Автореферат и диссертация по медицине (14.01.13) на тему:Перфузионно-метаболическая сцинтиграфия миокарда в прогнозе результатов интервенционной и хирургической коррекции сократительной дисфункции левого желудочка

На правах рукописи

ГУЛЯ Марина Олеговна

ПЕРФУЗИОННО-МЕТАБОЛИЧЕСКАЯ СЦИНТИГРАФИЯ МИОКАРДА В ПРОГНОЗЕ РЕЗУЛЬТАТОВ ИНТЕРВЕНЦИОННОЙ И ХИРУРГИЧЕСКОЙ КОРРЕКЦИИ СОКРАТИТЕЛЬНОЙ ДИСФУНКЦИИ ЛЕВОГО ЖЕЛУДОЧКА

14.01.13 -лучевая диагностика, лучевая терапия 14.01.05 - кардиология

3 О СЕН 2015

АВТОРЕФЕРАТ диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

Томск - 2015

005562814

Работа выполнена в Федеральном государственном бюджетном научном учреждении «Научно-исследовательский институт кардиологии»

Научные руководители:

з.д.н. РФ, член-корр. РАН, доктор медицинских наук, профессор

Лишманов Юрпй Борисович

доктор медицинских наук

Завадовскпй Константин Валерьевич

Официальные оппоненты:

доктор медицинских наук Шурупова Ирина Владимировна, Федеральное государственное бюджетное учреждение «Научный центр сердечно-сосудистой хирургии имени А.Н. Бакулева» Министерства здравоохранения Российской Федерации. Отдел ядерной диагностики с ПЭТ-центром, старший научный сотрудник

доктор медицинских наук Романов Александр Борисович. Федеральное государственное бюджетное учреждение «Новосибирский научно-исследовательский институт патологии кровообращения имени академика ЕЛ. Мешалкина» Министерства здравоохранения Российской Федерации, Центр интервенционной кардиологии, ведущий научный сотрудник.

Ведущая организация: Федеральное государственное бюджетное научное учреждение "Научно-исследовательский институт комплексных проблем сердечно-сосудистых заболеваний"

Зашита состоится «_»_2015 года в_часов на заседании диссертационного

совета Д 001.036.01 при Федеральном государственном бюджетном научном учреждении «Научно-исследовательский институт кардиологии» (634012, г. Томск, ул. Киевская 111А)

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке Федерального государственного бюджетного научного учреждения «Научно-исследовательский институт кардиологии» (www.cardio-tomsk.nj)

Автореферат разослан «___»_2015 г.

Ученый секретарь диссертационного совета.

доктор медицинских наук, профессор

Ворожцова И.Н.

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТКА РАБОТЫ

Актуальность темы исследования. Одной из важнейших причин развития сократительной дисфункции миокарда левого желудочка (ЛЖ) является уменьшение количества нормально функционирующих кардиомиоцитов, что, в конечном итоге, приводит к развитию хронической сердечной недостаточности (ХСН) [Беленков Ю. и др., 2015]. Для обозначения состояния, при котором ишемическая болезнь сердца (ИБС) сочетается с тяжелой сердечной недостаточностью (СН), в современной научной литературе используют термин «ишемическая кардиомиопатия» (ИКМП). Особое значение проблеме ИКМП придаёт тот факт, что указанная причина сердечной недостаточности наименее благоприятна в прогностическом отношении [Braunwald Е. et al., 2002]. Среди кардиомиопатий неишемического генеза наиболее часто встречается дилатационная кардиомиопатия (ДКМП), распространенность которой среди больных ХСН тяжелых функциональных классов составляет около 5% случаев [Cleland J. et al., 2003].

Современная концепция хирургического лечеши сердечной недостаточности у пациентов с ИКМП предполагает, что для эффективной коррекции сократительной дисфункции необходимо выполнить максимально возможную реваскуляризацию миокарда, реконструкцию полости ЛЖ и восстановление функции митрального клапана в случае его недостаточности [O'Neill J. et al., 2003]. Тем не менее, в послеоперационном периоде у некоторых пациентов происходит прогрессирование сердечной недостаточности и повторное ремоделирование миокарда [Moreira L. et al.,2001; Jackson В. et al., 2002; Menicanti L. et al., 2002; Soo E. et al., 2005].

Эффективным методом улучшения насосной функции сердца у больных ДКМП считается кардиоресинхронизирующая терапия (КРТ), которая позитивно влияет на клиническое состояние пациентов и позволяет снизить летальность среди больных ХСН [Linde S. et al., 2002; Young J. et al., 2003; Bristow M. et al., 2004;Auricchio A. et al., 2007; Richardson M. et al., 2007]. Однако, несмотря на успешную имплантацию кардиоресинхронизирующего устройства (КРУ), у 25-30% больных данный вид лечения не приводит к ожидаемому результату [Leckercq С. et al., 2002; Abraham W. et al., 2002].

В связи с вышесказанным, проблема отсутствия положительного результата комплексного хирургического лечения и кардиоресинхронизирующей терапии у пациентов с выраженной инотропной дисфункцией сердца, а также поиск дополнительных предикторов эффективности данных видов лечения является актуальным вопросом современной медицины.

Большинство исследований, посвященных прогностической оценке результатов комплексного хирургического лечения и кардиоресинхронизирующей терапии выраженной инотропной дисфункции сердца у больных ХСН, сводится к определению объема жизнеспособного миокарда с использованием различных методов лучевой диагностики. Есть основания считать, что комплексная сцингаграфическая оценка перфузии и метаболизма миокарда обладает высокой информативностью в индикации жизнеспособного миокарда перед его хирургической реваскуляризацией. Тем не менее, в литературе практически не встречается работ по использованию гамма-сцинтиграфии с ""Тс-метоксиизобутилизонитрилом (99шТс-МИБИ) и меченной йодом-123 фенилметилпентадекановой кислотой (Ш1-ФМПДК) для прогноза обратного ремоделирования миокарда левого желудочка после комплексной хирургической коррекции и кардиоресинхронизирующей терапии сократительной дисфункции сердца.

Цель исследования:

Исследовать возможности использования перфузионно-метаболической сцинтиграфии миокарда для прогноза результатов кардиоресинхронизирующей и хирургической коррекции сократительной дисфункции левого желудочка у пациентов с ишемической и дилатационной формами кардиомиопатии.

Задачи исследования:

1. Оценить корреляцию сцинтаграфических показателей дооперационного состояния перфузии и метаболизма миокарда с выраженностью нарушений сердечной гемодинамики на отдаленных (через 12 месяцев) сроках после хирургической коррекции сократительной дисфункции сердца у больных ишемической кардиомиопатией.

2. Выявить зависимость результатов кардиоресинхронизирующей терапии от выраженности исходных нарушений миокардиальной перфузии и метаболизма жирных кислот у пациентов с дилатационной кардиомиопатией.

3. Определить прогностическую значимость сцинтиграфического индекса миокардиальной аккумуляции перфузионного радиофармпрепарата 99тТс-МИБИ и метаболического индикатора 1231-ФМПДК с целью выработки дополнительных показаний к хирургической коррекции сократительной дисфункции сердца или кардиоресинхронизирующей терапии.

Научная новизна

1. Впервые в группе пациентов с дилатационной кардиомипатией методом однофотонной эмиссионной компьютерной томографии с 1231-ФМПДК изучено состояние метаболизма жирных кислот в миокарде левого желудочка перед проведением кардиоресинхронизирующей терапии.

2. Новыми являются полученные данные о существовании связи между параметрами гемодинамики сердца после кардиоресинхронизирукдцей терапии или хирургической коррекции дисфункции левого желудочка и исходным состоянием перфузии и метаболизма жирных кислот в миокарде.

3. У пациентов с ишемической кардиомиопатией впервые определены пороговые значения размера перфузионно-метаболического несоответствия, позволяющие прогнозировать повторное ремоделирование миокарда левого желудочка после комплексной кардиохирургической коррекции его сократительной дисфункции.

4. На основе результатов перфузионно-метаболической сцинтиграфии с "тТс-МИБИ и 1231-ФМПДК предложены новые прогностические критерии, перспективные для использования в ходе определения показаний к кардиоресинхронизирующей терапии.

Теоретическая и практическая значимость работы

Полученные результаты дополняют и расширяют существующие представления о зависимости между процессами ремоделирования сердца после выполнения кардиохирургической или интервенционной коррекции выраженной сократительной дисфункции левого желудочка и дооперационным состоянием перфузии миокарда и его метаболизмом.

Показано, »по однофотонная эмиссионная компьютерная томография с "Тс-МИБИ и Ш1-ФМПДК может быть использована для прогнозирования повторного ремоделирования сердца у пациентов, перенесших кардиоресинхронизирующую терапию или комплексную кардиохирургическою коррекцию сократительной дисфункции левого желудочка.

Основные положения, выносимые на защиту

1. Гемодинамическая эффективность кардиоресинхронизирующей терапии и комплексной хирургической коррекции сократительной дисфункции сердца коррелирует с исходным состоянием метаболизма и перфузионно-метаболического несоответствия миокарда левого желудочка, определённых при радионуклидном исследовании с "шТс-МИБИ и Ш1-ФМПДК.

2. Сцинтиграфический показатель объема перфузионно-метаболического несоответствия целесообразно использовать в процессе комплексной прогностической оценки повторного ремоделирования миокарда левого желудочка после хирургического лечения его сократительной дисфункции.

3. Сочетанное использование данных метаболической сцинтиграфии миокарда с 1231-ФМПДК и величины ударного объема левого желудочка позволяет повысить

информативность комплексной прогностической оценки результатов кардиресинронизирующей терапии у пациентов с дилатационной кадиомиопатией.

Внедрение результатов исследования в практику

Основные положения и результаты диссертационной работы по радионуклидной оценке перфузии и метаболизма сердца у пациентов с ДКМП и ИКМП внедрены в клиническую практику лаборатории радионуклидных методов исследования НИИ кардиологии, а также в учебный процесс кафедры лучевой диагностики, лучевой терапии ГБОУ ВПО СибГМУ Минздрава России.

Полученные результаты включены в отчет о научно-исследовательской работе НИИ кардиологии по теме «Новые высокотехнологичные способы диагностики, лечения и профилактики атеросклероза, коронарной и сердечной недостаточности» (номер гос. регистрации 01201351076)

Материалы диссертации использованы при подготовке коллективной монографии под редакцией Ю.Б. Лишманова «Гамма-сцинтиграфия миокарда с радиофармпрепаратами на основе жирных кислот» (Томск: Новые Печатные технологии, 2015).

Диссертационная работа выполнена при частичной финансовой поддержке Федеральной целевой программы «Исследования и разработки по приоритетным направлениям развития научно-технологического комплекса на 2014-2020годы», соглашение № 14.604.21.0071 от 27.06.14 по теме «Создание нового радиофармацевтического препарата на основе модифицированной жирной кислоты, меченной технецием-99т для радионуклидной диагностики сердечно-сосудистых заболеваний», идентификационный номер проекта ЛРМЕР160414X0071.

Апробация работы

Основные положения диссертации доложены на региональной конференции «Съезд кардиологов Сибирского федерального округа» (Барнаул, 2013 г.); Российском национальном конгрессе кардиологов (Санкт-Петербург, 2013г.; Казань, 2014 г.), региональной конференции «Съезд врачей лучевой диагностики Сибирского федерального округа» (Красноярск, 2014 г.); международном конгрессе «Кардиостим» (Санкт-Петербург, 2014г.), Отчетной научной сессии НИИ кардиологии (Томск, 2014 г.), Международном конрессе конгрессе «Невский радиологический форум» (Санкт-Петербург 2014, 2015 гг.), ежегодном конгрессе Европейского общества ядерной медицины (Гетеборг, Швеция, 2014); ежегодном конгрессе Европейского общества Ритма Сердца «САМ)Ю5Т1М» (Ницца, Франция, 2014); Конгрессе Российской ассоциации радиологов (Москва, 2014 г.), Международном конференции по ядерной

кардиологии и сердечной компьютерной томографии (Мадрид, Испания 2015); Ежегодном конгрессе Европейского общества по сердечной недостаточности (Севилья, Испания, 2015).

Публикации

По материалам диссертации опубликовано 21 работа, из них 3 статьи в отечественных журналах из списка ВАК; 2 статьи в зарубежном журнале из списка Scopus; 15 - в тезисах и материалах международных (8), всероссийских (3) и регионарных (4) конференций.

Объем и структура диссертации

Диссертация изложена на 129 страницах машинописного текста, иллюстрирована 24 таблицами, 11 рисунками, состоит из введения; обзора литературы; главы, посвященной материалам и методам; главы собственных результатов и их обсуждения; заключения, выводов и практических рекомендаций. Библиографический указатель содержит 173 источника; из них 22 отечественных и 151 зарубежных.

Личный вклад автора

Дизайн исследования, постановка цели и задач, обработка, анализ и интерпретация научных данных, апробация результатов исследования, подготовка публикаций и докладов на научных конференциях по материалам диссертационной работы выполнены лично автором.

ОСНОВНОЕ СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ

Работа была выполнена на базе лаборатории радионуклидных методов исследования (руководитель - з.д.н., член-корр.РАН, д.м.н., проф. Ю.Б.Лишманов) НИИ кардиологии и одобрена Локальным Этическим комитетом уреждения.

Во введении обоснована актуальность темы диссертации, сформулирована цель и задачи исследования, научная новизна, научная и практическая значимость работы.

В первой главе проведен анализ отечественной и зарубеждой литературы по теме исследовыания.

Вторая глава диссертации посвящена описанию материалов и методов исследования.

Объект исследования

В исследование включены пациенты с ишемической (п=32) и дилатационной (п=63) кардиомиопатией, находившиеся на обследовании и лечении в НИИ кардиологии, г. Томск (директор д.м.н., профессор, академик РАН P.C. Карпов) в период 2008-2014 гг., которым на базе лаборатории радионуклидных методов исследования

(руководитель член-корр. РАН, профессор Ю.Б. Лишманов) до проведения хирургического или интервенционного лечения изучали состояния перфузии и метаболизма миокарда ЛЖ при помощи сцинтиграфических методов.

Всем пациентам с ИКМП в отделении сердечно-сосудистой хирургии (руководитель з.д.н., д.м.н., профессор В.М.Шипулин) была выполнена хирургическая реконструкция левого желудочка в различных комбинациях с реваскуляризацией миокарда и пластикой митрального клапана. Всем больным ДКМП в отделение хирургического лечения сложных нарушений ритма сердца и электрокардиостимуляции (руководитель з.д.н., д.м.н., профессор, член-корр. РАН С.В. Попов) были имплантированы трехкамерные устройства для проведения кардиоресинхронизирукяцей терапии с функцией дефибриллятора фирмы «Medtronic», США. Через 12 мес. после вмешательства пациенты были повторно госпитализированы для оценки клинического статуса и оценки изменений гемодинамических показателей сердца. Ретроспективно была оценена роль перфузионно-метаболической сцинтиграфии в прогнозе течения сердечной недостаточности после комплексной кардиохирургической или кардиоресинхронизирующей коррекции дисфункции ЛЖ у больных ИКМП и ДКМП, соответственно.

Методы исследования

Все сцинтиграфические исследования выполняли на гамма-камере «Forte» (Philips Medical Systems, Netherlands) в лаборатории радионуклидных методов исследования НИИ кардиологии. В процессе регистрации сцинтиграфических данных детекторы устанавливали под углом 90° друг к другу. Поворот детекторов составлял 180°. Для каждого детектора регистрировали 32 проекций (всего 64) по 30 секунд каждая в матрицу размером 64x64 пиксела с использованием параллельного высокоразрешающего коллиматора для низких энергий и настройкой гамма-камеры на фотопик "Тс - 140 кэВ или г231 - 159 кэВ с шириной окна дифференциального дискриминатора 20%. Обработку полученных сцинтиграмм проводили при помощи пакетов прикладных программ JetStream® Workspace Release 3.0 (Philips Medical Systems, Netherlands). Реконструкцию сечений сердца по короткой и длинным осям осуществляли при помощи программы AutoSPECT+, анализ полученной информации -с использованием специализированной программы AutoQuant (Cedar Sinai Medical Centre, ADAC Laboratories, Milpitas, CA). Лучевая нагрузка при радионуклидных исследованиях не превышала предельно допустимую дозу.

Перфузионную однофотонную эмиссионную компьютерную томографию (ОФЭКТ) миокарда выполняли в состоянии функционального покоя через 2 часа после

внутривенной инъекции "Тс- МИБИ в дозе 740-925 МБк (в зависимости от веса пациента). Метаболическую томосцинтиграфию миокарда проводили через 3-4 дня после оценки перфузии. Исследование выполняли натощак или не ранее 3 часов после легкого завтрака. Предварительно в течение 2-3 дней осуществляли блокаду щитовидной железы стабильным йодом (по 5 капель раствора Люголя 3 раза в день). Запись метаболической ОФЭЮГ осуществляли через 15 минут (раннее исследование) и через 4 часа (отсроченное исследование) после инъекции 111-370 МБк Ш1-ФМПДК. Оценку включения РФП в миокард левого желудочка проводили с использованием 17-сегментарной модели ЛЖ. Выраженность локальных нарушений перфузии или метаболизма ЛЖ представляли в баллах, которые рассчитывали следующим образом: 0 - аккумуляция РФП в миокард более 70% от максимального; 1 - незначительно (5570%) выраженные, 2 - умеренно (40-55%) выраженные, 3 - выраженные (25-40%) и 4 -резко выраженные (менее 25%) дефекты накопления индикатора. Дефекты перфузии (ДП) и метаболизма (ДМ), выраженные в процентах от максимально возможной пшоперфузии (или гипометаболизма) в каждом сегменте, определяли путем деления суммарного количества баллов на 68, что соответствует максимально возможной сумме баллов в каждом из 17 сегментов (17><4). Показатель, отражающий перфузионно-метаболическое несоответствие (ПМН) вычисляли путем вычитания среднего значения размера дефекта аккумуляции метаболического агента из среднего размера дефекта накопления перфузионного РФП в каждом из 17 сегментов миокарда ЛЖ.

Стандартную эхокардиографию проводили по общепринятой методике в отделении ультразвуковой и функциональной диагностики НИИ кардиологии (руководитель д.м.н., профессор A.A. Соколов) с применением фазированного датчика 2,5 МГц. в M-, В-, и D-режимах и допплерографию. Определяли следующие параметры: конечно-систолический, конечно-диастолический объемы желудочков сердца, а также их индексы, размеры левого и правого предсердия из четырехкамерной позиции, сагиттальный диаметр левого предсердия, толщину межжелудочковой перегородки, задней стенки левого желудочка. Фракцию выброса левого желудочка рассчитывали как отношение конечного систолического объема к конечному диастолическому объему и выражали в процентах.

Экспериментальные исследования радиофармпрепарата на основе жирной кислоты ""Тс- ПДК-ДТПА

В представленном исследовании была выполнена экспериментальная оценка принципиальной возможности сцинтиграфической визуализации сердечной мышцы с использованием синтезированной по оригинальной технологии меченой 99шТс 15-(4-

карбоксиметил (2-карбоксиметил (2-карбоксиметил (4-(14-карбоксигетрадецил) фенилкарбамоилметил) аминоэтил) аминоэтил)-аминометилкарбоксамидофенил)-пентадекановой кислоты (ПДК-ДТПА) жирной кислоты.

Экспериментальный радиофармпрепарат был наработан в лаборатории № 31 (руководитель д.т.н. проф. В.С.Скуридин) физико-технического института Национального исследовательского Томского политехнического университета и представлял собой раствор для инъекций со следующими характеристиками: объемная активность не менее 37 МБк/мл, срок годности 8 ч от момента приготовления.

Радиофармпрепарат испытывали на 25 белых красах линии Вистар массой 200250 г. Лабораторным животным в бедренную вену вводили раствор 99тТс- ПДК-ДТПА в дозе 5,3 МБк/кг и на гамма-камере регистрировали распределение индикатора в организме животного через 5, 15, 30, 60 и 90 мин после инъекции (по 5 животных на срок). В момент сцинтиграфии крысы располагались вентральной и дорзальной поверхностью к детекторам гамма-камеры так, что в поле зрения оказывалось все тело. В дальнейшем на сцинтиграммах выделяли «зоны интереса», соответствующие области всего тела, сердца почек и печени, проводили расчет радиоактивности и вычисляли коэффициенты сердце/фон, сердце/печень, сердце/почки.

Исследование острой токсичности РФП было проведено на 15 крысах (7 самцов и 8 самок), которым в бедренную вену в дозах 2,5 мл/кг, 5 мл/кг (5 животных в группе) вводили фармакологическое вещество дважды с интервалом в 4 часа в максимально допустимом объеме - 10 мл/кг животного. В дальнейшем осуществляли наблюдение за выжившими животными в течение 14 дней. Задачами исследования явилось определение переносимых, токсических и летальных доз предлагаемого средства при внутривенном введении с использованием метода Литчфилда и Уилкоксона, установление причин наступления гибели животных в течение 14 дней наблюдения, изучение влияния радиофармпрепарата на общее состояние и некоторые функциональные показатели согласно правилам лабораторной практики. В качестве контроля 5 крысам дважды с интервалом в 4 часа внутривенно вводили №0 0,9% в объеме 10 мл/кг.

Методы статистического анализа

Для определения характера распределения полученных данных использовали критерий нормальности Шапиро-Уилка (распределение считали нормальным при р>0,05). Количественные данные представлены в виде М±5В для нормально распределенных выборок и Ме (С>г<3з); п (%)для совокупностей, не подчинявшихся закону нормального распределения. Достоверность межгрупповых различий величин

оценивали при помощи параметрического критерия Стьдента или непараметрического критерия Манна-Уитни. Для оценки различий зависимых совокупностей использовали парный критерий Вилкоксона. Оценку корреляционных связей между парами количественных признаков осуществляли с помощью непараметрического рангового коэффициента Спирмана. Дм оценки тесноты и характера взаимосвязей и степени воздействия факторов на результативный признак использовали линейную регрессионную модель. Качество регрессионной модели оценивали по величине квадрата множественного коэффициента корреляции (коэффициента детерминации) Я2. Ды нахождения дифференциальной границы между исследуемыми величинами в независимых выборках и сравнения диагностической эффективности исследуемых в работе методик проводился ЯОС-анализ. Во всех процедурах статистического анализа уровень значимости р принимали равным 0,05.

Третья глава посвящена описанию результатов исследования и их обсуждению.

Результаты перфузионно-метабалической сцинтиграфии и эхокардиографические показатели сократимости левого желудочка у пациентов с ишемической кардиояшопатией

При визуальной оценке характера распределения перфузионного и метаболического радиофармпрепаратов в миокарде ЛЖ у пациентов с ИКМП было отмечено наличие выраженных дефектов перфузии и метаболизма, в бассейнах соответствующих коронарных артерий. Кроме того, среди всех сегментов миокарда с нарушенной перфузией имели место аперфузируемые сегменты (26% от общего числа сегментов) и области с выраженной гипоперфузией (23%). Данный факт подтверждает ишемическую природу выявленных нарушений миокардиальной перфузии, так как низкое накопление индикатора при исследовании миокарда в покое свидетельствует о наличии постинфарктного кардиосклероза [УагаМ У. е! а1., 1999]. Наличие сегментов с накоплением перфузионного агента менее 25% от максимального, согласно исследованиям под руководством СапёеЛ-Шега I, является наиболее специфичным признаком постинфарктного кардиосклероза [СапскЦ-Шета 5. й а1., 2009.]. Выявленная нами визуальная картина соответствует анамнестическим данным о предшествующих инфарктах миокарда. Подобным образом, рубцовая постинфарктная ткань визуализируется в виде дефекта перфузии при ПЭТ-сканировании миокарда с использованием таких перфузионных агентов как 150-вода; ь-М-аммопий и 82Иэ хлорид [БогЬа1а, 2009].

Данные, полученные при проведении перфузионной сцинтиграфии миокарда с "гаТс-МИБИ и метаболической сцинтиграфии с Ш1-ФМПДК, отображены в таблице 1.

Таблица 1 - Результаты перфузионной и метаболической сцинтиграфии

миокарда у пациентов с ИКМП (п=32)

Сцинтаграфический показатель Ме(10/Ъ0>)

дп,% 37,5 (29,4;47,1)

ДМ ранний, % 40,4 (30,1;44,1)

ДМ отсроченный, % 29,4 (18,4;38,2)

ПМН раннее, % 0,0 (-6,6;5,8)

ПМН отсроченное, % 5,9(3,7;16,9)

Примечание: ИКМП - ишемическая кардиомиопатия; Ме(1(2/11(2) - медиана и нижний/верхний квартили показателя; ДП - дефект перфузии, ДМ - дефект метаболизма, ПМН - перфузионно-метаболическое несоответствие.

Как следует из данной таблицы, пациенты с ИКМП имели выраженные нарушения перфузии и метаболизма левого желудочка. Размеры зон гипо- и аперфузии левого желудочка превышающие 35% (от максимального накопления РФП), в сочетании с его дилатацией являются патогномоничными признаками ишемической кардиомиопатии, что было показано в ранних работах ЬкапсЗпап по изучению функции сердца при помощи сцинтиграфических методик [Ькапс1пап А. й а1., 1985].

По результатами контрольного обследования, выполненного через год после оперативного лечения (средний срок проведения контрольного обследования составил 12,1+1,8 мес.), пациенты были подразделены на две группы. В первую группу (п=18), определенную как «положительный эффект хирургического вмешательства», вошли пациенты, у которых спустя 12 мес. после оперативного лечения произошло уменьшение ФК стенокардии и сердечной недостаточности, а эхокардиографические показатели контрактильной функции ЛЖ улучшились, сохранились или ухудшились менее чем на 15% по сравнению с ранним послеоперационным периодом. Во вторую группу (п=14) были отнесены пациенты, у которых, несмотря на успешное проведение операции, ремоделирование ЛЖ продолжалось и через 12 мес. после вмешательства, что проявилось увеличением конечно-систолического и конечно-систолического объемов ЛЖ и/или ухудшением функционального класса сердечной недостаточности. При сравнительном анализе эхокардиографических данных и клинического статуса, предсугцествующих до оперативного вмешательства, а также в раннем послеоперационном периоде, группы достоверно не различались.

Диагностическая значимость перфузионно-метаболической сцинтиграфии миокарда для прогноза эффективности комплексной хирургической коррекции дисфункции левого желудочка

До оперативного лечения пациенты, вошедшие в наше исследование, по размеру дефекта перфузии и дефекта метаболизма на ранних сканах достоверно не различались между группами положительного эффекта хирургического лечения и группой, в которой ремоделирование ЛЖ продолжилось. Группы достоверно различались по следующим исходным сцинтиграфическим показателям: дефект метаболизма на отсроченных изображениях, ПМН на ранних и отсроченных сканах (таблица 2).

Таблица 2 - Медиана и нижний/верхний квартили показателей перфузии и

метаболизма миокарда ЛЖ у пациентов с ИКМП

Сцинтиграфический показатель Положительный результат оперативного лечения (п=18) Прогрессирующее ремоделирование ЛЖ (п=14) Р

ДП, % 36,7 (32,4; 48,5) 38,2 (22,0; 42,6) 0,13

ДМ ранний, % 39,7 (30,9; 42,6) 41,2(26,5; 44,1) 0,59

ДМ отсроченный, % 26,5 (20,6; 32,4) 38,2 (16,2; 44,1) 0,02

ПМН раннее, % 5,9 (-5,9; 7,4) -1,5 (-7,4; 1,5) 0,02

ПМН отсроченное, % 14,7 (5,9; 27,9) 4,4(2,9; 7,4) <0,001

Примечание: ДП - дефект перфузии, ДМ - дефект метаболизма, ПМН -перфузионно-метаболическое несоответствие, р - уровень статистической значимости межгрупповых различий по критерию Манна-Уитни.

Для определения значения изучаемых сцинтиграфических индексов, при которых чувствительность и специфичность указанных методик в прогнозировании эффективности комплексного хирургического лечения дисфункции ЛЖ оказываются максимальными, нами был выполнен ROC-анализ, результаты которого приведены в таблице 3. Согласно данной таблице, площади под ROC-кривыми достоверно отличались от AUC=0,5 в случае их построения по данным отсроченного сканирования при метаболической сцинтиграфии миокарда, а также по данным перфузиошю-метаболического несоответствия, вычисленного как ранних, так и отсроченных сканах.

Учитывая, что наибольшее значение площади под ROC кривой (рисунок 1) оказалось в случае определения ПМН на отсроченных сканах, оценка именно данного

показателя является, на наш взгляд, наиболее приемлемой для прогноза эффективности хирургического лечения инотропной дисфункции ЛЖ.

Таблица 3 - Результаты Я ОС-анализа показателей перфузионно-метаболической сцинтиграфии миокарда в прогнозе эффективности хирургического лечения

Сцинтиграфический показатель A UC Р Наилучшее пороговое значение Чувствительность Специфичность

ДП 0,611 0,126 >35,3 43 44

ДМ ранний 0,540 0,604 >42,6 43 78

ДМ отсроченный 0,675 0,020 >35,3 57 89

ПМН раннее 0,667 0,016 <1,5 86 56

ПМН отсроченное 0,778 <0,0001 <11,8 100 56

Примечание: ДП - дефект перфузии; ДМ - дефект метаболизма; ПМН - перфузионно-метаболическое несоответствие; AUC- area under curve - площадь под кривой; р -уровень статистической значимости.

Кроме того, по результатам корреляционного анализа, нами была выявлена достоверная связь между размером ПМН на отсроченных сканах и динамикой конечно-систолического объема (г= -0,33; р<0,05), а также фракцией выброса (г=0,31; р<0,05) поле операции. Похожие результаты были получены группой ученых под руководством НатЬуе А. е1 а1., которыми было отмечено, что величина дискордантного накопления 1231-ФМПДК и 99,"Тс-МИБИ статистически значимо коррелирует с увеличением фракции выброса ЛЖ (г=0,5, р<0, 05) после реваскуляризации [НатЬуе А. й а1., 1999].

100 80

:? во

<л

5 40

<л

20 О

0 20 40 60 80 100 ЮО-ЭресйсИу

Рисунок 1 - ЯОС-кривая, построенная с использованием размера перфузионно-метаболического несоответствия на отсроченных изображениях, в определении прогноза эффективности комплексной хирургической коррекции инотропной дисфункции ЛЖ у больных ишемической кардиомиопатией

Пример дооперационных сцинтиграмм пациента с положительным результатом комплексного хирургического лечения инотропной дисфункции ЛЖ представлен на рисунке 2, отрицательного - на рисунке 3.

А Б В

Рисунок 2 - Полярные карты ЛЖ пациента с положительным результатом комплексного хирургического лечения ИКМП, полученные при выполнении ОФЭКТ миокарда с 1231-ФМПДК (А - ранее исследование, Б - отсроченное исследование) и 99тТс-МИБИ (В). На ранних изображениях (А) имеет место обширная зона гипометаболизма верхушки, задней и боковой стенок, а также средних отделов передне-перегородочной, передней и передне-боковой областей ЛЖ -41% (стрелки). На отсроченных сканах (Б) отмечается уменьшение размеров зоны гипометаболизма до -29% за счет улучшения метаболической активности миокарда в указанных областях, преимущественно в области средних отделов передне-перегородочной области, задней стенки, а также верхушечных сегментов (стрелки). По данным перфузионной сцинтиграфии миокарда в покое имеет место обширная зона гипо- и аперфузии верхушки, задней и задне-бокоовой стенок ЛЖ, а также гипоперфузия средних отделов передней и боковой стенок, средних и базальных отделов передне-боковой области ЛЖ -47% (стрелки). Размер перфузионно-метаболического несоответствия по данным раннего сканирования составляет 6%, отсроченного - 18%

Как известно, перфузионно-метаболическое несоответствие, определенное как разница между состоянием перфузии и метаболизма в одних и тех же участках сердца, соответствует зонам гибернированного миокарда СагН М. е1 а!., 1994]. По данным мировой литературы чувствительность и специфичность перфузионно-метаболического несоответствия с использованием Ш1-ФМПДК и "тТс-МИБИ в выявлении жизнеспособного миокарда, который восстанавливает контрактильную способность после реваскуляризации, составляют, соответсвенно 87% и 69%, диагностическая точность 80% [НатЬуе А. с1 а1., 1999]. Таким образом, наиболее значимым сцинтиграфическим показателем, позволяющим прогнозировать эффективность комплексного хирургического лечения дисфункции ЛЖ, является размер ПМН,

определенный по данным отсроченного сканирования. Так, значение данного индекса более 12% позволяет прогнозировать положительный эффект хирургического лечения с чувствительностью и специфичностью 100% и 56%, соответственно.

Приведенные нами результаты свидетельствуют о том, что выполнение перфузионно-метаболической сцинтиграфии миокарда до операции пациентам с ишемической кардиомиопатией может быть использовано как один из методов прогноза прогрессирования ремоделирования ЛЖ после комплексной кардиохирургической коррекции его дисфункции.

Рисунок 3 - Полярные карты ЛЖ пациента с неудовлетворительным результатом комплексного хирургического лечения ИКМП, полученные при выполнении ОФЭКТ миокарда с Ш1-ФМПДК (А - ранее исследование, Б - отсроченное исследование) и "шТс-МИБИ (В). На ранних сканах (А) имеет место обширный дефект метаболизма верхушки, средних отделов передней, передне-перегородочной, передне-боковой и задней стенок ЛЖ~38%; на отсроченных сканах отмечается некоторое увеличение размера зоны гипометаболизма до 43% за счет вымывания радиофармпрепарата из базальных отделов передней стенки ЛЖ; по результатам перфузионной сцинтиграфии миокарда (В) в покое отмечается зона гипо- и аперфузии верхушки, верхушки, , средних отделов передней, передне-перегородочной и передне-боковой стенок ЛЖ -47%. Размер перфузионно-метаболического несоответствия по данным раннего сканирования составил 9%, отсроченного - 4%

Сцинтиграфическая характеристика перфузионно-метаболического соотношения и эхокардиографические показатели сократимости левого желудочка у пациентов с дилатационной кардиомиопатией

Визуальная оценка распределения перфузионного (адтТс-МИБИ) и метаболического (Ш1-ФМПДК) агентов в миокарде ЛЖ пациентов с ДКМП показала, что накопление радиофармпрепаратов имело выраженно неоднородный «мозаичный» характер, а дефекты перфузии и метаболизма не имели четкой связи с бассейнами кровоснабжения коронарных артерий. Важно отметить, что у обследованных нами

пациентов снижение накопления как перфузионного, так и метаболического агентов в каждом из сегментов ЛЖ носило умеренный характер (аккумуляция РФП в миокарде составляла не менее 40% от максимального). Сходные данные были получены также Д.В. Рыжковой с соавт. [Рыжкова,2009], которые при помощи позитронной эмиссионной томографии с 18Р-ФДГ и "Ы-аммонием показали, что для некоронарогенной дилатационной кардиомиопатии не свойственны дефекты перфузии и метаболизма, охватывающие несколько сегментов полярной карты ЛЖ, и это также является дифференциально-диагностическим признаком при определении этиологии кардиомегалии.

Данные, полученные при проведении перфузионной сцинтиграфии миокарда с ""Тс-МИБИ и метаболической сцинтиграфии с Ш1-ФМПДК отображены в таблице 4, из которой следует, что медианные значения размеров дефектов перфузии (ДП) и метаболизма (ДМ) у пациентов с ДКМП не превышали 10% от максимально возможного значения каждого из указашшх показателей.

Таблица 4 - Значение показателей перфузии и метаболизма миокарда

левого желудочка у пациентов с дилатационной кардиомиопатией (п=63)

Сцинтиграфический показатель Me(lQ/hQ)

ДП, % 8,82 (7,35; 13,24)

ДМ ранний, % 8,82(4,41; 14,71)

ДМ отсроченный, % 7,35(4,41; 11,76)

ПМН раннее, % 0 (-1,47; 2,94)

ПМН отсроченное, % 2,94 (-0; 5,88)

Примечание: ДП - дефект перфузии, ДМ - дефект метаболизма, ПМН -перфузионно-метаболическое несоответствие.

На основании данных контрольного обследования, выполненного через 12 мес. после начала КРТ, все больные ДКМП были подразделены на две группы. Пациенты, у которых произошло уменьшение КСО на 15% и более в сочетании с улучшением клинического статуса хотя бы на 1 ФК по NYHA, были отнесены к группе респондеров (п=39; 62%). Остальные пациенты, не соответствующие этим критериям, составили группу нереспондеров (п=24; 38%).

При межгрупповом анализе эхокардиографических данных и клинического статуса до начала кардиоресинхрошпирующей терапии достоверных отличий между группами выявлено не было.

Сравнительный анализ данных перфузионно-метаболической сцинтиграфии миокарда ЛЖ в группах респондеров и нереспондеров продемонстрировал, что предсуществующие перфузионные дефекты и дефекты метаболизма на ранних сканах бьши достоверно меньше в группе респондеров по сравнению с группой нереспондеров (таблица 5). В то же время, нарушения метаболизма, зафиксированные при отсроченной ОФЭКТ миокарда ЛЖ, а также размер ПМН по данным раннего сканирования, между группами достоверно не различались. Однако размер перфузионно-метаболического несоответствия на отсроченных сканах оказался статистически достоверно меньше, чем таковой в группе пациентов, не ответивших на КРТ. На наш взгляд, наличие перфузионно-метаболического несоответствия при ДКМП обусловлено развитием некоронарогеннрой ишемии миокарда в условиях дилатации полостей сердца.

Таблица 5 - Медиана и верхний/нижний квартили показателей перфузии и

метаболизма миокарда ЛЖ у пациентов с ДКМП

Сцинтиграфическ ий показатель Респондеры (п=45) Нереспондеры (п=18) Р

ДП, % 7,35 (5,88; 13,23) 11,76 (8,82; 16,17) 0,002655

ДМ ранний, % 7,35 (4,41; 14,75) 8,82 (8,82; 17,64) 0,048230

ДМ отсроченный, % 7,35(2,94; 11,76) 5,88(4,41; 14,71) 0,478973

ПМН раннее, % 0 (-1,47; 1,47) 1,47 (-4,41; 7,35) 0,640312

ПМН отсроченное, % 1,47 (-2,94; 5,88) 5,14 (2,94; 8,82) 0,017002

Примечание: ДП - дефект перфузии, ДМ - дефект метаболизма, ПМН -перфузионно-метаболическое несоответствие, р - уровень статистической значимости по межгрупповому (респондеры/нереспондеры) критерию Манна-Уитни.

Учитывая, что ни один из пациентов, вошедших в исследование, не имел значимых стенозов эпикардиальных коронарных артерий, можно говорить о нарушении коронарного кровотока на уровне микрососудистого русла. При дилатационной кардиомиопатии такое поражение малых сосудов обусловлено рядом причин. Так, в норме интрамиокардиальное давление примерно равно внутрижелудочковому и повышается во время систолы, снижаясь в период диастолы [БсЬеШег! Н.11., 2010] . В условиях любого дополнительного увеличения внутрижелудочкового давления, как,

например, при увеличении преднагрузки, происходит уменьшение коронарного кровотока вне зависимости от просвета артерий [Heinrich, 2010].

При проведении корреляционного анализа в группе пациентов с ДКМП была выявлена статистически значимая слабой силы отрицательная взаимосвязь между динамикой КСО левого желудочка в отдаленном послеоперационном периоде и дооперационными значениями размеров ДМ (г= -0,37, р<0,005), а также ПМН по данным раннего сканирования (г= -0,25, р=0,03). Кроме того, оказалось, что динамика ФВ имела корреляционную связь средней силы между исходными значениями ДМ (г= -0,44, р<0,005) и ПМН на ранних сканах (г= -0,30, р=0,005). При этом в настоящем исследовании не было выявлено достоверной взаимосвязи исходного размера дефекта ни с динамикой ФВ, ни с динамикой КСО левого желудочка через 12 мес. после начала КРТ.

Таким образом, полученные нами данные свидетельствуют, что на динамику функционального состояния миокарда после КРТ в большей степени влияет состояние метаболизма миокарда, чем нарушение его перфузии.

Результаты перфузионно-метаболической сцинтиграфии миокарда ЛЖ больного ДКМП, ответившего на КРТ, представлены на риунке 4, пациента-нереспондера - на рисунке 5.

А Б В

Рисунок 4 -Результаты ОФЭКТ миокарда с 1231-ФМПДК (А,Б) и 99тТс-МИБИ (В) пациента с дилатационной кардиомиопатией, положительно ответившего на КРТ. При раннем метаболическом исследовании (А) имеет место выраженная неравномерность распределения РФП с наличием малой по площади зоны гипометаболизма в области верхушки и апикальных отделов передней и задней стенок ЛЖ (на рисунке обозначено стрелками). На отсроченном метаболическом скане (Б), по сравнению с ранним, отмечается повышенное накопление метаболического агента в миокарде ЛЖ (стрелки). На перфузионной сцинтиграмме миокарда с 99тТс-МИБИ (В) отмечено сниженное накопление перфузионного РФП в области верхушки, задней и передней стенок (стрелки) ЛЖ (зона гипоперфузии составляет <10%)

А Б В

Рисунок 5 - Полярные карты, демонстрирующие результаты ОФЭКТ миокарда с 1231-ФМПДК (А, Б) и "шТс-МИБИ (В) пациента-«нереспондера» На раннем (А) и отсроченном (Б) метаболическом сканах визуализируется дефект метаболизма (-9%) в области задней и передней стенок ЛЖ (стрелки). По данным перфузионного исследования (В) имеет место сниженная аккумуляция "шТс-МИБИ в области верхушки, задней, перегородочной и передней стенок (стрелки) ЛЖ (зона гипоперфузии составляет-14%)

<

Роль перфузионно-метаболической сцинтиграфии в прогнозировании изменений гемодинамик левого желудочка на фоне кардиоресинхронизирующей терапии

Для определения показателей перфузионной и метаболической сцинтиграфии, при которых чувствительность и специфичность указанных методик в прогнозировании эффективности КРТ имеют максимальные значения, нами был выполнен ROC-анализ, в результате которого нами были получены следующие данные (таблица 6).

Таблица 6 - Результаты ROC- анализа показателей перфузионно-метаболической сцинтиграфии миокарда в прогнозе эффективности КРТ

Сцинтиграфический показатель Значение AUC Р наилучшее пороговое значение чувстви тельность Специфичность

ДП 0,616 0,0593 >4,4 100 25

ДМ ранний 0,722 <0,0001 >7,4 78 67

ДМ отсроченный 0,588 0,1618 <14,7 100 25

ПМН раннее 0,597 0,1144 >-10,3 100 17

ПМН отсроченное 0,662 0,0066 <■3,0 78 58

Примечание: КРТ- кардиоресинхронизирующая терапия; ДП-дефект перфузии; ДМ-дефект метаболизма; ПМН - перфузионно-метаболическое несоответствие; AUC- area under curve площадь под кривой; р - уровень значимости по сравнению с AUC=0,5.

Как следует из таблицы, площади под ROC-кривыми, полученными при анализе ДП, ДМ на отсроченных изображениях и ПМН на ранних сканах, достоверно не отличались от AUC=0,5 (р= 0,059; р=0,162 и р=0,114, соответственно). Площадь под ROC-кривой достоверно отличалась от AUC=0,5 при построении графика по данным перфузионно-метаболического несоответствия на отсроченных сканах. Однако площадь под кривой составила 0,662, что даёт основания считать данный метод слабо информативным в прогнозе эффективности КРТ. В свою очередь, наиболее прогностически значимым из изучаемых сцинтиграфических показателей, оказался размер дефекта метаболизма ЛЖ на ранних сканах. Так, значение данного показателя, равное 7,4%, позволяет прогнозировать эффективность КРТ с чувствительность и специфичностью 77,8% и 66,7%, соответственно. При этом площадь под ROC-кривой составила 0,722, что статистически достоверно превышает AUC=0,5; р=0,0001.

В целях повышения диагностической эффективности перфузионно-метаболической сцинтиграфии в выявлении потенциальных респондеров и нереспондеров КРТ нами был выполнен множественный регрессионный анализ (таблица 7), в результате которого было установлено, что значение динамики КСО левого желудочка (ДКСО) спустя 12 мес. после имплантации КРУ может быть

Таблица 7 - Результаты множественного линейного регрессионного анализа между откликом (динамика конечно-систолического объема ЛЖ после КРТ) и предикторами (размер дефекта метаболизма на ранных сканах и ударный объем ЛЖ до КРТ): R=0,72759774; R2=0,52939846; Adjusted R2=0,51491842;F(3,4)=86,28; p<0,0001 Std.Error of estimate 4,109703

Beta Std.Err. - of Beta В Std.Err. - of В p-level

Intercept -59,1366 4,109703 <0,0001

ДМ, % 0,358534 0,104140 1.4454 0,371935 0,000242

УО ЛЖ, мл % 0,509519 0,175620 0,2962 0,053643 <0.0001

Примечание: R — коэффициент множественной корреляции; R2- коэффициент детерминации; Adjusted R2 - скорригированный коэффицент детерминации; F -критерий Фишера; р - уровень значимости критерия Фишера; Std.Error of estimate - стандартная ошибка оценки; Intercept - оценка свободного члена регрессии; Beta - стандартизованный коэффициент регрессии; В - нестандартизованный коэффициент регрессии; Std.Err. - стандартные ошибки коэффициентов Beta и В; p-level - уровень значимости коэффициентов Beta и В.

спрогнозировано по предоперационным значениям размера дефекта метаболизма на ранних еканах в сочетании с оценкой ударного объема левого желудочка. Уравнение множественной линейной регрессии имеет следующий вид:

ДКСО = —59,14 + 1,44 х ДМр + 0,3 х УО где ДКСО - динамика конечно-систолического объема ЛЖ рассчетная; ДМр - размер дефекта метаболизма на ранных сканах,%; УО - ударный объем ЛЖ, мл.

Связь между откликом и предикторами сильная (R2>0,5), построенная линейная регрессия адекватно описывает взаимосвязь между откликом и предикторами, свободный член статистически значим. Коэффициент корреляции полученного расчётного ДКСО с истинными показателями ДКСО составил 1=0,79, р<0,0001.

При использовании полученного нами расчетного ДКСО в прогнозировании ответа на КРТ площадь под ROC-кривой составила 0,972 (статистически достоверно превышает AUC=0,5, р<0,0001), что следует рассматривать как показатель наивысшей информативности данного диагностического подхода. Значение ДКСО более -34,02% позволяет прогнозировать эффективность КРТ с чувствительностью и специфичностью, соответственно, 87,5% и 100%.

При сравнении ROC-кривых, построенных с использованием размеров дефекта метаболизма и предложенного наш расчетного ДКСО в качестве прогностических критериев эффективности КРТ, установлена достоверно более высокая (р<0,0001) диагностическая информативность последнего (рисунок 6).

100

80

г-

> 60

'55

с ф 40

С/5

20

0

/

-ДМр -ДКСО'

20 40 60 80 100 100-Specificity

Рисунок 6 - Сравнение ROC-кривых, полученных при использовании расчетной динамики КСО (зеленая линия ) и размеров дефекта метаболизма (синяя линия), в определении прогноза эффективности КРТ; ДМр -дефект метаболизма на ранних сканах; ДКСО'- динамика КСО после КРТ, рассчитанная на основании уравнения множественной регрессии

Результаты экспериментального исследования радиофармпрепарата на основе жирной кислоты "'"Тс- ПДК-ДТПА

По результатам исследования отчетливая визуализация сердца на сцинтиграммах была отмечена через 30 и 60 мин после внутривенного введения м"'Тс-ПДК-ДТПА (рисунок 7).

Через 90 мин качество изображений снижалось, свидетельствуя о вымывании радиофармпрепарата из миокарда лабораторных животных. Отношения радиоактивности зон интереса, соответствующих сердцу, к радиоактивности зон интереса легких («фон»), почек и печени представлены в таблице 8.

При исследовании острой токсичности РФП наблюдение за животными в течение 14 дней не выявило никаких изменений внешнего вида, поведения и двигательной активности крыс. Клинический осмотр после введения препарата проводили в течение первых суток после введения РФП непрерывно в течение 8 часов, затем ежедневно. Оценивалось влияние препарата на поведение, потребление корма и воды, внешний вид, двигательную активность, реакцию животных на внешние раздражители. Ни по одному из регистрируемых параметров отклонений не было выявлено. При взвешивании крыс в конце эксперимента (через 2 недели) отмечено, что все животные равномерно прибавили в массе. Токсического влияния изучаемого препарата ни в одной из экспериментальных групп не выявлено.

Рисунок 7 - Сцинтиграммы крыс через 60 мин после внутривенного введения 99шТс- ПДК-ДТПА (А -передняя проекция; Б - задняя проекция). Аккумуляция РФП в сердце (1), печени (2), ночках (3)

Таблица 8 - Отношения радиоактивности зон интереса, соответствующих сердцу,

к радиоактивности зон интереса легких («фон»), почек и печени, М±ш

Сердце/легкие Сердце/печень Сердце/почки

2 минуты (п=5) 1,1±0,1 0,3±0,05 0,05±0,01

30 минут (п=5) 2,2±0,1 0,5±0,07 0,1±0,02

60 минут (п=5) 3,5±0,3 0,7±0,04 0,3±0,02

90 минут (п=5) 2,9±0,3 0,5±0,04 0,1±0,01

Примечание: М - средне арифметическое; т - стандартная ошибка среднего; п -количество экспериментальных животных.

Патологоанатомическое исследование проводили после окончания 14-дневного периода наблюдения за животными. Поскольку в течение периода наблюдения гибели животных не было, исследованию подвергали крыс, получивших препарат в максимальной дозе - 20 мл/кг (по сумме двух введений), а также животных контрольных групп, получивших носитель. При наружном осмотре и исследовании трупов крыс не было установлено различий между состоянием трупов животных подопытных и контрольных групп: шерстный покров был гладкий, блестящий, кожа эластичная, подвижная, подкожная клетчатка умеренно выражена, видимые слизистые оболочки бледные, чистые, без изъязвлений и посторонних наложений, патологические выделения из естественных отверстий тела отсутствовали. При патологоанатомическом вскрытии также не было установлено различий между животными подопытных и контрольных групп. Органы грудной и брюшной полостей имели анатомически правильное расположение и нормальную макроструктуру, каких-либо макроскопических патологических изменений обнаружено не было.

В фармакологических и токсикологических исследованиях при анализе действия лекарственных препаратов необходимо вычислять токсические дозы: ЛД16, ДЦ50, ЛДм и ЛДюо- Эти величины рассчитывают различными методам (Беренса, Кербера, Першина, Беренса и Шлоссер, пробит-анализа) [Хабриева У., 2005], в математическую основу которых положена зависимость процента гибели животных от величины вводимой дозы лекарственного средства. Упрощенная схема вычисления ЛД50 представлена на рисунке 8.

Кривая ЛД ЛД ,.

Рисунок 8 - Общая схема вычисления ЛД50

В нашем исследовании, из-за отсутствия гибели животных, кривая «ЛД мин - ЛД «¡к» будет совпадать с осью абсцисс (см. рис. 8) и параметр ЛД50 радиофармпрепарата рассчитать невозможно. В таких ситуациях, в соответствии с методическими указаниям «Руководство по проведению доклинических исследований лекарственных средств» [МновЬуоу А. Е1 а1., 2014], за ЛД50 принимают дозу лекарственного средства, содержащуюся в максимально допустимом для данного способа введения объеме. Согласно проведенным экспериментам максимальный объем препарата составил: при внутривенном пути введения у крыс (самок и самцов) - 20 мл/кг (объемная активность составила 5000 МБк/кг). Таким образом, с учетом того, что в 1 мл испытуемого раствора содержался 1 мг ""Тс- ПДК-ДТПА параметр его ЛД50 составил у крыс при внутривенном введении - 20 от/кг (5000 МБк/кг).

На основании установленных границ токсичности и с учетом классификации токсичности по Березовской И.В. [Березовская И.В., 2003] изучаемый препарат можно условно отнести к классу умеренно токсичных веществ. Действительные значения ЛДо радиофармпрепарата находятся в диапазоне больших доз, но точное вычисление уровня летальных доз невозможно из-за ограничений, накладываемых лекарственной формой препарата и его низкой токсичности.

Таким образом, синтезированный по оригинальной технолог™ радиофармпрепарат ""Тс- ПДК-ДТПА способен накапливаться в миокарде в кошгчестве достаточном для получения качественных сцинтиграфических изображений. Результаты изучения острой токсичности показали, что однократное внутривенное введение 99шТс-ЖК крысам в максимально возможном для данного пути введения объеме не оказывает токсического действия на организм животных при наблюдении за ними в течение 14 дней. Полученные нами предварительные результаты свидетельствуют о перспективах

использования "шТс- ПДК-ДТПА в ядерной кардиологии для оценки состояния метаболизма сердечной мышцы и указывают на необходимость дальнейших углубленных экспериментальных исследования данного РФП в соответствии с требованиями к доклиническим испытаниям новых лекарственных средств [7].

ВЫВОДЫ

1. Выраженность резидуальных нарушений сократимости левого желудочка после комплексной хирургической коррекции сердечной недостаточности у больных ишемической кардиомиопатией напрямую зависит от перфузионно-метаболического несоответствия и величины дефекта аккумуляции 1231-ФМПДК в кардиомиоцитах до операции.

2. Динамика конечно-систолического объема и фракции выброса левого желудочка через 12 мес. после имплантации кардиоресинхронизирующего устройства у пациентов с дилатационной кардиомиопатией имеет обратную зависимость от выраженности предсуществующих нарушений метаболизма жирных кислот в миокарде левого желудочка, в связи с чем исходный размер дефекта метаболизма может быть рассмотрен в качестве предиктора эффективности указанного интервенционного вмешательства.

3. Наиболее информативным показателем сцинтиграфии миокарда с 99тТс-МИБИ и 1231-ФМПДК, позволяющим прогнозировать удовлетворительный эффект комплексной хирургической коррекции сократительной дисфункции левого желудочка при ишемической кардиомиопатии, является размер перфузионно-метаболического несоответствия, превышающий 12%.

4. Критериями, позволяющими прогнозировать положительный результат кардиоресинхронизирующей терапии у больных дилатационной кардиомиопатией целесообразно считать следующие исходные показатели: размер дефекта метаболизма левого желудочка <7%, а также значение динамики конечно- систолического объема <-34%, рассчитанное методом множественной линейной регрессии.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. В комплекс диагностических мероприятий, позволяющих прогнозировать процессы ремоделирования левого желудочка после комплексной кардиохирургической коррекции его сократительной дисфункции, целесообразно включать однофотонную

эмиссионную компьютерную томографию миокарда с "Тс-МИБИ и 1231-ФМПДКдля определения размера перфузионно-метаболического несоответствия. Значение данного показателя, равного или превышающего 12%, является благоприятным прогностическим признаком.

2. Вероятность положительного ответа на кардиоресинхронизирующую терапию рекомендуется оценивать по прогнозируемой величине послеоперационной динамики конечно-систолического объема левого желудочка, рассчитанной на основе исходных значений размера дефекта метаболизма и ударного объема по следующему уравнению линейной регрессии:

ДКСО = -59,14+1,44хДМр-Ю,ЗхУО;

где ДКСО - расчетная динамика конечно-систолического объема ЛЖ; ДМр -размер дефекта метаболизма на ранних сканах, определенный до вмешательства по результатам сцинтиграфии миокарда с 1231-ФМПДК, %: УО - дооперационное значение ударного объема левого желудочка, мл.

Полученное при этом значение ДКССК-34% следует считать предиктором улучшения гемодинамики сердца после кардиоресинхронизирующей терапии.

СПИСОК РАБОТ, ОПУБЛИКОВАННЫХ ПО ТЕМЕ ДИССЕРТАЦИИ

Главы в монографиях:

Возможности сцинтиграфии с 12Т-йодофеном в оценке эффекта реваскулярнзации миокарда и кардиохирургического лечения сложных нарушений ритма сердца / С.М. Минин, В.И. Чернов., М.О. Гуля, Ю.Б. Лишманов // Гамма-сцинтиграфия миокарда с радиофармпрепаратами на основе жирных кислот / под ред. Член-корреспондента РАМН Ю.Б.Лшпманова. - Томск: Новые печатные Технологии, 2015.-188 с.

Статьи в рецетируюемых журналах из перечня, рекомендованного ВАК МинобрнаукиРоссии для публикации результатов кандидатских диссертации:

1. Гуля. М.О. Состояние метаболизма жирных кислот в миокарде левого желудочка и прогноз эффективности кардиоресинхронизирующей терапии у пациентов с дилатационной кардиомиопатией / М.О. Гуля. Ю.Б. Лишманов, К.В. Завадовский, Д.И. Лебедев // Российский кардиологический журнал. - 2014. - № 9. - С.61-67.

2. Lishmanov Yu.B. Use of Technetium-99m-labeled methoxy-isobutyl isonitrile and iodine 123-Iabeled phenyl-methyl-pentadecanoic acid in the diagnosis and prognosis of patients with dilated cardiomyopathy / Y.B. Lishmanov, K.V. Zavadovsky, M O. Gulva. S.M. Minin., D.I. Lebedev/У Advanced Materials Research. - 2015. - Vol. 1084.-P. 532-535.

3. Lislimanov Yu.B. Possibilities of cardiac scintigraphy with 1231-iodophen in patients with various forms of cardiomyopathies / Yu.B. Lishmanov, S.M. Minin, Yu. V. Saushkina, M.O. Gulva //' Advanced Materials Research. - 2015. - Vol. 1084. -P. 417-421.

4. Лебедев Д. И. Поиск предикторов эффективности бивентрикулярной стимуляции у пациентов с медикаментозно-рефрактерной тяжелой хронической сердечной недостаточностью / Д. И. Лебедев, С. Н. Криволапов, Б. В. Борисова, И. В. Кистенева, С.М. Минин, М.О. Гуля. Ю.Б. Лишманов // Российский кардиологический журнал. - 2014. - Том 12(116), №6. - С. 49-53.

5. Лишманов, Ю.Б. Возможности перфузионнометаболической сцинтиграфии миокарда в прогнозе результатов кардиоресинхронизирующей терапии у больных дилатационной кардиомиопатией / Ю.Б. Лишманов, К.В. Завадовский, М.О. Гуля. С.М. Минин, Д.И. Лебедев // Сибирский медицинский журнал. - 2014. - Т. 29, №3. -С. 51-54.

Статьи врецензируюемых журналах, не входящих в перечень ВАК:

1. Лишманов, Ю.Б. Радиоизотопные методы визуализациии в прогнозировании эффективности кардиоресинхронизирующей терапии у пациентов с дилатационной кардиомиопатией / Ю.Б. Лишманов, Д.В. Рыжкова, К.В. Завадовский, М.О. Гуля, Д.И. Лебедев // Трансляционная медицина. - 2014. - № 4. - С. 25 - 33.

Тезисы в сборниках и материалах конференций и конгрессов:

1. Чернов В.И. Метаболическая сцинтиграфия с 1131 - ФМПДК в прогнозе результатов кардиоресинхронизирующей терапии у пациентов с дилатационной кардиомиопатией / В.И. Чернов, С.М. Минин, М.О. Гуля. Ю.В. Саушкина, И.Ю. Ефимова, Д.И. Лебедев, Ю.Б. Лишманов /V Материалы Российского национального конгресса кардиологов «Кардиология: от науки - к практике», 25-27 сентября, Санкт-Петербург, 2013. - С. 568.

2. Гуля М.О. Поиск сцинтиграфических предикторов эффективности крдиоресинхронизирующей терапии у пациентов с дилатационной кардиомиопатией / М.О. Гуля. Ю.В. Саушкина, Д.И. Лебедев, С.М. Минин, Ю.Б. Лишманов И Материалы V Съезда кардиологов Сибирского федерального округа «Сибирская наука - российской практике», 10-11 октября, Барнаул, 2013. - С. 82.

3. Гуля М.О. Сцинтиграфические предикторы эффективности кардиоресинхронизирующей терапии у пациентов с дилатационной кардиомиопатией / М.О. Гуля, Ю.В. Саушкина, Д.И. Лебедев, С.М. Минин, К.В. Завадовский,

Ю.Б. Лишманов //' Материалы отчетной научной сессии «Актуальные проблемы кардиологии», 13-14 марта 2014 г., Томск. - С. 43^14.

4. Лишманов Ю.Б. Сцинтиграфические критерии диагностики и прогностической оценки течения ишемической болезни сердца, фибрилляции предсердий и артериальной гипертенэии / Ю.Б. Лишманов, В.И. Чернов, К.В. Завадовский, Н.Г. Кривоногое, И.Ю. Ефимова, Н.Ю. Ефимова, Ж.В. Веснина, С.М. Минин, С.И. Сазонова, В.В. Саушкин, Ю.В. Саушкина, М.О. Гуля. Ю.Н. Илыошенкова // Материалы отчетной научной сессии «Актуальные проблемы кардиологии», 13-14 марта 2014 г., Томск. - С. 86-88.

5. Гуля М.О. Сцинтиграфические предикторы эффективности кардиоресинхронизирующей терапии у пациентов с дилатационной кардиомиопатией / М.О. Гуля. Д.И. Лебедев, Ю.В. Саушкина, С.М. Минин, Ю.Б. Лишманов, C.B. Попов // Сборник тезисов XI международного конгресса «Кардиостим», 27 февраля-1 марта 2014, г. Санкт-Петербург. - С.72

6. Савенкова Г.М. Поиск предикторов эффективности бивентрикулярной стимуляции у пациентов с тяжелой хронической сердечной недостаточностью и неишемической кардиомиопатией / Г.М. Савенкова, С.Н. Криволапов, С.М. Минин, С.Н. Бочаров, М.О. Гуля. C.B. Попов, Ю.Б. Лишманов // Сборник тезисов XI международного конгресса «Кардиостим», 27 февраля-1 марта 2014, г. Санкт-Петербург. -С.109

7. Гуля М. О. Сцинтиграфические предикторы эффективности кардиоресинхронизирующей терапии у пациентов с дилатационной кардиомиопатией / М. О. Гуля, Ю. В. Саушкина, Д. И. Лебедев, С. М. Минин, К. В. Завадовский, Ю. Б. Лишманов /У Сборник научных работ Международного VII Невского радиологического форума, 4-6 апреля 2014 г., Санкт-Петербург. - С. 110-111.

8. Lishmanov Yu. Scintigraphic predictors of cardiac resynchronization therapy effectiveness of therapy in patients with dilated cardiomyopathy / Yu. Lishmanov, M. Gulva. S. Minin, Yu. Saushkina, D. Lebedev, D. Ryzhkova, L. Maslov, K. Zavadovskii, S. Popov // Abstracts "CARDIOSTIM EHRA EUROPACE", - June 18-21,2014 - Nice - France.

9. Гуля М.О. Сцинтиграфические предикторы эффективности кардиоресинхронизирующей терапии у пациентов с дилатационной кардиомиопатией / М.О. Гуля, Д.И. Лебедев, К.В. Завадовский, С.М. Минин, Ю.Б. Лишманов, C.B. Попов // Материалы Российского национального конгресса кардиологов. - 24-26 сентября 2014 года, Казань. - С. 152.

10. Гуля М. О. Сцинтиграфические предикторы эффективности кардиоресинхронизирующей терапии у пациентов с дилатационной кардиомиопатией /

М. О. Гуля. Д. И. Лебедев, К. В. Завадовский, С. М. Минин, Ю. Б. Лишманов // Материалы Ш Съезда врачей лучевой диагностики Сибирского федерального округа. -2-3 октября 2014 года, Красноярск. - С. 44.

11. Lishmanov Yu. Scintigraphic predictors of cardiac «synchronization therapy efficacy in patients with dilated cardiomyopathy / Y. B. Lishmanov, M. O. Gulva. S. M. Minin, D. I. Lebedev, K. W. Zavadovsky // Abstract Session Search Poster Walk 10 - Cardiovascular System: Heart Failure Imaging , EANM Congress 2014 - Gothenburg, October 18-22, PW090.

12. Гуля M.O. Роль метаболической сцинтиграфии миокарда с 1231-йодфенилметилпентадека новой кислотой в прогнозе эффективности кардиоресинхронизирующей терапии у пациентов с дилатационной кардиомиопатией / М.О. Гуля, К.В. Завадовский, Д.И. Лебедев, Ю.Б. Лишманов // Материалы конгресса Российской ассоциации радиологов, Москва, 5-8 ноября 2014 г. - С. 108-109.

13. Гуля М. О. Метаболическая и перфузионная сцинтиграфия миокарда в прогнозе эффективности кардиоресинхронизирующей терапии у пациентов с кардиомиопатией неишемического генеза / М. О. Гуля, Д. И. Лебедев, К. В. Завадовский, Ю. БЛипшанов // Сборник научных работ Невского радиологического форума, 10-12 апреля 2015 г. - С. 186-187.

14. Gulva М. Perfusion and metabolic scintigraphy in prognosis of cardiac resynchronization therapy in patients with non-ischemic cardiomyopathy / M. Gulya, K. Zavadovsky, D. Lebedev, S. Popov, V. Chernov, A. Dergilev, N. Efimova, O. Kilina, Yu. Lishmanov // Abstract Session Search Poster Heart Failure 2015 / 2nd World Congress on Acute Heart Failure. - Sevilla, May 23-26, 2015. - P. 453,410.

15. Gulva M. Metabolic scintigraphy with 123I-BMIPP in prognosis of cardiac resynchronization therapy in patients with non-ischemic cardiomyopathy / M. Gulya, Y. Lishmanov, K. Zavadovskiil, D. Lebedev // Abstract Session Search Poster ICNC 12,

Nuclear Cardiology and Cardiac CT. - Madrid, May 3-5, 2015 - P. 135.

*****

Автор выражает искреннюю признательность профессорам Р.С. Карпову,

Ю.Б. Лишманову, С.В. Попову, В.М. Шипулину, В.И. Чернову, д.м.н. И.Ю. Ефимовой, д.м.н. К.В. Завадовскому, к.м.н. С.И. Сазоновой, к.м.н. СЛ. Андрееву, к.м.н. С.М. Минину, к.м.н. Д.И. Лебедеву, Е.А. Александровой, а также близким родственникам, друзьям и коллегам, без поддержки которых выполнение данной работы было бы невозможным.

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ

NYHA - Нью-Йоркская Ассоциация сердца ДКМП - дилатационная кардиомиопатия ДМ - дефект метаболизма ДП - дефект перфузии

ДТПА - диэтилеитриаминпентауксусная кислота

ИБС - ишемическая болезнь сердца

ИКМП - ишемическая кардиомиопатия

ИМ - инфаркт миокарда

КДИ - конечно-диастолический индекс

КДО - конечно-диастолический объем

КРТ - кардиоресинхронизирующая терапия

КРУ - кардиоресинхронизирующее устройство

КСИ - конечно-систолический индекс

КСО - конечно-систолический объем

ЛЖ - левый желудочек

МИБИ - метоксиизобутилизонитрил

ОФЭКТ - однофотонная эмиссионная компьютерная томография

ПМН - перфузионно-метаболическое несоответствие

РФП - радиофармпрепарат

СН - сердечная недостаточность

УО - ударный объем

ФВ - фракция выброса

ФК - функциональный класс

ФМПДК - фенилметилпентадекановая кислота

ХСН - хрошпеская сердечная недостаточность

ЭКГ - электрокардиография

ЭхоКГ - эхокардиография

Тираж 100 экз. Заказ 632. Томский государственный университет систем управления и радиоэлектроники. 634050, г. Томск, пр. Ленина, 40. Тел. (3822) 533018.