Автореферат и диссертация по медицине (14.00.15) на тему:Патоморфология миом матки при разных схемах гормонального лечения

РГ6 од

1 ^МИНИСТЕРСТВО ЗДРАВООХРАНЕНИЯ РФ

РОСТОВСКИЙ ОРДЕНА ДРУЖБЫ НАРОДОВ МЕДИЦИНСКИЙ ИНСТИТУТ

На правах рукописи

ЕРОХИН ЮРИЙ АЛЕКСЕЕЕ1Ч

ПАТОМОРЮЛОГИЯ МИОМ МАТКИ ПБ1 РАЗНЫХ СХЕМАХ' ГОРМОНАЛЬНОГО ЛЕЧЕНИЯ

14.00.15.- Патологическая анатомия

Автореферат

диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

Ростов-на-Дону 19 9 3

Работа выполнена в Воронежском государственном медицинском институте пм. Н.Н.Бурденко и в Новомосковской городской больнице .'в I Тульской области.

Научный руководитель:

доктор медицинских наук, профессор ПАШКОВА. B.C.

Официальные оппоненты:

доктор медицинских наук, профессор ДШЕРОВСКАЯ Е.А., кандидат медицинских наук,, доцент ВОЛШШ В.В.

Ведущая организация:

Российски:'! государственный медицинский университет

гасяС*^ 1993 г. в

Защита состоится СХау" VI«¿у-^'**- 1993 г. в Лг* часов на заседании специализированного совета К 084.53.01 при Ростовском ордена Дружбы народов медицинском института (314700, г. Рос-тов-на- Дону, пер. Нахитаванский, 29).

С диссертацией мояно ознакомится в библиотеке медицинского института.

Автореферат разослан " ^ ^993 г>

Ученый секретарь специализированного совета,

доцент E.Aft Ставскзя

ОЩАЯ ХАРАКГЕШСГИКА РАБОТЫ

Актуальность темы. Методы консервативного лечения миом матки до сих пор недостаточно эффективны. В связи с этим приходится прибегать к хирургическим методам лечения, которые обычно исключают детородную и менструальную функцию женщины. Кроме того, само оперативное вмешательство всегда включает определенную долю риска для больной. Поэтому в настоящее время пытаются изыскать более физиологичные консервативные методы лечения миом матки.

Для консервативного лечения миом матки предложено много схем, основой большинства которых.является гормональная терапия (Е.М.Еихляева, 1987; Ю.Д. Ландеховский, 1988; Г.А.Паллади, Н.В. Брежнева, 1988, И. ИогепВашп, 1989).

Морфологических работ, описывающих действие гормонов на миомы матки, очень мало. Они проведены в основном на малом материале с использованием визуального изучения препаратов при обзорных гистологических окрасках (М.А.Акобджаяян, В.Я. Липец, 1985 fidd.ii.6fie? И соавт., ШЬ\Н.,Ыел8сшгя, 1589)^ Оценка эффективности гормонального лечения чаще проводится по клиническим данным. Это не позволило до ак пор выработать четких критериев' эффективности определенных гормональных препаратов.

Пель исследования. Изучить морфологические, изменения в : мамах матки при различных .схемах гормонального лечетл.

Задачи исследования. ■ . .

I. Изучить при помощи комплекса морфологических иотодоп изменения в миомах о.татки большее, но получавших гормонального лечения.

?.. Изменешш е гасглпх ггат;с:г больных, получаззих акдроген-препарата.

■ 3. В миомах матки больных, леченных гестагенными препаратами.

4. В миомах матки больных, получавших сочетайное лече- ' ние эстрогенами и гестагенаыи. '

5. В миомах матки больных, леченных сочетанием эстрогенов, гестагенов и андрогенчв. ' .

6. Сравнение изменений в миомах при различных схемах гормонального лечения.

Научная новизна работы. Впервые проведено сравнительное морфологическое исследование миом матки больных при разных схемах гормонального лечения с одновременным использованием гистологических, морфометрических, гистохимических, биохимических методов. Установлено, что при гормональном лечении зна-' чительно увеличивается частота вторичных изменений в миомах матки по сравнению с нелеченными миомами; появляется склеро-эирущий эффект (площадь среза опухоли, занятой фиброзным компонентом, леченных гормонами той равна 56,9+1,207 % по сравнению с 16,9+0,654 % - нелечешшх миом; концентрация коллагена леченных гормонами миом равна 24,9+0,485 ыг/г по сравнению с 11,9+0,775 мг/г в контроле).

Установлено, что достоверно наиболее выраженный склеро-зиругаций эффект наблюдался в ыиомах^при сочетанномчпрлменении г; эстрогенов, гестагенов и андрогенов(концентрация коллагена 31,5+0,881 мг/г);зри лечении одними андрогенами (концентрация:

коллагена 30,2+1,993 иг/г).

. ■. *

Наиболее выраженный склерозирупций аффект вгшомах наблюдался- при лечении больных большими дозами гормонов (концент-ч. рация.коллагена при мала дозах Цузсхих и женских половых гормонов - 21,7+0,675 цг/г; средних дозах - 27,5+0,993 мг/г; больших дозах - 30,3+0,463 мг/г)..

ВЬтраженность склероза леченных гормонами миом не зависела от величины опухолей и возраста больных.

Положения, выносимые на защиту.

1. Гормональное лечение больных миомами матки различными группами гормональных препаратов приводит к рразвитию в опухолях очагов некроза и кровоизлияний, дистрофически изменениям миоцитов, отеку, гиалинозу и склерозу стромы, что клинически проявляется стабилизацией опухолевого роста и уменьшением размеров опухолей.

2. Некрозы в миомах наиболее часто развиваются при лечении гестагенами или ацдрогенами, кровоизлияния - при сочетан-ном лечении эстрогенами и гестагенами. При сочетанном действии трех групп гордонов (эстрогенов, гестагенов и андрогенов) наблюдалось усиление отека и гиалиноза, в то время как некрозы и кровоизлияния отсутствовали.

3. Склерозирущий эффект в миомах наиболее достоверно был выражен при сочетанном лечении эстрогенами, гестагенами и андрогенами. Он усиливается при увеличении доз гормонов, .не зависит от. размеров миом и возраста больных.

4. Сравнительное морфологическое и морфометрическое изучение миом при воздействии различных гормонов и их сочетаний дает возможность объективно оценить влияние их'на опухоль, что мояет быть использовано для подбора наиболее оптимальных схем лечения.

Практическая значимость работы» На основании изучения сравнительных изменений в миоках матки больных при различных схемах гормонального лечения предложен способ сравнения силы-гормонального влияния у больных миомой матки (роц.предложен. ? 1238). Использование его позволяет дать рекомендации по выбору наиболее оптимальных схем гормонального лечения, боль-

ных миомой матки в зависимости от величины опухоли, возраста больных. Результаты исследования использованы в практической работе патологоанатомов, акушеров-гинокологов, а также в учебном процессе на кафедрах патологической анатомии, акушерства и гинекологии медицинских институтов.

Апробация материалов диссертации. Материалы диссертации доложены на заседании областного общества патологоанатомов в г.ТУле, 1986; г.Воронеже, 1992;городском обществе акушзров-гинекологов \ г.Новомосковска Тульской области, 1991, 1992; г.Воронежа, 1992; на кафедре патологической анатомии г.Ростова-на-Дону, 1993.

Публикации. По теме диссертации опубликовано 3 научных работы, имеется I рационализаторское предложен!!э (№ 1238) и I рационализаторское внедрение (№ 5).

Внедрение в практику, Результаты исследования внедрены в практическую деятельность акушеров-гинекологов г. Новомосковска Тульской области и г.Воронежа (акт внедрения № 5 0. Результаты исследования используются в учебном процессе кафедр патологической анатомии» акушерства и гинекологии Воронежского медицинского института. •

Структура работы. Диссертация выполнена на 202 страницах

машинописного текста, состоит из введения, обзора литературы,

*

описания материала и методов исследований, 5 плав собственных исследований, обсуждения собственных'данных, выводов, указателя литературы, в котором приведены 241 источник, в том числе 123 отечественных и 118 иностранных, приложения. Работа иллюстрирована. 52 рисунками и 19 таблицами.

МАТЕРИАЛ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

Проведено исследование 281 миомы матки, расположенной интрамурально без признаков малигнизации, удаленной во время операции у 139 больных в возрасте от 30 до 63 лет. Чаще всего опухоли наблюдались у больных в возрасте от 40 до 49 лет. Длительность заболевания по клиническим данным составила от ' I гада до 18 лет. Миоматозные узлы были диаметром от I до 12 см, чаще всего диаметр миоматозных узлов был от 2 до 5 см.

Из 139 исследованных женщин у 104 (216 миом) применяли гормональное лечение различными гормонами и их сочетаниями (андрогенами, гестагенами, сочетанием эстрогенов с гестагенами, а такяе сочетанием эстрогенов, гестагенов и андрогенов). У 35 больных (65 миом) гормонального лечения не применяли (контрольная группа). Взсь материал был разделен на 5 групп:

1 группа - контрольная (65 миом от 35 больных);

2 группа - андрогены (59 миом от 28 больных);

3 группа - гестагены (56 миом от 23 больных);

. 4 группа - эстрогены и гестагены (81 миома от 42 больных);

5 группа - эстрогены, гестагены и андрогены (20 миом от II больных).

Пользуясь данными Э.И. Слепьшевой, Г.А.Лопырнной СIS85), считавших, что климактерический период у женщин наступает в 49,6¿0,2 лет, в к&тщой группе tai учитывали морфологические особенности миом больных моложе 49 лет, а такяе больных 49 лет и старше.

Для изучения эффективности гормонального лечешш от раз-мэров опухолевых узлов, все миомы были разделены на крупные (5 см и более диаметром) и малые (менее 5 см в диаметре). Из больших ииспатозных узлов вырезали кусочки из периферической и центральной зоны, а в малых - кусочки вырезали во всю толику

опухоли. %сочки опухоли фиксировали в 10-% растворе нейтрального формалина и жидкости Карнуа, заливали в парафин, приготавливали срезы. Срезы окрашивали гематоксилином и эозином, пикрсфуксином (Г.А.Меркулов, 1961).

Гистохимическое исследование материала миом проводили после фиксации в жидкости Карнуа. Нейтральные гликопротеиды выявлялись после периодатного окисления и обработки ИШ-ре-активом по Томази. Кислые гликозаминогликаны идентифицировали окрашиванием толуидиновым синим на 0,1 М нитратно-фосфатном буфере по Мак-Ильвейну при pH 4,4. Ддя диагностики уровня зстерификации молекул кислых гликозаминогликанов сульфатными радикалами проводили окраску срезов толуидиновым синим в интервале РН от 0,5 до 4,51 Spieet S.S. И соавт., 1965). Одновременно срезы окрашивали альниановым синим по Sieecfffict/} . ■' (1950). Контрольные процедуры включали блокаду вщшльных групп гликопротеидов раствором анилина в уксусной кислоте ¿¿¿£iiß.fCiki» ре? (1957), ацетилирование {Spicet?,HenSc/) , 1967), обработку раствором финилгидрозина {Spiee £ S.S. , I960). При исследовании кислых гликозаминогликанов в качестве контрольных тестов применяли мягкое и жесткое метилирование {$pi **

I960), метилирование-омыление (Spie*? 1959), кислотный гидролиз {Quitliesteiii и соавт., 1961) , обработку срезов раствором амилазы {&tl£f߀% , 1959), тести-кулярной гиалуронидазы {Leppi .,$iowasa\ 1965).

Проведено морфоиетрическое исследование 217 ютом матки ' при окраске пи кро фуксином. Определили процент площади среза опухоли, занято^ фйброзньи,"сосудистым, мышечным компонентом "точечным".методрм А.А.ГлаголеЗа (1941) при помощи окулярной сетки Г.Г.Автандилова (1972 ). При подсчете указанных коьшонен-гоы в больших миомах использовали 2000 точек, в малы?: - 1000

точек. Процент площади среза опухоли, занятой тем или иным компонёнтом, рассчитывали по формуле: Р = • 100 %, где

/59 - число точек, совладатацих с изучаемым объектом; п -число всех точек; Р - результат, выраженный в процентах.

Количество коллагена по оксипролину определяли биохимическим путем в ткани 245 миом матки по методу (1950) в модификации А.Л.Зайдес и соавт. (1954), В.С.Пашковой (1970) на базе биохимической лаборатории городской больницы }? I г. Ноюмосковска Тульской области. В крупных миомах кусочки брали из периферической и центральной зоны, смешивали ткань для среднего количества коллагена во всей опухоли. В малых миомах для определения количества коллагена брали кусочки через всю толшу опухоли. Расчет проводили на I гр.сухого веса опухоли. Математическую обработку цифровых данных проводили на }.мкро-ЭШ "Электроника-85".

Больные лечены разными Гормональными препаратами, включающие различные количественные сочетагшя' разных по направленности действия гормональных препаратов (андрогенного, гэстагенно-

го и эстрогенного. ряда') ¿ причем применялись синтетические гор-i

моны разной силы действия. Для сравнения силы гормональных препаратов.использовали условные единицы и5с действия.. Актив- • ность используемых гормональных препаратов, сравнивали по средней суточной-дозе. Так, активность андро'генов сравнивали с активностью тестостерон-прописната (срудняя суточная доза = 25 мг); активность гестагенов с активностью прогестерона (средняя суточная доза a IQ мг) и с активностью норэтистерона (норколута) - средняя суточная доза 5 мг; активность эстрогенов сравнивали с активностью этинилэстрздиола (средняя суточная доза 0,05 пг).

Сравнивая препараты между собой мы пользовались литературными данными. Например, андрогенный препарат метилтесто-стэрон в 3-4 раза (в среднем в 3,5 раза) слабее по действию, чем тестосторон-пропионат (М.Д.Машковский, 1987). На этом основании 25 ыг тестостерон-пропионата приравнивали к действию (25 мг х 3,5 = 87,5 мг метилтестостзрона). В отношении некоторых препаратов андрогенного ряда, например, сустанон-250, тестэнат, нам не удалось найти в литературе сравнительных данных по силе их действия. В атом случае за I условную единицу андрогенов (УЕА.) брали общепринятую суточную дозу данного препарата. Так, сустанон-250 в дозе 250 мг назначают I раз в месяц. Дня того, чтобы узнать I УЕА необходимо: 250 мг разделить на 30 дней =8,3 мг - это I УЕА. Тестэнат назначают в дозе 100 мг 2 раза з месяц. Для получения I УЕА необходимо : 100 мг : 15 дней =6,7 мг.

Д~я перевода гветагенкых препаратов в условные единицы необходимо расчет проводить по прогестерону (средняя суточная доза = 10 мг) л норколуту (средняя суточная доза = 5 мг). Например, прзгкин в 5 раз менее активный, чем прогестерон (!.'.Д.Мгшковский, 1У87).. Надо 10 мг х 5 = 50 мг прегнина -I условная единица гестагенов (I УЕГ). Дчя 17-0ПК мы пользовались общепринятой дозой - 125 ыг. Эту дозу назначают 2 раза в

»

мосяц. Для того, чтобы получить I УЕГ для 17-ОПК, необходимо 125 мг : 15 дней = 8,3 мг - I УЕГ. Для норколута доза 5 мг нлг.началтея ежедневно и равна I УЕГ.

ьерэьод однокомлонентных и многокомпонентных препаратов однонаправленного действия (тестэнат) в условные единицы не • и-яыпаеч sav^i. ;зний: полученная больной суммарная доза в мг д^л.'.тся из число мг, рапное одной условной единица действия. ;Ьлрг.мор, больная получила 2700 мг метилтестостерона. Чтобы

узнать, сколько больная получила условных единиц активного гормона, необходимо 2700 мг : 87,5 мг =» 30,86 - эта цифра обозначает количество условных единиц гормона, которое получила больная за период лечения.

Некоторые затруднения вызывают многокомпонентные препараты разнонаправленного действия: эстроген-гестагенные препаратУ. Для того, чтобы оценить полученную больной силу гормонального влияния, нужно рассчитать гормональную активность ' эстрогенного и гестагенного компонента в I таблетке препарата (Таблица № I).

Таблица № I

Гормональная активность комбинированных эстроген-.

гестагенных препаратов, выраженная в условных единицах

Препарат Компоненты в I таблетке Количество условных единиц в I таблетке препарата

Эстрогены . Гестагены

Нон-овлон Этинилэстрадиол 0,05 мг Норэтистерон-ацетат - 1 мг .1, с 0,4

ЭтиниЛэстрадиол 0,05 мг Но£|ге стрел т

Овидон 0,23

Этинилэстрадиол. .0,05 мг Этиндиол-диаце тат I мг I

Висекурин 5

Инфекундин Местранол 0,1 мг . . Норэтинодрел 1,25 . 2,5

Из таблицы видно, что более активным препаратам был бисекурш, на втором месте инфекундш.

ч. Пересчет доз гормональных препаратов в условные единицы позволил более достоверно выделить группы больных, получавших малые, средние и большие дозы того или иного гормона. Так, для андрогенов в группу, леченных малыми дозами были отнесены,: больные, получившие менее 40 УЕА; в группу больных, леченных средними дозами андрогеноз, были отнесены больные,, получавшие от 41 до 60 УЕА; в группу больных, леченных большими дозами, отнесены больные, получавшие более 81 УЕА.

Для гестагенов малыми дозами считались цифры менее 135 УЕГ; за средние дозы - от 137 до 271 УЕГ; за большие дозы -свыше 272 УЕГ.

Эстрогены применяли только в сочетании с гестагенами (норэтистерон-ацетат, норэтинодрел и т.д.). Так, как общие дозы эстрогенов, получаемые больными, имеют небольшие различия - от 20 до 650 УЕЭ,- ш разделили больных по астрогенному влиянию получаемой гормональной терапии только на две группы: малых доз - менее или равно 126 УЕЭ и больших доз - свыше • 127 УЕЭ.

В группе больных, получаемых сочетанное лечение эстрогенами, гестагенами и андрогзнами, мы разделили больных по ан-" дроге иному влиянию также на две группы: с малыми дозш.гл андрогенов - менее 40 УЕА и со средними и большими дозами -более 41 УЕА. • •

РЕЗУЛЬТАТЫ СОБСТВЕННЫХ ИССЛЕДОВАНИЙ И ИХ ОБСУЖДЕНИЕ >

Проведено исследование 281 миойы матки от I до 12 см в диаметре, располагающихся интрамурально от 139 больных.

При световой микроскопии опухоли имели обычное гистологическое строение.

При сравнении клинического течения миоматозного процесса у нелеченных и всех леченных гормонами больных обнаружена эффективность гормонального лечения. Так, у 69 из 104 больных (66,3 %), то есть более чем у половины, обнаружена стабилизация роста или уменьшение миом в размерах. У нелеченных гормонами больных стабилизация роста опухолей наблюдалась лишь у 2 из 35 исследованных больных (5,7 %).

Для более объективного выявления эффективности гормонального лечения мйом матки проведено морфологическое исследование (

нелеченных и леченных гормонами миом. Мы исследовали влияние гормонального лечения на частоту вторичных изменений в миома-тозных узлах (отек, некроз, кровоизлияния, дистрофические ил-менения опухолевых миоцитов, гиалиноз).

Было обнаружено, что гормональное лечение значительно увеличивает частоту вторичных изменений в миоматозных узлах. Среди 216 леченных .гормонами миом вторичные изменения были обнаружены в 142 опухолях (65,7 %), в то время как в нелеченных гормонами миомах вторичные изменения обнаружены только в 7 опухолях (10,8 %). Гормональное лечение изменяет также характер вторичных изменений в миомах. Происходит усиление отека и гиалиноза (26,4 % и 28,7 % соответственно, по сравнению с 9,3 % и 1,5 % в нелеченных миомах), появляются некрозы (3,7 %), кровоизлияния (2,3 %), дистрофические изменения опухолевых миоцитов (4,6 %).

Во всех исследованных нами миомах отмечалось наличие фиброзного компонента. Известно, что с возрастом больных, когда останавливается рост опухоли, они фиброзируются вплоть до возникновения опухолевых узлов, скорее похожих на фибромы, чем на миомы (Я. С.Кленицкий, 1961). Поэтому мы пользовались исследованием фиброзного компонента миом для оценки эффективности гормонального леченйл.

Мы сравнивали количество фиброзного компонента в миомах по проценту, площади среза в нелеченных и леченных горюнами • миомах. Так, в нелеченных миомах площадь среза опухоли, занятая фиброзным компонентом, в среднем составила 16,9+0,654 %'< во всех леченных миомах - 55,9+1,201 % (Р< 0,001). Мышечный компонент соответственно был 79,3+0,609 % и 42,04+1,201 % (Р < 0,001). При изучении количества фиброзного компонента по содержанию коллагена получено, также достоверно большее его содержание в миомах при гормональном лечении (24,9+р,485 мг/г сухого веса ткани) по сравнению с нелеченными миомами (11,9+0,775 мг/г).

Склеротические процессы в строме опухолей сопровождались аналогичными склеротическими процессами в стенках кровеносных сосудов. В стенках провеносных сосудов миом при гормональном лечении склеротические изменения наблюдались в 66 из 216 исследованных опухолей (30,5 %) при отсутствии последних в со-судах нелеченных миом. Площадь среза опухоли, занятая сосудистым компонентом, при гормональном лечении составила 1,06+0,038 в нелеченных миомах - 3,8+0,161%, то есть обнаружено достоверное снижение площади среза опухоли, занятой ; ¡сосудами при горгональном лечении (Р^ 0,001).

Склеротические изменения в миомах сопровождались накоп-

I

лениеы гликопротеидов и кислых гликозаминогликанов. Известно, что эти соединения участвуют в процессе фибриллообразованип (В. В. Серов, Л. Б. Шахтер, 1902; OBïlnK fî. , 1977). В наших исследованиях гликопротеидов и кислых гликозаминогликанов в опухолевых миоцитах обнаружено не било. В фиброзных проело?. -ках и склерозированных стенках кровеносных сосудов исследованных 'наш миом обнаружены ГП и кчслые ГАГ. В фиброзное компоненте миокатоэччх узлов "обнаруж.нн все виды кислых ГАГ, но ;

они содержались не во всех опухолях. Выявлены и идентифицированы кислые ГАГ в 150 из 169 исследованных миом (88,7 %).

Причем существенной разницы в общем их количестве у больных получавших (88,9 %) и не получавших гор.гоналыюго лечения (88,2 %) не было. Однако в стенках сосудов хондроитинсульфаты как и склерозирование обнаруживались только при гормонотерапии. Причем преобладали хондроитинсульфаты А и В. В результате лечения изменился качественный состап ГАГ и в фиброзном компоненте. Увеличивалось количество хондроитинсульфатов А и В с 23,5 до 55,6 %. И соответственно реже выявлялся гепарин (29,4 % - в нелеченных и 15,6 % - в леченных миомах), хондро-итинсульфат С (23,5 % - нелеченных и II,8 % - в леченных миомах), а таклтогналуропорпя кислота (11,8 % - в нелеченных и 5,9 % - в леченных миомах).

Тэкйм образом, нами подтвержден положительный эфЬект гормонального лечения миом матки.

Сравнимая .морфологические изменения в миомах" при разных схемах гормонального лечения выявлено, что наиболее выраяйниоо усиление вторичных изменений в миомах происходит при ¿очстачии эстрогенов, гестагеноп и пндрогонов - в 100 % опухолей. Режо (в .70,4 %) появляются вторичные изменения при лечении сочетанием эстрогенов .с гостагонами,- еще реле нторичные изменения в •.»иомах выявлены при лечении одними гестпгенами и одними пндро-генами (58,9 % и 54,2 % соответственно).

Влияние разных гормонов и их сочетаний на миомч матки имело как общие черты, так и особенности. Сходство вншлллось с тон, что при всех иейледуемых.вариантах гормонального лечо-нчя наиболее частыми и наиболее шфпг.зш'-тмн процессами били отпк и гиалиноз. При лечении одними эндрэгенами, одними гост'а-гонамй и сочетанием эстрогенов-с гестагзнпмн отек и гипличоэ

встречался с близкой частотой (отек в 23,2-30,5 %\ гиалиноз -в 20,3-32,1 % узлов). Усиление отека и гиалиноза наблюдалось при сочетании эстрогенов, гестагенов и андрогенов (отек - 35 %, гиалиноз - 55 % опухолей). Дютрофические изменения опухолевых шоцитов наблюдались при всех вариантах гормонального лечения (от 1,7 до 10 %), Более заметные отличия выявились в отношении некрозов и кровоизлияний, которых не было в нелеченных миомах. Очаговые кровоизлияния обнаружены в 6,2 % миом только при лечении эстрогенами с гестагенами. Некрозы более закономерно появлялись под влиянием гестагенов (в 10,7 %). Их было меньше под влиянием эстрогенов с гестагенами, а также при.лечении одними андрогенами (1,2-1,7 % соответственно). При применении сочетания эстрогенов, гестагенов к андрогенов некрозов в опухолях обнаружено не было.

Сравнивая склеротшескиа процессы в миомах при разных схемах гормонального лечения выявлено, что достоверно'большая • площадь среза опухоли, занятая фиброзным компонентом, наблюдалась при сочетанном лечении эстрогенами, гестагенами и андрогенами. - 65,5+1,936 %, а также при лечении одними андрогенами - 63,0+1,936 % (Р < 0,01). Меньшая площадь среза опухоли, за- -нятая фиброзным компонентом в миомах была при лечении эстрогенами и гестагенами (56,7+1,834 %) и при лечении одними геста-генами (46,2+2,545 %). Это было подтверждено при определении количества коллагена по оксипролину в миомах. Так, концентрация коллагена в опухолях при лечении эстрогенами, гестагенами и андрогенами составила 31,5+0,881 иг/г; при лечении одними андрогенами - 30',2+1,993 мг/г; сочетанием эстрогенов и гестагенов - 26,5+0,666 мг/г; одними гестагенами - 23,2+р,576 мг/г.

'• В стенках кровеносных сосудов глиом наиболее выраженные склеротические изменения..,наблюдались при лечении,миом сочета-

нием эстрогенов, гестагеков и андрогенов (в 9 из 20-45 %), несколько в меньшей степени при сочетании эстрогенов и геста-геяов (в 32 из 81-39,5 %). Аналогичные изменения сосудов при лечении однгали андрогенами выявлены п 22 из 59 исследованных миом (37,2 %), иногда наблюдалась полная облитерация просветов артерий. Менее выражен склероз сосудистых стенок опухолей при лечении одними гестагенами (в 7 из 56-12,6 %). При подсчете площади среза опухоли, занятой сосудистым компонентом, выявлено, что при лечении одними андрогенами сна составила 0,78+0,038 %; гестагенами - 1,05+0,085 %; эстрогенами и гестагенами - 1,2+0,069 сочетанием эстрогенов, гестагеноз и андрогенов - 1,07+0,076 %, Полученные цифровые значения достаточно близки и указывают на уменьшение сосудистого русла мисм •при всех схемах гормонального, лечения.

При гистохимическом исследовании миом при разных схемах гормонального лечения наблюдалось увеличение количества кислых ГАГ при лечении одними андрогеншя! (в 100 % мнем) и при лечении одними гестагенами-(в 93,7 %). Несколько меньше лх было при лечении эстрогенам и гестагенами и еще меньше при сочетании эстрогенов, гестагеноз и андрогенов (86,8 % и 68,7 % соответственно)., Кигболее часто в мисмах при всех схсмах гормонального лечения встречались хондроитинсульфаты А и 3 (69,7 % - прч андрогенах; 53,1 %'- при гестагенах; 52,8 % -при сочетании эстрогенов с гестагенами и 43,8 % - при сочетании эстрогенов,-гестагенов и андрогенов). Одинаковое количество гепарина, а такяе хондроитинсульфата С (9,2 %) было при лечении одними андрогенамн. Хондроитинсульфат С был в большом количестве в миомах при лечении гостагенами_(12,5 % и еще больше .? количество ого увеличивалось при лечении эстрогенами с гестагенами (17 %). При сочетании эстрогенов, гестагеноз и

андрогенов в миомах ег.о не наблюдалось. Гиалуроновая кислота выявлена при лечении андрогенами (в 12,1 %), эстрогенами с г.рстагенами (в 5,7 %) и при сочетанном лечении эстрогенами, гестагенами и андрогенами (в 6,2 %). При лечении гестагенами в миомах она не выявлялась. - .

Проведена попытка оценить действие разных доз гормонов • на миоматозный процесс. Оценено влияние малых доз гормонов. Среди нашего материала обнаружены миомы больных, леченных только малыми дозами андрогенов или малыми дозами гестагенов. Оказалось, что даже малые дозы горюнов усиливают вторичные изменения в миоматозных узлах: в 35 миомах при лечении малыми дозами андрогенов или гестагенов вторичные изменения найдены в 13 миоматозных узлах (в 37 %), в то время как в нелеченных ■ опухолях они были выявлены лишь в 10,8 % случаев. Как и в нелеченных миомах, чаще всего встречался отек (в 8 узлах - 22,9 % - при лечении и только в 9,3 % - без лечения). Гиалиноз был в 3 опухолях при лечении (8,6 %) и только в I - без лечения (1,5 %). Некрозы в нелеченных миомах не встречались, а среди леченных малыми дозами горлонов некроз был выявлен в 2 опухолях (5,4 %).

9 *

При лечении средними дозами андрогенов или средними дозами гестагенов, вторичные изменения в миомах были" Выявлены в'"" 23 из 39 исследованных опухолей (59%). Это гораздо больше, чем в нелеченных миомах (10,8 %) и больше, чем при лечении малыми дозами тех же гормонов (37,1 %).

Таким образом, средние дозы гормонов усиливают вторичные, изменения в миомах как по сравнению -с нелеченнымй,так и по сравнению с леченными малыми дозами. Усиление произошло, главный образом, за счет большей частоты гиалиноза.

В нашем материале оказалось большее количество миом при лечении большими дозами гормонов (79 опухолей). Вторичные изменения в.миомах были выявлены в 57 опухолях (72,1 %).

Увеличение доз горюнов усиливает вторичные изменения в миоматозных узлах.

Сравнивая склеротические изменения в миомах при лечении разными дбзами гормонов выявлено, что уже малые дозы гормонов усиливают склеротические изменения в опухолях. В миомах этой группы фиброзный компонент был достоверно больше, чем в не-леченных миомах. Так, площадь Ьреза опухоли, занятая фиброзным компонентом, при лечении малыми дозами только андрогенов или гестагенов составила 41,9+2,53 % , в нелеченных миомах -16,9+0,654 % (Р < 0,001). Концентрация коллагена составила 21,7+0,675 иг/г - в леченных и 11,9+0,775 мг/г - в нелеченных миомах (Р < 0,001).

При лечении миом средними дозами тех пэ гормонов выявлено, что площадь срреза опухоли, занятая фибрбзным компонентом, составила 57,7+2,286 %. Это достоверно больше, чем при лечении малыми дозами (41,9+2,53 %) (Р ^ 0,001). Определение концентрации коллагена-в опухолях подтвердило этот результат. Концентрация коллагена в миомах при лечении средними дозами гормонов составила 27,5+0,993 мг/г, малыми Дозами - 21,7* 0,675 Ъг/г. . ,

При лечении большими дозами гормонов выявлено, что плодадь среза опухоли,'занятой фиброзным компонентом, составило . 64,3+0,912 %.'Это больше, чем при лечении больных средними дозами гормонов '(57,7+2,286 %) и гораздо больше, чем при лечении малтеп дозами гормонов (41,9+2,53 %). При уравнении коп-цснтрлцяя коллагена в «номах это было подтверждено. Так, концентрация коллагена в миомах при лече:ии болыжмн дозами гор-

монов составила 30,3+0,463 мг/г, при средних дозах -27,5+0,993 мг/г, при малых дозах - 21,7+0,675 мг/г.

Такш.1 образом, склерозирутещй эффект гормонального лечения усиливается с увеличением дозы гормонов.

В стенках кровеносных сосудов миом при лечении разными дозами гормонов выявлено, что при малых дозах горлонов склероз сосудистых стенок опухолей выявлен в 9 из 35 исследованных (25,7 %) при. отсутствии склероза в стенках сосудов нелеченных миом. Снижалась также площадь среза опухоли, занятая сосудистым компонентом, в леченных малыми дозами миомах по сравнению с нелеченными (0,9+0,038 % - в леченных и 3,8+0,161 % - в нелеченных). При лечении средними дозами гормонов склероз сосудов миом был выявлен в 9 из 39 исследованных опухолей (23 %). Площадь среза опухоли, занятая сосудистым компонентом, была такой же, как при лечении малыми дозами гормонов - 0,9+0,063 %. При лечении большими дозами гормонов склероз сосудистых стенок миом выявлен в 27 из 79 исследованных опухолей (34,2 %). Площадь среза опухоли, занятая сосудистым компонентом, не изменилась - 0,9+0,443 %.

Таким образом, склеротические процессы в стенках кровеносных сосудов миом усиливаются при увеличении доз гормонов до больших. Но площади среза опухоли; занятые сосудистым

»

компонентом, оказались одинаковыми. .

При гистохимическом анализе воздействия разных доз горло-нов .выявлено увеличение общего количества кислых ГАГ в опухолях при применении малых и средних доз горюнов в 100 % по сравнению с контролем (88,2 %) и уменьшение их количества при действии больших дозтормонов (85,7 %). Выявлено нарастание при воздействии средних-доз хондроитинсульфатов А и В (64,3 %) и снижение.их количества при больших дозах (6^,2'%), а'также

снижение хондроитинсульфата С от малых (27,8 %) до больших (4,1 %) доз. Наблюдалось также отсутствие гкалуроновой кислоты при лечении малыми дозами и нарастание ее содержания по мере'увеличения доз гормонов (3,6% - при средних дозах и 4,1 % - при больших дозах).

При сравнении морфологических изменений в миомах разного. размера при гормональном лечении выявлено, что вторичные изменения в больших опухолях были выявлены в 66 из 72 исследованных (91,7 %), в малых миомах при гормональном лечении - в половину реке (в 77 из 144, 49,3 %). При сравнении склерозирую-щего эффекта достоверной разницы обнаружено не было. Так, площадь среза опухоли, занятой фиброзным компонентом, в больших опухолях при гормональном лечении составила 56,6+1,590 %, з малых - 57,2+1,559 %. Концентрация коллагена соответственно была 27,7+0,699 мг/м и 27,3+0,651 мг/г.

Таким образом, склерозирующий эффект гормональной терапии не зависит от размеров миом.

Значительных различий в содержании кислых ГАГ в опухолях при гормональном 'лечении в зависимости от размеров обнаружено не было.

Проведена оценка морфологических изменений в миомах при гормональном лечетти в зависимости от возраста больных." Исследована 131 миома от больных молодо 49 лет, получавших гормональное лечение, от больных старше этого возраста - 85 опухолей. Так, в г,томах больных молода 49 лет вторичзгыо изменения выявлены в 50 миомах (68,7 %), а у более пожилых больных -ь 52 !.&:омах-(61,й %). Из качественных изменений выявлено, что у более молодых больных при гормональном лечении в целом ость тенденция !• более редкому развитию отека (в 24,4 %), чем о С'ол-зз шотлых больная (з 29,4 %), но болев часто:?;/.

развитию гиалиноза (в 32,3 %) по сравнению с миомами более пожилых больных (в 22,3 %). Некрозы в большем количестве выявлены в миомах больных старше 49 лет (7,1 %) по сравнению с миомами более молодых больных (1,5 %), Кровоизлияния встретились в миомах только у молодых больных (3,8 %). Дистрофические изменения опухолевых миоцятов были заметно чаще в миомах молодых женщин (6,1 %) по сравнению с миомами более пожилых больны* (2,5 %),

Ш нз смогли обнаружить влияние возраста больных на эффективность гормональной терапии, определяемой по склероэи-рущему влиянию на миомы. Так, площадь среза опухоли, занятая фиброзным компонентом, в миома;: больных молоке 49 лет.состави ла 57,3+1,490 %, в миомах'старше 49 лет - 53,6+2,191 %. Концентрация коллагена соответственно была 27,4+0,630 иг/г и-27,240,742 иг/г. « _

Значительных различий в содержании кислых ГАГ в опухолях при гормональном лечении в аависимости от возраста больных обнаружено не было.

Все вышеизложенное■позволяет сформулировать следующие выводы.'

«

в ы, в о д ы

1. Лечение больных миомами матки препаратами мужских и женских половых гормонов приводит к достоверному увеличению склеротических процессов в опухолях по сравнению с недеченными больными (концентрация коллагена в нелеченных миомах -11,9+0,775 мг/г, при гормональном лечении - 24,9+0,485 мг/г).

2. Достоверно более выраженные склеротические процессы наблюдались при сочетанном применении.эстрогенов, гестагенов и андрбгенов (концентрация коллагена 31,5+0,881 мг/г), а также при лечении одними андрогенами (концентрация коллагена -30,2+1,993 мг/г).

.3. Склерозиругащий эффект при горлональнсм лечегат миом матки усиливается с увеличением дозы гормонов (концентрация коллагена при лечений малыми дозами гормонов - 21,7+0,675 мг/г, средними дозами - 27,5+0,993 мг/г, большим'Дозами -30,3+0",463 мг/г).

4,. Помимо склерогенного эффекта, гормональное лечение способствует развитию дистрофических'изменений опухолевых мио-цитов, очагов некроза, отека и кровоизлияний, а также гиали-ноза стромы. Некрозы наиболее часто встречались при лечении миом одними гестагенами или андрогенами, кровоизлияния - при сочетанном лечении эстрогенами с гестагенами. Использование трех групп гормонов усилизало развитие отека и гиалнноза, в то время как некрозы и кровоизлияния отсутствовали.

¡?. Гистохимическое изучение содержания ГАГ показало, что в.стенках сосудов миом леченных больных происходит накопление хондроитинсульфатов, что коррелирует с развитием склероза. При неизменном ойцем количестйе ГАГ наблюдается увеличение хондроитинсульфатов А и В, уменьшение хондроитйнсульфата С.

6. Морфологические изменения в миомах ыатки при гормональном лечении не зависят от исходной величины миом и возраста больных.

7. Сравнительное морфологическое и морфометрическое изучение ыиом при воздействии различных гормонов и их сочетаний дает возможность объективно оценить влияние их на опухоль, что может быть использовано для подбора наиболее оптимальных схем лечения.

СПИСОК ОПУБЛИКОВАННЫХ РАБОТ ПО ТЕМЕ ДИССЕРТАЦИИ

Влияние андрогенов и гестагенов на миому матки (Пашкова В.С. )г// Акушерство и гинекология.-1991.-№ I,- С. 46-49. \

Сравнение влияния на миомы матки андрогенных нормонов и комбинированного лечения андрогзнами, гестагенами и эстрогенами (Пашкова В. С.).-// Деп. в ВИНИТИ. -1991. -» 20880. , *

Влияние гормонального лечения гестагенами и эстроген-; гестагенными гормонами на морфология миоматозных узлов матки (Пашкова б.С.)-// Вопросы охраны материнства и детства,- 1991.г- № II.- С.71.