Автореферат и диссертация по медицине (14.00.39) на тему:Перекрестная форма системной склеродермии (системная склеродермия - поли/дерматомиозит, системная склеродермия - ревматоидный артрит)

На правах рукописи

ДЕСИНОВА Оксана Викторовна

ПЕРЕКРЕСТНАЯ ФОРМА СИСТЕМНОЙ СКЛЕРОДЕРМИИ (СИСТЕМНАЯ СКЛЕРОДЕРМИЯ - ПОЛИ/ДЕРМАТОМИОЗИТ, СИСТЕМНАЯ СКЛЕРОДЕРМИЯ - РЕВМАТОИДНЫЙ АРТРИТ)

14.00.39 - ревматология

Автореферат диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

Москва - 2008

Работа выполнена в Государственном Учреждении Институт ревматологии Российской академии медицинских наук

Научный руководитель:

доктор медицинских наук, профессор

Гусева Наталья Гавриловна

Официальные оппоненты: доктор медицинских наук, профессор

Балабанова Римма Михайловна

доктор медицинских наук, профессор Бадокин Владимир Васильевич

Ведущая организация: Государственное образовательное учреждение высшего профессионального образования «Московская Медицинская Академия им. И.М.Сеченова Федерального агентства по здравоохранению и социальному развитию»

Защита состоится « и^уыи^^ 2008 года в / ^

часов на заседании диссертационного совета Д. 001 18 01 при Государственном учреждении Институте ревматологии Российской академии медицинских наук (115522, Москва, Каширское шоссе,34 а)

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке Государственного учреждения Института ревматологии Российской академии медицинских наук (115522, Москва, Каширское шоссе,34 а)

Автореферат разослан « & » ЛЛЛ^Ь/ШЪО- 2008 г.

Ученый секретарь диссертационного совета, /?

кандидат медицинских наук /Т^У^^^-^ДЭадыкина И.С.

г ó /

Актуальность проблемы

В настоящее время особое внимание обращено на клиническую гетерогенность системной склеродермии, что проявляется различием в клинической картине, эволюции и прогнозе заболевания (Clements Р J, Medsger Т А, 2004) Уточнены многие аспекты клиники ССД, разработаны диагностические критерии и классификация заболевания (Гусева НГ., 1971,1993, Le Roy, 1988, Black С.М. 1993) Наряду с выделенными ранее вариантами течения, выделены 5 клинических форм болезни диффузная, лимитированная, перекрестная (с другими системными заболеваниями соединительной ткани), ювенильная и висцеральная системная склеродермия (Гусева НГ, 1987, Jayson МА, Black С.М, 1988)

Перекрестная форма системной склеродермии (пССД) является характерным представителем широко известной группы overlap-синдромов в ревматологии, но остается мало изученной, вызывает большие затруднения в диагностическом и терапевтическом плане.

Актуальность изучения ССД в настоящее время возросла. Собственные наблюдения и данные зарубежной литературы свидетельствуют об отмечаемой в последнее время закономерности -увеличении числа перекрестных или ассоциированных с проявлениями других системных заболеваний соединительной ткани форм ССД, особенно ССД с выраженным мышечным (ССД-ПМ) и суставным (ССД-РА) синдромами, что обусловлено не только улучшением диагностики, но и истинным ростом заболеваний склеродермической группы (Jablonska S., 1998, Ioannou Y, 1999, Blocka К L , 2004)

Этиология заболевания недостаточно изучена, представляется на сегодня многокомпонентной проблемой, основу которой составляет взаимодействие внешнесредовых и эндогенных факторов с генетически обусловленной предрасположенностью к заболеванию В последние десятилетия появились работы по изучению распределения HLA антигенов при перекрестных формах заболеваний, они немногочисленны, а результаты их неоднозначны (Arnett F С , 1996, Honki Т, 1996, Mimori Т, 1999) Большинство авторов выявляет те или иные закономерности, подобные исследования в русской популяции не проводились

В литературе практически отсутствуют работы по особенностям клинической картины и эволюции пССД Остаются не решенными вопросы диагностики и дифференциальной диагностики, а также особенности лечения данной категории больных

Вышеизложенное свидетельствует о важности изучения клинической картины и эволюции пССД, что послужит основанием для

совершенствования диагностики и разработки своевременной, эффективной терапии больных пССД

Цель работы

Изучение клиники и течения перекрестной формы системной склеродермии (ССД-ПМ/ДМ, ССД-РА) иммунологических,

иммуногенетических и морфологических особенностей, как основы совершенствования диагностики и своевременной адекватной терапии заболевания

Задачи исследования

1. Изучить клинико-лабораторную картину перекрестной формы

системной склеродермии ССД-ПМ/ДМ и ССД-РА 2 Выявить особенности клинической картины перекрестной формы ССД в сопоставлении с типичной системной склеродермией

3. Определить иммунологические и иммуногенетические особенности перекрестной формы ССД

4. Исследовать морфологические изменения в мышечной ткани при ССД-ПМ/ДМ.

5. Изучить течение и исходы перекрестной формы ССД

Научная новизна

Впервые изучены и представлены на большом клиническом материале клинико-лабораторная характеристика, эволюция и исходы ранее мало изученной перекрестной или overlap формы ССД Выделены и конкретизированы особенности основных клинических субтипов оуег1ар-синдрома при ССД- ССД-ПМ/ДМ и ССД-РА Представлена капилляроскопическая, морфологическая, иммунологическая и иммуногенетическая характеристика пССД, обосновывающая отличия от типичной ССД, РА и смешанного заболевания соединительной ткани (синдрома Шарпа) Установлено, что для пССД более свойственно лимитированное поражение кожи в сочетании с обнаружением a-Scl-70, a-Pm-Scl, менее выраженная периферическая и висцеральная симптоматика ССД, наряду с наличием эрозивного артрита у пациентов ССД-РА и поли/дерматомиозита - у ССД-ПМ/ДМ Выявлены особенности капилляроскопической картины пациентов ССД-ПМ/ДМ, отражающие сочетанный характер поражения сосудов Отмечена высокая лабораторная, воспалительная и иммунологическая активность пССД Иммуногенетический анализ выявил у пациентов ССД-РА более частую

ассоциацию с аллелем DR В1 *01, у пациентов ССД-ПМ/ДМ - с DR В1 *03. Отмечено относительно благоприятное течение пССД Выделены группы риска развития неблагоприятных, прогрессирующих форм течения болезни

Практическая ценность

В результате клинико-лабораторного исследования и многолетнего наблюдения больных обосновано наличие и дана характеристика пССД. Выделены основные варианты пССД ССД-ПМ/ДМ и ССД-РА, имеющие клинические, иммунологические и иммуногенетические особенности, которые следует учитывать при диагностике и лечении больных Выявлены неблагоприятные прогностические факторы начало заболевания после 40 лет, быстропрогрессирующее течение с генерализацией процесса и развитием ПМ в первый год заболевания, когда необходима ранняя и активная терапия

Выявленные клинические особенности пССД позволят улучшить раннюю и дифференциальную диагностику пССД, явятся основой своевременной адекватной патогенетической терапии

Положения, выносимые на защиту

- о целесообразности выделения пССД - как субтипа заболевания,

- о наличии клинических, иммунологических и иммуногенетических особенностей пССД,

- о необходимости дифференцированного подхода к терапии больных пССД, с учетом основных клинических вариантов (ССД-ПМ/ДМ, ССД-РА), особенностей клинической картины и эволюции болезни

Апробация работы

Основные положения диссертации доложены и обсуждены на заседании Ученого совета Института ревматологии (Москва, 2005г), на ревматической секции Московского Терапевтического общества (2006 г), на IV школе ревматолога «Системные заболевания соединительной ткани в практике ревматолога и врача общей практике» (Москва, 2007г), на ежегодной научной конференции ГУ PIP РАМН «Многообразие артритов» (Москва, 2007г) Первичная экспертиза диссертации проведена на заседании Ученого Совета ГУ Института ревматологии РАМН 11 декабря 2007 года

Публикации

Материалы диссертации отражены в 14 печатных работах Сведения о внедрении в практику

Результаты работы используются в клинике ГУ Института ревматологии РАМН

Объем и структура диссертации

Диссертация изложена на 169 страницах машинописного текста Состоит из введения, обзора литературы, описания клинического материала и методов исследования, результатов собственных наблюдений, обсуждения полученных данных, выводов, практических рекомендаций и указателя литературы, включающего 20 отечественных и 123 иностранных источников Иллюстрирована 35 таблицами, 6 рисунками, 41 фото, приведено 5 клинических примеров

СОДЕРЖАНИЕ ДИССЕРТАЦИИ

Материал и методы исследования

Работа основана на изучении и динамическом наблюдении 100 больных пССД, находившихся на стационарном лечении в 3 (4) ревматологическом отделении ГУ Института ревматологии РАМН с 1998 по 2006 гг, 95% больных госпитализированы повторно (от 2 до 8 госпитализаций)

Все больные, включенные в исследование, удовлетворяли отечественным (Н Г Гусева, 1993) и зарубежным (АРА, 1980) диагностическим критериям ССД Кроме того, у 68 больных имелись признаки поли-дерматомиозита (не менее 4 диагностических критериев ПМ/ДМ по К Ташто1о и соавт, 1995), у 32 -признаки ревматоидного артрита (не менее 4 диагностических критериев РА по АРА, 1987) Характер течения ССД определялся в соответствии с классификацией Н.Г Гусевой (1993).

Среди больных было 83 женщины и 17 мужчин (ж м- 5 1) Возраст пациентов варьировал от 17 до 74 лет (средний возраст 45±14,4) Длительность заболевания - от 6 месяцев до 35 лет, в среднем 7 [2-9] лет Группу сравнения составили 100 пациентов с классической системной склеродермией (кССД)

Пациенты пССД были разделены на 2 группы системная склеродермия в сочетании с поли/дерматомиозитом (ССД-ПМУДМ) и системная склеродермия с ревматоидным артритом (ССД-РА)

При пССД сохраняется преобладание женщин, как это свойственно кССД, оно менее выражено в группе ССД-ПМ/ДМ (ж.м=3 1), и наоборот, резко выражено в группе ССД-РА (соотношение ж м=31 1) (табл.1). Средний возраст начала болезни аналогичен Длительность заболевания была меньше при пССД, особенно при ССД-ПМ/ДМ Преобладало подострое течение заболевания (52%), за счет больных ССД-ПМ/ДМ и хроническое (42%), которое четко превалировало в группе ССД-РА Острое течение заболевания наблюдалось редко (6%) и только у больных ССД-ПМ/ДМ

Таблица 1

Общая характеристика больных кССД и пССД

Параметры кССД п=100(%) пССД п=100(%) ССД-ПМ/ДМ п=68(%) ССД/РА п=32(%)

Пол Ж М 9 1 5 1 3 1 31 1

Средний возраст пациентов (годы), М+8Б 51±12,9 45±14,4 43±13,9 48 ±14,8

Средний возраст начала заболевания (годы), Ме [25-75%] 37,6[28-48] 37,2[24-47] 37,3[25,5-47] 37[24-46]

Средняя продолжительность болезни (годы), Ме [25-75%] 10,6[5-13,5] 7 [2-9] 5 [2-7] 11,5 [5-18,5]

Течение заболевания острое подострое хроническое 14 (14) 22 (22) 64 (64) 6 (6) 52 (52) 42 (42) 6 (9) 45 (66) 17 (25) 0 (0) 7 (22) 25 (78)

С целью выявления степени поражения кожи использовался метод кожного счета по модифицированной методике G Р Rodnan

Для оценки мышечной слабости использовалась методика мануального тестирования мышечной силы - мышечный индекс (МИ)

Оценка суставного синдрома проводилась с использованием визуальной аналоговой шкалы по суставной боли (ВАШ), общего счета болезненных суставов (53 сустава), общего счета припухших суставов(44 сустава) Оценка функционального статуса больного - по опроснику Health Assessment Questionary (HAQ)

Дигитальная видеокапилляроскопия проводилась с помощью бинокулярного микроскопа фирмы Leica MZ6 при увеличении 20х.

Игольчатое электромиография (иЭМГ) проводилась д м.н Л Ф Касаткиной в НИИ Общей патологии и патофизиологии РАМН.

ЭКГ, Эхо-КГ, ФВД проводились в лаборатории функциональной диагностики ГУ Института ревматологии РАМН (зав - д м н, проф Э С Мач)

Рентгеновское обследование включало рентгенографию органов грудной клетки, кистей, стоп, пищевода (зав - кмн. ИАУдельнова) Магнитно-резонансная томография (МРТ) проводилась на аппарате ARTOSCAN-C фирмы Esaote (Italy) (д м н А.В Смирнов)

Биохимические и гематологические исследования проводились унифицированными методами в биохимической лаборатории (зав - к б.н Кашникова Л Н ) Иммунологические исследования включали определение ревматоидного фактора (РФ), антинуклеарного фактора Нер2 иммунофлюоресцентным методом (АНФ НЕР2), антитопоизомеразных антител (a-Scl-70), антицентромерных антител (АЦА), антител к рибонуклеопротеазе (а-РНП) (зав - профессор, д м н А И Сперанский) Определение антител PM-Scl, антисинтетазных антител (Jo-1), антител к цитрулинированному полипептиду (АЦЦП) проводились кмн Е Н Александровой и к б н АС Новиковым в лаборатории клинических испытаний и международных связей (рук - д м н Денисов Л Н) Иммуногенетическое исследование - тестирование аллелей гена HLA-DRB1 проводилось кмн И А Гусевой в лаборатории генетики (рук. -д м н, проф В А Мякоткин)

Морфологическое исследование мышц выполнялось в лаборатории морфогенеза ревматических заболеваний (рук - д м н С Г Раденска-Лоповок)

Статистическая обработка материала осуществлялась с использованием программы Statistica 6 0, применялись методы описательной статистики, непараметрические методы (метод ранговой корреляции Спирмена (R), критерии Манна-Уитни) и тест %2 Различия и связь признаков считались статистически значимыми при р < 0,05

Клинические, иммунологические особенности пССД (ССД-ПМ/ДМ и ССД-РА)

Дебют (первый год) заболевания характеризовался чаще клиническими проявлениями ССД и одновременным развитием

Таблица 2 Клиническая характеристика больных кССД и пССД

Анализируемые признаки кССД пССД ССД-ПМ/ДМ ССД-РА

п= 100 (%) п= 100 (%) п=68 (%) п=32 (%)

Синдром Рейно 100 (100) 100 (100) 68 (100) 32 (100)

Дигитальные трофические нарушения

рубчики 19 (19) 19 (19) 12 (18) 7 (22)

язвочки 34 (34) ** 19 (19)** 16 (23,5) 3 (9)*

некрозы 16 (16) *** 1 *** 1 (1,5) *** 0 (0) ***

Поражение кожи (ССД) 100 (100) 100 (100) 68 (100) 32 (100)

лимитированное 77 (77) 77 (77) 46 (68) 31 (97)

диффузное 23 (23) 23 (23) 22 (32) 1 (3)

КС (баллы), Ме [25-75%] 8 ,7 [4-91* 7,1 [3-8]* 12,1 [3-14] 3,4 [2-4]

Поражение кожи (ДМ) эритема, с-м Готтрона и др 0 (0)*** 30 (30)*** 30 (44^*** 0 (0)

Гиперпигментация 48 (48) 43 (43) 32 (47) 11 (34)

Телеангиэктазии 60 (60)* 46 (46) * 34 (50) 12 (37,5) *

Кальциноз 42 (42) 32 (32) 22 (32) 10 (31)

Остеолиз 37 (37)* 24 (24)* 16 (23,5) 8 (25)

Суставной синдром (артралгии, артриты) 72 (72)*** 100 (100)*** 68 (100) 32 (100)***

эрозивный артрит 2 (2)*** 35 (35)*** 9 (23) 26 (81)***

Сгибательные контрактуры 84 (84) ** 73 (73) 47 (70) ** 26 (81)

Мышечный синдром (миалгии, мышечная 7 *** 68 (68) *** 68 (100) 0 (0)

слабость)

проксимальная мышечная слабость 0 ^ *** 68 (68) *** 68 (100)*** 0 (0)

Примечание *р<0,05, ** р<0,03, *** р<0,001

выраженного суставного синдрома у 22% больных, изолированный суставной синдром имелся у 9% Признаки ПМ в сочетании с выявлялись ССД имелись в дебюте у 34% пациентов ССД-ПМ/ДМ, у 4% наблюдался изолированный мышечный синдром Наличие признаков двух заболеваний отмечалось в первые 3 года болезни у 71% больных пССД

Все пациенты пССД имели полиморфную картину заболевания (табл 2), при сопоставлении с кССД выявлены особенности Синдром Рейно имелся у всех больных, но при пССД был менее выражен реже развивались дигитальные язвы (%2=5,03, р<0,02) и некрозы (%2=12,6, р<0,001) У пациентов ССД-РА развитие дигитальных трофических нарушений коррелировало с длительностью заболевания (R=0,49, р<0,05) Кожный счет у больных пССД был ниже, чем у пациентов кССД (7,1 и 8,7, соответственно, р<0,05) Преобладало лимитированное поражение кожи, особенно в группе ССД-РА (97%) Диффузный тип поражения имелся у больных ССД-ПМ/ДМ (32%) Кожные признаки ДМ наблюдались у 44% больных ССД-ПМ/ДМ (симптом «очков»- 16%, эритема Готтрона - 19% , эритема в зоне декольте -9%, «рука механика» -22%)

Гиперпигментация варьировала в пределах 34-47% и чаще развивалась у пациентов с диффузным поражением кожи (R=0,41, р<0,05) При пССД реже наблюдались телеангиэктазии, остеолиз (х2==3,93, р=0,04) и кальциноз, что отличает эту форму от классической лимитированной ССД или CREST синдрома Телеангиэктазии, кальциноз и остеолиз кореллировали с длительностью болезни (р<0,05)

В то же время при пССД суставная и мышечная патология в соответствии с выделенными группами была значительно более выраженной

Суставной синдром был особенно выражен у пациентов ССД-РА (х2=32,16, р<0,001), наблюдался у всех больных в виде симметричных артритов мелких суставов кистей (межфаланговых и пястнофаланговых), лучезапястных (87%) и коленных (72%), реже поражались другие суставы конечностей (рис 1) Сопровождался утренней скованностью

Наряду с признаками склеродактилии у больных ССД-РА отмечалось также поражение периартикулярных тканей с фиксированными подвывихами и фиброзными сгибательными контрактурами в области кистей (82%) и крупных суставов (плечевых, локтевых) (6%), коррелирующие с кожным счетом (R=0,33, р<0,05) Имелись характерные признаки РА ревматоидные узелки (16%) выявляемые в активный период заболевания,

Рисунок 1

Основные локализации суставного синдрома при ССД-РА

□ пястно-фаланговые 0ПМФ

И лучезапястные □ коленные

Ш локтевые а плечевые

Я голеностопные □ плюсне-фаланговые

В тазобедренные

ульнарная девиация (44%); атрофия межостных мышц кисти (91%) (рис.2). Преобладала деформация кистей по типу РА, но с наличием фиброзных контрактур, фиксированных подвывихов и характерным склеродермическим поражением кожи, что обусловило своеобразный вид кистей больных ССД-РА.

Рисунок 2

Периферические проявления ССД и РА у больных ССД-РА

□ сгибательные контрактуры кистей ■ сгибательные контрактуры крупных суставов ИЭостеолиз Шкальциноз

ЕЗ атрофия межостных мышц В ревматоидные узелки

По данным рентгенологического исследования выявлялась различной стадии деструкции суставов (81%) с преимущественной локализацией эрозий в суставах кистей и запястья у 47% - поверхностные немногочисленные эрозии, у 31% - множественные эрозии, редко с анкилозом костей запястий (3%), коррелирующие с длительностью заболевания (11=0,35, р<0,04), сочетающиеся у части больных с остеолизом и/или кальцинозом, свойственным кССД.

Магнитно-резонансная томография костей запястий больных ССД-РА (п=12) выявила картину синовита (75%), деструкцию суставов

запястья и пястно-фаланговых суставов (83%), множественные кисты костной ткани (92%), реже отмечался отек костного мозга (25%)

Больные пССД чаще имели выраженное поражение мышц (68%, р<0,05), за счет больных ССД-ПМ/ДМ У всех пациентов наблюдалась отчетливая клиническая симптоматика, свойственная ПМ проксимальная мышечная слабость верхних и нижних конечностей с нарушениями движения, миалгии, у части больных - дисфагия (43%) и дисфония (19%) Превалировали пациенты с умеренной (41%) и выраженной (37%) мышечной слабостью У части больных (18%) проявления полимиозита обнаруживались при физикальном и/или лабораторном обследовании (минимальная степень) Следует отметить, что эти нарушения редко достигали той степени выраженности, какими они бывают при ПМ/ДМ (до полной обездвиженности) (4%) Подтверждение первично-мышечного воспаления по данным иЭМГ имелось у всех больных, наблюдалась характерная для ПМ триада укорочение потенциалов действия двигательных единиц и признаки патологической спонтанной активности мышечных волокон, полифазия (93%), кореллирующие с СОЭ (Ы=0,53, р<0,02) и КФК (11=0,59, р<0,01)

Биопсия мышц проводилась 21 больному Выраженность мышечной патологии варьировала в зависимости от активности процесса Наиболее характерными признаками миозита были клеточная инфильтрация, некроз и дегенерация мышечных волокон, иногда признаки васкулопатии и фиброза По морфологической картине выделены три группы 1) минимальные/умеренные изменения мышечной ткани (п=7), 2) выраженный миозит с очаговой инфильтрацией мышечной ткани (п=11), 3) выраженный миозит с диффузной инфильтрацией мышечной ткани (п=3) При сопоставлении с клинической картиной отмечено, что у больных ССД-ПМ/ДМ 3 группы по сравнению с пациентами 1 группы развивался подострый вариант течения заболевания, преобладали проявления ДМ (67% и 27%, соответственно), часто развивались дигитальные ишемические нарушения (р<0,02), превалировала частота развития блокад (100% и 36%, соответственно), признаков базального пневмофиброза (100% и 81%, соответственно) и гипотонии пищевода (100% и 54,5%, соответственно) Морфологические изменения коррелировали с СОЭ (11=0,49, р<0,03) и развитием кустовидных капилляров (11=0,56, р<0,01)

При капилляроскопии у пациентов пССД имелись особенности (табл 3) В группе ССД-ПМ/ДМ выявлялись характерные для ССД расширенные капиллярные петли, «аваскулярные поля», геморрагии, и свойственные ДМ морфологические изменения капилляров

(мегакалилляры, дезориентация капиллярных петель и выраженно подсосочковых сплетений).

Таблица 3 Изменения капилляроскопической картины у больных пСС

Анализируемые признаки ССД-ПМ/ДМ п=68 (%) ССД-РА п=32 (%)

Расширение капилляров 68 (100) 29 (91)

Аваскулярные поля 34 (50) 12 (37,5)

Морфологические изменения капилляров 43 (63) 22 (69)

Геморрагии 35 (51,5) 9 (28)

Активный тип капилляроскопической картины 37 (54) 11 (34)

Активный тип изменений капилляров отмечен у 54% пациентов СС ПМ/ДМ Капилляроскопическая картина ССД-РА была схожей с С< изменения. Практически у всех пациентов выявлялись расширен капиллярных петель (91%), аваскулярные поля (37,5%), у 34% больн имелись признаки активного типа

Поражение внутренних органов, определяющее тяжесть состоянш прогноз, выявлялось у 78% пациентов пССД (табл 4) Гипотон пищевода отмечалась реже, чем при кССД (х2==7,46, р<0,01), клиничес проявлялась дисфагией, чаще у больных ССД-ПМ/ДМ, у 15% котор] появилась в первый год заболевания параллельно развитию мышечнс синдрома Поражение легких по типу фиброзирующего альвеолита п пССД встречалось реже (х2=4,39, р=0,04), легочная гипертензия поражение сердца выявлялись примерно с одинаковой частотой Аритм (%2=6,13, р=0,01) и очагово-рубцовые изменения (х2-6,66, р=0,00 свойственные ССД, при пССД развивались реже Нарушен проводимости, блокады и признаки перикардита при пССД наблюдали чаще, чем при кССД, что возможно обусловлено суммарным вклад« патологии (ССД и ПМ, РА) У больных пССД с началом болезни пос 40 лет, достоверно чаще развивались базальный и диффузш пневмофиброз (R=0,40, р<0,05), легочная гипертензия (R=0,33, р<0,0 аритмии (R=0,43, р<0,05) и блокады (R= 0,38, р<0,03) Поражение поч при пССД, характерное для ССД, не наблюдалось

При лабораторном обследовании у больных пССД чаще выявляли признаки воспалительной активности (табл 5)- чаще отмечались анеми особенно в группе ССД-РА (р<0,02), увеличение СОЭ и гаммаглобулин« (р<0,05), серомукоида (р<0,04), а также мышечных ферментов - КФ AJIT, ACT (р<0,05) , в основном за счет больных ССД-ПМ/ДМ Урове] КФК коррелировал с мышечной слабостью (R=0,25, р<0,04)

Таблица 4 Клиническая характеристика больных кССД и пССД (поражение внутренних органов)

Анализируемые признаки кССД (п=100) п (%) пССД (п=100) п (%) ссд-пм/дм (п=68) п (%) ССД-РА (п=32) п (%)

Гипотония пищевода 89 (89)***/* 74 (74)*#* 53 (78) * 21 (66)***

Поражение легких Билатеральный базальный пневмосклероз Фиброзирующий альвеолит 90 (90)** 68 (68) 22 (22) * 78 (78)** 67 (67) И (11)* 52 (76)** 44 (65) 8 (12) 26 (81) 23 (72) 3 (9)

Легочная гипертензия 12 (12) 10 (10) 7 (Ю) 3 (9)

Поражение сердца Блокады Аритмии Очаговые изменения 67 (67) 43 (43) 27 (27)** 11 (11)*** 60 (60) 53 (53) 13 (13)** 2 (2)*** 42 (62) 36 (53) 10 (15) 1 (1,5) 18 (56) 17 (53) 3 (9) 1 (3)

Перикардит 13 (13) 17 (17) 16 (23,5) 1 (3)

Поражение почек 2 (2) 0 (0) 0 (0) 0 (0)

Примечание *р<0,05, ** р<0,03, *** р<0,01

Таблица 5 Лабораторно-иммунологическая характеристика кССД и пССД

Лабораторные показатели кССД п=100 (%) пССД п=100 (%) ССД-ПМ/ДМ п=68 (%) ССД-РА п=32 (%)

СОЭ> 20 мм/час 33 (33) * 68 (68) * 45 (66) 23 (72)

Нв < 110 г/л 8 (8)*** 19 (19)*** 12 (17) 7 (22)

Гаммаглобулины > 20% 46 (46) * 81 (81)* 55 (81) 26 (81)

Серомукоид > 0,27 ед 36(п=60) (60)** 38(п=48) (79)** 37 (п=5б) (66) 19(п=24) (79)

КФК> 195 ед/л 0 (0)* 68 (68) * 68 (100)* 0 (0)

ACT >38 ед/л 3 (3)* 39 (39) * 39(п=64) (61) 0 (0)

AJIT >30 ед/л 15 (15)* 42 (42) * 40(п=64) (62,5) 0 (0)

АНФ>1/80 37 (37) 59 (59) 44 (64) 15(п=32) (47)

АНФ Hep 2>1/80 73(п=78) (94) 63(п=68) (93) 39(п=43) (91) 24(п=25) (96)

Наличие a-Scl-70 36(п=75) (48) 25 (п=75) (33) 18(п=50) (36) 7(п=25) (28)

Наличие АЦА 6(п=75) (8) 2 (п=75) (3) 2 (п=50) (4) 0 (п=25) (0)

Наличие a-RNP 6(п=74) (8) 11(п=75) (15) 4(п=50) (8) 7(п=25) (28)

a-Pm-Scl>20,0 Ед/мл 0 (п=22) (0)** 8(п=б0) (13)** 8(п=40) (20)* 0 (п=20) (0)

АЦЦП >5,0 IU/ml 0(п=15) (0)** 4(п=15) (27)** нд 4(п=15) (27)

a-Jo 1>25,0 U/ml 0 (п=22) (0) 2(п= 52) (4) 2 (п=37) (5) 0(п= 15) (0)

РФ>1/80 25 (25)*** 37 (37) 14 (20,5) 23 (72)***

Примечания нд- нет данных, Ü-тест * р<0,05, ** р<0,04, *** р<0,02

Иммунологическая активность отмечалась с большой частотой, АНФ Нер2 выявлялся почти у всех больных, но у пациентов пССД реже обнаруживались а-8с1 -70 и АЦА Обращает на себя внимание выявление а-8с1 -70 антител у пациентов ССД-РА (28%) при наличии лимитированной формы поражения кожи, для которой характерны АЦА У больных ССД-ПМ/ДМ с а- 8с1-70 достоверно часто развивались блокады (К=0,35, р<0,03), а у пациентов с АЦА - дигитальные ишемические нарушения (11=0,29, р<0,04) У пациентов ССД-РА с а-8с1-70 выявлено достоверно частое снижение показателей ФЖЕЛ (11=- 0,46, р<0,01)

РФ чаще определялся в группе пССД (37%), в основном за счет пациентов ССД-РА (72%, р<0,02) (таб 4) АЦЦП - высокоспецифичный маркер РА выявлялся только у больных пССД (27%) в группе ССД-РА и в одном случае ассоциировался с а-8с1 -70, в другом с а-К№Р Титры РФ у больных с АЦЦП не превышали 1/160 Все эти пациенты имели ранний суставной синдром с началом заболевания от 30 до 36 лет, превалирующим в последующие годы

а-Рт-8с1 имелись только у пациентов пССД (13%), за счет больных ССД-ПМ/ДМ (20%) У 3 пациентов с лимитированным поражением кожи имелось сочетание антител 8с1-70 и Рт-8с1, двое из них имели ДМ Иммуногенетически у этих больных определялся аллель-маркер ПМ/ДМ -БИВ 1*03

а-1о-1 определялись у 2 больных с длительностью болезни 14 и 7 лет, у одной пациентки имелось сочетание с а-8с1 -70 и аллелью БИВ 1*03 Оба пациента имели лимитированное поражение кожи, базальный пневмофиброз с ФЖЕЛ - 79% и 74,8%

а-ИИР в титрах 1/80-1/640 в группе пССД определялся в 2 раза чаще, чем в группе кССД (15% и 8%, соответственно)

У больных ССД-ПМ выявлены следующие особенности

- Более частое поражение мужчин, чем при кССД

- Преобладание подострого варианта течения (66%) и лимитированного поражения кожи (2/3 больных) в сочетании с ДМ у части пациентов (44%).

- Синдром Рейно встречался часто, однако реже развивались дигитальные язвенно-некротические изменения (43%).

- Суставной синдром представлен артралгиями и/или артритами, приводящими к формированию фиброзных сгибательных контрактур

- Мышечный синдром выражен наряду с миалгиями имелась проксимальная мышечная слабость, свойственная ПМ

- Поражение внутренних органов развивалось достаточно часто, однако отмечалось более редкое развитие гипотонии пищевода, базального и

диффузного пневмосклероза, легочной гипертензии, аритмий, очагово-рубцовых изменений миокарда, и наоборот, некоторое преобладание частоты нарушений проводимости миокарда и перикардита, возможно обусловленной суммацией двух процессов Поражение почек у данной группы больных, связанное с основным заболеванием, отсутствовало

- Заболевание в активный период сопровождалось высокой лабораторно-воспалительной активностью, повышением уровня миоспецифических ферментов вследствие развития воспаления (некроза) мышечной ткани, и значительными иммунологическими нарушениями, наличием характерных для ССД и ПМ иммунологических тестов, включая специфические для ССД АНФ и анти-8с1-70, у части больных - а-Рт-8с1

Выделены особенности ССД-РА

- Редкость заболевания у мужчин,

- Преобладание хронического варианта течения и лимитированного поражения кожи (97%);

- Синдром Рейно част, однако выраженность его умеренная, дигитальные язвенно-некротические изменения редки,

- Суставной синдром, наоборот, более выражен и проявлялся, как эрозивный артрит артралгии и симметричные артриты мелких и/иногда крупных суставов, наличие эрозий в суставах кистей, сопровождался утренней скованностью более 1 часа, формированием сгибательных контрактур, в том числе и крупных суставов, атрофией межостных мышц тыла кистей, иногда - ульнарной девиацией пальцев кистей и образованием ревматоидных узелков;

- Из висцеральной патологии отмечалось более редкое развитие гипотонии пищевода, фиброзирующего альвеолита и легочной гипертензии, аритмий, очагово-рубцовых изменений миокарда и перикардита, однако несколько преобладала частота нарушений проводимости Поражение почек, связанное с основным заболеванием, отсутствовало,

- Заболевание в активный период (прогрессирование, обострение) при отсутствии адекватной терапии сопровождалось высокой лабораторно-воспалительной активностью и значительными иммунологическими нарушениями, сочетанием характерных для ССД и РА иммунологических тестов, включая специфические для ССД анти-8с1-70 и для РА - РФ и АЦЦП у части больных

Иммуногенетическая характеристика ССД-ПМ/ДМ и ССД-РА

Проведено олиготипирование аллелей гена НЬА-01Ш1 у пациентов перекрестной формы ССД ССД-ПМ/ДМ(п=31) и ССД-РА (п=19)

Таблица 6 Распределение аллелей НЬА-гена при ССД-ПМ/ДМ, ССД-РА, ССД, РА и контрольной группе

НЬА-ОЮ31 ССД-ПМ/ДМ (п=31) п (%) ССД-РА (п=19) п (%) ССД (п=101) п (%) ПМ (п=74) п (%) РА(п=166) п (%) Контроль(п=135) п (%)

*01 4 (12,9) 7(36,8)***/**** 13 (12,9)**** 10 (13,6) 43 (25,9) 21 (15,6)***

*02 13 (41,9)**** 6 (31,6) 33 (32,6) 14 (19,2)**** 47 (28,3) 53 (39,3)

*03 17 (54,8)* 2 (10,5) 12 (11,9)* 44 (59,4) 20 (12) 20 (14,8)*

*04 10 (32,2)**** 3 (15,8)** 11 (10,9)**** 15 (21) 98 (59)** 24 (17,8)

*05 7 (22,6)* 6 (31,5)** 57 (56,4)*/** 12 (16,6) 23 (13,8)** 42 (31,1)

*06 3 (9,7)**** 4 (21,1) 16 (15,6) 14 (19,1) 14 (8,4) 42 (31,1)****

*07 3 (9,7) 4 (21,1) 28 (27,7) 9 (12,2) 13 (7,8) 32 (23,7)

*08 1 (3,2) 2 (10,5) 7 (6,9) нд 6 (3,6) 7 (5,2)

Примечание нд-нет данных, * р<0,05, ** р<0,04, *** р<0,02, **** р<0,01

Группами сравнения явились пациенты с классическими формами ССД (п=101), РА (п=166), ПМ (п=74) и контрольной группы здоровых людей (п=135) (табл.6).

ССД-ПМ/ДМ характеризовалась положительной ассоциативной связью с аллелем ПКВ1 *03 (54,8%), который с такой же частотой встречался при классической форме ПМ/ДМ (59,4%) и реже - в контрольной группе и при кССД (14,8%, (Ж= 6.9 [2,75:17,93] и 11,9% соответственно, р<0,0005) (табл.6). Частота аллеля ОЯВ 1*05 в группе ССД-ПМ/ДМ встречалась реже, чем при ССД ( 22,6% и 56,4% соответственно, р<0,001) (рис.3). Выявлена ассоциация Б11В1*03 и антител Ргп-Эс].

Рисунок 3

Частота аллелей ОЯВ 1*03 и ОЯВ1*05 при ССД-ПМ/ДМ, ССД, ПМ/ДМ и контрольной группе

I □ ССД-ПМ/ДМ &ССД Ш ПМ/ДМ И Контроль I

Перекрестная группа ССД-РА характеризовалась положительной ассоциативной связью с аллелем 011В1*01, который во всех группах

Рисунок 4

Частота аллелей БИВ 1*01, 011В1*04 и Б11В1*05 при ССД-РА, ССД, РА и контрольной группе

1 :;1 Ц

¿г 1 1 3 1 !

55: Тв! Я щ 1 г-,---—/

йР 1 01^ 4 ОЯ5

□ ССД-РА_И ССД (ЯРА И Контроль

сравнения и в контрольной встречался реже, особенно в группе кССД Характерные для классических форм ССД и РА аллели-маркеры (БЯВ1*05- 56,4% и БИВ 1*04 - 59%, соответственно) в группе ССД-РА выявлялись с той же частотой, что и в контрольной группе (табл 6) Вместе с тем аллели 01Ш1*05, БИВ 1*06, БИВ 1*07, которые отрицательно ассоциированы с классическим РА, в группе ССД-РА встречались значительно чаще (13,8%, 8,4%, 7,8% и 31,5%, 21,1%, 21,1%, соответственно) (рис 4)

Согласно распределению иммуногенетических аллелей НЬА-гена в группах ССД-РА и ССД-ПМ/ДМ, можно предположить, что эти группы являются отдельным субтипом заболевания, отличающимся по ряду иммунологических и иммуногенетических маркеров от классических форм ССД, РА и ПМ/ДМ

Течение и исходы перекрестной формы ССД

Проанализирована эволюция перекрестной формы ССД у 100 пациентов, наблюдавшихся в течение 7,2 [2-8] лет Для дебюта заболевания был характерен синдром Рейно, который у 18 % больных был изолированным и чаще (в 61%) сочетался с кожной и/или суставно-мышечной патологией Изолированный суставной синдром или поражение мышц (проксимальная слабость) в дебюте наблюдались редко (7% и 2%, соответственно). В 68% наблюдений уже в первый год заболевания отмечалась полисимптомная картина заболевания В течение первых 3-х лет у 61% больных имелась генерализация ССД (II стадия) в сочетании с признаками ПМ/ДМ (у 51%), эрозивный артрит выявлялся позже (20%) У 1/3 больных кожный синдром носил сочетанный характер склеродермические изменения сочетались с признаками ДМ

Все пациенты пССД получали комплексную терапию, включающую ГК, НПВП и сосудистые препараты, часть больных принимали метотрексат (48%), циклофосфан (10%), азатиоприн (5%), плаквенил (11%) и Д-пеницилламин (7%) В связи с активностью заболевания все пациенты с пССД принимали ГК доза преднизолона у больных ССД-ПМ/ДМ вариировала в зависимости от выраженности полимиозита и составила от 30 до 60 мг/сут, у больных ССД-РА - 10-20 мг/сут

Выявлено два основных варианта эволюции пССД (табл 7) I -благоприятный (79%), включавший стабилизацию и относительную ремиссию (20%) (отсутствие прогрессирования, активности заболевания, улучшение симптоматики, сохранение работоспособности) и медленное прогрессирование патологии без выраженной активности (59%), II -

неблагоприятный (21%), включавший сохраняющуюся активность, быстрое прогрессирование (11%) и летальные исходы (10%)

Таблица 7

Варианты эволюции пССД

Группы пССД (п=100) п (%) ССД-ПМ/ДМ (п=68) п (%) ССД-РА (п=32) п (%)

Благоприятная эволюция - стабилизация -медленное прогрессирование 79 (79) 20 (20) 59 (59) 49 (72) 11 (16) 38 (56) 30 (94) 9 (28) 21 (66)

Неблагоприятная эволюция -быстрое прогрессирование - летальный исход 21 (21) 11 (11) 10 (10) 19 (28) 11 (16) 8 (12) 2 (6)

Преобладала благоприятная эволюция пССД (79%) Неблагоприятная (21%) - отмечалась преимущественно за счет больных ССД-ПМ/ДМ

Благоприятная эволюция пССД отмечена у больных с началом заболевания до 40 лет, относительная стабилизация процесса развивалась преимущественно у пациентов более молодого возраста, с началом заболевания в среднем - 25 лет Неблагоприятный исход заболевания

Таблица 8

Сопоставление эволюции и общей характеристики больных пССД

Группы Средний Острое Подострое Хроническое

возраст течение течение течение

начала

заболевания

(годы), М±БО

Благоприятная

эволюция 36±15,4 0 41 38

- Стабилизация (п =20) 25,5±12,6 0 7 13

- Медленное

прогрессирование (п=59) 39±15,5 0 34 25

Неблагоприятная

эволюция

(п=21) 42±13,6 6 11 4

- быстрое

прогрессирование и 39±16,8 3 4 2

летальный исход (п=10) 42,5±11 3 7 2

имелся у пациентов с возрастом начала болезни более 40 лет, особенно при остром быстро прогрессирующем течении заболевания (табл 8)

Неблагоприятный исход у больных ССД-ПМ/ДМ (28%) состоял из быстрого прогрессирования процесса с нарастанием симптоматики ССД в течение первых 3 лет болезни, с вовлечением в патологический процесс висцеральных органов (пищевода, легких, сердца) инвалидизацией больных. Летальный исход наступил у 8 пациентов У половины из них длительность заболевания составила от 1,5 до 3,5 лет (в среднем 2,8±0,7 лет) Летальность связана с исходно прогрессирующим течением болезни, где наряду с периферическими клиническими признаками ССД в первый год заболевания развились висцеральная патология и признаки ПМ, а также с поздней диагностикой (через 2-3 года от начала болезни), поздней и недостаточно активной терапией В трех случаях отмечалось присоединение инфекции и развитие летального исхода, в одном наблюдении причина его не известна У второй половины больных этой группы с длительностью заболевания от 6 до 12 лет (в среднем 8,5±2,0 лет) наряду с признаками ССД в первые 2 года болезни развились признаки ПМ/ДМ, которые на фоне проводимой терапии купировались. Проявления висцерального фиброза, свойственные ССД, наряду с сопутствующей патологией (ИБС, сахарный диабет и др), привели к развитию сердечно-сосудистой (2 больных) и легочно-сердечной (2 больных) недостаточности с последующим летальным исходом

Следует отметить более благоприятную эволюцию ССД-РА (94%), где наряду с медленным прогрессированием периферической и висцеральной симптоматики (66%) отмечалось развитие стабилизации и ремиссии у 28% больных Неблагоприятная эволюция с летальным исходом (6%) была в значительной степени связанна с поздней диагностикой и неадекватной терапией больных

В целом при длительном наблюдении и лечении больных пССД отмечена положительная динамика со стороны периферической симптоматики (уменьшение проявлений синдрома Рейно, трофических нарушений, индурации кожи, гиперпигментации, уменьшение суставного и купирование мышечного синдромов), но вместе с тем - нарастание кальциноза, остеолиза и телеангиэктазий, постепенное прогрессирование фиброзных изменений внутренних органов (легких, сердца, пищевода), характерных для ССД

Проявления полимиозита на фоне адекватной терапии могут исчезнуть полностью и значительно уменьшиться, как и активность суставного синдрома, что определяет изменчивость клинического симптомокомплекса пССД в процессе наблюдения

Выделены неблагоприятные прогностические факторы пССД, такие как возраст начала заболевания после 40 лет, острое быстропрогрессирующее течение с генерализацией процесса и признаками ПМ в первый год заболевания, когда лишь ранняя диагностика и активная адекватная терапия могут улучшить прогноз заболевания

Таким образом, перекрестная системная склеродермия представляет собой особую клиническую форму заболевания и конкретизирует представления об оуег1ар-синдромах в ревматологии. Выявленные клинические, иммунологические и иммуногенетические особенности пССД и ее основных вариантов необходимо учитывать при диагностике и назначении адекватной терапии

ВЫВОДЫ

1. 8-летнее наблюдение и изучение 100 больных перекрестной формой системной склеродермии (пССД) в сопоставлении с классической системной склеродермией (кССД) позволили выявить особенности клинической, иммунологической и иммуногенетической картины заболевания и характера течения пССД

2 Для пССД болеее характерно подострое (52%) и хроническое (42%) течение заболевания, преобладание лимитированного типа поражения кожи (77%), достоверно редкое развитие дигитальных язв и некрозов (р<0,05), телеангиэктазий и остеолиза (р=0,04), менее тяжелое поражение внутренних органов, высокая лабораторная активность (р<0,05) со значительными иммунологическими нарушениями

3 Перекрестная форма ССД-ПМ/ДМ по сравнению с кССД характеризовалась более частым поражением мужчин (соотношение мж=3:1 и 9 1, соответственно, р<0,03), преобладанием подострого течения заболевания (66%) Наряду с симптоматикой ССД, выявлялось поражение мышц (ПМ) - 100% и кожи (ДМ) - 44% (р<0,05), высокие показатели мышечных энзимов (КФК и др), электромиографические и морфологические признаки ПМ, иммунологические нарушения - АНФ Нер2 (91%) и а-8с1-70 (36%), а-Рш-8с1 (20%, р<0,05)

4 Перекрестная форма ССД-РА характеризовалась редким поражением мужчин (соотношение мж = 131), преобладанием хронического течения заболевания (78%), наличием эрозивного артрита (р<0,001) наряду с характерной для ССД симптоматикой, иммунологическими нарушениями - АНФ Нер2 (96%) и а-8с1-70 (28%) АЦЦП (27%) и РФ (72%, р<0,05)

5. Иммуногенетическое исследование аллелей HLA-DRB1 выявило ассоциации, с HLA-DRB1*03 - у больных ССД-ПМ/ДМ и с HLA-DRB1*01 - у больных ССД-РА

6 При изучении дебюта пССД у 71% больных отмечалось развитие признаков двух заболеваний в первые 3 года болезни. Выделено 2 основных варианта течения и исхода пССД. I - благоприятный (79%), включающий медленно прогрессирование (59%), стабилизацию процесса и ремиссию (20%), II - неблагоприятный (21%), включающий неуклонное прогрессирование процесса (11%) и летальные исходы (10%), главным образом в группе ССД-ПМ/ДМ.

7 Выделены неблагоприятные прогностические факторы пССД возраст начала заболевания после 40 лет, острое быстропрогрессирующее по началу течение с генерализацией процесса и признаками ПМ в первый год заболевания, поздняя диагностика и неадекватная терапия

8 Выявленные клинико-лабораторные и иммуногенетические особенности позволяют охарактеризовать перекрестную ССД, как особую клиническую форму или субтип системной склеродермии и конкретизировать представления об overlap -синдромах в ревматологии

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1 Установленный в результате проведенных исследований клинический симптомокомплекс пССД рекомендуется использовать в ревматологической и терапевтической практике для своевременного распознавания заболевания и адекватного лечения больных

2 При диагностике и дифференциальной диагностике системных заболеваний соединительной ткани необходимо учитывать наличие перекрестной формы системной склеродермии, особенности клинических проявлений и эволюции двух основных вариантов (субтипов) ССД-ПМ/ДМ и ССД-РА

3 Следует учитывать выделенные неблагоприятные прогностические факторы пССД, такие как возраст начала заболевания после 40 лет, острое быстропрогрессирующее течение с генерализацией процесса и признаками ПМ в первый год заболевания, когда лишь своевременная и активная терапия может улучшить прогноз

4 Учитывая особенности и различную эволюцию пССД, рекомендуется дифференцированный подход к лечению больных в зависимости от характера перекрестной формы, преобладающей симптоматики и течения заболевания

Список работ, опубликованных по теме диссертации

1 Ssc-overlap syndromes /Shpak О., Guseva N , Volkov A., Starovoytova M., Alekperov R // Abstracts - Clinical and experimental Rheumatology - 1998-3-№3-p 379.

2. Сочетание системной склеродермии (ССД) с поли/дерматомиозитом (ПМ/ДМ) /Десинова О.В., Гусева Н Г, Раденска С Г, Волков А В // Тезисы 3 съезда ревматологов Научно-практическая ревматология -2001 - №3. - с 35

3 Клинико-морфологические особенности сочетанной формы системной склеродермии (ССД) с дермато/полимиозитом (ДМ/ПМ) /Десинова О.В., Старовойтова М Н, Гусева Н.Г , Раденска С Г // Тезисы научно-практической конференции ревматологов «Новое в диагностике и лечение ревматических болезней» Научно-практическая ревматология - 2002 - №4 - с 87

4 Overlap-синдром сочетание системной склеродермии (ССД) с ревматоидным артритом (РА) /Десинова О.В., Старовойтова М Н, Гусева НГ// Тезисы конгресса ревматологов России Научно-практическая ревматология - 2003 - №2. - с 33

5 Overlap- syndromes combination of systemic sclerosis (SSc) with poly/dermatomyositis (PM/DM)/ Desinova O.V., Guseva N.G, Starovoytova M N//Abstracts - Ann Rheum Dis - 2002 - 61(Suppl I ) -p 407

6 The levels of soluble receptor of interleukin-2 m sera of patients with overlap syndromes / Desinova O.V., Guseva N G , Starovoytova MN // Abstracts. - Ann Rheum Dis - 2004 - 63 (Suppl I) - p 533

7 HLA-DRB1 polymorphism in systemic sclerosis overlap-syndromes in russian population / Guseva IA, Desinova O.V., Guseva N.G. Starovoytova M N // Abstracts - Ann Rheum Dis - 2005 - 64(Suppl III) -p 113

8 Clinical aspects of systemic sclerosis overlap-syndromes / Desinova O.V., Guseva N G , Starovoytova M.N.//Abstracts - Ann Rheum Dis. -2005 - 64 (Suppl III) -p 570

9 Клиническая характеристика перекрестных форм системной склеродермии / Десинова О.В., Старовойтова М.Н, Гусева Н.Г.// Вестник Южно-Казахстанской медицинской академии, Шымкент. Тезисы докладов - 2006 - №1 (27) - с 19-20

10 Поражение кожи при перекрестной форме системной склеродермии / Десинова О.В., Старовойтова М Н, Гусева Н.Г // Вестник Южно-Казахстанской медицинской академии, Шымкент: Тезисы докладов. - 2006 - №1 (27) - с 20-21.

11 Magnetic Resonance Imaging of hand in systemic sclerosis (SSc). / Starovoytova M N., Desinova O.V., Smirnov A V, Ananieva L P, Guseva N G, Rapoport IE //Abstracts - Ann Rheum Dis - 2006 -65(Suppl.II) - p 524

12. Anti-Jol -antibodies m scleroderma overlap syndrome /Desinova O.V., Starovoytova M N , A.V Volkov, L P.Ananjeva, A.A.Novikov, E N Alexandrava//Abstracts - Ann Rheum Dis -2006 -65(SupplII) -p 636

12 Системная склеродермия в сочетании с полимиозитом (перекрестная форма) / Десинова О.В., М.Н Старовойтова, Н Г

Гусева, С Г Раденска-Лоповок// Научно-практическая ревматология. -2006 - №3 - с 94-96

13 Перекрестные формы системной склеродермии /Старовойтова М Н , Десинова О.В., Гусева Н Г // Научно-практическая ревматология -2007.-№1 - с 52-58

14 Особенности перекрестной формы системной склеродермии с ревматоидным артритом /Десинова О.В., Старовойтова М Н, Гусева И А , Новиков А А , Александрова Е А , Гусева Н Г // Научно- практическая ревматология - 2007 - №4 - с 18-23

ДЕСИНОВА Оксана Викторовна

ПЕРЕКРЕСТНАЯ ФОРМА СИСТЕМНОЙ СКЛЕРОДЕРМИИ (СИСТЕМНАЯ СКЛЕРОДЕРМИЯ — ПОЛИ/ДЕРМАТОМИОЗИТ, СИСТЕМНАЯ СКЛЕРОДЕРМИЯ — РЕВМАТОИДНЫЙ АРТРИТ)

Автореферат диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

Подписано в печать 05 03 2008 г Бумага «БуеЮСору» Формат 60x84/16 Тираж 100 экз Заказ № 182

Отпечатано в СМТ ГУ РОНЦ им. Н Н. Блохина РАМН 115478, Москва, Каширское ш, 24

Системная склеродермия (ССД) относится к группе диффузных болезней соединительной ткани (ДБСТ) и занимает второе место по частоте после системной красной волчанки, являясь одним из наиболее тяжелых ревматических заболеваний с неуклонно прогрессирующим течением и высоким уровнем летальности [1,2]. Особенностью ССД является полиморфность клинических проявлений: характерные изменения кожи, опорно-двигательного аппарата, внутренних органов - легких, сердца, пищеварительного тракта и почек, генерализованный фиброз и вазоспастические нарушения с развитием тяжелой сосудистой патологии [3].

В настоящее время- особое внимание обращено на клиническую гетерогенность системной склеродермии, что проявляется различием в клинической картине, эволюции и прогнозе заболевания [4-7]. Уточнены многие аспекты клиники ССД и разработаны диагностические критерии заболевания [4,8,9]. Наряду с выделенными ранее вариантами течения, выделены 5 клинических форм болезни: диффузная, лимитированная, перекрестная с другими ДБСТ или оуег1ар-синдром (ССД-ПМ; ССД-РА), ювенильная и висцеральная системная склеродермия [4,10,11].

Перекрестная форма системной склеродермии (пССД) является характерным представителем широко известной группы оуег1ар-синдромов в ревматологии, но остается малоизученной, вызывает большие затруднения в диагностическом и терапевтическом плане.

Актуальность изучения ССД в настоящее время возросла. Собственные наблюдения и данные зарубежной литературы, свидетельствуют об отмечаемой в последнее время закономерности - увеличении числа перекрестных или ассоциированных с проявлениями других ДБСТ форм ССД, особенно ССД с выраженным мышечным и суставным синдромами [12-14], что обусловлено не только улучшением диагностики, но и истинным ростом заболеваемости; несколько расширился круг исследований по этой проблеме, выявивших особенности пССД;

Этиология заболевания недостаточно изучена, представляется на сегодня многокомпонентной проблемой, основу которой составляет взаимодействие внешнесредовых и эндогенных факторов с генетически обусловленной предрасположенностью к заболеванию. В последние десятилетия появились работы по изучению распределения НЬА антигенов при перекрестных формах заболеваний, они немногочисленны, а результаты их неоднозначны. Большинство авторов выявляет те или иные закономерности, подобные исследования в русской популяции не проводились.

В литературе практически отсутствуют работы по особенностям клинической картины и эволюции перекрестной формы. ССД. Остаются не решенными вопросы диагностики и дифференциальной диагностики, а также особенности лечения данной категории больных.

Все выше изложенное свидетельствует о важности изучения клинической картины и эволюции перекрестной формы ССД, что послужит основанием для совершенствования диагностики и разработки своевременной, эффективной терапии больных пССД. Следует подчеркнуть, что ¿ настоящее время появилась возможность более четкой клинической идентификации перекрестной формы ССД в связи с увеличением числа больных, их длительным наблюдением и использованием современных иммунологических, иммуногенетических и других методов исследования.

Целью настоящего исследования явилось изучение клиники и течения перекрестной формы системной склеродермии (ССД-ПМ/ДМ, ССД-РА) иммунологических, иммуногенетических и морфологических особенностей, как основы совершенствования диагностики и своевременной адекватной терапии заболевания.

В настоящей работе были поставлены следующие задачи.

1. Изучить клинико-лабораторную картину перекрестной формы системной склеродермии: ССД-ПМ/ДМ и ССД-РА.

2. Выявить особенности клинической картины перекрестной формы ССД в сопоставлении с типичной системной склеродермией.

3. Определить иммунологические и иммуногенетические особенности перекрестной формы ССД.

4. Исследовать морфологические изменения в мышечной ткани при ССД-ПМ/ДМ.

5. Изучить течение и исходы перекрестной формы ССД.

Научная новизна. Впервые изучена и представлена на большом клиническом материале клинико-лабораторная характеристика ранее мало изученной перекрестной или overlap формы ССД. Выделены и конкретизированы особенности основных клинических субтипов overlap-синдрома при системной склеродермии: ССД-ПМ/ДМ и ССД-РА. Помимо детального клинического анализа представлена капилляроскопическая, морфологическая, иммунологическая и иммуно-генетическая характеристика перекрестной формы ССД, обосновывающая отличия от типичной,' ССД, РА- и смешанного заболевания соединительной ткани (синдрома Шарпа). Впервые были суммированны результаты длительного наблюдения о характере течения и исходах перекрестной формы ССД, что важно с учетом нередкого изменения клинико-лабораторной картины заболеваний в процессе эволюции и лечения. Установлено, что для пССД более свойственно лимитированное поражение кожи в сочетании с обнаружением a-Scl-70, a-Pm-Scl; менее выраженная периферическая и висцеральная симптоматика ССД, наряду с наличием эрозивного артрита у пациентов ССД-РА и поли/дерматомиозита - у ССД-ПМ/ДМ. Выявлены особенности капилляроскопической картины пациентов ССД-ПМ/ДМ, отражающие сочетанный характер поражения сосудов. Отмечена высокая лабораторная, воспалительная и иммунологическая активность пССД.

Исследована связь иммунных нарушений и результатов иммуногенетического анализа с клинической картиной заболевания. Выявлена у пациентов ССД-РА более частая ассоциация с ВЫВ 1*01, у пациентов ССД-ПМ/ДМ - с БИВ 1*03.

Впервые прослежена эволюция заболевания на материале многолетнего наблюдения и изучения 100 больных пССД. Отмечено в целом благоприятное течение пССД. Выделены группы риска развития неблагоприятных, прогрессирующих форм течения болезни.

Практическая ценность. В результате детального клинико-лабораторного исследования и многолетнего наблюдения больных обосновано наличие и дана характеристика перекрестной формы ССД. Выделены основные варианты пССД: ССД-ПМ/ДМ* и ССД-РА, имеющие клинические, иммунологические и иммуногенетические особенности, которые следует учитывать при диагностике и лечении больных. Выявлены неблагоприятные прогностические факторы: начало заболевания после 40 лет, быстропрогрессирующее течение с генерализацией процесса в первый год заболевания и развитие полимиозита в первый год заболевания, когда необходима ранняя и активная терапия.

Выявленные клинические особенности пССД позволят улучшить раннюю и дифференциальную диагностику перекрестной формы ССД, явятся основой своевременной адекватной патогенетической терапии.

На защиту выносятся следующие положения: о целесообразности выделения перекрестной формы ССД - как субтипа заболевания; о наличии клинических, иммунологических и иммуногенетических особенностей пССД;

- о необходимости дифференцированного подхода к терапии больных пССД, с учетом основных клинических вариантов (ССД-ПМ/ДМ, ССД-РА), особенностей клинической картины и эволюции болезни.

Материал и методы исследования: Проведено комплексное сравнительное исследование с использованием клинических, лабораторных, иммунологических, иммуногенетических и морфологических методов 100 больных перекрестной формы системной склеродермии, наблюдавшихся в клинике Института ревматологии. Группу сравнения составили 100 пациентов с системной склеродермией. Статистическая обработка полученных данных проводилась на персональном компьютере, с использованием программы 81айзйса 6.0, применялись методы описательной статистики, непараметрические методы (метод ранговой корреляции Спирмена, критерии Манна-Уитни) их2 - тест. Различия и связь признаков считались статистически значимыми при р < 0,05.

Внедрение в практику. Результаты исследования используются в клинике Института ревматологии РАМН.

Публикации. Материалы диссертации отражены в 14 печатных работах: 3 статьи и 11 тезисов.

Апробация работы. Основные положения диссертации* доложены и обсуждены на заседании Ученого совета Института ревматологии (Москва, 2005г.), на ревматической секции Московского Терапевтического общества (2006 г.), на IV школе ревматолога «Системные заболевания, соединительной ткани в практике ревматолога и врача общей практики» (Москва, 2007г.), на ежегодной научной конференции ГУ ИР РАМН «Многообразие артритов» (Москва, 2007г.).

Объем и структура диссертации. Диссертация изложена на 169 страницах машинописного текста и состоит из введения, обзора литературы, описания клинического материала и методов исследования, главы с результатами собственных наблюдений, обсуждения полученных данных, выводов, практических рекомендаций и указателя литературы, включающего 20 отечественных и 123 иностранных источника. Диссертация иллюстрирована 35 таблицами, 6 рисунками, 41 фотографией, приведено 5 клинических примеров.

ВЫВОДЫ

1. 8-летнее наблюдение и изучение 100 больных перекрестной формой системной склеродермии (пССД) в сопоставлении с классической системной склеродермией (кССД) позволили выявить особенности клинической, иммунологической и иммуногенетической картины, заболевания и характера течения пССД.

2. Для пССД болеее характерно подострое (52%) и хроническое (42%) течение заболевания, преобладание лимитированного типа, поражения кожи (77%), достоверно, редкое развитие дигитальных язв, и некрозов (р<0,05), телеангиэктазий и остеолиза (р=0,04); менее тяжелое поражение внутренних органов; высокая лабораторная активность. (р<0,05) со значительными иммунологическими нарушениями.

3. Перекрестная форма ССД-ПМ/ДМ по сравнению с кССД характеризовалась более частым поражением мужчин (соотношение м:ж=3:1 и 9:1, соответственно, р<0,03); преобладанием подострого течения; заболевания (66%). Наряду с симптоматикой ССД, выявлялось поражение мышц (ПМ) -100% и кожи (ДМ) - 44% (р<0,05), высокие показатели мышечных энзимов (КФК и др.), электромиографические и морфологические признаки ПМ, иммунологические нарушения - АНФ Нер2 (91%) и а-8с1-70 (36%), а-РМ-8с1 (20%, р<0,05).

4. Перекрестная форма ССД-РА характеризовалась редким поражением мужчин (соотношение м:ж = 1:31), преобладанием хронического течения заболевания (78%), наличием эрозивного артрита (р<0,001) наряду с характерной для ССД симптоматикой; иммунологическими нарушениями -АНФ Нер2 (96%) и а-8с1-70 (28%), АЦЦП (27%) и РФ (72%, р<0,05).

5. Иммуногенетическое исследование аллелей HLA-DRB1 выявило ассоциации: с HLA-DRB1*03 - у больных ССД-ПМ/ДМ и с HLA-DRB1*01 - у больных ССД-РА.

6. При изучении дебюта пССД у 71% больных отмечалось развитие признаков двух заболеваний в первые 3 года болезни. Выделено 2 основных варианта течения и исхода пССД: I - благоприятный (79%), включающий медленно прогрессирование (59%), стабилизацию процесса и ремиссию (20%); II - неблагоприятный (21%), включающий неуклонное прогрессирование процесса (11%) и летальные исходы (10%), главным образом в группе ССД-ПМ/ДМ.

7. Выделены неблагоприятные прогностические факторы пССД: возраст начала заболевания после 40 лет, острое быстропрогрессирующее по началу течение с генерализацией процесса и признаками ПМ в первый год заболевания, поздняя диагностика болезни и неадекватная терапия.

8. Выявленные клинико-лабораторные и иммуногенетические особенности позволяют охарактеризовать перекрестную ССД, как особую клиническую форму или субтип системной склеродермии и конкретизировать представления об overlap -синдромах в ревматологии.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. Установленный в результате проведенных исследований клинический симптомокомплекс пССД рекомендуется использовать в ревматологической и терапевтической практике для своевременного распознавания заболевания и адекватного лечения больных.

2. При диагностике и дифференциальной диагностике системных заболеваний соединительной ткани необходимо учитывать наличие перекрестной формы системной склеродермии, особенности клинических проявлений и эволюции двух основных вариантов (субтипов): ССД-ПМ/ДМ и ССД-РА. ?

3. Следует учитывать выделенные неблагоприятные прогностические факторы пССД, такие как возраст начала заболевания после 40 лет, острое быстропрогрессирующее течение с генерализацией процесса и признаками ПМ в первый год заболевания, когда лишь своевременная и активная терапия может улучшить прогноз.

4. Учитывая особенности и различную эволюцию пССД, рекомендуется дифференцированный подход к лечению больных в зависимости от характера перекрестной формы, преобладающей симптоматики и течения заболевания.