До 37 недельного срока гестации было родоразрешено 5(45,5%) беременных 3 группы. Основными показаниями для досрочного родоразрешения послужили нарастание признаков страдания плода и тяжести гестоза.

Частота родов крупным плодом при ГСД составляет 12-35%[ Acosta L, Aponte Z. et al. 2001, Vaarasmaki M, Gissler M. 2001, Carrapato M.R., Marcelino F. 2001]. Крупный плод во время родов вызывает осложнения, как со стороны матери, так и новорожденного. Показатели смертности плодов и новорожденных с массой тела 4000 г. и более в 1,5-3 раза выше, чем при рождении детей со средними показателями массы и роста [Сванадзе Н.Г. 1995, Федорова М.В. и соавт. 1991]. В нашем исследовании роды крупным плодом произошли у 12 % беременных.

Исследования предыдущих лет показали, что для обнаружения тонких различий между группами новорожденных, необходимо использовать, диабетическую шкалу перцентилей массы тела новорожденного [Федорова М.В. и соавт. 2001]. Наиболее характерным признаками плодов и новорожденных при СД у матери является макросомия (пецентиль массы тела выше 75 П уровня) [Евсюкова И.И., Кошелева Н.Г. 1996, Педерсен И. 1979, Грязнова И.М. 1985]. Частота макросомии по данным литературы составляет 5,3-35% [Acosta I., et al 2001, Jolly M.C., et al 2003]. Наши данные показывают, что, дети с явлениями макросомии (перцентиль массы тела превышал 75 П уровень) встречались во всех сравниваемых группах. Наименьшее их число отмечалось в 1 группе и составляло 20 (37,1%). Во 2 группе макросомия выявлялась у 20 (71,4%) новорожденных. В 3 группе макросомия -имела место во всех 100% случаев.

Дети больных сахарным диабетом матерей составляют группу высокого риска развития патологии ЦНС. Неблагоприятные условия внутриутробного развития плода, сниженные адаптационные возможности новорожденного больной матери определяют высокую перинатальную

заболеваемость, в структуре которой патология ЦНС занимает ведущее место. При детальном изучении характера течения раннего неонатального периода у 93 новорожденных, чьи матери страдали ГСД, было установлено, что даже удовлетворительная компенсация углеводного обмена и отсутствие ДФ у новорожденного не исключает наличия неврологических нарушений в раннем неонатальном периоде. При оценке клинического статуса новорожденных при рождении было установлено, что изменения со стороны ЦНС выявлялись у 56 (60,2%) новорожденных; респираторные нарушения - у 20 (21,5%), пороки развития у 2 (2,2%). Все это в дальнейшем требовало перевода новорожденных на 2 этап выхаживания в 33(36,6%) случаях. Полученные нами данные свидетельствуют о значительном вовлечении в патологический процесс ЦНС, что и определяло тяжесть состояния новорожденного. Обращало на себя внимание, что наличие неврологической симптоматики коррелировало со степенью выраженности ДФ. Так, если среди пациенток 1 группы на 2 этап выхаживания было переведено 11(20%) новорожденных, то во 2 и 3 группах их количество составило 15 (53,5%) и 8 (72,7%) Во 2 группе имел место один случай гибели новорожденного, умершего в раннем неонатальном периоде. Причиной смерти новорожденного была родовая травма, приведшая к кровоизлиянию в ЦНС.

Гормональная функция ФПК у беременных с ГСД.. При изучении динамики изменения уровня плацентарного лактогена (ПЛ), у беременных с ГСД нами было выявлено, что начиная с 29 недель беременности происходило заметное повышение его уровня, который, до 31 недели гестации, достоверно (р=0,05) превышал показатели, характерные для популяции (рисунок 1). Именно в этом сроке риск ГСД велик, так как ПЛ, являющемуся активным контринсулярным гормоном, отводится определенная роль в развитии данного заболевания. При этом его медиана колебалась в узком коридоре от 72(52-95) до 78(20-95) П уровня. Такое значительное увеличение продукции ПЛ сочеталось с нарастанием степени выраженности ДФ по данным УЗ фетометрии (ускоренным ростом ДГ и ДЖ плодов) (р=0,005).

37 3«

недали гестации

рис.1 Концентрации плацентарных гормонов в плазме беременных при ГСД в различные сроки гестации

На фоне коррекции нарушений углеводного обмена и терапии, направленной на улучшение функции фетоплацентарного комплекса (ФПК) до 37 недельного срока беременности медианы уровня ПЛ соответствовали 52(20-77)-53(21-79) П уровню.

В 39 недель гестации отмечалось достоверное (р<0,05) снижение ПЛ до 19(0,1-22) П уровня, что свидетельствовало о снижении гормональной функции плаценты. Новорожденные от пациенток с ГСД, родоразрешенные в 39-40 недель, даже при отсутствии признаков диабетической фетопатии были переведены в дальнейшем на второй этап выхаживания. Это позволяет сделать заключение, что оптимальным сроком родоразрешения у пациенток с ГСД, даже при отсутствии признаков диабетической фетопатии, является 3738 недель, когда гормональная функция плаценты еще не истощена.

□ 1 группа 02 группа ИЗ группа

плацентарный лактоган» прогестерон

Рис. 2. Оценка перцентильной концентрации плацентарных гормонов в исследуемых группах

Медианы продукции плацентарных гормонов в исследуемых группах нарастали со степенью выраженности диабетической фетопатии, так в 3 группе они превышали 75 П уровень, что свидетельствовало о значительном напряжении функции ФПК (рисунок 2).

Изучая динамику изменения уровня прогестерона > (Пг) в плазме крови беременных с ГСД было выявлено, что с 21 по 25 неделю гестации, медианы содержания Пг были значительно выше медианы популяционного норматива (рисунок 1). В сроке 27 недель беременности отмечалось снижение продукции данного гормона до 35(21-41) П уровня, что было связано с высокой частотой угрозы прерывания беременности и угрозы преждевременных родов. В дальнейшем с 33 по 37 недели гестации медианы содержания Пг у беременных при ГСД с небольшими недостоверными колебаниями были незначительно ниже медианы популяционного норматива и соответствовали 46(33-87) и 49(31-49) П уровню. Продукция Пг в группе беременных, у которых состояние новорожденных расценивалось как удовлетворительное (1 группа), на протяжении всего срока гестации существенно не отличалась от показателей характерных для популяции (рисунок 2). Для беременных 2 и 3 групп характерным было значительное повышение продукции Пг, что достоверно (р=0,005) отличало их от женщин 1 группы.

При анализе концентрации эстриола (Э) (рисунок 3) было выявлено, что в 21-23 недели беременности она была значительно ниже, по сравнению с популяцией (р=0,02). В дальнейшем продукция Э у беременных при ГСД резко нарастала и в 25 недель беременности соответствовала 96 (72-96) П уровню, снижаясь к 31 неделе до 33 (19-71) П уровня, однако не повышение, не снижение уровня Э не носило достоверного характера. В последующем происходило незначительное повышение продукции данного гормона до 68 (36-88) П уровня к 35 неделям гестации. К доношенному сроку беременности медианы содержания Э в плазме крови приближалась к популяционному уровню и в сроке 37 и 39 недель гестации составляли 53(36-66) и 48 (8,8-60) П соответственно. Обращало на себя внимание, что в 3 группе концентрация эстриола соответствовала 81,4 (68,1-94,1) П уровню, что достоверно (р<0,001) отличало их от беременных 1 и 2 групп и свидетельствовало о значительном напряжении функции ФПК (рисунок 4).

0-1-----г—----г—-.-,-.-,-,-,---,

21 23 25 27 29 31 39 3$ 37 39

недели гестации

Рис.3. Концентрации плодовых гормонов в плазме беременных с ГСД в различные сроки гестации

Рис. 4. Оценка перцентильной концентрации плодовых гормонов в исследуемых группах

По мнению Г.М.Савельевой и соавт. (1991), содержание кортизола (К) в сыворотке крови беременных подвержено большим колебаниям. И.ПЛаричева (1983) и САВитушко (1988) считают, что К, как гормон «экстренной зашиты» активно участвует в адаптационных реакциях ФПК при асфиксии, инфекции и др. стрессовых ситуациях. В таком случае высокая его концентрация в крови беременной может быть показателем стадии срочной адаптации самого плода.

Полученные нами данные о содержании К в плазме крови беременных с ГСД (рисунок 3) показали, что в сроке 23-25 недель гестации уровень данного гормона существенно (р=0,05) превышал аналогичные показатели в популяции и медиана колебалась от 89 до 99 П уровня. В дальнейшем

происходило снижение концентрации К, и при доношенном сроке беременности, медианы соответствовали 31 и 44 П уровню. Продукция кортизола в 3 группе находилась значительно выше популяционных нормативов (рисунок 4), что свидетельствовало о значительном напряжении компенсаторных механизмов у матери и плода и достоверно (р<0,001) отличало их от пациенток 2 и 3 групп.

На основании определение концентрации в плазме крови плодовых и плацентарных гормонов, а также ультразвуковых методов исследования плода ФПН у беременных с ГСД диагностировалось в 24,7% случаев. Обращает на себя внимание, что в группе пациенток, у которых беременность закончилась рождением детей с выраженными признаками диабетической фетопатии, ФПН имела место в 90,1% случаев, тогда как в 1 и 2 группах в 17,7% и 14,3% случаев соответственно.

На основании результатов УЗИ плода (измерение бипариетального размера - БПР, диаметра груди - ДГ и живота - ДЖ) мы выявили ряд особенностей его роста и развития. Большинство измерений БПР головки плода располагалось ниже медианы популяционного норматива и было характерно для всех исследуемых групп. Обращало на себя внимание, что снижение БПР ниже 25 П уровня приводило к рождению детей, у которых в дальнейшем преобладала неврологическая симптоматика и требовала в последующем перевода на 2 этап выхаживания.

Диаметр груди плодов, пациенток 1 группы, на протяжении всего срока наблюдения находился на популяционном уровне. По динамике роста ДГ пациентки 2 группы достоверно (р<0,001) отличались от женщин 1 группы. Во 2 группе отмечался ускоренный рост ДГ, который уже к 25 недели соответствовал 87(70-95) П уровню. В дальнейшем эта тенденция сохранялась, однако с 31 недели он начинал замедляться и к доношенному сроку беременности соответствовал 57(36-75) и 47(33-59) П уровню, что являлось результатом лечения основного заболевания. В 3 группе беременных размеры ДГ были достоверно выше популяционного уровня и в сроке 35 и 37 недель гестации соответствовали 83(54-95) и 71(63-85) П уровню.

Медиана ДЖ у пациенток 1 группы находилась на популяционном уровне. Во 2 группе медиана ДЖ была выше популяционного уровня на протяжении всего времени наблюдения, что достоверно (р<0,001) отличало их от пациенток 1 группы и к доношенному сроку гестации соответствовала 82 (69-93) и 80(55-90) П.

Беременные 3 группы достоверно (р<0,001) отличались от женщин 1 и 2 групп. ДЖ у пациенток данной группы в сроке 35 и 37 недель соответствовали 96(79-100) и 85(80-95) П уровням. Рост значений ДГ и ДЖ по мнению АН.Стрижакова и соавт. (1990), является убедительным доказательством наличия макросомии у плода. Обращало на себя внимание, что ускоренный рост ДГ и ДЖ в исследуемых группах напрямую зависел от степени компенсации углеводного обмена.

Особенности продукции антител к инсулину и антител к рецепторам инсулина у беременных с ГСД. В наших исследованиях было выявлено, что на протяжении всего времени наблюдения за беременными с ГСД уровень антител к инсулину(АТ-1) и к его рецепторам (АТ-2) превышал нормативные значения (-20 - -40 у.е) (рисунок 5).

Рис. S. Динамика уровня антител к инсулину и к его рецепторам у беременных с ГСД,

Патологический уровень АТ-1 определялся с 23 недель гестации, достигая максимума в сроке 29 недель. Как уже говорилось выше именно в этом сроке риск развития ГСД велик.

Для выявления более тонких различий между исследуемыми группами была создана перцентильная шкала уровня АТ-1 зависимости от срока беременности; В результате проведенного анализа было установлено, что у беременных 3 группы наблюдается тенденция к повышению уровня АТ-1 по сравнению пациентками 1 и 2 групп (рисунок 6). С АТ-2 видна

обратная тенденция -у женщин 3 группы продукция их снижена в сравнении с 1 и 2 группами, однако достоверных различий выявлено не было.

Рис. 6. Оценка перцентильной концентрации антител к инсулину и к его рецепторам в исследуемых группах

Наличие таких осложнений беременности, как гестоз и многоводие не коррелируют с уровнем АТ-1 и АТ-2 у беременных с ГСД, за исключением наличия гестоза и концентрации АТ-2. Так было выявлено, что беременные с гестозом легкой степени достоверно (р<0,001) отличались от группы пациенток с гестозом средней степени по содержанию АТ-2. И если у беременных с гестозом легкой степени уровень АТ-2 соответствовал -21 (-23- 0) у.е., то у пациенток с гестозом средней степени отмечалось нарастание уровня АТ-2 до -8(-16,5-1,5) у.е.

Нами была выявлена корреляция между уровнем АТ-1 и наличием ФПН. Так у пациенток с ГСД при отсутствии ФГШ уровень АТ-1 составлял -13,5(-27 - 16) у.е., что достоверно (р<0,001) отличало их от беременных с ГСД, у которых имелась ФПН. Концентрация АТ-1 у данного контингента женщин составляла 0,5(-23,5 - 36) у.е. Полученные данные позволяют сделать вывод, что гиперпродукция АТ-1 неблагоприятно сказывается на функционировании фетоплацентарного комплекса у пациенток с ГСД, что связано с повреждающим действием АТ-1 синцитиотрофобласта.

Медикаментозная коррекция патологического уровня антител к инсулину и к его рецепторам у беременных с ГСД» При выявлении патологического уровня АТ-1 и АТ-2 назначалась инсулинотерапия. По нашим данным, до начала лечения средний уровень АТ-1 составлял 3 у.е, АТ-2 18 у.е.. На фоне инсулинотерапии достигалась компенсация ГСД, при этом средний уровень АТ-1 и АТ-2 снижался и составлял соответственно -8 у.е и 0 у.е.

С целью неспецифической десенсибилизации мы использовали гепаринотерапию. Ингаляционное введение гепарина проводилось по методике, используемой в МОНИИАГ, с помощью ультразвукового ингалятора, позволяющего добиться величины аэрозольных частиц, не превышающих 10 мк. Разовую дозу гепарина разводили Г.4 дистиллированной водой. Преимущества данного метода, по сравнению с традиционными методами гепаринотерапии, заключаются в отсутствии коагуляционых (кровотечения, тромбоцитопения и др.) и инъекционных (гематомы, некрозы, абсцессы) осложнений. Это дает возможность его длительного применения без необходимости жесткого коагулологического контроля. Учитывая непроницаемость плацентарного барьера для гепарина возможно его использование в разные сроки гестации. Использовалась следующая схема терапии: суточная доза гепарина составляла 300-500 ЕД/кг, продолжительность курса 21-28 дней, количество курсов- 1-2, интервалы между ними - 2-3 недели.

На фоне гепаринотерапии отмечалось достоверное (р=0,009) снижение патологического (повышенного) уровня АТ-1 и АТ-2. Однако следует отметить, что эффект от проведения ингаляций был достаточно кратковременным, продолжительностью до 3 недель, что требовало проведения повторных курсов гепаринотерапии. В 76,1% случаев удалось эффективно снизить уровень АТ-1 и АТ-2, в результате чего отмечалось, уменьшение инсулинопотребности на 10-12% от исходной дозы, выраженности макросомии новорожденных (на 10-16%), тяжести гестоза на 12%, отмечалось улучшение показателей функции ФПК в 22% случаев.

Таким образом, выявленные механизмы развития ДФ у беременных с ГСД позволили нам разработать прогностические критерии степени тяжести поражения плода. Доказана необходимость комплексного обследования состояния ФПК, с обязательным изучением данных гормонального профиля и УЗ методов исследования. Комплексная оценка состояния ФПК у беременных с ГСД способствует своевременному выявлению его нарушений

и проведению лечебно-профилактических мероприятий, направленных на антенатальную охрану плода.

Применение многопрофильного обследования беременных, страдающих ГСД, рациональная, патогенетически обоснованная коррекция выявленных нарушений, оптимизация сроков родоразрешения позволили снизить частоту осложнений беременности и улучшить перинатальные исходы.

ВЫВОДЫ

1) Гликемия натощак 4,5 ммоль/л и выше является фактором риска ГСД и является показанием для проведения перорального глюкозотолерантного теста.

2) Манифестация ГСД сопровождается патологически высокими уровнями плацентарного лактогена, антител к инсулину и к его рецепторам.

3) Беременные с ГСД имеют большой процент акушерских осложнений (93%), причем с нарастанием признаков диабетической фетопатии, частота осложнений увеличивается. Гестоз, как наиболее тяжелая патология беременности, осложняет ее течение в 69,9% случаев, многоводие в 40,9% наблюдений.

4) Беременность у пациенток с ГСД в 24,7% случаев осложняется развитием ФПН, при этом в группе женщин, родивших детей с выраженными признаками диабетической фетопатии, данное осложнение имеет место в 90,9% случаев. Прогностически неблагоприятными гормональными критериями являются повышение с 24 недель беременности содержания плацентарных и плодовых гормонов выше 75 П уровня.

5)Прогностически неблагоприятным признаком развития диабетической фетопатии у беременных с ГСД является гликемия в течение суток выше 50 П уровня (4,3-5,3 ммоль/л). Выраженные признаки диабетической фетопатии отмечаются при гликемии выше 75 П уровня (5,46,5 ммоль/л).

6)Признаки макросомии в группе пациенток, у которых беременность закончилась рождением детей с выраженными признаками диабетической фетопатии, выявляются с 27 недель гестации на фоне гликемии превышающей 75 П уровень.

7)Беременность у пациенток с ГСД протекает на фоне гиперпродукции антител к инсулину и его рецепторам, при этом повышение уровня антител к инсулину выше 75 П уровня приводит к рождению детей с выраженными признаками диабетической фетопатии и развитию ФПН, а гиперпродукция антител к рецепторам инсулина к развитию гестоза средней степени тяжести.

8)Применение ингаляций гепарина является обоснованной в качестве неспецифической десенсибилизации у беременных с ГСД и достоверно снижает патологический уровень как антител к инсулину, так и к его рецепторам.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1) В группе риска по развитию ГСД пероральный глюкозотолерантный тест необходимо проводить в сроке не позднее 24 недель беременности.

2) При коррекции углеводного обмена у беременных с ГСД, с целью профилактики развития диабетической фетопатии, целесообразно придерживаться более жестких критериев гликемии (4,3-5,4 ммоль/л).

3) У беременных группы риска, начиная со второго триместра, необходимо исследовать уровень антител к инсулину и антител к рецепторам инсулина, концентрации плацентарных и плодовых гормонов. Повышение уровня антител к инсулину и его рецепторам выше 50 П уровня (-20 - -40 у.е.) гормонов фетоплацентарного комплекса выше 75 П уровня является показанием к углубленному обследованию на наличие ГСД.

4) Принимая во внимание нарастание признаков ФПН к 39 неделям беременности у пациенток с ГСД, оптимальным сроком родоразрешения является 37-38 недель.

5) С целью профилактики тяжелых форм диабетической фетопатии целесообразно назначение ингаляций гепарина.

СПИСОК РАБОТ, ОПУБЛИКОВАННЫХ ПО ТЕМЕ ДИССЕРТАЦИИ

1. Коррекция патологического уровня антител к инсулину и его рецепторам при гестационном сахарном диабете.// Тезисы докладов X Российского национального конгресса «Человек и лекарство», 2003 - 347с, (ИАКуликов, ВАЛетрухин, Т.С.Будыкина, Ф.Ф.Бурумкулова, В.М.Гурьева).

2. Показатели аутоиммунитета у беременных с гестационным сахарным диабетом.// 1-я научная конференция «Медицина будущего», 2002 - 259с, (ИАКуликов, ВАПетрухин, Т.СБудыкина, Ф.Ф.Бурумкулова, В.М.Гурьева, Ю.Б.Котов).

3. Коррекция аутоиммунных нарушений при гестационном сахарном диабетеУ/ Пособие для врачей МЗ РФ. 2003 - 20с, (В.И.Краснопольский, Л.СЛогутова, ВАПетрухин, С.В.Новикова, В.М.Гурьева, Ф.Ф.Бурумкулова, Т.С.Будыкина, Т.С .Коваленко, Ю.Б.Котов, ИАКуликов).

4.Особенности аутоиммунитета у беременных с гестационным сахарным диабетом.// Тезисы докладов IV Российского форума «Мать и дитя», 2002 -477с, (ВАПетрухин, ИАКуликов, Т.С.Будыкина, Ф.Ф.Бурумкулова, В.М.Гурьева).

5.Коррекция аутоиммунных осложнений при гестационном сахарном диабете.// Российский вестник акушера-гинеколога. Том 3.3,2003 - с.76-80, ( Л.С.Логутова, ВАПетрухин, Ф.Ф.Бурумкулова, Т.С.Будыкина, СВЛовикова, Ю.Б.Котов, И.А.Куликов).

Заказ №784. Объем 1 п.л. Тираж 100 экз.

Отпечатано в ООО «Петроруш». г. Москва, ул. Палиха-2а, тел. 250-92-06

KS 111 22