Автореферат и диссертация по медицине (14.00.15) на тему:Патоморфология гепаторенальной недостаточности при коррекции бетулоновой кислотой и ее амидом у животных с перевитой лимфомоф RLS
- Ученая степень
- кандидата медицинских наук
- ВАК РФ
- 14.00.15
Оглавление диссертации Жукова, Наталья Анатольевна :: 2006 :: Новосибирск
СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ.
ВВЕДЕНИЕ.
Глава 1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ.
1.1. Модели экспериментальной онкологии.
1.2. Действие компонентов полихимиотерапии в печени и почках.
1.3. Корректоры токсических эффектов цитостатиков.
1.3.1. Синтетические препараты - корректоры токсического действия цитостатиков.
1.3.2. Корректоры растительного происхождения.231.3.3. Тритерпеновые производные ряда лупана.
1.3.4. Бетулоновая кислота и ее амид.
Глава 2. МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ.
2.1. Характеристика экспериментального материала.
2.2. Методы светооптического исследования.
2.3. Статистическая обработка.
Глава 3. РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ.
3.1. Морфология перевиваемой мышиной лимфомы LS и ее субштамма RLS.
3.2. Результаты морфологического исследования печени животных с перевитой лимфомой RLS и на фоне полихимиотерапии.
3.2.1. Морфология печени животных с перевитой лимфомой RLS и группы животных с полихимиотерапией (I и II группа).
3.2.2. Морфология печени при введении бетулоновой кислоты и ее амида на фоне полихимиотерапии (III и IV группа).
3.2.3. Морфология печени животных при введении бетулоновой кислоты и ее амида (V и VI группа).!.
3.3. Результаты морфологического исследования почек животных с перевитой лимфомой RLS и на фоне полихимиотерапии.
3.3.1. Морфология почек животных контрольной группы и группы с полихимиотерапией (I и II группа).
3.3.2. Морфология почек животных при введении бетулоновой кислоты и ее амида на фоне полихимиотерапии (III и IV группа).
3.3.3. Морфология почек животных с перевитой лимфомой RLS при введении бетулоновой кислоты и ее амида (V и VI группа).
4. ОБСУЖДЕНИЕ РЕЗУЛЬТАТОВ.
Введение диссертации по теме "Патологическая анатомия", Жукова, Наталья Анатольевна, автореферат
По данным Всемирной организации здравоохранения в настоящее время в мире ежегодно регистрируются около 10 миллионов больных с впервые установленным диагнозом злокачественного новообразования, более 6 млн человек умирают. Прогнозируется увеличение заболеваемости злокачественными опухолями до 15 млн к 2020 г. и смертности до 9 млн человек в год. Злокачественные новообразования - проблема огромной социальной значимости. Они ведут к значительной утрате трудоспособной части населения, наносят обществу огромный социальный и экономический ущерб, который в России, например, оценивают в настоящее время в 90 млрд. рублей в год и ожидают его возможного возрастания к 2010 до 200 млрд. рублей. Экономические потери связаны, прежде всего, с высокой стоимостью лечения, профилактических и реабилитационных мероприятий. Тяжелое течение, неблагоприятный прогноз многих форм злокачественных новообразований обусловливают возникновение сложного комплекса социальных, психологических, деонтологических и нравственных проблем. Многообразие последних и слабая детерминированность факторов риска выводят злокачественные новообразования за рамки сугубо медицинской проблемы.
В мире доля злокачественных новообразований лимфатической и кроветворной ткани возросла с 9,4 до 13,3 на 100 000 населения с 1980 по 1999 гг. Особое место среди этой патологии занимают неходжкинские лимфомы (HXJI), группа гетерогенных лимфопролиферативных заболеваний, клинические проявления которых обусловлены местным воздействием быстро растущих опухолевых клеток и системными симптомами. Диффузные крупноклеточные В-кле-точные лимфомы составляют 30 % всех неходжкинских лимфом. Пик частоты появления новых случаев приходится на зрелый и пожилой возраст. Диффузные крупноклеточные В-клеточные лимфомы, имеющие зрелоклеточную морфологию, могут подвергаться трансформации, в результате которой отмечается не только изменение гистологического варианта опухоли, но и более агрессивное клиническое течение с образованием обширных экстранодальных инфильтратов в печени, почках, головном мозге. В связи с этим не менее важной является проблема первичной и вторичной резистентности к широко применяемым противобластомным средствам.
Успех исследования и, главное, применимость полученных экспериментальных результатов для использования в клинике злокачественных заболеваний человека во многом определяется степенью адекватности использованных моделей. Лучше всего этим требованиям отвечают перевиваемые штаммы опухолей инбредных линий мышей, характеризующиеся высокой степенью мета-стазирования в разные органы и различной чувствительностью к широко используемым цитостатикам. Поэтому в данном эксперименте мы использовали резистентный к циклофосфану субштамм лимфомы LS - RLS, полученный в результате трансформации.
Одним из основных методов лечения неходжкинских лимфом является химиотерапия. Влияние цитостатиков распространяется на все клетки организма, способные к делению, из которых наибольшим регенераторным резервом обладают лимфоидные, кроветворные ткани, клетки печени и почек. Существенным недостатком противоопухолевых средств является высокая общая токсичность, связанная с особенностями их метаболизма и экскреции. В связи с этим особое значение приобретает поиск препаратов, повышающих устойчивость интактных тканей к действию противобластомных средств.
Однако высокая стоимость современных цитопротекторов делает их недоступными для многих больных. Это заставляет искать более доступные источники лекарственного сырья для защиты интактных тканей от токсических поражений. Одним из наиболее распространенных растений, используемых традиционной медициной (фитотерапия), является береза. Именно экстракты из почек, коры, сок использовались многие столетия для лечения поражений почек и печени при воспалительных и злокачественных заболеваниях. Настоящее исследование посвящено изучению корректирующих (органопротективных) свойств индивидуальных растительных соединений — бетулоновой кислоты и её амида, получаемых из бетулина, содержащегося в коре берёзы, на животных с перевитыми опухолями.
Данная работа является частью большой программы по разработке новых корректоров органотоксического действия цитостатических препаратов среди производных ряда лупана.
Цель исследования — изучение морфогенеза гепаторенальной недостаточности у мышей с перевитой лимфомой RLS при проведении полихимиотерапии и коррекции ее растительными соединениями — бетулоновой кислотой и ее амидом.
Для достижения этой цели поставлены следующие задачи:
1. Дать гистологическую характеристику нового субштамма мышиной перевиваемой лимфомы RLS.
2. Изучить воздействие мышиной лимфомы RLS на состояние клеточно-тканевого патоморфоза печени и почек у животных.
3. Изучить с помощью морфометрических методов основные тканевые компартменты печени и почек при проведении стандартной CHOP полихимиотерапии животных с перевитой лимфомой RLS.
4. Изучить характер морфологических изменений печени и почек у животных с перевитой лимфомой RLS при введении им бетулоновой кислоты и ее амида.
5. Изучить протективные свойства бетулоновой кислоты и ее амида в печени и почках при проведении стандартной CHOP полихимиотерапии животным с перевитой лимфомой RLS.
Научная новизна исследования:
1. Впервые проведено морфологическое описание перевиваемой мышиной лимфомы RLS согласно классификации ВОЗ.
2. Впервые дана оценка степени злокачественности перевиваемой мышиной лимфомы RLS и морфометрическое исследование печени и почек.
3. Впервые проведено морфометрическое исследование печени и почек при проведении стандартной CHOP полихимиотерапии у животных с лимфомой RLS.
4. Впервые изучено протективное действие бетулоновой кислоты и ее амида на печень и почки при проведении стандартной CHOP полихимиотерапии у животных с перевиваемой мышиной лимфомой RLS.
5. Впервые изучено действие бетулоновой кислоты и ее амида на печень и почки у животных с перевиваемой мышиной лимфомой RLS.
Практическая значимость. Перевиваемую мышиную лимфому RLS предлагается использовать в качестве адекватной, легковоспроизводимой модели в экспериментальной онкофармакологии. Получены данные, которые могут быть использованы при разработке новых схем лечения злокачественных новообразований. Результаты исследования включены в материалы по доклиническим испытаниям новых корректоров токсического действия цитостатиков среди производных бетулоновой кислоты. Материалы данной работы могут быть включены в лекционный курс кафедр фармакологии медицинских вузов.
Основные положения, выносимые на защиту:
1. Лимфома RLS является легко воспроизводимой и адекватной к клиническим ситуациям моделью для исследования новых схем противоопухолевой терапии.
2. Производные бетулина, выделяемые из коры березы, обладают свойством снижать токсическое воздействие, как злокачественных новообразований, так и общепринятой схемы полихимиотерапии на печень и почки подопытных мышей.
Публикации. По теме диссертации опубликовано 14 работ.
Объем и структура диссертации. Диссертация состоит из введения (8 стр.), обзора литературы (30 стр.), материала и методов исследования (6 стр.), результаты исследований (56 стр.), обсуждения полученных результатов (25 стр.), выводов и списка литературы (140 работ на русском и 62 на иностранных языках).
Заключение диссертационного исследования на тему "Патоморфология гепаторенальной недостаточности при коррекции бетулоновой кислотой и ее амидом у животных с перевитой лимфомоф RLS"
выводы
1. Лимфома RLS является удобной и легко воспроизводимой моделью для изучения новых схем лечения злокачественных новообразований. Лимфома RLS имеет характерные признаки диффузных крупноклеточных лимфом высокой степени злокачественности, устойчивой к воздействию циклофосфана и доксорубицина, характеризуется агрессивным клиническим течением, гематогенным диссеминированием с образованием обширных опухолевых инфильтратов в печени и почках, что приводит к их токсическим поражениям.
2. Метастазирование лимфомы RLS в печень животных вызывает развитие паранеопластической гепатопатии, характеризующейся превалированием дистрофических поражений гепатоцитов над некробиотическими и развитием холестатического синдрома.
3. Использование экспериментальной полихимиотерапии на фоне паранеопластической гепатопатии у животных с перевитой лимфомой RLS приводит к увеличению объемной плотности зон некротического поражения печени на 80 % в сочетании с развитием ишемических поражений гепатоцитов, обусловленных уменьшением объемной плотности микроциркуляторного русла на 12 %.
4. Метастазирование лимфомы RLS в почки вызывает развитие острого тубулоинтерстициального и мембранозного гломерулонефрита. Степень выраженности патологических изменений в почках коррелирует с печеночной недостаточностью. При воздействии полихимиотерапии на животных с перевитой лимфомой RLS течение мембранозного и тубулоинтерстициального нефритов осложняется очаговым некрозом почечных сосочков.
5. Введение бетулоновой кислоты и ее амида обусловливает уменьшение объемной плотности зон некротических поражений гепатоцитов на 23 % и на 50 % вызванных цитостатической полихимиотерапией у мышей с перевитой лимфомой RLS.
6. Введение бетулоновой кислоты и ее амида приводит к уменьшению объемной плотности некротических поражений тубулярных структур почек, вызванных полихимиотерапией, соответственно на 45 и 70 %. Амид бетулоновой кислоты снижает объемную плотность метастазов на 40 %, а в сочетании с полихимиотерапией — на 29 %.
7. Бетулоновая кислота и ее амид у мышей с перевитой лимфомой RLS проявляют нефропротективное действие, что проявляется в достоверном снижении объемной плотности зон некротического поражения тубулярных структур на 43 %.
ЗАКЛЮЧЕНИЕ
Большую роль в изучении закономерностей опухолевого роста, различных схем химиотерапетического воздействия и их коррекции играют экспериментальные исследования, проводящиеся на лабораторных животных. Предпочтение отдается легко воспроизводимым экспериментальным моделям активно метастазирующих опухолей с перекрестной устойчивостью к цитостати-ческим препаратам. В настоящем исследовании в качестве опухолевого материала была использована лимфома RLS, полученная в результате трансформации исходного штамма LS, имеющего признаки диффузной крупноклеточной В-клеточной лимфомы зрелоклеточной морфологии.
Нами показано, что изменение морфологического варианта опухоли LS сопровождается изменением ее свойств. Полученная опухоль (лимфома RLS) также имеет характерные признаки диффузных крупноклеточных лимфом высокой степени злокачественности и характеризуется устойчивой к воздействию циклофосфана и доксорубицина, агрессивным клиническим течением, гематогенным диссеминированием с образованием обширных опухолевых инфильтратов в печени и почках с развитием гепаторенальной недостаточности.
Впервые изучена патоморфология печени и почек у животных с перевитой лимфомой RLS. Выявлено, что патогенетические механизмы и патоморфология гепаторенальной недостаточности у животных с перевитой лимфомой RLS имеют общие закономерности с течением альтеративных процессов при неходжкинских лимфомах у человека.
Известно, что основным методом лечения лимфопролиферативных заболеваний является полихимиотерапия. Все препараты, обладающие антибла-стомной активностью, подавляют пролиферацию не только клеток в состоянии злокачественной трансформации, но и интактных. Более всего подвержены токсическому воздействию клетки печени и почек, от функциональной активности которых зависят процессы метаболизма и экскреции цитостатиков.
В настоящее время ведется активный поиск препаратов, обладающих свойством снижать токсические эффекты полихимиотерапии, не уменьшая при этом специфическую активность цитостатиков. Большое внимание в химиотерапии онкобольных уделяется препаратам растительного происхождения.
Предметом нашего исследования являлись растительные метаболиты бетулина — бетулоновая кислота и ее амид, синтезированные в лаборатории медицинской химии НИОХ СО РАН. Данные соединения были впервые применены при моделировании экспериментальной полихимиотерапии на безопухолевых животных, и была выявлена способность бетулоновой кислоты и ее амида, уменьшать степень альтеративных изменений, вызванных полихимиотерапев-тическим воздействием.
На животных с перевитой лимфомой RLS нами было показано, что введение цитостатиков на фоне паранеопластического поражения печени и почек приводит к увеличению объема некрозов и развитию тяжелой регенераторно-пластической недостаточности. В клетках выявляются различные виды дистрофий, мелковезикулярная липидная инфильтрация, "ворсистая дегенерация" цитоплазмы, оптически пустые ядра.
Впервые показано, что введение амида бетулоновой кислоты животным-опухоленосителям на фоне полихимиотерапии уменьшает объем некротического поражения в печени на 50 % и в почках на 70 %, и снижает степень выраженности синдрома регенераторно-пластической недостаточности. Кроме того, амид бетулоновой кислоты в почках снижает объемную плотность метастазов на 40 %, а в сочетании с полихимиотерапией - на 29 %.
Выявленные нами свойства бетулоновой кислоты и ее амида уменьшать степень альтеративных процессов в печени и почках, развившихся на фоне паранеопластического поражения и полихимиотерапии, не снижая при этом специфическую активность противоопухолевых препаратов, позволяют рекомендовать их для дальнейшего использования в качестве малотоксичных высокоэффективных корректоров токсического действия цитостатиков.
Список использованной литературы по медицине, диссертация 2006 года, Жукова, Наталья Анатольевна
1. Автандилов Г.Г. Медицинская морфометрия // М. Медицина. 1990.380с.
2. Адо А.Д., Новицкий В.В. Патологическая физиология / Томск, Изд. Томского университета. — 1994. 465с.
3. Амосова Е.Н., Зуева Е.П., Разина Т.Г., Крылова С.Г. Лекарственные растения как средства дополнительной терапии для лечения опухолей // Бюллетень экспериментальной биологии и медицины, приложение. 2003. — № 2. - С. 24-34.
4. Арефьева А.К., Рыков В.А., Митрохина JT.H. Противоопухолевая эффективность и нефротоксичность оксоплатины // Вопросы онкологии. 1990. -Т. 36, № 3.-С. 331-335.
5. Балицкий К.П. Лекарственные растения и рак / Киев, 1982. 160 с.
6. Барабой В.А., Чеботарев Е.Е. Проблема перекисного окисления в радиобиологии // Радиобиология. 1986. - Т. 26, № 5. - С. 591-597.
7. Баркаган З.С. Нарушения гемостаза у онкогематологических больных / В кн. Волковой М.А. Клиническая онкогематология. Гл. 32. - С. 469-475.
8. Белогурова М.Б. Влияние препарата дельтаран на показатели цитопе-нии и состояние центральной нервной системы у детей, получавших высоко-дозную химиотерапию // Российский биомедицинский журнал. 2001. - Т. 2. -С. 51.
9. Богданов А.Н., Максимов А.Г., Сарэюевский В. О., Аносов Н.А. Особые формы неходжкинских лимфом // Практическая онкология. 2004. - Т5, № 3. -С. 216-222.
10. Ю.Богданова Н.В. Поддерживающая терапия в онкологии. Применение препарата зофран у больных, получающих цитостатическую терапию // Современная онкология. 2000. - Т. 2, № 2. - С. 50-54.
11. Богомолов П.О., Павлова Т.В. Неалкогольный стеатогепатит. Патофизиология, патоморфология, клиника и подходы к лечению // Фарматека. Гастроэнтерология. 2003. - Т.73, № 10. - С. 61-69.
12. ХЪ.Богуш Т.А., Богуш Е.А., Дурное Л.А., Сыркин А.Б. Снижение токсичности и повышение эффективности противоопухолевой терапии путем коррекции активности монооксигеназ печени: от эксперимента в клинику // Вопросы онкологии. 2002. - № 7.-С. 37-41.
13. Владимирская Е.Б. Биологические основы противоопухолевой терапии / М., Агат-Мед. 2001. - 110с.
14. Волкова М.А. Клиническая онкогематология / М., Медицина. 2001.570с.
15. Ворожейкина Е.Г., Савченко В.Г., Варшавский В.А., Голицына Е.П., Капланская И.Б., Бирюкова Л.С. Поражение почек при гемобластозах // Терапевтический архив. 2005. - № 7. - С. 16-22.
16. Гершанович М.Л. Кардиотоксичность противоопухолевых антрацикли-новых антибиотиков и возможности ее предупреждения кардиоксаном (дексра-зоксаном) в онкологической практике // Вопросы онкологии. 2001. - Т. 47, № 1.-С. 119-122.
17. Гершанович M.JI. Основные принципы лечения неходжкинских лимфом // Практическая онкология. — 2004. Т. 5, № 3. - С. 185-193.
18. Гершанович M.JI. Современные проблемы химиотерапии рака // Гедеон Рихтер. 2001. - Весна 1. - С. 30-36.
19. Гершанович M.JI., Тихонова В.В. Применение метадоксила для коррекции гепатотоксического действия полихимиотерапии у онкологических больных // Вопросы онкологии. 2002. - Т. 48, № 4-6. - С. 598-600.
20. Гершанович M.JI., Филов В.А., Акимов М.А., Акимов А.А. Введение в фармакотерапию злокачественных опухолей / С.-Пб., 1999. 70 с.
21. Гончар М.А., Попов А.И., Мулеса П.М. Динамика фибринолитических и гемокоагулирующих свойств мочи у больных мочекаменной болезнью и раком почки на различных этапах хирургического лечения. Минск. - 1983. - С. 9.
22. Гончар М.А., Попов А.И., Плоткин Р.Ю. Динамика внутрисосудистого свертывания крови у больных острым пиелонефритом и раком почки на различных этапах хирургического лечения // Урология и нефрология. 1984. -№ 3. - С. 30-33.
23. Ъ2 Данилова А.Б., Окулов В.Б., Папаян Л.П., Афанасьев Б.В. Нарушения системы свертывания крови у онкологических больных // Вопросы онкологии. 1989. - Т. 44, № 1. - С. 12-18.
24. ЪЪ Данченко Е.О. Влияние препаратов желчных кислот на биосинтез ДНК, апоптоз и некроз гепатоцитов in vitro II Вопросы медицинской химии. -2001.-№2.-С. 45^49.
25. Зборовский А.Б., Тюренков КН. Осложнения фармакотерапии / М., Медицина. 2003. - 540с.
26. ЪЪ.Звартау Э.Э., Гнездилова А.В. Симптоматическое лечение осложнений современной химиотерапии и текущего опухолевого процесса // Гедеон Рихтер. -2001.-№ 1.-С. 35-39.
27. Зимин Ю.В., Сяткин С.П., Березов Т.Т. Молекулярные механизмы метаболической адаптации патологически измененной печени при токсическом гепатите // Вопросы медицинской химии. 2001. - № 3. - С.35^0.
28. Карачурина Я.Т., Сапожкова Т.А., Зарудий Ф.С., Флехтер О.Б., Ниг-матуллина JI.P., Галин Ф.З. Исследование некоторых фармакологических свойств бисгемифталата бетулина // Экспериментальная и клиническая фармакология. 2003. - Т. 66, № 4. - С. 56-59.
29. Картамышева Н.Н., Чумакова О.В. Некоторые механизмы формирования тубулоинтерстициального компонента при хронических заболеваниях почек // Нефрология и диализ. 2001. - Т. 3, № 3. - С. 21-28.
30. Катцунг Бертрам Г. Базисная и клиническая фармакология / Невский Диалект. 1998. - Т. 2. - 660с.
31. Киричук В.Ф., Алипов В.В. Состояние системы гемостаза при осложненном раке желудочно-кишечного тракта // Вопросы онкологии. 1989. -Т.42, № 3. - С. 15-21.
32. Козловская Л. В., Туганбекова С.К, Сейсембеков Т.З., Тэгай С.В., Фомин В.В., Варшавский В. А. Паранеопластическое поражение почек при солидных опухолях // Нефрология и диализ. 2002. - Т. 4, № 2. - С. 34-38.
33. Краевский Н.А., Смолъянинов А.В., Саркисов Д.С. Патологоанатомиче-ская диагностика опухолей человека / М., Медицина. — 1993. — Т. 2. — 686с.
34. Криволапое Ю.А., Салтыкова Л.Б., Козлова А.А. Гистологическая и иммуногистохимическая характеристика крупноклеточных В клеточных лимфом // Архив патологии. - 2000. - Т. 62, № 6. - С. 19-24.
35. Кудрявг{ева Е.И., Морозова О.В., Рудинская Т.Д., Энгелъгард Н.В. Нарушение межклеточных контактов и взаимодействия клеток с внеклеточным матриксом в быстрорастущей гепатокарциноме мышей // Архив патологии. — 2001. Т. 63, № 4. - С 33-37.
36. Кузнецов Б.Н., Левданский В.А., Есъкин А.П., Полежаева Н.И. Выделение бетулина и суберина из коры березы, активированной в условиях взрывного автогидролиза // Химия растительного сырья. 1998. - № 1. - С. 5-9.
37. Купин В.И., Полевая Е.Б., Сорокин A.M. Повышение иммунологической реактивности онкологических больных с помощью экстракта элеутерококка // Вопросы онкологии. 1986. - Т. 22, № 7. - С. 21-25.
38. Лукьянова Л.Д. Гепатоцит. Функционально-метаболические свойства / М., Наука 1985.-273с.
39. Любимова Л.С. Перспективы применения препарата этиол (амифо-стин) в гематологии // Вопросы гематологии/онкологии и иммунопатологии в педиатрии. 2003. - Т. 2, № 1. - С. 95-100.
40. Лягинский А.В., Егоров Б.Б. Роль активаторов плазминогена в развитии опухоли и процессе ее метастазирования // Вопросы онкологии. 1989. -Т.35,№> 12.-С. 1418-1423.
41. Суколинский В.Н. Перспективы применения антиоксидантов в комбинированном лечении злокачественных опухолей // Вопросы онкологии. — 1990. -Т. 36, №2. -С. 138-143.
42. Мазуров В.И., Криволапое Ю.А. Классификация лимфом, морфология, иммунофенотип, молекулярная генетика неходжкинских лимфом // Практическая онкология. 2004. - Т. 5, № 3. - С. 169-175.
43. Минушкин О.Н., Зверков, И.В., Масловский Л.В Лечение хронического гепатита с синдромом холестаза // Русский медицинский журнал. Болезни Органов Пищеварения. 2002. - Т. 4, № 2. - С. 24-31.
44. Моисеев С.В. Лекарственная гепатотоксичность // Клиническая фармакология и терапия. 2005.-№ 1.-С. 10-14.
45. Мухина Ю.Г., Белъмер С.В., Дегтярева А.В., Гасилина Т.В. Холестаз и пути его коррекции в педиатрической практике: применение урсофалька // Фарматека. 2005. - № 1, (97). - С. 10-23.
46. Наридадзе И.Ш. Рак, гемостаз и коагулоактивные препараты // Вопросы онкологии. 1989. - Т. 35, № 12. - С.1411-1418.
47. Олейник А.В. Влияние циклофосфана на перекисное окисление липи-дов // Вопросы онкологии. 1985. - № 7. - С. 97-101.
48. Орел Н.Ф. Кардиотоксичность антрациклинов: возможности преодоления // Современная онкология. 2004. - Т. 06, № 3. - С. 230-235.
49. Павловская А.И., Ковригина A.M., Шолохова Е.Н., Османов Д.Ш., Уваров А.А., Кропотов М.А. О дифференциальной диагностике В-клеточной лимфомы, богатой Т-клетками и периферических Т-клеточных лимфом // Архив патологии. 2000. - Т. 62, - № 4. - С. 8-10.
50. Павловский Д.П., Михайленко Е.Т. Тромбогеморрагические осложнения в хирургии и акушерстве // Киев, Вища школа. 1984. - 216 с.
51. Ъб.Петренко Н.И., Еланцева Н.В., Петухова В.З. Синтез производных бетулоновой кислоты, содержащих аминокислотные фрагменты // Химия природных соединений. 2002. - № 4. - С. 276-283.
52. Ю.Пивник А.В. Лечение злокачественных лимфом // Русский медицинский журнал. 1999. - Т. 7, № 10. - С. 45-55.88.77и/?с Э. Гистохимия теоретическая и прикладная / М., Изд-во иностр. лит. 1964.-964с.
53. Поддубная И.В. Лечение индолентных лимфом // Практическая онкология. 2004. - Т. 5, № 3. - С. 203-208.
54. Подымова С.Д. Болезни печени / М., Медицина. 1984. - 477с.93 .Подымова С.Д. Современные представления о патогенезе и терапии внутрипеченочного холестаза // Русский медицинский журнал. Болезни Органов Пищеварения. 2001. - Т. 3, № 2. - С. 21-30.
55. Подымова С.Д. Болезни печени / М., Медицина. 1998. - 702 с.
56. Попов А.И. Неферментативный фибринолиз крови и мочи при онко-урологических заболеваниях // Вопросы онкологии. 1989. - № 10. - С.1161— 1165.
57. Попова Н.А. Модели экспериментальной онкологии // Соровский образовательный журнал. 2000. - Т. 6, № 8. - С.33-38.
58. Пробатова Н.А., Тупицын Н.Н., Флейшман Е.В. Основные принципы и диагностические критерии пересмотра Европейско-Американской классификации лимфоидных опухолей (Т-клеточные лимфомы, болезньХоджкина) // Архив патологии. 1998. - Т. 60, № 4. - С. 61-70.
59. Птушкин В.В. Лечение и профилактика осложнений химиолучевой терапии // Практическая онкология. 2004. - Т. 5, № 3. - С. 223-230.
60. Райхлин Н.Т., Петров С.В. Способность опухолевых клеток к специфической дифференцировке как основа для иммуногистохимической диагностики опухолей человека // Вестник онкологического научного центра им. Н.Н. Блохина РАМН. 1998. - № з. с. 3-10.
61. Ратнер М.Я. Современные представления о значении медиаторов в патогенезе фиброза почечного интерстиция // Терапевтический архив. 1997. — № 12. - С 87-88.
62. Резцова В.В., Филов В.А., Струков А.Н. Анализ связи между инги-бированием биосинтеза НАД и противоопухолевой активностью препаратов // Вопросы онкологии. 1992. -№ 9. - с. 718-723.
63. Салмон Сидни И., Сарторелли Алан К. Химиотерапия рака / В книге Катцунг Бертрам Г. Базисная и клиническая фармакология. Невский Диалект. - 1998. -Т. 2, Гл. 56. - С 418-427.
64. Семенов А.А. Природные противоопухолевые соединения / Новосибирск. 1979. - 150с.
65. Семенова Л.А., Непомнящих Л.М., Семенов Д.Е. Морфология пластической недостаточности мышечных клеток сердца / Новосибирск, Наука. — 1985.-240с.
66. Семенченко В.Ф. Исследование биологической активности тритер-пеноидов из коры березы и корней ложных солодок / Диссертация на соискание степени доктора фармацевтических наук, Пятигорск. 1993. — Гл. 7. - 260с.
67. Семиглазов В.Ф. Предупреждение кардиотоксического действия ан-трациклинов с помощью кардиоксана // Вопросы онкологии. 1997. - Т. 43, №6.-С. 569-574.
68. Серов В.В., Лапиш К. Морфологическая диагностика заболеваний печени / М., Медицина. 1989. - 335с.
69. Синкус А.Г., Кулиев A.M. Хромосомные повреждения в ряде клеточных поколений после воздействия рубомицина С на культивируемые клетки человека // Бюллетень экспериментальной биологии. 1972. - № 11. - С. 112— 114.
70. Сокол А. С., Карманова Е.Е., Киселева А. Ф. Печеночно-почечная недостаточность / Киев, Здоров я. 1977. - 133с.
71. Суколинский В.Н., Морозкина Т.С., Стрельников А.В. Избирательная антиоксидантная защита нормальных тканей при росте злокачественных опухолей // Деп. ВИНИТИ. 23.03.88. - № 2267. - В88*.
72. Сьгркин А.Б. Пути преодоления противоречий между экспериментальной и клинической химиотерапией опухолей // Вопросы онкологии. 1990. - Т.36, № 6. — С. 740-744.
73. Tapeee Е.М. Клиническая нефрология / М., Медицина. 1983. - Т. 2. -415с.
74. Тареева И.Е., Андросова СО. Тубулоинтерстициальные нефропатии / В кн. Тареева И.Е. Нефрология. 1995. - Т. 2. - С. 101-109.
75. Туркевич Е.А., Петров А.С., Воробьев А.В. Морфология опухолей почек, индуцированных у крыс нитрилотриацетатом железа // Вопросы онкологии. 1992. - № 6. - С 753-756.
76. Удинцев С.Н., Фомина Т.Н., Лиитанова Ю.Б., Яременко КВ. Усиление противоопухолевой активности регенерирующей печени крыс экстрактом родиолы розовой // Вопросы онкологии. 1989. - Т. XXXV, № 5. - С. 618620.
77. Удинцев С.Н., Фомина Т.И., Разина Т.Г. Экспериментальная модель метастатического поражения печени с использованием асцитного рака Эрлиха // Вопросы онкологии, 1992. - № 9. - С. 723-726.
78. Ушкалова Е.А Лекарственные поражения печени // Фарматека. Гастроэнтерология. 2003. - Т.73, № 10. - С. 138-144.
79. Ушкалова Е.А Менеджмент желудочно-кишечных побочных реакций, индуцированных противоопухолевыми средствами // Фарматека. — 2002 — № 12 (63).-С. 20-34.
80. Ушкалова Е.А Место эссенциальных фосфолипидов в современной медицине // Фарматека. 2002. - № 12. - С.43-48.
81. Федоров С.М., Шарыпова И.В., Селисский Г.Д., Перламутров Ю.Н. Профессионально-зависимые дерматозы от контакта с противоопухолевыми препаратами // Вестник дерматологии и венерологии. 1998. - № 5. - С 31—32.
82. Филов В.А., Гершанович М.Л., Акимов М.А., Акимов А.А. Проблемы онкологической фармакологии // Вопросы онкологии. — 1998. Т. 44, № 6. — С. 651-661.
83. Флехтер О.Б., Медведева Н.И., Карачурина JI.T., Болтина Л.А., За-рудий Ф.С., Галин Ф.З., Толстиков Г.А. Синтез и противовоспалительная активность новых ацилпроизводных бетулина // Химико-фармацевтический журнал. 2002. - Т. 36, № 9. - С. 29-32.
84. Фрейдлин И.С. Современные тенденции развития иммунофармако-логии // Гедеон Рихтер. 2002. - № 2(10). - С. 14-21.
85. Хансон К.П., Имянитов Е.Н. Эпидемиология и биология неход-жкинских лимфом.// Практическая онкология. 2004. - Т.5, № 4. - С. 163-168
86. Цаликова Ф.Д. Апоптоз в патогенезе нефропатий // Нефрология и диализ.-1999.-Т. 1, № 2-3. С.14-18.
87. Чернов В.А. Лекарственные и диагностические средства, применяемые в онкологической практике / М., Медицина. 1982. - 216с.
88. Шилов Е., Андросова С. Лекарственные поражения почек // Врач. -2002. № 6. — С.47-51.
89. Шинтяпина А.Б. Покровский А.Г., Шулъц Э.Э., Толстиков Г.А. Индукция апоптоза бетулоновой кислотой в опухолевой клеточной линии человека // СПИД, рак и общественное здоровье. 14-я межд. конф. 2005. - Т. 9, № 3. -С. 10.
90. Шленкевич М.А., Сергеев А.В., Голубева З.Ф. Роль фитосоединений в профилактике онкологических заболеваний // Вопросы питания. 1993. -№ 4. - С. 26-32.
91. Шулутко Б.И. Патология почек // Ленинград, Медицина. 1983.295с.
92. Щербаков В.М., Тихонов А.В. Изоформы цитохрома Р-450 печени человека / ВИНИТИ РАН. 1995. - 45с.
93. Яковенко Э.П., Григорьев П.Я., Яковенко А.В., Агафонова Н.А., Прянишникова А.С., Мельникова С.В., Мардаръева С.В. Роль Гептрала в лечении хронических заболеваний печени с наличием внутрипеченочного холестаза // Гепатология. 2003. - № 4. - С. 47-50.
94. Antoniou Т., Tseng A.L. Interactions between antiretrovirals and antineoplastic drug therapy // Clin. Pharmacokinet. 2005. - Vol. 44, № 2. - P. 111-145.
95. Atassi G., Giroux В. Доклинические и клинические исследования новых противоопухолевых препаратов // Современная онкология. 2002. - Т. 04, № 2. — С.216—229.
96. Bachur N.R., Egorin M.J., Hildebrand R.C. Human biliary metabolites of adriamycin (A) and daunomycin (D) // Proc. Am. Assoc. Cancer Res. 1973. -Vol. 14.-P. 14.
97. Bagnato A., Nista A., Bianchi C. Adriamycin-induced lipid peroxida-cionand mitochondrial respiration // J. Exp. and Clin. Cancer Res. 1987. - Vol. 6. -P. 155-160.
98. Bastida E., Ordinas A. Alteraciones de la hemostasia asociadas a proceses metastasicos // Med. Clin. 1983. - Vol. 80, № 8. - P. 376-380.
99. Birgitta C.P., Husken J., Beekman В., Onderwater R.C.A, van der Vijgh W.J.F., Bast A. Modulation of the vitro cardiotoxicity of doxorubicin by flavonoids // Cancer Chemotherapy and Pharmacology. 1995. - Vol.37, № 1/2. - P. 55-62.
100. Bissonnette R.P., Echeverri F., Mahoubi A., Green D.R.: Apoptotic cell death induced by c-myc is inhibited by bcl-2 // Nature. 1992. - Vol. 359. — P. 552-554.
101. Boman N.L., Tron V.A., Bally M.B., Cullis P.R. Vincristine-induced dermal toxicity is significantly reduced when the drugs is given in liposomes // Cancer Chemotherapy and Pharmacology. 1996. - Vol. 37, № 4. - P. 351-355.
102. Burton C.Y., Walls Y. Interstitial inflammation and scarring: messages from the proximal tubular cell // Nephrol. Dial. Transplant. 1996. - № 11. — P. 1505-1508.
103. Capel J., Thornley A. Superoxide dismutase activity caeruloplasmin activity and lipoperoxide levels in tumour and host tissues of mice bearing the Lewis lung carcinoma //Eur. J. Cancer and Clin. Oncol. 1982. - Vol. 18. - P. 507-513.
104. Carbone P.P., Kaplan H.S., Mussboff K. Report of the Committee on Hodgkins Disease Stading Classification // Cancer rec. 1971. - Vol. 31. - P 18601861.
105. Cusack B.J., Musser В., Gambliel H., Hadjokas N.E., Olson R.D. Effect of dexrazoxane on doxorubicin pharmacokinetics in young and old rats // Cancer Chemotherapy and Pharmacology. 2003. - Vol. 5, № 12. - P. 139-146.
106. Darrick S.H.L., Hyeh-Jean J., Chai H.B., Park S. Y. II Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters. 1999. - № 9. - P. 1201-1204.
107. Desmet V. Cholestasis, exrahepatic obstruction and secondary biliary cir-rosis / /Pathology of the liver. / Eds. Mac-Sween R. N. M., Anthony P. P., Scheuer P. J. London, New York. 1979. - P. 272-305.
108. DiFronzo G., Gambetta R.A., Lenaz L. Distribution and metabolism of adriamycin in mice. Comparison with daunomycin // Rev. Eur. Etud. J. Clin. Biol. — 1974. Vol. 16. - P. 572-576.
109. DiFronzo G., Lenaz L., Bonadonna G. Distribution and excretion of adriamycin in man // Biomedicine. — 1973. — Vol. 19. P. 169-171.
110. Egorin M.J. Overien of recent topics in clinical pharmacology of anticancer agents // Cancer Chemotherapy and Pharmacology. 1998. - Vol 42, № 7. -P. 22-30.
111. El-Demerdash E., Ali Azza A., Osman A.M. New aspects in probucol cardioprotection against doxorubicin-induced cardiotoxicity // Cancer Chemotherapy and Pharmacology. 2003. - Vol. 52, № 5. - P. 411-^16.
112. Farrell G.C. Non-alcoholic steatohepatitis: what is it, and why is it important in the asia-pacific region // Journal of Gastroenterology and Hepatology. — 2003.-№2,-P. 124-138.
113. Fisher R.I. Cyclophosphamide, doxorubicin, vincristine, and prednisone versus intensive chemotherapy in non-Hodgkin's lymphoma // Cancer Chemotherapy and Pharmacology. 1997. - Vol. 40, № 7. - P. 42-^6.
114. Fung A.S.C., Leikis M.J., Mcmahon L.P. Acute renal failure associated with legionella pneumonia and acute cholecystitisn // Nephrology. 2004. - № 2. -P. 105-108.
115. Ganaganur K., Rekha N.E., Sladek Multienzyme-mediated stable and transient multidrug resistanse and collateral sensitivity inducend by xenobiotics // Cancer Chemotherapy and Pharmacology. 1997. - Vol. 40, № 3. - P. 215-224.
116. Giri S.N., Ali M., Du X., Schelegle E., Mohr F. C., Margolin S.B. Amelioration of doxorubicin-induced cardiac and renal toxicity by pirfenidone in rats // Cancer Chemotherapy and Pharmacology. 2004. - Vol. 25, № 3. - P. 141-150.
117. Gobe G., Buttyan R. Apoptosis in the pathogenesis of renal disease with a focus on tubulointerstitial inyur / Nephrology. 2002. - № 6. - P. 287-293.
118. Gordon S.G. Tumorprokoagulants, Gerinnung und Fibrinolyse bei ma-lignen Erkrankungen // Hamostaseologie. 1985. - Vol. 5, № 5-6. - P. 160-165.
119. Hems R., Berry M.N., Krebs H.A. Gluconeogenesis in the perfused rat liver//Biochem. J. 1966. - Vol. 101, № 6. - P. 284-290.
120. Henry D. Haematological toxicities associated with dose-intensive chemotherapy, the role for and use of recombinant growth factors // Annals of Oncology. 1997. - Vol. 8, № 3. - P. 7-10.
121. Ikeda S., Sonoda K, Sumiyoshi M., Oki C. Acute cerebrovascular toxicity after chemotherapy with carboplatin and cyclophosphamide for advanced ovarian carcinoma // International Journal of Clinical Oncology. 1999. - № 1. - P. 52-53.
122. Jo D.M., Brown J.M. Modification of the antitumor activity of chemo-therapeutic drugs by the hypoxic cytotoxic agent tirapazamine // Cancer Chemotherapy and Pharmacology. 1997. - Vol. 39, № 4. - P. 361-366.
123. Kim H., Dorfman R., Rosenberg S. Pathology of malignant lymphomas in the liver: application in staging // Progress in liver disease / Eds. Popper H., Schaffher F. New York. 1976. - Vol. 5. - P. 683-698.
124. Massimoto L., Dagno-Bricarelli F., Cherchi M.G. Effects of adriamycin on blastogenesis and chromosomes of blood lymphocytes: in vitro and in vivo studies // In: International symposium adriamycin. Springer-Verlag. 1972. - P. 35-46.
125. Ma to J., Corrales F., Lu S., Avila M. S-Adenosylmethionine: a control switch that regulates liver function // FASEB J. 2002. - Vol. 16. - P. 15-26.
126. Mimnaugh E., Trush M., Gram T. A possible role for membrane lipid peroxidation in anthracycline nephrotoxicity // Biochem. Pharmacol. 1986. -Vol. 35.-P. 4327-4335.
127. Nath N., Neild G.H., Plowman P.N. Oncologist's nephropathy // Clinical Oncology. 2000. - № 2. - P. 108-111.
128. National Cancer Institute Sponsored study of Classifications of non-Hodgkin s lymphomas. Summary and description of a Working Formulation for clinical usage // Cancer. 1982. - Vol. 49, № 10. - P. 2112-2135.
129. Olson R.D., Michlin P.S. Doxorubicin cardiotoxicity: Analysis of prevailing hypotheses // FASEB J. 1990. - Vol. 4. - P. 3076-3086.
130. Peters W.P., Dansey R. New concepts in the treatment of breast cancer using high-dose chemotherapy // Cancer Chemotherapy and Pharmacology. 1997. -Vol. 40, №7.-P. 588-593.
131. Razzaque M.S., Taguchi T. Localization of HS P47 in cisplatin-treated rat kidney: a possible role in tubulointerstitial damage // Clinical and Experimental Nephrology. 1999. - № 3. - P. 222-228.
132. Sasaki Y. Pharmacological considerations in high-dose chemotherapy // Cancer Chemotherapy and Pharmacology. 1997. - Vol. 40, № 7. - P. 115-118
133. Savill J. Apoptosis and the Kidney // J. Am. Soc. Nephrol. 1994. -№5.-P. 12-21.
134. Schinetti M., Rossini D., Bertelli A. Interaction of anthracycline antibiotics with human neutrophils: superoxide production, free radical formation and intracellular penetration // J. Cancer res. and Clin. Oncol. 1987. - Vol. 113. -P. 15-19.
135. Schroeder P.E., Hasinoff B.B. The doxorubicin-cardioprotective drugs undergoes metabolism in the rat to its metal ion-chelating form adr-925 // Cancer Chemotherapy and Pharmacology. 2002. - Vol. 50, № 6. - P. 509-513.
136. Теоп N.C., Farrell G.C. Hepatic ischemia reperfusion injury: pathogenic mechanisms and basis for hepatoprotection // Journal of Gastroenterology and Hepa-tology. 2003. - № 8. - P. 891-902.
137. Torre P., Imondi A.R., Bernardi C., Podesta A., Moneta D., Riflettuto M., Mazue Guy. Cardioprotection by dexrazoxane in rats treaded with doxorubicin and paclitaxel 11 Cancer Chemotherapy and Pharmacology. 1999. - Vol. 44, № 2. -P. 138-142.
138. Vig B.K. Chromosome aberrations induced in human leukocytes by the antileukemic antibiotic adriamycin I I Cancer Res. 1971. - Vol. 31. -P.32-38.
139. Wylie J.P, Cowan R.A., Radford J.A., Deakin D.P., Harri M., Wilkinson A.P.M. Doxorubicin-based regimen used in the treatment of elderly patients with high-grade non-hodgkin's lymphoma I I Clinical Oncology. 2000. - Vol. 12, № 3. -P. 153-157.
140. Yesair D. W., Asbell M.A., Bruni R. Pharmacokinetics and metabolism of adriamycin and daunomycin // In: International symposium on adriamycin. N. Y. Springer-Verlag. 1972. - P. 117-123.
141. Yule S.M., Price L., Cole M., Pearson A.D.J., Boddy A.V. Cyclophosphamide mettabolism in children following a 1-h and a 24-h infusion // Cancer Chemotherapy and Pharmacology. 2001. - Vol. 47, № 3. - P. 222-228.
142. Zhang Y.E., Wu Z.L. Wang N.S. Xu X.H. Positive and negative hepatitis В virus in renal biopsies of IGA nephropathy: an 85-case clinicopathological analy-sisn // Nephrology. 2001. - № 4. - P. 185-189.