Печеночная недостаточность при хронических вирусных гепатитах: клиника, диагностика, прогноз и тактика лечения

Сулима, Дмитрий Леонидович

Диссертации по медицине → Инфекционные болезни

Автореферат и диссертация по медицине (14.00.10) на тему:Печеночная недостаточность при хронических вирусных гепатитах: клиника, диагностика, прогноз и тактика лечения

ДИССЕРТАЦИЯ

АВТОРЕФЕРАТ

Сулима, Дмитрий Леонидович Санкт-Петербург 2009 г.

Ученая степень: доктора медицинских наук

ВАК РФ: 14.00.10

Автореферат диссертации по медицине на тему Печеночная недостаточность при хронических вирусных гепатитах: клиника, диагностика, прогноз и тактика лечения

На правах рукописи

СУЛИМА Дмитрий Леонидович

ПЕЧЕНОЧНАЯ НЕДОСТАТОЧНОСТЬ ПРИ ХРОНИЧЕСКИХ ВИРУСНЫХ ГЕПАТИТАХ: КЛИНИКА, ДИАГНОСТИКА, ПРОГНОЗ И ТАКТИКА ЛЕЧЕНИЯ

14.00.10 — инфекционные болезни

АВТОРЕФЕРАТ

диссертации на соискание ученой степени доктора медицинских наук

Санкт-Петербург - 2008

003459154

Работа выполнена в ФГОУ ВПО «Военно-медицинская академия имени С.М. Кирова» МО РФ

Научный консультант - академик РАМН Заслуженный деятель науки РФ доктор медицинских наук профессор Лобзин Юрий Владимирович

Официальные оппоненты:

доктор медицинских наук профессор Антонова Тамара Васильевна доктор медицинских наук профессор Рахманова Аза Гасановна доктор медицинских наук профессор Котив Богдан Николаевич

Ведущая организация: ГОУ ВПО «Санкт-Петербургская государственная медицинская академия имени И.И. Мечникова»

Защита диссертации состоится « -¿У 2009 года в 10

часов на заседании совета по защите докторских и кандидатских диссертаций Д 215.002.01 при Военно-медицинской академии имени С.М. Кирова (194044, Санкт-Петербург, ул. Академика Лебедева, 6)

С диссертацией можно ознакомиться в фундаментальной библиотеке Военно-медицинской академии имени С.М. Кирова

Автореферат разослан «

года

Ученый секретарь совета доктор медицинских наук профессор

ЕНКО Г.Н.

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

Актуальность исследовании. Печеночная недостаточность у больных ХВГ занимает особое место и ряду проблем здравоохранения многих стран. Общая численность больных ХДЗП в мире на сегодняшний день превышает 1 млрд человек, из числа которых более 400 млн страдают ХГ В и почти 200 млн - ХГ С [Жданов К.В. и соавт., 2004, 2006; Chan H.L. et al., 2006; Bhandari В. et al., 2007]. По оценкам экспертов ВОЗ [Gheorghc L. et al., 2005; Hoofnagle J.H., 2005; Huo T.I., 2007] в ближайшие 20 лет прогнозируется повсеместное распространение гепатотропных вирусных инфекций и неуклонный рост числа больных хроническими гепатитами В, С и D. Это будет сопровождаться увеличением количества больных с синдромом печеночной недостаточности, так как одной из наиболее частых причин его развития является декомпенсация клинического течения ХВГ [Жданов К.В. и соавт., 2006; Rifai К. et al., 2007].

Ежегодно от печеночной недостаточности на земном шаре умирают более 2 млн человек. Обращает на себя внимание, что из их числа более чем у 700 тыс. пациентов печеночная недостаточность связана с декомпенсацией цирроза печени в исходе ХВГ, в то время как острые вирусные гепатиты являются причиной развития печеночной недостаточности не более чем у 100 тыс. человек [Huo T.I., 2007; Santoro A. et al., 2007; Slravitz R.T. et al., 2007]. Высокий уровень смертности и существенные экономические затраты на оказание максимально эффективной лечебно-диагностической помощи больным ставят печеночную недостаточность при ХВГ в ряд наиболее важных проблем здравоохранения Российской Федерации [Онищенко Г.Г. и соавт., 2002; Яковлев А.А. и соавт., 2002; Лобзин Ю.В. и гоавт., 2003, 2006; Жданов К.В. и соавт., 2004, 2006].

Для принятия решения о терапевтической тактике принципиально важна клшшко-патогенетическая характеристика синдрома печеночной недостаточности у больных ХВГ с различными клинико-морфологическими стадиями заболевания [Moore К.Р. et al., 2006; Mullen K.D. et al., 2007; Пасечник И.Н. и соавт., 2007]. Представляется целесообразным учитывать характер влияния на течение печеночной недостаточности не только таких важных характеристик инфекционной болезни, как длительность срока давности инфицирования гепатотроп-ным вирусом, репликативная активность вируса или срок поступления пациента в ОРИТ, но и патофизиологических особенностей синдрома портальной ги-пертензии, связанного с цирротической перестройкой печени в исходе хронического воспалительного процесса.

В последнее время внимание исследователей стали привлекать вторичные функционально-органические изменения различных отделов ЖКТ у больных с цирротической стадией ХДЗП, в частности портальная гастропатия [Жданов К.В. и соавт., 2003; Мехтиев С.Н. и соавт., 2004; Adrover R. et al., 2004; Лобзин Ю.В. и соавт., 2004, 2005; Hori S. et al., 2006], портальная еюнопатия [Chiu К.С. et al., 2005; Dib N. et al., 2005; Bolognesi M. et al., 2007] и портальная колонопа-тия [Gupta N. et al., 2006; Bedioui H. et al., 2007; Cheng L.F. et al., 2007]. Однако ^ клинические проявления ипатоморфологические особенности этих изменений ' '

у больных с печеночной недостаточностью при ХВГ до сегодняшнего дня изучены недостаточно.

Учитывая важную роль гипоксии в прогрессировании печеночной недостаточности д развитии полиорганных функциональных расстройств [Cardenas A. et ai., 2001; Попова Е.Н. и соавт., 2004; Wang Y.W. et al., 2007; Stravitz R.T. et al., 2007], необходимо изучить характер влияния на исходы печеночной недостаточности ряда лабораторных и инструментальных показателей, позволяющих в процессе проведения интенсивной терапии объективно оценить эффективность механизмов внутрилегочного газообмена и доставки кислорода у больных с печеночной недостаточностью при ХВГ.

Представляется актуальным выявление лабораторных и клинических показателей, которые позволяют объективно прогнозировать восстановление функции печени и регресс печеночной недостаточности [Bjornsson Е. et al., 2005; Cholongitas Е. et al., 2006; Selcuk H, et al., 2007]. Остается не исследованным характер симультанного влияния на исходы печеночной недостаточности при ХВГ целого ряда лабораторных показателей функционального состояния печени, почек и других органов, а также таких клинических характеристик больного, как возраст, стадия ПЭ и наличие поздних проявлений синдрома портальной гипертепзии.

До настоящего времени продолжают широко изучаться возможности многофакторного прогнозирования исходов синдрома печеночной недостаточности у больных различными нозологическими формами ХДЗП и, в первую очередь, у больных ХВГ [Шувалова Е.П., Рахманова А.Г., 1986; Ding H.G. et al., 2005; Dehghani S.M, et al., 2007; Ferraz-Neto B.H. et al., 2007]. При этом практическая ценность целого ряда общепринятых в интенсивной терапии систем «полиорганного» балльного счета, в том числе SOFA - последовательной оценки органной недостаточности, Child-Pugh. - оценки тяжести цирроза печени, а также APACHE II и 1Д - оценки тяжести иолиорганной дисфункции у больных ХВГ с синдромом печеночной недостаточности неоднозначна и требует уточнения. Не менее актуально изучение эффективности применения на практике у этих больных шкалы TISS - оценки терапевтической активности, показателя D.F. - дискриминантной печеночно-клеточной функции Maddrey и прогностической модели MELD выживаемости больного с терминальной стадией ХДЗП.

Учитывая главную цель лечения больных с печеночной недостаточностью - выиграть время для восстановления фушециональной активности гепа-тоцитов и спонтанной регенерации печени - необходимо оценить характер влияния на выживаемость больных таких инвазивных методов лечения, как ИВЛ, МПА, НГ и различные консервативные методы остановки пищеводно-желудочных кровотечений.

Таким образом, повсеместный рост числа больных ХВГ и остающиеся до конца не исследованными особенности течения, диагностики, прогноза и дифференцированной тактики лечения осложнений синдрома печеночной недостаточности у этой категории инфекционных больных определяют актуальность, цель и задачи представляемой работы.

Цель исследования. Установить особенности течения, диагностики и прогноза синдрома печеночной недостаточности - как критического состояния у больных с прецирротической и цирротичсской стадиями хронических вирусных гепатитов и разработать основы рациональной лечебной тактики.

Задачи исследования.

1. Провести сравнительный анализ клинико-лабораторных проявлений синдрома печеночной недостаточности - как критического состояния у больных с прецирротической и цирротической стадиями хронических вирусных гепатитов.

2. Провести сравнительный анализ клинико-лабораторных и патоморфо-логических проявлений синдрома печеночной недостаточности - как критического состояния у больных хроническими вирусными гепатитами с различными исходами печеночной недостаточности.

3. Исследовать характер нарушений функций головного мозга, почек и толстой кишки в сопоставлении с патоморфологическими изменениями в этих органах у больных с синдромом печеночной недостаточности при хронических вирусных гепатитах.

4. Определить клинический прогноз синдрома печеночной недостаточности - как критического состояли у больных с прецирротической стадией хронических вирусных гепатитов.

5. Определить клинический прогноз синдрома печеночной недостаточности - как критического состояния у больных с цирротической стадией хронических вирусных гепатитов.

6. Оценить характер влияния общего, специальных и специализированных методов интенсивной терапии осложнений печеночной недостаточности на выживаемость больных хроническими вирусными гепатитами и на основании результатов оценки разработать рекомендации но тактике лечения.

Научная новизна исследования.

Впервые на основании результатов клинико-лабораторных, инструментальных и морфологических исследований, дополненных вычислением значений показателей балльных оценок тяжести общего состояния по SOFA, тяжести цирроза печени по Child-Pugb, прогностической модели MELD, ЛДА в 1-е сут лечения в ОРИТ, а также показателя D.F. - дискриминантной печеночно-клеточной функции Maddrey и клинико-бактериологическим исследованием асцитической жидкости, предгтавлены характеристика течения и клинический прогноз синдрома печеночной недостаточности - как потенциально обратимого критического состояния у больных ХВГ. Установлено, что клинические проявления, полиоргашше патоморфологические изменения, методы лечения осложнений и клинический прогноз: синдрома печеночной недостаточности принципиально различаются у больных с прецирротической и .цирротической стадиями заболевания, которые разграничиваются между собой синдромом портальной гипертензии.

ченочной недостаточности - декомпенсированная хроническая печеночная недостаточность (ДХПН) или терминальная печеночная недостаточность (ТПН). Проявления ДХПН у больных с прецирротической стадией ХВГ представлены ПЭ (в 100% случаев) и геморрагическим синдромом (в 80% случаев), в то время как проявления ТПН у больных с цирротической стадией заболевания, кроме ПЭ (в 100% случаев) и геморрагического синдрома (в 85% случаев), характеризуются развитием гепатоинтестинального (в 56% случаев) и гепаторенального (в 8% случаев) синдромов. Установленные отличия в характере клинических проявлений синдрома печеночной недостаточности у больных с различными клинико-морфологическими стадиями ХВГ предполагают применение различных, в том числе специализированных, методов диагностики и лечения.

На основании результатов комплексного обследования, включавшего прижизненный клинико-бактериологический анализ АЖ и патоморфологиче-ское исследование толстой кишки, впервые выявлены вторичные по отношению к хроническому заболеванию печени изменения толстой кишки у больных с ТПН при ХВГ. Эти изменения проявляются функциональными расстройствами толстой кишки (вплоть до паралитической кишечной непроходимости) и ухудшением общего состояния больных, а патоморфологачески представляют собой стадийный патологический процесс в слизистой оболочке и подслизи-стом слое стенки толстой кишки (чаще всего в слепой кишке и в восходящей ободочной кишке). Стадийность патологического процесса определяется разным характером патоморфологических изменений в стенке толстой кишки - от незначительного застойного (венозного) отека подслизистого слоя до распространенного флегмонозного (гнойного) воспаления кишечной стенки. Результаты лабораторного теста клинического исследования АЖ (чувствительность, специфичность, прогностическая ценность положительного результата и точность теста соответственно 74, 74, 63 и 74%) позволяют прижизненно с высокой вероятностью диагностировать флегмонозное (гнойное) воспаление стенки толстой кишки у больных с ТПН при ХВГ.

На основании результатов логистического регрессионного анализа конкретизированы лабораторные и клинические признаки (прогностические факторы), которые оказывают влияние на исходы печеночной недостаточности у больных с различными клинико-морфологическими стадиями ХВГ. В качестве прогностических факторов ДХПН у больных с прецирротической стадией заболевания установлены: уровни альбумина и общего билирубина в сыворотке крови, количество тромбоцитов и значение индекса оксигенации PaC^/FiOz, а также возраст, длительность срока давности инфицирования HBV и/или HCV и наличие асцита. У больных с цирротической стадией ХВГ прогностическими факторами ТПН являются: уровни альбумина, креатинина и общего билирубина в сыворотке крови, количество тромбоцитов, значения показателей ПИ, ПВ, MHO, индекса оксигенации PaCVFiCb, балльных оценок тяжести общего состояния по SOFA, тяжести цирроза печени по Child-Pugh, прогностической модели MELD и ЛДА в 1 -е сут лечения в ОРИТ, а также срок поступления больного в ОРИТ, прошедший от момента появления первых клинико-лабораторных признаков ухудшения печеночно-клеточной функции.

Представлен анализ клинической эффективности методов коррекции нарушений функции внешнего дыхания (ИВЛ), экстракорпорального замещения детоксикационной функции печени (МПА в режиме замещения донорской плазмой), экстракорпорального замещения выделительной функции почек (НГ) и разобщения портоазигалыюго кровотока (баллонная тампонада зондом-обтуратором и НЭС кровоточащих ВРВП) в комбинации с медикаментозным снижением портального давления (продленная внутривенная инфузия октрео-тида), применяющихся у больных ХВГ с соответствующими осложнениями печеночной недостаточности. Оценка клинической эффективности перечисленных методов лечения впервые основывалась на изучении характера влияния этих методов на выживаемость больных.

Впервые показано, что выживаемость пациентов с печеночной недостаточностью при ХВГ и гипербидирубинемией с уровнем общего билирубина выше 300 мкмоль/л, в лечении которых в дополнение к «стандартной» терапии применяется МПА в режиме замещения донорской плазмой, достоверно выше выживаемости «сопоставимых» больных, получающих только «стандартную» терапию (медианы выживаемости больных соответственно 13 уз 7 сут, р<0,001).

Впервые установлено достоверное положительное влияние ИВЛ и НЭС кровоточащих варикозно расширенных вен в комбинации с последующей продленной внутривенной инфузией октреотида, которые применяются в дополнение к «стандартной» терапии, на выживаемость больных соответственно с вентиляционной и паренхиматозной ОДН и первичными кровотечениями из ВРВП, осложняющими течение печеночной недостаточности при ХВГ (медианы выживаемости больных соответственно 10 уз 6 сут, р<0,001; 8 ув 5 сут, р<0,01 и 11 уэ б сут, р<0,01).

Впервые показано, что НГ не повышает выживаемость больных с олигу-рической ОПН, которая осложняет течение печеночной недостаточности при ХВГ (медианы выживаемости больных соответственно 4 уя 3 сут, р>0,05).

Практическая значимость.

Использование в клинической практике предложенных в исследовании критериев диагностики синдрома печеночной недостаточности - как потенциально обратимого критического состояния, в основе которого лежит тяжелая дисфункция печени, проявляющаяся сочетанием печеночной энцефалопатии с геморрагическим синдромом, шпербилирубинемией, гипоальбуминемией, ги-попротромбинемией и гипопротеинемией, - определяет единые терминологические и диагностические подходы.

Разделение печеночной недостаточности у больных ХВГ на два клинико-патогенетических варианта - декомпенсированную хроническую печеночную недостаточность и терминальную печеночную недостаточность - на основании выявленных у больных с различивши стадиями хронических вирусных гепатитов клинических, патоморфологичееких и прогностических отличий в характере течения синдрома печеночной недостаточности, обосновывает целесообрга-ность применения на практике дифференцированной лечебно-диагностической тактики.

Использование в клинической практике предложенных в исследовании критериев диагностики ДХПН - как потенциально обратимого критического состояния у больных с прецирротической стадией ХВГ, в основе которого лежит тяжелая дисфункция печени, проявляющаяся печеночной энцефалопатией и геморрагическим синдромом в сочетании с гипербилирубинемией, гипоаль-буминемией, гипопротромбинемией и гипопротеинемией, а также критериев диагностики ТПН - как потенциально обратимого критического состояния у больных с цирротической стадией ХВГ, в основе которого лежит тяжелая дисфункция печени, развивающаяся на фоне портальной гипертензии и проявляющаяся печеночной энцефалопатией, геморрагическим, гепатоинтестшг'альным и гепаторенальным синдромами в сочетании с гипербилирубинемией, гипоаль-буминемией, гипопротромбинемией и гипопротеинемией, определяет единство терминологии и диагностических подходов.

Установлено, что у большинства больных с ТПН при ХВГ развивается гелатоинтестинальный синдром, под которым следует понимать совокупность клинико-патоморфологических изменений, проявляющуюся функциональными расстройствами толстой кишки (вплоть до паралитической кишечной непроходимости) и стадийным патологическим процессом в слизистой оболочке и под-слизистом слое стенки толстой кишки - от потев циально обратимого незначительного венозного отека подслизйстого слоя (портальной интестинопатии) до необратимого распространенного флегмонозного (гнойного) воспаления кишечной стенки (флегмоны толстой кишки). Показано, что результаты лабораторного теста клинического исследования АЖ, который включает в себя определение клеточного состава, уровня белка и наличия серомуцина, могут применяться в клинической практике в качестве эффектавного метода прижизненной диагностики флегмоны толстой кишки.

Показано, что для повышения объективности клинического прогноза синдрома печеночной недостаточности у больных с прецирротической стадией ХВГ могут использоваться значения показателя балльной оценки тяжести общего состояния по SOFA и показателя D.F. - дискриминантной печеночно-клеточной функции Maddrey, в то время как у больных с цирротической стадией заболевания - значения показателей балльных оценок тяжести общего состояния по SOFA, тяжести цирроза печени по Child-Pugh, прогностической модели MELD и результаты клинико-бактериологического исследования асцити-ческой жидкости.

мина в сыворотке крови ниже 33 г/л, уровень креатшшна в сыворотке крови выше 150 мкмоль/л, уровень общего билирубина в сыворотке крови выше 150 мкмоль/л, количество тромбоцитов меньше 200 тыс., значения показателей ПИ меньше 65%, ПВ больше 19 с, MHO больше 1,3 и индекса оксигенации PaOj/FiOí меньше 450, а также значения показателей балльных оценок тяжести общего состояния по SOFA больше 6 баллов, тяжести цирроза печени по Child-Pugh больше 10 баллов, прогностической модели MELD больше 22 баллов, ЛДА в 1-е сут лечения в ОРИГ больше 10 баллов и превышающий 3 сут от момента появления первых клинико-лабораторных признаков ухудшения функции печени срок поступления больного в ОРИТ.

Результаты выполненной оценки характера влияния МПА в режиме замещения донорской плазмой, ИВЛ и НЭС в комбинации с последующей продленной внутривенной инфузией октреотида на выживаемость больных соответственно с гипербилирубингмией выше 300 мкмоль/л, различными вариантами ОДН и первичными кровотечениями из ВРВП позволяют рассматривать указанные методы лечения в .качестве клинически эффективных и обосновывают целесообразность их применения в клинической практике.

Личное участие автора в получении результатов.

Автор принимал непосредственное участие в клиническом обследовании и лечении больных, в организации и проведении интенсивной терапии, а также различных лабораторных, инструментальных и гистологических исследований. Лично выполнял неотложные инвазивные медицинские манипуляции (интубации, катетеризации, зондирования и т.д.), инвазивные лечебные и диагностические вмешательства (пункции брюшной и плевральных полостей, спинномозговые пункции, чрескожные пункционные биопсии правой доли печени, в том числе с анестезиологическим пособием), а также мониторинг эффективности проводимой многокомпонентной интенсивной терапии.

Автором исследованы: и подробно проанализированы клшшко-лабораторные проявления и патоморфологические особенности синдрома печеночной недостаточности - как критического состояния у больных с различными стадиями ХВГ. Научно обоснована методология оценки специфичных клинических проявлений синдрома печеночной недостаточности. Уточнены, независимые прогностические факторы печеночной недостаточности у больных с различными стадиями ХВГ. Автор применил оригинальный способ оценки клинической эффективности общего, специальных и специализированных методов лечения осложнений печеночной недостаточности, основанный на результатах исследования характера влияния этих методов на выживаемость больных. Автором была разработана и при лечении в ОРИТ больных с печеночной недостаточностью при ХВГ активно использовалась карта ЛДА - лечебно-диагностической активности. Автором планировалось настоящее исследование, формировалась база данных, проводилась статистическая обработка материала и обобщение полученных результатов.

Основные положения, выносимые :ia защиту.

1. Синдром печеночной недостаточности - как критическое состояние у больных с прецирротической и цирротической стадиями хронических вирус-

ных гепатитов, на основании клинических, лабораторных, патоморфологиче-ских, лечебно-диагностических и прогностических различий, которые обусловлены наличием или .отсутствием патофизиологических особенностей портальной гипертензии, может быть представлен двумя клинико-патогенетическими вариантами - соответственно декомпенсированной хронической печеночной недостаточностью и терминальной печеночной недостаточностью.

2. У больных с терминальной печеночной недостаточностью при хронических вирусных гепатитах развиваются вторичные по отношению к хроническому заболеванию печени функциональные и органические изменения толстой кишки, совокупность которых может быть обозначена термином «гепатоинте-стинальный синдром».

Гепатоинтестинальный синдром представляет собой особый вид дисфункции толстой кишки, которая возникает у больных с цирротической стадией хронических вирусных гепатитов вследствие хронического портального венозного полнокровия в стенке слепой кишки и/или восходящей ободочной кишки на фоне портальной гипертензии и печеночно-клеточной недостаточности. Патоморфологической основой гепатоинтестинального синдрома является стадийный патологический процесс в стенке толстой кишки с разным характером иатоморфологических изменений, клинических проявлений и изменений в асцитической жидкости. Характер патоморфологических изменений в стенке толстой кишки определяет обратимую и необратимую стадии гепатоинтестинального синдрома, которые могут быть обозначены соответственно терминами «портальная интестинопатия» и «флегмона толстой кишки».

3. Клинический прогноз декомпенсированной хронической печеночной недостаточности у больных с прецирротической стадией хронических вирусных гепатитов определяется тяжестью печеночно-клеточной дисфункции, степенью сохранности сосудисто-тромбоцитарного гемостаза и газообменной функции легких, а также возрастом пациента и длительностью срока течения хронического воспалительного процесса в печени.

Клинический прогноз терминальной печеночной недостаточности у больных с цирротической стадией хронических вирусных гепатитов кроме тяжести печеночно-клеточной дисфункции, степени сохранности сосудисто-тромбоцитарного гемостаза и газообменной функции легких, дополнительно определяется тяжестью общего состояния, сроком поступления больного в ОРИТ и уровнем лечебно-диагностической активности в 1-е сут лечения в ОРИ'Г.

сравнению с выживаемостью «сопоставимых» больных с гипербилирубинеми-ей выше 300 мкмоль/л, у которых мембранный плазмаферез в режиме замещения донорской плазмой не, применяется. Применение неотложной эндоскопической склеротерапии кровоточащих варикозно расширенных вен в комбинации с последующей продленной внутривенной инфузией октреотида в дополнение к «стандартной» терапии повышает выживаемость больных хроническими вирусными гепатитами с терминальной печеночной недостаточностью и первичными кровотечениями из варикозно расширенных вен пищевода, по сравнению с выживаемостью «сопоставимых» больных, у которых с целью остановки первичных кровотечений из варикозно расширенных вен пищевода выполняется баллонная тампонада зондом-обтуратором.

Реализация и внедрение результатов исследования.

Результаты исследования внедрены в научную, учебную и лечебную работу кафедры и клиники инфекционных болезней Военно-медицинской академии им. С.М. Кирова, кафедры инфекционных болезней, эпидемиологии и гигиены Медицинского Центра Санкт-Петербургского государственного университета, кафедры инфекционных болезней медицинского института Сумского государственного университета (Украина), отделений реанимации и интенсивной терапии клиники инфекционных болезней ВМедА им. С.М. Кирова, СПб ГУЗ «Клиническая инфекционная больница им. С.П. Боткина», специализированной клиники ГУ НИИ гриппа РАМН (Санкт-Петербург), отделения реанимации и интенсивной терапии Сумской областной клинической инфекционной больницы им. З.Я. Красовицкого (Украина). 1

Апробация и публикация материалов исследования.

Материалы диссертации, обобщенные в 5 тематических презентациях и докладах, доложены и обсуждены на Российской научно-практической конференции, посвященной 110-летию кафедры "инфекционных болезней Военно-медицинской академии им. С.М. Кирова (Санкт-Петербург, 2006), Российской научно-практической конференции «Инфекционные болезни: Современные проблемы диагностики и лечения» (Санкт-Петербург, 2008), областной научно-практической клинико-патологоанатомической конференции с международным участием «Печеночная недостаточность» (г. Сумы, 2006), областной научно-практической конференции с международным участием «Заболевания печени в практике, врача-интерниста» (г. Сумы, 2008), Всероссийских обучающих курсах «Вопросы диагностической и лечебной эндоскопии - диагностика, лечение и современные технологии эрадикации варикозно расширенных вен пищевода и желудка» (Санкт-Петербург, 2004, 2005), межкафедральной клииико-анатомической конференции Военно-медицинской академии им. С.М. Кирова «Печеночная недостаточность» (Санкт-Петербург, 2007).

По материалам исследования опубликованы 16 печатных работ, в том числе 8 статей в журналах, входящих в перечень ВАК Минобрнауки РФ.

Объем и структура диссертации.

Диссертация изложена на 301 странице компьютерного набора, состоит из введения, 6 глав (обзора литературы, описания наблюдавшихся больных, методов исследования и лечения и четырех глав результатов собственных иссле-

дований), обсуждения полученных результатов, выводов, практических рекомендаций и указателя литературы, включающего 368 источников, в том числе 92 отечественных и 276 зарубежных авторов. Текст сопровожден 67 рисунками, 33 таблицами и 3 приложениями.

СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ

Наблюдавшиеся больные и методы исследования. Наблюдались 346 "больных с печеночной недостаточностью (шифр К.72 по МКБ-10) при хронических моно- и микст-вирусных гепатитах В, С и D в прецирротической и цирро-тической клинико-морфологических стадиях заболевания.

Под синдромом печеночной недостаточности у больных ХВГ понималась крайняя степень недостаточности печени, или потенциально обратимое критическое состояние, при котором требовались временное искусственное замещение или поддержание жизненно важных функций [Зильбер А.П., 1995]. Условием диагностики синдрома печеночной недостаточности у больных являлось сочетание специфичных клинических проявлений "с характерными изменениями функциональных проб печени. Иными словами - сочетание ПЭ и геморрагического синдрома с гипербилирубинемией, гипоальбуминемией, гипопротромби-немией и гипопротеинемией.

Под «клиническим прогнозом» печеночной недостаточности понималось научно обоснованное предсказание будущего течения печеночной недостаточности при оказании пациенту медицинской помощи [Флетчер Р. и соавт., 1998]. Под «выживаемостью» понималась вероятность выживания в определенный период заболевания или наблюдения [Реброва О.Ю., 2003]. Термином «медиана выживаемости» (median survival time), или «вероятная продолжительность жизни», обозначался период времени, по истечении которого в живых оставалась ровно половина больных, включенных в исследование [Мерков A.M., Поляков Л.Е., 1974; Реброва О.Ю., 2003].

Все 346 больных находились на лечении в отделениях реанимации и интенсивной терапии СПб ГУЗ «Клиническая инфекционная больница им. С.П. Боткина» (главный врач д.м.н. профессор A.A. Яковлев) и клиники инфекционных болезней Военно-медицинской академии им. С.М. Кирова (начальник клиники к.м.н. доцент В.М. Волжанин). Возраст больных варьировал от 15 до 72 лет и в среднем составил 39,3+14,3 года. Среди пациентов преобладали лица мужского пола (63%, 220 человек). Срок наблюдения за больными варьировал от 6 ч до 80 сут (1920 ч) и чаще всего составлял чуть более 10 сут (в среднем 10,3+7,8 сут).

Диагностика ХВГ у каждого' больного основывалась на соответствующих результатах эпидемиологических, анамнестических, клинических, лабораторных и инструментальных исследований,, рекомендованных ведущими отечественными специалистами [Яковлев A.A. и соавг., 2002; Лобзин Ю.В. и соавт., 2003, 2005; Жданов К.В., 2004; Крель П.Е., 2004; Шахгильдян И.В., 2005]. Непременным условием установления вирусной этиологии ХГ являлись положительные результаты тестирования сыворотки крови на наличие специфичных маркеров HBV-, HCV- и HDV-инфекций, которые определялись методами ИФА

и ПЦР в соответствующих серологических и молекулярно-биологических реакциях. Этиологическая структура ХВГ у наблюдавшихся больных представлена в табл. 1.

Таблица 1

Этиологическая структура хронических вирусных гепатитов у больных с синдромом печеночной недостаточности (п=346)

Хронические вирусные гепатиты Число больных

п %

Хронический гепатит С 161 46

Хронический гепатит В из 33

Хронический гепатит смешанной В+С этиологии '60 17

Хронический гепатит О 12 4

ИТОГО: 346 100

При поступлении в ОРИТ все пациенты обследовались в соответствии с международными рекомендациями по обследованию больных с печеночной недостаточностью [Шерлок Ш., Дули Дж., 1999; Dufour D.R., 2003; Hoofnagle J.H., 2005, 2007; O'Grady J., 2006; Williams R., 2007]. Уровень сознания больных оценивался по симптомокомплексу ПЭ и по шкале комы Глазго. У всех больных выполнялись посевы крови, мочи и мокроты, а также АЖ при наличии асцита.

Клиническое наблюдение за больными дополнялось результатами ежедневного (или неоднократного в течение суток) определения значений основных биохимических показателей, а также значений показателей газового состава крови и кислотно-основного состояния при проведении ИВЛ или при самостоятельном дыхании. У больных определялись уровни активности АлАТ, АсАТ, ГГТП и ЩФ в сыворотке крови; уровни общего и фракционного билирубина, альбумина, общего белка и общего фибриногена в сыворотке крови, а также значения ПИ, ПВ и MHO. Выполнялись осадочные реакции (тимоловая проба, сулемовая проба), определялись белковые фракции крови и уровень хо-лестеринемии. Кроме того, проводились исследования показателей периферической крови с подсчетом количества тромбоцитов и определением длительности кровотечения и времени свертывания венозной крови, коагулограммы, клинического анализа мочи, уровней креатшшна, мочевины, альфа-амилазы и глюкозы в сыворотке крови. С целью оценки эффективности газообменной функции легких и метаболического статуса при проведении ИВЛ и при самостоятельном дыхании у больных применялись: пульсоксиметрия в режиме «on-line» - непрерывный мониторинг Sa02 и ЧСС; определение уровней Р02 и РС02 в артериальной и смешанной венозной крови и определение основных показателей кислотно-основного состояния (рН, НС03_).

Все перечисленные лабораторные исследования выполнялись в экспресс-лабораториях СПб ГУЗ «Клиническая инфекционная больница им. С.П. Боткина» и Военно-медицинской академии им. С.М. Кирова по общепринятым методикам и их числовые характеристики соответствовали международным единицам.

Обязательное инструментальное обследование пациентов включало: УЗ исследование брюшной полости, ФЭГДС и рентгенографию грудной клетки. У части больных по клиническим показаниям проводились эндоскопические исследования верхних дыхательных путей (ФБС) и толстой кишки (ФКС) или ин-вазивные диагностические манипуляции (спинномозговая и плевральная пункции).

Ткань печени для прижизненного гистологического исследования получали с помощью слепой чрескожной пункционной биопсии правой доли печени, которая была выполнена у 50 из 57 больных с прецирротической стадией ХВГ, перенесших осложнений печеночной недостаточности. Биопсия печени, при отсутствии противопоказаний, выполнялась аспирационной иглой G. Menghini (1957) в модификации Блюгера-Синельниковой (1962), по классической методике интеркостальным латеральным доступом, в строгих асептических условиях, под местной анестезией 2%-ным раствором лидокаина. У 3 больных, имевших абсолютные противопоказания, ткань печени получали с помощью лапароскопической биопсии правой доли печени.

Прижизненные гистологические, а также аутопсийные исследования проводились сотрудниками патологоанатомического отделения СПб ГУЗ «Клиническая инфекционная больница им. С.П. Боткина» (зав. отделением Д.В. Комарова) и кафедры патологической анатомии Военно-медицинской академии им. С.М. Кирова (начальник кафедры д.м.н. профессор С. А. Повзун).

Обследование больных ХВГ с синдромом печеночной недостаточности впервые было дополнено:

• диагностической пункцией брюшной полости по Гнатюку-Земляному с клиническим (клеточный состав, реакция Ривальта на наличие серомуци-на, уровни белка, сахара и амилазы), бактериологическим и цитологическим исследованием АЖ;

• вычислением значения показателя ЛДА во время лечения в ОРИТ;

• вычислением значения показателя балльной оценки тяжести общего состояния по шкале SOFA;

• вычислением значения показателя D.F. - дискриминантной печеночно-клеточной функции Maddrey [Maddrey W.C. et al., 1978] - у больных с прецирротической стадией ХВГ по оригинальной формуле:

D.F. = 4,6 х [prothrombin time (s)-control time (s)] + [serum bilirubin (micromol/1) / 17,1]

• вычислением значения показателя балльной оценки тяжести цирроза печени по Child-Pugh - у больных с цирротической стадией ХВГ;

• вычислением значения прогностической модели MELD выживаемости больного с терминальной стадией ХДЗП [Wiesner R.H. et al., 2001] - у больных с цирротической стадией ХВГ по оригинальной формуле:

! MELD ^ 10 {0,957 Log (креатинин) + 0,378 Log (билирубин) + 1,12 Log (MHO) + 0,643}

Общая характеристика применявшихся методов диагностики представлена в табл. 2. Доля высокочувствительных инвазивных методов диагностики и морфологических методов оценки состояния органов и тканей составила 42% (1065 из 2520 диагностических исследований), что свидетельствует о высокой диагностической ценное ги работы.

Таблица 2

Методы диагностики, применявшиеся в исследовании

«Неинвазивная» диагностика «Инвазивная» диагностика Морфологические методы оценки органов и тканей

Клиническое обследование(346)* Лабораторное обследование(346)* Абдоминальная со нография (392)* Рентгенография (371)* Чрескожная биопсия печени (50)* Лапароскопическая биопсия печени (3)* Пункция брюшной полости (269)* Пункция плевральной полости (63)* ФЭГДС (352)* ФБС (21)* ФКС (7)* Спинномозговая пункция (22)* Исследование гепатобиоптата (53)* Аутопсия (225)*

Примечание: (п)* - количество выполненных диагностических исследований

Основой лечения больных ХВГ с печеночной недостаточностью являлась общеизвестная «стандартная» терапия. В качестве методов лечения осложнений печеночной недостаточности в дополнение к «стандартной» терапии применялись общий, специальные и специализированные методы интенсивной терапии (Приказ Минздрава СССР № 841 от 11.06.1986 года) - соответственно ИВЛ, МПА в режиме замещения донорской плазмой и НГ, а также баллонная тампонада зондами-обтураторами и НЭС кровоточащих ВРВП (табл. 3).

Таблица 3

Методы лечения больных ХВГ с печеночной недостаточностью и осложнений печеночной недостаточности

Методы лечения Число больных

и %

СТ («стандартная» терапия) 346 100

СТ + искусственная вентиляция легких (общий метод) 76 21,9

СТ + мембранный плазмаферез (специальный метод) 105 30,3

СТ + неотложный гемодиализ (специальный метод) 11 3.2

СТ + баллонная тампонада зондами-обтураторами (специализированный метод) 56 16,2

СТ + неотложная эндоскопическая склеротерапия (специализированный метод) 41 11,8

Искусственная вентиляция легких

Искусственная вентиляция легких применялась у 76 больных ХВГ с печеночной недостаточностью, течение которой осложнялось развитием вентиляционной ОДН вследствие центрального угнетения дыхания при печеночной

коме, или паренхиматозной ОДН вследствие нарушения диффузии 02 и С02 через АКМ при пневмонии и/или отеке легких. Целью применения ИВЛ являлось обеспечение необходимого уровня насыщения венозной крови Ог, выведения С02 и освобождения больного от работы дыхательной мускулатуры для снижения метаболических потребностей организма. ИВЛ осуществлялась совместно с врачами анестезиологами-реаниматологами ОРИТ СПб ГУЗ «Клиническая инфекционная больница им. С.П. Боткина» и клиники инфекционных болезней ВМедА им. С.М. Кирова с помощью отечественных респираторов РО-6-03 и зарубежных аппаратов для искусственной вентиляции легких ВЫ-8400 и 8егуо'-9000.

Мембранный плазмаферез

Мембранный плазмаферез в режиме замещения донорской плазмой применялся у 105 больных ХВГ с печеночной недостаточностью, уровень общего билирубина в сыворотке крови у которых превышал 300 мкмоль/л и в среднем составил 405+91,7 мкмоль/л. Целью применения-операций МПА у этих больных являлось непосредственное удаление из организма плазмы крови, содержащей связанные с альбумином плазмы средне- и крупномолекулярные (с молекулярной массой до 50 кДа) липофильные цитотоксичные субстанции (желчные и жирные кислоты, билирубин, меркаптан, оксид азота, цитокины и т.д.). Операции МПА проводились совместно с врачами отделения экстракорпоральной детоксикации (зав. отделением Г.П. Глущенко) СПб ГУЗ «Клиническая инфекционная больница им. С.П. Боткина» по стандартной методике, по одно-игольному вено-венозному маятниковому контуру, на аппарате Гемос-ПФ с отечественными плазмофильтрами ПФМ-800. В процессе каждой операции эксфузировалось в среднем 1250+466 мл плазмы, из расчета 20-50% ОЦП (среднеобъемный плазмаферез), с последующим возмещением дефицита ЭЦОП свежезамороженной донорской плазмой в объеме не менее 70% объема плазмо-эксфузии (в среднем 974+270 мл). Операции выполнялись повторно, с интервалом не более 36 ч («интенсивный» плазмаферез). Количество операций у больных варьировало от 1 до 7 и в среднем составило'2,2+1,5 процедуры.

Неотложный гемодиализ

Неотложный гемодиализ применялся у 11 больных ХВГ с печеночной недостаточностью, течение которой осложнялось развитием олигурической ОПН, проявлявшейся олигурией (суточный диурез в среднем 253+80 мл), гиперкреа-тининемией (средний уровень креатинина 483+118 мкмоль/л) и гиперкалиеми-ей (средний уровень калия 6,8+0,6 ммоль/л). Олигурическая ОПН у больных развивалась вследствие ишемического (циркуляторно-гемического), инфекци-онно-токсического или симультанного поражения почек. Целью применения операций НГ, представляющего собой диализно-фильтрационный метод временного искусственного замещения выделительной функции почек, являлось обеспечение необходимого уровня выведения низко- и среднемолекулярных токсичных субстанций и воды, которые в избытке накапливаются в организме больного при развитии олигурической ОПН [Дон X., 2003; Кап/еПая С. й а1., 2007; М^пег Б., 2007]. Операции НГ проводились совместно с врачами выездной бригады экстракорпоральной детоксикации городского Центра гемокор-

рекции (директор Центра д.м.н. профессор К.Я. Гуревич) и Центра экстракорпоральной детоксикации ВМедА им. С.М. Кирова (начальник ЦЭД д.м.н. профессор А.Н. Вельских) по стандартной методике, с помощью аппаратов АК-10 GAMBRO и Diapact-CRRT, через двухпросветный внутривенный катетер, с использованием стандартных диализаторов. Количество операций у больных варьировало от 2 до 5 и в среднем составило 3+1,1 процедуры.

Баллонная тампонада зондом-обтуратором и неотложная эндоскопическая склеротсрапия кровоточащих ВРВП

Баллонная тампонада с помощью зондов-обтураторов типа Сенгстейкена-Блэйкмора (Sengstaken-Blakemore, SB) и Линтона-Нахласса (Linton-Nachlass, LN), а также неотложная эндоскопическая склеротерапия в комбинации с последующей продленной внутривенной инфузией октреотида с целью разобщения портоазигального кровотока посредством, соответственно, внешней компрессии кровоточивших варикозных узлов или развития венозного тромбоза в области кровоточивших варикозных узлов, выполнялись совместно с заведующим кабинетом эндоскопии СПб ГУЗ «Клиническая инфекционная больница им. С.П. Боткина» С.Н. Силоновым у 97 больных с ТПН при ХВГ и первичными кровотечениями из ВРВП. Операции НЭС с помощью гибкого волоконного фиброгастроскопа GIF Q 10 и инъектора фирмы «Olympus» были выполнены у 41 из 97 больных. В процессе каждой операции интравазально и/или парава-зально вводилось 20-30 мл 0,5%-ного раствора этоксисклерола (Aethoxysklerol). Перед каждой операцией производилось болюсное внутривенное введение 50 мкг октреотида (Octreotide) с переходом к последующей продленной внутривенной инфузии этого препарата в дозе 25 мкг/час, проводимой в'течение 5 сут (в среднем 4,8+2,8 сут). У остальных 56 больных выполнялась баллонная тампонада кровоточивших ВРВП зондами-обтураторами по общепринятой методике.

Статистическая обработка материала. Накопление базы данных осуществлялось на персональном компьютере с использованием прикладных программ Microsoft Office Excel 2007 и Microsoft Office Word 2007 для Windows. Для статистической обработки базы данных применялась прикладная программа STATISTICA 6.0 для Windows.

Достоверность различий между количественными лабораторными признаками в сравниваемых группах оценивалась с помощью проверки «нулевой» гипотезы - «различия показателей признака случайны». Для этого, учитывая отличный от нормального характер распределения числовых значений признаков в сравниваемых группах, использовались непараметрические критерии Mann-Whitney U Test - для независимых групп и Wilcoxon Matched Pairs Test -для парных сравнений. «Нулевая» гипотеза отвергалась при уровне значимости различий (а) менее 0,05. Достоверность различий между качественными бинарными клиническими признаками в сравниваемых группах также оценивалась с помощью проверки «нулевой» гипотезы, для чего использовался классический критерий х2 («Chi-square») по Пирсону. «Нулевая» гипотеза отвергалась при уровне значимости различий (а) менее 0,05.

Оценка эффективности лабораторного теста клинического исследования АЖ в диагностике флегмоны толстой кишки проводилась с помощью вычисления операционных характеристик этого теста - чувствительности теста (test sensitivity, Se), специфичности теста (test specificity, Sp), прогностической ценности положительного результата теста (test positive predictive value, +PV) и точности теста (test accuracy). В соответствии с критериями перечня QUAD AS в качестве референтного метода диагностики флегмоны толстой кишки использовались результаты патоморфологического исследования стенки толстой кишки.

При изучения клинического прогноза печеночной недостаточности применялись следующие методы статистического анализа:

• однофакторный (простой) нелинейный регрессионный анализ (логистическая регрессия), в котором вычислялись регрессионные коэффициенты Ь, уравнений регрессии, применялся для установления характера влияния лабораторных и клинических показателей на исходы печеночной недостаточности у больных ХВГ; в том случае, если для какого-либо регрессионного коэффициента Ь, точное значение р составляло ниже 0,05, то «нулевая» гипотеза отклонялась и принималась альтернативная гипотеза о том, что исследуемый признак является прогностическим фактором и оказывает достоверное влияние на исходы печеночной недостаточности (иными словами, признавалось верным утверждение, что клинически важные исходы печеночной недостаточности у больных ХВГ с высокой долей вероятности определяются значениями исследуемого показателя);

• анализ времени наступления события по методу Каплана-Мейера (Kaplan-Meier) применялся для оценки показателей выживаемости (вероятности выживания в определенный период наблюдения) больных с печеночной недостаточностью при ХВГ в зависимости от определенного значения какой-либо клинической или лабораторной характеристики пациента.

Клиническая эффективность методов лечения осложнений печеночной недостаточности, в соответствии с международными рекомендациями [Флетчер Р. и соавт., 1998; Hassanein T.I. et al., 2007; Williams R., 2007J оценивалась на основании результатов сравнения с помощью двухвыборочного теста Гехана-Вилкоксона (Gehan's Wilcoxon Test) медиан выживаемости в сопоставимых группах больных, получавших (группа лечебного вмешательства) и не получавших (группа сравнения) определенный метод лечения (ИВЛ, МПА в режиме замещения донорской плазмой или НГ) или получавших различные методы лечения одного осложнения (баллонную тампонаду зондом-обтуратором или НЭС кровоточивших ВРВП в комбинации с последующей продленной внутривенной инфузией октреотида). Результаты теста Гехана-Вилкоксона свидетельствовали о достоверности различий показателей выживаемости больных в сравниваемых группах только при уровне значимости различий (а) менее 0,05.

Результаты исследования н их обсуждение

В процессе накопления базы данных было замечено, что характер течения синдрома печеночной недостаточности и показатели летальности у больных ХВГ при прочих равных условиях во многом определялись наличием или отсутствием у пациентов асцита, спленомегалии и коллатерального кровообращения - поздних проявлений синдрома портальной гипертензии, который разграничивает прецирротическую и цирротическую клинико-морфологические стадии ХВГ. На этом основании наблюдавшиеся больные ХВГ с синдромом печеночной недостаточности были разделены на 2 основные группы (табл. 4).

Таблица 4

Распределение больных ХВГ в зависимости от наличия синдрома портальной гипертензии (п=346)

Больные ХВГ с синдромом печеночной недостаточности Число больных

п %

I группа - больные с прецирротической стадией ХВГ 114 33

II группа - больные с цирротаческой стадией ХВГ 232 67

ИТОГО: 346 100

В дальнейшем между больными I и II групп были установлены достоверные медико-демографические, клинические, лабораторные и патоморф'ологиче-ские различия. Так, больные I группы были достоверно моложе больных II группы, а длительность срока давности инфицирования гепатотропными вирусами и, соответственно, длительность течения хронического воспалительного процесса в печени у больных I группы были достоверно меньше, чем у больных II группы. Доля пациентов, злоупотреблявших алкоголем, среди больных I группы была достоверно меньше, чем среди больных II группы, в то время как доля наркозависимых лиц - достоверно больше (табл. 5). В обеих группах преобладали'лица мужского пола (соответственно 56,1 уэ 61,2%), однако доли лиц мужского пола среди больных I и II групп достоверно не различались.

Таблица 5

Медико-демографическая характеристика больных с различными стадиями ХВГ и синдромом печеночной недостаточности (п=346)

Больные 1-ой Больные Н-ой Достоверность

Признак группы (п=114) группы (п=232) различий (р);

п | % п % критерий

Средний возраст (Мср+СКО), лет 26,8+8,3 46,4+11,3 <0,0001; U Test

Давность заболевания 7,9+5,8 20,9*3,5 <0,0001; U Test

ХВГ (Мср+СКО), лет

Хронический алкоголизм 20 | 17,5 102 43,9 <0,0001;/

Наркозависимость 39 | 34,2 16 6,9 <0,0001,^

Несмотря на то, что сроки поступления в ОРИТ, прошедшие от момента появления первых признаков ухудшения функции печени, среди больных I и II

групп достоверно не различались (в среднем соответственно 14,3+8,7 12,6+5,1 сут), больные I группы поступали в ОРИТ с более выраженной ПЭ, чем больные II группы (табл. 6). Интересно такхе отметить, что геморрагический синдром при поступлении в ОРИТ достоверно чаще регистрировался среди больных с прецирротической стадией ХВГ, в то время как асцитический синдром - у больных с цирротической стадией заболевания (табл. 6). Синдром олигурии при поступлении в ОРИТ регистрировался только среди больных II группы.

Таблица 6

Клиническая характеристика больных с прецирротической и цирротической стадиями ХВГ и синдромом печеночной недостаточности при поступлении в ОРИТ (п=346)

Признак Больные 1-ой группы (п=114) Больные 11-ой группы (п=232) Достоверность различий (р); критерий

п | % п | %

Уровень сознания по Глазго (Мср+СКО), баллы ' 10,9+2,1 11,8+1,9 =0,004; U Test

Геморрагический синдром 98 85,9 121 52,1 <0,01

Отечно-асцитический синдром 13 11,4 195 84 <0,0001; %г

Синдром олигурии не отмечался 34 14,6

При поступлении в ОРИТ средний уровень альбумина в сыворотке крови, а также средние значения индекса оксигенации РаОг/КОг и количества тромбоцитов у больных I группы были достоверно выше, чем у больных II группы, в то время как средний уровень креатинина - достоверно ниже (табл. 7).

Таблица 7

Лабораторная характеристика больных с прецирротической и цирротической стадиями ХВГ и синдромом печеночной недостаточности при поступлении в ОРИТ (п=346)

Признак Больные 1-ой группы (п=114) Больные Н-ой группы (п=232) Достоверность различий (р); критерий

Альбумин (Мср+СКО), г/л 28,6+3,6 25,1+4,4 <0,001; U Test

Активность АдАТ (Мср+СКО), МЕ/л 1663+1645 138+99 <0,0001; U Test

Индекс оксигенации РаОгЯпОг (Мср+СКО) 439,8+25,8 411+40 <0,01; U Test

Тромбоциты (Мср+СКО), тыс. 167,5+32,1 131+44,9 ■ <0,001; U Test

Креатинин (Мср+СКО), мкмоль/л 90+60 • 160+110 <0,001; U Test

Протромбиновый индекс (Мср+СКО), % 46,4+12,2 54,4+14,8 <0,01; U Test

Представленные в табл. 7 достоверные различия лабораторных показателей, у больных I и II групп могут быть объяснены более выраженными наруше-

ниями белково-синтетическон функции печени, более тяжелыми нарушениями внутрилегочного газообмена и явлениями гиперспленизма, которые у больных с цирротичеекой стадией ХВГ связаны с меньшим объемом сохраненной паренхимы печени, внутрилегочным шунтированием крови и гиперспленизмом вследствие синдрома порталг.ной гипертензии. В то же время средние уровни общего билирубина в сыворотке крови у больных I и II групп при поступлении в ОРИТ достоверно не различались и составляли соответственно 303,3+136,8 vs 307,8+112,4 мкмоль/л.

Рассматривал синдром печеночной недостаточности у больных ХВГ как критическое состояние, необходимо отметить, что больные II группы поступали в ОРИТ в более тяжелом состоянии, чем больные I группы, за счет более выраженных нарушений внутрилегочного газообмена, выделительной функции почек и сниженного количества тромбоцитов. Большая тяжесть состояния у больных II группы подтверждалась достоверно более высокими значениями показателя балльной оценки тяжести общего состояния по SOFA (табл. 8). Достоверно более высокие значения показателя ЛДА в 1-е сут лечения в ОРИТ у больных II группы (табл. 8) свидетельствовали о более выраженных полиорганных расстройствах у этих больных по сравнению с больными I группы.

Таблица 8

Комплексная балльная оценка тяжести общего состояния, тяжести поражения

печени и клинического прогноза у больных с различными стадиями ХВГ и синдромом печеночной недостаточности при поступлении в ОРИТ (п=346)

Признак Больные 1-ой группы (п-114) Больные Н-ой группы (п=232) Достоверность различий (р); критерий

Тяжесть общего состояния по SOFA (Мср+СКО), баллы 6,6+1,2 8+1,9 <0,001; U Test

D.F. - дискримипантная функция Maddrey (Мср+СКО), усл. ед. 145±54 Показатель не применяется

Тяжесть цирроза печени по Child-Pugh (Мср+СКО), баллы Показатель не применяется 12,9+0,9

Прогностическая модель MELD (Мср+СКО), баллы Показатель не применяется 29,7+5,8

Показатель ЛДА в 1-е сут лечения в ОРИТ (Мср+СКО),' баллы 8,5+2,3 11,4+3,4 <0,01; V Test

У всех больных I группы с помощью вычисления значений показателя БТ. - дискриминантной печеночно-клеточной функции МасШгеу (в среднем .145+54 усл. ед.) в момент поступления в ОРИТ была констатирована тяжелая функциональная печеночно-клсточная недостаточность. В свою очередь «тяжесть» цирроза печени у больных II группы оценивалась с помощью вычисления значений показателя балльной оценки тяжести цирроза печени по СЫШ-Ри^Ь. Полученные результаты, составившие в среднем 12,9+0,9 балла, позволили констатировать наличие декомпенсированного цирроза печени функционального класса СЫЫ-С у всех больных с цирротичеекой стадией ХВГ (табл. 8).

Кроме оценки тяжести цирроза печени, у больных II группы вычислялось значение показателя прогностической модели MELD. Среднее значение показателя MELD составило 29,7+5,8 балла (табл. 8) и позволяло прогнозировать высокий риск наступления летального исхода у этих больных в течение ближайших 7 сут, что в последующем было подтверждено показателями их выживаемости (табл. 9).

В работе были также установлены представленные в табл. 9 важные отличия в характере течения синдрома печеночной недостаточности у больных с различными клинико-морфологическими стадиями ХВГ. Так, длительность лечения в ОРИТ больных I группы достоверно превышала длительность лечения в ОРИТ больных II группы. Это было обусловлено большей частотой и более «быстрым» наступлением летальных исходов среди больных II группы, которые, как уже было показано выше, поступали в ОРИТ в более тяжелом состоянии, чем больные I группы. Интересно также отметить, что во время лечения в ОРИТ у больных II группы достоверно чаще, чем у больных I группы, развивалась печеночная кома. Кроме того, течение синдрома печеночной недостаточности у больных II группы достоверно чаще, чем у больных I группы, осложнялось развитием олигурической ОПН.

Таблица 9

Характер течения синдрома печеночной недостаточности в ОРИТ у больных с прецирротической и цирротической стадиями ХВГ (п=346)

Признак Больные 1-ой группы (п=114) Больные П-ой группы (п=232) Достоверность различий (р); критерий

п | % п 1 %

Длительность лечения в ОРИТ (Мер+СКО), суг 12,2+7,5 7,3+5,9 =0,01; U Test

Медиана выживаемости (Мср+СКО), сут'. 16 9 <0,001; U Test

Печеночная кома (ПЭ ПНУ ст.) 42 36,8 157 Н 67,6 =0,014; tf

Эзофагогастродуоденальное эрозивно-язвенное кровотечение 77 67,5 40 17,2 <0,000

Кровотечение из ВРВП 1-Ш ст. Не характерно 145 62,5

в том числе из ВРВП 1-Ш ст. + портальная гастропатия Не характерно 68 29,3

Гепатоинтестинальный синдром Не характерно 129 55,6

Олигурическая ОПН 26 22,8 95 40,9 <0,01; х4

Летальные исходы 57 50 174 75 <0,001, X?

Вторичные функционально-органические изменения толстой кишки развивались во время лечения в ОРИТ только у больных II группы, в 55,6% случаев, в то время как геморрагический синдром регистрировался среди больных I и П групп с одинаковой частотой (соответственно в 84,2 уб 88,7% случаев). У больных I группы геморрагический синдром наиболее часто был представлен эрозивно-язвенными гастродуоденальными кровотечениями, в то время как у больных II группы - кровотечениями из ВРВП. Это позволяет предположить, что клинический вариант геморрагического синдрома у больных с печеночной

недостаточностью при ХВГ во многом определяется характером регионарного кровообращения в верхних отделах ЖКТ, которое при синдроме портальной гипертензии у больных с цирротической стадией заболевания становится коллатеральным.

В табл. 10 представлены результаты аутопсий и посмертного гистологического исследования ткани печени, которые свидетельствуют о том, что у всех погибших больных I группы была констатирована сохраненная дольковая структура печени и подтверждена прецирротическая стадия ХВГ (индекс фиброза Г' 1—1-3), в то время как у всех больных II группы - септальное строение печени, доказавшее цирротическую стадию заболевания (индекс фиброза Р4). Достоверно большая масса трупной печени у больных I группы, по сравнению с больными II группы, была обусловлена большим объемом сохраненной паренхимы печени и дополнительной жировой дистрофией (стеатозом) печени у большинства больных с прецирротической стадией ХВГ. В то же время достоверно большая масса трупной селезенки у больных II группы подтверждала наличие синдрома портальной гипертензии и цирротическую стадию ХВГ у этих больных. Интересно также отметить, что при аутопсийном исследовании у всех больных II группы и у абсолютного большинства больных I группы (в 89% случаев) в брюшной полости была выявлена АЖ, объем которой у больных II группы был достоверно больше, чем у больных I группы (табл. 10).

Таблица 10

Основные патоморфологические различия между погибшими больными I и II групп (п=231)

Признак Больные 11-ой группы (п-57) Больные П-ой группы (п=174) Достоверность различий (р); критерий

Масса трупной печени (Мср+СКО), г 1812+785 1217+301 <0,0001; U Test

Масса трупной селезенки (Мср+СКО), г 315+66,8 464+107 =0,007; U Test

Объем асцитической жидкости (Мср+СКО), мл 338+218 2814+2007 <0,0001; U Test

Гистологическая структура печени Дольковая Септальпая

Индекс фиброза Р1-Б3 F4

Таким образом, результаты выполненного исследования, установившие достоверные отличия между больными с различными стадиями ХВГ и синдромом печеночной недостаточности, подтвердили целесообразность выделения прецирротической и цирротической (терминальной) клинико-морфологических стадий ХВГ. В свою очередь выявленные различия в характере течения синдрома печеночной недостаточности у больных с прецирротической и цирротической стадиями ХВГ позволяют обосновать выделение у больных ХВГ двух клинико-патогенетических вариантов синдрома печеночной недостаточности -соответственно ДХПН и ТПН. Предлагаемое разделение синдрома печеночной недостаточности у больных ХВГ не противоречит основным положениям рекомендаций Международных групп экспертов по изучению болезней печени, в соответствии с которыми термином «декомпенсация хронической печеночной

недостаточности» обозначают ухудшение клинического течения любого ХДЗП [Jalan R., Williams R., 2002; Hoofnagle J.H., 2005, 2007].

В дальнейшем в зависимости от исходов ДХПН все 114 больных I группы (с прецирротической стадией ХВГ) были разделены на 2 подгруппы: 1-ю подгруппу составили 57 больных, перенесших осложнения ДХПН и в последующем выписанных из стационара, 2-ю подгруппу - 57 больных, погибших от осложнений ДХПН (табл. 11).

Таблица 11

Медико-демографическая характеристика больных "1-й и 2-й подгрупп I группы с различными исходами ДХПН (n= 114)

Признак Больные 1-й подгруппы (п=57) Больные 2-й подгруппы (п=57) Достоверность различий (р); критерий

Средний возраст (Мср+СКО), лет 21,8+6,1 29,8+8,1 <0,001; U Test

Давность заболевания ХВГ (Мср+СКО), лет 4,6+2,2 9;9+.\5 <0,01; U Test

При сравнении клинико-лабораторных характеристик больных 1-й и 2-й подгрупп I группы удалось выявить ряд особенностей. Так, больные 1-й подгруппы были достоверно моложе больных 2-й подгруппы, а длительность срока давности инфицирования гепатотропными вирусами и, соответственно, длительность течения хронического воспалительного процесса в печени у больных 1-й подгруппы были достоверно меньше, чем у больных 2-й подгруппы (табл. 11). В то же время достоверных различий по полу и распространенности отягощающих факторов между больными 1-й и 2-й подгрупп I группы установлено не было.

В момент поступления в ОРИТ асцитический синдром достоверно чаще определялся у больных 2-й подгруппы (табл. 12), в то время как геморрагический синдром среди больных 1-й и 2-й подгрупп I группы регистрировался с одинаковой частотой (соответственно в 82,4 уз 85,9% случаев).

Таблица 12

Клинико-лабораторная характеристика больных 1 -й и 2-й подгрупп I группы с различными исходами ДХПН при поступлении в ОРИТ (п=114)

Больные 1-й Больные 2-й Достоверность

Признак подгруппы подгруппы различий (р);

(п=57) (п-57) критерий

п % г %

Асцитический синдром 3 5,2 11 19,2 <0,01;х2

Альбумин (Мср+СКО), г/л 32,6+2,3 26+3,8 =0,048; U Test

Общий билирубин 281,5+115 383,9+139 <0,0001; U Test

(Мср+СКО), мкмоль/л

Индекс оксигенации 427,2+18,4 411,3+28,5 =0,014; U Test

Ра02/И02 (Мср+СКО)

Тромбоциты (Мср+СКО), тыс. 170,6+38,9 129,5+44,3 =0,002; U Test

Средние уровни альбумина, индекса оксигенации PaC^/FiCb и среднее количество тромбоцитов при поступлении в ОРИТ у больных 1-й подгруппы были достоверно выше, чем у больных 2-й подгруппы, в то время как средний уровень общего билирубина в сыворотке крови - достоверно ниже (табл. 12). Было также установлено, что средние уровни активности АлАТ, креатинина и ПИ, а также средние значения показателей балльной оценки тяжести общего состояния по SOFA (соответственно 6,5+1,1 vs 6,8+1,1 балла), показателя D.F. -дискриминантной печеночно-клеточной функции Maddrey (соответственно 143,6+64,1 vs 154,4+74 усл. ед.) и ЛДА в 1-е сут лечения в ОРИТ (соответственно 8,1+2,3 vs 8,5+3,4 балла) у больных 1-й и 2-й подгрупп I группы не различались. '

Длительность лечения в ОРИТ больных 1-й подгруппы в среднем была достоверно больше, чем больных 2-й подгруппы (соответственно 16+8,2 vs 8,3+3,9 сут, р=0,008). В то же время печеночная кома, геморрагический синдром и олигурическая ОПН среди больных 1-й и 2-й подгрупп I группы регистрировались с одинаковой частотой (соответственно в 35 vs 38,5% случаев, в 80,7 vs 87,7% случаев и в 10,5 vs 12,2% случаев). Это свидетельствует о том, что печеночная кома, геморрагический синдром или олигурическая ОПН у больных с прецирротической стадией ХВГ не оказывали влияния на исход ДХПН.

Таким образом, между больными с прецирротической стадией ХВГ и различными исходами ДХПН имели место достоверные отличия по возрасту, длительности течения хронического воспалительного процесса в печени и наличию асцита, а также по уровням альбумина и общего билирубина в сыворотке крови, индексу оксигенации Pa02/F¡02 и количеству тромбоцитов. Это позволило предположить возможное влияние перечисленных клинико-лабораторных показателей на исходы ДХПН у больных с прецирротической стадией ХВГ и определило целесообразность проведения регрессионного анализа, результаты которого будут представлены ниже.

В свою очередь в.зависимости от исходов ТПН все 232 больных II группы (с цирротической стадией ХВГ) также были разделены на 2 подгруппы: 1-ю подгруппу составили 58 больных, перенесших осложнения ТПН и в последующем выписанных из стационара, а 2-ю подгруппу - 174 больных, погибших от осложнений ТПН. При сравнении клинико-лабораторных характеристик больных 1-й и 2-й подгрупп удалось выявить ряд особенностей. Так, было установлено, что больные 1-й и 2-й подгрупп не различались по полу (доля лиц мужского пола соответственно 53,2 vs 56,1%), возрасту (средний возраст соответственно 44,8+10,1 vs 49,8+11,2 года) и длительности срока течения хронического воспалительного процесса в печени (в среднем соответственно 22,6+7,2 vs 24,1+6,5 года). В то же время больные 1-й подгруппы поступали в ОРИТ на достоверно более ранних сроках от момента появления первых признаков ухудшения функции печени, чем больные 2-й подгруппы (в среднем соответственно 3,5+1,8 vs 15,9+5,7 сут). Геморрагический (58,6 vs 54,6%), отечно-асцитический (93 vs 94,8%) и олигурический (13,8 vs 14,9%) синдромы в мо-

мент поступления в ОРИТ среди больных 1-й и 2-й подгрупп II группы регистрировалась с одинаковой частотой.

В дальнейшем при сравнении лабораторных показателей этих больных было выявлено, что средние значения уровня альбуминемии, индекса оксигена-ции Ра02/РЮ2 и количества тромбоцитов у больных 1-й подгруппы II группы при поступлении в ОРИТ были достоверно выше, чем у больных 2-й подгруппы, в то время как средние значения уровней креатинина и общего билирубина в сыворотке крови - достоверно ниже (табл. 13).

Таблица 13

Лабораторная характеристика больных 1-й и 2-й подгрупп II группы с различными исходами ТПН при поступлении в ОРИТ (п=232)

Признак Больные 1-й подгруппы (п=58) * Больные 2-й подгруппы. (п=174) Достоверность различий (р); критерий

Альбумин (Мср+СКО), г/л 32,2+8,3 23,2+3,8 <0,001; U Test

Общий билирубин (Мср+СКО), мкмоль/л 161,5+124 413,9+132 <0,0001; U Test

Оксигенация Ра02/РЮ2 (Мср±СКО) 467,2+48,4 391,3+32,5 =0,01; U Test

Тромбоциты (Мср+СКО), тыс. 212,6+48,2 149,5+74,6 <0,01; U Test

Креатинии (Мср+СКО), мкмоль/л 110+55 190+70 <0,01; U Test

Средние значения уровня активности АлАТ в сыворотке крови (соответственно 138+65 vs 123+42 МЕ/л) и ПИ (соответственно 56,8+17,5 vs 54,5+19,8%) у больных 1-й и 2-й под1рупп II группы не различались. В то же время средние значения показателей балльных оценок тяжести общего состояния по SOFA, тяжести цирроза печени по Child-Pugh и прогностической модели MELD при поступлении в ОРИТ, а также средине значения показателя ЛДА в 1-е сут лечения в ОРИТ у больных 1-й подгруппы II группы были достоверно ниже, чем у больных 2-й подгруппы (табл. 14).

Таблица 14

Комплексная оценка тяжести общего состояния, тяжести поражения печени и клинического прогноза у больных 1-й и 2-й подгрупп II группы с различными исходами ТПН при поступлении в ОРИТ (п=232)

Признак Больные 1-й подгруппы (п=58) Больные 2-й подгруппы (п=174) Достоверность различий (р); критерий

Тяжесть общего состояния по SOFA (Мср+СКО), баллы 5,3+1,6 9,4+3,8 р<0,001; U Test

Тяжесть цирроза печени по Child-Pugh (Мср+СКО), баллы 9,6+24 14,4+2,4 р<0,01; U Test

Прогностическая модель MELD (Мср+СКО), баллы 21,8+4,5 32,3+6,8 р<0,001; U Test

Показатель ЛДА в 1 -е сут в ОРИТ (Мср+СКО), баллы 9,1+1,3 12,8±3,4 р<0,01; U Test

Было также установлено, что больные 1-й подгруппы II группы находились на лечении в ОРИТ достоверно дольше больных 2-й подгруппы (в среднем соответственно 23,5+9,2 vs 5,8+4,9 сут, р<0,001). При этом печеночная кома, геморрагический синдром, гетгатоинтестинальный синдром и олигуричсская ОГЩ во время лечения в ОРИТ' регистрировались у больных 1-й и 2-й подгрупп II группы с одинаковой частотой (соответственно в 65,5 vs 68,3% случаев, в 86,2 vs 89,6% случаев, в 55,1 vs 55,7% случаев и в 39,6 vs 41,3% случаев).

Таким образом, между больными с цирротической стадией ХВГ и различными исходами ТПН были выявлены достоверные отличия по длительности срока течения хронического воспалительного процесса в печени, уровням альбумина, общего билирубина и креатинина в сыворотке крови, значению индекса оксигенации РаОг/ТЮг и количеству тромбоцитов. Достоверные различия также отмечались по значениям показатеяей балльных оценок тяжести общего состояния по SOFA, тяжести цирроза печени по Child-Pugh, прогностической модели MELD и ЛДА в 1-е сут лечения в ОРИТ. Это позволило предположить возможное влияние перечисленных клинико-лабораторных показателей на исходы ТПН у больных с цирротической стадией ХВГ и определило целесообразность проведения регрессионного анализа, результаты которого будут представлены ниже.

В дальнейшем, в соответствии с целью и задачами исследования, изучали характер течения ПЭ и ГРС у больных с различными стадиями ХВГ и печеночной недостаточностью. Так было установлено, что в момент поступления в ОРИТ явления манифестной Г1Э I-IV ст. отмечались у всех больных с ДХПН. Значения показателя балльной оценки уровня сознания по Глазго составили: от 9 до 14 баллов (прекома) - у 68 больных, ниже 9 баллов (печеночная кома) - у 46 больных. Медиана выживаемости больных, поступавших в печеночной коме, была достоверно короче медианы выживаемости больных, поступавших в пре-коме (соответственно 12 vs 20 сут, р=0.002). Неблагоприятный исход ДХПН среди поступавших в печеночной коме, отмечен в 69% случаев, в то время как среди поступавших в прекоме, достоверно реже (37%). Однако в регрессионном анализе было показано, что печеночная кома в момент поступления в ОРИТ не оказывала достоверного влияния на исходы ДХПН у больных с прецирротиче-ской стадией ХВГ. Это свидетельствует о потенциальной обратимости печеночной комы у больных с прецирротической стадией ХВГ и ДХПН и согласуется с результатами современных исследований по данному вопросу [O'Grady J., 2005; Jalan R. et al., 2007; Morgan M.Y. et al., 2007].

В свою очередь среди больных с ТПН при ХВГ ПЭ I-IV ст. в момент поступления в ОРИТ также отмечалась у всех больных. Значения показателя балльной оценки уровня создания по Глазго составили: от 9 до 14 баллов (прекома) - у 175 больных, ниже 9 баллов (печеночная кома) - у 57 больных. В ходе проведения исследования было установлено, что медиана выживаемости больных, поступавших в печеночной коме, была достоверно короче медианы выживаемости больных, поступавших в прекоме (соответственно 7 vs 11 сут, р=0,001). Неблагоприятный исход ТПН среди поступавших в печеночной коме, отмечен в 86% случаев, в то время как среди поступавших в прекоме, недосто-

верно реже (71,4%). В то же время результаты регрессионного анализа показали, что печеночная кома не оказывала достоверного влияния на исходы ТПН у больных с цирротической стадией ХВГ. Это соответствует результатам исследований зарубежных авторов [Zidi S.H. et al., 2007; Wright G., Jalan R., 2007; Udayakumar N., 2007] и свидетельствует о потенциальной обратимости печеночной комы у больных с цирротической стадией ХВГ.

Таким образом, в работе были выявлены следующие особенности ПЭ у больных с печеночной недостаточностью при ХВГ:

• ПЭ регистрируется у всех больных с печеночной недостаточностью при ХВГ вне зависимости от клинико-патогенетического варианта синдрома печеночной недостаточности;

• медиана выживаемости больных с печеночной недостаточностью при ХВГ, которые поступают в ОРИТ в печеночной коме, достоверно короче медианы выживаемости больных, которые поступают в прекоме, вне зависимости от клинико-патогенетического варианта синдрома печеночной недостаточности;

• печеночная кома у больных с печеночной недостаточностью при ХВГ не является прогностическим фактором неблагоприятного исхода вне зависимости от клинико-патогенетического варианта синдрома печеночной недостаточности. .

Говоря об особенностях различных нарушений выделительной функции почек у больных с печеночной недостаточностью при ХВГ, необходимо отметить, что одним из непременных условий диагностики ГРС является наличие у больного портальной гипертензии [Toyas Miazza С. et al., 2005; Thomsen T.W. et al., 2006; Stadlbauer V. et al., 2007]. На этом основании, нами анализировались особенности различных почечных расстройств у больных только с цирротической стадией ХВГ и ТПН. Результаты работы показали, что у 11% этих больных (25/232) при поступлении в ОРИТ отмечался синдром олигурии (объем выделенной за сутки мочи менее 500 мл). Однако медиана выживаемости больных, поступавших в ОРИТ с синдромом олигурии, не отличалась от медианы выживаемости больных, которые поступали с показателями суточного диуреза более 500 мл (соответственно 10 vs 11 сут, р=0,96).

У 48% больных (112/232) с цирротической стадией ХВГ и ТПН при поступлении в ОРИТ регистрировалось повышение уровня креатинина в сыворотке крови выше 135 мкмоль/л, что в последующем неблагоприятно сказывалось на выживаемости больных. Медиана выживаемости больных с уровнем креати-нинемии выше 135 мкмоль/л была достоверно короче медианы выживаемости больных, уровень креатинина в сыворотке крови у которых при поступлении в ОРИТ был ниже 135 мкмоль/л (соответственно 9 vs 16 сут, р<0,001).

У 41% больных (95/232) с цирротической стадией ХВГ течение ТПН во время лечения в ОРИТ осложнялось развитием олигурической ОПН, которая проявлялась снижением объема выделенной за сутки мочи ниже 500 мл и нарастанием уровня креатининемии выше 270 мкмоль/л (в среднем до 331+60 мкмоль/л). В структуре установленных причин развития олигурической ОПН у этих больных необходимо отметить:

• ишемическое (циркуляторно-гемическое) поражение почек на фоне геморрагического (гиповолемического) шока и острой постгеморрагической анемии при массивных кровотечениях из ВРВП (60% в структуре причин ОПН, у 25% больных с ТПН);

• ГРС на фоне снижения почечного кровотока и скорости клубочко-вой фильтрации в результате непрекращающейся вазоконстрикции сосудов и шунтирования коркового слоя почек вследствие перераспределения жидкости в организме (19% в структуре причин ОПН, у 8% больных с ТПН);

• инфекционно-токсическое поражение почек на фоне «активной» бактериальной инфекции мочевыводящих путей (15% в структуре причин ОПН, у 6% больных с ТПН);

• * симультанные причины поражения почек (6% в структуре причин ОПН, у 2,5% больных с ТПН).

Все 95 больных с цирротической стадией ХВГ, ТПН и олигурической ОПН погибли. Медиана выживаемости этих больных была достоверно короче, чем у больных с ТПН при ХВГ, у которых олигурическая ОПН не развивалась (соответственно 9 УБ 20 сут, р<0,0001). Это свидетельствует о необходимости проведения лечебно-диагностических мероприятий, направленных на предупреждение, раннее выявление и адекватное лечение любых функциональных почечных расстройств, которые осложняют течение ТПН у больных с цирротической стадией ХВГ.

Представляются также интересными результаты сравнения показателей выживаемости в ОРИТ больных с ТПН при ХВГ, у которых отмечались различные причины развития олигурической ОПН. Так было установлено, что медиана выживаемости больных с ТПН при ХВГ и олигурической ОПН вследствие ГРС не отличалась от медианы выживаемости «сопоставимых» больных, у которых олигурическая ОПН развивалась вследствие ишемического (циркуля-торно-гемического), инфекционно-токсического или симультанного поражения почек (соответственно 10 уб 9 сут, р=0,56). Однако важность дифференциального диагноза ГРС и олигурической ОПН другого генеза состоит в том, что повреждающее действие циркуляторно-гемических и инфекционно-токсических причин развития ОПН нередко может быть купировано, если они достаточно рано диагностированы и начата адекватная патогенетическая терапия, в то время как эффективная патогенетическая терапия ГРС без.трансплантации печени представляется маловероятной.

Таким образом, в работе были установлены следующие особенности ГРС у больных с печеночной недостаточностью при ХВГ:

• ГРС представляет собой особый вид олигурической ОПН, специфичный для больных с ТПН при ХВГ;

• распространенность ГРС среди наблюдавшихся больных составила 8% (18/232), в то время как распространенность олигурической ОПН, развивавшейся вследствие ишемического (циркуляторно-гемического), инфекционно-токсического или симультанного поражения почек, составила 33% (77/232), превысив распространенность ГРС более чем в 4 раза;

• медиана выживаемости больных с ТПН при ХВГ и ГРС составила в настоящем исследовании 10 сут, что совпадает с результатами современных исследований по этому вопросу [Toyas Miazza С. et al., 2005; Thomsen T.W. et al., 2006; Stadlbauer V. et al., 2007];

• выживаемость в ОРИТ больных с ТПН при ХВГ и ГРС не отличалась от выживаемости больных с ТПН при ХВГ и олигурической ОПН, развивавшейся вследствие ишемического (циркуляторно-гемического), инфек-ционно-токсического или симультанного поражгния почек.

В ходе проведения исследования было замечено, что кроме ПЭ и ГРС у больных с цирротической стадией ХВГ и ТПН нередко развиваются функциональные расстройства толстой кишки, которые проявляются нарушением ее моторной и всасывательной функций. Результаты посмертного патоморфологи-ческого исследования толстой кишки у 210 ауто псированных больных в 56% случаев (117/210) выявили наличие патологических изменений в стенке слепой кишки и/или восходящей ободочной кишки. Характер этих изменений варьировал от незначительного застойного (венозного) отека под слизистого слоя (у 38 больных) до распространенного флегмонозного (гнойного) воспаления кишечной стенки (у 79 больных). Для обозначения симптомокомплекса функциональных расстройств толстой кишки, которые развивались у больных с цирротической стадией ХВГ и ТПН на фоне хронического портального венозного полнокровия, был использован термин «гепатоингестинальный синдром», анатомическое содержание которого не противоречит положениям Токийской гистологической номенклатуры (Nomina histológica) 1975 года.

Результаты выполненных нами клинико-морфологических сопоставлений позволили установить, что стадийность развития патологического процесса в стенке толстой кишки у наблюдавшихся больных сочеталась с отрицательной клинической динамикой и изменениями характера АЖ. Так, начальная стадия патологических изменений в стенке толстой кишки характеризовалась незначительным застойным отеком подслизистого слоя, пролиферацией соединительнотканных и ретикулярных элементов, мелкоочаговой слабо выраженной лим-фоплазмоцитарной инфильтрацией в поверхностных отделах подслизистого слоя и отсутствием лейкоцитарной инфильтрации, что определяло ее потенциальную обратимость. Результаты прижизненного исследования АЖ у больных с указанными изменениями стенки толстой кишки выявляли лишь незначительную лимфоцитарную или гистиоцитарную реакцию (не более 3-5 клеток в поле зрения) и отсутствие изменений «воспалительного» характера в АЖ (реакция Ривальта на наличие серомуципа была отрицательная, а содержание белка не превышало 10 г/л). Результаты бактериологического исследования АЖ в абсолютном большинстве случаев ,были отрицательными, что не противоречит данным современной мировой литературы по этому вопросу [Gupta N. et al., 2006; Jenkinson F., Murphy M.J., 2007]. Для обозначения симптомокомплекса функциональной недостаточности толстой кишки, патоморфологическим субстратом которой являлась начальная (обратимая) стадия патологических изменений в стенке толстой кишки, у больных с циррозом лечени при ХВГ и ТПН был предложен термин «портальная интестинопатия».

Более далеко зашедшая стадия патологических изменений в стенке толстой кишки характеризовалась появлением признаков ее флегмонозного воспаления, а именно - выраженным отеком всех слоев кишечной стенки, диффузной, нередко массивной, лейкоцитарной инфильтрацией подслизистого слоя, иногда с участками микроабсцедирования, при отсутствии убедительных признаков первичного повреждения слизистой оболочки кишки. Массивная лейкоцитарная инфильтрация нередко переходила на мышечный слой и брыжейку кишки, иногда с поражением ее корня. Для обозначения указанных патологических изменений, которые определяли необратимость органического поражения стенки толстой кишки, применялся известный еще с конца 30-х годов прошлого века термин «флегмона толстой кишки» [Burke J., 1937]. Результаты выполненных клинико-морфологических сопоставлений выявили, что распространенная флегмона толстой кишки клинически проявлялась угнетением сознания (у 80% больных), изменениями воспалительного характера в асцитической жидкости (63%), олигурией (60%), паралитической кишечной непроходимостью (56%), лихорадкой неправильного типа (45%) и защитным напряжением мышц передней брюшной стенки (40%). Прижизненно полученная АЖ у абсолютного большинства больных с распространенной флегмоной толстой кишки представляла собой гнойный экссудат. Количество нейтрофилов в АЖ достигало 5080 и более клеток в поле зрения, определялись скопления нейтрофилов до 20-30 клеток и дегенеративные формы нейтрофилов, реакция Ривальта на наличие се-ромуцина была положительной, определялись нити фибрина и клетки мезоте-лия, содержание белка в АЖ превышало 10 г/л, а нередко составляло более 25 г/л. При бактериологическом исследовании АЖ рост микроорганизмов регистрировался менее чем в 5% сл учаев, что совпадает с данными современной мировой литературы по этому вопросу [Chinnock В., Hendey G.W., 2007; Williams R., 2007; Castellote J. et al., 2008].

Ранняя диагностика начинающейся флегмоны толстой кишки у больных с цирротической стадией ХВГ и ТПН остается трудной задачей. Для ее решения изучалась диагностическая эффективность прижизненного лабораторного теста клинического исследования АЖ. Результат теста считался положительным, если: 1) количество полиморфноядерных лейкоцитов в АЖ превышало 10 клеток в поле зрения, 2) содержание белка в АЖ превышало 10 г/л, 3) реакция Ривальта на наличие серомуцина была положительной. В качестве референтного метода диагностики использовались результаты патоморфологического исследования стенки толстой кишки.

Оценка эффективности лабораторного теста клинического исследования АЖ в диагностике флегмонь: толстой кишки основывалась на результатах вычисления «операционных характеристик» теста. Для этого на первом этапе была построена четырехпольна? таблица (табл. 15), в которой нашли отражение все возможные соотношения между результатами лабораторного теста клинического исследования АЖ и реальным наличием или отсутствием заболевания.

На следующем этапе вычислялись «операционные характеристики» теста, а именно: чувствительность теста (а/[а+с] = 74%), специфичность теста (d/[b+d] = 74%), прогностическая ценность положительного результата теста (а/[а+Ь] =

63%) и точность теста ([а+с1]/[а+Ь+с+(1] = 74%). Полученные результаты позволили рассматривать лабораторный тест клинического исследования АЖ в качестве эффективного метода прижизненной диагностики флегмоны толстой кишки у больных с цирротической стадией ХВГ и ТПН.

Таблица 15

Соотношения результатов лабораторного и патоморфологического тестов диагностики флегмоны толстой кишки у больных с ТПН при ХВГ (п=210)

Результат теста лабораторной диагностики Флегмонозное воспаление стенки толстой кишки доказано при аутопсии Флегмонозное воспаление стенки толстой кишки исключено при аутопсии

Положительный 59 больных (а) истинно-положительный результат 34 больных (Ъ) а-ошибка (ошибка первого рода)

Отрицательный 20 больных (с) Р-ошибка (ошибка второго рода) 97 больных ((3) истинно-отрицательный результат

Таким образом, при проведении исследования функциональных расстройств толстой кишки у больных с цирротической стадией ХВГ и ТПН было установлено следующее:

• у 56% больных с ТПН при ХВГ развивается ГИС, который представляет собой особый вид функциональной недостаточности толстой кишки, характерный для указанной категории больных;

• патоморфологической основой ГИС является стадийный патологический процесс в стенке толстой кишки;

• характер патоморфологических изменений в стенке толстой кишки определяют обратимую и необратимую стадии ГИС, соответственно портальную интестинопатию и флегмону толстой кишки;

• ГИС развивается на фоне хронического портального венозного полнокровия и печеночно-клеточной недостаточности чаще всего в стенке слепой кишки и/или восходящей ободочной кишки, что обусловлено анатомическими особенностями венозного оттока от указанных отделов толстой кишки;

• эффективным методом прижизненной диагностики флегмоны толстой кишки у больных с цирротической стадией ХВГ и ТПН является лабораторный тест клинического исследования АЖ (чувствительность, специфичность, прогностическая ценность положительного результата и точность теста соответственно 74, 74, 63 и 74%);

• сочетание уровня общего белка в АЖ более 10 г/л, количества по-лнморфноядерпых лейкоцитов, превышающего 10 клеток в поле зрения и положительной реакции Ривальта на серомуцин. с вероятностью 63% свидетельствует о наличии у больного с цирротической стадией ХВГ и ТПН флегмоны толстой кишки.

В дальнейшем, проанализировав в регрессионном анализе у больных с различными стадиями ХВГ прогностическую ценность ряда клинических и ла-

бораторных показателей, было установлено, что на исходы ДХПН у больных с прецирротической стадией заболевания достоверно влияли возраст, срок давности инфицирования HBV и/или HCV, уровни альбумина и общего билирубина в сыворотке крови, значение индекса оксигепации Pa02/F¡02, количество тромбоцитов и наличие асцита. Некоторые из выявленных прогностических факторов ранее уже были описаны в литературе [Obón Azuara В. et al., 2005; Sarwar S. et al., 2006; O'Grady J.G., 2007], однако зависимость исходов ДХПН от срока давности инфицирования HBV и/или HCV и значения индекса оксигенации PaCVFiC^ была определена впервые. Следует также указать на отсутствие взаимосвязи исходов ДХПН с уровнями креатининемии и активности АлАТ в сыворотке крови, показателями ПИ и ПВ, стадией ПЭ, значениями показателей D.F. - дискриминантной печеночно-клеточной функции Maddrcy и балльной оценки тяжести общего состояния по SOFA, а также со сроком поступления больного в ОРИТ, прошедшим от момента появления первых признаков ухудшения функции печени.

Результаты математической обработки уравнений регрессии позволили установить числовые значения выявленных показателей, которые могут рассматриваться в качестве неблагоприятных прогностических факторов ДХПН у больных с прецирротической стадией ХВГ. В этом ряду - возраст старше 25 лет, длительность срока давности инфицирования HBV и/или HCV более 7 лет, уровень альбумина в сыворотке крови ниже 29 г/л, уровень общего билирубина в сыворотке крови выше 340 мкмоль/л, значение индекса оксигенации Pa02/Fi02 ниже 420, количество тромбоцитов меньше 150 тыс. и наличие асцита. Перечисленные клинико-лабораторные показатели позволяют более чем с пятидесятипроцентной вероятностью прогнозировать наступление неблагоприятного исхода ДХПН у больных с прецирротической стадией ХВГ.

В свою очередь результаты регрессионного анализа, выполненного у больных с цирротической стадией ХВГ, показали достоверное влияние на исходы ТПН уровней альбумина, креатинина и общего билирубина в сыворотке крови, количества тромбоцитов, уровня ПИ, значения индекса оксигенации РаОгЯчОг, значений показателей балльных оценок тяжести общего состояния по SOFA, прогностической модели MELD, ЛДА в 1-е сут лечения ОРИТ, тяжести цирроза печени по Child-Pugh, ПВ и MHO, а также срока поступления больного в ОРИТ, прошедшего от момента появления первых признаков ухудшения функции печени. Некоторые из установленных прогностических факторов печеночной недостаточности у больных с циррозами печени ранее уже были описаны в литературе [Shakil А.О., 2005; Selcuk Н. et al., 2007; Spadaro A. et al., 2007], однако зависимость исходов ТПН от значения индекса оксигенации PaOi/FiOi, а также от значений показателей балльных оценок тяжести общего состояния по SOFA, прогностической модели MELD и ЛДА в 1-е суг лечения ОРИТ была определена впервые. Следует также указать на отсутствие связи исходов ТПН с возрастом больного и уровнем активности АлАТ в сыворотке крови.

Результаты предпринятой в дальнейшем математической обработки уравнений регрессии позволили установить числовые значения выявленных

показателей, которые могут рассматриваться в качестве неблагоприятных прогностических факторов ТПН у больных с цирротической стадией ХВГ. В этом ряду - уровень альбумина в сыворотке крови ниже 33 г/л, уровень креатинина в сыворотке крови выше 150 мкмоль/л, уровень общего билирубина в сыворотке крови выше 150 мкмоль/л, количество тромбоцитов меньше 200 тыс., уровень ПИ ниже 65%, значение индекса оксигенации Ра02/ТЮ2 ниже 450, значения показателей балльных оценок тяжести общего состояния по SOFA больше 6 баллов, прогностической модели MELD выше 22 баллов, ЛДА в 1-е сут лечения ОРИТ больше 10 баллов, тяжести цирроза печени по Child-Pugh больше 10 баллов, значения показателей ПВ больше 19 с и MHO больше 1,3, а также превышающий 3 сут от момента появления первых признаков ухудшения функции печени срок поступления больного в ОРИТ. Перечисленные клинико-лабораторные показатели позволяют более чем с пятидесятипроцентной вероятностью прогнозировать наступление неблагоприятного исхода ТПН у больных с цирротической стадией ХВГ.

Представленные выше данные свидетельствуют о том, что на исходы ТПН у больных с цирротической стадией ХВГ оказывали достоверное влияние значительно большее количество клинико-лабораторных показателей, чем на исходы ДХПН у больных с прецирротической стадией заболевания (соответственно 13 vs 7 признаков). Это определяет принципиальные различия клинического прогноза синдрома печеночной недостаточности у больных с различными стадиями ХВГ.

Результаты выполненных прогностических исследований позволили также установить, что на исходы печеночной недостаточности у больных ХВГ оказывали достоверное влияние целый ряд клинико-лабораторных показателей, отражающих функциональное состояние не только печени, но и других органов и систем - ЦНС, сердечно-сосудистой системы, почек, легких и тромбоцитар-ного гемостаза. Это указывает на то, что печеночную недостаточность у больных ХВГ следует рассматривать в качестве полиорганной недостаточности, в основе развития которой лежат патофизиологические особенности тяжелой метаболической дисфункции печени. У больных с цирротической стадией ХВГ патофизиологические особенности тяжелой метаболической дисфз'нкции печени дополнительно усугубляются патофизиологическими особенностями поздних проявлений портальной гипертензии, что значительно утяжеляет общее состояние больных с ТПН и ухудшает клинический прогноз. Полученные нами данные согласуются с точкой зрения многих зарубежных авторов [Antaki F. et al. 2007; Ferraz-Neto B.H. et al., 2007; Giovanna F. et al, 2008], которые рассматривают печеночную недостаточность у больных ХДЗП (в том числе у больных ХВГ) в качестве полиорганной недостаточности.

Следующий этап работы был посвящен оценке характера влияния методов лечения наиболее распространенных осложнений печеночной недостаточности на выживаемость больных ХВГ, так как основная цель лечения таких больных - выиграть время для восстановления функциональной активности ге-патоцитов и спонтанной регенерации печени. Сравнивались показатели выживаемости больных в группах лечебного вмешательства, где исследуемые мето-

ды лечения дополняли «стандартную» терапию печеночной недостаточности, и в группах сравнения, в которых больные получали только «стандартную» терапию.

Так, у 101 больного с печеночной недостаточностью при ХВГ на фоне отека-набухания головного мозга при печеночной коме, сопровождавшегося угнетением защитных рефлексов, нарушением «центральной» регуляции акта дыхания и проходимости верхних дыхательных путей, развивалась вентиляционная ОДН. Клинико-лабораторными признаками вентиляционной ОДН являлось сочетание поверхностного дыхания с его учащением, что приводило к снижению уровней Ра02 и РаС02, которые у абсолютного большинства больных при самостоятельном дыхании атмосферным воздухом в среднем составили соответственно 83,1+6,3 и 31,8+4,5 мм рт. ст. ИВЛ в дополнение >к «стандартной» терапии применялась у 40 пациентов с вентиляционной ОДН, которые составили группу лечебного вмешательства. Остальные 61 больной, у которых применялась только «стандартная» терапия, составили группу сравнения. На момент начала ИВЛ между 40 больными группы лечебного вмешательства и 61 больным группы сравнения не было отмечено достоверных различий показателей газообменной функции легких (средние уровни Ра02 и РаС02 при самостоятельном дыхании атмосферным воздухом составили соответственно 82,6+5,3 и 32,4+7,4 vs 83,7±7,1 и 31,6+8,2 мм рт. ст., р>0,05; Mann-Whitney U Test). Благоприятный клинический исход печеночной недостаточности в группе лечебного вмешательства отмечался в 25% случаев (10/40), что было достоверно чаще (х2), чем среди больных группы сравнения — всего в 11% случаев (7/61). Результаты сравнения показателей выживаемости в ОРИТ больных с печеночной недостаточностью при ХВГ и вентиляционной ОДН свидетельствуют о том, что медиана выживаемости больных группы лечебного вмешательства достоверно превышала медиану выживаемости больных группы сравнения (соответственно 10 vs 6 сут, р=0,0004; Gehan's Wilcoxon Test).

В исследовании также наблюдались 54 больных с печеночной недостаточностью при ХВГ, у которых на фоне вторичных инфильгративных изменений в легких при пневмонии и/или. отеке легких вследствие нарушения диффузии Oz и С02 через АКМ развивалась паренхиматозная ОДН. Клинико-лабораторными признаками паренхиматозной ОДН являлись тахипноэ с ЧДД более 30 дыхательных циклов в 1 мин, быстрое прогрессирование ПЭ при отсутствии других явных причин и нараставшая гипоксемия в сочетании с гипо-или гиперкапнией. Уровни Ра02 и РаС02 при самостоятельном дыхании атмосферным воздухом у абсолютного большинства больных в среднем составили соответственно 65,6+6,4 и 31,7+4,4 мм рт. ст. ИВЛ в дополнение к «стандартной» терапии применялась у 36 пациентов с паренхиматозной ОДН, которые составили группу лечебного вмешательства. Остальные 18 больных, у которых применялась только «стандартная» терапия, составили группу сравнения. На момент начала ИВЛ между 36 больными группы лечебного вмешательства и 18 больными группы сравнения не было установлено достоверных различий показателей газообменной функции легких (средние уровни Ра02 и РаСЮ2 при самостоятельном дыхании атмосферным воздухом составляли соответственно

67,1±3,2 и 31,8+6,6 vs 65,9+5,3 и 32,3+4,2 мм рт. ст., р>0,05; Mann-Whitney U Test). Благоприятный клинический исход печеночной недостаточности в группе лечебного вмешательства наблюдался в 14% случаев (5/36), что было достоверно чаще (X2), чем в группе сравнения - всего в 5% случаев (1/18). Результаты сравнения показателей выживаемости в ОРИТ больных с печеночной недостаточностью при ХВГ и паренхиматозной ОДН свидетельствуют о том, что медиана выживаемости больных группы лечебного вмешательства достоверно превышала медиану выживаемости больных группы сравнения (соответственно 8 vs 5 сут, р=0,005; Gehan's Wilcoxon Test).

Таким образом, полученные в работе результаты позволяют рассматривать ИВЛ в качестве эффективного метода временной коррекции нарушений функции внешнего дыхания, достоверно повышающего выживаемость больных ХВГ с печеночной недостаточностью, течение которой осложняется развитием различных патогенетических вариантов ОДН. Это согласуется с рекомендациями зарубежных специалистов [Cholongitas Е. et al., 2006; Morgan M.Y. et al., 2007; O'Grady J., 2007; Williams R., 2007] о безотлагательном проведении ИВЛ у больных с печеночной недостаточностью при появлении первых клинико-лабораторных признаков дыхательной недостаточности.

В ходе исследования наблюдались 179 больных с печеночной недоста-' точностью при ХВГ и гипербилирубинемией выше 300 мкмоль/л. Уровень общего билирубина в сыворотке крови у этих больных в среднем составил 403+83,3 мкмоль/л. Решение о начале проведения операций МПА принималось в том случае, если, несмотря на проводимую в полном объеме в течение не менее 5 сут консервативную «стандартную» терапию, у больных сохранялся или нарастал уровень гипербилирубинемии и/или прогрессировала ПЭ. Это соответствует рекомендациям современных авторов [Третьяков Б.В., 2003; Stadlbauer V., Jalan R., 2007; Mitzner S.R., 2007; Karvellas С., Wendon J., 2007], которые в качестве основного лабораторного ориентира при решении вопроса о начале применения метода ЭКГК используют уровень общего билирубина в сыворотке крови, учитывая положение билирубина в путях печеночного метаболизма и его роль в оценке дстоксикационной функции печени. Операции МПА в режиме замещения донорской плазмой применялись в дополнение к «стандартной» терапии у 105 больных с печеночной недостаточностью при ХВГ, средний уровень общего билирубина в сыворотке крови у которых составлял 405+91,7 мкмоль/л (группа лечебного вмешательства). Остальные 74 больных (средний уровень общего билирубина в сыворотке крови 401,4+69,8 мкмоль) составили труппу сравнения и получали только «стандартную» терапию. Благоприятный клинический исход печеночной недостаточности был отмечен у 41 из 105 больных (в 39% случаев) группы лечебного вмешательства, тогда как все больные из группы сравнения погибли. Результаты сравнения показателей выживаемости в ОРИТ больных с печеночной недостаточностью при ХВГ и гипербилирубинемией с уровнем общего билирубина в сыворотке крови выше 300 мкмоль/л свидетельствуют о том, что медиана выживаемости больных группы лечебного вмешательства достоверно превышала медиану выживаемости больных группы сравнения (соответственно 13 vs 7 сут, р<0,0001; Gehan's Wilcoxon Test). Это

позволяет рассматривать МПА в режиме замещения донорской плазмой в качестве эффективного экстракорпорального метода временного искусственного замещения детоксикационной функции печени, достоверно повышающего выживаемость больных с печеночной недостаточностью при ХВГ и гипербилиру-бинемней с уровнем общего билирубина в сыворотке крови выше 300 мкмоль/л.

Еще одну группу наблюдения составили 36 больных ХВГ с печеночной недостаточностью, течение которой осложнялось развитием олигурической ОПН вследствие циркуляторно-гемичсского, инфекционно-токсического или симультанного поражения почек. Показатель объема выделяемой за сутки мочи у этих больных в среднем составлял всего 160+50 мл, а средние уровни креати-нина и калия в сыворотке крови - соответственно 475+101 мкмоль/л и 6,9+0,4 ммоль/л, что рассматривалось в качестве показания к началу проведения операций НГ с целью заместительной почечной терапии. Операции НГ проводились только у 11 больных (группа лечебного вмешательства). Остальные 25 больных ввиду наличия абсолютных противопоказаний составили группу сравнения. На момент начала проведения операций НГ средние уровни креатинина в сыворотке крови у больных группы лечебного вмешательства и группы сравнения не различались и составляли соответственно 483+118 vs 469+95 мкмоль/л (р=0,29; Mann-Whitney U Test). Средний уровень гиперкалиемии у больных группы лечебного вмешательства составлял 6,8+0,6 ммоль/л, что также не отличалось (р=0,68; Mann-Whitney U Test) от среднего уровня гиперкалиемии у больных группы сравнения (6,6+0,9 ммоль/л). Все больные из группы лечебного вмешательства и все больные из группы сравнения погибли. Результаты сравнения показателей выживаемости в ОРИТ больных ХВГ с печеночной недостаточностью и олигурической ОПН свидетельствуют о том, что медиана выживаемости больных группы лечебного вмешательства не отличалась от медианы выживаемости больных группы сравнения (соответственно 4 vs 3 сут, р=0,059; Gehan's Wilcoxon Test). Полученные данные не позволяют рассматривать НГ в качестве эффективного метода временного искусственного замещения выделительной функции почек у больных ХВГ с печеночной недостаточностью, течение которой осложняется развитием олигурической ОПН вследствие циркуляторно-гемического, инфекционно-токсического или симультанного поражения почек.

На заключительном этапе наблюдались 97 больных с ТПН при ХВГ и первичными кровотечениями из ВРВП, у которых в дополнение к «стандартной» терапии применялся один из неотложных консервативных методов остановки кровотечения - баллонная тампонада зондами-обтураторами различных типов или НЭС в комбинации с последующей продленной внутривенной инфу-зией октреогида. На момент развития кровотечения у всех 97 больных определялись желтуха, асцит, ПЭ, гипербилирубинемия, гипопротромбинемия и гипо-альбуминемия (средние уровни общего билирубина, ПИ и альбумина в сыворотке крови больных составляли соответственно 308+66,7 мкмоль/л, 38,2+9,4% и 22,6+5,8 г/л). Операции НЭС 0,5%-ным раствором этоксисклерола (полидока-нола) были выполнены у 41 пациента, которые составили группу лечебного вмешательства. У остальных 56 «сопоставимых» больных, составивших группу

сравнения, предпринималась баллонная тампонада зондами-обтураторами типа Сенгстейкена-Блэйкмора "(у 52 больных) и Линтона-Нахласса (у 4 больных). Благоприятный клинический исход печеночной недостаточности в группе лечебного вмешательства был отмечен в 39% случаев (16/41), а в группе сравнения - достоверно реже ('/), всего в 23% случаев (13/56). Результаты сравнения показателей выживаемости в ОРИТ больных с ТПН при ХВГ и первичными кровотечениями из ВРВП свидетельствуют о том, что медиана выживаемости больных группы лечебного вмешательства достоверно превышала медиану выживаемости больных группы сравнения (соответственно И vs 6 сут, р=0,001; Geharfs Wilcoxon Test). Это позволяет рассматривать НЭС- в комбинации с последующей продленной внутривенной инфузией октреотида в качестве более эффективного консервативного метода остановки первичного кровотечения из ВРВП у больных с ТПН при ХВГ, чем баллонная тампонада зондами-обтураторами.

ВЫВОДЫ

1. Синдром печеночной недостаточности - как критическое состояние у больных хроническими вирусными гепатитами на основании различий в клинических проявлениях, патоморфологических особенностях и прогнозе подразделяется на декомпенсированную хроническую печеночную недостаточность и терминальную печеночную недостаточность, что предполагает дифференцированный подход при выборе методов диагностики и тактики лечения больных.

2. Проявления и исходы декомпенсированной хронической печеночной недостаточности и терминальной печеночной недостаточности у больных хроническими вирусными гепатитами определяются патофизиологическими особенностями клинико-морфологических стадий заболевания, которые разграничиваются между собой синдромом портальной гипертензии.

Декомпенсированная хроническая печеночная недостаточность - это потенциально обратимое критическое состояние у больных с прецирротической стадией хронических вирусных гепатитов, основой которого является крайняя степень недостаточности функции печени, проявляющаяся печеночной энцефалопатией и геморрагическим синдромом (соответственно у 100 и 80% больных) в сочетании с гипербилирубинемией, гипоальбуминемией, гипопротромбине-мией и гипопротеинемией.

Терминальная печеночная недостаточность - это потенциально обратимое критическое состояние у больных с цирротической стадией хронических вирусных гепатитов, основой которого является крайняя степень недостаточности функции печени, развивающаяся на фоне портальной гйпертензии и проявляющаяся печеночной энцефалопатией, геморрагическим, гепатоинтестиналь-ным и гепаторенальным синдромами (соответственно у 100, 85, 56 и 8% больных) в сочетании с гипербилирубинемией, гипоальбуминемией, гипопротром-бинемией и гипопротеинемией.

Медианы выживаемости в ОРИТ больных с декомпенсированной хронической печеночной недостаточностью и термингдьной печеночной недостаточ-

ностыо при хронических вирусных гепатитах достоверно различаются и составляют соответственно 16 vs 9 сут (Gehau4 s Wilcoxon Test, p<0,001).

3. У больных с терминал],ной печеночной недостаточностью при хронических вирусных гепатитах развивается гепатоинтестиналышй синдром (в 56% случаев), который проявляется моторной дисфункцией толстой кишки (вплоть до паралитической кишечной непроходимости), нарастанием тяжести общего состояния и сопровождается появлением патологических изменений в асцити-ческой жидкости.

Патоморфологической основой гепатоиптестинального синдрома является стадийный патологический процесс в стенке толстой кишки. Стадийность патологического процесса определяется изменением его характера - от незначительного застойного (венозного) отека подслизистого слоя до распространенного флегмонозного (гнойного) воспаления кишечной стенки. Стадия распространенного флегмонозного воспаления кишечной стенки клинически проявляется быстрым прогрессиронанием печеночной энцефалопатии (у 80% больных), нарастанием количества г.олиморфноядерпых лейкоцитов в асцитической жидкости (у 63% больных), нарушением выделительной функции почек (у 60% больных), паралитической кишечной непроходимостью (у 56% больных), лихорадкой неправильного типа (у 45% больных) и защитным напряжением мышц передней брюшной стенки (у 40% больных).

4. Общими прогностическими факторами исходов декомпенсированной хронической печеночной недостаточности и терминальной печеночной недостаточности у больных хроническими вирусными гепатитами являются: уровни альбумина и общего билирубина в сыворотке крови, количество тромбоцитов и значение индекса оксигенации РаОгЛпОг- Исход декомпенсированной хронической печеночной недостаточности дополнительно определяют: возраст больного, длительность срока давности инфицирования HBV и/или HCV и наличие асцита, а исход терминальной печеночной недостаточности - значения показателей прогромбинового индекса, протромбинового времени и международного нормализованного отношения, балльных оценок тяжести общего состояния по SOFA, тяжести цирроза печени по Child-Pugh, прогностической модели MELD и лечебно-диагностической активности в 1 -е сут лечения в ОРИТ, а также срок поступления больного в ОРИТ, прошедший от момента появления первых кли-нико-лабораторных признаков ухудшения функции печени.

5. Применение искусственной вентиляции легких в дополнение к «стандартной» терапии с целью временной коррекции нарушений функции внешнего дыхания у больных хроническими вирусными гепатитами с печеночной недостаточностью, течение которой осложняется развитием острой дыхательной недостаточности, улучшает показатели выживаемости этих больных, по сравнению с показателями выживаемости «сопоставимых» больных, у которых применяется только «стандартная)) терапия (медианы выживаемости больных с вентиляционной дыхательной недостаточностью 10 vs 6 сут, Gehan's Wilcoxon Test, р<0,001; медианы выживаемости больных с паренхиматозной дыхательной недостаточностью 8 vs 5 сут, Gehan's Wilcoxon Test, р<0,01).

6. Применение мембранного плазмафереза в режиме замещения донорской плазмой в дополнение к «стандартной» терапии с целью временного экстракорпорального замещения детоксикационной функции печени у больных хроническими вирусными гепатитами с печеночной недостаточностью и гипер-билирубинемией с уровнем общего билирубина в сыворотке крови выше 300 мкмоль/л, улучшает показатели выживаемости этих больных, по сравнению с показателями выживаемости «сопоставимых» больных, у которых применяется только «стандартная» терапия (медианы выживаемости больных соответственно 13 vs 7 сут; Geharfs Wilcoxon Test, р<0,001).

7. Применение неотложной эндоскопической склеротерапии в комбинации с последующей продленной внутривенной инфузией октреотида с целью разобщения портоазигального кровотока и снижения портального давления у больных хроническими вирусными гепатитами с терминальной печеночной недостаточностью и первичными кровотечениями из варикозно расширенных вен пищевода, улучшает показатели выживаемости этих больных, по сравненшо с показателями выживаемости «сопоставимых» больных, у которых с целью остановки кровотечения применяется баллонная тампонада кровоточащих варикозно расширенных вен зондом-обтуратором (медианы выживаемости больных соответственно 11 vs 6 сут; Gehan's Wilcoxon Test, р<0,01).

8. Применение неотложного гемодиализа с целью временного замещения выделительной функции почек в дополнение к «стандартной» терапии у больных хроническими вирусными гепатитами с терминальной печеночной.недостаточностью и олигурической ОПН, не улучшает показатели выживаемости этих больных, по сравнению с показателями выживаемости «сопоставимых» больных, у которых применяется только «стандартная» терапия (медианы выживаемости больных соответственно 4 vs 3 сут; Gehan's Wilcoxon Test, р=0,059).

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. Для обозначения синдрома потенциально обратимого критического состояния, обусловленного крайней степенью недостаточности функции печени у больных ХВГ, целесообразно использовать термин «синдром печеночной не-, достаточности». Клиническая картина синдрома печеночной недостаточности определяется печеночной энцефалопатией в сочетании с геморрагическим, ге-патоинтестинальным и/или гепаторенальным синдромами, которые развиваются на фоне гипербилирубинемии, гипоальбуминемии, гипопротромбинемии и -гипопротеинемии.

2. В зависимости от клинико-морфологической стадии хронического гепатита, патофизиологические особенности которой определяют характер развивающейся тяжелой дисфункции печени, целесообразно разделять синдром печеночной недостаточности у больных ХВГ на два клинико-патогенетических варианта — декомпенсированную хроническую печеночную недостаточность (ДХПН) и терминальную печеночную недостаточность (ТПН).

Под ДХПН следует понимать потенциально обратимое критическое состояние у больных с прецирротической стадией ХВГ, в основе которого лежит крайняя степень недостаточности функции печени, проявляющаяся печеночной энцефалопатией и геморрагическим синдромом в сочетании с гипербилируби-немией, гипоальбуминемией, гипопротромбинемией и гипопротеинемией.

Под ТПН следует понимать потенциально обратимое критическое состояние у больных с цирротической стадией ХВГ, в основе которого лежит крайняя степень недостаточности функции печени, развивающаяся на фоне портальной гипертензии и проявляющаяся печеночной энцефалопатией, геморрагическим, гепатоинтестинальным и гепаторенальным синдромами в сочетании с гипербилирубинемией, гипоальбуминемией, гипопротромбинемией и гипопротеинемией.

3. Для обозначения синдрома моторной дисфункции толстой кишки (вплоть до паралитической кишечной непроходимости), которая развивается у большинства больных с ТПН при ХВГ на фоне хронического портального венозного полнокровия в стенке слепой и восходящей ободочной кишок, может применяться термин «гепатоинтестинальный синдром». Прижизненная дифференциальная диагностика обратимой (портальной интестинопатии) и необратимой (флегмоны толстой кишки) стадий гепатоинтестинального синдрома должна основываться на результатах лабораторного теста клинического исследования асцитической жидкости, который следует применять в клинической практике. Эффективным критерием лабораторной диагностики начинающегося флегмонозного (гнойного) воспаления стенки толстой кишки является сочетание уровня общего белка в асцитической жидкости более 10 г/л, количества по-лиморфноядерных лейкоцитов, превышающего 10 клеток в поле зрения и положительной реакции Ривальта на наличие серомуципа (прогностическая ценность положительного результата теста составляет 63%).

4. Комплексное обследование больных с ДХПН при ХВГ должно дополняться вычислением значений показателя балльной оценки тяжести общего состояния по SOFA и показателя D.F. - дискриминантной печеночно-клеточной функции Maddrey, а больных с ТПН при ХВГ - вычислением значений показателей балльных оценок тяжести общего состояния по SOFA, тяжести цирроза печени по Child-Pugh, прогностической модели MELD и лабораторным тестом клинического исследования асцитической жидкости.

5. В качестве прогностических факторов неблагоприятного исхода ДХПН у больных с прецирротической стадией ХВГ следует рассматривать уровень альбумина в сыворотке крови ниже 29 г/л, уровень общего билирубина в сыворотке крови выше 340 мкмоль/л, количество тромбоцитов меньше 150 тыс., значение индекса оксигенации РаОг/РЮг ниже 420, а также возраст старше 25 лет, длительность течения хронического воспалительного процесса в печени более 7 лет и наличие асцита.

мкмоль/л, количество тромбоцитов меньше 200 тыс., значение индекса оксиге-нации Pa02/Fi02 меньше 450, значения показателей протромбинового индекса меньше 65%, протромбинового времени больше 19 с, международного нормализованного отношения больше 1,3, балльных оценок тяжести общего состояния по SOFA больше 6 баллов, тяжести цирроза печени по Child-Pugh больше 10 баллов, прогностической модели MELD больше 22 баллов, ЛДА в 1-е сут лечения в ОРИТ больше 10 баллов, а также превышающий 3 сут от момента появления первых клинико-лабораторных признаков ухудшения функции печени срок поступления больного в ОРИТ.

6. Больным с печеночной недостаточностью при ХВГ и различными вариантами ОДН, развитие которых может быть следствием центрального угнетения дыхания ири печеночной коме или нарушен]« диффузии Ог и СОг через АКМ при пневмонии и/или отеке легких с целью временной коррекции нарушений функции внешнего дыхания в дополнение к «стандартной» терапии показано проведение ИВ Л. В качестве показаний к началу ИВЛ у больных при самостоятельном дыхании атмосферным воздухом следует рассматривать та-хипноэ с ЧДЦ более 30 дыхательных циклов в минуту, уровнем Ра02 ниже 90 мм рт. ст. и уровнем РаС02 ниже 35 мм рт. ст., а также брадигаюэ с ЧДД меньше 10 дыхательных циклов в минуту и уровнем РаС02 выше 45 мм рт. ст.

Рекомендуемый протокол ИВЛ:

• плановая оротрахеальная интубация с релаксантами;

• контролируемая механическая вентиляция в течение первых 12-24 часов проведения ИВЛ, с решением вопроса о дальнейшем режиме и параметрах вентиляции в зависимости от динамики уровня сознания больного, показателей функциональных проб печени и внугрилегочного газообмена;

• динамическая коррекция параметров вентиляции (Vt, MV, FÍO2, PEEP) для поддержания уровней РаС02 в пределах 33+3 мм рт. ст., a Sa02 не ниже 90%.

7. Больным с печеночной недостаточностью при ХВГ и гипербилируби-немией с уровнем общего билирубина выше 300 мкмоль/л с целью временного экстракорпорального замещения детоксикационной функции печени в дополнение к «стандартной» терапии показано проведение не менее 2 операций среднеобъемного (плазмоэксфузия 20-50% объема циркулирующей плазмы) интенсивного (с интервалом не более 36 часов) МПА в режиме замещения донорской СЗП в объеме не менее 70% объема плазмоэксфузии. Абсолютными противопоказаниями к проведению операций МГ1А являются любое продолжающееся пищеводно-желудочное кровотечение или высокий риск его развития на фоне снижения уровня ПИ ниже 30% и/или количества тромбоцитов меньше 50 тыс., а также нестабильная гемодинамика с уровнем среднего артериального давления ниже 55 мм рт. ст.

8. Больным с ТПН при ХВГ в цирротической стадии заболевания и первичными кровотечениями из ВРВП с целью остановки кровотечения посредством разобщения портоазигального кровотока и снижения портального давления в дополнение к «стандартной» терапии показано выполнение операций НЭС кровоточащих ВРВП 0,5%-ным раствором этоксисклерола (Aethoxysklerol) с

последующей продленной (в течение не менее 120 часов) внутривенной инфу-зией октреотида (Octreotide) и дозе 25 мкг/час.

СПИСОК ОПУБЛИКОВАННЫХ РАБОТ ПО ТЕМЕ ДИССЕРТАЦИИ

1. Сулима Д.Л. Лечебно-диагностическая тактика при кровотечениях портального генеза, ассоциированных с HBV-дскомпенсированным циррозом печени (описание серии случаев) / Д.Л. Сулима, С.Н. Силонов, Б.В. Стуков и др. // Тезисы докл. межд. научно-практич. конф. «Гепатиты в практике терапевта, семейного врача и инфекциониста. Современные методы диагностики и терапии». - Харьков, 2003. - С. 248-250.

2. Сулима Д.Л. Флегмона кишечника, как необратимая стадия портальной гипертензивной интестинопатии при НВУ-ассоциированном циррозе печени / Д.Л. Сулима, Б.В. Стуков, С.Н. Силонов и др. //Тезисы докл. науч. конф. «Инфекционные заболевания в Санкт-Петер-бурге на рубеже веков». - СПб., 2003. -С. 129-132.

3. Яковлев А.А. MARS® - новая эффективная технология в интенсивной терапии печеночной недостаточности при вирусных гепатитах (обзор литературы) / А.А. Яковлев, В.Н. Корягин, Д.Л. Сулима и др. // Сб. науч. тр. «Инфекционные болезни - 2003». - СПб., 2004. - С. 236-241.

4. Куделка Е.Н. Диагностическая пункция брюшной полости при синдроме асцита в клинике инфекционных болезней / Е.Н. Куделка, Д.Л. Сулима, А.Л. Щекин // Сб. науч. тр. «Инфекционные болезни - 2003». - СПб., 2004. - С. 118120.

5. Лобзин Ю.В. Первым в России клинический опыт успешного применения каспофунгина при инвазивиом кандидозе у пациента с тяжелой печеночной недостаточностью (описание клинического случая) / Ю.В. Лобзин, Д.Л. Сулима, Е.Н. Куделка и др. // Клин, микробиол. и антимикробная химиотерапия. -2005. - Т. 7, № 4. - С. 403-409.

6. Сулима Д.Л. Гепагоинтестинальный синдром при HBV- и HCV-циррозе печени / Д.Л. Сулима, Ю.В. Лобзин, В.Е. Карев и др. // Вестн. Рос. Во-ен.-мед. акад. - 2005. - № 2. - С. 19-25.

7. Лобзин Ю.В. Клиническое исследование асцитической жидкости - эффективный метод диагностгки флегмоны кишечника при HBV/HCV-циррозе печени (поисковое исследование эффективности диагностического теста) / Ю.В. Лобзин, Д.Л. Сулима, В.Е. Карев и др. //Тезисы докл. межд. науч. форума «Санкт-Петербург - Гастро-2005». - СПб., 2005. - С. 78.

8. Лобзин Ю.В. Комбинированна? фармакоэндоскопическая терапия острых портальных кровотечений при HBV-циррозе печени (описание серии случаев) / Ю.В. Лобзин, Д.Л. Сулима, С.Н. Силонов и др. // Тезисы докл. межд. науч. форума «Санкт-Петербург - Гастро-2005». - СПб., 2005. - С. 78.

9. Сулима Д.Л. Особенности инфузионной терапии у больных с деком-пенсированной хронической печеночной недостаточностью при хронических вирусных гепатитах / Д.Л. Сулима // Вестн. интенсивной терапии. - 2007. - № 4.-С. 30-33.

10. Лобзин Ю.В. Клинические особенности синдрома печеночной недостаточности при хронических вирусных гепатитах / Ю.В. Лобзин, Д.Л. Сулима, В.М. Волжанин и др. // Инфекц. болезни. - 2008. - Т. 6, № 2. - С. 5-9.

11. Сулима Д.Л, Прогностические факторы терминальной печеночной недостаточности при циррозах печени вирусной этиологии / Д.Л. Сулима // Вестн. Рос. Воен.-мед. акад. - 2008. - № 2. - С. 75-79.

12. Сулима Д.Л, Исследование асцитической жидкости - эффективный метод диагностики флегмоны толстой кишки при циррозах печени вирусной этиологии (поисковое исследование эффективности диагностического теста) / Д.Л. Сулима, В.Е. Карев // Вестн. Санкт-Петербургского университета (серия II: Медицина). - 2008. - Вып. 3. - С. 100-107.

13. Сулима Д.Л. Показатели гепатоцеллюлярной и полиорганной дисфункции у больных с циррозами печени вирусной этиологии / Д.Л. Сулима // Мед. акад. журн. - 2008. - Том 8, № 4. - С. 78-85.

14. Сулима Д.Л. Сравнение эффективности баллонной тампонады и неотложной эндоскопической склеротерапии при первичных портальных кровотечениях у больных с терминальной печеночной недостаточностью // Д.Л. Сулима, В.М. Волжанин, К.В. Жданов и др. // Вестн. Санкт-Петербургского универ-ситета(серия 11: Медицина). -2008.-Вып. 4.-С. 125-130.

15. Сулима Д.Л. Оценка клинической эффективности искусственной вентиляции легких у больных с печеночной недостаточностью при хронических вирусных гепатитах / Д.Л. Сулима // Клин, перспективы гастроэнтерологии, ге-патолопш. - 2008. - № 6. - С. 17-22.

16. Сулима Д.Л, Хроническое венозное полнокровие и нехирургические асцит-перитониты при циррозах печени вирусной этиологии // Д.Л. Сулима, В.Е. Карев, О.И. Киселев и др. / Сб. науч. тр. «Инфекционные болезни: Современные проблемы диагностики и лечения». - СПб., 2008. - С. 226.

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ И ОБОЗНАЧЕНИЙ

АЖ" - асцигическая жидкость

АКМ - альвеолокапиллярная мембрана

ВРВП - варикозно расширенные вены пищевода

ГАК - газы артериальной крови

ГИС - гепатоинтестинальный синдром

ГРС - гепаторенальный синдром

ДХГ1Н - декомпенсированная хроническая печеночная недостаточность

ЖКТ - желудочно-кишечный тракт

ИВЛ - искусственная вентиляция легких

КГС - коагулопатический геморрагический синдром

ЛДА - лечебно-диагностическая активность

МНО - международное нормализованное отношение

МГ1А - мембранный плазмаферсз

НГ - неотложный гемодиализ

НЭС - неотложная эндоскопическая склеротералия

ОДН - острая дыхательная недостаточность

ОПН - острая почечная недостаточность

ОРИТ - отделение реанимации и интенсивной терапии

ПВ - протромбиновое время

ПГ - портальпая гипертензия

ПИ - протромбиновый индекс

ПЭ - печеночная энцефалопатия

САД - среднее артериальное давление

СЗП - свежезамороженная плазма

СКО - среднее квадратичное (стандартное) отклонение

ТПН - терминальная печеночная недостаточность

УЗИ - ультразвуковое исследование

ФБС - фибробронхоскопия

ФКС - фиброколоноскопия

ФЭГДС - фиброэзофагогастродуоденоскопия

ХВГ - хронический вирусный гепатит

ХГ - хронический гепатит

ХДЗП - хроническое диффузное заболевание печени

ЦП - цирроз печени

ЧДД - частота дыхательных движений

ЭКГК - экстракорпоральная ге.чокоррекция

ЭЦОП - эффективный циркулирующий объем плазмы

APACHE (Acute Physiology And Chronic Health Evolution) scoring system - система о'алльчого счета оценки тяжести полиорганной дисфункции

CPSS (Child-Pugh scoring system) - система балльного счета оценки тяжести цирроза печени D.F. - показатель дискриминаитной печеночно-клеточной функции Maddrey MELD (Model End-stage Liver Disease) scoring system - система балльного счета прогностической модели выживаемости больного с терминальной стадией хронического диффузного заболевания печени

SOFA (Sequential Organ Failure Assessment) scoring system - система балльного счета последовательной оценки органной недостаточности

TISS (Therapeutic Intervention Scoring System) - система балльного счета оценки терапевтической активности

РаСОг - парциальное давление углекислого газа в артериальной крови РаОз- парциальное давление кислорода в артериальной крови РаОг/КОг - индекс оксигенации

SaOî - сатурация (насыщение гемоглобина артериальной крови кислородом)

Me - медиана (значение признака, разделяющее пополам распределение наблюдгний на интервале значений признака в выборке)

Mo - мода (величина, наиболее часто встречающаяся в выборке) Мер - среднее арифметическое значение переменной величины vs (versus) - «против»

Подписано в печать 26 12.08

Объем 2 пл._Тираж 100 экз.

Формат 60x84 '/)6. Заказ № 1036

Типография ВМедА, 194044, СПб., ул. Академика Лебедева, 6

Оглавление диссертации Сулима, Дмитрий Леонидович :: 2009 :: Санкт-Петербург

ВВЕДЕНИЕ

ГЛАВА I. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ

ГЛАВА II. НАБЛЮДАВШИЕСЯ БОЛЬНЫЕ, МЕТОДЫ

ИССЛЕДОВАНИЯ И ЛЕЧЕНИЯ

2.1. Терминология и определения

2.2. Клиническая характеристика больных

2.3. Лабораторно-инструментальные методы обследования больных

2.4. Общие, специальные и специализированные методы лечения 60 осложнений печеночной недостаточности

2.4.1. Искусственная вентиляция легких

2.4.2. Мембранный плазмаферез

2.4.3. Неотложный гемодиализ

2.4.4. Баллонная тампонада зондом-обтуратором и неотложная 68 эндоскопическая склеротерапия кровоточащих варикозно расширенных вен пищевода

2.5. Статистическая обработка материала и обоснование способа 70 оценки эффективности методов лечения

ГЛАВА III. КЛИНИКО-МОРФОЛОГИЧЕСКАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА 73 БОЛЬНЫХ ХРОНИЧЕСКИМИ ВИРУСНЫМИ ГЕПАТИТАМИ С СИНДРОМОМ ПЕЧЕНОЧНОЙ НЕДОСТАТОЧНОСТИ

3.1. Общая характеристика больных хроническими вирусными 73 гепатитами с синдромом печеночной недостаточности

3.2. Характеристика больных с прецирротической стадией хронических 96 вирусных гепатитов и синдромом печеночной недостаточности

3.3. Характеристика больных с цирротической стадией хронических 104 вирусных гепатитов и синдромом печеночной недостаточности

ГЛАВА IV. СПЕЦИФИЧНЫЕ В НЕПЕЧЕНОЧНЫЕ ПРОЯВЛЕНИЯ

СИНДРОМА ПЕЧЕНОЧНОЙ НЕДОСТАТОЧНОСТИ У БОЛЬНЫХ

ХРОНИЧЕСКИМИ ВИРУСНЫМИ ГЕПАТИТАМИ

4.1. Печеночная энцефалопатия

4.2. Гепаторенальный синдром

4.3. Гепатоинтестинальный синдром и флегмона толстой кишки

ГЛАВА V. КЛИНИЧЕСКИЙ ПРОГНОЗ СИНДРОМА ПЕЧЕНОЧНОЙ 13 8 НЕДОСТАТОЧНОСТИ У БОЛЬНЫХ ХРОНИЧЕСКИМИ ВИРУСНЫМИ ГЕПАТИТАМИ

5.1. Прогностические факторы и прогноз декомпенсированной 141 хронической печеночной недостаточности у больных хроническими вирусными гепатитами

5.2. Прогностические факторы и прогноз терминальной печеночной 162 недостаточности у больных хроническими вирусными гепатитами

ГЛАВА VI. МЕТОДЫ ЛЕЧЕНИЯ ОСЛОЖНЕНИЙ ПЕЧЕНОЧНОЙ

НЕДОСТАТОЧНОСТИ У БОЛЬНЫХ ХРОНИЧЕСКИМИ ВИРУСНЫМИ ГЕПАТИТАМИ И ОЦЕНКА ИХ ЭФФЕКТИВНОСТИ

6.1. Искусственная вентиляция легких

6.2. Мембранный плазмаферез

6.3. Неотложный гемодиализ

6.4. Баллонная тампонада и неотложная эндоскопическая 218 склеротерапия кровоточащих варикозно расширенных вен пищевода

6.4.1. Баллонная тампонада зондом-обтуратором кровоточащих 219 варикозно расширенных вен пищевода

6.4.2. Неотложная эндоскопическая склеротерапия кровоточащих 221 варикозно расширенных вен пищевода в комбинации с продленной внутривенной инфузией октреотида

Введение диссертации по теме "Инфекционные болезни", Сулима, Дмитрий Леонидович, автореферат

Актуальность исследования. Печеночная недостаточность у больных ХВГ занимает особое место в ряду проблем здравоохранения многих стран. Общая численность больных хроническими диффузными заболеваниями печени в мире на сегодняшний день превышает 1 млрд человек, из числа которых более 400 млн страдают ХГ В и почти 200 млн - ХГ С [Жданов К.В. и соавт., 2004, 2006; Михайлов М.И., 2004; Шахгильдян И.В. и соавт., 2005; Chan H.L. et al., 2006; Bhandari В. et al., 2007]. По оценкам экспертов ВОЗ [Gheorghe L. et al., 2005; Hoofnagle J.H., 2005; Huo T.I., 2007] в ближайшие 20 лет прогнозируется повсеместное распространение гепатотропных вирусных инфекций и неуклонный рост числа больных хроническими гепатитами В, С и D. Это будет сопровождаться увеличением количества больных с синдромом печеночной недостаточности, так как одной из наиболее частых причин его развития является декомпенсация клинического течения ХВГ [Абдурахманов Д.Т., 2004; Шаханина И.Л., и соавт., 2005; Шахгильдян И.В. и соавт., 2005; Жданов К.В. и соавт., 2006; Chan H.L. et al., 2006; Rifai К. et al., 2007].

Ежегодно от печеночной недостаточности на земном шаре умирают более 2 млн человек. Обращает на себя внимание, что из их числа более чем у 700 тыс. пациентов печеночная недостаточность связана с декомпенсацией цирроза печени в исходе ХВГ, в то время как острые вирусные гепатиты являются причиной развития печеночной недостаточности не более чем у 100 тыс. человек [Huo T.I., 2007; Santoro A. et al., 2007; Stravitz R.T. et al., 2007]. Высокий уровень смертности и существенные экономические затраты на оказание максимально эффективной лечебно-диагностической помощи больным ставят печеночную недостаточность при ХВГ в ряд наиболее важных проблем здравоохранения Российской Федерации [Онищенко Г.Г. и соавт., 2002; Яковлев А.А. и соавт., 2002; Лобзин Ю.В. и соавт., 2003, 2006; Жданов К.В. и соавт., 2004, 2006; Асратян А.А. и соавт., 2005; Шаханина И.Л. и соавт., 2005; Шахгильдян И.В. и соавт., 2005].

Для принятия решения о терапевтической тактике принципиально важна клинико-патогенетическая характеристика синдрома печеночной недостаточности у больных ХВГ с различными клинико-морфологическими стадиями заболевания [Мухин Н.А. и соавт., 2004; Moore К.Р. et al., 2006; Mullen K.D. et al., 2007; Пасечник И.Н. и соавт., 2007]. Представляется необходимым учитывать характер влияния на течение печеночной недостаточности не только таких важных характеристик инфекционной болезни, как длительность срока давности инфицирования гепатотропным вирусом, репликативная активность вируса или срок поступления пациента в ОРИТ, но и патофизиологических особенностей синдрома портальной гипертензии, который свидетельствует о переходе ХВГ в цирротическую (терминальную) стадию заболевания.

В последнее время все большее внимание исследователей стали привлекать вторичные функционально-органические изменения различных отделов желудочно-кишечного тракта, обусловленные патофизиологическими особенностями синдрома портальной гипертензии у больных с цирротической стадией хронических диффузных заболеваний печени, в частности портальная гастро-патия [Жданов К.В. и соавт., 2003; Мехтиев С.Н. и соавт., 2004; Adrover R. et al., 2004; Лобзин Ю.В. и соавт., 2004, 2005; Hori S. et al., 2006], портальная ею-нопатия [Chiu К.С. et al., 2005; Dib N. et al., 2005; Bolognesi M. et al., 2007] и портальная колонопатия [Gupta N. et al., 2006; Bedioui H. et al., 2007; Cheng L.F. et al., 2007]. Однако клинико-патоморфологические особенности этих изменений у больных с печеночной недостаточностью при ХВГ до сегодняшнего дня изучены недостаточно.

Известна патогенетически важная роль гипоксии в прогрессировании печеночной недостаточности и развитии вторичных полиорганных функциональных расстройств [Cardenas A. et al., 2001; Попова Е.Н. и соавт., 2004; Wang Y.W. et al., 2007; Stravitz R.T. et al., 2007]. В связи с этим нуждается в изучении характер влияния на исходы печеночной недостаточности целого ряда лабораторных и инструментальных показателей, позволяющих в процессе проведения интенсивной терапии объективно оценить эффективность механизмов внутри-легочного газообмена и доставки кислорода у больных с печеночной недостаточностью при ХВГ.

Актуально выявление лабораторных и клинических показателей, являющихся прогностическими факторами восстановления функции печени и регресса печеночной недостаточности [Bjornsson Е. et al., 2005; Cholongitas Е. et al., 2006; Selcuk H. et al., 2007]. Остается не исследованным характер симультанного влияния на исходы печеночной недостаточности при ХВГ целого ряда лабораторных показателей функционального состояния печени, почек и других органов, а также таких клинических характеристик больного, как возраст, стадия печеночной энцефалопатии и наличие поздних общих проявлений синдрома портальной гипертензии.

До настоящего времени продолжают широко изучаться возможности многофакторного прогнозирования исходов синдрома печеночной недостаточности у больных различными хроническими диффузными заболеваниями печени и в первую очередь у больных хроническими вирусными гепатитами [Шувалова Е.П., Рахманова А.Г., 1986; Жданов К.В. и соавт., 2004; Гусев Д.А. и со-авт., 2004, 2006; Ding H.G. et al., 2005; Dehghani S.M. et al., 2007; Ferraz-Neto B.H. et al., 2007]. При этом практическая ценность целого ряда общепринятых в интенсивной терапии систем «полиорганного» балльного счета, в том числе SOFA (Sequential Organ Failure Assessment) - последовательной оценки органной недостаточности, Child-Pugh - оценки тяжести цирроза печени, а также APACHE II и III (Acute Physiology And Chronic Health Evolution) - оценки тяжести полиорганной дисфункции у больных ХВГ с синдромом печеночной недостаточности неоднозначна и требует уточнения. Не менее актуально изучение эффективности применения на практике у этих больных шкалы TISS (Therapeutic Intervention Scoring System) - оценки терапевтической активности и прогностической модели MELD (Model End-stage Liver Disease) выживаемости больного с терминальной стадией хронического диффузного заболевания печени.

Необходима всесторонняя оценка характера влияния на исходы печеночной недостаточности при ХВГ таких инвазивных методов лечения, как искусственная вентиляция легких, мембранный плазмаферез, неотложный гемодиализ, а также различные консервативные методы остановки пищеводно-желудочных кровотечений.

Таким образом, повсеместный рост числа больных ХВГ, декомпенсация клинического течения которых является наиболее частой причиной развития синдрома печеночной недостаточности, а также остающиеся до конца не исследованными особенности течения, диагностики, прогноза и дифференцированной тактики лечения многочисленных осложнений синдрома печеночной недостаточности у этой категории инфекционных больных определяют актуальность, цель и задачи представляемой работы.

Цель исследования.

Установить особенности течения, диагностики и прогноза синдрома печеночной недостаточности - как критического состояния у больных с прецир-ротической и цирротической стадиями хронических вирусных гепатитов и разработать основы рациональной лечебной тактики.

Задачи исследования.

2. Провести сравнительный анализ клинико-лабораторных и патоморфо-логических проявлений синдрома печеночной недостаточности — как критического состояния у больных хроническими вирусными гепатитами с различными исходами печеночной недостаточности.

4. Определить клинический прогноз синдрома печеночной недостаточности - как критического состояния у больных с прецирротической стадией хронических вирусных гепатитов.

Научная новизна исследования.

Впервые на основании результатов клинико-лабораторных, инструментальных и морфологических исследований, дополненных вычислением значений показателей балльных оценок тяжести общего состояния по SOFA, тяжести цирроза печени по Child-Pugh, прогностической модели MELD, ЛДА в 1-е сут лечения в ОРИТ, а также показателя D.F. - дискриминантной печеночно-клеточной функции Maddrey и клинико-бактериологическим исследованием асцитической жидкости, представлены характеристика течения и клинический прогноз синдрома печеночной недостаточности - как потенциально обратимого критического состояния у больных ХВГ. Установлено, что клинические проявления, полиорганные патоморфологические изменения, методы лечения осложнений и клинический прогноз синдрома печеночной недостаточности принципиально различаются у больных с прецирротической и цирротической стадиями заболевания, которые разграничиваются между собой синдромом портальной гипертензии.

Выявлено, что у больных с прецирротической и цирротической стадиями ХВГ при тяжелом обострении хронического воспалительного процесса в печени развиваются различные клинико-патогенетические варианты синдрома печеночной недостаточности - декомпенсированная хроническая печеночная недостаточность (ДХПН) или терминальная печеночная недостаточность (ТПН). Проявления ДХПН у больных с предирротической стадией ХВГ представлены ПЭ (в 100% случаев) и геморрагическим синдромом (в 80% случаев), в то время как проявления ТПН у больных с цирротической стадией заболевания, кроме ПЭ (в 100% случаев) и геморрагического синдрома (в 85% случаев), характеризуются развитием гепатоинтестинального (в 56% случаев) и гепаторенального (в 8% случаев) синдромов. Установленные отличия в характере клинических проявлений синдрома печеночной недостаточности у больных с различными клинико-морфологическими стадиями ХВГ предполагают применение различных, в том числе специализированных, методов диагностики и лечения.

На основании результатов комплексного обследования, включавшего прижизненный клинико-бактериологический анализ АЖ и патоморфологиче-ское исследование толстой кишки, впервые выявлены вторичные по отношению к хроническому заболеванию печени изменения толстой кишки у больных с ТПН при ХВГ. Эти изменения проявляются функциональными расстройствами толстой кишки (вплоть до паралитической кишечной непроходимости) и ухудшением общего состояния больных, а патоморфологически представляют собой стадийный патологический процесс в слизистой оболочке и подслизи-стом слое стенки толстой кишки (чаще всего в слепой кишке и в восходящей ободочной кишке). Стадийность патологического процесса определяется разным характером патоморфологических изменений в стенке толстой кишки - от незначительного застойного (венозного) отека подслизистого слоя до распространенного флегмонозного (гнойного) воспаления кишечной стенки. Результаты лабораторного теста клинического исследования АЖ (чувствительность, специфичность, прогностическая ценность положительного результата и точность теста соответственно 74, 74, 63 и 74%) позволяют прижизненно с высокой вероятностью диагностировать флегмонозное (гнойное) воспаление стенки толстой кишки у больных с ТПН при ХВГ.

На основании результатов логистического регрессионного анализа конкретизированы лабораторные и клинические признаки (прогностические факторы), которые оказывают влияние на исходы печеночной недостаточности у больных с различными клинико-морфологическими стадиями ХВГ. В качестве прогностических факторов ДХПН у больных с прецирротической стадией заболевания установлены: уровни альбумина и общего билирубина в сыворотке крови, количество тромбоцитов и значение индекса оксигенации РаОг/ИОг, а также возраст, длительность срока давности инфицирования HBV и/или HCV и наличие асцита. У больных с цирротической стадией ХВГ прогностическими факторами ТПН являются: уровни альбумина, креатинина и общего билирубина в сыворотке крови, количество тромбоцитов, значения показателей ПИ, ПВ, MHO, индекса оксигенации РаОг/ГЮг, балльных оценок тяжести общего состояния по SOFA, тяжести цирроза печени по Child-Pugh, прогностической модели MELD и ЛДА в 1-е сут лечения в ОРИТ, а также срок поступления больного в ОРИТ, прошедший от момента появления первых клинико-лабораторных признаков ухудшения печеночно-клеточной функции.

Представлен анализ клинической эффективности методов коррекции нарушений функции внешнего дыхания (ИВЛ), экстракорпорального замещения детоксикационной функции печени (МПА в режиме замещения донорской плазмой), экстракорпорального замещения выделительной функции почек (НГ) и разобщения портоазигального кровотока (баллонная тампонада зондом-обтуратором и НЭС кровоточащих ВРВП) в комбинации с медикаментозным снижением портального давления (продленная внутривенная инфузия октрео-тида), применяющихся у больных ХВГ с соответствующими осложнениями печеночной недостаточности. Оценка клинической эффективности перечисленных методов лечения впервые основывалась на изучении характера влияния этих методов на выживаемость больных.

Впервые показано, что выживаемость пациентов с печеночной недостаточностью при ХВГ и гипербилирубинемией с уровнем общего билирубина выше 300 мкмоль/л, в лечении которых в дополнение к «стандартной» терапии применяется МПА в режиме замещения донорской плазмой, достоверно выше выживаемости «сопоставимых» больных, получающих только «стандартную» терапию (медианы выживаемости больных соответственно 13 vs 7 сут, р<0,001).

Впервые установлено достоверное положительное влияние ИВЛ и НЭС кровоточащих варикозно расширенных вен в комбинации с последующей продленной внутривенной инфузией октреотида, которые применяются в дополнение к «стандартной» терапии, на выживаемость больных соответственно с вентиляционной и паренхиматозной ОДН и первичными кровотечениями из ВРВП, осложняющими течение печеночной недостаточности при ХВГ (медианы выживаемости больных соответственно 10 vs 6 сут,р<0,001; 8 vs 5 сут,/КО,01 и 11 vs 6 сут,/7<0,01).

Практическая значимость.

Использование в клинической практике предложенных в исследовании критериев диагностики синдрома печеночной недостаточности - как потенциально обратимого критического состояния, в основе которого лежит тяжелая дисфункция печени, проявляющаяся сочетанием печеночной энцефалопатии с геморрагическим синдромом, гипербилирубинемией, гипоальбуминемией, ги-попротромбинемией и гипопротеинемией, - определяет единые терминологические и диагностические подходы.

Разделение печеночной недостаточности у больных ХВГ на два клинико-патогенетических варианта - декомпенсированную хроническую печеночную недостаточность и терминальную печеночную недостаточность - на основании выявленных у больных с различными стадиями хронических вирусных гепатитов клинических, патоморфологических и прогностических отличий в характере течения синдрома печеночной недостаточности, обосновывает целесообразность применения на практике дифференцированной лечебно-диагностической тактики.

Использование в клинической практике предложенных в исследовании критериев диагностики ДХПН - как потенциально обратимого критического состояния у больных с прецирротической стадией ХВГ, в основе которого лежит тяжелая дисфункция печени, проявляющаяся печеночной энцефалопатией и геморрагическим синдромом в сочетании с гипербилирубинемией, гипоаль-буминемией, гипопротромбинемией и гипопротеинемией, а также критериев диагностики ТПН — как потенциально обратимого критического состояния у больных с цирротической стадией ХВГ, в основе которого лежит тяжелая дисфункция печени, развивающаяся на фоне портальной гипертензии и проявляющаяся печеночной энцефалопатией, геморрагическим, гепатоинтестинальным и гепаторенальным синдромами в сочетании с гипербилирубинемией, гипоаль-буминемией, гипопротромбинемией и гипопротеинемией, определяет единство терминологии и диагностических подходов.

Установлено, что у большинства больных с ТПН при ХВГ развивается гепатоинтестинальный синдром, под которым следует понимать совокупность клинико-патоморфологических изменений, проявляющуюся функциональными расстройствами толстой кишки (вплоть до паралитической кишечной непроходимости) и стадийным патологическим процессом в слизистой оболочке и под-слизистом слое стенки толстой кишки - от потенциально обратимого незначительного венозного отека подслизистого слоя (портальной интестинопатии) до необратимого распространенного флегмонозного (гнойного) воспаления кишечной стенки (флегмоны толстой кишки). Показано, что результаты лабораторного теста клинического исследования АЖ, который включает в себя определение клеточного состава, уровня белка и наличия серомуцина, могут применяться в клинической практике в качестве эффективного метода прижизненной диагностики флегмоны толстой кишки.

Установлено, что такие лабораторные и клинические показатели, как уровень альбумина в сыворотке крови ниже 29 г/л, уровень общего билирубина в сыворотке крови выше 340 мкмоль/л, количество тромбоцитов меньше 150 тыс., значение индекса оксигенации Pa02/Fi02 меньше 420, возраст старше 25 лет, длительность срока давности инфицирования HBV и/или HCV более 7 лет и наличие асцита могут использоваться в клинической практике в качестве прогностических факторов неблагоприятного исхода ДХПН у больных с прецирротической стадией ХВГ. В свою очередь, в качестве прогностических факторов неблагоприятного исхода ТПН у больных с цирротической стадией ХВГ в клинической практике могут использоваться такие показатели, как уровень альбумина в сыворотке крови ниже 33 г/л, уровень креатинина в сыворотке крови выше 150 мкмоль/л, уровень общего билирубина в сыворотке крови выше 150 мкмоль/л, количество тромбоцитов меньше 200 тыс., значения показателей ПИ меньше 65%, ПВ больше 19 с, MHO больше 1,3 и индекса оксигенации Pa02/Fi02 меньше 450, а также значения показателей балльных оценок тяжести общего состояния по SOFA больше 6 баллов, тяжести цирроза печени по Child-Pugh больше 10 баллов, прогностической модели MELD больше 22 баллов, ЛДА в 1-е сут лечения в ОРИТ больше 10 баллов и превышающий 3 сут от момента появления первых клинико-лабораторных признаков ухудшения функции печени срок поступления больного в ОРИТ.

Результаты выполненной оценки характера влияния МПА в режиме замещения донорской плазмой, ИВЛ и НЭС в комбинации с последующей продленной внутривенной инфузией октреотида на выживаемость больных соответственно с гипербилирубинемией выше 300 мкмоль/л, различными вариантами ОДН и первичными кровотечениями из ВРВП позволяют рассматривать указанные методы лечения в качестве клинически эффективных и обосновывают целесообразность их применения в клинической практике.

Личное участие автора в получении результатов. Автор принимал непосредственное участие в клиническом обследовании и лечении больных, в организации и проведении интенсивной терапии, а также различных лабораторных, инструментальных и гистологических исследований. Лично выполнял неотложные инвазивные медицинские манипуляции (интубации, катетеризации, зондирования и т.д.), инвазивные лечебные и диагностические вмешательства (пункции брюшной и плевральных полостей, спинномозговые пункции, чре-скожные пункционные биопсии правой доли печени, в том числе с анестезиологическим пособием), а также мониторинг эффективности проводимой многокомпонентной интенсивной терапии.

Автором исследованы и подробно проанализированы клинико-лабораторные проявления и патоморфологические особенности синдрома печеночной недостаточности — как критического состояния у больных с различными стадиями ХВГ. Научно обоснована методология оценки специфичных клинических проявлений синдрома печеночной недостаточности. Уточнены независимые прогностические факторы печеночной недостаточности у больных с различными стадиями ХВГ. Автор применил оригинальный способ оценки клинической эффективности общего, специальных и специализированных методов лечения осложнений печеночной недостаточности, основанный на результатах исследования характера влияния этих методов на выживаемость больных. Автором была разработана и при лечении в ОРИТ больных с печеночной недостаточностью при ХВГ активно использовалась карта ЛДА - лечебно-диагностической активности. Автором планировалось настоящее исследование, формировалась база данных, проводилась статистическая обработка материала и обобщение полученных результатов.

Основные положения, выносимые на защиту.

1. Синдром печеночной недостаточности - как критическое состояние у больных с прецирротической и цирротической стадиями хронических вирусных гепатитов, на основании клинических, лабораторных, патоморфологиче-ских, лечебно-диагностических и прогностических различий, которые обусловлены наличием или отсутствием патофизиологических особенностей портальной гипертензии, может быть представлен двумя клинико-патогенетическими вариантами - соответственно декомпенсированной хронической печеночной недостаточностью и терминальной печеночной недостаточностью.

Гепатоинтестинальный синдром представляет собой особый вид дисфункции толстой кишки, которая возникает у больных с цирротической стадией хронических вирусных гепатитов вследствие хронического портального венозного полнокровия в стенке слепой кишки и/или восходящей ободочной кишки на фоне портальной гипертензии и печеночно-клеточной недостаточности. Патоморфологической основой гепатоинтестинального синдрома является стадийный патологический процесс в стенке толстой кишки с разным характером патоморфологических изменений, клинических проявлений и изменений в асцитической жидкости. Характер патоморфологических изменений в стенке толстой кишки определяет обратимую и необратимую стадии гепатоинтестинального синдрома, которые могут быть обозначены соответственно терминами «портальная интестинопатия» и «флегмона толстой кишки».

4. Применение искусственной вентиляции легких в дополнение к «стандартной» терапии при развитии острой дыхательной недостаточности повышает выживаемость больных хроническими вирусными гепатитами с печеночной недостаточностью, по сравнению с выживаемостью «сопоставимых» больных, у которых при развитии острой дыхательной недостаточности искусственная вентиляция легких не применяется. Применение мембранного плазмафереза в режиме замещения донорской плазмой в дополнение к «стандартной» терапии повышает выживаемость больных хроническими вирусными гепатитами с печеночной недостаточностью и гипербилирубинемией выше 300 мкмоль/л, по сравнению с выживаемостью «сопоставимых» больных с гипербилирубинемией выше 300 мкмоль/л, у которых мембранный плазмаферез в режиме замещения донорской плазмой не применяется. Применение неотложной эндоскопической склеротерапии кровоточащих варикозно расширенных вен в комбинации с последующей продленной внутривенной инфузией октреотида в дополнение к стандартной» терапии повышает выживаемость больных хроническими вирусными гепатитами с терминальной печеночной недостаточностью и первичными кровотечениями из варикозно расширенных вен пищевода, по сравнению с выживаемостью «сопоставимых» больных, у которых с целью остановки первичных кровотечений из варикозно расширенных вен пищевода выполняется баллонная тампонада зондом-обтуратором.

Реализация и внедрение результатов исследования. Результаты исследования внедрены в научную, учебную и лечебную работу кафедры и клиники инфекционных болезней Военно-медицинской академии им. С.М. Кирова, кафедры инфекционных болезней, эпидемиологии и гигиены Медицинского Центра Санкт-Петербургского государственного университета, кафедры инфекционных болезней медицинского института Сумского государственного университета (Украина), отделений реанимации и интенсивной терапии клиники инфекционных болезней Военно-медицинской академии им. С.М. Кирова, СПб ГУЗ «Клиническая инфекционная больница им. С.П. Боткина», специализированной клиники ГУ НИИ гриппа РАМН (Санкт-Петербург), отделения реанимации и интенсивной терапии Сумской областной клинической инфекционной больницы им. З.Я. Красовицкого (Украина).

Апробация и публикация материалов исследования. Материалы диссертации, обобщенные в 5 тематических презентациях и докладах, доложены и обсуждены на Всероссийских обучающих курсах «Вопросы диагностической и лечебной эндоскопии - диагностика, лечение и современные технологии эради-кации варикозно расширенных вен пищевода и желудка» (Санкт-Петербург, 2004, 2005), Российской научно-практической конференции, посвященной 110-летию кафедры инфекционных болезней Военно-медицинской академии им. С.М. Кирова (Санкт-Петербург, 2006), Областной научно-практической клини-ко-патологоанатомической конференции с международным участием «Печеночная недостаточность» (г. Сумы, 2006), межкафедральной клинико-анатомической конференции Военно-медицинской академии им. С.М. Кирова

Печеночная недостаточность» (Санкт-Петербург, 2007), областной научно-практической конференции с международным участием «Заболевания печени в практике врача-интерниста» (г. Сумы, 2008), Российской научно-практической конференции «Инфекционные болезни: Современные проблемы диагностики и лечения» (Санкт-Петербург, 2008).

Объем и структура диссертации. Диссертация изложена на 301 странице компьютерного набора, состоит из введения, 6 глав (обзора литературы, описания наблюдавшихся больных, методов исследования и лечения и четырех глав результатов собственных исследований), обсуждения полученных результатов, выводов, практических рекомендаций и указателя литературы, включающего 368 источников, в том числе 92 отечественных и 276 зарубежных авторов. Текст сопровожден 67 рисунками, 33 таблицами и 3 приложениями.

Заключение диссертационного исследования на тему "Печеночная недостаточность при хронических вирусных гепатитах: клиника, диагностика, прогноз и тактика лечения"

252 ВЫВОДЫ

Декомпенсированная хроническая печеночная недостаточность — это потенциально обратимое критическое состояние у больных с прецирротической стадией хронических вирусных гепатитов, основой которого является крайняя степень недостаточности функции печени, проявляющаяся печеночной энцефалопатией и геморрагическим синдромом (соответственно у 100 и 80% больных) в сочетании с гипербилирубинемией, гипоальбуминемией, гипопротромбине-мией и гипопротеинемией.

Терминальная печеночная недостаточность - это потенциально обратимое критическое состояние у больных с цирротической стадией хронических вирусных гепатитов, основой которого является крайняя степень недостаточности функции печени, развивающаяся на фоне портальной гипертензии и проявляющаяся печеночной энцефалопатией, геморрагическим, гепатоинтестиналь-ным и гепаторенальным синдромами (соответственно у 100, 85, 56 и 8% больных) в сочетании с гипербилирубинемией, гипоальбуминемией, гипопротром-бинемией и гипопротеинемией.

Медианы выживаемости в ОРИТ больных с декомпенсированной хронической печеночной недостаточностью и терминальной печеночной недостаточностью при хронических вирусных гепатитах достоверно различаются и составляют соответственно 16 vs 9 сут (Gehan's Wilcoxon Test,/?<0,001).

3. У больных с терминальной печеночной недостаточностью при хронических вирусных гепатитах развивается гепатоинтестинальный синдром (в 56% случаев), который проявляется моторной дисфункцией толстой кишки (вплоть до паралитической кишечной непроходимости), нарастанием тяжести общего состояния и сопровождается появлением патологических изменений в асцитической жидкости.

Патоморфологической основой гепатоинтестинального синдрома является стадийный патологический процесс в стенке толстой кишки. Стадийность патологического процесса определяется изменением его характера - от незначительного застойного (венозного) отека подслизистого слоя до распростра-, ненного флегмонозного (гнойного) воспаления кишечной стенки. Стадия распространенного флегмонозного воспаления кишечной стенки клинически проявляется быстрым прогрессированием печеночной энцефалопатии (у 80% больных), нарастанием количества полиморфноядерных лейкоцитов в асцитической жидкости (у 63% больных), нарушением выделительной функции почек (у 60% больных), паралитической кишечной непроходимостью (у 56% больных), лихорадкой неправильного типа (у 45% больных) и защитным напряжением мышц передней брюшной стенки (у 40% больных).

4. Общими прогностическими факторами исходов декомпенсированной хронической печеночной недостаточности и терминальной печеночной недостаточности у больных хроническими вирусными гепатитами являются: уровни альбумина и общего билирубина в сыворотке крови, количество тромбоцитов и значение индекса оксигенации РаОг/ТЮг- Исход декомпенсированной хронической печеночной недостаточности дополнительно определяют: возраст больного, длительность срока давности инфицирования HBV и/или HCV и наличие асцита, а исход терминальной печеночной недостаточности - значения показателей протромбинового индекса, протромбинового времени и международного нормализованного отношения, балльных оценок тяжести общего состояния по SOFA, тяжести цирроза печени по Child-Pugh, прогностической модели MELD и лечебно-диагностической активности в 1-е сутки лечения в ОРИТ, а также срок поступления больного в ОРИТ, прошедший от момента появления первых клинико-лабораторных признаков ухудшения функции печени.

5. Применение искусственной вентиляции легких в дополнение к «стандартной» терапии с целью временной коррекции нарушений функции внешнего дыхания у больных хроническими вирусными гепатитами с печеночной недостаточностью, течение которой осложняется развитием острой дыхательной недостаточности, улучшает показатели выживаемости этих больных, по сравнению с показателями выживаемости «сопоставимых» больных, у которых применяется только «стандартная» терапия (медианы выживаемости больных с вентиляционной дыхательной недостаточностью 10 vs 6 сут, Gehan's Wilcoxon Test, р<0,001; медианы выживаемости больных с паренхиматозной дыхательной недостаточностью 8 vs 5 сут, Gehan's Wilcoxon Test,/?<0,01).

6. Применение мембранного плазмафереза в режиме замещения донорской плазмой в дополнение к «стандартной» терапии с целью временного экстракорпорального замещения детоксикационной функции печени у больных хроническими вирусными гепатитами с печеночной недостаточностью и гипербилирубинемией с уровнем общего билирубина в сыворотке крови выше 300 мкмоль/л, улучшает показатели выживаемости этих больных, по сравнению с показателями выживаемости «сопоставимых» больных, у которых применяется только «стандартная» терапия (медианы выживаемости больных соответственно 13 vs 7 сут; Gehan's Wilcoxon Test, р<0,001).

7. Применение неотложной эндоскопической склеротерапии в комбинации с последующей продленной внутривенной инфузией октреотида с целью разобщения портоазигального кровотока и снижения портального давления у больных хроническими вирусными гепатитами с терминальной печеночной недостаточностью и первичными кровотечениями из варикозно расширенных вен пищевода, улучшает показатели выживаемости этих больных, по сравнению с показателями выживаемости «сопоставимых» больных, у которых с целью остановки кровотечения применяется баллонная тампонада кровоточащих вари-козно расширенных вен зондом-обтуратором (медианы выживаемости больных соответственно 11 vs 6 сут; Gehan's Wilcoxon Test, £><0,01).

8. Применение неотложного гемодиализа с целью временного замещения выделительной функции почек в дополнение к «стандартной» терапии у больных хроническими вирусными гепатитами с терминальной печеночной недостаточностью и олигурической ОПН, не улучшает показатели выживаемости этих больных, по сравнению с показателями выживаемости «сопоставимых» больных, у которых применяется только «стандартная» терапия (медианы выживаемости больных соответственно 4 vs 3 сут; Gehan's Wilcoxon Test, ^>=0,059).

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. Для обозначения синдрома потенциально обратимого критического состояния, обусловленного крайней степенью недостаточности функции печени у больных ХВГ, целесообразно использовать термин «синдром печеночной недостаточности». Клиническая картина синдрома печеночной недостаточности определяется печеночной энцефалопатией в сочетании с геморрагическим, ге-патоинтестинальным и/или гепаторенальным синдромами, которые развиваются на фоне гипербилирубинемии, гипоальбуминемии, гипопротромбинемии и гипопротеинемии.

2. В зависимости от клинико-морфологической стадии хронического гепатита, патофизиологические особенности которой определяют характер развивающейся тяжелой дисфункции печени, целесообразно разделять синдром печеночной недостаточности у больных ХВГ на два клинико-патогенетических варианта - декомпенсированную хроническую печеночную недостаточность (ДХПН) и терминальную печеночную недостаточность (ТПН).

Под ДХПН следует понимать потенциально обратимое критическое состояние у больных с прецирротической стадией ХВГ, в основе которого лежит крайняя степень недостаточности функции печени, проявляющаяся печеночной энцефалопатией и геморрагическим синдромом в сочетании с гипербилирубинемией, гипоальбуминемией, гипопротромбинемией и гипопротеинемией.

3. Для обозначения синдрома моторной дисфункции толстой кишки (вплоть до паралитической кишечной непроходимости), которая развивается у большинства больных с ТПН при ХВГ на фоне хронического портального венозного полнокровия в стенке слепой и восходящей ободочной кишок, может применяться термин «гепатоинтестинальный синдром». Прижизненная дифференциальная диагностика обратимой (портальной интестинопатии) и необратимой (флегмоны толстой кишки) стадий гепатоинтестинального синдрома должна основываться на результатах лабораторного теста клинического исследования асцитической жидкости, который следует применять в клинической практике. Эффективным критерием лабораторной диагностики начинающегося флегмонозного (гнойного) воспаления стенки толстой кишки является сочетание уровня общего белка в асцитической жидкости более 10 г/л, количества по-лиморфноядерных лейкоцитов, превышающего 10 клеток в поле зрения и положительной реакции Ривальта на наличие серомуцина (прогностическая ценность положительного результата теста составляет 63%).

5. В качестве прогностических факторов неблагоприятного исхода ДХПН у больных с прецирротической стадией ХВГ следует рассматривать уровень альбумина в сыворотке крови ниже 29 г/л, уровень общего билирубина в сыворотке крови выше 340 мкмоль/л, количество тромбоцитов меньше 150 тыс., значение индекса оксигенации РаОгЛчОг ниже 420, а также возраст старше 25 лет, длительность течения хронического воспалительного процесса в печени более 7 лет и наличие асцита.

В качестве прогностических факторов неблагоприятного исхода ТПН у больных с цирротической стадией ХВГ следует рассматривать уровень альбумина в сыворотке крови ниже 33 г/л, уровень общего билирубина в сыворотке крови выше 150 мкмоль/л, уровень креатинина в сыворотке крови выше 150 мкмоль/л, количество тромбоцитов меньше 200 тыс., значение индекса оксигенации РаОг/ТЮг меньше 450, значения показателей протромбинового индекса меньше 65%, протромбинового времени больше 19 с, международного нормализованного отношения больше 1,3, балльных оценок тяжести общего состояния по SOFA больше 6 баллов, тяжести цирроза печени по Child-Pugh больше 10 баллов, прогностической модели MELD больше 22 баллов, ЛДА в 1-е сут лечения в ОРИТ больше 10 баллов, а также превышающий 3 сут от момента появления первых клинико-лабораторных признаков ухудшения функции печени срок поступления больного в ОРИТ.

6. Больным с печеночной недостаточностью при ХВГ и различными вариантами ОДН, развитие которых может быть следствием центрального угнетения дыхания при печеночной коме или нарушения диффузии Ог и СОг через АКМ при пневмонии и/или отеке легких с целью временной коррекции нарушений функции внешнего дыхания в дополнение к «стандартной» терапии показано проведение ИВЛ. В качестве показаний к началу ИВЛ у больных при самостоятельном дыхании атмосферным воздухом следует рассматривать та-хипноэ с ЧДД более 30 дыхательных циклов в минуту, уровнем РаОг ниже 90 мм рт. ст. и уровнем РаСОг ниже 35 мм рт. ст., а также брадипноэ с ЧДД меньше 10 дыхательных циклов в минуту и уровнем РаС02 выше 45 мм рт. ст.

Рекомендуемый протокол ИВЛ:

• плановая оротрахеальная интубация с релаксантами;

• динамическая коррекция параметров вентиляции (Vt, MV, Fi02, PEEP) для поддержания уровней РаС02 в пределах 33+3 мм рт. ст., a Sa02 не ниже 90%.

7. Больным с печеночной недостаточностью при ХВГ и гипербилирубинемией с уровнем общего билирубина выше 300 мкмоль/л с целью временного экстракорпорального замещения детоксикационной функции печени в дополнение к «стандартной» терапии показано проведение не менее 2 операций среднеобъемного (плазмоэксфузия 20-50% объема циркулирующей плазмы) интенсивного (с интервалом не более 36 часов) МПА в режиме замещения донорской СЗП в объеме не менее 70% объема плазмоэксфузии. Абсолютными противопоказаниями к проведению операций МПА являются любое продолжающееся пищеводно-желудочное кровотечение или высокий риск его развития на фоне снижения уровня ПИ ниже 30% и/или количества тромбоцитов меньше 50 тыс., а также нестабильная гемодинамика с уровнем среднего артериального давления ниже 55 мм рт. ст.

Список использованной литературы по медицине, диссертация 2009 года, Сулима, Дмитрий Леонидович

1. Абдурахманов Д.Т. Хронический гепатит В и D / Д.Т. Абдурахма-нов // Практическая гепатология. - М., 2004. - С. 58-78.

2. Абрикосов А.И. Патологическая анатомия: Практическое руководство / А.И. Абрикосов. М.: Медгиз, 1957. - 897 с.

3. Апросина З.Г. Внепеченочные проявления хронических диффузных заболеваний печени / З.Г. Апросина, Т.Н. Лопаткина, Э.З. Бурневич и др. // Практическая гепатология. -М., 2004. С. 162-168.

4. Асратян А.А. Тенденции и анализ эпидемической ситуации по парентеральным вирусным гепатитам В и С в РФ и отдельных регионах / А.А. Асратян, О.В. Исаева, М.И. Михайлов // Журн. микробиологии, эпидемиологии и иммунологии. 2005. - № 4. - С. 40-45.

5. Блюгер А.Ф. Основы гепатологии / А.Ф. Блюгер. Рига: Звайгзне, 1975.-470 с.

6. Блюгер А.Ф. Вирусные гепатиты / А.Ф. Блюгер, И.Н. Новицкий. -Рига: Звайгзне, 1988. 412 с.

7. Борисов А.Е. Кровотечения портального генеза / А.Е. Борисов, В.Н. Ким, В.Н. Кащенко и др. СПб.: НИИХ СПбГУ, 2001. - 128 с.

8. Буткевич В.В. Портальная гастропатия у больных циррозом печени / В.В. Буткевич, Н.И. Снапковский // Рос. журн. гастроэнтерологии, гепатологии, колопроктологии. 2003. - Т. 13, № 1.-С. 17-22.

9. Власов В.В. Введение в доказательную медицину / В.В. Власов. -М.: Медиа Сфера, 2001.-392 с.

10. Гальперин Э.И. Недостаточность печени / Э.И. Гальперин, М.И. Семендяева, Е.А. Неклюдова. М.: Медицина, 1978. - 266 с.

11. Горн М.М. Водно-электролитный и кислотно-основной баланс: Пер. с англ. / М.М. Горн, У.И. Хейтц, П.Л. Сверинген. СПб.: Невский диалект, 1999.-320 с.

12. Гуревич Е.С. Клиника печеночной комы при эпидемическом гепатите / Е.С. Гуревич, JI.M. Бочкова, Г.В. Воронова // Печеночная кома. JL: Медицина, 1967.-С. 82-90.

13. Гусев Д.А. Исследование диагностической и прогностической значимости определения сывороточного железа у больных хроническим гепатитом С / Д.А. Гусев, К.В. Козлов, К.В. Жданов // Узловые вопросы борьбы с инфекцией. СПб., 2004. - С. 70-71.

14. Гусев Д.А. Морфологические и лабораторные сопоставления при HCV-циррозе / Д.А. Гусев, Г.А. Алентьев, И.Г. Юшманов // Актуальные вопросы инфекционной патологии. СПб., 2005. - С. 9.

15. Гусев Д.А. Хронический гепатит С: Течение, прогноз и лечение больных в военно-медицинских учреждениях: Автореф. дис. . д-ра мед. наук /-Д.А. Гусев. СПб., 2006. - 44 с.

16. Жданов К.В. Проблема изучения взаимосвязи между генотипом вируса, его репликацией и клинико-морфологическими проявлениями при HCV-инфекции / К.В. Жданов, Д.А. Гусев, Ю.В. Лобзин и др. // Проблема инфекции в клинической медицине. СПб., 2002. - С. 112.

17. Жданов К.В. Латентные формы вирусных гепатитов В и С у лиц молодого возраста: Автореф. дис. . д-ра мед. наук / К.В. Жданов. СПб., 2002. -44 с.

18. Жданов К.В. Эндоскопические изменения желудка и двенадцатиперстной кишки при хроническом гепатите С у лиц молодого возраста / К.В. Жданов, Д.А. Гусев, М.В. Яременко // Гастроэнтерология Санкт-Петербурга. — 2003.-№2/3.-С. 58.

19. Жданов К.В. Хронические вирусные гепатиты (клиника, диагностика, лечение) / К.В. Жданов. СПб.: ВМедА, 2004. - 39 с.

20. Жданов К.В. Особенности патоморфологических изменений в печени при HCV-циррозе / К.В. Жданов, B.C. Чирский, Д.А. Гусев и др. // Рос.журн. гастроэнтерологии, гепатологии, колопроктологии. 2004. - Т. 14, № 5, прил. 23. - С. 79.

21. Жданов К.В. Клинико-лабораторная характеристика HCV-циррозов в зависимости от длительности инфицирования ВГС / К.В. Жданов, Д.А. Гусев, Б.Н. Котив и др. // Рос. журн. гастроэнтерологии, гепатологии, колопроктологии. 2004. - Т. 14, № 1, прил. 22.-С. 12.

22. Жданов К.В. Значение HLA-типирования в прогнозировании ответа на этиотропное лечение при HCV-инфекции / К.В. Жданов, И.М. Юркаев, Д.А. Гусев и др. // Узловые вопросы борьбы с инфекцией. СПб., 2004. - С. 92-93.

23. Игнатова Т.М. Хронический гепатит С / Т.М. Игнатова // Практическая гепатология. М., 2004. - С. 78-96.

24. Игнатова Т.М. Болезнь Вильсона-Коновалова / Т.М. Игнатова // Практическая гепатология. М., 2004. - С. 116-125.

25. Кассиль В.Л. Искусственная вентиляция легких в реаниматологии / В.Л. Кассиль, Н.М. Рябова. М.: Медицина, 1977. - 259 с.

26. Ким В.Е. Актуальные проблемы тактики лечения кровотечений портального генеза / В.Е. Ким. Великий Новгород: Б.и., 2001. - 107 с.

27. Козловская JI.B. Поражение почек, ассоциированное с вирусами гепатитов В и С / Л.В. Козловская // Практическая гепатология. М., 2004. - С. 177-186.

28. Комарова Д.В. Морфологическая диагностика инфекционных поражений печени: Практическое руководство / Д.В. Комарова, В.А. Цинзерлинг. СПб.: СОТИС, 1999. - 245 с.

29. Костюченко, А.Л. Экстракорпоральная гемокоррекция при хронических заболеваниях печени / А.Л. Костюченко // Эфферентная терапия. СПб., 2000. - С. 234-267.

30. Крель П.Е. Цирроз печени / П.Е. Крель // Практическая гепатология. -М., 2004.-С. 156-159.

31. Крель П.Е. Общие принципы лечения больных хроническими заболеваниями печени / П.Е. Крель // Практическая гепатология. М., 2004. - С. 208-209.

32. Куделка Е.Н. Диагностическая пункция брюшной полости при синдроме асцита в клинике инфекционных болезней / Е.Н. Куделка, Д.Л. Сулима, А.Л. Щекин // Инфекционные болезни 2003. - СПб., 2004. - С. 118-120.

33. Лисукова Т.Е. Клинико-лабораторная характеристика хронического гепатита С у взрослых / Т.Е. Лисукова, В.В. Титова, В.В. Малеев и др. // Эпидемиология и инфекц. болезни. 2004. - № 5. - С. 30-35.

34. Лобзин Ю. В. Вирусные гепатиты: Клиника, диагностика, лечение / Ю.В. Лобзин, К.В. Жданов, В.М. Волжанин и др. СПб., 2003. - 192 с.

35. Лобзин Ю.В. Сопутствующие изменения в желудке и двенадцатиперстной кишке при хроническом гепатите С у лиц молодого возраста / Ю.В. Лобзин, К.В. Жданов, Д.А. Гусев и др. // Клин, медицина. 2004. - № 3. - С. 4245.

36. Лобзин Ю.В. Клиническое исследование асцитической жидкости — эффективный метод диагностики флегмоны кишечника при HBV/HCV-циррозе печени (поисковое исследование эффективности диагностического теста) /

37. Ю.В. Лобзин, Д.Л. Сулима, В.Е. Карев и др. // Санкт-Петербург Гастро-2005. - СПб., 2005. - С. 78.

38. Лобзин Ю.В. Комбинированная фармакоэндоскопическая терапия острых портальных кровотечений при HBV-циррозе печени (описание серии случаев) / Ю.В. Лобзин, Д.Л. Сулима, С.Н. Силонов и др. // Санкт-Петербург -Гастро-2005. СПб., 2005. - С. 78.

39. Лобзин Ю.В. Оценка состояния желудка, двенадцатиперстной кишки и желчевыводящих путей при хроническом гепатите С / Ю.В. Лобзин, К.В. Жданов, Д.А. Гусев и др. // Терапевт, архив. 2005. - № 2. - С. 66-69.

40. Лобзин Ю.В. Вирусный гепатит С (клиника, диагностика, лечение) / Ю.В. Лобзин, К.В. Жданов, Д.А. Гусев // Бюллетень Санкт-Петербургской ассоциации врачей-терапевтов. 2006. - Т. 3, № 1. - С. 33-53.

41. Лобзин Ю.В. Клинические особенности синдрома печеночной недостаточности при хронических вирусных гепатитах / Ю.В. Лобзин, Д.Л. Сулима, В.М. Волжанин и др. // Инфекц. болезни. 2008. - Т. 6, № 2. - С. 5-9.

42. Маев И.В. Ранние симптомы печеночной энцефалопатии у больных с хроническими диффузными заболеваниями печени / И.В. Маев, И.Н. Нику-шина, А.А. Самсонов и др. // Клин, медицина. 2007. - Т. 85, № 8. - С. 55-57.

43. Майер К.-П. Гепатит и последствия гепатита: Практическое руководство: Пер. с нем. / К.-П. Майер. М.: ГЭОТАР МЕД., 1999. - 432 с.

44. МакНелли П.Р. Секреты гастроэнтерологии: Пер. с англ. / П.Р. МакНелли. -М.: БИНОМ, 1998. 1023 с.

45. Мехтиев С.Н. Портальная гнпертензия у больных хроническим гепатитом и циррозом печени / С.Н. Мехтиев, В.Б. Гриневич, С.В. Чепур и др. -СПб.: Береста, 2004. 320 с.

46. Михайлов М.И. Вирусы гепатитов / М.И. Михайлов // Практическая гепатология. -М., 2004.-С. 13-18.

47. Надинская М.Ю. Печеночная энцефалопатия: Патогенетические подходы к лечению / М.Ю. Надинская // Consilium Med. 2004. - № 1. - С. 2024.

48. Нисевич Н.И. Тяжелые и злокачественные формы вирусного гепатита у детей / Н.И. Нисевич, В.Ф. Учайкин. М.: Медицина, 1982. - 287 с.

49. Онищенко Г.Г. О государственных мерах по предупреждению распространения в Российской Федерации заболеваемости инфекционными гепатитами / Г.Г. Онищенко // Эпидемиология и инфекц. болезни. 2002. — № 3. — С. 4-9.

50. Онищенко Г.Г. Актуальные вопросы эпидемиологии и профилактики гепатитов В и С в Российской Федерации / Г.Г. Онищенко, И.В. Шахгильдян // Журн. микробиологии, эпидемиологии и иммунологии. 2000. -№ 1. - С. 5054.

51. Парфенов И.П. Печеночная недостаточность при механической желтухе опухолевого генеза, основные принципы профилактики и лечения: Ав-тореф. дис. . д-ра мед наук / И.П. Парфенов. Воронеж, 2001. - 38 с.

52. Пасечник И.Н. Сравнительный анализ эффективности различных методов лечения печеночной недостаточности / И.Н. Пасечник, Д.Е. Кутепов, А.Ю. Денисов и др. // Вестн. интенсив, терапии. 2007. - № 4. - С. 47-51.

53. Подымова С.Д. Болезни печени / С.Д. Подымова. М.: Медицина, 1998.-704 с.

54. Попова Е.Н. Поражение легких при заболеваниях печени / Е.Н. Попова, Б.М. Корнев // Практическая гепатология. -М., 2004. С. 173-177.

55. Реброва О.Ю. Статистический анализ медицинских данных. Применение пакета прикладных программ STATISTIC А / О.Ю. Реброва. М.: Медиа Сфера, 2003.-305 с.

56. Рябов Г.А. Гипоксия критических состояний / Г.А. Рябов. М.: Медицина, 1998.-288 с.

57. Северов М.В. Классификация хронического гепатита / М.В. Северов // Практическая гепатология. М., 2004. - С. 56-58.

58. Северов М.В. Фиброз печени / М.В. Северов // Практическая гепатология.-М., 2004.-С. 150-156.

59. Северов М.В. Современные методы диагностики хронических заболеваний печени / М.В. Северов, Д.Т. Абдурахманов, Ю.Р. Камалов // Практическая гепатология. М., 2004. - С. 34-39.

60. Серов В.В. Хронический вирусный гепатит / В.В. Серов, З.Г. Апросина. М.: Медицина, 2002. - 384 с.

61. Серов В.В. Морфологическая оценка хронического поражения печени, обусловленного вирусами гепатитов / В.В. Серов, E.JI. Танащук // Практическая гепатология. М., 2004. - С. 40-44.

62. Соринсон С.Н. Вирусные гепатиты / С.Н. Соринсон. СПб.: ТЕЗА, 1998.-325 с.

63. Спригинс Д. Неотложная терапия: Практическое руководство: Пер. с англ. / Д. Спригинс, Д. Чемберс, Э. Джефри. М.: ГЭОТАР МЕД., 2000. - 336 с.

64. Сулима Д.Л. Гепатоинтестинальный синдром при HBV- и HCV-циррозе печени / Д.Л. Сулима, Ю.В. Лобзин, В.Е. Карев и др. // Вестн. Рос. во-ен.-мед. акад. 2005. - № 2. - С. 19-25.

65. Сулима Д.Л. Пути повышения эффективности интенсивной терапии острой печеночной недостаточности при вирусных гепатитах / Д.Л. Сулима, Д.В. Попов, Б.В. Стуков // Актуальные инфекции XXI века. СПб., 2002. - С. 143-145.

66. Сулима Д.Л. Анализ причин летальных исходов при тяжелых формах вирусных гепатитов за 2000 год / Д.Л. Сулима, А.Г. Рахманова, Б.В. Стуков и др. // Актуальные инфекции начала XXI века. СПб., 2001. - С. 132-136.

67. Сулима Д.Л. Особенности инфузионной терапии у больных с де-компенсированной хронической печеночной недостаточностью при хронических вирусных гепатитах / Д.Л. Сулима // Вестн. интенсив, терапии. 2007. - № 4.-С. 30-34.

68. Титова О.В. Клинико-морфологическая характеристика хронических вирусных гепатитов в зависимости от пола пациентов / О.В. Титова, Г.П. Волк, В.В. Молчанов // Рос. журн. гастроэнтерологии, гепатологии, колопрок-тологии. 2003. - Т. 13, № 1.-С. 13-17.

69. Третьяков Б.В. Альбуминопосредованный диализ / Б.В. Третьяков // Нефрология и диализ. СПб., 2003. - С. 61-73.

70. Флетчер Р. Клиническая эпидемиология. Основы доказательной медицины: Пер. с англ. / Р. Флетчер, С. Флетчер, Э. Вагнер. М.: Медиа Сфера, 1998.-347 с.

71. Хазанов А.И. Функциональная диагностика болезней печени / А.И. Хазанов. М.: Медицина, 1988. - 347 с.

72. Хазанов А.И. Усовершенствование системы Child-Pugh в целях повышения точности прогноза цирроза печени / А.И. Хазанов // Рос. журн. гастроэнтерологии, гепатологии, колопроктологии. 2002. - Т. 12, № 2. - С. 16-20.

73. Хазанов А.И. Прогностическое значение этиологии циррозов печени / А.И. Хазанов, Н.Н. Некрасова, А.П. Васильев // Рос. журн. гастроэнтерологии, гепатологии, колопроктологии. 2000. - Т. 10, № 5. - С. 89-94.

74. Цинзерлинг В.А. Частота и причины летальных исходов от вирусных гепатитов / В.А. Цинзерлинг, Д.В. Комарова, В.Е. Карев // Эпидемиология и инфекц. болезни. 1999. - № 6. - С. 28-33.

75. Черний В.И. Фульминантная печеночная недостаточность как проявление отравления гепатотоксичными грибами / В.И. Черний, И.В. Кузнецова, С.Г. Тюменцева и др. // Клин, эфферентология. 2004. - № 4. - С. 17-23.

76. Шапиро И.Я. Гепатоцеллюлярная карцинома, ассоциированная с вирусом гепатита В (Особенности эпидемиологии, клиники и морфологии. Клеточно-молекулярные аспекты патогенеза и диагностики) / И.Я. Шапиро, В.Е. Карев. М.: Триада Лтд, 2007. - 144 с.

77. Шаханина И.Л. Экономические потери от инфекционной заболеваемости в России: Величины и тенденции / И.Л. Шаханина, Л.А. Осипова // Эпидемиология и инфекц. болезни. 2005. - № 4. - С. 19-25.

78. Шахгильдян И.В. Парентеральные вирусные гепатиты (эпидемиология, диагностика, профилактика) / И.В. Шахгильдян, М.И. Михайлов, Г.Г. Онищенко. -М.: ВУНМЦ МЗ РФ, 2003. 384 с.

79. Шахгильдян И.В. Эпидемиологическая характеристика и профилактика парентеральных вирусных гепатитов / И.В. Шахгильдян // Практическая гепатология. М., 2004. - С. 18-27.

80. Шерлок Ш. Заболевания печени и желчевыводящих путей: Практическое руководство: Пер. с англ. / Ш. Шерлок, Дж. Дули. М.: ГЭОТАР-МЕД., 1999.-864 с.

81. Шувалова Е.П. Печеночная недостаточность при вирусном гепатите / Е.П. Шувалова, А.Г. Рахманова. JL: Медицина, 1986. - 200 с.

82. Ющук Н.Д. Пункционная биопсия печени и возможности неинва-зивного мониторинга фиброза при хроническом вирусном гепатите С / Н.Д. Ющук, О.О. Знойко, Н.Х. Сафиулина и др. // Клин, перспективы гастроэнтерологии, гепатологии. 2002. - № 1. - С. 9-16.

83. Яковлев А. А. Хронические вирусные гепатиты (клинико-лабораторные аспекты) / А.А. Яковлев, Е.Н. Виноградова, А.Г. Рахманова. — СПб.: НИИХ СПбГУ, 2002. 290 с.

84. Яковлев А.А. MARS® новая эффективная технология в интенсивной терапии печеночной недостаточности при вирусных гепатитах: Обзор лит. / А.А. Яковлев, В.Н. Корягин, Д.Л. Сулима и др. // Инфекционные болезни -2003. - СПб., 2004. - С. 236-241.

85. Abdelmalek M.F. Acute liver failure occurring immediately following anti-D immune globulin infusion in a patient with chronic hepatitis В infection / M.F. Abdelmalek, L.B. Hellner, M. Zumberg et al. // Dig. Dis. Sci. 2007. - Vol. 52. - P. 914-919.

86. Adrover R. When is the best time to perform upper digestive endoscopy to detect the presence of esophageal varices in patients with cirrhosis? / R. Adrover,

87. Ahmad J. Impact of the MELD score on waiting time and disease severity in liver transplantation in United States veterans / J. Ahmad, K.K. Downey, M. Akoadetal. //Liver Transpl. 2007. -Vol. 13, № 11.-P. 1564-1569.

88. Akazawa Y. Death receptor-mediated liver injury / Y. Akazawa, G.J. Gores // Semin. Liver Dis. 2007. - Vol. 27. - P. 327-338.

89. Amitrano L. Coagulation disorders in liver disease // L. Amitrano, M.A. Guardascione, V. Brancaccio et al. // Semin. Liver Dis. 2002. - Vol. 22, № 1. - P. 83-96.

90. An Y. Open-heart surgery in patients with liver cirrhosis: Indications, risk factors, and clinical outcomes / Y. An, Y.B. Xiao, Q.J. Zhong // Europ. Surg. Res. 2007. - Vol. 39, № 2. - P. 67-74.

91. Andrade R.J. Drug-induced liver injury: An analysis of 461 incidences submitted to the Spanish registry over a 10 year period / R.J. Andrade, M.I. Lucena, M.C. Fernandez et al. // Gastroenterology. 2005. - Vol. 129. - P. 512-521.

92. Antaki F. The model for end-stage liver disease (MELD) predicts survival of liver cirrhosis patients after discharge to hospice / F. Antaki, A. Lukowski // J. Clin. Gastroenterol. 2007. - Vol. 41, № 4. - P. 412-415.

93. Antoniades C.G. Paralysed monocytes in acute on chronic liver disease / C.G. Antoniades, J. Wendon, D. Vergani // J. Hepatol. 2005. - Vol. 42. - P. 163165.

94. Antoniades C.G. Actin-free Gc globulin: A rapidly assessed biomarker of organ dysfunction in acute liver failure and cirrhosis / C.G. Antoniades, P.A. Berry, M. Bruce et al. //Liver Transpl. 2007. - Vol. 13. - P. 1254-1261.

95. Auth M.K. Are hepatic growth factors predictors of clinical outcome in fulminant hepatic failure? / M.K. Auth // J. Pediatr. Gastroenterol. Nutr. 2007. -Vol. 44.-P. 168-170.

96. Av S.P. Hepatic encephalopathy: Pathophysiology and advances in therapy / S.P. Av // Trop. Gastroenterol. 2007. - Vol. 28, № 1. - P. 4-10.

97. Bandyopadhyay R. Study of biochemical parameters of ascitic fluid in exudative ascites with special reference to tuberculous peritonitis / R. Bandyopadhyay, S.K. Bandyopadhyay, J. Ghosal et al. // J. Indian Med. Assoc. 2006. - Vol. 104.-P. 174-185.

98. Barchiesi F. Caspofungin in combination with amphotericin В against Candida glabrata / F. Barchiesi, E. Spreghini, A.W. Fothergill et al. // Antimicrob. Agents Chemother. 2005. - Vol. 49, № 6. - P. 2546-2549.

99. Barth F. Efficiency and safety of bosentan in child С cirrhosis with por-topulmonary hypertension and renal insufficiency / F. Barth, P.J. Gerber, J. Reichen et al. // Europ. J. Gastroenterol. Hepatol. 2006. - Vol. 18. - P. 1117-1119.

100. Bedioui H. Role of laparoscopic surgery in the etiologic diagnosis of ex-sudative ascites: A prospective study of 90 cases / H. Bedioui, R. Ksantini, K. Nouira et al. // Gastroenterol. Clin. Biol. 2007. - Vol. 31, № 12. - P. 1146-1149.

101. Berk P.D. Fulminant hepatic failure / P.D. Berk, H. Popper // Am. J. Gastroenterol. 1978. - Vol. 69. - P. 349369.

102. Bhandari B. Hepatitis C: Clinical profile / B. Bhandari, A. Pal // J. Indian Med. Assoc. 2007. - Vol. 105. - P. 453-456.

103. Bjornsson E. Outcome and prognostic markers in severe drug-induced liver disease / E. Bjornsson, R. Olsson // Hepatology. 2005. - Vol. 42. - P. 481489.

104. Blaivas M. Emergency diagnostic paracentesis to determine intraperitoneal fluid identity discovered on bedside ultrasound of unstable patients / M. Blaivas // J. Emerg. Med. 2005. - Vol. 29. - P. 461-465.

105. Blei A.T. Brain edema in acute liver failure / A.T. Blei // Crit. Care Clin. -2008.-Vol. 24, № l.-P. 99-114.

106. Blumberg B.S. A «new» antigen in leukemia sera / B.S. Blumberg, H.J. Alter, S.A. Visnich//Clin. Sci. 1965. - Vol. 191.-P. 541-546.

107. Blonski W. Coagulopathy in liver disease / W. Blonski, T. Siropaides, K.R. Reddy et al. // Curr. Treat. Options Gastroenterol. 2007. - Vol. 10, № 6. - P. 464-473.

108. Braga L.L. Diagnosis of spontaneous bacterial peritonitis in cirrhotic patients in northeastern Brazil by use of rapid urine-screening test / L.L. Braga, M.H. Souza, A.M. Barbosa et al. // Sao Paulo Med. J. 2006. - Vol. 124, № 3. - P. 141144.

109. Braillon A. Hepatic encephalopathy in cirrhotic patients admitted in intense care unit / A. Braillon // Ann. Fr. Anesth. Reanim. 2007. - Vol. 26, № 11.-P. 1005-1006.

110. Bucuvalas J. Acute liver failure in children / J. Bucuvalas, N. Yazigi, R.H. Squires//Clin. Liver Dis. 2006. - Vol. 11, № l. - p. 149-168.

111. Burke J. Phlegmon of the colon: Report of a case / J. Burke // Arch. Surg. 1937. - Vol. 34, № 4. p. 721-731.

112. Bustios C. Clinical and epidemiological profile of cirrhosis in the liver unit at Edgardo Rebagliati Martins National Hospital / C. Bustios, M. Davalos, R. Roman et al. // Rev. Gastroenterol. Peru. 2007. - Vol. 27. - P. 238-245.

113. Canbay A. Overweight patients are more susceptible for acute liver failure / A. Canbay, S.Y. Chen, R.K. Gieseler et al. // Hepatogastroenterology. 2005. -Vol. 52.-P. 1516-1520.

114. Carpentier В. Sorbent-based artificial liver devices: Principles of operation, chemical effects and clinical results / B. Carpentier, S.R. Ash // Exp. Rev. Med. Dev.-2007.-Vol. 4.-P. 839-861.

115. Champion R. Forecasting emergency department presentations / R. Champion, L.D. Kinsman, G.A. Lee et al. // Aust. Health Rev. 2007. - Vol. 31. - P. 83-90.

116. Chan H.L. Evaluation of model for end-stage liver disease for prediction of mortality in decompensated chronic hepatitis В // H.L. Chan, A.M. Chim, J.T. Lau et al. // Amer. J. Gastroenterol. 2006. - Vol. 101, №7.-P. 1516-1523.

117. Cheng L.F. Treatment of gastric varices by endoscopic sclerotherapy using butyl cyanoacrylate: 10 years' experience of 635 cases / L.F. Cheng, Z.Q. Wang, C.Z. Li et al. // Chin. Med. J. 2007. - Vol. 120, № 23. - P. 2081-2085.

118. Child C.G. Surgery and portal hypertension / C.G. Child, J.G. Turcotte // The liver and portal hypertension. Philadelphia: W.B. Saunders, 1964. - 50 p.

119. Chinnock B. Can clear ascitic fluid appearance rule out spontaneous bacterial peritonitis? / B. Chinnock, G.W. Hendey // Amer. J. Emerg. Med. 2007. — Vol. 25, №8.-P. 934-937.

120. Chiu K.C. Portal venous flow pattern as a useful tool for predicting esophageal varix bleeding in cirrhotic patients / K.C. Chiu, B.S. Sheu, C.H. Chuang // Dig. Dis. Sci.-2005.-Vol. 50.-P. 1170-1174.

121. Choi W.C. Comparison of the applicability of two prognostic scoring systems in patients with fulminant hepatic failure / W.C. Choi, W.C. Arnaout, F.G. Villamil et al. // Korean J. Intern. Med. 2007. - Vol. 22. - P. 93-100.

122. Cholongitas E. Prognostic impact of lactate in acute liver failure / E. Cholongitas, J. O'Beirne, A. Betrossian et al. // Liver Transpl. 2008. - Vol. 14, № 1. -P. 121-122.

123. Chou L.S. Caspofimgin as primary antifungal prophylaxis in stem cell transplant recipients / L.S. Chou, R.E. Lewis, C. Ippoliti et al. // Pharmacotherapy. -2007.-Vol. 27, № 12.-P. 1644-1650.

124. Christou L. Characteristics of ascitic fluid in cardiac ascites / L. Chris-tou, M. Economou, G. Economou et al. // Scand. J. Gastroenterol. 2007. - Vol. 42, №9.-P. 1102-1105.

125. Ciocca M. Prognostic factors in pediatric acute liver failure / M. Ciocca, M. Ramonet, M. Cuarterolo et al. // Arch. Dis. Child. 2008. - Vol. 93, № 1. - P. 4851.

126. Clay A.S. Hyperammonemia in the ICU / A.S. Clay, B.E. Hainline // Chest.-2007. Vol. 132, №4.-P. 1368-1378.

127. Conway C.R. Nefazodone-induced liver failure / C.R. Conway, J.M. McGuire, V.Y. Baram // J. Clin. Psychopharmacol. 2004. - Vol. 24. - P. 353-354.

128. Dahaba A.A. Sensitivity and specificity of bispectral index for classification of overt hepatic encephalopathy: A multicentre, observer blinded, validation study / A.A. Dahaba, H.C. Worm, S.M. Zhu et al. // Gut. 2008. - Vol. 57, № 1. - P. 77-83.

129. Davern T.J. Predicting prognosis in acute liver failure: Ammonia and the risk of cerebral edema / T.J. Davern // Hepatology. 2007. - Vol. 46, № 6. - P. 1679-1681.

130. De Francisco A.L. Epidemiology of chronic liver failure in Spain / A.L. de Francisco, A. Otero // Nefrologia. 2003. - Vol. 23, № 6. - P. 475-477.

131. Dejong C.H. Aromatic amino acid metabolism during liver failure / C.H. Dejong, M.C. van de Poll, P.B. Soeters et al. // J. Nutr. 2007. - Vol. 137. - P. 15791585.

132. Deng D. Relationship between pre-TIPS hepatic hemodynamics and postoperative incidence of hepatic encephalopathy / D. Deng, M.S. Liao, J.P. Qin et al. // Hepatobiliary Pancreat. Dis. Intern. 2006. - Vol. 5. - P. 232-236.

133. Dib N. Non-invasive diagnosis of portal hypertension in cirrhosis. Application to the primary prevention of varices / N. Dib, A. Konate, F. Oberti et al. // Gastroenterol. Clin. Biol. 2005. - Vol. 10. - P. 975-987.

134. Ding H.G. A scoring model for predicting the prognosis of severe viral hepatitis / H.G. Ding, H.P. Xiang, J. Shan et al. // Chin. Med. J. 2005. - Vol. 118, №3.-P. 249-251.

135. Dodgson A.R. Evidence for recombination in Candida glabrata / A.R. Dodgson, C. Pujol, M.A. Pfaller et al. // Fungal Genet. Biol. 2005. - Vol. 42, № 3. -P. 233-243.

136. Dohmen K. Hepatic hydrothorax occurring rapidly after manual abdominal compression / K. Dohmen, H. Tanaka, M. Haruno et al. // World J. Gastroenterol. 2007. - Vol. 46. - P. 6284-6285.

137. Eisenbach С. Diagnostic criteria for acute liver failure due to Wilson disease / C. Eisenbach, O. Sieg, W. Stremmel et al. // World J. Gastroenterol. 2007. -Vol. 21.-P. 1711-1714.

138. Espinoza-Gomez F. Spontaneous bacterial peritonitis caused by Listeria in a patient with cirrhosis: Case report / F. Espinoza-Gomez, O. Newton-Sanchez, V. Melnikov et al. // Rev. Med. Chil. 2006. - Vol. 134, № 9. - P. 1171-1174.

139. Evenepoel P. Prometheus versus molecular adsorbents recirculating system: Comparison of efficiency in two different liver detoxification devices / P. Evenepoel, W. Laleman, A. Wilmer et al. // Artif. Organs. 2006. - Vol. 30. - P. 276284.

140. Ferenci P. MARS and the failing liver: Any help from the outer space? / P. Ferenci, L. Kramer // Hepatology. 2007. - Vol. 46, № 6. - P. 1682-1684.

141. Ferraz-Neto B.H. Analysis of Model for End-Stage Liver Disease (MELD) score in a liver transplantation waiting list / B.H. Ferraz-Neto, .R. Hidalgo, Т. Т1ютё et al. // Transplant. Proc. 2007. - Vol. 39, № 8. - P. 2511-2513.

142. Fukushima K. Neurological picture: Portal-systemic encephalopathy in a non-cirrhotic patient / K. Fukushima, M. Kurozumi, M. Kadoya et al. // J. Neurol. Neurosurg. Psychiatry. 2008. - Vol. 79, № 1. - P. 96-102.

143. Gagliardi G. Intensive care unit management of fulminant hepatic failure / G. Gagliardi, G. Laccania, A. Boscolo et al. // Transplant. Proc. 2006. - Vol. 38. -P. 1389-1393.

144. Gallardo-Wong I. Prognostic value of (13) C-phenylalanine breath test on predicting survival in patients with chronic liver failure / I. Gallardo-Wong, S. Moran, G. Rodriguez-Leal et al. // World J. Gastroenterol. 2007. - Vol. 34. - P. 4579-4585.

145. Garcin J.M. Acute liver failure is frequent during heat stroke / J.M. Gar-cin, J.A. Bronstein, S. Cremades et al. // World J. Gastroenterol. 2008. - Vol. 7, № 14. - P. 158-159.

146. Gheorghe L. Natural history of compensated viral В and D cirrhosis / L. Gheorghe, S. Iacob, L. Simionov et al. // Rom. J. Gastroenterol. 2005. - Vol. 14, № 4.-P. 329-335.

147. Giannini E.G. Longitudinal modifications of the MELD score have prognostic meaning in patients with liver cirrhosis / E.G. Giannini, D. Risso, S. Cag-lieris et al. // J. Clin. Gastroenterol. 2005. - Vol. 39, № 10. - P. 912-914.

148. Giovanna F. Natural history of chronic hepatitis B: Special emphasis on disease progression and prognostic factors / F. Giovanna, F. Bortolotti, D. Francesco et al. // J. Hepatol. 2008. - Vol. 48. - P. 335-352.

149. Gostishchev V.K. Bacterial translocation under the conditions of acute bowel obstruction / V.K. Gostishchev, A.N. Afanas'ev, Iu.M. KruglianskiT et al. // Vestn. Ross. Akad. Med. Nauk. 2006. - № 9. - P. 34-38.

150. Groszmann R.J. Beta-Blockers to prevent gastroesophageal varices in patients with cirrhosis / R.J. Groszmann, G. Garcia-Tsa, J. Bosch et al. // N. Engl. J. Med. 2005. - Vol. 353. - P. 2254-2256.

151. Guarner C. The detection of bacterial DNA in blood of rats with CC14-induced cirrhosis with ascites represents episodes of bacterial translocation / C. Guarner, J.M. Gonzalez-Navajas, E. Sanchez et al. // Hepatology. 2006. - Vol. 44. -P. 633-639.

152. Gui H.L. Histological changes in the livers of chronic hepatitis В patients with persistently normal serum alanine transaminase levels / H.L. Gui, Q. Xie, H. Wang et al. // Zhonghua Gan Zang Bing Za Zhi. 2007. - Vol. 15. - P. 881-885.

153. Gupta N. Spontaneous bacterial peritonitis in isolated splenic vein thrombosis with portal hypertension / N. Gupta, V. Sahni, P. Singh et al. // Indian J. Gastroenterol. 2006. - Vol. 25. - P. 263-264.

154. Hadem J. Prognostic implications of lactate, bilirubin, and etiology in German patients with acute liver failure / J. Hadem, P. Stiefel, M.J. Bahr et al. // Clin. Gastroenterol. Hepatol. 2008. - Vol. 6, № 3. - P. 339-345.

155. Hassanein T.I. Randomized controlled study of extracorporeal albumin dialysis for hepatic encephalopathy in advanced cirrhosis / T.I. Hassanein, F. Tof-teng, R.S. Brown et al. // Hepatology. 2007. - Vol. 46, № 6. - P. 1853-1862.

156. Holtfreter B. Serum osmolality and outcome in intensive care unit patients / B. Holtfreter, C. Bandt, S.O. Kuhn et al. // Acta Anaesthesiol. Scand. 2006. -Vol. 50, №8.-P. 970-977.

157. Hoofnagle J.H. Hepatitis В / J.H. Hoofhagle // Hepatology. 2005. -Vol. 42, №4.-P. 748-750.

158. Hopf U. Acute liver failure diagnosis and management / U. Hopf // Dt. Med. Woch-Schr.-2005.-Bd. 130.-S. 233-235.

159. Hori S. Endoscopic therapy for bleeding esophageal varices improves the outcome of Child С cirrhotic patients / S. Hori, A. Takaki, H. Olcada et al. // J. Gastroenterol. Hepatol. 2006. - Vol. 11. - P. 1704-1709.

160. Huo T.I. Limitation of the model for end-stage liver disease for outcome prediction in patients with cirrhosis-related complications / T.I. Huo, H.C. Lin, J.C. Wu et al. // Clin. Transplant. 2006. - Vol. 20, № 2. - P. 188-194.

161. Huo T.I. Occurrence of cirrhosis-related complications is a time-dependent prognostic predictor independent of baseline model for end-stage liver disease score / T.I. Huo, H.C. Lin, F.Y. Lee et al. // Liver Intern. 2006. - Vol. 26, № 1. -P. 55-61.

162. Huo T.I. To MELD or not to MELD, that is a question / T.I. Huo, H.C. Lin, S.D. Lee//Liver Transpl. 2007. - Vol. 13, № 11. - P. 1618-1621.

163. Jalan R. Gc-globulin to predict outcome in acute liver failure: A panacea? / R. Jalan // Liver Transpl. 2005. - Vol. 11. - P. 1169-1171.

164. Jalan R. Paracetamol: Are therapeutic doses entirely safe? / R. Jalan, R. Williams, J. Bernuau // Lancet. 2006. - Vol. 368. - P. 2195-2199.

165. Jalan R. L-Ornithine phenylacetate (OP): A novel treatment for hyperammonemia and hepatic encephalopathy / R. Jalan, G. Wright, N.A. Davies et al. // Med. Hypotheses. 2007. - Vol. 69. - P. 1064-1069.

166. Jayanthi V. Acute liver failure in pregnancy: An overview / V. Jayanthi, N. Udayakumar // Minerva Gastroenterol. Dietol. 2008. - Vol. 54, № 1. - P. 75-84.

167. Jenkinson F. Biochemical analysis of pleural and ascitic fluid: Effect of sample timing on interpretation of results / F. Jenkinson, M.J. Murphy // Ann. Clin. Biochem. -2007. Vol. 44. - P. 471-473.

168. Jimenez-Saenz M. Green tea extracts and acute liver failure: The need for caution in their use and diagnostic assessment / M. Jimenez-Saenz, C. Martinez-Sanchez // Liver Transpl. 2007. - Vol. 13. - P. 1067-1069.

169. Jones E.A. Fulminant hepatic failure / E.A. Jones, D.F. Schafer // In: Za-kim D., Boyer T.D., eds. Philadelphia, W.B. Saunders, 1982. - 145 p.

170. Kalaitzakis E. Lactulose treatment for hepatic encephalopathy, gastrointestinal symptoms, and health-related quality of life / E. Kalaitzakis, E. Bjornsson // Hepatology. 2007. - Vol. 46, № 3. - P. 949-950.

171. Kalaitzakis E. Malnutrition and diabetes mellitus are related to hepatic encephalopathy in patients with liver cirrhosis / E. Kalaitzakis, R. Olsson, P. Hen-fridsson et al. // Liver Intern. 2007. - Vol. 27. - P. 1194-1201.

172. Kalambokis G. Tumor necrosis factor-alpha-related intraperitoneal release of CA 125 in cirrhotic patients with sterile ascites / G. Kalambokis, A. Kostou-la, M. Ecconomou et al. // Clin. Chem. 2005. - Vol. 51. - P. 2207-2208.

173. Kantar?eken B. Spontaneous bacterial peritonitis due to Brucella Meli-tensis in a cirrhotic patient / B. Kantar9eken, M.M. Harputluoglu, Y. Bayindir et al. // Turk. J. Gastroenterol. 2005. - Vol. 16. - P. 38-40.

174. Kaplan M.M. Primary biliary cirrhosis / M.M. Kaplan, M.E. Gershwin // N. Engl. J. Med. 2005. - Vol. 353. - P. 1261-1265.

175. Karvellas C. MARS in acute-on-chronic liver failure / C. Karvellas, J. Wendon / Indian J. Gastroenterol. 2007. - Vol. 26, № 3. - P. 109-118.

176. Kashani A. Fluid retention in cirrhosis: Pathophysiology and management / A. Kashani, C. Landaverde, V. Medici et al. // QJM. 2008. - Vol. 101, № 2. -P. 71-85.

177. Katoonizadeh A. MELD score to predict outcome in adult patients with non-acetaminophen-induced acute liver failure / A. Katoonizadeh, J. Decaestecker, A. Wilmer et al. // Liver Intern. 2007. - Vol. 27. - P. 329-334.

178. Kc S. Hepatitis E virus infection in chronic liver disease causes rapid decompensation / S. Kc, A.K. Mishra, R. Shrestha // J. Nepal Med. Assoc. 2006. -Vol. 161.-P. 212-215.

179. Keen A.R. Therapeutic Intervention Scoring System: update 1983 / A.R. Keen, DJ. Cullen//Crit. Care Med. 1983. - Vol. 11.-P. 1-3.

180. Khan F.Y. Ascites in the state of Qatar: Aetiology and diagnostic value of ascitic fluid analysis / F.Y. Khan // Singapore Med. J. 2007. - Vol. 48, № 5. - P. 434-439.

181. Khan S.A. Acute liver failure: A review / S.A. Khan, N. Shah, R. Williams et al. // Clin. Liver Dis. 2006. - Vol. 12, № 2. - P. 239-258.

182. Khan A. Epidemiological and clinical evaluation of hepatitis B, hepatitis C, and delta hepatitis viruses in Tajikistan / A. Khan, F. Kurbanov, Y. Tanaka et al. // J. Med. Virol. 2008. - Vol. 80. - P. 268-276.

183. Khashab M. Epidemiology of acute liver failure / M. Khashab, A.J. Tec-tor, P.Y. Kwo // Curr. Gastroenterol. Rep. 2007. -№ 1. - P. 66-73.

184. Kim S.Y. Alfuzosin-induced acute liver injury / S.Y. Kim, B.H. Kim, S.H. Dong et al. // Korean J. Hepatol. 2007. - Vol. 13. - P. 414-418.

185. Kim do Y. Anti-hepatitis A virus seroprevalence among patients with chronic viral liver disease in Korea / do Y. Kim, S.H. Ahn, H.W. Lee et al. // Europ. J. Gastroenterol. Hepatol. 2007. - Vol. 19. - P. 923-926.

186. Kircheis G. Assessment of low-grade hepatic encephalopathy: A critical analysis / G. Kircheis, W.E. Fleig, R. Gortelmeyer et al. // J. Hepatol. 2007. - Vol. 47, №5.-P. 642-650.

187. Kirn J. An overview of drug-induced liver disease / J. Kim // U.S. Pharm.-2005.-Vol. 11.-P. 10-21.

188. Kogure T. Fulminant hepatic failure in a case of autoimmune hepatitis in hepatitis С during peg-interferon-alpha 2b plus ribavirin treatment / T. Kogure, Y. Ueno, K. Fukushima et al. // World J. Gastroenterol. 2007. - Vol. 32. - P. 43944397.

189. Korolenko Т.A. Cystatin С: A biological role and impaired secretion in viral hepatitis С and hepatic cirrhosis / T.A. Korolenko, T.G. Filatova, Iu.V. Iuz'ko et al. // Klin. Lab. Diagn. 2007. - Vol. 12. - P. 18-20.

190. Koulaouzidis A. Spontaneous bacterial peritonitis / A. Koulaouzidis, S. Bhat, A. Karagiannidis et al. // Postgrad. Med. J. 2007. - Vol. 83. - P. 379-383.

191. Krajden M. The laboratory diagnosis of hepatitis В virus / M. Krajden, G. McNabb, M. Petric // Canad. J. Infect. Dis. Med. Microbiol. 2005. - Vol. 16. -P. 65-72.

192. Krisper P. In vivo quantification of liver dialysis: Comparison of albumin dialysis and fractionated plasma separation / P. Krisper, B. Haditsch, R. Stauber et al. // J. Hepatol. 2005. - Vol. 43. - P. 451-457.

193. Kuiper J.J. Ascites in cirrhosis: A review of management and complications / J.J. Kuiper, H.R. van Buuren, R.A. de Man // Neth. J. Med. 2007. - Vol. 65, №8.-P. 283-288.

194. Kuriyama S. Prevalence of diabetes and incidence of angiopathy in patients with chronic viral liver disease / S. Kuriyama, Y. Miwa, И. Fukushima et al. // J. Clin. Biochem. Nutr. 2007. - Vol. 40. - P. 116-122.

195. Lai C. Candidal liver abscesses and cholecystitis in a 37-year-old patient without underlying malignancy / C. Lai, H.P. Chen, T.L. Chen et al. // World J. Gastroenterol.-2005.-Vol. 21.-P. 1725-1727.

196. Lai C. The natural history of chronic hepatitis В / С. Lai, M.F. Yuen // J. Viral Hepat. 2007. - Vol. 14. - P. 6-10.

197. Larsen F.S. Treatment of patients with severe autoimmune hepatitis / F.S. Larsen // Minerva Gastroenterol. Dietol. 2008. - Vol. 54, № 1. P. 57-63.

198. Lejko-Zupanc Т. Caspofungin as treatment for Candida glabrata hip infection / T. Lejko-Zupanc, E. Mozina, F. Vrevc // Intern. J. Antimicrob. Agents. -2005. Vol. 25, № 3. - P. 273-274.

199. Li F.H. Hemodynamic analysis of esophageal varices in patients with liver cirrhosis using color Doppler ultrasound / F.H. Li, J. Hao, J.G. Xia et al. // World J. Gastroenterol. 2005. - Vol. 29. - P. 4560-4565.

200. Li X.M. Analyses of prognostic indices of chronic liver failure caused by hepatitis virus / X.M. Li, L. Ma, Y.B. Yang et al. // World J. Gastroenterol. 2005. -Vol. 14, № 11.-P. 2841-2843.

201. Li X.M. Liver synthetic function in predicting the prognosis of pregnancy complicating fulminant hepatitis / X.M. Li, L.Z. Deng, H.M. Shen et al. // Chin. Med. J. 2007. - Vol. 20, № 24. - P. 2311-1213.

202. Lin S.D. Ratio of circulating follistatin and activin A reflects the severity of acute liver injury and prognosis in patients with acute liver failure / S.D. Lin, T. Kawakami, A. Ushio et al. // J. Gastroenterol. Hepatol. 2006. - Vol. 21. - P. 374380.

203. MacQuillan G. Predicting outcome in acute liver failure: Are we there yet? / G. MacQuillan // Liver Transpl. 2007. - Vol. 13, № 9. - P. 1209-1211.

204. Maertens J. Efficacy and safety of caspofungin for treatment of invasive aspergillosis in patients refractory to or intolerant of conventional antifungal therapy /

205. J. Maertens, I. Raad, G. Petrikkos et al. // Clin. Infect. Dis. 2004. - Vol. 39. - P. 1563-1571.

206. Maev I.V. Early symptoms of hepatic encephalopathy in patients with chronic diffuse hepatic diseases / I.M. Maev, I.N. Nikushina, A.A. Samsonov et al. // Klin. Med. (Mosk.). 2007. - Vol. 85. - P. 55-57.

207. Marr K.A. Retrospective study of the hepatic safety profile of patients concomitantly treated with caspofungin and cyclosporin A / K.A. Marr, R. Hachem, G.A. Papanicolaou et al. // Transpl. Infect. Dis. 2004. - Vol. 6. - P. 110-116.

208. Martin A.P. Overview of the MELD score and the UNOS adult liver allocation system / A.P. Martin, M. Bartels, J. Hauss et al. /7 Transplant. Proc. 2007. -Vol. 39, № 10.-P. 3169-3174.

209. Maschmeyer G. Pharmacological properties and clinical efficacy of recently licensed systemic antifungal, caspofungin / G. Maschmeyer, A. Glasmacher // Mycoses. 2005. - Vol. 48. - P. 227-234.

210. Matsuda M. Fatal liver failure associated with gemcitabine hydrochloride therapy / M. Matsuda, G. Watanabe, S. Mine et al. // Gan. To Kagaku Ryoho. -2008.-Vol. 35, № l.-P. 157-159.

211. McHutchison J.G. Eltrombopag for thrombocytopenia in patients with cirrhosis associated with hepatitis С / J.C. McHutchison, G. Dusheiko, M.L. Shiftman et al. // N. Engl. J. Med. 2007. - Vol. 357. - P. 2227-2229.

212. Meier U. Gc-globulin: Roles in response to injury / U. Meier, O. Gress-ner, F. Lammert et al. // Clin. Chem. 2006. - Vol. 52. - P. 1247-1253.

213. Meng Q.H. Energy metabolism in patients with severe chronic viral hepatitis / Q.H. Meng, H.W. Yu, Y.M. Feng et al. // Zhonghua Yi Xue Za Zhi. 2007. -Vol. 87.-P. 2982-2985.

214. Minakari M. Hepatic steatosis in Iranian patients with chronic hepatitis С / M. Minakari, F.K. Sameni, H.M. Shalmani et al. // Med. Princ. Pract. 2008. - № 2.-P. 126-130.

215. Miraglia R. Contribution of transjugular liver biopsy in patients with the clinical presentation of acute liver failure / R. Miraglia, A. Luca, S. Gruttadauria et al. // Cardiovasc. Intervent. Radiol. 2006. - Vol. 29. - P. 1008-1010.

216. Mitzner S.R. Albumin dialysis: An update / S.R. Mitzner // Curr. Opin. Nephrol. Hypertens. 2007. - Vol. 16, № 6. - P. 589-595.

217. Mookerjee R.P. Increasing dimethylarginine levels are associated with adverse clinical outcome in severe alcoholic hepatitis / R.P. Mookerjee, M. Malaki, N.A. Davies et al. // Hepatology. 2007. - Vol. 45. - P. 62-71.

218. Mookerjee R.P. The puzzle of endothelial nitric oxide synthase dysfunction in portal hypertension: The missing piece? / R.P. Mookerjee, B. Vairappan, R. Jalan // Hepatology. 2007. - Vol. 46. - P. 943-946.

219. Mookerjee R.P. Neutrophil dysfunction in alcoholic hepatitis superimposed on cirrhosis is reversible and predicts the outcome / R.P. Mookerjee, V. Stadl-bauer, S. Lidder et al. // Hepatology. 2007. - Vol. 46. - P. 831-840.

220. Moore K.P. Guidelines on the management of ascites in cirrhosis / K.P. Moore, G.P. Aithal // Gut. 2006. - Vol. 55. - P. 10-12.

221. Morgan M.Y. The treatment of hepatic encephalopathy / M.Y. Morgan, A. Blei, K. Grungreiff et al. // Metab. Brain Dis. 2007. - Vol. 22. - P. 389-405.

222. Mullen K.D. Therapeutic studies in hepatic encephalopathy / K.D. Mullen, P. Amodio, M.Y. Morgan // Metab. Brain. Dis. 2007. - Vol. 22, № 3-4. - P. 407-423.

223. Murphy N. An update in acute liver failure: When to transplant and the role of liver support devices / N. Murphy // Clin. Med. 2006. - Vol. 13, № 1. - P. 40-46.

224. Nagral A.S. Congestive jejunopathy in portal hypertension / A.S. Nagral,

225. A.S. Joshi, S.J. Bhatia et al. // Gut. 1993. - Vol. 34, № 5. - P. 694-697.

226. Nalesso F. Albumin dialysis and plasma filtration adsorption dialysis system / F. Nalesso, A. Brendolan, C. Crepaldi et al. // Contrib. Nephrol. 2007. -Vol. 156.-P. 411-418.

227. Nardo B. Portal vein arterialization in a patient with acute liver failure /

228. B. Nardo, R. Montalti, L. Puviani et al. // Transplantation. 2005. - Vol. 79. - P. 851-852.

229. Natarajan S.K. Spontaneous bacterial peritonitis results in oxidative and nitrosative stress in ascitic fluid / S.K. Natarajan, A. Mukhopadhya, A. Ramachan-dran et al. // J. Gastroenterol. Hepatol. 2007. - Vol. 22. - P. 177-181.

230. Nishida T. Oral glucose tolerance test predicts prognosis of patients with liver cirrhosis / T. Nishida, S. Tsuji, M. Tsuji et al. // Amer. J. Gastroenterol. 2006. -Vol. 101, № l.-P. 70-75.

231. Nousbaum J.B. Diagnostic accuracy of the Multistix 8 SG reagent strip in diagnosis of spontaneous bacterial peritonitis / J.B. Nousbaum, J.F. Cadranel, P. Nahon et al. // Hepatology. 2007. - Vol. 45, № 5. - P. 1275-1281.

232. Obon Azuara В. Acute liver failure: Prognostic criteria and transplantation / B. Obon Azuara, P. Luque Gomez, I. Gutierrez Cia et al. // Ann. Med. Int. -2005.-Vol. 22.-P. 94-95.

233. Obstein K.L. Association between model for end-stage liver disease and spontaneous bacterial peritonitis / K.L. Obstein, M.S. Campbell, K.R. Reddy et al. // Amer. J. Gastroenterol. 2007. - Vol. 102, № 12. - P. 2732-2736.

234. O'Grady J. Attempting to predict the unpredictable in acute liver injury / J. O'Grady // J. Hepatol. 2005. - Vol. 42. - P. 5-6.

235. O'Grady J.G. Prognostication in acute liver failure: A tool or an anchor? / J.G. O'Grady // Liver Transpl. 2007. - Vol. 13, № 6. - P. 786-787.

236. O'Grady J. Modern management of acute liver failure / J. O'Grady // Clin. Liver Dis. 2007. - Vol. 11.-P. 291-303.

237. Olde Damink S.W. Isoleucine infusion during "simulated" upper gastrointestinal bleeding improves liver and muscle protein synthesis in cirrhotic patients / S.W. Olde Damink, R. Jalan, N.E. Deutz et al. // Hepatology. 2007. - Vol. 45.-P. 560-568.

238. Ortiz M. Development of a clinical hepatic encephalopathy staging scale / M. Ortiz, J. Cordoba, E. Doval et al. // Aliment. Pharmacol. Ther. 2007. - Vol. 26, №6.-P. 859-867.

239. Osman O. Role of echo Doppler ultrasonography in the evaluation of postprandial hyperemia in cirrhotic patients / O. Osman, A. Huseyin, C. Cagatay et al. // World J. Gastroenterol. 2008. - № 2. - P. 260-264.

240. Ozmen S. Spontaneous bacterial peritonitis: Pathogenesis, diagnosis, and management / S. Ozmen, M. Dursun, S. Yilmaz // Acta Gastroenterol. Belg. 2006. -Vol. 69, №3.-P. 276-282.

241. Paquet K.-J. Endoscopic sclerosis and esophageal balloon tamponade in acute hemorrhage from esophageal varices: A prospective controlled randomized trial / K.-J. Paquet, H. Feussner // Hepatology. 1985. - Vol. 11, № 7. - P. 33-38.

242. Park W.B. Spontaneous cryptococcal peritonitis in patients with liver cirrhosis / W.B. Park, Y.J. Choe, K.D. Lee et al. // Amer. J. Med. 2006. - Vol. 119. -P. 169-171.

243. Paugam-Burtz C. Hepatic encephalopathy in cirrhosis patients admitted in intensive care unit / C. Paugam-Burtz // Ann. Fr. Anesth. Reanim. 2007. - Vol. 26,№ 12.-P. 1085-1086.

244. Perkins J.D. Acute liver failure in children: They really are not just small adults/J.D. Perkins//Liver Transpl.-2006.-Vol. 12, № 11.-P. 1715-1716.

245. Perry W. Cognitive dysfunction in chronic hepatitis C: A review / W. Perry, R.C. Hilsabeck, T.I. Hassanein // Dig. Dis. Sci. 2008. - Vol. 53. - P. 307321.

246. Pfaller M.A. Caspofungin activity against clinical isolated of fluconazole-resistant / M.A. Pfaller, S.A. Messer, L. Boyken et al. // Canad. J. Clin. Microbiol. 2003. - Vol. 41. - P. 5729-5731.

247. Piarroux R. Assessment of preemptive treatment to prevent severe candidiasis in critically ill surgical patients / R. Piarroux, F. Grenouillet, P. Balvay et al. // Crit. Care Med. 2004. - Vol. 32, № 12. - P. 2443-2449.

248. Piesman M. Sudden liver failure / M. Piesman, C. Matsumoto, L.B. Johnson et al. // Amer. J. Med. 2006. - Vol. 119. - P. 1033-1035.

249. Reisenauer A.K. Erythropoietic protoporphyria presenting with liver failure in adulthood / A.K. Reisenauer, S.L. Soon, K.K. Lee et al. // Dermatology. -2005.-Vol.210.-P. 72-73.

250. Reyes Gutierrez E. Colites flemonosa / E. Reyes Gutierrez, A. Gamboa Dominguez, M.L. Diaz Betancourt // Rev. Gastroenterol. Мех. 1992. - Vol. 57, №4.-P. 242-245.

251. Rifai K. Review article: Clinical experience with Prometheus / K. Rifai, M.P. Manns // Ther. Apher. Dial. 2006. - № 10. - P. 132-137.

252. Rifai K. Prometheus: From legend to the real liver support therapy / K. Rifai, C. Tetta, C. Ronco // Intern. J. Artif. Organs. 2007. - Vol. 30, № 10. - P. 858-863.

253. Rinella M.E. Intensive management of hepatic failure / M.E. Rinella, A. Sanyal // Semin. Respir. Crit. Care Med. 2006. - Vol. 27. - P. 241-261.

254. Riordan S.M. The intestinal flora and bacterial infection in cirrhosis /

255. M. Riordan, R. Williams // J. Hepatol. 2006. - Vol. 45. - P. 744-757.

256. Ripoll C. Hepatic venous pressure gradient predicts clinical decompensation in patients with compensated cirrhosis / C. Ripoll, R. Groszmann, G. Garcia-Tsao et al. // Gastroenterology. 2007. - Vol. 133, № 2. - P. 481-488.

257. Rose C. Association of reduced extracellular brain ammonia, lactate, and intracranial pressure in pigs with acute liver failure / C. Rose, L.M. Ytreb0, N.A. Da-vies et al. // Hepatology. 2007. - Vol. 46. - P. 1883-1892.

258. Rosen Y. Phlegmonous enterocolitis / Y. Rosen, O.K. Won // Amer. J. Dig. Dis. 1978. - Vol. 23, № 3. - P. 248-256.

259. Ruan S.Y. Candida glabrata fungaemia in intensive care units / S.Y. Ruan, L.N. Lee, J.S. Jerng et al. // Clin. Microbiol. Infect. 2008. - Vol. 14, № 2. -P. 136-140.

260. Rutherford A. Influence of high body mass index on outcome in acute liver failure / A. Rutherford, T. Davern, J.E. Hay et al. // Clin. Gastroenterol. Hepatol. -2006. -№ 12.-P. 1544-1549.

261. Saleh F. Fatal hepatitis С associated fibrosing cholestatic hepatitis as a complication of cyclophosphamide and corticosteroid treatment of active glomerulonephritis / F. Saleh, H.H. Ко, J.E. Davis et al. 11 Ann. Hepatol. 2007. - № 6. - P. 186-189.

262. San-Rodriguez C. Safety of the concomitant use of caspofungin and eyelosporine A in patients with invasive fungal infection / C. San-Rodriguez, M. Lopez-Duarte, M. Jurado et al. // Bone Marrow Transplant. 2004. - Vol, 34. - P. 13-20.

263. Santoro A. Liver support systems / A. Santoro, E. Mancini, E. Ferramos-ca et al. // Contrib. Nephrol. 2007. - Vol. 156. - P. 396-404.

264. Sarwar S. Predictors of fatal outcome in fulminant hepatic failure / S. Sarwar, A.A. Khan, A. Alam et al. // J. Coll. Physicians Surg. Рак. 2006. - Vol. 16. -P. 112-116.

265. Satoh T. Phlegmonous colitis: A specific and severe complication of chronic hepatic disease / T. Satoh, E. Sasatomi, L. Wu et al. // Virchow's Arch. -2000. Vol. 69, № 4. - P. 656-661.

266. Schattenberg J.M. Acute liver failure medical viewpoints / J.M. Schat-tenberg, P.R. Galle, M. Schuchmann // Schweiz. Rundsch. Med. Prax. - 2006. - Vol. 95.-P. 1873-1877.

267. Schemmer P. The vital threat of an upper gastrointestinal bleeding: Risk factor analysis of 121 consecutive patients / P. Schemmer, F. Decker, G. Dei-Anane et al. // World J. Gastroenterol. 2006. - Vol. 22. - P. 3597-3601.

268. Schiodt F.V. Gc-globulin and prognosis in acute liver failure / F.V. Schiodt, L. Rossaro, R.T. Stravitz et al. // Liver Transpl. 2005. - Vol. 11. - P. 12231227.

269. Schiodt F.V. Alpha-fetoprotein and prognosis in acute liver failure / F.V. Schiodt, G. Ostapowicz, N. Murray et al. // Liver Transpl. 2006. - Vol. 12. - P. 1776-1781.

270. Schi0dt F.V. Predictive value of actin-free Gc-globulin in acute liver failure / F.V. Schi0dt, K. Bangert, A.O. Shakil et al. // Liver Transpl. 2007. - Vol. 13.-P. 1324-1329.

271. Selcuk H. Factors prognostic of survival in patients awaiting liver transplantation for end-stage liver disease / H. Selcuk, I. Uruc, M.A. Temel et al. // Dig. Dis. Sci.-2007.-Vol. 52, № 11.-P. 3217-3223.

272. Sen S. Effect of albumin dialysis on intracranial pressure increase in pigs with acute liver failure: A randomized study / S. Sen, C. Rose, L.M. Ytrebo et al. // Crit. Care Med. -2006. -Vol. 34.-P. 158-164.

273. Shackel N.A. Growth factors as indicators of prognosis in liver failure / N.A. Shackel // J. Gastroenterol. Hepatol. 2007. - Vol. 22, № 8. - P. 1171-1173.

274. Shakil A.O. Predicting the outcome of fulminant hepatic failure / A.O. Shakil // Liver Transpl. 2005. - Vol. 11, № 9. - P. 1028-1030.

275. Sharma P. Critical flicker frequency: Diagnostic tool for minimal hepatic encephalopathy / P. Sharma, B.C. Sharma, V. Puri et al. // J. Hepatol. 2007. - Vol. 47.-P. 67-73.

276. Sharma A. Salvage surgery in variceal bleeding due to portal hypertension / A. Sharma, P. Vijayaraghavan, R. Lai et al. // Indian J. Gastroenterol. 2007. -Vol. 26.-P. 14-17.

277. Sharma S.K. Prediction of large esophageal varices in patients with cirrhosis of the liver using clinical, laboratory and imaging parameters / S.K. Sharma, R. Aggarwal // J. Gastroenterol. Hepatol. 2007. - Vol. 22. - P. 1909-1915.

278. Shawcross D.L. Role of ammonia and inflammation in minimal hepatic encephalopathy / D.L. Shawcross, G. Wright, S.W. Olde Damink et al. // Metab. Brain Dis. 2007. - Vol. 22. - P. 125-138.

279. Spadaro A. Prognostic factors of survival in complicated viral and alcoholic cirrhosis without hepatocellular carcinoma. A retrospective study / A. Spadaro, C. Luigiano, G. De Caro et al. // Minerva Gastroenterol. Dietol. 2007. - Vol. 53. -P. 311-319.

280. Spellberg B.J. Current treatment strategies for disseminated candidiasis / B.J. Spellberg, S.G. Filler, J.E. Edwards // Clin. Infect. Dis. 2006. - Vol. 42, №> 2. -P. 244-251.

281. Spivack A.H. Phlegmonous cecitis: Report of two cases and review of literature / A.H. Spivack, I. Busch // Amer. J. Surg. 1943. - Vol. 61, № 1. - P. 54-60.

282. Squires R.H. Acute liver failure in children: The first 348 patients in the pediatric acute liver failure study group / R.H. Squires, B.L. Shneider, J. Bucuvalas et al. // J. Pediatr. 2006. - Vol. 148. - P. 652-658.

283. Stadlbauer V. Effect of extracorporeal liver support by MARS and Prometheus on serum cytokines in acute-on-chronic liver failure / V. Stadlbauer, P. Kris-per, R. Aigner et al. // Crit. Care. 2006. - № 6. - P. 169-172.

284. Stadlbauer V. Removal of bile acids by two different extracorporeal liver support systems in acute-on-chronic liver failure / V. Stadlbauer, P. Krisper, U. Beu-ers et al.//ASAIO J. 2007. - Vol. 53.-P. 187-193.

285. Stadlbauer V. Acute liver failure: Liver support therapies / V. Stadlbauer, R. Jalan // Cuit. Opin. Crit. Care. 2007. - Vol. 17. - P. 215-221.

286. Stadlbauer V. Artificial liver support systems in the management of complications of cirrhosis / V. Stadlbauer, N.A. Davies, S. Sen et al. // Semin. Liver. Dis. 2008. - Vol. 28, № 1. - P. 96-109.

287. Stadlbauer V. Relationship between activation of the sympathetic nervous system and renal blood flow autoregulation in cirrhosis / V. Stadlbauer, G.A. Wright, M. Banaji et al. // Gastroenterology. 2008. - Vol. 134. - P. 111-119.

288. Stauber R. Evaluation of four prognostic scores in patients with acute-on-chronic liver failure / R. Stauber, V. Stadlbauer, G. Struber et al. // J. Hepatol. — 2006.-Vol. 44.-P. 69-70.

289. Stewart C.A. Minimal hepatic encephalopathy / C.A. Stewart, G.E. Smith // Nat. Clin. Pract. Gastroenterol. Hepatol. 2007. - Vol. 4, № 12. - P. 677685.

290. Stone J.A. Disposition of caspofungin: Role of distribution in determining pharmacokinetics in plasma / J.A. Stone, X. Xu, G.A. Winchell et al. // Antimi-crob. Agents Chemother.-2004.-Vol. 48.-P. 38153823.

291. Stravitz R.T. Intensive care of patients with acute liver failure: Recommendations of the U.S. / R.T. Stravitz, A.H. Kramer, T. Davem et al. // Crit. Care Med. 2007. - Vol. 35, № 11. - P. 2498-2508.

292. Tacke F. A simple clinical score predicts high risk for upper gastrointestinal hemorrhages from varices in patients with chronic liver disease / F. Tacke, K. Fiedler, C.A. Trautwein // Scand. J. Gastroenterol. 2007. - Vol. 42, № 3. - P. 374382.

293. Tarzamni M.K. Portal hemodynamics as predictors of high risk esophageal varices in cirrhotic patients / M.K. Tarzamni, M.H. Somi, S. Farhang et al. // World J. Gastroenterol. 2008. - Vol. 28. - P. 1898-1902.

294. Taura P. Hyperlactatemia in patients with non-acetaminophen-related acute liver failure / P. Taura, G. Martinez-Palli, J. Martinez-Ocon et al. // World J. Gastroenterol. 2006. - Vol. 28. - P. 1949-1953.

295. Thiel M. The myth of Prometheus mirrored in intensive medicine / M. Thiel//Anaesthesist. 2004. -Vol. 53.-P. 509-510.

296. Thomsen T.W. Paracentesis / T.W. Thomsen, R.W. Shaffer, B. White et al. // N. Engl. J. Med. 2006. - Vol. 355. - P. 21-26.

297. Thornton J.G. The role of hepatic encephalopathy in the era of MELD / J.G. Thornton, K.D. Mullen // Liver Transpl. 2007. - Vol. 13, №> 10. - P. 13641365.

298. Torun S. Evaluation of leukocyte esterase and nitrite strip tests to detect spontaneous bacterial peritonitis in cirrhotic patients / S. Torun, E. Dolar, Y. Yilmaz et al. // World J. Gastroenterol. 2007. - Vol. 45. - P. 6027-6030.

299. Toyas Miazza C. Ascitis and lower extremity edema / C. Toyas Miazza, M.R. Ortas Nadal, B. Ordonez Rubio et al. // Ann. Med. Interna. 2005. - Vol. 22. -P. 450-452.

300. Toyoshima M.T. Listeria monocytogenes peritonitis in cirrhotic patients: First description in Brazil / M.T. Toyoshima, A. Apanavicius, A. de Matos Soeiro et al. // Rev. Inst. Med. Trop. Sao Paulo. 2006. - Vol. 48, № 5. - P. 291-293.

301. Tripathi D. Transjugular intrahepatic portosystemic stent-shunt in the management of gastric and ectopic varices / D. Tripathi, R. Jalan // Europ. J. Gastroenterol. Hepatol. 2006. - Vol. 18.-P. 1155-1160.

302. Tsubaki T. Values of Doppler sonography predicts high risk variceal bleeding in patients with viral cirrhosis / T. Tsubaki, S. Sato, H. Fujikawa et al. // Hepatogastroenterology. 2007. - Vol. 73. - P. 96-99.

303. Udayakumar N. Predictors of mortality in hepatic encephalopathy in acute and chronic liver disease: A preliminary observation / N. Udayakumar, K. Subramaniam, L. Umashankar et al. // J. Clin. Gastroenterol. 2007. - Vol. 41, № 10. -P. 922-926.

304. Velamati P.G. Treatment of refractory ascites / P.G. Velamati, H.F. Her-long // Curr. Treat. Options Gastroenterol. 2006. - № 9. - P. 530-537.

305. Viebahn C.S. What fires prometheus? The link between inflammation and regeneration following chronic liver injury / C.S. Viebahn, G.C. Yeoh // Intern. J. Biochem. Cell Biol. 2008. - Vol. 40. - P. 855-873.

306. Vik I.S. Hepatitis С a health problem also in Norway / I.S. Vik, K. Skaug, O. Dalgard et al. // Tidsskr. Nor. Laegeforen. - 2008. - Vol. 128. - S. 563566.

307. Vincent J.L. The SOFA (Sepsis-related Organ Failure Assessment) score to describe organ dysfunction failure / J.L. Vincent, R. Moreno, J. Takala et al. // Intensive Care Med. 1996. - Vol. 22. - P. 707-710.

308. Wadhawan M. Hepatic venous pressure gradient in cirrhosis: Correlation with the size of varices, bleeding, ascites, and child's status / M. Wadhawan, S. Du-bey, B.S. Sharma et al. // Dig. Dis. Sci. 2006. - Vol. 51. - P. 2264-2269.

309. Walsh T.J. Caspofungin versus liposomal amphotericin В for empirical antifungal therapy in patients with persistent fever and neutropenia / T.J. Walsh, H. Teppler, G.R. Donowitz et al. // N. Engl. J. Med. 2004. - Vol. 351. - P. 1391-1402.

310. Wei G. Acute liver failure in Sweden: Etiology and outcome / G. Wei, A. Bergquist, U. Broome et al. // J. Intern. Med. 2007. - Vol. 262. - P. 393-401.

311. Weinberger M. Characteristics of candidaemia with Candida-albicans compared with non-albicans Candida species and predictors of mortality / M. Weinberger, L. Leibovich, S. Perez et al. // J. Hosp. Infect. 2005. - Vol. 61, № 2. - P. 146-154.

312. Weisberg I.S. Hepatitis В and end-stage liver disease / I.S. Weisberg, R.S. Brown S.H. Sigal // Clin. Liver Dis. 2007. - Vol. 11, № 4. - P. 893-916.

313. Williams R. 15th Seah Cheng Siang Memorial Lecture: Liver transplantation lessons learnt and future horizons / R. Williams // Ann. Acad. Med. Singapore. - 2005. - Vol. 34. - P. 689-697.

314. Williams R. Hepatitis С in 2006 / R. Williams // Europ. J. Gastroenterol. Hepatol.-2006.-Vol. 18.-P. 309-31 1.

315. Williams R. Global challenges in liver disease / R. Williams // Hepatology. 2006. - Vol. 44. - P. 521-526.

316. Williams R. The elusive goal of liver support quest for the Holy Grail / R. Williams // Clin. Med. - 2006. - № 5. - P. 482-487.

317. Williams R. Review article: Bacterial flora and pathogenesis in hepatic encephalopathy / R. Williams // Aliment. Pharmacol. Ther. 2007. - Vol. 25. - P. 17-22.

318. Williams R. Introduction: The burden, pathophysiology and management of hepatic encephalopathy / R. Williams // Aliment. Pharmacol. Ther. 2007. - Vol. 25.-P. 1-9.

319. Williams R. Acute liver failure: Practical management / R. Williams // Acta Gastroenterol. Belg. 2007. - Vol. 70, № 2. - P. 210-213.

320. Williams R. Correction of disturbed pathophysiology of hepatic failure by albumin dialysis / R. Williams // Hepatobiliary Pancreat. Dis. .Intern. 2008. -Vol. 7, № 1. - P. 19-24.

321. Wong F. Lack of renal improvement with nonselective endothelin antagonism with tezosentan in type 2 hepatorenal syndrome / F. Wong, K. Moore, J. Din-gemanse et al. // Hepatology. 2008. - Vol. 47. - P. 160-168.

322. Wong C.L. Does this patient have bacterial peritonitis or portal hypertension? How do I perform a paracentesis and analyze the results? / C.L. Wong, J. Holroyd-Leduc, K.E. Thorpe et al. // JAMA. 2008. - Vol. 299, № 10. - P. 11661178.

323. Wright G. Brain cytokine flux in acute liver failure and its relationship with intracranial hypertension / G. Wright, D. Shawcross, S.W. Olde Damink et al. // Metab. Brain Dis. 2007. - Vol. 22. - P. 375-388.

324. Wright G. Ammonia and inflammation in the pathogenesis of hepatic encephalopathy: Pandora's box? / G. Wright, R. Jalan // Hepatology. 2007. - Vol. 46.-P. 291-294.

325. Wright G. Management of hepatic encephalopathy in patients with cirrhosis / G. Wright, R. Jalan // Best Pract. Res. Clin. Gastroenterol. 2007. - Vol. 21. -P. 95-110.

326. Xu Q. Operative treatment for patients with cholelithiasis and liver cirrhosis / Q. Xu, L. Gu, Z.Y. Wu // Hepatobiliary Pancreat. Dis. Intern. 2007. - Vol. 6. - P. 479-482.

327. Xu X. A novel prognostic model based on serum levels of total bilirubin and creatinine early after liver transplantation / X. Xu, Q. Ling, J. Wu et al. // Liver Intern. 2007. - Vol. 27. - P. 816-824.

328. Yachha S.K. Ascites in childhood liver disease / S.K. Yachha, V. Khan-na // Indian J. Pediatr. 2006. - Vol. 73. - P. 819-824.

329. Yamato Y. Acute severe hepatitis: Successful prevention of fulminant hepatic failure with early intensive medical therapy / Y. Yamato, K. Maeda, M. Ku-magai et al. // Pediatr. Intern. 2003. - Vol. 45, № 2. - P. 205-207.

330. Yang M.T. Risk factors and survival of early bleeding after esophageal variceal ligation / M.T. Yang, H.S. Chen, H.C. Lee et al. // Hepatogastroenterology. -2007. Vol. 78. - P. 1705-1709.

331. Ytreb0 L.M. Interorgan ammonia, glutamate, and glutamine trafficking in pigs with acute liver failure / L.M. Ytreb0, S. Sen, C. Rose et al. // Amer. J. Physiol. Gastrointest. Liver Physiol. 2006. - Vol. 291. - P. 373-381.

332. Ytreb0 L.M. Systemic and regional hemodynamics in pigs with acute liver failure and the effect of albumin dialysis / L.M. Ytreb0, S. Sen, C. Rose et al. // Scand. J. Gastroenterol. 2006. - Vol. 41. - P. 1350-1360.

333. Yu J.W. The MELD scoring system for predicting prognosis in patients with severe hepatitis after plasma exchange treatment / J.W. Yu, G.Q. Wang, Y.H. Zhao et al. // Hepatobiliary Pancreat. Dis. Intern. 2007. - Vol. 6, № 5. - P. 492-496.

334. Yu J.W. Prediction of the prognosis in patients with acute-on-chronic hepatitis using the MELD scoring system / J.W. Yu, G.W. Wang, S.C. Li // J. Gastroenterol. Hepatol.-2006.-Vol. 21, № 10.-P. 1519-1524.

335. Zaman M.B. MELD score as a prognostic model for listing acute liver failure patients for liver transplantation / M.B. Zaman, E. Hoti, A. Qasim et al. // Transplant. Proc. 2006. - Vol. 38. - P. 2097-2098.

336. Zhou L. Comparison scoring model of severe viral hepatitis and model of end stage liver disease for the prognosis of patients with liver failure in China / L. Zhou, P.L. Dong, H.G. Ding // World J. Gastroenterol. 2007. - Vol. 21. - P. 29993002.

337. Zidi S.H. Treatment of chronic portosystemic encephalopathy in cirrhotic patients by embolization of portosystemic shunts / S.H. Zidi, D. Zanditenas, M. Gelu-Simeon et al. // Liver Intern. 2007. - Vol. 27, № 10. - P. 1389-1393.

Автореферат диссертации по медицине на тему Печеночная недостаточность при хронических вирусных гепатитах: клиника, диагностика, прогноз и тактика лечения

Оглавление диссертации Сулима, Дмитрий Леонидович :: 2009 :: Санкт-Петербург

Введение диссертации по теме "Инфекционные болезни", Сулима, Дмитрий Леонидович, автореферат

Список использованной литературы по медицине, диссертация 2009 года, Сулима, Дмитрий Леонидович

Похожие научные работы

Каталог диссертаций