Автореферат и диссертация по медицине (14.01.22) на тему:Особенности функционального состояния сосудистого эндотелия у больных системной склеродермией с хронической нефропатией

ДИССЕРТАЦИЯ
Особенности функционального состояния сосудистого эндотелия у больных системной склеродермией с хронической нефропатией - диссертация, тема по медицине
АВТОРЕФЕРАТ
Особенности функционального состояния сосудистого эндотелия у больных системной склеродермией с хронической нефропатией - тема автореферата по медицине
Басова, Анна Михайловна Оренбург 2012 г.
Ученая степень
кандидата медицинских наук
ВАК РФ
14.01.22
 
 

Автореферат диссертации по медицине на тему Особенности функционального состояния сосудистого эндотелия у больных системной склеродермией с хронической нефропатией

На правах рукописи

БАСОВА АННА МИХАЙЛОВНА

ОСОБЕННОСТИ ФУНКЦИОНАЛЬНОГО СОСТОЯНИЯ СОСУДИСТОГО ЭНДОТЕЛИЯ У БОЛЬНЫХ СИСТЕМНОЙ СКЛЕРОДЕРМИЕЙ С ХРОНИЧЕСКОЙ НЕФРОПАТИЕЙ

14.01.22. Ревматология

Автореферат диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

Оренбург - 2012

Работа выполнена в Государственном бюджетном образовательном учреждении высшего профессионального образования «Оренбургская государственная медицинская академия»» Министерства здравоохранения и социального развития Российской Федерации.

Научный руководитель

Доктор медицинских наук,

профессор кафедры факультетской терапии

и эндокринологии ГБОУ ВПО ОрГМА

Минздравсоцразвития России Бугрова Ольга Викторовна

Официальные оппоненты:

Доктор медицинских наук, доцент кафедры поликлинической терапии, ультразвуковой и функциональной диагностики ГБОУ ВПО УГМА

Минздравсоцразвития России Теплякова Ольга Вячеславовна

Доктор медицинских наук, профессор кафедры терапии факультета последипломной подготовки специалистов ГБОУ ВПО ОрГМА

Минздравсоцразвития России Ёров Нарзи Курбанович

Ведущая организация:

Государственное бюджетное образовательное учреждение высшего профессионального образования «Ярославская государственная медицинская академия» Министерства здравоохранения и социального развития Российской Федерации

Защита состоится «19» декабря 2012 года в_на заседании диссертационного совета Д 208.066.02 при Государственном бюджетном образовательном учреждении высшего профессионального образования «Оренбургская государственная медицинская академия»» Министерства здравоохранения и социального развития Российской Федерации по адресу: 460000, г. Оренбург, ул. Советская, 6.

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке Оренбургской государственной медицинской академии

Автореферат разослан «16» ноября 2012 г.

Ученый секретарь

диссертационного совета,

доктор медицинских наук, профессор

Р.И. Сайфутдинов

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ Актуальность проблемы

Системная склеродермия (ССД) - аутоиммунное заболевание соединительной ткани, основные клинические признаки которого обусловлены распространенными нарушениями микроциркуляции, фиброзом кожи и внутренних органов, прежде всего легких и почек [E.JI. Насонов, 2011].

В литературе широко обсуждается значение эндотелия в развитии поражения почечных артерий среднего и малого калибра у больных ССД [Н.В. Аникина, 1990; Н.Г. Гусева с соавт., 1993; О.В. Бугрова, 2001; Е. М. Шилова, 2007]. Авторы предполагают, что причиной активации эндотелиальных клеток у пациентов ССД с развитием хронического почечного поражения - хронической склеродермической нефропатией (хСНП) может быть как иммуноопосредован-ное повреждение (цитокины, антитела), так и воздействие неиммунных факторов (циркулирующие протеазы, окисленные липопротеины и др.).

Показана важная роль эндотелина-1 (ЭТ-1) в развитии хронической склеродермической нефропатии у больных ССД. Синтезируемый в эндотелиальных клетках эндотелии-1 осуществляет сильную и продолжительную вазоконстрик-цию, вызывая повышение периферического сосудистого сопротивления, снижение почечного кровотока и уменьшение клубочковой фильтрации. Поврежденный эндотелий сам выступает в роли продуцента патогенных факторов, способствует развитию и прогрессированию нефросклероза, снижению клубочковой фильтрации и почечного кровотока, развитию артериальной гипертензии, усилению тромбообразования [R. Vancheeswaran, 1994; D. Abraham, 1997].

В ряде работ доказано значение прямого повреждающего действия про-воспалительных цитокинов (интерлейкин-6 (ИЛ-6), интерлейкин-1Р) на эндоте-лиальные клетки у больных ССД, приводящее к их постоянной неконтролируемой активации, а также их значимая роль в контроле сосудистого тонуса посредством стимуляции синтеза эндотелина и увеличения пролиферации глад-комышечных клеток [Т.А. Невская, 2004; М.В. Kahalech, 1994]. Важное патогенетическое значение ИЛ-6 в инициации и прогрессировании фиброза при ССД подтверждается работами М. Hasegawa и соавт. [1998], которые обнаружили повышенную концентрацию ИЛ-6 в крови больных ранней диффузной ССД и с наличием легочного фиброза. R.A. Staurt и соавт. [1995] и S. Sato и соавт. [2001], выявив связь сывороточного уровня ИЛ-6 с величиной кожного счета, предложили использовать этот показатель как маркер выраженности фиброзного процесса у больных ССД. В работе Н.В. Романовой [2007] отмечалось статистически достоверное повышение содержания интерлейкина-ip (ИЛ-ip) у больных ССД с синдромом Рейно. Однако достоверных различий с другими клиническими проявлениями ССД, включая поражение почек, найдено не было.

Большинство литературных данных свидетельствуют о важной роли фактора Виллебранда в развитии и поддержании патологического процесса при ССД, в том числе как одного из механизмов поражения внутренних органов, включая почки [Р. Lee и соавт., 1985; М. Greaves и соавт., 1988]. A. Scheja и соавт. [1994] установили обратную корреляцию уровня антигена фактора Виллеб-

ранда (АгФВ) в крови больных ССД с величиной клиренса креатинина, и положительную корреляцию с выраженностью легочной гмпертензии. P.M. Mannucci и соавт. [1989] констатировали повышение АгФВ у 100% обследованных больных ССД, независимо от длительности и течения болезни, что было подтверждено в работе J.P. James и соавт. [1990]. В своем исследовании Ю.И. Гринштейн с соавт. [1999] у больных ССД обнаружили распространенное повреждение сосудистой стенки, активацию фактора Виллебранда, а также нарушение тромбоцитарного гемостаза, что, по мнению авторов, является основой диссеминированного микротромбообразования. Эти изменения более выражены и прогрессируют при поражении почек.

В работе А.П. Реброва [2001] были получены данные, подтверждающие развитие эндотелиальной дисфункции при хронической почечной недостаточности, проявляющееся нарушением вазорегулирующей функции сосудистой стенки.

Несмотря на многочисленные исследования механизмов поражения сосудов при ССД, большинство работ посвящено изучению отдельных аспектов этой патологии. Недостаточно данных об особенностях проявления дисфункции эндотелия (ДЭ) у пациентов со склеродермической нефропатией.

Изучение взаимосвязей отдельных составляющих, обобщение и систематизация различных проявлений сосудистой патологии у пациентов со склеродермической нефропатией представляет значительный научный и практический интерес для уточнения понимания механизмов развития склеродермической ан-гиопатии, возможности выделения объективных маркеров, которые смогут служить основой для разработки оптимальных направлений профилактики и лечения хронической склеродермической нефропатии.

Цель работы - определить особенности функционального состояния сосудистой стенки у больных системной склеродермией с хронической нефропатией.

Для достижения этой цели поставлены следующие задачи:

1. Изучить состояние вазорегулирующей функции сосудистой стенки у больных с хронической склеродермической нефропатией.

2. Оценить атромбогенную функцию сосудистой стенки у больных с хронической склеродермической нефропатией.

3. Определить уровень маркеров дисфункции эндотелия (эндотелина-1, растворимых рецепторов II типа к интерлейкину-1 р (рИЛ-lIip), интерлейкина-6) у больных системной склеродермией с хронической нефропатией.

4. Выявить взаимосвязь между дисфункцией эндотелия и основными клини-ко-функциональными проявлениями у больных системной склеродермией с хронической нефропатией.

Научная новизна исследования

Впервые проведена комплексная оценка функции эндотелия у больных системной склеродермией, в том числе с наличием хронической нефропатии, с определением вазорегулирующей, атромбогенной функций сосудистой стенки

и уровня провоспалительных цитокинов (интерлейкмна-6, растворимых рецепторов II типа к интерлейкину-lß).

Впервые на основании комплексного изучения клинических характеристик склеродермического процесса и основных показателей нарушения функции почек, выявлена значимость и рассчитана информативность каждого изученного фактора в развитии дисфункции эндотелия у больных системной склеродермией с хронической нефропатией.

Впервые, на основании полученных данных, разработана таблица диагностики наличия дисфункции эндотелия у больных ССД. Практическая значимость

Полученные данные о диагностическом и прогностическом значении функционального состояния сосудистой стенки в развитии и прогрессировании хронической склеродермической нефропатии вызывают необходимость тщательной оценки параметров дисфункции эндотелия у больных ССД.

Полученные результаты позволили установить эндотелийзависимый характер нарушения реактивности периферических сосудов у больных системной склеродермией с хронической нефропатией, что свидетельствует о целесообразности проведения ультразвуковой методики D.S. Celermajer и соавт. [1992] с оценкой эндотелийзависимой и эндотелийнезависимой вазодилатации на ПА для раннего выявления изменений сосудистой стенки у этих больных.

Выявленное в работе значимое повышение уровней маркеров дисфункции эндотелия (антигена фактора Виллебранда, эндотелина-1, интерлейкина-6, растворимых рецепторов II типа к интерлейкину-lß) у больных ССД с хронической нефропатией обуславливает целесообразность их определения для диагностики повреждения сосудистой стенки и дальнейшей разработки методов профилактики и лечения хронической склеродермической нефропатии.

Установлены наиболее значимые факторы развития дисфункции эндотелия у больных системной склеродермией с хронической нефропатией. Для каждого из значимых факторов рассчитаны показатели информативности в развитии дисфункции эндотелия. Разработана таблица диагностики наличия дисфункции эндотелия у больных системной склеродермией.

Основные положения, выносимые на защиту

1. У больных системной склеродермией с вовлечением почек в патологический процесс наблюдаются более выраженные изменения функции эндотелия по сравнению с пациентами без поражения почек.

2. Дисфункция эндотелия у пациентов системной склеродермией с хронической нефропатией обусловлена более тяжелым нарушением вазорегули-рующей и атромбогенной функций сосудистой стенки, по сравнению с пациентами без поражения почек. Это проявляется снижением вазодилатации периферических сосудов эндотелийзависимого характера, вплоть до парадоксальной вазоконстрикции, а также повышением уровня эндотелина-1 и антигена фактора Виллебранда.

3. При увеличении тяжести хронической склеродермнческой нефропатии отмечается нарастание содержания провоспапительных цитокинов (интерлей-кина-6, растворимых рецепторов II типа к интерлейкину-1 Р).

4. Нарушение эндотелиальной функции у больных системной склеродермией взаимосвязано с вариантом хронической склеродермнческой нефропатии и фиброзным поражением внутренних органов (легких и сердца).

Внедрение результатов исследования. Основные положения исследования внедрены в работу ревматологического отделения, отделения ультразвуковой диагностики ГБУЗ «ООКБ» г. Оренбурга, в работу поликлинического отделения ГБУЗ «ООБ №3».

Личный вклад автора. Автором проведено клиническое обследование больных системной склеродермией, включенных в исследование, и лиц контрольной группы, осуществлена статистическая обработка результатов и анализ клинических, функциональных и лабораторных показателей.

Апробация работы. Основные положения диссертации были доложены и обсуждены на региональной научно-практической конференции молодых ученых и специалистов Оренбуржья (Оренбург, 2006, 2009), областной научно-практической конференции ревматологов «Актуальные проблемы современной ревматологии» (Оренбург, 2006, 2010), съезде кардиологов и терапевтов центра России (Рязань, 2008), областной научно-практической конференции «Актуальные вопросы современной нефрологии» (Оренбург, 2011), II Всероссийском конгрессе ревматологов (Ярославль, 2011).

Объем и структура диссертации. Диссертация изложена на 199 страницах машинописного текста, состоит из введения, обзора литературы, 4 тематических глав, включающих материалы, методы и результаты исследования, заключения, выводов и практических рекомендаций. Работа иллюстрирована 22 рисунками и 31 таблицей, содержит 3 клинических примера. Указатель литературы включает 319 источников, из них 122 на русском языке и 197 - на иностранном языке.

Материалы и методы исследования

На базе ревматологического отделения Оренбургской областной клинической больницы (заведующая отделением О.Н. Беляева, главный врач - к.м.н. A.M. Чевычалов) было обследовано 70 больных системной склеродермией, из них 44 с хронической склеродермнческой нефропатией и 26 пациентов без поражения почек. Диагноз системная склеродермия устанавливали с использованием критериев Американской ревматологической ассоциации [1980], клиническую форму склеродермии, вариант течения и стадию прогрессирования диагностировали в соответствии с рекомендациями Ассоциации ревматологов России (АРР) [Насонов E.J1., 2011]. Активность ССД оценивали по критериям Н.Г. Гусевой [1993]. Выявление склеродермического поражения почек и определение его тяжести проводили на основании классификации Н.Г. Гусевой [1985].

Наибольшее число пациентов составили женщины (95,7%), в среднем возрасте 44 (37-51) года с давностью заболевания 7 (5-10,3) лет (таблица 1).

У пациентов преобладала диффузная форма заболевания (94,3%), генерализованная стадия (68,6%), хроническое медленно прогрессирующее течение ССД (85,7%). У всех обследованных были выявлены различные свойственные ССД системные проявления. Наиболее часто отмечались кожные проявления, нарушение трофики, вовлечение в патологический процесс почек, легких, сердца, синдром Рейно. Контрольную группу для определения норм лабораторных и инструментальных показателей составили 15 здоровых лиц, сопоставимых по полу и возрасту с обследуемыми пациентами. Критерием исключения явились наличие инфекционных заболеваний мочевой системы (пиелонефрит, цистит), сахарный диабет, гипертоническая болезнь.

Таблица 1. Клиническая характеристика обследованных больных ССД

Признак Градация признака Количество больных

Абс %

Всего больных 70 100

Пол Женский 67 95,7

Мужской 3 4,3

До 20 лет 2 2,9

Возраст 21-44 года 35 50,0

45-59 лет 27 38,6

60 лет и более 6 8,6

до 5 лет 22 31,4

Давность болезни 6-10 лет 30 42,9

Более 10 лет 18 25,7

Острое 2 2,9

Характер течения Подострое 8 11,4

Хроническое 60 85,7

Клинические формы Диффузная 66 94,3

Перекрестная 4 5,7

I(начальная) 1 1,4

Стадии II (генерализованная) 48 68,6

III (терминальная) 21 30,0

Активность (по Н.Г. Гусевой) 1 ст. активности 22 31,4

2 ст. активности 44 62,8

3 ст. активности 4 5,7

1-14 баллов (1 ст.) 50 71,4

Кожный счет 15-29 (2 ст.) 18 25,7

30-39 (3 ст.) 1 1,4

> 40 (4 ст.) 1 1,4

Помимо общепринятого обследования, в соответствии с рекомендациями АРР [E.J1. Насонов, 2011], у больных изучали мочевой осадок по Нечипоренко, проводили пробу Зимницкого, исследовали степень протеинурии, определяли уровень антигена фактора Виллебранда в крови на автоматическом анализаторе гемостаза «STA-Compact» (Diagnostica Stago, Франция), уровень С-реактивного белка (СРБ) высокочувствительным методом на автоматическом биохимическом анализаторе COBAS INTEGRO 400 plus (производство фирмы Roshe). Содержание провоспалительных цитокинов (интерлейкина-6, растворимых рецеп-

торов II типа к интерлейкину-lß) и эндотелина-1 исследовали методом непрямого иммуноферментного анализа ELISA на полуавтоматическом анализаторе Slat Fax с реактивами «Человеческий ИЛ-6» и «Растворимые рецепторы к ин-терлейкину-1» [производство «Hycull biotech», Нидерланды], «Эндотелин-1» [производство компании «Biomedica group», Австрия]. Для изучения вазорегу-лирующей функции эндотелия использовали методику D.S. Celermajer et al. [1992] с применением ультразвукового дуплексного сканирования плечевой артерии (ПА). У больных ССД учитывали процент прироста диаметра ПА в ходе реактивной гиперемии, по которому определяли эндотелийзависимую вазоди-латацию (ЭЗВД). Эндотелийнезависимую вазодилатацию (ЭНВД) оценивали по проценту прироста диаметра ПА в ходе нитроглицериновой пробы. Эффективный почечный плазмоток (ЭПП) определяли радионуклидным клиренс-методом с использованием тубулотропного радиофармакологического препарата (РФП) Тс-99М-Пентатаеха [B.C. Гинзбург, Б.Я. Наркевич, 1978]. Перерасчет показателя ЭПП в эффективный почечный кровоток (ЭПК) и расчет фильтрационной фракции (ФФ) проводили по формулам [С.И. Рябов, Ю.В.Наточин, 1997]. Скорость клубочковой фильтрации (СКФ) рассчитывали по формуле MDRD (Modification of Diet in Renal Disease Study) и по формуле Кокрофта-Голта [Рекомендации K/DOQ1 по диагностике, классификации и оценке тяжести хронических заболеваний почек, 2000].

Полученные результаты были обработаны статистически в программе Statistica 6.1 (фирмы StatSoft Inc.) Для оценки достоверности различий количественных признаков в сравниваемых группах использовали параметрические методы (критерий Стьюдента) при нормальном распределении выборки и непараметрические методы (критерий Манна-Уитни, ранговый дисперсионный анализ Краскела-Уоллиса) при распределении, отличном от нормального, при этом, данным давалось наиболее правильное описание с использованием медианы и квартилей. Для определения статистической значимости различий в сравниваемых группах по качественным признакам был проведен расчет и оценка критерия соответствия у2. Взаимосвязь между отдельными количественными признаками определяли методом ранговой корреляции Спирмена. Различия средних величин, коэффициенты корреляции признавались статистически достоверными при уровне значимости р<0,05.

Результаты исследования и их обсуждение

В соответствии с почечным поражением (ПП) все больные были разделены на 4 группы: 1-ая - с выраженной хСНП (вСНП); 2-ая - с умеренной хСНП (уСНП); 3-я - с субклинической хСНП (уСНП); 4-ая - с отсутствием почечного поражения.

Склеродермическое поражение почек было диагностировано более чем у половины обследуемых - 44 (62,8%). Более тяжелым вариантом хронического поражения почек у больных ССД явилась выраженная хСНП, диагностированная у 8 женщин (11,4% среди больных ССД и 18,2% среди пациентов с ПП). У всех пациентов этой группы имелись стойкие изменения мочевого осадка, достоверно превышающие соответствующие показатели у больных другими фор-

мами нефропатии (таблица 2), в виде протеинурии, лейкоцитурии. эритроциту-рим, цмлмндрурми, наличия клеток плоского и почечного эпителия. Концентрационная способность почек в пробе Зимницкого была достоверно ниже контрольных значений. У больных с вСНП отмечалось значительное снижение СКФ, что отражало снижение почечной фракции и соответствовало повышению уровня креатинина крови. Также в этой группе наблюдалось снижение показателей почечного кровотока, плазмотока и фильтрационной фракции по сравнению с контрольной группой и пациентами без ПП.

Таблица 2. Характеристика изменений мочевого осадка, уровня креатинина и параметров внутрипочечной гемодинамики _у больных системной склеродермией; 1У1е (<325%-(275%)**__

—.Группы Показатели вСНП (I тр.) п=8 уСНП сСНП (2 гр.) ! (3 гр.) п=14 | п=22 Без ПП (4 гр.) л=26 Контроль п=15

Суточная лротеинурия г/л*сут. 0,19 (0,08-0,40)* 0,06 (0,04-0,08)* 0,09 (0,05-0,14)* 0 0

Мочевой осадок, клетки Лейк. 8.5 (5,6-11,4)* 5,2 (3,0-6,4)* 5,2 (4,1-6,3)* 2,5 (2,1-2,9)* 2,2 (1,8-2.6)

Эритр 3,0(2,2-3.8)* 2.6 (2,2-3,0)* 1.9(1.6-2,2)* 2,2 (1,8-2,6)* 0,6 (0,4-0,8)

Цнл. Эпит. 1,4(0,7-2,1)* 1,1 (0,9-1,3)* 1,2(1,0-1,4)* 0 0

3,5 (3,040)* 3,0 (2,3-3,7)* 3,7 (2,9-4,5)* 4,3 (3,0-5.6)* 0

Удельный вес мочи, ед. Макс. 1012,2 (1008,61019,5)* 1015,9 (1015,01017,0)* 1016,8 (1010,01018,5)* 1018,3 (1012,21020,0)* 1025,3 (1020,01028,3)

Мин. 1004,5 (1002,51008,8)* 1004,7 (1000,01005,3)* 1003,5 (1003,01005,5)* 1005,1 (1003,01005,3)* 1010,1 (1005,41016,1)

Размах 9,2 (8,1-11,5)* 11,1 (8,0-11,7)* 12,1 (10,0-13,0)* 13,3 (9,2-13,4)* 15,3 (10.216,4)

Креатннин крови, мкмоль/л 163,8 (96,5-231,1)* 84,0 (79,0-99,0)* 77,2 (67,0-92,0)* 65,7 (62,0-70,0)* 51,3 (48,062,5)

Мочевина ммоль/л 10,2 (4,2-13,3)* 6,1 (5,0-6,8)* 4,8 (3,7-5,7) 5,0 (3,4-5,6) 4,9 (3,8-5,4)

СКФ (мл/мин) 45,3 (37,0-53,5) *' 70,7 (63,8-79,4)*' 88,6 (70,0-106,2)*' 116,3 (98,3122,5)*' 117,6 (100,0128,5)

ЭПП (мл/мин) 315,8 (188,9442,7) *' 674,3 (632,4674,3)*' 944,4 (772,2944,4)*' 877,5 (870,5887,5)* 741,3 (574.3767,4)

ЭПК (мл/мин) 975,5(857,4-982,8)*' 1076,2(903,4-1076,2)*' 1462,7 (1251,21462,7)* 1420,6 (1420,61420,6)* 1241,9 С1 132,51350,1)

фф,% 9,5 (8,3-9,8)*' 12,3 (12,3-12,5)*' 19,2 (17,2-19,2)* 19,4 (17,8-20,2)* 15,9 (14,016,7)

*р<0,05 по сравнению с контролем, тр<0,05 по сравнению с группой без хСНП ** В таблице 2 и всех последующих, при распределении, отличном от симметричного, количественным данным дается описание с использованием медианы и квартилем.

Частота возникновения умеренной хСНП составила 20% среди обследованных больных с ССД и 32% среди пациентов с ПП. Мочевой синдром отмечался у всех больных в этой группе, был постоянным. Концентрационная способность почек в пробе Зимницкого, как в 1 группе, была достоверно ниже контрольных значений. Креатинин сыворотки был достоверно выше контрольного уровня, но ниже значений креатинина в 1 группе.

У больных ССД, имевших умеренную хСНП, также отмечалось достоверное снижение СКФ по сравнению с контролем и пациентами без хСНП, однако, уровень СКФ был значимо выше, чем у пациентов 1-ой группы. Показатели почечного кровотока, плазмотока и фильтрационной фракции у пациентов с умеренной хСНП были достоверно ниже, чем в группе контроля и у пациентов без хСПН, однако, в сравнении со сходными параметрами группы с выраженной хСНП, были выше (таблица 2).

Частота возникновения субклинической хСНП составила 31,4% среди обследованных больных с ССД и 50% среди пациентов с ПП. Склеродермическое поражение почек в этой группе проявилось нестойкими и непостоянными изменениями в моче у 12 пациентов (54,5%) в виде небольшой протеинурии, небольшой лейкоцитурии, эритроцитурии, цилиндрурии, также были найдены клетки плоского и почечного эпителия. Во всех случаях была исключена инфекция мочевых путей как причина этих изменений. Показатели концентрационной способности почек в пробе Зимницкого также были достоверно ниже контрольных значений, но больше, чем в группе с выраженной и умеренной нефропатией. Креатинин сыворотки был достоверно выше контрольного уровня, но ниже значений креатинина в предыдущих исследуемых группах. Анализ состояния внутрипочечной гемодинамики у больных, имевших субклиническую склеродермическую нефропатию, обнаружил достоверное снижение СКФ по сравнению с контролем, но значимое превышение в сравнении с группой с умеренной хСНП. Параметры почечного плазмотока и кровотока были достоверно выше по сравнению с контролем и с аналогичными параметрами при умеренной нефропатии. Показатель фильтрационной фракции при суммарной оценке также имел тенденцию к повышению по сравнению с контролем и другими группами пациентов с хСНП (таблица 2).

Отсутствие склеродермического поражения почек диагностировано у 26 больных (37,1%). Значимых изменений мочевого осадка у них не было выявлено, уровень сывороточного креатинина был достоверно ниже в сравнении с группами с хСНП. При суммарной оценке гемодинамических показателей у пациентов этой группы было обнаружено, что средний уровень СКФ был сравним с показателем в группе контроля; эффективный почечный кровоток и плазмо-ток, как и фильтрационная фракция, были значимо выше.

Таким образом, более выраженные и постоянные изменения мочевого осадка - протеинурия, лейкоцитурия, эритроцитурия, цилиндрурия, наряду с повышением уровня сывороточного креатинина были при выраженной нефропатии. По сравнению с пациентами без ПП, клиническая картина ССД у пациентов этой группы отличалась более тяжелым нарушением функций внутрен-

них органов вплоть до недостаточности, чаще наблюдался распространенный синдром Рейно. Пациенты с выраженной хСНП были достоверно старше пациентов без поражения почек, с большей длительностью течения ССД.

Следует отметить, что не было выявлено взаимосвязи параметров активности, давности, течения ССД, органных поражений с активностью почечного поражения или почечными функциями. Отмечалась лишь корреляция тяжести поражения почек со стадиями синдрома Рейно, что подтверждает участие сосудистых вазоспастических реакций и нарушений микроциркуляции в развитии почечных изменений.

При оценке вазорегулирующей функции эндотелия (таблица 3) отмечено, что в целом у больных ССД наблюдались исходно меньший диаметр ПА и более низкая линейная скорость кровотока (ЛСК), по сравнению с группой контроля, имелось снижение чувствительности плечевой артерии к реактивной гиперемии, развитие отсроченной умеренной вазоконстрикции и более длительный период восстановления кровотока (таблица 3).

Таблица 3. Изменение параметров плечевой артерии в ходе пробы

с реактивной гиперемией

Параметр ваторегу-лнрующей функции эндотел ия Контроль п= 15 ССД (п=70) вСНП (п=8) уСНП (п=14) сСНП (п=22) Без ПП (11=26)

Диаметр ПА исходный, мм. 4,1 (3,349) 3,3 (3,0-3,5)» 3,2 (3,2-3,6)* 3.3 (3,2-3,3)* 3,2 (2,9-3,5)* 3,4 (3,4-3,6)

Прирост диаметра ПА через 1мин. (ЭЗВД). % 16,0 (9,7-20,0) 15,8 (8,0-19,3) 7,3 (3,9-7,3)* 10,1(10,1-13,3)* 18,4 (13,4-18,4) 19,3(17, 8-19,3)

Прирост диаметра ПА через 2 мин.,% 27,1 (27,1- 28,6) 21,2(16,2-25,1)* 17,1(15,2-17,1)* 16,2(16,2-16,2)* 25,1(25,1-25,1) 21,5(21, 5-21,5)

Прирост диаметра ПА через 3 мин.,% 25,3 (25,3-28,6) 14,4(10,4-17,2)* 1.6(1,0-1,6)* 10,4(10,4-11,1)* 17,7(15,6-17,7)* 16,8(16. 7-16,8)*

Прирост диаметра ПА через 4 мин.,% 14,7 (14.7-17,4) 8,4 (2,9-12,0)* 6,1 (6,1-6.1)* -1,1(-1,1--1.1)* 8,5 (8,5-8,5)* 12,0(12, 0-12,0)*

Прирост диаметра ПА через 5 мин.,% 9,8 (2,2-12,9) 2,6 (-2,9-5,2)* -3,9(-6,2--3,9)* -2,9(-2,9--2,9)* 5,2 (5.2-5,2) 4.7 (4,7-4,7)

Исходная ЛСК в ПА, см/с 62,0 (57-62) 42,5(32,0-46,0)* 49,6(49,0-60,0)* 45,6(36,0-48,0)* 38,5(30,0-42,0)* 41,7(28, 0^1,7)*

Прирост ЛСК в ПА через 1 мин , % 23,1 (7,0-28,1) 39,3(19,8-53,1)* 8,8(-8,2-14,3) 54,2(33,3-54,2)* 44,8(30,0-51,7) 36,0(36, 0-37,0)

Прирост ЛСК в ПА через 2 мин., % -5,9 (-5,9--5,9) 14,4 (-5-16.5) 31,9(20,9-31,9)* -11,6(-12,5 --11,6) 16,5(16,5-16,5)* 13,2(12, 0-13,2)*

Прирост ЛСК в ПА через 3 мин , % -13,6 (-13,6 --13,6) 5,9 (-9,3-24,0) -23,5 (-29,5 - -23,5) -9,3(-11,1--9.3) 24,0 (24,024,0)* 7,9 (7,9-7,9)

Прирост ЛСК в ПА через 4 мин., % -11,8 (-12,5-11,8) -3,4 (-3,4-3,4)* -9,9 (-9,9-9,9) -3,4(-3,4--3,4)* 9,8 (9,8-9.8)* -3,5(-3,5-3,5)

Прирост ЛСК в ПА через 5 мин , % -10,3 (-30,6 - -7,3) -2,7 (-9,2-10,3) -17,0 (-17,0-14,6) -2,4(-2,4--2,4)* 15,8(10,3-15,8)* -9,2(-9,2- -9,2)

Индекс реактивности (ИР) 1,2(1,0-1,4) 1,4(1,1-1,7) 1,1(0,8-1,4) 1,5(1.1-1,9) 1,1(1,1-1,7) 1,4 (1,2-1.6)

*р<0,05 по сравнению с контролем

Более тяжелые изменения реактивности ПА, проявляющиеся парадоксальным вазоконстрикторным ответом на реактивную гиперемию, были у больных с тяжелыми формами хСПН (выраженной и умеренной) на всем протяжении измерения с 1 П по 5ую минуты. Изменение ЛСК во всех группах, кроме пациентов с вСНП, отличалось большим приростом на 1й минуте, однако, с более длительным периодом восстановления кровотока по сравнению с группой контроля. У пациентов с вСНП, отмечался отсроченный прирост ЛСК только ко 2й минуте что, вероятно, указывает на снижение объемных показателей кровотока, уменьшение внутрисосудистого давления после снятия окклюзии и может привести к резкому ухудшению микроциркуляторной гемодинамики. Вазоконстрикторный ответ в данном случае является наиболее выгодным для сохранения адекватного уровня перфузии в дистапьных отделах кровеносного русла и, вероятно, связан с дисбалансом вазоконстрикторов и дила-таторов (таблица 3).

Проведенный корреляционный анализ выявил обратную корреляционную зависимость ЭЗВД с возрастом пациентов (Я=-0,3, р=0,01) давностью заболевания (Я—О,25, р=0,03), уровнями систолического (САД) (Я=-0,42, р=0,001) и диастолического (ДАД) (Я—О,46, р=0,001) артериального давления (АД) и содержанием С-реактивного белка (Я=-0,24, р=0,04). Обратная корреляционная зависимость между приростом диаметра ПА в ходе реактивной гиперемии и тяжестью хронической СНП у больных ССД указывает на наличие однонаправленных изменений в стенке сосудов мелкого и крупного калибра у больных ССД. Обратная корреляционная зависимость между ЭЗВД и уровнем СРБ белка, вероятно, свидетельствует о взаимосвязи с воспалением, которое усугубляет нарушение сосудистого тонуса в связи с увеличением выработки провоспали-тельных цитокинов, провоцирующих вазоспазм. Прямая корреляционная зависимость между приростом диаметра ПА в ходе пробы с реактивной гиперемией была выявлена со СКФ (11=0,35, р=0,001) и приростом систолической скорости на 1 мин (Я=0,71, р=0,04), что, вероятно, указывает на сохранность сосудистой стенки у пациентов с нормальной функцией почечных клубочков.

В ходе нитроглицериновой пробы, у больных ССД с различной тяжестью хСНП не наблюдалось снижения ЭНВД (таблица 4).

С учетом нарушения ЭЗВД это, вероятно, свидетельствует о сохранности эндотелийнезависимых реакций и указывает на нарушение регуляции синтеза собственных сосудистых факторов. Увеличение максимальной скорости в систолической фазе по сравнению с сосудом в норме, как это было у пациентов с выраженной хСНП, вероятно, связано с возможным сосудистым стенозирова-нием вследствие более широкого спектра скоростей в поврежденном сосуде [В.В. Митьков, 1999]. Можно предположить, что именно с наличием стеноза, вследствие склеротических изменений стенки сосуда у больных ССД, и связан значимо больший прирост ЛСК, причем следует отметить, что у больных с выраженной хСНП отмечалось наибольшее увеличение ЛСК после приема НГ, что, вероятно, свидетельствует о более выраженных изменениях стенки ПА.

Таблица 4. Изменение параметров плечевой артерии ___в ходе пробы с нитроглицерином

Параметр вачорегули- Конт- ССД вСПП \СНГ1 сСНП Бе і ПП

рующем функции )|1ДО- ролі» (11=70) (п=8) (п=14) (п=22) (п-26)

телия (л=15)

Прирост диаметра ПА 26,5 27,5 22,4 23,7 28,9 30.1

через 1 мин. после прие- (22,2- (22,4- (19,9- (18,7- (23,6- (29.6-

ма НГ (ЭНВД). % 29,4) 30.1) 22,8) 23,7) 28,9) 30,6)

Систолическая ЛСК до приема НГ. см/с 50,4 (43,053,0) 41,7 (34,044,0)* 59,5 (55.862.8) 41,4 (37,048.0) 40,8 (32.041,2) 37.1 (30.037.9)*

Систолическая ЛСК после приема I I Г, см/с 58.8 (40.976,7) 54,7 (43,068,0) 74.8 (58,691.0)* 57.2 (38,575.9) 51,8 (32,870.8) 49,2 (26.971.5)

19,3 32,0 43,7 36,8 32,1 25.7

Прирост ЛСК в ПА,% (9,632.1) (25,936,8)* (27,843,7)* (27.336,8)* (20.034,6)* (25,730,4)*

Диастолическая ЛСК в ПА, см/с 18,7 (18,7- 16,2 (14,8- 16,0 (16,0- 14,8 (14,8- 15,6 (12,0- 17.6 (15.0-

18,70) 17,6) 16,0)* 14,8)* 15,6) 17,6)

*р<0,05 по сравнению с контролем

Проведенный корреляционный анализ выявил обратную корреляционную зависимость ЭНВД с тяжестью хСНП (R=-0,38, р=0,001), уровнем креати-нина крови (R-0,29, р=0,01) и уровнем СРБ (R=-0,22, р=0,04). Прямая корреляционная зависимость между приростом диаметра ПА в ходе пробы с нитроглицерином была выявлена со скоростью клубочковой фильтрации (R=0,35, р=0,001), ЭЗВД (R=0,21, р=0,01) и приростом систолической скорости в ходе пробы с нитроглицерином (R=0,37, р=0,001).

При оценке атромбогенной функции сосудистой стенки по фактору Вил-лебранда, определено повышенное содержание антигена фактора Виллебранда (АгФВ) у 94% (п=66) пациентов ССД и у 95% (п=42) пациентов с ПП. В среднем значение уровня АгФВ при ССД составило 132,4 (131,0-171,8)%, что было достоверно выше контрольного показателя (105,0 (94,0-105,0)%, р=0,002). Показатель значимо не менялся в зависимости от клинической формы, течения и стадии ССД. Выявлена зависимость уровня АгФВ от активности склеродерми-ческого процесса, что согласуется с данными Р.Т. Алекперова [2004]. У больных со 2 и 3 степенью активности содержание АгФВ было достоверно выше, чем в контрольной группе (164,0 (130,0-174,4)%, р=0,01 и 206,3(123,4-277,5)%, р=0,001 соответственно), а у больных с 1 степенью активности содержание АгФВ было значимо ниже, чем у пациентов с 3 степенью активности (132,4 (132,4-171,8)%, р=0,01). Содержание АгФВ в большей степени зависело от превалирования висцеритов: так, у больных с поражением внутренних органов (сердца, легких и почек) и наличием дигитапьных язв, содержание АгФВ было значимо выше, чем у пациентов без данных проявлений ССД. В этом наши результаты совпадают с данными ряда более ранних исследований [Р.Т. Алекперов, 2004; Р. Lee и соавт., 1985; М. Greaves и соавт., 1988; A. Scheja и со-

ант..1904]. При оценке уровня АгФВ у пациентов с различной тяжестью ПП выявлено большее повышение в группе с умеренной хСНП (таблица 5). У больных с выраженной хСНП (п=8) также отмечалось повышение уровня АгФВ по сравнению с контролем, но данные были статистически недостоверны, что, возможно, связано с малой выборкой пациентов. Согласно результатам анализа Краскела-Уоллиса, уровень АгФВ достоверно различался в зависимости от степени нефропатии (р<0,0001).

Таблица 5. Содержание АгФВ у больных системной склеродермией

с различной степенью нарушения функции почек

Уровень АгФВ, % Р

Контрольная группа(п=15) 105,0(94,0-105.0)

Пациенты ССД (п=70) 132,4(131,0-171,8) 0.002*

Пациенты с выраженной хСНП (п=8) 123,0 (123,0-123,0) 0.07

Пациенты с умеренной хСНП (п=14) 199,2(199,2-199,2) О.ООІ*'

Пациенты с субклиническоп хСНП (п-22) 171,8 (171,8-171,8) 0,001*т

Пациенты без хСНП (п=26) 132,4(131,0-132,4) 0,07

*р<0,05 по сравнению с контролем, р<0,05 по сравнению с группой без хСНП

Уровень АгФА достоверно различался в зависимости от нарушения вазо-регуляции, так, у больных с нарушением ЭЗВД среднее значение АгФВ составило 171,8 (123,0-199,2), а у больных без нарушения ЭЗВД 132,4 (131,7-170,9), р=0,025.

Выявлена прямая корреляционная зависимость уровня АгФВ с возрастом (R=0,4; р=0,02), уровнем креатинина плазмы (R=0,5; р=0,006), мочевины (R=0,4; р=0,01), мочевой кислоты (R=0,4; р=0,03), обратная корреляционная зависимость со значением СКФ (R=-0,5; р=0,003).

Таким образом, достоверно более высокие значения АгФВ отмечались у больных с активным течением ССД и выраженными сосудистыми нарушениями, в том числе и внутренних органов, в первую очередь почек, что указывает на выраженный и распространенный характер поражения сосудистого эндотелия при высокой клинической активности ССД.

Одним из методов оценки выраженности эндотелиальной дисфункции является определение содержания в крови медиаторов повреждения эндотелия, уровень которых коррелирует с ДЭ. В связи с этим было изучено содержание ЭТ-1, ИЛ-6, pHJl-lßRII в крови, а также определены зависимости уровней данных исследуемых маркеров от основных характеристик ССД.

У больных ССД средний уровень ЭТ-1 был достоверно выше контрольного и превышал норму у 55 пациентов ССД (79,5%) и у 35 (80%) среди пациентов ССД с хСНП. Анализ уровня ЭТ-1 в зависимости от основных характеристик ССД представлен в таблице 6.

Выявлено достоверное повышение уровня ЭТ-1, по сравнению с контролем, во всех подгруппах пациентов, независимо от возраста, давности заболевания, активности процесса, стадии, течения и формы ССД, а также выраженности хСНП, что подтверждает мнение других авторов о ведущей роли активации системы ЭТ-1 в развитии васкулопатии при ССД [А.Е. Koch и соавт., 1993;

D. Abraham и соавт., 1997; S.W. Xu и соавт., 1998; R. Vancheeswaran и соавт., 1999; M.D Mayes, 2003].

Таблица 6. Содержание эндотслина-1 у больных в зависимости от основных характеристик системной склеродермии

Признак п Эндотелии-1 фмоль/мл Р } Р"

Контрольная группа | 15 0,22(0,15-0,29)

сед 70 1,37 (0,3-2,4) 0,01*

Возраст, лет до 20 лет 2 1,7(0,9-2,4) 0,001*

21-44 года 35 2,0(0,5-2,4) 0,003* 0,002*

44-59 лет 27 0,7(0,2-0,7) 0,006*

старше 60 лет 6 0,6(0,4-0,8) 0.001*

Давность 1-5 лет 22 1,3(0,5-2,4) 0,001*

заоолевания 6-10 лет 30 1,6(0,3-2,4) 0,02*

более 10 лет 18 1,1(0,3-1,7) 0,002* 1

Активность 1 ст. активности 22 1,9 (0,4-2,4) 0.02*

(по 2 ст. активности 44 1,2 (0,3-1,3) 0,004*

Н.Г. Гусевой) 3 ст. активности 4 0,6 (0,4-0,8) 0,001*

Стадия начальная 1 0,2 (0,2-0,2) 0,3

генерализации 48 1,7 (0,4-2,4) 0,006*

терминальная 21 0,7 (0,2-0,8) 0,01*

Течение острое 2 0,6 (0,3-1,0) 0,0005*

подострое 8 2,9 (0,7-2,9) 0,01*

хроническое 60 1,2 (0,3-2,4) 0,001*

Форма диффузная 66 1,4 (0,3-2,4) 0,01*

перекрестная 4 0,8 (0,3-1,1) 0,0004*

Нефропатия вСНП 8 0,4(0,2-0,6) 0,001*

уСНП 14 0,7(0,3-0,7) 0,002* <0.0001*

сСНП 22 0,9(0,2-0,9) 0,06*

без СНП 26 2,4(1,0-2,4) 0,001*

ЭЗВД с нарушением 36 1,3(0,4-2,4) 0,04*

без нарушения 34 1,5(0,2-2,1) 0,001*

ЭНВД с нарушением 32 1,0 (0,3-1,0) 0,02*

без нарушения 38 1,6 (0,3-2,4) 0,009*

р - коэффициент достоверности различий при сравнении с контролем р2- коэффициент достоверности различий между подгруппами * - различия достоверны

Оценка содержания ЭТ-1 в зависимости от ответа сосудистой стенки на пробу с реактивной гиперемией показала, что уровень ЭТ-1 был выше контроля, как у пациентов с нарушением ЭЗВД, так и с адекватной вазодилатацией, значимых различий между средним уровнем показателя в подгруппах не было. У пациентов с нарушением ЭНВД и адекватной вазодилатацией в ответ на прием нитроглицерина уровень ЭТ-1 оказался выше контрольного, значимых различий между средним уровнем показателя в подгруппах не было (таблица 6). При проведении корреляционного анализа выявлена обратная корреляцион-

пая зависимость уровня ЭТ-1 с возрастом пациентов (R=-0,4, р=0,0001), уровнем ИЛ-6 (R=-0,2, р=0,034) и уровнем рИЛ-lßRII (R=-0,2, р=0,047).

При оценке содержания провоспалительного цитокина ИЛ-6 (таблица 7), выявлено его превышение верхнего порога нормального значения у 22 (31%) пациентов ССД и у 20 (45%) пациентов ССД с хСНП, что согласуется с представлением других авторов об этом цитокине, как наиболее часто встречаемом в крови больных ССД [B.W. Needleman, 1992; В. Crestani, 1996; R. Giacomelli, 1996]. Достоверное повышение уровня ИЛ-6 было у всех пациентов ССД независимо от активности процесса, течения и формы заболевания, у пациентов в стадии генерализации и терминальной, у больных в возрасте более 20 лет. Значимое, по сравнению с контролем, его увеличение, было у пациентов с давностью течения заболевания до 5 лет и более 10 лет.

Таблица 7. Содержание интерлейкина-6 у больных в зависимости

от основных характеристик системной склеродермии

Признак п ИЛ-6, пг/мл Р1 Р7

Контрольная группа 15 5.6 (1,8-9,4)

ССД 70 14,7(7,7-24.0) 0,01*

Возраст до 20 лет 2 9,6(7,7-11,6) 0,08

21-44 года 35 12,9(7,7-13,2) 0,02*

45-59 лет 27 16,9(7,7-24,4) 0,01*

старше 60 лет 6 15,6(11,6-29,0) 0,01*

Давность заболевания 1-5 лет 22 16,4(7,7-24,4) 0,003* 0,007*

6-10 лет 30 11,5(1,0-11,6) 0,09

более 10 лет 18 18,2(7,7-24,4) 0,001*

Активность (по Н.Г. Гусевой) 1 ст. активности 22 14,6(7,7-24,4) 0,001*

2 ст. активности 44 15,2(6,4-24,0) 0,02*

3 ст. активности 4 14,8(11,6-18,0) 0,001*

Стадия начальная 1 7,7(7,7-7,7) 0,2

генерализации 48 12,1(7.7-13,5) 0,02*

терминальная 21 21,0(11,6-29,0) 0,004*

Течение острое 2 11,6(11,6-11,6) 0,02*

подострое 8 10,4(7,7-11,6) 0,02*

хроническое 60 15,6(7,7-24,4) 0,02*

Форма диффузная 66 14,8(7,7-24,0) 0,02*

перекрестная 4 17,0(9,6-19,7) 0,001*

Нефропатия вСНП 8 29,0(13,5-29,0) 0,001* <0,00001*

уСНП 14 24,4(24,4-24,4) 0,001*

сСНП 22 11,6(5,0-11,6) 0,05*

без СНП 26 7,7(7,7-7,7) 0,09

ЭЗВД с нарушением 34 20,4(2,0-24,4) 0,003* 0,002*

без нарушения 36 8,8(7,7-11,6) 0,007*

ЭНВД с нарушением 32 19,4(7,7-24,4) 0,02* 0,006*

без нарушения 38 10,7(7,7-11,6) 0,04*

р - коэффициент достоверности различий при сравнении с контролем р2- коэффициент достоверности различий между подгруппами * - различия достоверны

Полученные данные совпадают с мнением М. Hasegawa и соавт. [1998], которые обнаружили повышенную концентрацию ИЛ-6 в крови больных ранней диффузной ССД, по сравнению с контролем, и выдвинули предположение о роли ИЛ-6 в развитии начальных этапов болезни.

Повышение уровня ИЛ-6 при длительном течении ССД, вероятно, связано с более тяжелым фиброзным процессом и подтверждает роль ИЛ-6, как фибро-зогенного цитокина [A.C. Симбирцев, 1998; Р.Т. Алекперов, 2003; B.W. Needleman, 1992]. Значимое повышение уровня ИЛ-6 было выявлено у пациентов с выраженной и умеренной формами хСНП, как по сравнению с контрольными показателями, так и по сравнению с группой с субклинической хСНП и без хСНП. Достоверно выше уровень ИЛ-6 оказался у больных с нарушением ЭЗВД, как по сравнению с контрольным показателем, так и по сравнению со средним уровнем ИЛ-6 в группе пациентов с адекватной ЭЗВД. У пациентов с нарушением ЭНВД содержание ИЛ-6 также оказалось значимо выше контрольного и среднего уровня ИЛ-6 в группе с адекватной ЭНВД.

При проведении корреляционного анализа была выявлена прямая корреляционная зависимость уровня ИЛ-6 от стадии (R=0,6, р=0,0001) и степени активности ССД (R=0,5, р=0,005), тяжести хСНП (R=0,9, р=0,0001), уровней креати-нина (R=l,0, р=0,0001), мочевины (R=0,5, р=0,027), СРБ (R=0,6, р=0,0001), рИЛ-lßRII (R=0,8, р=0,0001), повышения систолического (R=0,3, р=0,001) и диастолического (R=0,3, р=0,003) артериального давления. Обратная корреляционная зависимость была установлена от таких показателей функционального состояния почек, как СКФ (R=-0,5, р=0,0001), ЭПП (R=-0,3, р=0,001) и ЭПК (R=-0,2, р=0,006), от снижения как эндотелийзависимой (R=-0,3, р=0,002), так и эндотелийнезависимой (R=-0,4, р=0,0001) вазодилатации. В работе не была установлена корреляция с длительностью и остротой течения ССД, при этом отмечалась тенденция к более высоким уровням ИЛ-6 при хроническом течении заболевания, отличающимся более выраженным фиброзным процессом в коже и внутренних органах. Аналогичная взаимосвязь отмечена и в работе М. Hasegawa и соавт. [1998], в которой наблюдалась тенденция к повышению уровней ИЛ-6 в сыворотках больных поздней ССД и согласуется с результатами исследования A.E.Koch и соавт. [1993], обнаружившими высокую экспрессию этого цитокина в коже на поздней фиброзной стадии болезни.

Для анализа содержания провоспалительного цитокина ИЛ-Iß у больных ССД, был изучен уровень растворимых рецепторов II типа к ИЛ-lß (рИЛ-IßRIl), который находится в прямой корреляционной зависимости от содержания ИЛ-lß [A.C. Симбирцев, 1998].

Уровень рИЛ-lßRII превышал медиану контрольного значения у 38 пациентов (54,3%) среди больных ССД и у 34 (77%) при наличии ПП. По данным литературы, повышенное содержание ИЛ-lß обнаруживается в крови 13 - 100% больных ССД [Т.А. Невская, 2004; Н. Umehara, 1990; B.W. Needleman и соавт., 1992; А. Szegidi и соавт., 1996]. Значение этого маркера было значимо выше контрольного у пациентов среднего возраста (45-59 лет); при 2 степени актив-

ности, в стадии генерализации болезни, при хроническом течении, диффузной форме ССД (таблица 8).

Таблица 8. Содержание рИЛ-1рШ1 у больных в зависимости

1 Іріппак и рИЛ-1 [)RII, Пґ/мл p' P"

Контрольная группа 15 490.7(457,7-534,2)

сел 70 525.7 (463,6-574,7) 0,04*

до 20 лет 2 518.2(463,7-572,7) j

Возраст 21-44 года 35 505.7(463,7-572.7)

45-59 лет 27 550,5(430,0-660,0) 0,01*

старше 60 лет 6 534,0(292,9-734) ;

Давность заболевания 1-5 лет 22 515,9(463.7-572,7) і

6-10 лет 30 544,2(382,0-660,0) \

более 10 лет 18 507.0(463,7-574,7) |

Активность 1 ст. активности 22 506,1(463,7-572.7)

(по 2 ст. активности 44 539,9(406,5-640,0) 0,01*

III . Гусевой) 3 ст. активности 4 477,5(317,6-637.4)

начальная 1 177,2 (177,2-177,2)

Стадия генерализации 48 528,6(463,7-592,3) 0,01*

терминальная 21 535,9(463,7-574,7)

острое 2 478,6 (384,5-572,7)

Теченне подострое 8 510,6(360,8-572,7)

хроническое 60 529,3(463,7-626,0) 0,04*

Форма диффузная 66 520,1(463,6-574,7) 0,01*

перекрестная 4 619,1(314,1-924,1)

вСНП 8 574,7(574,7-636,0) 0,04*

Нефропатия уСНП 14 539,0(539,0-539,0) 0,03* <0,0001*

сСНП 22 572,7(337,4-724,0)

без СНП 26 463,7(431.0-463,7)

ЭЗВД с нарушением 35 550,0(463,7-640,0) 0,04*

без нарушения 35 501,5(384,5-572,7)

ЭНВД с нарушением 32 527,0(446,8-574,7) 0,04*

без нарушения 38 524,7(463,7-640,0)

р - коэффициент достоверности различий при сравнении с контролем р!- коэффициент достоверности различий между подгруппами * - различия достоверны

Полученные данные о высоком уровне рИЛ-1 рЯП при более активном течение ССД подтверждают результаты работ М. А1еси и соавт. [1998] и 1.М. ко и соавт. [2002], которые отметили более частую встречаемость ИЛ-1Р в высоких титрах в зависимости от активности патологического процесса при ССД.

При анализе уровня рИЛ-1рЯП у пациентов ССД с различной выраженностью хСНП было выявлено достоверное его повышение при выраженной и умеренной хСНП. В зависимости от ответа сосудистой стенки на пробу с реактивной гиперемией выявлено значимое повышение уровня рИЛ-1р!Ш, по сравнению с контролем, у пациентов с нарушением ЭЗВД. У пациентов с наруше-

нием ЭНВД, как и у больных с неадекватном ЭЗВД, уровень рИ/МрЯП оказался значимо выше контрольного значения. Выявлена прямая корреляционная зависимость уровня рИ-ГИрЯП от стадии ССД (Я=0,4, р=0,028), возраста пациентов (Я=0,4, р=0,01), тяжести хСНП (Я=0,8, р=0,0001), уровня креатинина плазмы (Я=0,8, р=0,0001), уровня СРБ (Я=0,7, р=0,0001), повышения систолического (Я=0,4, р=0,006) и диастолического (Я=0,6, р=0,0001) артериального давления, уровня ИЛ-6 (К=0,8, р=0,001), нарушения ЭЗВД (Я=0,6, р=0,0001) и ЭНВД (Я=0,4, р—0,01). Обратная корреляционная связь была установлена с уровнем ЭТ-1 (Я=-0,2, р=0,047).

Таким образом, значимыми факторами, показатели которых достоверно увеличивались по мере нарастания тяжести хСНП, оказались параметры функционального состояния почек (креатинин крови, мочевая кислота, эффективный почечный кровоток и плазмоток, ФФ, СКФ), СПУ, значение артериального давления, уровень АгФВ, содержание провоспалительных цитокинов (ИЛ-6, рИЛ-1 PR.1I), ЭТ-1, СРБ (таблица 9).

Таблица 9. Средние значения значимых количественных факторов

при различной степени нефропатии

Факторы Без хСНП (п=26) сСНП (п=22) уСНП (п=14) вСНП (11=8) Р

Возраст, лет 38 (34-43) 45(37-53) 49 (47-51) 53 (45-63) 0,002

Креатинин плазмы, мкмоль\л 65,7 (62,0-70,0) 77.2 (67.0-92,0) 84,0 (79,0-99,0) 163,8 (96,5-231,1) 0,0001

Мочевая к-та, ммоль/л 226,1 (185,0-283,0) 263,4 (244.0-279,0) 319,5 (285.0-349,0) 275,0 (205,5-416,0) 0,007

СКФ, мл/мин 116.3 (98,3-122,5) 88,6 (70,0-106,2) 70,7 (63.8-79.4) 45,3 (37,0-53,5) 0,0000

ЭПП, мл/мин 877,5 (870.5-887,5) 944,4 (772.2-944,4) 674,3 (632,4-674,3) 315,8 (188,9-442,7) 0,0000

ЭПК, мл/мин 1420,6 (1420,6-1420,6) 1462,7 (1251,2-1462,7) 1076,2 (903,4-1076,2) 975,5 (857,4-982,8) 0,00003

ФФ, % 19,4 (17.8-20,2) 19,2 (17,2-19,2) 12,3 (12,3-12,5) 9,5 (8,3-9,8) 0,00002

СПУ, г/л 0 0,09 (0,05-0,14) 0,06 (0,04-0,08) 0,19 (0,08-0,40) 0,009

САД, мм.рт.ст. 110 (120-130) 120 (110-120) 173 (170-190) 185 (168-225) 0,0000

ДАД, мм.рт.ст. 80 (80-90) 80 (70-80) 107 (100-110) 109 (100-115) 0,0000

АгФВ, % 132,4 (131,0-132,4) 171,8 (171,8-171.8) 199,2 (199,2-199.2) 123,0 (123,0-123,0) 0,0000

ЭТ-1, фмоль/мл 2,4 (1,0-2,4) 0,9 (0,2-0,9) 0,7 (0,3-0,7) 0.4 (0,2-0.6) 0,00001

рИЛ-1, пг/мл 463,7 (431,0-463,7) 572,7 (337,4-724,0) 539,0 (539,0-539,0) 574,7 (574,7-636,0) 0,018

ИЛ-6, пг/мл 7,7 (7,7-7,7) П.6 (5,0-11,6) 24,4 (24,4-24,4) 29,0 (13,5-29.0) 0,0000

СРБ, мл/л 2,3 (2,3-2,3) 3,8 (2,5-3,8) 5,0 (3.6-5,0) 4,9(8,0-10.6) 0,0004

р - коэффициент достоверности различий между подгруппами пациентов с различной выраженностью ПП.

Для выявления взаимосвязи между нарушением функции эндотелия, хронической склеродермической нефропатией и клиническими характеристиками системной склеродермии была проанализирована значимость каждого исследуемого фактора у пациентов с наличием ДЭ и без неё. В связи с тем, что осно-

вополагающей функцией эндотелия является вазорегуляция, обследуемые пациенты были разделены на 2 группы по показателю ЭЗВД, полученному при исследовании вазорегулирующей функции в пробе с реактивной гиперемией. Для каждого из значимых факторов были рассчитаны показатели информативности в развитии ДЭ, которые представлены в таблице 10.

Не было найдено зависимости ДЭ от давности, активности, клинической формы и стадии ССД, хотя она закономерно была у пациентов в терминальной стадии болезни и в старшем возрасте. Значимыми факторами для возникновения ДЭ оказались: наличие хСНП, изменение параметров функционального состояния почек (уровень креатинина крови, мочевой кислоты, мочевины, эффективный почечный кровоток и плазмоток, ФФ, СКФ), значение АД, уровень провоспалительных цитокинов (ИЛ-6, рИЛ-1Я11), ЭТ-1, уровень АгФВ и наличие фиброзного поражения легких и миокарда. Наибольшую информативность имели наличие и степень нефропатии и изменение фильтрационной функции почек по параметру креатинина и почечного кровотока.

Таблица 10. Показатели информативности факторов в развитии дисфункции эндотелия у больных ССД

№ п/п Признаки Информативность (1)

1 Креатинин крови, мкмоль/л 2,15

2 ЭПК, мл/мин 1,66

3 Наличие и степень нефропатии 1,64

4 САД, мм.рт.с.т 1,48

5 ЭТ-1, фмоль/л 1,17

6 Мочевина, ммоль/л 0,92

7 Мочевая кислота ммольУп 0,9

8 Возраст пациента, лет 0,84

9 ИЛ-6, пг/мл 0,76

10 ЭПП, мл/мин 0,75

11 Наличие фиброза легких 0,57

12 Наличие очагового фиброза миокарда желудочков 0,46

13 ДАД, мм.рт.ст. 0,4

14 СРБ, мг/л 0,3

15 ФФ, % 0,27

16 СКФ, мл/мин 0,23

17 АгФВ, % 0,2

18 рШЫрЯН, пг/мл 0,12

Исходя из показателей информативности факторов, были рассчитаны их диагностические коэффициенты и при помощи метода последовательной диагностической процедуры составлена таблица диагностики наличия ДЭ у больных ССД [Е.В. Гублер, 1973]. Таблица включает в себя 18 изученных в работе факторов, имеющих значимость в развитии ДЭ у больных ССД с хСНП. Наиболее информативные из них с указанием диагностических коэффициентов, представлены в таблице 11.

Таблица 11. Таблица диагностики наличия дисфункции эндотелия

у больных системной склеродермией

№ Сглаженные

при- I IpinnaK Величина признака диагностические Информативность

знака коэффициенты

до 50 -5 0.16

50 - 59 -5 0,28

60 - 69 -4 0.34

1 Креатншш, мкмоль/л 70 - 79 80 - 89 90 - 99 -1 1 5 0.02 0,03 0.33

100 - 109 9 0,48

110 и более 14 0.52 2.15

менее 800 8 0,39

800 - 999 8 0,58

2 ЭПК, мл/мин 1000 - 1199 1200 - 1399 2 -1 0,09 0,02

1400 - 1599 -4 0.38

1600 и выше -4 0.21 1,66

нет суб клиническая умеренная 0,58

з Наличие и степень нефропатин 0 3 0,00 0,23 0,83

выраженная 0.58

менее 120 -4 0,31

120 - 139 -3 0,21

4 САД, мм.рт.ст. 140 - 159 160 - 179 0 4 0,00 0,27

180 и выше 9 0,69 1.48

0-0,4 0,5 - 0.9 -8 -2 0,19 0,21 0,01 0,05 0.71 1.17

5 ЭТ-1, фмоль/мл 1,0 - 1,4 1

1.5 - 1,9 2,0 и более 3 3

6

до 2,5 -10 0,14 0.13 0,16 0,05 0,06 0,02 0,04 0,11 0.12 0.11 0,92

Мочевина, ммоль/л 2,5 - 2,9 3,0-3.4 3,5-3,9 4,0-4,4 4,5 -4,9 -5 -А -2 -2 -1

5,0-5,4 2

5,5 - 5,9 3

6,0 - 6.4 6,5 и выше 3 3

Таблица 11 (продолжение)

jVl1 Сглаженные

при- I [рпзнак Величина признака диагностические Информативность

знака коэффициенты

ме i ico 150 0.13

150 - 199 0.06

200 - 2-19 0.07

7 Мочевая кислота. ммоль/л 250 - 299 300 - 349 350 - 399 -1 1 0.02 0.02 0.08

400 - 449 0.27

450 и выше 10 0.24 0.90

до 4 1 года -3 0.21 0,00 0.11 0.25

8 Возраст пациента, лет 41-50 лет 51 - 60 лет 61 -70 лет старше 70 лет 0 2

9 0.27 0.21

9 ИЛ-6, иг/мл менее 10 10 - 19 20 - 29 более 30 -3 0 3 6 0.23 0.00 0,19 0,34 0.76

до 200 9 0,25 0,22 0,06 0,02 0.13 0.08 0.75

10 ЭПП, мл/мин 200 - 399 400 - 599 600 - 799 800 - 999 6 2 1 -2

1000 и более _2

Определенному диапазону величин каждого показателя соответствует свой коэффициент. Пороговые значения для диагностики установлены как: Порог А= +13; Порог В = - 13 (а = р = 5%). В зависимости от наличия результатов обследования пациента, необходимо найти диагностические коэффициенты, соответствующие обнаруженным у больного величинам признаков, и суммировать их до получения итоговых сумм: + 13 (ответ: имеется ДЭ); -13 (ответ: ДЭ отсутствует). Если после суммирования диагностических коэффициентов всех найденных признаков ни один из порогов не достигнут - ответ неопределенный. Применение данной таблицы упрощает процедуру диагностики ДЭ у больных ССД и может быть внедрено в клиническую практику.

Выводы

1. У больных системной склеродермией с хронической нефропатией, по сравнению с пациентами без поражения почек определяются более выраженные изменения функции сосудистой стенки, обусловленные нарушениями вазо-регулирующей, атромбогенной функций эндотелия на фоне повышенной выработки провоспалительных цитокинов.

2. Нарушение вазорегулирующей функции эндотелия у больных системной склеродермией характеризуется снижением вазодилатации периферических

сосудов эндотелийзависимого характера, развитием отсроченной умеренной вазоконстрикции и более длительным периодом восстановления кровотока. Наиболее тяжелые нарушения вазорегуляции в ответ на компрессию, проявляющиеся парадоксальной вазоконстрикцией, чаще встречаются у больных с тяжелыми формами хронической склеродермической нефропатии (умеренной и выраженной).

3. Повышенное содержание антигена фактора Виллебранда выявлено у 94% больных ССД и у 95% пациентов с хронической склеродермической неф-ропатией. Достоверно более высокая тромбогенность сосудистой стенки по уровню антигена фактора Виллебранда наблюдается при более тяжелом поражении почек (умеренной и выраженной хронической склеродермической нефропатии) и у пациентов с нарушением вазорегулирующей функции эндотелия.

4. У пациентов системной склеродермией с хронической нефропатией отмечается значимое повышение содержания провоспалительных цитокинов (ин-терлейкина-б, растворимых рецепторов II типа к интерлейкину-ф), которое увеличивается по мере прогрессирования почечной патологии. Увеличение уровня интерлейкина-6, растворимых рецепторов II типа к интерлейкину-1Р взаимосвязано с параметрами нарушения вазорегулирующей функции (эндотелийзависимой и эндотелийнезависимой вазодилатацией) и уровнем С-реактивного белка, что указывает на роль воспаления в развитии дисфункции эндотелия у этой группы пациентов.

5. Превышение уровня эндотелина-1 наблюдается у большинства больных системной склеродермией (85,7%), независимо от возраста, давности заболевания, активности процесса, стадии, течения и формы системной склеродермии, а также выраженности хронической нефропатии.

6. Значимыми факторами, связанными с наличием дисфункции эндотелия у больных системной склеродермией являются: наличие хронической склеродермической нефропатии, изменение параметров функционального состояния почек (креатинин крови, мочевая кислоты, мочевина, эффективный почечный кровоток, эффективный почечный плазмоток, фильтрационная фракция, скорость клубочковой фильтрации), значение артериального давления, содержание провоспалительных цитокинов (интерлейкина-6, растворимых рецепторов II типа к интерлейкину-1Р), эндотелина-1, уровень фактора Виллебранда и наличие фиброзного поражения легких и миокарда. Наибольшую информативность имеют наличие и степень нефропатии, и изменение фильтрационной функции почек по параметру креатинина и почечного кровотока.

Практические рекомендации

1. У больных системной склеродермией, имеющих поражение почек, необходима комплексная оценка состояния сосудистой стенки для выявления эн-дотелиальной дисфункции, которая играет роль в прогрессировании почечной патологии.

2. Для исследования функционального состояния эндотелия рекомендуется проводить оценку эндотслийзависимой вазодилатации и эндотелийнезави-симой вазодилатации на плечевой артерии по методу D.S. Celemajer и соавт. [1992]; оценку атромбогенной функции эндотелия на основании изучения уровня антигена фактора Виллсбранда; анализ изменения цитокинов и маркеров дисфункции эндотелия (эндотелина-1, интерлейкина-6, растворимых рецепторов II типа к интерлейкину-113).

3. Пациентам с системной склеродермией без клинических признаков вовлечения почек в патологический процесс необходима тщательная оценка параметров функционального состояния почек (скорости клубочковой фильтрации, эффективного почечного плазмотока, эффективного почечного кровотока, фильтрационной фракции) и проведение сцинтиграфического исследования на предмет выявления почечной патологии на доклинической стадии. Этим пациентам также целесообразно проводить оценку состояния сосудистой стенки для предотвращения прогрессирования ПП с асимптома-тическим течением.

4. Для выявления нарушения функции сосудистой стенки у больных системной склеродермией рекомендовано использовать таблицу оценки наличия дисфункции эндотелия, которая упрощает процедуру диагностики и может быть внедрена в клиническую практику.

Список работ, опубликованных по теме диссертации

1. Басова A.M. Влияние дислипидемии на функцию эндотелия у больных ССД с хронической склеродермической нефропатией /Басова A.M. // Сборник трудов VI Межрегиональной научно-практической конференции врачей Приволжско-Уральского военного округа «Актуальные вопросы военной и практической медицины». - Оренбург. - 2005. - с.574-577.

2. Басова A.M. К вопросу о дисфункции эндотелия у больных системной склеродермией с поражением почек / Басова A.M., Бугрова О.В. // Актуальные проблемы современной ревматологии. Сборник научных работ под ред. проф. А.Б. Зборовского. - Волгоград. - 2006. - с. 17-18.

3. Басова A.M. Нарушение вазорегулирующей функции эндотелия при различных вариантах хронической склеродермической нефропатии у больных системной склеродермией / Басова A.M., Бугрова О.В., Морозова Е.В., Громова М.М. // Актуальные проблемы современной ревматологии. Материалы областной научно-практической конференции ревматологов под ред. проф. О.В. Бугровой. - Оренбург. - 2006. - с.29-31.

4. Басова A.M. Некоторые аспекты дисфункции эндотелия у больных системной склеродермией / Басова A.M., Бугрова О.В. // I Съезд ревматологов Урала «Новое в ревматологии» (тезисы докладов). - Тюмень. - 2006. - c.l 1

5. Басова A.M. Некоторые иммунологические аспекты у больных системной склеродермией / Басова A.M., Бугрова О.В. // Аллергология и иммунология. - Москва. - 2007. - т.8. - №3. - с.316-317.

6. Басова A.M. Взаимосвязь дисфункции эндотелия и синдрома Рейно у больных системной склеродермией / Басова A.M. // От научных достижений до

внедрения в практику: материалы съезда кардиологов и терапевтов центра России. - Москва-Рязань. - 2008. - с. 22-24.

7. Басова A.M. Связь дисфункции эндотелия и функционального состояния почек у пациентов с системной склеродермией /Басова A.M., Бугрова О.В., Морозова Е.В. // Научно-практическая ревматология. - Москва. - 2009. - №6. - с.20-25.

8. Басова A.M. Оценка дисфункции эндотелия у больных ССД с различной выраженностью синдрома Рейно / Басова A.M. // Вестник ОГУ -Оренбург. - 2009. - №2. - с. 218-219.

9. Басова A.M. Особенности функционального состояния эндотелия у больных системной склеродермией с хронической склеродермической нефропа-тией в зависимости от стадий синдрома Рейно / Басова A.M., Бугрова О.В., Морозова Е.В., Нуждина Т.В., Узаев P.A. // Актуальные проблемы современной ревматологии. Материалы областной научно-практической конференции ревматологов под ред. проф. О.В. Бугровой. - Оренбург. - 2010. -с.64-67.

Ю.Басова A.M. Фактор Виллебранда как маркер дисфункции эндотелия при системной склеродермии / Басова A.M., Бугрова О.В. // Сборник тезисов II Всеросссийского конгресса ревматологов. - Ярославль. - 2011. - с.9

И.Басова A.M. Оценка функционального состояния эндотелия у пациентов системной склеродермией с различной выраженностью нефропатии / Басова A.M., Бугрова О.В., Нуждина Т.В. // Актуальные вопросы современной нефрологии. Материалы областной научно-практической конференции. -Оренбург. - 2011 - с.75-77.

12. Басова A.M. Оценка уровня фактора Виллебранда у пациентов с хронической склеродермической нефропатией / Басова A.M., Бугрова О.В., Шевель В.А., Александрова И.А., Овчинникова H.A. // Российский ал-лергологический журнал. - Москва. - 2012.- №1,вып.1. - с. 36-37.

13.Басова A.M. Оценка некоторых интерлейкинов у больных системной склеродермией с нарушением вазорегулирующей функций эндотелия / Басова A.M., Бугрова О.В., Шевель В.А., Александрова И.А., Овчинникова H.A., Морозова Е.В. // Российский аллергологический журнал. -Москва. - 2012.- №1,вып.1. - с. 38-39.

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ

АгФВ - антиген фактора Внллебранда АД - артериальное давление

вСПП ■ выраженная хроническая склеродермическая нефропатия

ДАД - диастолическое артериальное давление

Д'Э - дисфункция эндотелия

ИЛ-1(3 интерлейкин 1р

ИЛ-6— интерлейкин 6

ЛСК - линейная скорость кровотока

ПА - плечевая артерия

ПП - почечное поражение

рИЛ-1|Ш11 - растворимые рецепторы II типа к интерлейкину ф

СКФ - скорость клубочковой фильтрации

СПУ - суточная протеинурия

СР - синдром Рейно

СРБ - С-реактивный белок

сСНП - субклиническая хроническая склеродермическая нефропатия ССД— системная склеродермия

уСНП - умеренная хроническая склеродермическая нефропатия ФФ - фильтрационная фракция

хСНП - хроническая склеродермическая нефропатия ЭЗВД - эндотелийзависимая вазодилатация ЭНВД - эндотелийнезависимая вазодилатация ЭПК - эффективный почечный кровоток ЭПП - эффективный почечный плазмоток ЭК - эндотелиальные клетки ЭТ - эндотелий ЭТ-1 -эндотелин-1

Подписано в печать 23.10.2012. Формат 60x84/16. Компьютерный набор Гарнитура Times New Roman. Тираж 150 экз. Издательство ГБОУ ВПО ОрГМА г. Оренбург, ул. Советская 6

12-227 45

2012341514

2012341514

 
 

Оглавление диссертации Басова, Анна Михайловна :: 2012 :: Оренбург

ВВЕДЕНИЕ.стр.

ГЛАВА 1. ОСОБЕННОСТИ ФУНКЦИОНАЛЬНОГО СОСТОЯНИЯ СОСУДИСТОГО ЭНДОТЕЛИЯ У БОЛЬНЫХ СИСТЕМНОЙ СКЛЕРОДЕРМИЕЙ С ХРОНИЧЕСКОЙ НЕФРОПАТИЕЙ (ОБЗОР

ЛИТЕРАТУРЫ).стр.

1.1. Современные представления о функциональном состоянии сосудистой стенки при системной склеродермии.стр.

1.2. Современные представления о механизмах развития поражения почек при системной склеродермии.стр.

ГЛАВА 2. МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ.стр.

2.1. Клиническая характеристика обследованных больных системной склеродермией.стр.

ГЛАВА 3. СОБСТВЕННЫЕ ИССЛЕДОВАНИЯ.стр.

3.1 Клинико-функциональные проявления хронической нефропатии у больных системной склеродермией. стр.

3.1.1. Клинические проявления хронической нефропатии у больных системной склеродермией. стр.

3.1.2. Функциональное состояние почек у больных системной склеродермией.стр.

3.1.3 Данные сцинтиграфического исследования почек у больных системной склеродермией.стр.

3.2 Функциональное состояние эндотелия у больных системной склеродермией с хронической нефропатией.стр.

3.2.1. Состояние эндотелийзависимой вазодилатации.стр.

3.2.2. Состояние эндотелийнезависимой вазодилатации. стр.

3.2.3. Оценка атромбогенной функции сосудистой стенки, стр.99 3.3. Оценка уровня некоторых маркеров дисфункции эндотелия у больных системной склеродермией.стр.

3.3.1. Эндотелии-1.стр.

3.3.2. Интерлейкин-6.стр.

3.3.3. Растворимые рецепторы II типа к интерлейкину-1(3. стр.

ГЛАВА 4. ВЗАИМОСВЯЗЬ ДИСФУНКЦИИ ЭНДОТЕЛИЯ С

КЛИНИКО-ФУЬЖЦИОНАЛЬНЫМИ ПРОЯВЛЕНИЯМИ У БОЛЬНЫХ СИСТЕМНОЙ СКЛЕРОДЕРМИЕЙ С ХРОНИЧЕСКОЙ НЕФРОПАТИЕЙ.стр.

 
 

Введение диссертации по теме "Ревматология", Басова, Анна Михайловна, автореферат

Системная склеродермия (ССД) - аутоиммунное заболевание соединительной ткани, основные клинические признаки которого обусловлены распространенными нарушениями микроциркуляции, фиброзом кожи и внутренних органов [97].

Исследования ССД привели к выделению трех ключевых звеньев патогенеза: аутоиммунные нарушения, генерализованное поражение сосудов микроциркуляции, повышенная продукция и депонирование компонентов внеклеточного матрикса [5, 6, 23, 24, 25, 26, 142]. Конечный результат патологических процессов - замещение соединительной ткани фиброзной, является, в том числе, и результатом нарушенного взаимодействия эндотелиаль-ных клеток (ЭК), мононуклеарных клеток (лимфоцитов и моноцитов) и фиб-робластов в условиях сосудистой гиперреактивности и тканевой гипоксии [226, 227, 268].

Последовательность и взаимоотношения процессов поражения сосудистой стенки и фиброзообразования при ССД окончательно не изучены, однако взаимосвязь этих факторов подтверждается результатами многочисленных клинических и экспериментальных исследований. В частности, серия работ С.Р. Denton и соавт. [295, 297], проведенных ex vivo, показали, что ЭК участвуют в формировании склеродермо-специфического фенотипа фибробластов.

Поражение микроциркуляторных сосудов с нарушением микроциркуляции является одним из ранних и наиболее постоянных признаков ССД. При этом основная роль в развитии сосудистой патологии при ССД принадлежит повреждению эндотелия [24, 26, 246]. Изменения микрососудов по типу об-литерирующей микроангиопатии и утолщение сосудистой стенки при ССД наблюдаются во всех вовлеченных органах и, в клинической картине болезни, реализуется генерализованным синдромом Рейно, прежде всего в легких и почках [9, 24, 26, 97].

В настоящее время количество доказательств того, что инициальными звеньями патогенеза ССД являются дисфункция, и последующая актива6 ция/повреждение сосудистого эндотелия увеличивается [4, 5, 24, 26, 78]. В частности, дисфункция эндотелия сосудов легких выявляется на ранних стадиях ССД независимо от наличия фиброза легких или легочной гипертензии [280]. Получены многочисленные данные, свидетельствующие об участии эндотелия в иммунном и неиммунном воспалении. Было показано, что под влиянием ряда цитокинов, в частности ИЛ-1, ИЛ-6, ИЛ-8, ФНО-а, наблюдается активация эндотелия, приводящая к многообразным эффектам: повышению уровня адгезии лейкоцитов, секреции тромбоцитарного фактора роста, усилению вазоконстрикции и прокоагулянтной активности, что, в свою очередь, лежит в основе неоангиогенеза, ремоделирования сосудов, возникновения тромбозов, атеросклероза [6, 55, 74]. У значительной части больных ССД наблюдается повышение концентрации антигена фактора Виллебранда, эндо-телина-1, тромбомодулина, молекул адгезии и снижение активности ангио-тензин-превращающего фермента [143, 144, 145, 212, 228].

Одним из важнейших висцеритов, определяющих прогноз больных ССД, является поражение почек, чаще встречающееся в виде хронической нефропатии [24, 26, 256, 259]. Основное значение в развитии этого поражения придается повреждению сосудистой стенки, активации ренин-ангиотензиновой системы и вазоспазму, что приводит к возникновению ишемии и кортикального некроза [24, 194]. При наличии почечной патологии у больных ССД отмечается значительное нарушение метаболизма фибриногена и, как следствие, гиперкоагуляция [24]. Отражением повышенной тром-богенности сосудистой стенки является активация фактора Виллебранда и агрегация эритроцитов [17, 143, 144]. Предполагается, что в запуске механизмов свертывания крови участвуют вазоактивные амины, выделяющиеся при адгезии и агрегации форменных элементов крови на слущенный эпителий капиллярных петель клубочков [24]. Однако роль цитокинов в нарушении функционального состояния эндотелия в этих случаях практически не изучена.

Таким образом, результаты клинических и экспериментальных исследований свидетельствуют об основополагающей роли нарушения функции эндотелия в развитии сосудистого поражения при ССД, которое включает большой спектр морфологических и функциональных изменений и дисбаланс внутрисосудистых факторов.

Несмотря на многочисленные исследования механизмов поражения сосудов при ССД, большинство работ посвящено изучению отдельных аспектов патологии сосудов и носят фрагментарный характер. В единичных работах оценивалась динамика изучаемых параметров. Недостаточно данных об особенностях проявления дисфункции эндотелия у пациентов со склеродер-мической нефропатией.

Изучение взаимосвязей отдельных составляющих, обобщение и систематизация различных проявлений сосудистой патологии у пациентов со склеродермической нефропатией представляет значительный научный и практический интерес, так как улучшит понимание механизмов развития склеродермической ангиопатии, позволит выделить объективные маркеры, которые смогут служить основой для разработки оптимальных направлений профилактики и лечения хронической склеродермической нефропатии. Цель работы - определить особенности функционального состояния сосудистой стенки у больных системной склеродермией с хронической нефропатией.

Задачи исследования:

1 .Изучить состояние вазорегулирующей функции сосудистой стенки у больных с хронической склеродермической нефропатией.

2.Оценить атромбогенную функцию сосудистой стенки у больных с хронической склеродермической нефропатией.

3.Определить уровень маркеров дисфункции эндотелия (эндотелина-1, ин-терлейкина-6, растворимых рецепторов II типа к интерлейкину-1|3) у больных системной склеродермией с хронической нефропатией

4. Выявить взаимосвязь между дисфункцией эндотелия и основными кли-нико-функциональными проявлениями у больных системной склеродермией с хронической нефропатией. Научная новизна исследования

Впервые проведена комплексная оценка функции эндотелия у больных системной склеродермией, в том числе с наличием хронической нефропатии с определением вазорегулирующей, атромбогенной функций сосудистой стенки и уровня провоспалительных цитокинов (интерлейкина-6, растворимых рецепторов II типа к интерлейкину-lß).

Впервые, на основании комплексного изучения клинических характеристик склеродермического процесса и основных показателей нарушения функции почек, выявлена значимость каждого изученного фактора и рассчитана их информативность в развитии дисфункции эндотелия у больных системной склеродермией с хронической нефропатией.

Впервые, на основании полученных данных, разработана таблица диагностики наличия дисфункции эндотелия у больных системной склеродермией.

Практическая значимость

Полученные данные о диагностическом и прогностическом значении функционального состояния сосудистой стенки в развитии и прогрессирова-нии хронической склеродермической нефропатии вызывают необходимость тщательной оценки параметров дисфункции эндотелия у больных системной склеродермией.

Полученные результаты позволили установить эндотелийзависимый характер нарушения реактивности периферических сосудов у больных системной склеродермией с хронической нефропатией, что свидетельствует о целесообразности проведения ультразвуковой методики D.S. Celermajer и соавт. [1992] с оценкой эндотелийзависимой и эндотелийнезависимой вазодилата-ции на ПА для раннего выявления изменений сосудистой стенки у этих больных.

Выявленное в работе значимое повышение уровней маркеров дисфункции эндотелия (антигена фактора Виллебранда, эндотелина-1, интерлейкина-6, растворимых рецепторов II типа к интерлейкину-1Р) у больных системной склеродермией с хронической нефропатией обуславливает целесообразность их определения для диагностики повреждения сосудистой стенки и дальнейшей разработки методов профилактики и лечения хронической склеродерми-ческой нефропатии.

Установлены наиболее значимые факторы развития дисфункции эндотелия у больных системной склеродермией с хронической нефропатией. Для каждого из значимых факторов были рассчитаны показатели информативности в развитии дисфункции эндотелия. Разработана таблица диагностики наличия дисфункции эндотелия у больных системной склеродермией.

Основные положения, выносимые на защиту

1. У больных системной склеродермией с вовлечением почек в патологический процесс наблюдаются более выраженные изменения функции эндотелия по сравнению с пациентами без поражения почек.

2. Дисфункция эндотелия у пациентов с системной склеродермией с хронической нефропатией обусловлена более тяжелым нарушением вазорегу-лирующей и атромбогенной функций сосудистой стенки, по сравнению с пациентами без поражения почек. Это проявляется снижением вазодила-тации периферических сосудов эндотелийзависимого характера, вплоть до парадоксальной вазоконстрикции, а также повышением уровня эндотелина-1 и антигена фактора Виллебранда.

3. При увеличении тяжести хронической склеродермической нефропатии отмечается нарастание содержания провоспалительных цитокинов (ин-терлейкина-6, растворимых рецепторов II типа к интерлейкину-1Р).

4. Нарушение эндотелиальной функции у больных системной склеродермией взаимосвязано с вариантом хронической склеродермической нефропатии и фиброзным поражением внутренних органов (легких и сердца).

10

Личный вклад автора

Автором проведено клиническое обследование больных системной склеродермией, включенных в исследование, и лиц контрольной группы, осуществлена статистическая обработка результатов и анализ клинических, функциональных и лабораторных показателей. Апробация диссертации

Основные положения диссертации были доложены и обсуждены на региональной научно-практической конференции молодых ученых и специалистов Оренбуржья (Оренбург, 2006, 2009), областной научно-практической конференции ревматологов «Актуальные проблемы современной ревматологии» (Оренбург, 2006, 2010), съезде кардиологов и терапевтов центра России (Рязань, 2008), областной научно-практической конференции «Актуальные вопросы современной нефрологии» (Оренбург, 2011), II Всеросссийском конгрессе ревматологов (Ярославль, 2011). Публикации

По теме диссертации опубликовано 13 работ, среди них 5 публикаций в журналах, рекомендованных ВАК. Объем и структура диссертации

Диссертация изложена на 199 страницах машинописного текста, состоит из введения, обзора литературы, 4 тематических глав, включающих материалы, методы и результаты исследования, заключения, выводов и практических рекомендаций. Работа иллюстрирована 22 рисунками и 31 таблицей, содержит 3 клинических примеров. Указатель литературы включает 319 источников, из них 122 - на русском языке и 197 - на иностранном языке. Связь работы с научными программами

 
 

Заключение диссертационного исследования на тему "Особенности функционального состояния сосудистого эндотелия у больных системной склеродермией с хронической нефропатией"

выводы

1. У больных системной склеродермией с хронической нефропатией, по сравнению с пациентами без поражения почек определяются более выраженные изменения функции сосудистой стенки, обусловленные нарушениями вазорегулирующей, атромбогенной функций эндотелия на фоне повышенной выработки провоспалительных цитокинов.

2. Нарушение вазорегулирующей функции эндотелия у больных системной склеродермией характеризуется снижением вазодилатации периферических сосудов эндотелийзависимого характера, развитием отсроченной умеренной вазоконстрикции и более длительным периодом восстановления кровотока. Наиболее тяжелые нарушения вазорегуляции в ответ на компрессию, проявляющиеся парадоксальной вазоконстрикцией, чаще встречаются у больных с тяжелыми формами хронической склеродерми-ческой нефропатии (умеренной и выраженной).

3. Повышенное содержание антигена фактора Виллебранда выявлено у 94% больных ССД и у 95% пациентов с хронической склеродермической нефропатией. Достоверно более высокая тромбогенность сосудистой стенки по уровню антигена фактора Виллебранда наблюдается при более тяжелом поражении почек (умеренной и выраженной хронической склеродермической нефропатии) и у пациентов с нарушением вазорегулирующей функции эндотелия.

4. У пациентов с системной склеродермией с хронической нефропатией отмечается значимое повышение содержания провоспалительных цитокинов (интерлейкина-6, растворимых рецепторов II типа к интерлейкину-1Р), которое увеличивается по мере прогрессирования почечной патологии. Увеличение уровня интерлейкина-6, растворимых рецепторов II типа к интерлейкину-1 (3 взаимосвязано с параметрами нарушения вазорегулирующей функции (эндотелийзависимой и эндотелийнезависимой вазо-дилатацией) и уровнем С-реактивного белка, что указывает на роль воспаления в развитии дисфункции эндотелия у этой группы пациентов.

164

5. Превышение уровня эндотелина-1 наблюдается у большинства больных системной склеродермией (85,7%), независимо от возраста, давности заболевания, активности процесса, стадии, течения и формы системной склеродермии, а также выраженности хронической нефропатии.

6. Значимыми факторами, связанными с наличием дисфункции эндотелия у больных системной склеродермией являются: наличие хронической склеродермической нефропатии, изменение параметров функционального состояния почек (креатинин крови, мочевая кислоты, мочевина, эффективный почечный кровоток, эффективный почечный плазмоток, фильтрационная фракция, скорость клубочковой фильтрации), значение артериального давления, содержание провоспалительных цитокинов (интер-лейкина-6, растворимых рецепторов II типа к интерлейкину-113), эндоте-лина-1, уровень фактора Виллебранда и наличие фиброзного поражения легких и миокарда. Наибольшую информативность имеют наличие и степень нефропатии, и изменение фильтрационной функции почек по параметру креатинина и почечного кровотока.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. У больных системной склеродермией, имеющих поражение почек, необходима комплексная оценка состояния сосудистой стенки для выявления эндотелиальной дисфункции, которая играет роль в прогрес-сировании почечной патологии.

2. Для исследования функционального состояния эндотелия рекомендуется проводить оценку эндотелийзависимой вазодилатации и эндотелий-независимой вазодилатации на плечевой артерии по методу Се1еша]ег и соавт. [1992]; оценку атромбогенной функции эндотелия на основании изучения уровня антигена фактора Виллебранда; анализ изменения цитокинов и маркеров дисфункции эндотелия (эндотелина-1, ин-терлейкина-6, растворимых рецепторов II типа к интерлейкину-1(3).

3. Пациентам с ССД без клинических признаков вовлечения почек в патологический процесс необходима тщательная оценка параметров функционального состояния почек (скорости клубочковой фильтрации, эффективного почечного плазмотока, эффективного почечного кровотока, фильтрационной фракции) и проведение сцинтиграфиче-ского исследования на предмет выявления почечной патологии на доклинической стадии. Этим пациентам также целесообразно проводить оценку состояния сосудистой стенки для предотвращения прогресси-рования 1111 с асимптоматическим течением.

4. Для выявления нарушения функции сосудистой стенки у больных системной склеродермией рекомендовано использовать таблицу оценки наличия дисфункции эндотелия, которая упрощает процедуру диагностики и может быть внедрена в клиническую практику.

 
 

Список использованной литературы по медицине, диссертация 2012 года, Басова, Анна Михайловна

1. Алекперов, Р. Т. Влияние вазопростана на микроцируляцию у больных системной склеродермией / Р. Т. Алекперов, Э. С. Мач, Н. Г. Гусева // Терапевтический архив. 2005. - №5. - С. 62 - 66.

2. Алекперов, Р. Т. Классификация микроангиопатии при системной склеродермии / Р. Т. Алекперов // Терапевтический архив. 2005. - №5. - С. 52 -56.

3. Алекперов, Р. Т. Лечение системной склеродермии / Р. Т. Алекперов // РМЖ. Ревматология. 2002. - Т. 10, № 22. - С. 1035 - 1041.

4. Алекперов, Р. Т. Морфологическая характеристика склеродермической ангиопатии / Р. Т. Алекперов, С. Г. Раденска-Лоповок, Н. Г. Гусева // Архив патологии. 2004. - №6. - С. 20 - 25.

5. Алекперов, Р. Т. Системная склеродермия / Р. Т. Алекперов // Лечащий Врач. 2004. - №7. - С. 24 - 28.

6. Алекперов, Р. Т. Склеродермическая ангиопатия: факторы патогенеза и классификация: дисс. . докт. мед. наук / Р. Т. Алекперов. М., 2004. - 265 с.

7. Алекперов, Р. Т. Фактор некроза опухоли а при системной склеродермии / Р. Т. Алекперов, А. В. Тимченко, Е. Л. Насонов // Клиническая медицина. -2003. -№12.-С. 4-7.

8. Александрова, Е. Н. Высокочувствительные методы определения С-реактивного белка: обзор литературы / Е. Н. Александрова, А. А. Новиков, Е. Л. Насонов // Клиническая диагностика. 2004. - №11. - С. 16 - 18.

9. Аникина, Н. В. Нарушения микроциркуляции в генезе склеродермической нефропатии / Н. В. Аникина, Н. Г. Гусева, Э. С. Мач // Терапевтический архив. 1986. - №8. - С. 62-65.

10. Аникина, Н. В. Нарушения микроциркуляции у больных системной склеродермией с поражением почек: дисс. . канд. мед. наук / Н. В. Аникина. -М., 1984.- 146 с.

11. Аткинс, Р. К. Гломерулонефриты / Р. К. Аткинс // Нефрология и диализ. -2000.-Т. 2, №4-С. 51-55.

12. Балабанова, Р. М. Поражение сосудов в клинике системной склеродермии по данным транскапиллярного обмена и реологических свойств крови: ав-тореф. дис. . канд. мед. наук / Р. М. Балабанова. М.,1977. - 26 с.

13. Боровиков, В. П. STATISTICA: искусство анализа данных на компьютере / В. П. Боровиков. СПб.: Питер, 2003. - 688 с.

14. Бугрова, О. В. Особенности функционального состояния почек у больных системной красной волчанкой и системной склеродермией: дисс. . докт. мед. наук / О. В. Бугрова. Оренбург, 2001. - 319 с.

15. Вазомоторная форма дисфункции эндотелия как предвестника атеросклероза при хронической болезни почек / Н. Н. Петрищев и др. // Регионарное кровообращение и микроциркуляция. 2005. - № 4 (1). - С. 114-116.

16. Гинзбург, В. С. Исследование парциальных функций каждой почки с помощью радиофармацевтических препаратов /B.C. Гинзбург, Б.Я. Наркевич // Мед. радиология. 1978. - №3. - С. 53-57.

17. Гринштейн, Ю. И. Особенности изменения гемостаза у больных системными васкулитами с поражением почек / Ю. И. Гринштейн, С. В. Ивлиев // Сборник материалов II съезда нефрологов России. М., 1999. - С. 57 - 58.

18. Гублер, Е. В. Применение методов непараметрической статистики в медико-биологических исследованиях / Е. В. Гублер, А. А. Генкин. Л.: Медицина, 1973.- 144 с.

19. Гусева, Н. Г. Выживаемость и прогностическое значение поражения почек при системной склеродермии / Н. Г. Гусева, Н. В. Аникина, Р. М. Балабанова // Терапевтический архив. 1982. - №7 - С. 99 - 103.

20. Гусева, Н. Г. Кисти зеркало феномена Рейно / Н. Г. Гусева // Ревматология. - 2005. - Т. 7, №2. - С. 27 - 29.

21. Гусева, Н. Г. Клинико-патогенетические аспекты системной склеродермии: дисс. . докт. мед. наук. -М., 1971. 284 с.

22. Гусєва, Н. Г. Проблемы диагностики и лечения системной склеродермии / Н. Г. Гусева // РМЖ. 1998. - Т. 6, №8. - С. 48 - 54.

23. Гусева, Н. Г. Системная склеродермия / Н. Г. Гусева // Ревматические болезни: сборник. М. - 1997. - С. 172.

24. Гусева, Н. Г. Системная склеродермия и псевдосклеродермические синдромы / Н. Г. Гусева. М.: Медицина, 1993. - 268 с.

25. Гусева, Н. Г. Системная склеродермия и склеродермическая группа болезней / Н. Г. Гусева // РМЖ, Ревматология. 2000. - Т. 8, №9. - С. 383 -388.

26. Гусева, Н. Г. Системная склеродермия: ранняя диагностика и прогноз: лекция / Н. Г. Гусева // Научно-практическая ревматология. 2007. - №1. -С. 39-45.

27. Дегтярева, О. А. Клиническое значение сочетанного применения ультразвукового и радионуклидного методов исследования почек при хроническом гломерулонефрите / О. А. Дегтярева, Л. А. Строкова // Нефрология. -1997. №2.-С. 24-31.

28. Демьянов, А. В. Диагностическая ценность исследований уровней цито-кинов в клинической практике / А. В. Демьянов // Цитокины и воспаление. -2003.-№2.-С. 20-23.

29. Десинова, О. В. Перекрестная форма системной склеродермии (системная склеродермия поли/дерматомиозит, системная склеродермия - ревматоидный артрит): автореф. дисс. . канд. мед. наук / О. В. Десинова. - М., 2008.-24 с.

30. Диагностические возможности лазерной допплерографии в оценке эндо-телиальной дисфункции при гипертонической болезни / 3. А. Баете и др. // Регионарное кровообращение и микроциркуляция. 2005. - №4 (1). - С. 26-28.

31. Замышляев, А. В. Реологические свойства крови у больных системной красной волчанкой и системной склеродермией: автореф. дисс. . канд.мед. наук / А. В. Замышляев. Ярославль, 2002. - 22 с.169

32. Запрягаева, М. Е. Антиген фактора фон Виллебранда в оценке функционального состояния больных системной красной волчанкой / М. Е. Запрягаева, Э. С. Мач, А. А, Баранов // Научно-практическая ревматология. -2004.-№3. с. 31-33.

33. Запрягаева, М. Е. Влияние функции эндотелия на состояние микроциркуляции при некоторых ревматических заболеваниях / М. Е. Запрягаева, Э. С. Мач // Научно-практическая ревматология. 2003. - №2. - С. 40.

34. Запрягаева, М. Е. Лазер-допплер флоуметрия в оценке функционального состояния эндотелия у больных ревматоидным артритом / М. Е. Запрягаева, Э. С. Мач // Научно-практическая ревматология. 2004. - №2. - С. 129.

35. Запрягаева, М. Е. Функциональное состояние эндотелия и его роль в патогенезе некоторых ревматических заболеваний / М. Е. Запрягаева, Э. С. Мач // Научно-практическая ревматология. 2003. - №3. - С. 60 - 62.

36. Затейщикова, А. А. Эндотелиальная регуляция сосудистого тонуса: методы исследования и клиническое значение / А. А. Затейщикова, Д. А. Затейщиков // Кардиология. 1998. - №9. - С. 68 - 80.

37. Звягина, Т. В. Изменения метаболизма оксида азота при системной склеродермии / Т. В. Звягина // Украинский ревматологический журнал. 2002. -№10.-С. 59-62.

38. Зеленева, Н. В. Ультразвуковая диагностика нарушений функции эндотелия и особенности изменений сосудистого русла у больных ревматоидным артритом и системной красной волчанкой: автореф. дисс. . канд. мед. наук / Н. В. Зеленева. Москва, 2009. - 21 с.

39. Земченков, А. Ю. «К/ДОКИ» обращается к истокам хронической почечной недостаточности / А. Ю. Земченков, Н. А. Томилина // Нефрология и диализ. 2004. - Т. 6, № 3. - С. 204 - 221.

40. Иванова, О. В. Состояние эндотелийзависимой вазодилатации плечевой артерии у больных гипертонической болезнью, оцениваемое с помощью ультразвука высокого разрешения / О. В. Иванова, Т. В. Балахонова, Г. Н.

41. Соболева // Кардиология. 1997. - №7. - С. 41 - 45.170

42. Иванова, О. В. Эндотелиальная дисфункция важный этап развития ате-росклеротического поражения сосудов: обзор литературы / О. В. Иванова, Г. Н. Соболева, Ю. А. Карпов // Терапевтический архив. - 1997. - №6. - С. 75 - 78.

43. Инамова, О. В. Нарушение вазорегулирующей функции эндотелия у больных ревматоидным артритом / О. В. Инамова, А. П. Ребров, Ю. Н. Юдакова // Научно-практическая ревматология (приложение). 2003. - № 2.-С. 42.

44. Инамова, О. В. Повреждение и дисфункция эндотелия при ревматоидном артрите на фоне различной терапии / О. В. Инамова, А. П. Ребров // Научно-практическая ревматология. 2005. - № 3. - С. 52.

45. Инамова, О. В. Повреждение эндотелия и вазорегулирующая активность сосудистой стенки у больных ревматоидным артритом / О. В. Инамова // Научно-практическая ревматология. 2003. - №4. - С. 17 - 19.

46. Камалова, Р. Г. Оценка фактора Виллебранда у больных ревматоидным артритом / Р. Г. Камалова, Г. Ф. Фахтуллина, И. Р. Тимершина // Научно-практическая ревматология. 2005. - № 3. - С. 54.

47. Кароли, Н. А. Эндотелиальная дисфункция у больных системной склеродермии / Н. А. Кароли, Е. Е. Орлова, А. П. Ребров // Клиническая медицина. 2006. - № 84 (7). - С. 28 - 31.

48. Кароли, Н. А. Эндотелиальная дисфункция у больных системной склеродермией / Н. А. Кароли, А. П. Ребров, Е. Е. Орлова // Научно-практическая ревматология. 2005. - № 3. - С. 57.

49. Кашкин, К. П. Цитокины иммунной системы: основные свойства и иммунобиологическая активность: лекция / К. П. Кашкин // Клиническая лабораторная диагностика. 1998. - № 11. - С. 21 - 32.

50. Кельцев, В. А. Клинико-иммунологические аспекты диагностики и лечения ювенильной склеродермии у детей и подростков / В. А. Кельцев, Ю. Р. Хасанова // Вестник СамГУ Естественнонаучная серия. - 2006. - № 6/2 (46).-С. 41 -49.

51. Кишкина, Н. Э. Клинические варианты хронической склеродермической нефропатии и особенности их течения / Н. Э. Кишкина, О. В. Бугрова // Нефрология. 2003. - Т. 7, приложение 1.-С.37-41.

52. Кишкина, Н. Э. Синдром Рейно и нарушение почечной гемодинамики у больных системной склеродермией: дисс. . канд. мед. наук / Н. Э. Кишкина. Оренбург, 2000. - 182 с.

53. Классификационные критерии системных васкулитов / Н. П. Шилкина и др. // Клиническая ревматология. 1994. - № 3. - С. 21 - 26.

54. Клиническая характеристика и рабочая классификация поражения почек при системной склеродермии / Н. Г. Гусева и др. // Терапевтический архив. 1985. - №6. - С. 61 - 65.

55. Коваленко, В. И. Клиника, диагностика и принципы лечения феномена Рейно / В. И. Коваленко, Л. И. Батурин // Здравоохранение Киргизии. -1981.-№Ю.-С. 56-58.

56. Козловская, Л. В. Функциональное состояние сосудистого эндотелия при гломерулонефрите и амилоидозе / Л. В. Козловская, Л. Р. Полянцева, Н. А. Мухин // Терапевтический архив. 1991. - № 4. - С. 31 - 33.

57. Коломиец, И. М. Эндотелиальная дисфункция и ее клиническое значение / И. М. Коломиец // Военно-медицинский журнал. 2003. - № 5. - С. 29 -35.

58. Корреляции гемореологических нарушений с функциональными изменениями микроциркуляторных сосудов при системной склеродермии / Р. Т. Алекперов и др. // Микроциркуляция в клинической практике: всерос. науч. конф. М., 2004. - С. 7 - 8.

59. Лабораторная диагностика системных васкулитов / Е. Л. Насонов и др.; под ред. Н. П. Шилкиной // Васкулиты и васкулопатии: сборник. Верхняя Волга; Ярославль, 1999. - С. 173 - 245.

60. Лапкина, Н. А. Маркеры активации эндотелия сосудов при подагре / Н. А. Лапкина, А. А. Баранов, В. Г. Барскова // Терапевтический архив. 2005. -№5.-С. 62-65.

61. Лапкина, Н. А. Факторы риска кардиоваскулярной патологии и лабораторные маркеры активации эндотелия сосудов при подагре: автореф. дисс. . канд. мед. наук / Н. А. Лапкина. Ярославль, 2007. - 17 с.

62. Лелюк, В. Г., Некоторые методологические аспекты комплексного ультразвукового исследования щитовидной железы (методическое пособие) / В. Г. Лелюк, С. Э. Лелюк — М., 2007. — 54 с.

63. Лобанова, О. Л. Клинико-диагностическое значение эндотелиальной дисфункции у больных ревматоидным артритом в сочетании с артериальной гипертензией: автореф. дисс. . канд. мед. наук / О. Л. Лобанова. Саратов, 2007. - 28 с.

64. Мазур, Н. А. Дисфункция эндотелия, монооксид азота, ишемическая болезнь сердца / Н. А. Мазур // Терапевтический архив. 2003. - № 3. - С. 84 -86.

65. Малкоч, А. В. Физиологическая роль оксида азота в организме: часть 1 / А. В. Малкоч, В. Г. Майданник, Э. Г. Курбанова // Нефрология и диализ. -2000. Т. 2, № 1 - 2. - С. 69 - 75.

66. Марков, X. М. Окись азота в физиологии и патологии почек / X. М. Марков // Вестник РАМН. 1996. - № 7. - С. 73 - 78.

67. Мач, Э. С., Алекперов Р.Т. Нарушения микроциркуляции при системной склеродермии / Э. С. Мач, Р. Т. Алекперов // Ангиология и сосудистая хирургия: материалы науч. конф. «Микроциркуляция в клинической практике». М., 2004. - С. 4.

68. Меншутина, М. А. Эндотелиальная дисфункция у больных с хронической болезнью почек / М. А. Меншутина, И. Ю. Панина, А. В. Смирнов // Нефрология. 2004. - Т. 8, приложение 2. - С. 75 - 78.

69. Митьков, В. В. Допплерография (СБ Ультразвуковая диагностика (практическое руководство) / В. В. Митьков. М., 1999

70. Молодкина, О. А. Функциональное состояние микроциркуляторного русла при системных васкулитах и системных заболеваниях соединительной ткани: автореф. дисс. . канд. мед. наук / О. А. Молодкина. Ярославль, 2005.-24 с.

71. Муздубаева, Ж. Е. Патогенетические механизмы эндотелиальной дисфункции у больных системной красной волчанкой и возможности их коррекции: автореф. дисс. . канд. мед. наук / Ж. Е. Муздубаева. Семей, 2008. - 24 с.

72. Нам, И. Ф. Повреждение эндотелия у больных системной красной волчанкой / И. Ф. Нам, А. П. Ребров, Е. Н. Скрябина // Научно-практическая ревматология. 2004. -№ 4 (66). - С. 19.

73. Нарушение реологических свойств крови при системной склеродермии / Р. Т. Алекперов и др. // Терапевтический архив. 2002. - №5. - С. 44 - 47.

74. Насонов, Е. Л. Антитела к эндотелию, тромбомодулин и антиген фактора Виллебранда при полимиозите и дерматомиозите / Е. Л. Насонов, К. В. Саложин, В. 3. Штутман // Клиническая медицина. 1996. - № 6. - С. 32 -35.

75. Насонов, Е. Л. Маркеры активации эндотелия (тромбомодулин, антиген фактора Виллебранда и ангиотензинпревращающий фермент): клиническое значение / Е. Л. Насонов, А. А. Баранов, Н.П. Шилкина // Клиническая медицина. 1998. - № 11. - С. 4 - 7.

76. Насонов, Е. Л. Ревматология: национальное руководство / Е. Л. Насонов; под ред. В. А. Насоновой. М.: ГЭОТАР-Медиа, 2008. - 720 с.

77. Насонов, Е. Л. Современные направления иммунологических исследований при хронических воспалительных и аутоиммунных заболеваниях человека / Е. Л. Насонов // Терапевтический архив. 2001. - № 8. - С. 43 -46.

78. Невская, Т. А. Клинико-морфологические и иммунологические аспекты ранней системной склеродермии: дисс. . канд. мед. наук / Т. А. Невская. -М., 2004.- 177 с.

79. Невская, Т. А. Характеристика микроциркуляторных нарушений у больных первичным синдромом Рейно по данным видеокапилляроскопии / Т. А. Невская, Н. Г. Гусева // Научно-практическая ревматология. 2003. - № З.-С. 11 - 15.

80. Определение повреждения эндотелия у больных ревматоидным артритом с артериальной гипертензией / О. В. Инамова и др. // Научно-практическая ревматология. 2002. - № 4. - С. 95.

81. Павликова, Е. П. Клиническое значение интерлейкина-6 и фактора некроза опухоли а при ишемической болезни сердца / Е. П. Павликова, И. А. Мерай // Кардиология. 2003. - № 8. - С. 68 - 71.

82. Патология сосудов при системной склеродермии / Н. Г. Гусева и др. // Вестник РАМН. 2003. - №7. - С. 34 - 38.

83. Паунова, С. С. Патогенетическая роль тромбоцитарного оксида азота в формировании нефропатий у детей / С. С. Паунова, А. Г. Кучеренко, X. М. Марков // Нефрология и диализ. 2000. - Т. 2, № 1 - 2. - С. 48 - 51.

84. Петрищев, Н. Н. Дисфункция эндотелия ключевой фактор нарушения микроциркуляции / Н. Н. Петрищев, Т. Д. Власов, П. В. Дубинина // Вестник BMA. - 1999. - № 2. - С. 41 - 42.175

85. Пивовар, С. Н. Динамика уровня эндотелина-1 и параметров функционального состояния сердца у больных с осложненным течением инфаркта миокарда / С. Н. Пивовар // Украинский медицинский журнал. 2000. - №4 (18)-С. 140- 143.

86. Поливода, С. Н. Фактор Виллебранда как маркер эндотелиальной дисфункции у пациентов с заболеваниями сердечно-сосудистой системы / С. Н. Поливода, А. А. Черепок // Украинский ревматологический журнал. -2000.-№ 1.-С. 13-18.

87. Потапнев, М. П. Цитокиновая сеть нейтрофилов при воспалении / М. П. Потапнев // Иммунология. 1995. - № 4. - С. 34 - 39.

88. Раденска-Лоповок, С. Г Клинико-морфологическая характеристика мик-роциркуляторного русла при некоторых ревматических заболеваниях: дисс. . докт. мед. наук / С. Г. Раденска-Лоповок. М., 2001. - 214 с.

89. Реактивность плечевой артерии у практически здоровых лиц с отягощенной наследственностью по артериальной гипертензии / М. С. Колегова и др. // Регионарное кровообращение и микроциркуляция. 2005. № 4 (1). -С. 79-80.

90. Реактивность сосудов при болезни Рейно / Н. Н. Петрищев и др. // Ангиология и сосудистая хирургия. 2004. - № 10 (3). - С. 5.

91. Ребров, А. П. Дисфункция эндотелия у больных хроническим гломерулонефритом в различных стадиях почечной недостаточности /А. П. Ребров, Н. Ю. Зелепукина // Нефрология и диализ. 2001. - Т. 3, № 4. - С. 427 -431.

92. Ребров, А. П. Предпосылки развития эндотелиальной дисфункции при ревматоидном артрите / А. П. Ребров, О. В. Инамова // Терапевтический архив. 2004. - № 5. - С. 79 - 85.

93. Ребров, А. П. Эндотелиальная дисфункция у больных ревматоидным артритом / А. П. Ребров, О. В. Инамова, Ю. Н. Юдакова // Научно-практическая ревматология. 2002. - № 4. - С. 121.

94. Реброва, О. Ю. Статистический анализ медицинских данных. Применение пакета прикладных программ STATISTICA / О. Ю. Реброва. М.: Медиа Сфера, 2002.-312 с.

95. Ревматология: клинические рекомендации / под ред. Е. JI. Насонова. 2-е изд., испр. и доп. - М.: ГЭОТАР-Медиа, 2011. - 752 с.

96. Регирер, С. А. Основные гидродинамические закономерности движения крови по сосудам / С. А. Регирер, В. А. Левтов // Физиология кровообращения. Физиология сосудистой системы: сборник. Л., 1984. - С. 55 - 93.

97. Реология крови при системной склеродермии / Р. Т. Алекперов и др. // Терапевтический архив. 2003. - №75 (5). - С. 91 - 94.

98. Романова, Н. В. Нарушения в иммунной системе и цитокиновой сети при различных формах красной волчанки и склеродермии: дисс. . докт. мед. наук / Н. В. Романова. Ярославль, 2007. - 294 с.

99. Русакова, М. С. Некоторые аспекты патогенеза системной склеродермии и роль микроциркуляции в морфогенезе суставных заболеваний при этом заболевании / М. С. Русакова // Ревматология. 1982. - № 2. - С. 68-71.

100. Рябов С. И. Функциональная нефрология / С. И. Рябов, Ю. В. Наточин -С-Петербург: Лань. 1997. - 304 с.

101. Саложин, К. В. Роль эндотелиальной клетки в иммунопатологии / К. В. Саложин, Е. Л. Насонов, Ю. Н. Беленков // Терапевтический архив. 1992. - № 3. - С. 150- 157.

102. Селезнев, С. А. Клинические аспекты микроциркуляции / С. А. Селезнев, Г. И. Назаренко, В. С. Зайцев. Л., 1995. - 208 с.

103. Симбирцев, А. С. Биология семейства интерлейкина-1 человека / А. С. Симбирцев // Иммунология. 1998. - № 3. - С. 9 - 17.

104. Система цитокинов, комплемента и современные методы иммунного анализа: учебно-методическое пособие / Л. В. Ковальчук и др.. М., 2001.- 158 с.

105. Системная склеродермия: современные аспекты проблемы / А. Б. Малахов и др. // Consilium medicum. 2006. - Т. 8, № 2. - С. 47 - 49.177

106. Сопоставление результатов функциональных проб, использующихся в неинвазивной оценке функции эндотелия / Г. И. Марцинкевич и др. // Терапевтический архив. 2002. - № 4. - С. 16-18.

107. Состояние гемостаза у больных системной склеродермией с поражением почек / Ю. И. Гринштейн и др. // VI Ежегодный нефрологический семинар: сборник научных трудов. СПб., 1998. - С. 83 - 84.

108. Старовойтова, М. Н. Перекрестные формы системной склеродермии / М. Н. Старовойтова, О. В. Десинова, Н. Г. Гусева // Научно-практическая ревматология. 2007. - № 1. - С. 52 - 58.

109. Терегулов, Ю. Э. К методологии проведения пробы и оценки эндотелий-зависимой дилатации плечевой артерии / Ю. Э. Терегулов, Д. К. Хусаино-ва, И. Г. Салихов // Эхография. 2004. - № 3. - С. 217 - 221.

110. Титов, В. Н. Роль макрофагов в становлении воспаления, действие ин-терлейкина-1, интерлейкина-6 и активность гипоталамо-гипофизарной системы: обзор литературы / В. Н. Титов // Клиническая лабораторная диагностика. 2003. - № 12. - С. 3 - 12.

111. Титов, В. Н. С-реактивный белок: физико-химические свойства, методы определения и диагностическое значение / В. Н. Титов, О. П. Близнюков // Лабораторная диагностика. 2004. - № 4. - С. 3 - 10.

112. Т-клеточные иммунные нарушения при ранней системной склеродермии / Т. А. Невская и др. // Научно-практическая ревматология. 2006. - № 4. -С. 35 -43.

113. Фрейдлин, И. С. Иммунная система и ее дефекты / И. С. Фрейдлин. -СПб.: НТФФ "Полисан", 1998. 116 с.

114. Шевчук, С. В. Провоспалительных цитокинов и клеточных молекул адгезии с нарушением функции эндотелия у больных системной красной178волчанкой / С. В. Шевчук // Украинский медицинский журнал. 2007. -Вып. 1 (57)-С. 97-101.

115. Шилкина, Н. П. Изменения сосудистого русла и функционального состояния эндотелия при системных васкулитах / Н. П. Шилкина, О. А. Мо-лодкина, А. А. Виноградов // Научно-практическая ревматология. 2007. -№2.-С. 29-35.

116. Шилова, Е. М. Нефрология / Е. М. Шилова. М.: ГЭОТАР-Медиа, 2007. - 683 с.

117. Эндотелиальная дисфункция при заболеваниях сердечно-сосудистой системы и методы ее коррекции / Е. Н. Ющук и др. // Клинико-фармакологическая терапия. 2005. - № 14 (3). - С. 85 - 88.

118. Эндотелий. Функция и дисфункция / 3. А. Лупинская и др.. Бишкек: КРСУ, 2008. - 373 с.

119. Ярилин, А. А. Система цитокинов и принципы ее функционирования в норме и патологии / А. А. Ярилин // Иммунология. 1997. - № 5. - С. 7 -14.

120. A disease severity scale for systemic sclerosis: development and testing / T. A. Medsger et al. // J. Rheumatol. 1999. - Vol. 26. - P. 2159 - 2167.

121. Abnormal nitric oxide metabolism in systemic sclerosis: increased levels of nitrated proteins and asymmetric dimethylarginine / A. Dooley et al. // Rheumatology. 2006. - Vol. 45. - P. 676 - 684.

122. Abnormalities of T lymphocyte subsets in patients with progressive systemic sclerosis / T. Inoshita et al. // J. Lab. Clin. Med. 1981. - Vol. 97. - P. 264 -277.

123. Abu-Shakra, M. Mortality in systemic sclerosis: a comparison with the general population / M. Abu-Shakra, P. Lee // L. Rheumatol. 1995. - Vol. 22. - P. 2100-2102.

124. ACR preliminary criteria for the classification of systemic sclerosis / E. C. LeRoy et al. //Arthr. Rheum. 1980. - Vol. 23. - P. 581 - 590.

125. Activation of cultured human endothelial cells by recombinant lymphotoxin: comparison with tumor necrosis factor and interleukin-1 species / J. S. Pober et al. // J. Immunol. 1987. - Vol. 138. - P. 3319 - 3324.

126. Adhesion of peripheral blood mononuclear cells to vascular endothelium in patients with systemic sclerosis (scleroderma) / L. Rudnicka et al. // Arthr. Rheum. 1992. - Vol. 35. - P. 771 - 775.

127. Agelli, M. Cytokines and fibrosis / M. Agelli, S. M. Wahl // Clin. Exp. Rheumatol. 1986. - Vol. 4. - P. 379 - 388.

128. Alarcon-Segovia, D. Progressive systemic sclerosis: management: part IV: Colchicine / D. Alarcon-Segovia // Clin. Rheum. Dis. 1979. - Vol. 5. - P. 294 -302.

129. Alecu, M. The interleukin-1, interleukin-2, interleukin-6 and tumour necrosis factor alpha serological levels in localized and systemic sclerosis / M. Alecu, L. Geleriu, G. Coman // Rom. J. Intern. Med. 1998. - Vol. 36, № 3 - 4. - P. 253 -259.

130. Alton, E. Lung involvement in scleroderma / E. Alton, M. Turner-Warwick // Scleroderma. 1988. - Vol. 12. - P. 181.

131. Amenta, P. S. Platelets in renal scleroderma / P. S. Amenta, S. M. Katz // Arch. Pathol, and Laboratory Medicine. 1983. - Vol. 107, № 8. - P. 439 -440.

132. An analysis of the cellular requirements for the production of soluble interleukin-2 receptors in vitro / D. L. Nelson et al. // J. Clin. Immunol. -1986.-Vol. 6.-P. 114-120.

133. Antagonistic effects of interferon-gamma and interIeukin-4 on fibroblast cultures / H. Serpier et al. // J. Invest. Dermatol. 1997. - Vol. 109, № 2. - P. 158- 162.

134. Antihypertensive effect of the oral angiotensin converting enzyme inhibitor. SQ 14225 in man / H. Gavras et al. // N. Engl. J. Med. 1978. - Vol. 298, № 16.-P. 991 -995.

135. Antiendothelial cell antibodies: useful markers of systemic sclerosis / K. V. Salojin et al. // Am. J. Med. 1997. - Vol. 102 (2). - P. 178 - 185.

136. Anti-IL-4 treatment prevents dermal collagen deposition in the tight-skin mouse model of scleroderma / C. Ong et al. // Eur. J. Immunol. 1998. - Vol. 28, №9.-P. 2619-2629.

137. Barnett, A. J. Scleroderma (progressive systemic sclerosis): progress and course based on personal series of 118 cases / A. J. Barnett // Med. J. Aust. -1978.-Vol. 2.-P. 129- 134.

138. Big endothelin-land endothelin-1 plasma levels are correlated with the severity of primary pulmonary hypertension / C. Rubens et al. // Chest. 2001. -Vol. 120.-P. 1562- 1569.

139. Black, C. M. Systemic sclerosis: current pathogenetic concepts and future prospects for targeted therapy / C. M. Black // Lancet. 1996. - Vol. 347. - P. 1455.

140. Blann, A. D. Mechanisms of endothelial cell damage in systemic sclerosis and Raynaud's phenomenon / A. D. Blann, K. Illingworth, M. Jayson // J. Rheumatol. 1993. - Vol. 20(8). - P. 1325 - 1330.

141. Blann, A. D. Von Willebrand factor: increased levels are related to poor prognosis in systemic sclerosis and not to tissue autoantibodies / A. D. Blann, T. P. Sheerman, P. Emery // Br. J. Biomed. Science. 1997. - Vol. 54 (1). - P. 5 -9.

142. Blood coagulation, fibrinolysis, and markers of endothelial dysfunction in systemic sclerosis / M. M. Cerinic et al. // Semin. Arthritis. Rheum. 2003. -Vol. 32 (5).-P. 285-295.

143. Bolster, M. B. Cytokine concentrations in bronchoalveolar lavage fluid of patients with systemic sclerosis / M. B. Bolster, A. Ludwicka, S. E. Sutherland // Arthr .Rheum. 1997. -Vol. 40, №4.-P. 743-751.

144. Botstein, G. R. Fibroblast selection in scleroderma: an alternative model of fibrosis / G. R. Botstein, G. K. Sherer, E. C. LeRoy // Arthr. Rheum. 1982. -Vol. 25.-P. 189- 195.

145. Brennan, P. Reliability of skin score measures in scleroderma / P. Brennan, A. Silman, C. Black; UK Scleroderma Study Group // Br. J. Rheumatol. -1992. Vol. 31. - P. 457 - 460.

146. Bruns, M. Immunologic parameters in systemic sclerosis / M. Bruns, K. Herrman, U. F. Haustein // Int. J. Dermatol. 1994. - Vol. 33, № 1. - P. 25 - 32.

147. BC Elevated serum levels of interleukin-4 (IL-4), interleukin-10 (IL-10) and interleukin 13 (1L-13) in patients with systemic sclerosis / M. Hasegawa et al. // J. Rheumatol. 1997. - Vol. 24, № 2. - P. 328 - 332.

148. Chibowska, M. Pentoxyfilline treatment does not influence the plasma levels of IL-2 and sIL-2R in limited scleroderma patients / M. Chibowska, D. Krasow-ska, J. Weglarz // Med. Sci. Monit. 2001. - Vol. 7, № 2. - P. 282 - 288.

149. Circulating endothelin-1 levels in systemic sclerosis subsets-a marker of fibrosis or vascular dysfunction? / R. Vancheeswaran et al. // J. Rheumatol. -1994.-Vol. 21 (10).-P. 1838- 1344.

150. Circulating intercellular adhesion molecule-1 in the sera of patients with systemic sclerosis: enhancement by inflammatory cytokines / H. Din et al. // Br. J. Rheumatol. 1997. - Vol. 36. - P. 1270 - 1275.

151. Circulating interleukin 1 beta and soluble interleukin 2 receptor evaluation as markers of disease activity in scleroderma / M. R. Patrick et al. // J. Rheumatol. 1995. - Vol. 22, № 4. - P. 654 - 658.

152. Circulating V81+ T cells are activated and accumulate in the skin of systemic sclerosis patients / R. Giacomelli et al. // Arthr. Rheum. 1998. - Vol. 41. - P. 327-334.

153. Claman, H. N. Endothelial and fibroblastic activation in scleroderma. The myth of the «uninvolved skin» / N. H. Claman, R. C. Giorno, J. R. Seibold //

154. Arihr. Rheum. 1991.-Vol. 34.-P. 1495- 1501.182

155. Clinical and demographic predictors of loss of pulmonary function in systemic sclerosis / M. Peters-Golden et al. // Medicine. 1984. - Vol. 63. - P. 221 -231.

156. Clinicopathological study of patient with mesangial isolated C3d deposition in various glomerular diseases / T. Doi et al. // Nephron. 1987. - Vol. 46, № 2.-P. 188- 193.

157. Computer based quantitative analysis of capillary abnormalities in systemic sclerosis and its relation to plasma concentration of von Willebrand factor / A. Scheja et al. // Ann. Rheum. Dis. 1996. - Vol. 55. - P. 52 - 56.

158. Control of fibrosis in systemic scleroderma / C. Mauch et al. // J. Invest. Dermatol. 1993. - Vol. 100. - P. 92 - 96.

159. Correlation among capillaroscopic abnormalities, digital flow and immunologic findings in patients with isolated Raynaud's phenomenon / F. Binaghi et al. // Intern.Angiol. 1992. - Vol. 11. - P. 186 - 194.

160. Cotran, R. S. Endothelial activation: its role in inflammatory and immune reactions / R. S. Cotran, J. S. Pober // Endothelial cell biology: plenum. New York, 1988.-P. 335.

161. Crestani, B. Scleroderma and alveolar inflammation / B. Crestani, M. Aubier // Rev. Mai. Respir. 1996. - Vol. 13, № 1. - P. 15 - 20.

162. Crisis renal scleroderma acuta / J. J. Kneiszl et al. // Prenza Med. Argent. -1982.-Vol. 69, № 12.-P. 510-513.

163. Cyclosporine A and iloprost treatment of systemic sclerosis: clinical result and interleukin-6 serum changes after 12 months of therapy / G. Filaci et al. // Rheumatology. 1999. - Vol. 38. - P. 992 - 996.

164. Cytokine production and serum levels in systemic sclerosis / T. V. Kantor etal. // Clin. Immunol. Immunopathol. 1992. - Vol. 65. - P. 278 - 285.183

165. D'Angelo, W. A. Pathologic observation in systemic sclerosis (scleroderma) / W. A. D'Angelo, J. F. Fries, A. Masi // Am. J. Med. 1969. - Vol. 46. - P. 428 -440.

166. De Caterina, R. Endothelial biology and cell trafficking / R. De Caterina // EULAR: annual Congress Rheumatol. Stockholm, 2002. - P. 61.

167. De Caterina, R. The modification of endothelial function induced by activation / R. De Caterina // Internation. Conf. Systemic Sclerosis. Montecatini, 1998.-P. 6.

168. Diagnostic significance of nailfold capillary patterns in patients with Raynaud's phenomenon / P. M. Houtman et al. // J. Rheumatol. 1986. - Vol. 13, № 3. - P. 556-563.

169. Different cytokine profiles in cryptogenic fibrosing alveolitis and fibrosing alveolitis associated with systemic sclerosis: a quantitative study of open lung biopsies / S. Majumdar et al. // Eur. Respir. J. 1999. - Vol. 14, № 2. - P. 251 -257.

170. Different patterns of endothelial cell activation in renal and pulmonary vascular disease in scleroderma / R. J. Stratton et al. // Q. J. Med. 1998. - Vol. 91.-P. 561 -566.

171. Duncan, M. R. Persistence of a reduced-collagen-producing phenotype in cultured scleroderma fibroblasts after short-term exposure to interferons / M. R. Duncan, B. Berman // J. Clin. Invest. 1987. - Vol. 79, № 5. - P. 1318 - 1324.

172. Duncan, M. R. Stimulation of collagen and glycosaminoglycan production in cultured human adult dermal fibroblasts by recombinant human interleu-kin-6 / M. R. Duncan, B. Berman // J. Invest. Dermatol. 1991. - Vol. 97. - P. 686-692.

173. Early expression of E-selectin, tumor necrosis factor alpha and mast cell infiltration in the salivary glands of patients with systemic sclerosis / M. Hebbar et al. // Arthr. Rheum. 1996. - Vol. 39. - P. 1161 - 1165.

174. Earson, R. J. Progressive systemic sclerosis in Auckland: a ten year review with emphasis on prognostic features / R. J. Earson, P. L. Tan, P. J. Gow // AustNZ J.Med.-1981.-Vol. 11.-P. 657-662.

175. Effect of lymphotoxin and tumor necrosis factor on endothelial and connective tissue cell growth and function / M. B. Kahaleh et al. // Clin. Immunol. Immunopathol. 1988. -Vol. 49. - P. 261 - 272.

176. Effect of nitric oxide and peroxynitrite on type I collagen synthesis in normal and scleroderma dermal fibroblasts / A. Dooley et al. // Free Radic. Biol. Med. 2007. - Vol. 43. - P. 253 - 264.

177. Elevated serum levels of soluble interleukin 2 receptor, interleukin-2 and neopterin in diffuse and limited scleroderma: effects of chlorambucil / P. J. Clements et al. // J. Rheumatol. 1990. - Vol. 17, № 7. - P. 908 - 910.

178. Elevated serum tumor necrosis factor-a levels in patients with systemic sclerosis: association with pulmonary fibrosis / M. Hasegawa et al. // J. Rheumatol. 1996. - Vol. 24. - P. 663 - 665.

179. Elevated von Willebrand factor antigen in systemic sclerosis: relationship to visceral disease / M. Greaves et al. // Br. J. Rheumatol. 1988. - Vol. 27 (4). -P. 281 -285.

180. Endothelin-1 and cold provocation in health, primary Raynaud's phenomenon, and progressive systemic sclerosis / J. Dorfler-Melly // Microvasc. Res. -1996.-Vol. 52.-P. 193- 197.

181. Endothelin-1 regulation of intercellular adhesion molecule-1 expression in normal and scleroderma fibroblasts / S. W. Xu et al. // J. Cardiovasc. Pharmacol. 1998. - Vol. 31. - P. 545 -547.

182. Enhanced production of interleukin-1 and tumor necrosis factor alpha by cultured peripheral blood monocytes from patients with scleroderma / H. Ume-hara et al. // Arthr. Jlheum. 1990. - Vol. 33. - № 6. - P. 893 - 897.

183. E-selectin and intercellular adhesion molecule-1 are released by activated human endothelial cells in vitro / J. F. M. Leeuwenberg et al. // Immunology. -1992.-Vol. 77.-P. 543 -549.

184. Expression and function of surface antigens on scleroderma fibroblasts / D. Abraham et al. // Arthr. Rheum. — 1991. — Vol. 34. — P.l 164 1172.

185. Expression of adhesion proteins involved in cell-cell and cell-matrix interactions in the skin of patients with progressive sclerosis / M. Gruschwitz et al. // J. Am. Acad. Dermatol. 1992. - Vol. 27. - P. 169 - 177.

186. Expression of intercellular adhesion molecule-1 (ICAM-1) in the skin of patients with systemic sclerosis / S. Majewsky et al. // J. I. Der. 1991. - Vol. 97.-P. 667-671.

187. Factor VIII related antigen in connective tissue disease patients and relatives / J. P. James et al. // Br. J. Rheumatol. 1990. - Vol. 29 (1). - P. 6 - 9.

188. Feghali, C. A. Control of interleukin-6 expression and response in fibroblasts from patients with systemic sclerosis / C. A. Feghali, K. L. Bost, D. W. Boul-ware // Autoimmunity. 1994. - Vol. 17, № 4. - P. 309 - 318.

189. Fisher, E. R. Pathologic reservations concerning the cutaneous lesion of progressive systemic sclerosis: an electron microscopic, histologic and immuno-histochemical study / E. R. Fisher, G. P. Rodnan // Arthn. Rheum. 1960. -Vol. 3.-P. 536-545.

190. Fleischmajer, R. Cellular infiltrates in scleroderma / R. Fleischmajer, J. S. Perlish, J. R. T. Reeves // Semin. Arthn. Rheum. 1977. - Vol. 13. - P. 104 -113.

191. Grassi, W. Increased capillary permeability in systemic sclerosis: help or hindrance? / W. Grassi, P. Core, C. Cervini // Ann. Rheum. Dis. 1996. - Vol. 55.- P. 603 606.

192. Gurram, M. L. Augmented interleukin-6 secretion in collagen stimulated peripheral blood mononuclear cells from patients with systemic sclerosis / M. L. Gurram, S. Pahwa, M. Frieri // Ann. Allergy. 1994. - Vol. 73, № 6. - P. 493 -496.

193. Hasegawa, M. Serum levels of interieukin-6, oncostatin M, soluble interleu-kin-6 receptor and soluble gpl30 in patients with systemic sclerosis / M. Hasegawa, S. Sato, M. Fujimoto // J. Rheumatol. 1998. - Vol. 25, № 2. - P. 308 -313.

194. Huffstutter, J. E. Cellular immunity to collagen and laminin in scleroderma / J. E. Huffstutter, F. A. de Lustro, E. C. LeRoy // Arthr. Rheum. 1985. - Vol. 28.-P. 775-780.

195. Identification of fibroblasts responsible for increased collagen production in scleroderma by in situ, hybridization / V. M. Kahari et al. // J. Invest. Dermatol. 1988. - Vol. 90. - P. 664 - 670.

196. Immunologic dysfunction in scleroderma: evidence for increased mast cell releasability and HLA-DR positivity in the dermis / M. E. Pearson et al. // Arthr. Rheumatol. 1988.-Vol. 31.-P. 672.

197. Immunoregulatory T cell subpopulations in patients with scleroderma using monoclonal antibodies / E. X. Keystone et al. // Clin. Exp. Immunol. 1982. -Vol. 48.-P. 443-444.

198. In vitro cytokine modulation of intercellular adhesion molecule-1 expression on systemic sclerosis dermal fibroblasts / M. M. Cho et al. // Pathobiology. -1994.-Vol. 62, №2.-P. 73-81.

199. Increase in activated T cells and reduction in suppressor inducer T cells in systemic sclerosis / R. Gustafsson et al. // Ann. Rheum. Dis. 1990. - Vol. 49.-P. 40-45.

200. Increased levels of circulating intercellular adhesion molecule-1 in patients with systemic sclerosis / H. Kiener et al. // Clin. Exp. Rheumatol. 1994. -Vol. 12, №5.-P. 483-487.

201. Increased levels of endothelin-1 and differential endothelin type A and B receptor expression in scleroderma-associated fibrotic lung disease / D. Abraham et al. // Am. J. Pathol. 1997. - Vol. 151. - P. 831 - 841.

202. Increased nailfold capillary dimension in primary Raynaud's phenomenon and systemic sclerosis / M. Bukhari et al. // Br. J. Rheum. 1996. -Vol. 35. - P. 1127-1131.

203. Increased production of nitric oxide stimulated by interleukin-1 beta in peripheral blood mononuclear cells in patients with systemic sclerosis / T. Yama-moto et al. // Br. J. Rheumatol. 1998. - Vol. 37, № 10. - P. 1123 - 1125.

204. Increased serum levels of soluble vascular cell adhesion molecule-1 and E-selectin in patients with systemic sclerosis / H. Ihn et al. // Br. J. Rheumatol. -1998. Vol. 37. - P. 1188 - 1192.

205. Interleukin-1, a potential regulator of fibroblast proliferation / J. A. Shmidt et al. // J. Immunol. 1982. - Vol. 128. - P. 2177 - 2182.

206. Intravital microscopy and capillaroscopically guided nail fold biopsy in scleroderma / A. G. Bierbrauer et al. // Ann. Rheum. Dis. 1996. - Vol. 55. - P. 305-310.

207. In-vivo interaction of nitric oxide and endothelin / B. Hocher et al. // J. Hy-pertens. 2004. - Vol. 22. - P. 111 - 119.

208. Isenberg, D. A. Raynaud's phenomenon, scleroderma and overlap syndromes / D. A. Isenberg, C. Black // BMJ. 1995. - Vol. 310. - P. 795 - 798.

209. Jimenez, S. A. Cellular immune dysfunction and the pathogenesis of scleroderma / S. A. Jimenez // Semir. Arthr. Rheum. 1983. - Vol. 13. - P. 104 - 113.

210. Johnson, R. L. Lymphokine stimulation of collagen accumulation / R. L. Johnson, M. Ziff// J. Clin. Invest. 1976. - Vol. 58. - P. 240 - 246.

211. Juiius, M. Distinct roles for CD4 and CD8 as coreceptors in antigen receptor signaling / M. Juiius, C. Maroun, L. Haughn // Immunology Today. 1993. -Vol. 14.-P. 177- 182.

212. Kadono, T. Increased production of interleukin-6 and interleukin-8 in scleroderma fibroblasts / T. Kadono, K. Kikuchi, H. Ihn // J. Rheumatol. 1998. -Vol. 25, №2.-P. 296-301.

213. Kahaleh, M. B. Enhanced expression of high-affinity interleukin-2 receptor in scleroderma: possible role for interleukin-6 / M. B. Kahaleh, T. G. Yin // Clin. Immunol. Immunopathol. 1992. - Vol. 62. - P. 97 - 102.

214. Kahaleh, M. B. Enhanced lymphocyte-endothelial cell (EC) interaction in scleroderma (abstract) / M. B. Kahaleh, T. Yin // Arthr. Rheum. 1990. - Vol. 33 (suppl). — P. 129

215. Kahaleh, M. B. Immunologic aspects of scleroderma / M. B. Kahaleh // Curr. Opin. Rheumatol. 1993. - Vol. 5, № 6. - P. 760 - 765.

216. Kahaleh, M. B. Lymphocyte interactions with the vascular endothelium in systemic sclerosis / M. B. Kahaleh // Clinics in Dermatol. 1994. - Vol. 12. - P. 361 -367.

217. Kahaleh, M. B. The immune basis of human fibrotic diseases, especially scleroderma (systemic sclerosis) / M. B. Kahaleh, E. C. LeRoy // Clinical Aspects of Immunology. 1989. - Vol. 3. - P. 19 - 28.

218. Kahaleh, M. B. The molecular mechanism of endothelial cell injury in scleroderma: identification of granzyme 1 (product of cytolytic T cell) in SSc sera (abstract) / M. B. Kahaleh // Arthn. Rheum. 1990. - Vol. 33 (suppl). - P. 67.

219. Kahaleh, M. B. Vascular disease in scleroderma. Endothelial-T lymphocyte-fibroblast interactions / M. B. Kahaleh // Rheum. Dis. Clin. North. Am. 1990. -Vol. 16.-P. 53 -73.

220. Kahaleh, M. B. Y5 receptor bearing T cells in scleroderma: enhanced interaction with vascular endothelial cells in vitro / M. B. Kahaleh, F. Sh. Fan, T. Otsu-ka // Clin. Immunol. 1999. - Vol. 2. - P. 188 - 195.

221. Kawaguchi, V. Endogenous interleukin-la from systemic sclerosis fibroblasts induces interleukin-6 and PDGF-A / V. Kawaguchi, M. Hara, T. M. Wright // Clin. Invest. 1999. - Vol. 103, № 9. - P. 1253 - 1260.

222. Kinetics of von Willebrand (vWF) and angiotensin converting enzyme (ACE) release by endothelial cells (EC) in vitro / M. Zvede et al. // Br. J. Rheumatol. 1995. - Band. 34(Suppl. 1). - S. 23.

223. Korn, J. H. Clonal heterogeneity in the fibroblast response to mononuclear cell-derived mediators / J. H. Korn, D. Torres, E. Downie // Arthr. Rheum. -1984.-Vol. 27.-P. 174- 179.

224. Korn, J. H. Systemic sclerosis: current pathogenetic concepts and future prospects for targeted therapy / J. H. Korn // Lancet. 1996. - Vol. 347. - P. 1455.

225. Kucharz, E. J. Acute-phase proteins in patients with systemic sclerosis / E. J. Kucharz, E. Grucka-Mamczar, A. Mamczar // Clin. Rheumatol. 2000. - Vol. 19.-P. 165- 166.

226. Kuroda, K. Downregulated of decorin expression in dermal fibroblasts by in-terleukin-4 / K. Kuroda, H. Shinkai // Arch. Dermatol. Res. 1997. - Vol. 289. -P. 476-480.

227. Last-Barney, K. Synergetic and overlapping activities of tumor necrosis factor-alpha and IL-1 / K. Last-Barney, C. A. Homon, R. B. Faanes // J. Immunol. -1988.-Vol. 141.-P. 527-530.

228. Le Hir, M. A syndrome resembling human systemic sclerosis (scleroderma) in MRL/lpr mice lacking interferon-gamma (IFN-gamma) receptor (MRL/lprgammaR-/-) / M. Le Hir, M. Martin, C. Haas // Clin. Exp. Immunol. -1999. Vol. 115. - Vol. 2. - P. 281 - 287.

229. Leibovich, S. J. The role of the macrophage in wound repair: a study with hydrocortisone and an anti-macrophage serum / S. J. Leibovich, R. Ross // Am. J. Pathol. 1975. - Vol. 78. - P. 71 - 100.

230. LeRoy, E. C. A brief overview of the pathogenesis of scleroderma (systemic sclerosis) / E. C. LeRoy // Ann. Rheum. Dis. 1992. - Vol. 51. - P. 286 - 288.

231. LeRoy, E. C. Pathogenesis of systemic sclerosis (scleroderma) / E. C. LeRoy // Copeman's Textbook of Rheumatic Diseases. New York, 1996. - P. 1481 -1490.

232. Lymphocyte binding to and penetration through vascular endothelium is stimulated by platelet-activating factor / R. Renkonen et al. // Scand. J. Immunol. 1989. - Vol. 30. - P. 673 - 678.

233. Lymphocyte phenotypes in systemic sclerosis / E. Dalkilie et al. // Ann. Rheum. Dis. 1999. - Vol. 58. - P. 719 - 724.

234. Lymphocytes in the skin of patient with progressive systemic sclerosis / A. D. Roumm et al. // Arthr. Rheum. 1984. - Vol. 6. - P. 645 - 653.

235. Malignant hypertension and uremia in scleroderma: efficacy of nephrectomy and hemodialysis / C. B. Shapiro et al. // Clin. Nephrol. 1977. - Vol. 8, № 1. -P. 321 -323.

236. Markers of disease activity in systemic sclerosis / M. Matucci-Cerinic et al. // Clin. Dermatol. 1994. - Vol. 12. - P. 291 - 297.

237. Mason, G. I. Mast cells, extracellular matrix components, TGF-beta isoforms and TGF-beta receptor expression in labial salivary glands in systemic sclerosis / G. I. Mason, J. Hamburger, J. B. Matthews // Ann. Rheum. Dis. 2000. - Vol. 59.-P. 183- 189.

238. Matucci-Cerinic, M. Angiotensin converting enzyme: an in vivo and in vitro marker of endothelial injury / Matucci-Cerinic, A. Jaffa, B. Kahaleh // J. Lab. Clin. Med. 1992. - Vol. 120. - P. 428 - 433.

239. Mayes, M. D. Endothelin and endothelin receptor antagonists in systemic rheumatic disease / M. D. Mayes // Arthritis Rheum. 2003. - Vol. 48. - P. 1190- 1199.

240. Measurement of soluble adhesion molecules in primary Raynaud's phenomenon and in Raynaud's phenomenon secondary to connective tissue diseases / G. Brevetti et al. // Int. J. Clin. Lab. Res. 2000. - Vol. 30 (2). - P. 75 - 81.

241. Medsger, T. A. Scleroderma. Recent advances in the treatment of progressive systemic sclerosis / T. A. Medsger // Orthop. Rev. 1984. - Vol. 13. - P. 267 -278.

242. Medsger, T. A. Epidemiology of progressive systemic sclerosis / T. A. Medsger, A. T. Masi // Clin. Rheum. Dis. 1979. - Vol. 5. - P. 15 - 25.

243. Medsger, T. A. Survival with systemic sclerosis (scleroderma). A life-table analysis of clinical and demographic factors in 309 patients / T. A. Medsger, A. T. Masi, G. P. Rodnan // Aim. Intern. Med. 1971. - Vol. 75. - P. 369 - 375.

244. Medsger, T. A. Assessment of damage and activity in systemic sclerosis / T. A. Medsger // Curr. Opin. in Rheumatol. 2000. - Vol. 12. - P. 545 - 548.

245. Microvascular abnormalities as possible predictors of disease subsets in Raynaud's phenomenon and early connective tissue disease / H. R. Maricq et al. // Clin. Exp. Rheumatol. 1983. - Vol. 1. - P. 195 - 205.

246. Modulation of the organization of the extracellular matrix and the production of collagen by interferon gamma in three-dimensional cultures of normal andsclerodermic fibroblasts / H. Serpier et al. // Pathol. Biol. 1992. - Vol. 40, № 9.-P. 865-870.

247. Mononuclear cell-fibroblast interactions in scleroderma / R. Gonzalez-Amaro et al. // Clin. Immunol. Immunopathol. 1988. - Vol. 46. - P. 412 - 420.

248. Mortality and causes of death of 344 Danish patients with systemic sclerosis (scleroderma) / S. Jacobsen et al. // Br. J. Rheumatol. 1998. - Vol. 37. - P. 750-755.

249. Nagy, Z. Predictors of survival in 171 patients with systemic sclerosis / Z. Nagy, L. Czirjak // Clin. Rheumatol. 1997. - Vol. 16. - P. 454 - 460.

250. Needleman, B. W. In vitro identification of a subpopulation of fibroblasts that produces high levels of collagen in scleroderma patients / B. W. Needleman, J. V. Ordonez, D. Tarameli // Arthr. Rheum. 1990. - Vol. 33. - P. 842 - 852.

251. New insights into the pathogenesis of systemic sclerosis / M. C. Tamby et al. // Autoimmun. Review. 2003. - Vol. 2 (3). - P. 152 - 157.

252. Nitric oxide is responsible for flow-dependent dilatation of human peripheral conduit arteries in vivo / R. Joannides et al. // Circulation 1995. - Mar l.-P. 1314-1319.

253. Non-invasive detection of endothelial dysfunction in children and adults at risk of atherosclerosis / D. S Celermajer et al. // Lancet 1992 - Nov 7. - P. 1111-1115.

254. Overlapping patterns of activation on human endothelial cells by interleukin-1, tumor necrosis factor and immune interferon / J. S. Pober et al. // J. Immunol. 1986. - Vol. 8. - P. 137 - 196.

255. Pathogenesis of systemic scleroderma: immunological aspects / L. Mouthon et al. // Ann. Med. Interne. 2002. - Vol. 153, № 3. - P. 167 - 178.

256. Pearson, J. D. The endothelium its role in scleroderma / J. D. Pearson // Ann. Rheum. Dis.- 1991.-Vol. 50.-P. 866-871.

257. Piela-Smith, T. H. Lymphocyte modulation of fibroblast function in systemic sclerosis / T. H. Piela-Smith, J. H. Korn // Clinics in Dermatol. 1994. - Vol. 12.-P. 369-377.

258. Plama and serum von Willebrand factor antigen concentrations in connective tissue disorders / A. D. Blann et al. // Ann. Clin. Biochem. 1992. - Vol. 29 (l).-P. 67-71.

259. Postlethwaite, A. E. Role of T cells and cytokines in effecting fibrosis / A. E. Postlethwaite // Arthritis Rheum. 1980. - Vol. 23. - P. 581 - 590.

260. Prediction of five-year survival following presentation with scleroderma / C. Bryan et al. // Arthr. Rheumatol. 1999. - Vol. 42, № 12. - P. 2660 - 2665.

261. Production of type 2 cytokines by CD8 + lung cells is associated with greater decline in pulmonary function in 152 patients with systemic sclerosis / S. P. Atamas et al. // Arthr. Rheum. 1999. - Vol. 42. - № 6. - P. 1168 - 1178.

262. Pulmonary capillary endothelial dysfunction in early systemic sclerosis / S. E. Orfanos et al. // Arthritis Rheumatol. 2001. - Vol. 44 (4). - P. 902 - 911.

263. Quantitative nailfold capillaroscopy findings in a population with connective tissue disease and in normal healthy controls / Y. Kabasakal et al. // Ann. Rheum. Dis. 1996. - Vol. 55. - P. 507 - 512.

264. Raines, E. W. Interleukin 1 mitogenic activity for fibroblasts and smooth muscle cells is due to PDG-AA / E. W. Rainew, S. K. Dower, R. Ross // Science. 1989. - Vol. 243. - P. 393 - 396.

265. Reduced angiotensis converting enzyme plasma activity in scleroderma: a marker of endothelial injury? / M. Matucci-Cerinic et al. // J. Rheumatol. -1990. Vol. 17 (3). - P. 328 - 330.

266. Regulation of interieukin-4 on collagen gene expression in systemic sclerosis fibroblast culture / K. S. Lee et al. // J. Dermatol. Science. 1996. - Vol. 12, №2.-P. 110-117.

267. Renal vascular responses to angiotensin and norepinephrine in normal man / N. K. Hollenberg et al. // Circ. Res. 1972. - Vol. 31. - P. 750.

268. Rodnan, G. P. Progressive systemic sclerosis and penicillamine / G. P. Rod-nan // J. Rheumatol. 1981. - Vol. 8. - P. 116 - 120.

269. Rodnan, G. P. The rheumatic manifestations of progressive systemic sclerosis (scleroderma) / G. P. Rodnan, T. A. Medsger // Clin. Orthop. 1968. - Vol. 57. -P. 81-93.

270. Role of interleukin-i and interleukin-2 in the pathogenesis of systemic scleroderma /1. M. Neiko et al. // Fiziol. Zh. 2002. - Vol. 48, № 1. - P. 56 - 61.

271. Rosen, A. Autoantigens as substrates for apoptotic proteases: implications for the pathogenesis of systemic autoimmune disease / A. Rosen, L. Casciola-Rosen // Cell Death Differ. 1999. - Vol. 6. - P. 6 - 12.

272. Rowell, N. R. The prognosis of systemic sclerosis / N. R. Rowell // Br. J. Dermatol. 1976. - Vol. 95. - P. 57 - 60.

273. Ruggenenti, P. Malignant vascular disease of the kidney: nature of the lesions, mediators of disease progression, and the case for bilateral nephrectomy / P. Ruggenenti, G. Remuzzi // Am. J. Kidney Dis. 1996. - Vol. 27 (4). - P. 459 -475.

274. Ruggeri, Z. M. Von Willebrand factor / Z. M. Ruggeri, J. Ware // FASEB J. 1993. - Band. 7(2).-S. 308.

275. Sato, S. Serum levels of interleukin-6 and interleukin-10 correlate with total skin thickness score in patients with systemic sclerosis / S. Sato, M. Hasegawa, K. Takehara // J. Dermatol. Science. 2001. - Vol. 27, № 2. - P. 140 - 146.

276. Scleroderma fibroblasts promote migration of mononuclear leukocytes across endothelial cell monolayers / C. P. Denton et al. // Clin. Exp. Immunol. -1998. Vol. 114, № 2. - P. 293 - 300.

277. Scleroderma: systemic sclerosis // E. C. LeRoy et al. // Textbook of Rheumatology. New York, 1985. - P. 1183 - 1205.

278. Serial circulating adhesion molecule levels reflect disease severity in systemic sclerosis / C. P. Denton et al. // Br. J. Rheumatol. 1995. - Vol. 34. - P. 1048- 1054.

279. Serum type III procollagen peptide concentrations in systemic sclerosis and Raynaud's phenomenon: relationship to disease activity and duration / C. M. Black et al. // Br. J. Rheumatol. 1989. - Vol. 28. - P. 98 - 103.

280. Serum levels of soluble TNF-alpha receptor type I and the severity of systemic sclerosis / S. Majewsky et al. // Acta. Derm. Venerol. 1999. - Vol. 79, № 3.-P. 177.

281. Serum nitricoxide (NO) levels in systemic sclerosis patients: correlation between NO levels and clinical features / K. Takagi et al. // Clin. Exp. Immunol.- 2003. Vol. 134. - P. 538 - 544.

282. Smith, E. A. Connective tissue metabolism including cytokines in scleroderma / E. A. Smith // Cur. Opin. Rheumatol. 1992. - Vol. 4, № 6. - P. 869 -877.

283. Soluble interleukin-1 receptors in patients with systemic sclerosis. Clinical and laboratory correlations / D. Deggiannis et al. // Arthr. J. Rheum. -1990. Vol. 33. - P. 375 - 380.

284. Soluble interleukin-2 receptor are released from activated human lymphoid cells in vitro / L. A. Rubin et al. // J. Immunol. 1985. - Vol. 135. - P. 3172 -3177.

285. Spontaneous cytokine gene expression by cultured skin fibroblasts of systemic sclerosis. Correlation with collagen synthesis / C. S. Zurita-Salinas et al. // Rev. mvest. Clin. 1998. - Vol. 50, № 2. - P. 97 - 104.

286. Staurt, R. A. Elevated serum interleukin-6 levels associated with active disease in systemic connective tissue disorders / R. A. Staurt, A. J. Littlewood, P. J. Maddisor // Clia. Exp. Rheumatol. 1995. - Vol. 13, № 1. - P. 17 - 22.

287. Subpopulations of human T lymphocytes. DC Imbalance of T cell subpopulations in patients with progressive systemic sclerosis / S. Gupta et al. // Clin. Exp. Immunol. 1979. - Vol. 38. - P. 342 - 347.

288. Supranormal von Willebrand factor multimers in scleroderma / P. M. Man-nucci et al. // Blood. 1989. - Vol. 73 (6). - P. 1586 - 1591.

289. Survival following the onset of scleroderma: result from a retrospective inception cohort study of the UK patient population / C. Bryan et al. // Br. J. Rheumatol. 1995. - Vol. 35. - P. 1122 - 1126.

290. Systemic sclerosis immunoglobulin G autoantibodies bind the human cytomegalovirus late protein UL94 and induce apoptosis in human endothelial cells / C. Lunardi et al. // Nat. Med. 2000. - Vol. 6 (10). - P. 1183.

291. Szegidi, A. Serum cytokine and anti-FC gamma R autoantibody measurements in patients with systemic sclerosis / A. Szegidi, L. Czirjak, J. C. Unkeless // Acta. Derm. Venerol. 1996. - Vol. 76. - № 1. - P. 21 - 23.

292. Takemura, F. L. Enhanced interleukin-6 production by cultured fibroblasts from patients with systemic sclerosis in response to PDGF / F. L. Takemura, H. Suzuki, H. Fujisama // J. Rheumatol. 1998. - Vol. 25. - № 8. - P. 1534 - 1539.

293. The clinical significance of coagulation abnormalities in systemic sclerosis (scleroderma) / P. Lee et al. // J. Rheumatol. 1985. - Vol. 12 (3). - P. 514 -517.

294. The coagulation/fibrinolysis balance in systemic sclerosis: evidence for a hematological stress syndrome / P. R. J. Ames et al. // Br. J. Rheumatol. 1997. -Vol. 36.-P. 1045- 1050.

295. The effects of interleukin-1 and prostaglandin E2 on accumulation of collagen and steady-state levels of procollagen messenger RNA in experimental granulation tissue in rats / K. Rapala et al. // Arch. Dermatol. Res. 1997. - Vol. 289.-P. 219-223.

296. Tissue-type plasminogen activator and von Willebrand factor plasma levels as markers of endothelial involvement in patients with Raynaud's phenomenon / B. Marasini et al. // Int. J. Microcirc. Clin. Exp. 1992. - Vol. 11 (4). - P. 375 -382.

297. Type 2 helper T-cell predominance and high CD30 expression in systemic sclerosis / C. Mavalia et al. // Am. J. Pathol. 1997. - Vol. 151, № 6. - P. 1751 - 1758.

298. Type III procollagen N-terminal propeptide, soluble interleukin-2 receptor, and von Willebrand factor in systemic sclerosis / Y. J. Lee et al. // Clin. Exp. Rheumatol.-2001.-Vol. 19, № l.-P. 69-74.

299. Vascular damage and factor-VHI-related antigen in the rheumatic diseases / J. J. Belch et al. // Rheumatol. Int. 1987. - Vol. 7 (3). - P. 107 - 111.

300. Wong, M. X. Sequential nailfold capillary microscopy in scleroderma and related disorders / M. X. Wong, J. Highton, D. G. Palmer // Ann. Rheum. Dis. -1998.-Vol. 47.-P. 53-61.