Автореферат и диссертация по медицине (14.00.15) на тему:Патоморфология и морфогенез поражений регионарных лимфатических узлов при раке молочных желез

На правах рукописи

с

Мустакимова Насима Фвлюровна

ПАТОМОРФОЛОГИЯ И МОРФОГЕНЕЗ ПОРАЖЕНИИ РЕГИОНАРНЫХ ЛИМФАТИЧЕСКИХ УЗЛОВ ПРИ РАКЕ МОЛОЧНЫХ ЖЕЛЕЗ

14.00.15 - патологическая анатомия

АВТОРЕФЕРАТ

диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

Челябинск-2004

Работа выполнена в Ижевской государственной медицинской академии на кафедре патологической анатомии

Научный руководитель: доктор медицинских наук,

профессор Глумов Владимир Яковлевич

Официальные оппоненты: доктор медицинских наук,

профессор Казачков Евгений Леонидович

доктор медицинских наук,

профессор Гиниатуллин РавильУсманович

Ведущая организация: Российский государственный медицинский университет

Защита диссертации состоится « 2004г. в_часов на заседании диссер-

тационного совета Д 208.117.01 при Государственном образовательном учреждении высшего профессионального образования «Челябинская государственная медицинская академия Министерства здравоохранения Российской Федерации» по адресу: 454092, г. Челябинск, ул. Воровского, 64.

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке Государственного образовательного учреждения высшего профессионального образования «Челябинская государственная медицинская академия Министерства здравоохранения Российской Федерации»

Автореферат разослан «

2004г.

Ученый секретарь диссертационного совета доктор медицинских наук, профессор

В.Ф. Долгушина

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

Актуальность проблемы. В России рак молочных желез (РМЖ) занимает первое место в структуре заболеваемости и смертности женского населения от злокачественных новообразований (ХаЙленко В А и соавт., 1995; Чиссов В.И. и соавт., 1999; Заридэе Д.Г. и соавт., 2001). Заболеваемость имеет тенденцию к постоянному росту, в среднем на 2% ежегодно (Чиссов В.И. и соавт., 1998). Пятилетняя выживаемость больных РМЖ в России, по данным Д.Г. Заридзе и соавт. (2001), составляет 55%. Как видно, проблема РМЖ остается одной из актуальных проблем в современной онкологии и главной - в маммологии.

Повышение эффективности лечения больных РМЖ во многом определяется качеством ранней диагностики и уточнением критериев прогноза заболевания. В литературе приводится значительное количество клинико-морфологических факторов прогноза заболевания (Белоус ТА. и соавт., 1997; Франк ГА и соавт., 1997; Волченко Н.Н., 2000), среди которых наиболее важным является состояние регионарных лимфатических узлов (ЛУ). Они служат существенным барьером, препятствующим генерализации опухолевого процесса по всему организму.

Реактивные изменения в лимфоидной ткани при раках различной локализации стереотипны (Рудницкая А.Ю. и соавт., 1980), выражаются в паракортикальной или фолликулярной гиперплазии, плазматизации, гистиоцитозе синусов. Описываются изменения кровеносного русла (Иваниченко И.Ф. и соавт., 1975), склеротические и липоматозные процессы в регионарных лимфоидкых органах ^^ M. et al, 1982). Большинство опубликованных работ, касающихся метастатического поражения лимфоузлов, посвящено его клинической диагностике (Мечев Д.С. и соавт., 1985; Шипуло М.Г. и соавт., 1990), представлено сравнительной характеристикой структуры первичной и метастатической опухоли (Bruun R.B. et al.,1989). Однако сведения о морфологии и морфогенезе реактивных изменений в регионарных ЛУ и процессах метастазирования РМЖ в них фрагментарны. Данные литературы часто противоречивы, нередко носят лишь описательный характер и не всегда могут быть использованы, с нашей точки зрения, в практической деятельности патоморфолога.

Цель работы. Установить частоту, особенности и пути метастазирования рака молочных желез в регионарные лимфатические узлы, характер роста и развития метастазов опухоли, морфологию и морфогенез реактивных процессов в лимфоидных образованиях с целью улучшения качества микроскопической диагностики метастатического рака в лимфоузлах на ранних этапах его развития и определения морфологических критер ния.

Задачи исследования:

1. Уточнить некоторые клинико-статистические показатели рака молочных желез у -женщин Удмуртской Республики за 1993-2002 годы.

2. Изучить морфологию и динамику реактивных процессов в регионарных лимфатических узлах при раке молочных желез с учетом возраста больных, гистологической формы опухоли, степени ее злокачественности, местной иммунной клеточной реакции в молочной

фега&тоедтбмжЬАЯ

6ЙКЛ601Ш

железе и длительности заболевания.

3. Установить частоту, пути и особенности метастазирования рака молочных желез в зависимости от возраста женщин, размера ракового узла, гистологического варианта и степени злокачественности опухоли, а также давности болезни.

4. Изучить морфологию и морфогенез метастатического рака молочных желез в регионарных лимфатических узлах с учетом характера реактивных (иммунных) изменений в лим-фоидной ткани и длительности заболевания.

5. Уточнить морфологические критерии оценки прогноза рака молочных желез.

Научная новизна. Преимущественно при ранних формах РМЖ (1-И стадии или Т&,о.2№>-

1Mo) впервые выявлены и описаны четыре морфологических варианта реактивных процессов в регионарных ЛУ, характеризующих длительность заболевания, и условия их формирования. Первые три варианта являются стадиями единого процесса в отличие от четвертого, который наблюдается у больных с поздними регионарными метастазами и, в определенной мере, отражает картину вторичного иммунного ответа.

Впервые изучена динамика изменений массы и количества регионарных лимфоузлов в различные периоды опухолевого роста в молочной железе. Установлено, что особенность комбинации патоморфологических изменений в лимфоидной ткани, характер и степень их выраженности находятся в тесной зависимости от реактивности организма (в широком смысле этого слова), локализации опухоли и длительности заболевания.

Выявлена взаимозависимость характера реакции регионарных ЛУ с частотой и типом метастазирования РМЖ. Впервые подробно изучен морфогенез метастатического рака в лимфоузлах с начальных этапов его развития, включающий в себя стадию образования многоядерных клеточных элементов из одиночных опухолевых клеток, их цитотомию, формирование мелкой раковой ячейки с дальнейшим увеличением размеров метастаза, ангио- и стромогенезом.

Разработана и предложена морфологическая классификация метастазов рака в лим-фоидных образованиях по топографии и величине метастатического очага, выяснены условия их возникновения и пути переноса раковых клеток. Выявлены и описаны неблагоприятные морфологические признаки прогноза заболевания.

Практическая значимость. Правильная оценка полиморфных изменений в регионар-I .. ^ ных7(Х^отекаю1уих в виде трех основных морфологических вариантов, поможет в опреде-

заболевания, точнее определить частоту и разновидно-

\ стиот^апевых.метастазов.

... "ЗНЗНИе"морфологических критериев повышения частоты метастазирования в регио-

нарные ЛУ поможет установить своевременность (или несвоевременность) обращения больных в специализированное лечебное учреждение.

Результаты исследования явятся определенным вкладом в разработку сложных вопросов морфологии и морфогенеза не только метастатического РМЖ, но и опухолей других

локализаций, особенно при не выявленном первичном очаге.

Предложенная гистологическая классификация метастазов РМЖ в регионарные ЛУ будет способствовать повышению качества микроскопической диагностики метастатических опухолей, более точной интерпретации условий их развития и выявлению некоторых морфологических факторов прогноза заболевания.

Все вышеизложенное, с нашей точки зрения, послужит теоретическим обоснованием для выбора тактики лечения, профилактики осложнений и снижения летальности больных.

Положения диссертации, выносимые на защиту:

1. Полиморфизм реактивных изменений в регионарных лимфоузлах при РМЖ укладывается в четыре основных морфологических варианта, первые три из которых развиваются как последовательные стадии, а четвертый - при позднем метастазировании. Динамика структурных нарушений лимфоидной ткани в целом стереотипна и обусловлена в основном длительностью опухолевого процесса в молочной железе и наличием метастазов в лимфо-идной ткани.

2. Микроскопическому изучению должны подвергаться все найденные регионарные ЛУ, в том числе очень мелкие. Подавляющая часть метастазов РМЖ в лимфоузлах регистрируется на фоне лимфоидноклеточного опустошения как Т-, так и В-зависимых зон. Наибольший процент летальности наблюдается при субтотальных и тотальных метастазах рака и поражении более 33,3% лимфоидных образований у одной больной.

3. Световая микроскопия в диагностике клеточно-диссеминированных, мелкоячеистых, интрафолликулярных и трабекулярных метастазов в регионарных лимфоузлах мало эффективна и должна сопровождаться обязательным проведением электронно-микроскопической и/или иммунногистохимической верификации опухолевого процесса.

4. При комбинированных РМЖ в метастатической опухоли регионарных ЛУ нередко регистрируется только один компонент (чаще дольковый), который представлен в основном опухолевыми клетками секреторного типа.

Внедрение результатов исследования. Результаты исследования внедрены в практику работы отделения взрослой патологии Республиканского патологоанатомического бюро, патогоанатомического отделения Республиканского клинического онкологического диспансера, Ижевского маммологического центра, в учебный процесс кафедр патологической анатомии и онкологии Ижевской государственной медицинской академии.

Апробация работы. Основные положения диссертационной работы доложены на Республиканской научно-практической конференции «Актуальные вопросы патологической и нормальной морфологии» (Ижевск, 1995, 1999), I Международном медицинском конгрессе (Ижевск, 1996), Научно-практической конференции «Актуальные вопросы маммологии» (Ижевск, 1998), Юбилейной конференции «АСМИ - 10 лет» (Ижевск, 1999), Межвузовской конференции молодых ученых и студентов «Актуальные медико-биологические проблемы» (Ижевск, 2003), заседаниях Ассоциации врачей-патологоанатомов Удмуртской Республики

(Иизкх, 1997,1998,2002,2003),

Публикации. По теме диссертации опубликовано 13 работ.

Структура и объем диссертации. Диссертация состоит из введения, обзора литературы, описания материала и методов исследования, главы собственных исследований, обсуждения результатов исследования, выводов и указателя литературы. Работа изложена на 164 страницах машинописного текста, иллюстрирована 72 рисунками, в том числе 67 микрофотографиями, содержит 8 таблиц, список сокращений. Библиография включает 249 источников, в том числе 167 на русском языке и 82 - на иностранном.

МАТЕРИАЛ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

Материал охватывает 158 наблюдений больных РМЖ ранних стадий (1-11 или Ть.о-гЫо-tMo), прошедших лечение в Ижевском маммологическом центре в течение последних 10 лет (1993-2002 гг.). Кроме того, исследован архивный материал из Республиканского клинического онкологического диспансера с целью определения некоторых статистических показателей. При изучении медицинских карт, журналов регистрации биопсийно-операционного материала, сводных отчетов лечебно-профилактических учреждений Удмуртской Республики учитывали анамнез, количество беременностей, патогистологическую картину органов, статистические данные по заболеваемости, смертности и пятилетней выживаемости больных РМЖ.

Детальному морфологическому исследованию подвергнут операционный материал, включающий в себя ткани молочных желез с опухолью и регионарные ЛУ подмышечной, подлопаточной и подключичной групп, от больных в возрасте от 22-ти до 70-ти лет, не получивших дооперационного лечения РМЖ. При вырезке тканей молочной железы определяли внешний вид злокачественного новообразования: его форму, размеры, консистенцию, цвет, уточняли локализацию опухоли в органе. Особое внимание уделяли определению количества лимфоузлов, в том числе мельчайших и жирозамещенных, их размеров и средней массы.

При микроскопическом изучении материала использовалась международная «Гистологическая классификация опухолей молочной железы» (1984). Оценка степени злокачественности (СЗ) РМЖ осуществлялась на основании балльной системы (Bloom H.J.G. et at., 1957), в нашей модификации.

Для гистологического исследования вырезалось в среднем по 4-6 кусочков из молочной железы и по 1-2 кусочка из каждого найденного лимфоузла. Срезы органов окрашивали гематоксилином и эозином. Гистохимическими методами исследовали активность кислой и щелочной фосфатаз (КФ, ЩФ) по методу Гомори в лимфоцитах, макрофагах и фибробластах. В стенках сосудов ЛУ выявляли уровень цитохромоксидазы (ЦХО) по методу Нахласа. Для идентификации тучных клеток применяли окраску метиленовым синим по методу Демпси и Сингера.

Изучение синтетических процессов в лимфоидной ткани проводили с помощью метода светооптической гистоавторадиографии (Пальцын АА, 1996). Индекс метки определяли как отношение числа меченых ядер к общему числу просчитанных, выраженное в процентах.

Гистологическая дифференцировка иммунобластов осуществлялась флюоресцентным методом Берталанфи и Биккиса в модификации В.Я. Глумова (1981).

Ультраструктурные особенности клеток лимфоузлов и метастазов РМЖ изучали с помощью трансмиссионной и сканирующей электронной микроскопии по общепринятой методике (Уикли Б., 1975). Полутонкие срезы окрашивали толуидиновым синим. Иммуногистохими-ческая верификация метастатической опухоли проводилась с использованием моноклональ-ных антител фирмы DAKO к антигенам цитокератинов 7,8,19, CD 31 и PCNA.

Морфометрический анализ (Автандилов ГГ., 1990) включал в себя оценку макро- и микроскопических параметров. Размеры ЛУ измеряли по большей оси (в длину). Их средняя масса определялась путем взвешивания на аптечных весах Мора после тщательного выделения всех лимфоузлов из жировой клетчатки.

В тканях молочных желез исследовали степень выраженности местной иммунной клеточной инфильтрации стромы. При увеличении х400 проводили количественный подсчет лимфоцитов. Выраженной считали реакцию при наличии в поле зрения 985,7±98,4 лимфоцитов, умеренной - 557,1 ±51,95, слабой - 209±20,93, отсутствующей -13,9±1,26 клеток.

Определение удельной площади синусов ЛУ производили с помощью окулярной насадки с равноудаленными точками для микроскопических стереометрических исследований с процентным выражением полученных данных. Оценку площади фолликулов и метастатического поражения ЛУ осуществляли с помощью микрометра окулярного винтового АМ-9-2. Учитывали одиночные метастазы округлой формы и измеряли их диаметр. Митотический индекс определяли как число клеток, находящихся на разных этапах деления, на 1000 клеточных элементов данной популяции в поле зрения при увеличении х400.

Статистическая обработка материала проводилась с использованием критерия Стью-дента. Выявленные различия принимались за существенные при Р<0,05. Наличие связи между исследуемыми показателями определяли с помощью коэффициента Пирсона. В расчетах показателей, оценки достоверности различий и корреляционного анализа была использована программа обработки электронных таблиц Microsoft Excel.

РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЙ

Заболеваемость и смертность женщин, больных РМЖ и проживающих на территории Удмуртской Республики, как и во всем мире, с каждым годом растет. По данным Республиканского клинического онкологического диспансера в 1993 году показатели заболеваемости и смертности на 100000 женского населения составляли 31,5 и 14, в 2002 году они увеличились до 46,6 и 15,5 соответственно. Изучение пятилетней выживаемости за тот же период не выявило значительных колебаний -они изменялись в пределах от 53,6 до 58,1%. Этот показатель соотносится со статистическими данными по России.

Среди больных РМЖ преобладали (45,6%) молодые женщины (36-45 лет). Подавляющее их большинство (94,9%) имело беременности. Опухоли локализовались преимущественно (57,6%) в верхне-наружном квадранте и на границах с близлежащими областями - верхне-

внутренним и нижне-наружным квадрантами. Несколько чаще регистрируется рак правой молочной железы (56,3%), чем левой (43, 7 %). Большая часть (60,1%) раковых узлов имели размеры от 0,5 до 2-х см. Опухоли размерами более 2-х см встретились нам в 60 случаях (38%), менее 0,5 см - в 3-х наблюдениях (1,9%).

Морфологически весь исследованный материал (158 наблюдений) представлен неин-вазивными раками (10,6%), опухолями с началом инвазии (12,6%), инвазивными карциномами (72,8%) и рецидивами РМЖ (3,8%). Среди инвазивных раков преобладали опухоли II СЗ (55,2%), I и III СЗ встретились в 21,9% и 22,9% наблюдений соответственно.

За 10 лет из числа обследованных умерло 15 больных (9,5%) в возрасте от 29 до 64 лет в период от 9-ти месяцев до 8-ми лет с момента постановки диагноза. Большинство из них (14 человек) не попали даже в пятилетний интервал выживаемости. Гистологически у них диагностирован инвазивный РМЖ II и III СЗ. В большинстве случаев (73,4%) они отличались слабой местной иммунной клеточной реакцией или ее отсутствием, средним размером опухоли 2,2±0,35 см.

Макроскопическому исследованию всего подвергнуто 1151 регионарный ЛУ: их количество варьировало от 2 до 28 у одной больной (в среднем 9,110,46 шт.), размеры - от 0,2 до 3 см в длину (в среднем 1,1 ±0,06 см), масса - от 3120 до 8700 мг (в среднем 5596,8±352,6 мг). В некоторых случаях ЛУ бывают настолько мелкими что существенно затрудняет их поиск и -выделение из окружающей ткани. Иногда встречаются чрезмерно крупные лимфоидные образования, однако они чаще являются ложно-гипертрофированными вследствие замещения специализированной ткани жировой.

Более половины ЛУ (52,1 %) приходится на подмышечную группу, в которой регистрируются наибольшие размеры, масса и число лимфоузлов. На втором месте - подлопаточные лимфоидные образования, на третьем - подключичные.

Микроскопически в регионарных лимфоузлах при РМЖ установлены полиморфные изменения, характеризующие иммунный ответ организма на развитие злокачественного новообразования. Для описания динамики (морфогенеза) реактивных изменений в регионарных ЛУ весь материал нами был разделен на группы, каждой из которых соответствует тот или иной морфологический вариант. Комбинация морфологических признаков отчетливо изменяется по ходу развития заболевания и в меньшей степени она зависит от других факторов.

Первый морфологический вариант, характеризующийся преобладанием гемореологи-ческих, гистиоцитарно-макрофагальных реакций и развитием клеточного иммунного ответа в лимфоидной ткани, встречается на ранних сроках заболевания. Данное обстоятельство подтверждается наличием в этой группе наблюдений неинвазивных форм РМЖ, преобладанием у них Ml СЗ и выраженной местной иммунной клеточной реакции стромы опухоли. Гистологически неинвазивные раки включали в себя внутрипротоковый рак (70,6%) и дольковую карциному In situ (29,4%).

У больных второй группы наблюдений степень злокачественности увеличивается, ин-

тенсивностъ лимфоидно-клеточной инфильтрации в молочной железе снижается, неинвазив-ные формы рака встречаются реже, регистрируются опухоли с началом инвазии. Последние были представлены внутрилротоковым (50%) и дольковым (15%) раками с начальными и/или относительными признаками инвазии, инвазивным протоковым раком с преобладанием внут-рипротокового компонента (35%). При этом регистрируется 2-й вариант реакции лимфоузлов, характеризующийся пролиферативно-гиперпластическими изменениями в В-зависимых зонах, сосудистыми и дистрофическими нарушениями, клеточно-трансформационными процессами в органах.

Для длительного течения заболевания свойственен морфологический вариант реактивных изменений в лимфоузлах, в структурной картине которого доминируют лимфоидное истощение, атрофически-склеретические изменения и липоматоз. У больных третьей группы отмечается преобладание инвазивных опухолей НШ СЗ с умеренной иммунной реакцией стромы опухоли. Среди гистологических вариантов регистрируются опухоли комбинированного строения (48,7%), включающие в себя в 80,4% наблюдений сочетание протокового и доль-кового компонентов, протоковый рак без признаков специфичности (27,8%). дольковая карцинома (11,3%) и особые формы (в единичных наблюдениях).

Четвертый морфологический вариант реакции ЛУ при РМЖ встречается у больных только с инвазивкыми раками и поздним метастазированием опухоли в регионарные лимфо-идные образования. При этом гистологическая картина в них характеризует вторичный иммунный ответ на непосредственную антигенную стимуляцию метастатической опухолью. Причем местные защитные механизмы первичной опухоли в виде лимфоидно-клеточного инфильтрата выражены слабо или отсутствуют вовсе.

При микроскопическом исследовании регионарных лимфоузлов больных РМЖ I группы в лимфоидной ткани и в синусах ЛУ регистрируются лимфоидноклеточные колонии, представленные округлыми или неправильных очертаний скоплениями клеток, плотно прилегающих друг к другу. Подобная адгезия лимфоцитов встречается на самых ранних сроках заболевания, позднее она сменяется диффузной гиперплазией, особенно паракортикальной зоны. Последняя значительно расширена за счет активированных Т-лимфоцитов, занимает большую часть лимфоузла. Наблюдается пролиферация лимфоидных клеток преимущественно Т-зависимых зон, отличающихся повышенной активностью КФ. Об этом же свидетельствует высокий уровень синтетических процессов в соответствующих структурах лимфоидных образований, выявляемый гистоавторадиографически с помощью 3Н-тимидина, индекс метки здесь равен 3,9±1,1%. Увеличивается содержание активированных лимфоцитов, лимфобла-стов и иммунобластов. Последние дают коричнево-красное свечение под люминисцентным микроскопом. Регистрируются первичные фолликулы, не имеющие центров размножения.

Вблизи внутриорганных сосудов отмечается существенная пролиферация тучных клеток. Проницаемость сосудистых стенок резко увеличена, что ведет к периваскулярному отеку, развитию кровоизлияний в лимфоидной ткани как мелкоочаговых, так и обширных диффуз-

ных. Эритроциты в большом количестве выявляются и в синусах ЛУ. Подобное явление, названное нами синусовым эритроцитозом, свойственно ранним стадиям РМЖ и развивается вследствие опухолевой антигенной стимуляции.

Поддержание гиперпластических реакций на высоком уровне осуществляется за счет усиленной миграции лимфоцитов из кровеносного русла. Наблюдается эндотелиоз, при котором происходит набухание эндотелиоцитов посткапиллярных венул, их пролиферация в 3-4 ряда. Активация лимфоидной ткани сопровождается усилением ее кровоснабжения, что проявляется гиперемией и ангиоматозом - увеличением количества внутриорганных сосудов на площади среза органа. Стенки сосудов отличаются высокой активностью ЦХО.

Синусы значительно расширены, отличаются многоклеточностью, занимают 60,9±2,73% площади лимфоузла. В них, помимо лимфоидных и ретикулярных клеток, в большом количестве регистрируются крупные гистиоциты со светлой гранулированной цитоплазмой, округлым или овальным ядром. Там же обнаруживаются макрофаги, содержащие в своей цитоплазме гемосидерин и даже целые эритроциты. Они же по одиночке или группами встречаются и в лимфоидной ткани. Нередко в лимфоузлах регистрируются эозинофилы. Фиброзная капсула лимфоидных органов широкая, извилистая, рыхлая, не напряжена.

У больных РМЖ II группы наблюдений количество, размеры и масса регионарных ЛУ увеличиваются. Число мельчайших недифференцированных лимфоидных образований, которые в умеренном количестве регистрировались и у больных I группы, значительно возрастает. Они характеризуются наличием тонкой капсулы, отсутствием видимых синусов, трабе-кул, посткапиллярных венул, а также фолликулов, паракортикальной зоны и мозговых тяжей.

Пролиферативная активность лимфоидных клеточных элементов сохраняется. Но она больше смещена в сторону В-зависимых структур, характеризующихся положительной реакцией на ЩФ и увеличением числа меченых ^-тимидином клеток по сравнению I группой наблюдений. Первичные фолликулы активно дифференцируются во вторичные, содержащие светлый центр. Последние нередко занимают большую часть лимфоидного узелка, заканчиваясь на периферии узким венцом из малых лимфоцитов. Митотический индекс в центрах размножения равен 2,1±0,18%о. В них регистрируются большие лимфоциты, плазмоциты, бластные, ретикулярные клетки и диффузно рассеянные макрофаги, создающие картину «звездного неба». Возможна плазматизация органов, причем не только в зародышевых центрах - плазмоциты (единичные и отдельными группами) определяются в паракортикальной зоне, мозговых тяжах и синусах лимфоузлов.

В свою очередь в Т-зависимых зонах заметны уменьшение плотности клеток и очаговое истощение лимфоидной ткани. Регистрируется значительное количество погибших лимфоцитов и апоптозных тел. Нередко электронно-плотные включения осколков ядер и некро-тизированных клеток определяются в цитоплазме макрофагов, которых по-прежнему много как в синусах, так и в корковой зоне ЛУ в виде узелков или поодиночке.

В данной группе наблюдений расширенные синусы с умеренным содержанием в них

клеточных элементов занимают 40±2,74% площади среза ЛУ. Гистиоциты в них уменьшаются в размерах, вытягиваются, их цитоплазма уплотняется, становится эозинофильной, ядра овальной формы. Синусовый эритроцитоз слабо выражен, представлен мелкими очагами. В промежуточных и мозговых синусах, а также в строме лимфоузлов, появляются фибробласты единичные, в виде цепочек и тяжей. Гистиоцитарные макрофаги и фибробласты отличаются повышенной активностью ЩФ.

Тучных клеток мало. Эндотелий посткапиллярных вену л уплощяется, клетки располагаются в один ряд. Миграционная активность лимфоцитов падает. Увеличение сосудистой проницаемости приводит к инсудации плазмы, развитию интерстициального отека. В результате плазморрагии стенки сосудов уплотняются, гиалинизируются. Очаговый гиалиноз определяется и в строме ЛУ. Там же встречаются очаги дистрофического обызвествления.

Нередко отмечается нарушение лимфодинамики с развитием лимфостазов, представленных «озерами» лимфы в расширенных синусах и лимфоидной ткани органа. Регистрируется очаговый липоматоз. Капсула лимфоидных образований разволокнена, отечна, иногда склерозирована, в ней нередко выявляются глыбки гиалина.

При длительном течении РМЖ количество и масса регионарных лимфоузлов уменьшаются, а размеры их увеличиваются, нередко достигая 2,5-3 см. Это можно объяснить инволюцией и жировой метаплазией части лимфоидных органов. Нередко жировая ткань вытесняет лимфоидную почти полностью, оставляя узкую полосу из лимфоцитов под капсулой органа.

При микроскопическом исследовании лимфоузлов больных III группы наблюдается клеточное опустошение разной степени выраженности - от слабого разрежения лимфоидной ткани до диффузного истощения ее, как в паракортикальной зоне, так и в мозговых тяжах и фолликулах. Отмечается уменьшение индекса метки и митотического индекса в Т- и В-зависимых зонах ЛУ. Число больных РМЖ, в регионарных ЛУ которых регистрируются фолликулы, достоверно снижается по сравнению со II группой наблюдений почти в 2 раза и составляет 32,1%. Площади лимфоидных узелков и их светлых центров также уменьшаются в 3-4 раза (Р<0,001). В зародышевых центрах лимфоидные элементы практически не выявляются, в связи с чем они выглядят широкими и светлыми. В них преобладают макрофаги и ретикулярная основа. Продолжается деструкция и апоптоз лимфоцитов. Колонизации лимфо-идных клеток не наблюдается. Тучные клетки и эозинофилы встречаются редко.

Краевые синусы часто значительно опустошены, клеточный состав промежуточных и мозговых синусов меняется в сторону преобладания фибробластов, отличающихся высокой активностью КФ, фиброцитов и волокнистых структур, обуславливающих частичную или полную облитерацию их просвета. Удельная площадь синусов уменьшается до 28,1±2,52%.

Выраженным фибропластическим изменениям подвергаются трабекулы и капсула, а также внутриорганные сосуды лимфоузлов. Их стенки всегда склерозированы, утолщены, кольцевидно гиалинизированы. Несмотря на снижение степени выраженности эндотелиоза,

ангиоматоза, гиперемии и кровоизлияний, нарушения гемодинамики в ЛУ сохраняются. Они обусловлены сужением и облитерацией просвета сосудов микроциркуляторного русла. Возникающая при этом дисциркуляторная гипоксия существенно стимулирует процессы коллаге-ногенеза с развитием диффузного склероза внутриорганной стромы.

Помимо трех основных морфологических вариантов реакции регионарных лимфоузлов на развитие злокачественного новообразования в молочной железе отчетливо регистрируется еще один, который наблюдается у больных с поздним метастазированием опухоли в регионарные Л У. При этом на морфологические признаки, характерные для длительного течения РМЖ, наслаивается новая волна иммунного ответа организма. Наблюдается незначительное изменение макроскопических параметров по сравнению с третьей группой больных -количество и масса ЛУ увеличиваются, размеры уменьшаются. Наряду с ложногипертрофи-рованными в результате липоматоза лимфоузлами определяется большое количество мелких недифференцированных лимфоидных образований. И если в первых регистрируются ат-рофические процессы, то во вторых наблюдается умеренно выраженная пролиферация лимфоцитов (митотический индекс составляет 0,5±0,04%о). При этом индекс метки не достигает показателей, характерных для больных I группы. Встречаются фолликулы, но большинство из них не содержит центров размножения. Возможна незначительная гиперемия сосудов. Подобные лимфоузлы не имеют хорошо развитой сети синусов, поэтому последние представлены узкими щелевидными каналами с единичными гистиоцитами и ретикулоцита-ми.

Характеризуя особенности реакции лимфоидной ткани с учетом гистологической формы РМЖ, возраста больных и местной иммунной клеточной реакции в молочной железе, следует подчеркнуть, что они могут привносить некоторые изменения в структуру реактивных процессов в ЛУ, но в целом динамику, описанную выше, не меняют. Их влияние сводится лишь к частичным изменениям количественных, но не качественных параметров. Морфологический вариант реактивных изменений в ЛУ, развивающийся на той или иной стадии заболевания, прямо связан со степенью злокачественности. Если у больных с 1-2-м вариантом реакции лимфоузлов чаще встречается 1-11 С3, то для З-4-го вариантов характерно преобладание III СЗ.

Определение морфологических вариантов реакции лимфоидной ткани может способствовать не только уточнению сроков давности заболевания, но и установлению частоты, особенностей метастазирования опухоли, а также выявлению некоторых морфологических факторов прогноза заболевания.

Метастазы РМЖ в регионарных ЛУ регистрировались нами в 54 наблюдениях РМЖ (35,5%) у женщин от 27 до 69 лет. Одинаково часто они определялись у молодых больных и женщин старше 45 лет - 34,1 % и 34,2% соответственно. У больных РМЖ, которые имели опухоли размерами до 0,5 см в диаметре, метастазы определялись в единичных случаях, 0,5- 2,0 см - в 31,6% наблюдений, более 2 см - в 36,7%.

Среди больных с инвазивными РМЖ метастазы выявлялись при дольковой карциноме (61,5%), протоковом раке без признаков специфичности (56,3%), тубулярном (50%), комбинированном (44,6%), то есть почти в половине наблюдений каждого из этих гистологических вариантов. Важно подчеркнуть, что при метастазировании комбинированного (дольково-протокового) РМЖ в лимфоузлах нередко преобладает один из компонентов комбинации, чаще дольковый. Протоковый рак с преобладанием внутрипротокового компонента, отнесенный нами в группу опухолей с началом инвазии, метастазировал реже инвазивных карцином (28,6%).

С увеличением степени злокачественности частота метастазирования существенно возрастает. Так, если у больных с I СЗ она была равна 12%, со II СЗ - 45,3%, то в наблюдениях с ill СЗ она увеличилась до 84,6%. Анализ опухолевого процесса в лимфоузлах показал, что частота метастазирования РМЖ не зависит ни от гистологического варианта опухоли, ни от возраста больных, ни от размера опухоли. Этот показатель связан не только со степенью злокачественности опухоли, но и в большей степени с морфологическим вариантом реактивных процессов в регионарных ЛУ. Установлено, что с увеличением продолжительности заболевания частота метастазирования рака достоверно возрастает. На ранних сроках РМЖ метастазы определяются у 10,2% больных. С течением времени частота их увеличивается до 37%, достигая на поздних стадиях болезни 42,9% наблюдений.

Метастатическому поражению было подвергнуто 205 (17,8%) лимфоузлов. Чаще других метастазы определялись в подмышечной группе ЛУ, что может быть объяснено преимущественной локализацией первичного ракового узла в верхне-наружном квадранте молочной железы.

У умерших больных от РМЖ частота метастазирования составила 73,3%, процент метастатического поражения лимфоузлов - 32,9, что в 1,8-2 раза превышает подобные показатели среди всех обследованных и леченых в Маммологическом центре женщин (Р<0.01). Важно подчеркнуть, что поражение метастазами более 33,3% всех выявленных ЛУ у одной больной является неблагоприятным фактором прогноза. В связи с этим необходимо исследовать все регионарные лимфоузлы и даже очень мелкие. На нашем материале более половины (64,4%) пораженных метастазами лимфоидных органов малых и средних размеров -1,01,3 см в длину.

Исследования показали, что раковые клетки заносятся в лимфоузлы тремя путями. Наиболее часто, в 87,5% наблюдений, встречается ортоградный путь метастазирования. При этом микрометастазы определяются сначала в краевых синусах. Оттуда неопластические клеточные элементы распространяются в кору, паракортикальную зону и медуллярные тяжи. В промежуточных и мозговых синусах раковые клетки нами не регистрировались, что, по-видимому, можно объяснить блокированием синусов различными клеточными элементами или лимфостазом. Значительно реже (9,9%) опухолевая ткань внедряется в ЛУ контактным путем (путем соприкосновения), когда раковые ячейки формируются сначала перинодулярно

или в фиброзной капсуле. Затем они инвазируют краевые синусы и далее проникают в корковый слой. В единичных случаях (2,6%) наблюдается распространение опухолевых клеток по кровеносным сосудам. При этом раковые змболы регистрируются в просвете мелких внутри-органных сосудов капсулы, трабекул и паракортикальной зоны с последующей инвазией их стенок.

В 22,2% наблюдений отмечается первично-множественный рост метастазов, характеризующийся наличием большого числа одиночных опухолевых клеток и/или отдельных их групп (по 2-3 клетки), мелких ячеек и островков, которые хорошо верифицируются иммуноги-стохимическим методом с использованием маркеров против цитокератинов 7, 8,19. С течением времени мелкие метастазы могут сливаться между собой, образуя сплошное поле опухолевой ткани, занимающей 1/2, 2/3 или всю площадь лимфоидного образования, оставляя интактной лишь фиброзную капсулу.

Редко наблюдается исключительно интересный характер роста и распространения раковых клеток в регионарных ЛУ, ранее не описанный в литературе. Опухолевые клетки сначала определяются только по периферии лимфоидных фолликулов с формированием своеобразных раковых муфт, состоящих из 3-6 слоев клеток. Наружный слой представлен уплощенными неопластическими элементами, внутренний - крупными полигональными клетками. В последующем раковые клетки заселяют и центр лимфоидных фолликулов, полностью вытесняя из них специализированные клеточные элементы. Таким образом на месте лимфоид-ных формируются своеобразные «раковые» фолликулы. Они возникают вследствие истощения и опустошения истинных лимфоидных узелков. В отличие от интрафолликулярного в 3 раза чаще встречается перифолликулярный рост метастазов. Опухолевый пласт, распространяясь по всей толще ЛУ, «обтекает» фолликулы, некоторое время оставляя их интакт-ными. Затем происходит постепенное «затягивание» лимфоидных узелков. При перифолли-кулярном росте в фолликулах отмечается высокий уровень пролиферативной активности клеточных элементов. Фолликулярный рост метастазов регистрируется в 29,6% наблюдений.

Таким образом, по гистотопографии раковые метастазы в лимфоидных образованиях необходимо подразделять на:

а) интракапсулярные;

б) субкапсулярные (синусовые, кортикальные);

в) трабекулярные;

г) фолликулярные (интра-, перифолликулярные);

д) паракортикальные;

е) медуллярные;

ж) диффузные.

Виды метастазов определяются, в большей мере, путями метастазирования раковых клеток и не зависят от гистологического варианта РМЖ, степени его злокачественности, размера опухоли и возраста больных (табл. 1). .

Таблица 1

Зависимость вида метастаза от пути метастазирования

Путь метастазирования Вид метастаза по гмсто то пот рафии

ортоградный (по току лимфы) субкапсулярный (синусовый, кортикальный) фолликулярный (интра-, перифолликулярный) паракортикальный медуллярный

контактный (по соприкосновению) интракапсулярный субкапсулярный (синусовый, кортикальный)

гематогенный (по кровеносным сосудам) интракапсулярный трабекулярный паракортикальный фолликулярный (интрафолликулярный)

Как видно из таблицы, очаги опухолевой ткани в первую очередь локализуются в структурах ЛУ, ближайших к месту проникновения опухолевых клеток в лимфоидный орган и дальнейшего их распространения.

Клетки метастазов РМЖ в регионарных ЛУ при электронно-микроскопическом исследовании чаще имеют неправильную форму, отличаются разной плотностью цитоплазмы, не одинаковым содержанием органелл. Их ядра обычно крупные с изрезанными краями, хроматин имеет глыбчатый (конденсированный) вид. Нередко наблюдается значительная дедиф-ференцировка клеток метастаза по сравнению с исходной опухолью. При этом регистрируется снижение количества белковых гранул, поли- и рибосом в цитоплазме.

Ультраструктурная организация раковых клеток отличается значительной вариабельностью, что связано с гистологической разновидностью злокачественной эпителиомы, источником развития опухоли, степенью инвазии и дифференцировки. Цитоплазма клеток секреторного типа отличается большим содержанием липидных капель и электронно-плотных белковых гранул. Последние чаще бывают множественными и формируют крупные скопления (семейства), тесно прилежащие к ядрам. На поверхности этих клеток нередко встречаются микроворсинки и пальцевидные образования. Раковые клетки протокового типа изобилуют рибо- и полисомами. Митохондрии в большом количестве концентрируются у ядерной мембраны и часто находятся в состоянии дистрофии. Цитоплазма клеток практически лишена протеиновых гранул, светлых везикул и миофиламентов, но содержит внутриклеточные канальцы. Третий тип клеток метастатического РМЖ в лимфоузлах представлен аналогами миоэпителия. Эти клеточные элементы обычно меньших размеров, часто имеют фестончатую или неправильную форму. Наиболее их характерным признаком является наличие миофиламентов в цитоплазме.

В различных гистологических вариантах РМЖ и их метастазах содержание опухолевых клеток широко варьирует. Так, преобладанием клеток секреторного типа характеризуется дольковая и онкоцитарная карциномы. Инвазивный протоковый рак отличается наличием опухолевых клеток одноименного типа. В опухоли криброзного строения преобладают клетки

типа миоэпителиальных. Таким образом, электронно-микроскопическое исследование метастазов рака в ЛУ может указать на источник опухолевого роста.

При наличии одиночных опухолевых клеток в лимфоузлах, они раньше и чаще всего определяются вблизи сосудов паракортикального слоя, реже в коре и редко в лимфоидных фолликулах. Ма ранних стадиях метастазирования опухоли встречаются многоядерные раковые клетки с наличием в их цитоплазме от 2-3-х до 8-10-ти гиперхромных ядер, неравномерно распределяющихся по цитоплазме. В отличие от гигантских многоядерных клеток инородных тел макрофагальной природы, микрометастазы дают положительную реакцию при иммуноги-стохимической обработке их цитокератинами 7,8,19. В дальнейшем происходит цитотомия и на месте одной многоядерной опухолевой клетки возникает раковая ячейка из 5-7 и более одноядерных клеток.

По мере увеличения размеров метастазов более 500 мкм в них появляются одиночные фибробласты и едва уловимые тонкие соединительнотканные волокна. Регистрируются мелкие сосуды капиллярного типа с тонкими базальными мембранами, уплощенными эндотелио-цитами и щелевидными просветами. Они отчетливо определяются иммуногистохимическим методом с помощью антител против антигена эндотелиоцитов - СО31. Местами выявляются лишь эндотелиальные тяжи без видимых просветов и базальных мембран. В просвете некоторых сосудов видны форменные элементы крови.

При длительном течении РМЖ в регионарных лимфоузлах регистрируются субтотальные и тотальные метастазы. В таких метастатических опухолях обнаруживаются три основные зоны: периферическая, промежуточная и центральная. Для периферической части ракового узла характерны наибольшая концентрация сосудов и преобладание опухолевой паренхимы. Здесь раковые клеточные элементы активно размножаются, о чем свидетельствует высокий уровень экспрессии ядерного антигена пролиферирующих клеток (PCNA). Вокруг метастатического очага в лимфоидной ткани регистрируется большое количество артериол, ве-нул и капилляров, врастающих в виде эндотелиальных тяжей и почек в периферические отделы метастаза, в котором также встречаются сосуды синусоидного типа. Здесь же определяется соединительнотканная строма, состоящая из фибробластов и нежной тонковолокнистой сети, отделяющая друг от друга группы опухолевых клеток.

В промежуточной зоне опухоль приобретает строение простого рака, где площади паренхимы и стромы примерно равны. Волокна соединительной ткани представлены грубово-локнистой сетью и полями фиброза, в которых располагаются эпителиальные пласты. Отчетливо видны мелкие сосуды. В центре метастаза единичные опухолевые клетки и небольшие раковые ячейки с низким уровнем экспрессии PCNA диффузно разбросаны среди обширных полей зрелой соединительной ткани, местами гиалинизированной. Количество сосудов значительно меньше, чем в других участках опухоли. Они представлены мелкими артериями и венами с широкими просветами. Нередко в центральной части опухоли выявляются дистрофические изменения и очаги некроза, возникающие вследствие недостаточного кровоснаб-

жения.

При изучении метастазов РМЖ, занимающих значительные площади лимфоузла, установлено, что рост опухолевой ткани осуществляется с периферических ее отделов в центр ракового поля - центрипетально. При этом скорость роста опухолевой стромы преобладает над скоростью ангиогенеза, что подтверждается малым количеством сосудов в центре метастаза, обширными полями фиброза, наличием дистрофических очагов и участков некроза в нем. Источником ангиогенеза могут служить внутриорганные сосуды ЛУ, отличающиеся повышенной концентраций в прилежащей к опухоли лимфоидной ткани.

Результаты исследований позволили нам выделить по величине очагов следующие виды метастазов РМЖ в регионарных лимфоузлах:

1) клеточно-диссеминированные (единичные опухолевые клетки и/или мелкие группы из нескольких клеток);

2) мелко-ячеистые (площа дью 100-500 мкм);

3) островковые (501 -1500 мкм);

4) крупно-очаговые (более 1500 мкм);

5) субтотальные (2/3 и более площади среза ЛУ);

6) тотальные.

Наиболее часто (46,3%) встречаются крупные метастазы (субтотальные и тотальные), реже других (18,5%) - мелкие (клеточно-диссеминированные и мелко-ячеистые).

Морфогенез метастатического РМЖ в регионарных ЛУ определяется морфологическим вариантом реактивных изменений в лимфоузлах. На площадь метастатического поражения лимфоидного образования в значительной степени влияет длительность заболевания независимо от гистологической формы рака и возраста больных. Так, если у больных с 1-м морфологическим вариантом реакции лимфоузлов преобладают метастазы мелких размеров, то с течением времени их частота уменьшается. Одновременно с этим увеличивается число больных с крупными опухолевыми очагами. При позднем метастазировании (4-й морфологический вариант) опухолевая ткань в ЛУ чаще всего растет единичным узлом с крупноочаговым и субтотальным поражением лимфоидного органа.

Анализ группы умерших больных, 60% из которых имели 2-3 морфологический вариант реактивных изменений в регионарных ЛУ, свидетельствует о том, что у них в 63,6% наблюдений регистрировались крупные метастазы. Среди больных с мелкими и средними метастазами летальность составляет 13,8%. При субтотальном и тотальном замещении регионарной лимфоидной ткани опухолевой женщин умерло в 2,03 раза больше - 28%. Летальность в случаях с метастазами в более 1/3 исследованных ЛУ у одной больной (29%) в 3,3 раза выше, чем в наблюдениях, характеризующихся низким процентом метастатического поражения лимфоузлов (8,7%).

Взаимоотношение между характером роста, строением метастазов РМЖ и морфологическим вариантом реакции регионарных лимфоузлов отражено в сводной таблице 2.

Морф. вар. реакции. Ср. кол-во, ср. размеры, ср. масса ЛУ Основные'морфологические проявления реактивных процессов а регионарных ЛУ Частота мета-ста-зиро-вания Летальность Преимуществен, характер роста метастазов Вид метастазов по величине Морфология и морфогенез опухолевой ткани в ЛУ

1 12,010,15 шг, 1.1*0.11 см. 60891317.8 мг Пролиферативные: пролиферация лимфофтов Т-зааисимых зон с формированием клеточных колоний, наличие первичных фолликулов, расширение парахортикальной зоны, умеренное количество недифференцированных ЛУ, большое число тучных клеток. Гемо реологические: гиперемия. Ангиоматоз, эндотелиоз, лериваскулярный отек, кровоизлияния и эритроцитаз синусов. Гистиоцитарно-макрофагальные: синусовый гистиоцитоз (преобладают светлые округлые гистиоциты, выявляются лимфоидные, ретикулярные клетки, эоаинофилы, эритроциты), в синусах и лимфоидной ткани макрофаги с гемосидерином и эритроцитами. Капсула широкая, не напряжена, извилистая. 10,2» 5,1% первич-но-мно-жестеен-ный Мелкие (83,3%): - клеточно-Яио-свминироаенны» (единичные клетки, группы клеток): -мелко-ячеистые (100-500 мкм) одиночная одноядерная раковая клетка 1 многоядерная опухолевая клетка 1 мелкая раковая ячейка

2 17.010,16 шг, 1 £±0.11см, 72261387.7 мг Петерпластические: пролиферация клеток в В-зонах, большое число вторичных фолликулов с крупными центрами размножения, плазматиза|фя а лимфоидной ткани и синусах, множество мелких лимфоузлов. Клеточно-деструктияные: а Т-зонах частичное истощение из-за некроза и апогтгоза лимфоцитов. Сосудисто-дистрофические: интерсгициальный отек, плазматическое пропитывание стенок сосудов с развитием очагового гиалиноза, в т.ч. в строив. очаги дистрофического обызвествления. Лимфостаз. Клеточно-трансформацнонные: синусовый гистиоцитоз (преобладают эо-зинофильные вытянутые гистиоциты, число лимфоидных, ретикулярных клеток, эозинофилов, эритроцитов снижено, выявляются единичные фиб-роб ласты), макрофаги с осколками ядер и некротизированных клеток. Капсула разволокнена. Очаговый липоматоз. 37* 8,7* пераич-но-мно-жествек-ный, реже соли-тарный Средние (47,1«): - остроекоеью (501-1500 мкм): - крупно- очввозы» (более 1500 мкм) начало стромо-и ангиогенеза с периферических отделов опухолеаогх> островка

3 7.310.Э7ШГ, 1.910,10СМ. 31621229.7 мг Атрофические: значительное лимфоидное истощение во всех зонах ЛУ с оголением ретикулярной стромы, а т.ч. в светлых центрах фолликулов. Склеротические: диффузный склероз стромы, стенок сосудов, капсулы, трабекул, синусов (иногда с облитерацией их просветов), гиалиноз. Липоматоз разной степени выраженности вплоть до полного замещения лимфоидной ткани. 42,9* 17,9* солитар-ный Крупные (58,3%): - суОтотельные (2/3 и более площади среза ЛУ): -тотйльиые (весьЛУ) три зоны периферическая, промежуточная, центральная

4 8,410,35 шт, 1.310.12 см. 43831312.1мг Сочетание липоматоза, дистрофических, атрофических и склеротических процессов в одних ЛУ с гемореологическими изменениями, умеренной гиперплазией и слабым синусовым гистиоцитозом в недифференцированных лимфоузлах. 1004 15.8* «олитар-ный. пер-вично-множест-венный Средние (36.8%), крупные (63.2*): -крупно-очеаоеые; - суСтотельные быстрый рост метастазов, высокая миготиче-ская активность клеток

00

Из таблицы следует, что каждый морфологический вариант реактивных изменений в регионарных ЛУ определяется сочетанием множества патогистологических параметров, динамически сменяющих друг друга по ходу заболевания. Важную роль в оценке длительности заболевания играет макроскопическое исследование лимфоузлов с подсчетом их количества и измерением размеров и массы. Динамика изменений в структуре регионарной лимфоидной ткани отчетливо прослеживается при 1 -3-м морфологических вариантах и обусловлена длительностью течения опухолевого процесса в молочной железе. При этом отмечается увеличение частоты метастазирования и летальности больных. Четвертый морфологический вариант наблюдается в случаях позднего метастазирования РМЖ. Для каждого варианта реакции ЛУ характерен тот или иной вид метастазов рака, отличающихся величиной опухолевого поля. Увеличение размеров метастатических очагов носит стадийный характер. Приведенные классификационные схемы метастазов РМЖ в лимфоидных органах имеют, на наш взгляд, большое практическое значение, поскольку могут способствовать улучшению качества морфологической диагностики, уточнению длительности заболевания и прогноза жизни больных РМЖ.

ВЫВОДЫ:

1. За последние 10 лет заболеваемость раком молочных желез в Удмуртии, возрастной лик которой приходится на 36-45 лет, возросла с 31,5 до 46,6 на 100000 женского населения. За тот же период относительный показатель смертности составил в среднем 15,9, среднее значение пятилетней выживаемости - 55,2%.

2. Динамика реактивных (иммунных) процессов в регионарных лимфатических узлах при раке молочных желез стадийна и стереотипна, укладывается в три основных морфологических варианта, обусловленых в основном длительностью заболевания. Четвертый морфологический вариант свойственен позднему метастазированию рака в лимфоидные образования и характеризуется наслоением на инволютивные процессы гиперпластических реакций с нарастанием числа мелких недифференцированных лимфоузлов.

3. На ранних стадиях рак молочных желез метастазирует с частотой 35,5% и поражением 17,8% всех исследованных регионарныхлимфатических узлов. Чаще других (в 1,6 раза) метастазы регистрируются в подмышечной группе лимфоузлов. Частота метастазирования не зависит от возраста, гистологического варианта и размера опухоли. Она связана со степенью злокачественности рака и, особенно, с длительностью заболевания, при прогрессирующем течении болезни возрастает с 10,2 до 42,9%. Рак молочных желез метастазирует в регионарные лимфатические узлы ортоградным (87,5%), контактным (9,9%) и гематогенным (2,6%) путями с развитием в них интракапсулярных, субкапсулярных (синусовых, кортикальных), трабекулярныех, фолликулярных (интра-, перифолликулярных), паракортикальных, медуллярных и диффузных метастазов.

4. В регионарных лимфоузлах при раке молочных желез развиваются клеточно-диссеминированные, мелкоячеистые, островковые, крупноочаговые, субтотальные и тоталь-

ные метастазы. Крупные метастазы имеют зональное строение - периферическая, промежуточная и центральная зоны, отличающиеся соотношением паренхимы и стромы, уровнем пролиферативной активности опухолевых клеток, количественной и качественной гетерогенностью сосудов и зрелостью соединительной ткани. Метастазы рака молочных желез часто характеризуются дедифференцировкой клеточных элементов по сравнению с исходной опухолью. При комбинированных (протоково-дольковых) раках в метастатической опухоли нередко выявляется один компонент - дольковый.

5. Морфогенез метастатической опухоли в регионарных лимфатических узлах включает в себя стадию образования многоядерных опухолевых клеток из одиночных одноядерных клеточных элементов, их цитотомию с формированием мелкой раковой ячейки. В метастатических очагах площадью более 500 мкм начинают отчетливо проявляться стромо- и ангиоге-нез Рост и дифференцировка опухолевой стромы и сосудов происходят центрипетально. Характер роста и развития регионарных метастазов рака молочных желез определяется длительностью заболевания и морфологическим вариантом реактивных процессов в лимфоузлах.

6. Морфологическим субстратом прогностически неблагоприятных обширных метастазов, развивающихся при длительном течении рака молочных желез с лимфоидноклеточным истощением регионарных лимфатических узлов и стромы молочной железы, являются высокий процент (более 33,3) и большая площадь метастатического поражения лимфоузлов, а также первично-множественный рост метастазов. При субтотальном и тотальном замещении лимфоидной ткани метастатической опухолью летальность больных увеличивается в 2,03 раза, при поражении более 1/3 лимфатических узлов - в 3,3 раза

7. Морфологическая диагностика мелких метастазов рака молочных желез (клеточно-диссеминированных, трабекулярных, интрафолликулярных) требует привлечения дополнительных методов исследования (иммуногистохимического и/или электронно-микроскопического), с помощью которых достоверно верифицируются одиночные многоядерные клетки метастатического рака, экспрессирующие цитокератины 7, 8,19 и содержащие в цитоплазме белковые гранулы, внутриклеточные канальцы и миофиламенты.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ.

1. Знание морфологических вариантов реактивных изменений 8 регионарных ЛУ может служить основой для оценки длительности заболевания, степени вероятности метастатического поражения лимфоидных образований и прогноза РМЖ.

2. Поскольку метастазы определяются не только в мелких, но даже в мельчайших ЛУ, необходимо исследовать все регионарные лимфоузлы.

3. Использование классификационных схем метастазов РМЖ в регионарных лимфоузлах послужит основой для улучшения качества микроскопической диагностики метастатических опухолей, определения прогрессирования и дальнейшего течения опухолевого процесса.

4. При наличии микрометастазов в лимфоузлах морфологическая диагностика должна подкрепляться иммуногистохимической верификацией опухолевых клеток.

5. При инвазивном комбинированном РМЖ для уточнения гистологического варианта метастатической опухоли следует использовать электронно-микроскопическое типирование раковых клеток.

СПИСОК РАБОТ, ОПУБЛИКОВАННЫХ ПО ТЕМЕ ДИССЕРТАЦИИ:

1. Глумов В Я. Структура заболеваемости молочных желез по данным Ижевского Маммологического Центра / В.Я. Глумов, Н.Ф. Гизатуллина, М.В. Солдаткина, Н.С. Густова, И.Н. Бычкова // Актуальные вопросы патологической и нормальной морфологии: Мат. респ. науч.-практ. конф. - Ижевск, 1995. - С24.

2. Глумов В.Я. Клинико-анатомический анализ заболеваний молочных желез / В .Я. Глумов, НА Кирьянов, ТЛ. Колосова, Н.Ф. Гизатуллина // Труды ИГМИ. - Ижевск, 1995. - Т. XXXIII.-С. 94-97.

3. Glumov V.Ya. The structure of mammary gland morbility according to the data of Udmurt mammological center / V.Ya. Glumov, T.L. Koposova, N.F. Gizatullina, N A Kirjanov, E.L. Bazhenov // Pathology Research and Practice 191/7-8: XVth European Congress of Pathology. - Copenhagen, Denmark, 1995. - P. 674.

4. Глумов В.Я. Морфология дис- и неопластических заболеваний молочных желез / В.Я. Глумов, Н.Ф. Гизатуллина, НА Кирьянов // Актуальные вопросы патологической анатомии: Мат. Ill межрег. науч.-практ. конф. патологоанатомов Урала и Зап. Сибири. - Челябинск, 1996.-С. 39-40.

5. Gizatullina N.F. The pathomorphology of mammary gland's / N.F. Gizatutlina // First International Medical Congress: Abstracts. - Izhevsk, Russia, 1996. - P. 43.

6. Глумов В.Я. Электронно-микроскопическая характеристика различных форм рака молочных желез / В.Я. Глумов, Н.Ф. Гизатуллина, Е.Л. Баженов, СА. Суханов // Российские морфологические ведомости -1997. - №2 (3). - С. 39-42.

7. Глумов В.Я. Патоморфология метастазов рака молочных желез в регионарных лимфоузлах / ВЯ. Глумов, Н.Ф. Гизатуллина // Российские морфологические ведомости. -1998. -№1(2).-С. 116-120.

8. Глумов ВЯ. Морфология регионарных лимфатических узлов при инвазивных раках молочных желез / В.Я. Глумов, Н.Ф. Гизатуллина, Т.Л. Колосова, А.Н. Бочкарев // Актуальные вопросы маммологии: Мат. науч.-практ. конф. - Ижевск, 1998. - С. 92-97.

9. Мустакимова Н.Ф. Стромо и ангиогенез в метастазах рака молочных желез в регионарных лимфоузлах / Н.Ф. Мустакимова, В.Я. Глумов //Актуальные вопросы патологической и нормальной морфологии: Мат. респ. науч.-лракт. конф. - Ижевск, 1999. - С. 162-165.

10. Глумов В.Я. Электронно-микроскопическое строение гистологических вариантов рака молочных желез / ВЯ. Глумов, Н.Ф. Мустакимова // Тихоокеанский медицинский журнал. -2000.-№4.-С. 105.

11. Мустакимова Н.Ф. Патоморфология регионарном лимфоузлов при раке молочных желез / Н.Ф. Мустакимова, ВЯ. Глумов, Г.С. Иванова // Труды ИГМА. - Ижевск, 2000. - Т. XXXIX. - С. 49-50.

12. Мустакимова Н.Ф. Динамика морфологических изменений лимфоузлов при раке молочных желез / Н.Ф. Мустакимова, В.Я. Глумов // Труды ИГМА. - Ижевск, 2002. - Т. XI. - С.

34-37.

13. Глумов В.Я. Морфологическая диагностика и оценка реактивных изменений и кан-цероматозного процесса в регионарных лимфоузлах при раке молочных желез / В.Я. Глумов, Н.Ф. Мустакимова // Инф. письмо. - Ижевск, 2003. - 20 с.

Мустакимова Насима Фелюровна

ПАТОМОРФОЛОГИЯ И МОРФОГЕНЕЗ ПОРАЖЕНИЙ РЕГИОНАРНЫХ ЛИМФАТИЧЕСКИХ УЗЛОВ ПРИ РАКЕ МОЛОЧНЫХ ЖЕЛЕЗ

АВТОРЕФЕРАТ диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

Отпечатано с оригинал-макета заказчика.

Подписано в печать 17.03 04г. Формат60x84/16. Усл. печ л. 1,40. Тираж 100 экз. Заказ №491.

Типография Удмуртского государственного университета. 426034, г. Ижевск, ул. Университетская, 1, корп. 4.

В России рак молочных желез (РМЖ) занимает первое место в структуре заболеваемости и смертности женского населения от злокачественных новообразований, составляя 21% и 18% соответственно (Левшин В.Ф., 1994; Иванов О.А. и соавт.,1995; Хайленко В.А., и соавт.,1995; Чиссов В.И. и соавт.,1999; Заридзе Д.Г. и со-авт.,2001). В Удмуртской Республики в 2001 году удельный вес опухолей данной локализации был равен 15,3% (С.Г. Шадрин, 2002). Заболеваемость имеет тенденцию к постоянному росту, в среднем на 2% ежегодно (Чиссов В.И. и соавт.,1998). По данным Д.Г. Заридзе и соавт. (2001), пятилетняя выживаемость больных РМЖ в России составляет 55%. Как видно, проблема РМЖ остается одной из актуальных проблем в современной онкологии и главной - в маммологии.

Повышение эффективности лечения больных РМЖ, как известно, во многом определяется качеством ранней диагностики и уточнением критериев прогноза заболевания. На выживаемости больных РМЖ, риске развития рецидива и эффективности лечения отражаются клинические, морфологические, биологические параметры болезни. В литературе приводится значительное количество клинико-морфологических факторов прогноза заболевания (Белоус Т.А и соавт.,1997; Франк Г.А. и соавт., 1997; Волченко Н.Н., 2000), среди которых наиболее важными отмечаются: наличие и количество метастазов в регионарных лимфатических узлах (ЛУ), гистологический тип и степень злокачественности опухоли, характер изменений в непораженных канцероматозной тканью ЛУ, выраженность лимфогистиоцитарной инфильтрации стромы первичного РМЖ, размер опухолевого узла и др. Причем, многим описанным морфологическим факторам прогноза болезни дается диаметрально противоположная интерпретация.

Изучением патогистологии регионарных ЛУ при раках различной локализации исследователи занимаются давно. В литературе приводятся результаты исследований по морфологической перестройке лимфоидной ткани и структуре метастазов при раке гортани (Матякин Е.Г. и соавт., 1989), желудка (Пашкова B.C., 1955), легких (Колесников И.С. и соавт., 1968), молочных желез (Нигма-туллина Э.К., 1967; Nielsen М. et al., 1988), прямой кишки (Dworak О., 1991), шейки матки (Бурлак З.Ф., 1967). Однако немало сведений, касающихся вопросов морфологии и морфогенеза реактивных изменений в лимфоидных органах и канцероматозного процесса в них, остаются спорными, недостаточно обоснованными или не получивших освещения в литературе вовсе.

По данным А.Ю. Рудницкой с соавт. (1980) и А.И. Струкова (1993), реактивные изменения в лимфоидной ткани при опухолевой антигенной стимуляции стереотипны, выражаются в паракорти-кальной или фолликулярной гиперплазии, пролиферации и перераспределении лимфоцитов, плазматизации, гистиоцитозе синусов. К тому же вместе с этим, в литературе описываются изменения кровеносного русла (Иваниченко И.Ф. и соавт., 1975; Вылков И.Н., 1980), склеротические и липоматозные процессы в регионарных лимфоидных органах (Barsu М. et al., 1982; Шумихин К.В. и соавт., 1997). R.B. Black et al. (1982) реактивные изменения в ЛУ при наличии раковой опухоли объединили в четыре основные группы: не-стимулированный ЛУ, реактивный, метастатический, жировое перерождение ткани или истощение лимфоцитов. Последующими работами (Ляляев В.А., 1974; Takeuchi Н. et al., 1982) не все из этого подтвердилось.

Некоторые исследователи (Краев А.В. и соавт., 1977; Белянин

B.JI и соавт., 1999), характеризуя морфологическую картину регионарных ЛУ в динамике - в процессе развития опухоли, указывают, что на ранних стадиях опухолевого роста имеет место активация всех иммунных реакций, фагоцитарной и кровеносной систем. При появлении метастазов происходит снижение процессов гиперплазии и пролиферации, особенно клеточного иммунитета, инактивация макрофагально-моноцитарной системы. В дальнейшем сосудисто-стромальные реакции приводят к развитию деструктивных и склеротических процессов. Несмотря на значительное число работ, посвященных изучению морфологических изменений в лим-фоидных органах при раке, следует заметить, что данные литературы по этому вопросу остаются не систематизированными, часто противоречивы, нередко носят лишь описательный характер и не всегда могут быть использованы, с нашей точки зрения, в практической деятельности патоморфолога.

Результаты морфологических исследований канцероматозного процесса в регионарных ЛУ в литературе представлены в основном сравнительной характеристикой структуры первичной и метастатической опухоли (Bruun R.B. et al., 1989). Большинство опубликованных работ посвящено клинической диагностике метастатического поражения лимфоидных образований, а не глубокому изучению структурной организации, характера роста метастазов и особенностей метастазирования. Сведения о морфологии и морфогенезе метастазов РМЖ носят фрагментарный характер, основаны на единичных наблюдениях, изучены без привлечения современных методов исследования.

Данные работ (Наперстников В.В., 1985; Тупицын Н.Н. и соавт., 1994; Перельмутер В.М. и соавт., 1997), касающиеся связи между степенью лимфоидноклеточной инфильтрации стромы РМЖ и прогнозом заболевания, противоречивы. Кроме того, в литературе приводится недостаточно сведений о взаимоотношениях интенсивности клеточной стромальной реакции молочной железы с показателями регионарного иммунного ответа, некоторыми особенностями метастазирования, гистологическим вариантом и степенью злокачественности опухоли, а также возрастом больных РМЖ.

Принимая во внимание высокий уровень заболеваемости РМЖ и смертности женщин, слабую изученность вопросов регионарного метастазирования и реакции ЛУ на опухоль, недостаточность четких морфологических прогностических критериев, противоречивость суждений и дискутабельность ряда вопросов, данная проблема является актуальной и требует дальнейшего всестороннего и углубленного изучения.

ЦЕЛЬ ИССЛЕДОВАНИЯ

Установить частоту, особенности и пути метастазирования РМЖ в регионарные ЛУ, характер роста и развития метастазов опухоли, морфологию и морфогенез реактивных процессов в лим-фоидных образованиях с целью улучшения качества микроскопической диагностики метастатического рака в регионарных ЛУ на ранних этапах его развития и определения морфологических критериев прогноза заболевания.

ЗАДАЧИ ИССЛЕДОВАНИЯ:

1. На собственном и архивном материале уточнить некоторые клинико-статистические показатели РМЖ у женщин Удмуртской республики за 1993-2002 годы.

2. Изучить морфологию и динамику реактивных процессов в регионарных ЛУ при РМЖ с учетом возраста больных, гистологической формы рака, степени его злокачественности, местной иммунной клеточной реакции в молочной железе и длительности заболевания.

3. Установить частоту, пути и особенности метастазирования РМЖ в зависимости от возраста женщин, размера ракового узла, гистологического варианта и степени злокачественности опухоли, а также давности болезни.

4. Изучить морфологию и морфогенез метастатического РМЖ в регионарных ЛУ с учетом характера реактивных (иммунных) изменений в лимфоидной ткани и длительности заболевания.

5. Уточнить морфологические критерии оценки прогноза РМЖ.

НАУЧНАЯ НОВИЗНА

В результате комплексного изучения полиморфных структурных изменений в регионарных лимфоидных образованиях преимущественно при ранних формах РМЖ (I-II стадии или Tis,o-2No-iMo) впервые выявлены и описаны четыре морфологических варианта реактивных процессов в ЛУ, отражающих длительность заболевания, и условия их формирования. Установлено, что в начальные стадии РМЖ наблюдаются пролиферативно-гиперпластические, ан-гиоматозно-гемореологические и гистиоцитарно-макрофагальные реакции. Позднее у больных при сохранении пролиферативных изменений в лимфоидной ткани (особенно в В-зависимых структурах), развиваются клеточно-деструктивные нарушения с частичным опустошением Т-зависимых зон. При этом определяются сосудисто-дистрофические и клеточно-трансформационные реакции, которые при длительном течении РМЖ сменяются нарастанием деструктивных, атрофически-склеротических процессов и липоматоза. Первые три варианта являются стадиями единого процесса в отличие от четвертого, который наблюдается у больных с поздними регионарными метастазами. Он характеризуется сочетанием признаков третьего типа реакций с умеренно выраженными пролиферацией и гиперплазией лимфоидной ткани, отражающим картину вторичного иммунного ответа. Впервые изучена динамика изменений массы и количества регионарных лимфоузлов в различные периоды опухолевого роста в молочной железе. Установлено, что особенность комбинации патоморфологических изменений в лимфоидной ткани, их характер и степень выраженности находятся в тесной зависимости от реактивности организма (в широком смысле этого слова), локализации ракового узла и длительности заболевания, а также позднего метастазирования опухоли в регионарные ЛУ.

Выявлена взаимозависимость характера реакции регионарных ЛУ с частотой и типом метастазирования РМЖ. Впервые подробно изучен морфогенез метастатического рака в лимфоузлах с начальной стадии его развития, включающий в себя стадию образования многоядерных клеточных элементов из одиночных опухолевых клеток, их цитотомию, формирование мелкой раковой ячейки с дальнейшим увеличением размеров метастаза. На этой основе нами разработана и предложена морфологическая классификация метастазов рака в лимфоидных образованиях по топографии и величине метастатического очага, выяснены условия их возникновения и пути переноса раковых клеток. Выявлены и описаны неблагоприятные морфологические признаки прогноза заболевания.

ТЕОРЕТИЧЕСКАЯ ЗНАЧИМОСТЬ

Исследования, проведенные на операционном материале с привлечением современных и разнообразных методов, позволили установить, что РМЖ сопровождается существенными и закономерными структурными нарушениями в лимфоидной ткани, отражающими определенное иммунологическое состояние больного организма на разных этапах развития болезни. Несмотря на выраженный полиморфизм изменений в регионарных лимфоузлах при раке, реакция лимфоидных образований в целом стереотипна и четко укладывается в несколько морфологических вариантов, сменяющих друг друга по ходу развития заболевания. Установлено, что динамика и характер структурных нарушений в регионарных ЛУ зависят от давности заболевания и в меньшей степени — от возраста больных, гистологической формы рака, степени его злокачественности и интенсивности местной иммунной клеточной инфильтрации. Подробно изучена динамика опухолевого процесса в лимфо-идной ткани: описаны особенности и характер роста метастатической опухоли в раннем ее периоде и в стадию ангио- и стромогене-за. Показано, что в полностью сформировавшейся метастатической опухоли регионарного ЛУ отчетливо выявляются три зоны с наиболее высокой пролиферативной активностью раковых клеток в ее периферической части (камбиальная или ростковая зона) и центри-петальным характером роста стромы и сосудов в ней. Результаты работы, с нашей точки зрения, вносят существенный вклад в общую патологию и морфогенез опухолевого роста и метастазирования, а также вопросы нарушений иммунологического гомеостаза организма.

ПРАКТИЧЕСКАЯ ЦЕННОСТЬ РАБОТЫ Полагаем, что результаты исследования явятся определенным вкладом в разработку сложных вопросов морфологии и морфогенеза не только метастатического РМЖ, но и опухолей других локализаций, особенно при не выявленном первичном очаге. Знание морфологических критериев повышения частоты метастазирования в регионарные ЛУ поможет установить своевременность (или несвоевременность) обращения больных в специализированное лечебное учреждение. При наличии клеточно-диссеминированных и мелкоячеистых метастазов в регионарных лимфоидных образованиях требуется привлечение дополнительных методических (электронно-микроскопических и иммуногистохимических) подходов для их верификации. Не вызывающие затруднения в морфологической диагностике субтотальные и тотальные метастазы в значительной степени определяют прогноз заболевания, существенно повышая процент летальности онкологических больных. В практической работе патолога особый интерес представят данные по морфологической перестройке регионарных лимфоидных образований при РМЖ. Правильная оценка полиморфных изменений в регионарных ЛУ, протекающих в виде трех основных морфологических вариантов и отражающих длительность заболевания, поможет точнее определить частоту и разновидности опухолевых метастазов. К тому же важно знать, что четвертый гистологический вариант реакции лимфоузлов свойственен позднему метастазированию рака и отражает картину вторичного иммунного ответа.

Предложенная гистологическая классификация метастазов РМЖ в регионарные ЛУ будет способствовать, как нам представляется, повышению качества микроскопической диагностики метастатических опухолей и более точной интерпретации условий их развития. Установлено, что в случаях комбинированного РМЖ в регионарные ЛУ довольно часто метастазирует только один его компонент. Совершенно отчетливо это наблюдается на ранних этапах метастазирования опухоли. Описанные интрафолликулярные, интракапсулярные, трабекулярные метастазы требуют от патологов особого внимания. Для их выявления необходимо привлечение дополнительных методик и тщательное исследование перинодуляр-ной ткани, в которой нередко определяется источник контактного пути метастазирования в лимфоидные образования.

Все вышеизложенное, а также основные положения и выводы работы, с нашей точки зрения, послужат теоретическим обоснованием для выбора тактики лечения, профилактики осложнений и снижения летальности больных.

ОСНОВНЫЕ ПОЛОЖЕНИЯ ДИССЕРТАЦИИ, ВЫНОСИМЫЕ

НА ЗАЩИТУ

1. Полиморфизм реактивных изменений в регионарных лимфоузлах при РМЖ укладывается в четыре основных морфологических варианта, первые три из которых развиваются как последовательные стадии, а четвертый - при позднем метастазировании. Динамика структурных нарушений лимфоидной ткани в целом стереотипна и обусловлена в основном длительностью опухолевого процесса в молочной железе и наличием метастазов в лимфоидной ткани.

2. Микроскопическому изучению должны подвергаться все найденные регионарные ЛУ, в том числе очень мелкие. Подавляющая часть метастазов РМЖ в регионарных лимфоузлах регистрируется на фоне лимфоидноклеточного опустошения как Т-, так и В-зависимых зон. Наибольший процент летальности больных наблюдается при субтотальных и тотальных метастазах рака и поражении более 33,3% лимфоидных образований у одной больной.

3. Световая микроскопия в диагностике клеточно-диссеминированных, мелкоячеистых, интрафолликулярных и тра-бекулярных метастазов в регионарных лимфоузлах мало эффективна и должна сопровождаться обязательным проведением электронно-микроскопической и/или иммунногистохимической верификации канцероматозного процесса.

4. При комбинированных РМЖ в метастатической опухоли регионарных ЛУ нередко регистрируется только один компонент (чаще дольковый), который представлен в основном опухолевыми клетками секреторного типа.

ВНЕДРЕНИЕ РЕЗУЛЬТАТОВ ИССЛЕДОВАНИЯ Результаты исследования внедрены в практику работы отделения взрослой патологии Республиканского патологоанатомиче-ского бюро, патогоанатомического отделения Республиканского клинического онкологического диспансера, Маммологического Центра, в учебный процесс кафедр патологической анатомии и онкологии Ижевской государственной медицинской академии.

АПРОБАЦИЯ РАБОТЫ Основные положения диссертационной работы доложены на Республиканской научно-практической конференции «Актуальные вопросы патологической и нормальной морфологии» (Ижевск, 1995, 1999), I Международном медицинском конгрессе (Ижевск, 1996), Научно-практической конференции «Актуальные вопросы маммологии» (Ижевск, 1998), Юбилейной конференции «АСМИ -10 лет» (Ижевск, 1999), Межвузовской конференции молодых ученых и студентов «Актуальные медико-биологические проблемы» (Ижевск, 2003), заседаниях Ассоциации врачей-патологоанатомов Удмуртской Республики (Ижевск, 1997, 1998, 2002, 2003).

ПУБЛИКАЦИИ

По теме диссертации опубликовано 13 научных трудов, отражающих основные положения работы.

СТРУКТУРА И ОБЪЕМ ДИССЕРТАЦИИ Диссертация состоит из введения, обзора литературы, описания материала и методов исследования, главы собственных исследований, обсуждения результатов исследования, выводов и указателя литературы. Работа изложена на 164 страницах машинописного текста, иллюстрирована 72 рисунками, в том числе 67 микрофотографиями, содержит 8 таблиц, список сокращений. Библиография включает 249 источников, в том числе 167 на русском языке и 82 - на иностранном.

выводы

1. За последние 10 лет заболеваемость РМЖ в Удмуртии, возрастной пик которой приходится на 36-45 лет, возросла с 31,5 до 46,6 на 100000 женского населения. За тот же период относительный показатель смертности составил в среднем 15,9, среднее значение пятилетней выживаемости - 55,2%.

2. Динамика реактивных (иммунных) процессов в регионарных ЛУ при РМЖ стадийна и стереотипна, укладывается в три основных морфологических варианта, обусловленых в основном длительностью заболевания. Четвертый морфологический вариант свойственен позднему метастазированию рака в лимфоузлы и характеризуется наслоением на инволютивные процессы гиперпластических реакций с нарастанием числа мелких недифференцированных ЛУ.

3. На ранних стадиях РМЖ метастазирует в регионарные ЛУ с частотой 35,5% и поражением 17,8% всех исследованных лимфоузлов. Чаще других (в 1,6 раза) метастазы регистрируются в подмышечной группе ЛУ. Частота метастазирования не зависит от возраста, гистологического варианта и размера опухоли. Она связана со степенью злокачественности рака и, особенно, с длительностью заболевания, при прогрессирующем течении болезни возрастает с 10,2 до 42,9%. РМЖ метастазирует в регионарные ЛУ ортоградным (87,5%), контактным (9,9%) и гематогенным (2,6%) путями с развитием в них интракапсулярных, субкапсулярных (синусовых, кортикальных), трабекулярныех, фолликулярных (интра-, перифолли-кулярных), паракортикальных, медуллярных и диффузных метастазов.

4. В регионарных ЛУ при РМЖ развиваются клеточно-диссеминированные, мелкоячеистые, островковые, крупноочаговые, субтотальные и тотальные метастазы. Крупные метастазы имеют зональное строение — периферическая, промежуточная и центральная зоны, отличающиеся соотношением паренхимы и стромы, уровнем пролиферативной активности опухолевых клеток, количественной и качественной гетерогенностью сосудов и зрелостью соединительной ткани. Метастазы РМЖ часто характеризуются дедифференцировкой клеточных элементов по сравнению с исходной опухолью. При комбинированных (протоково-дольковых) раках в метастатической опухоли нередко выявляется один компонент - дольковый.

5. Морфогенез метастатической опухоли в регионарных ЛУ включает в себя стадию образования многоядерных опухолевых клеток из одиночных одноядерных клеточных элементов, их цито-томию с формированием мелкой раковой ячейки. В метастатических очагах площадью более 500 мкм начинают отчетливо проявляться стромо- и ангиогенез. Рост и дифференцировка опухолевой стромы и сосудов происходят центрипетально. Характер роста и развития опухолевой ткани в лимфоузлах при РМЖ определяется длительностью заболевания и морфологическим вариантом реактивных процессов в ЛУ.

6. Морфологическим субстратом прогностически неблагоприятных обширных метастазов, развивающихся при длительном течении РМЖ с лимфоидноклеточным истощением регионарных ЛУ и стромы молочной железы, являются высокий процент (более 33,3) и большая площадь метастатического поражения лимфоузлов, а также первично-множественный рост метастазов. При субтотальном и тотальном замещении лимфоидной ткани метастатической опухолью летальность больных увеличивается в 2,03 раза, при поражении более 1/3 ЛУ - в 3,3 раза. вые, субтотальные и тотальные метастазы. Крупные метастазы имеют зональное строение - периферическая, промежуточная и центральная зоны, отличающиеся соотношением паренхимы и стромы, уровнем пролиферативной активности опухолевых клеток, количественной и качественной гетерогенностью сосудов и зрелостью соединительной ткани. Метастазы РМЖ часто характеризуются дедифференцировкой клеточных элементов по сравнению с исходной опухолью. При комбинированных (протоково-дольковых) раках в метастатической опухоли нередко выявляется один компонент - дольковый.

5. Морфогенез метастатической опухоли в регионарных ЛУ включает в себя стадию образования многоядерных опухолевых клеток из одиночных одноядерных клеточных элементов, их цито-томию с формированием мелкой раковой ячейки. В метастатических очагах площадью более 500 мкм начинают отчетливо проявляться стромо- и ангиогенез. Рост и дифференцировка опухолевой стромы и сосудов происходят центрипетально. Характер роста и развития опухолевой ткани в лимфоузлах при РМЖ определяется длительностью заболевания и морфологическим вариантом реактивных процессов в ЛУ.

6. Морфологическим субстратом прогностически неблагоприятных обширных метастазов, развивающихся при длительном течении РМЖ с лимфоидноклеточным истощением регионарных ЛУ и стромы молочной железы, являются высокий процент (более 33,3) и большая площадь метастатического поражения лимфоузлов, а также первично-множественный рост метастазов. При субтотальном и тотальном замещении лимфоидной ткани метастатической опухолью летальность больных увеличивается в 2,03 раза, при поражении более 1/3 ЛУ — в 3,3 раза.

- 1347. Морфологическая диагностика мелких метастазов РМЖ клеточно-диссеминированных, трабекулярных, интрафолликуляр-ных) требует привлечения дополнительных методов исследования (иммуногистохимического и/или электронно-микроскопического), с помощью которых достоверно верифицируются одиночные многоядерные клетки метастатического рака, экспрессирующие цито-кератины 7, 8, 19 и содержащие в цитоплазме белковые гранулы, внутриклеточные канальцы и миофиламенты.

Автор считает своим приятным долгом поблагодарить главных врачей Маммологического Центра кандидата медицинских наук Татьяну Львовну Копосову и Республиканского клинического онкологического диспансера Сергея Григорьевича Примушко за предоставление материалов, статистических и клинических данных.