Автореферат и диссертация по медицине (14.00.15) на тему:Патоморфологическое и клинико-эндоскопическое исследование различных форм хронических циститов

РГО од

РОССИЙСКАЯ АКАДЕМИЯ МЕДИЦИНСКИХ НАУК 1 Ô ИОН СИБИРСКОЕ ОТДЕЛЕНИЕ

ИНСТИТУТ РЕГИОНАЛЬНОЙ ПАТОЛОГИИ И ПАТОЛОГИЧЕСКОЙ МОРФОЛОГИИ

На правах рукописи

ИВАНИНСКИЙ Олег Иванович

ПАТОМОРФОЛОГИЧЕСКОЕ И КЛИНИКО-ЭНДОСКОПИЧЕСКОЕ ИССЛЕДОВАНИЕ РАЗЛИЧНЫХ ФОРМ ХРОНИЧЕСКИХ ЦИСТИТОВ

14.00.15 — патологическая анатомия 14.00.40 — урология

Автореферат диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

НОВОСИБИРСК 1995

Работа выполнена в Научно-исследовательском институте региональной патологии и патоморфологии Сибирского отделения РАМН

Научные руководители: Заслуженный деятель науки России

доктор медицинских наук, профессор л.м. непомнящих достор медицинских наук, профессор в.ф.хоменко

Официальные оппоненты:

доктор медицинских наук, профессор е.ф. бочаров кандидат медицинских наук а.а. еркович

Ведущая организация:

НИИ клинической и экспериментальной лимфологии СО РАМН

Защита диссертации состоится " 2- О" н о Я Е> Р Я 1995 г.

в ^ & часов на заседании Диссертационного совета Д 001.40.01 в НИИ региональной патологии и патоморфологии СО РАМН (630117, Новосибирск, ул. Академика Тимако-ва, 2; тел. 32-31-56)

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке Института Автореферат разослан " / ^ " С>К Т *Я Б Р 1995 г.

Ученый секретарь совета доктор биологических наук

е.л.лушникова

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

Актуальность темы. Цистит является одним из наиболее распространенных заболеваний мочевыводящей системы. По числу случаев временной нетрудоспособности среди урологических больных это заболевание занимает первое место (Горбачев А.Г., 1986). На поликлиническом приеме уролога пациенты, страдающие циститом, составляют около 30% (Драновский В.М., Рубцов Ю.С., 1988). Хронический цистит -самое частое заболевание мочевого пузыря, встречающееся, по данным различных авторов, от 11 до 21% всех случаев его поражения. Отмечено, что при этом страдают преимущественно женщины; по данным О.БЛорана (1994), 20 - 25% женщин перенесли цистит, в каждом десятом случае он имеет рецидивирующий характер.

Несмотря на высокую распространенность заболевания и частую хронизацию процесса, клинические и особенно морфологические исследования хронических циститов проводятся преимущественно в плане дифференциальной диагностики опухолевых и предопухолевых поражений (Райхлин Н.Т. и др., 1977; Задерин В.П., 1977, 1981; Романенко А.М., 1982; Шипи-лов В.И., 1983; Жариков М.С. и др., 1985; Клименко И.А. и др., 1985, 1994; Юрах Г.Ю., 1989; Gordon et al., 1990; Tanaka, Morikawa, 1990; Theuring et al., 1990; Ciosby et al., 1991; Heyns et al., 1991). К наиболее важным и глубоким исследованиям проблемы хронического цистита, посвященным изучению особенностей клинической картины, сложным вопросам диагностики и дифференциальной диагностики, разнообразным методам терапии, относятся работы ОЛ.Тиктинского (1984), Н.АЛопаткина, А.Л.Шабада (1985), Ю.А.Пытеля, И.И.Золотарева (1985), А.В.Люлько и соавт. (1988), А.М.Романенко и соавт. (1990), АЛ.Шабада (1991), АЛ.Шабада и соавт. (1991, 1994, 1995).

Возникновение хронического цистита рассматривают как декомпенсацию защитных механизмов мочевой системы (Чумаков A.A. и др., 1988; Cornish et al., 1990; Hanno et al., 1990), связанную с различными причинами, в частности, с ослабле-

нием иммунного потенциала на фоне хронических заболеваний (сахарный диабет, ожирение, гипертоническая болезнь), переохлаждением, нарушением обмена веществ, дефицитом витаминов.

Многое в проблеме хронического цистита остается неизученным и до конца не ясным, в том числе вопросы этиологии, патогенеза, морфогенеза и патоморфоза в современных экологических условиях. Это в значительной степени объясняет неэффективность традиционной терапии (Даниленко В.Р., 1995) и частую хронизацию процесса (Люлько А.В. и др. 1988; Шабад АЛ. и др. 1991, 1994, 1995). Необходимо подчеркнуть, что остаются недостаточно исследованными многие важные патоморфогенетические аспекты хронического цистита, особенно касающиеся их изучения на уровне клеточных и внутриклеточных нарушений. Обращает на себя внимание недостаточное понимание хронического цистита как экологической проблемы. Между тем слизистая оболочка мочевого пузыря, как и слизистые оболочки других органов, является входными воротами и местом метаболизма большого числа ксенобиотиков (Непомнящих Г.И., Непомнящих Л.М., 1990). В этом отношении слизистая оболочка мочевого пузыря подвергается, вероятно, наиболее значительному воздействию экзо- и эндогенных чужеродных веществ, как бы концентрируя их на "выходе".

В целом развитие представлений о хроническом цистите приводит к появлению новых вопросов общетеоретического и практического значения, требующих дальнейших исследований. Изложенное, а также наблюдаемая нами клинико-мор-фологическая неоднородность хронического цистита по клиническим и особенно патоморфологическим проявлениям явились предпосылкой для проведения данного исследования.

Цель н задачи исследования. Цель работы - комплексное клинико-морфологическое изучение особенностей хронического цистита и выделение различных вариантов морфогенеза этого заболевания.

Поставлены следующие задачи:

1. Изучить клинические и эндоскопические особенности хронических циститов;

2. Изучить структурно-функциональные изменения слизистой оболочки мочевого пузыря при различных формах хронических циститов;

3. Разработать клинические и морфологические критерии диагностики различных морфогенетических форм хронических циститов.

Научная новизна. Впервые проведено комплексное кли-нико-морфологическое исследование слизистой оболочки мочевого пузыря при различных формах хронических циститов, в котором сочетаются клинические, эндоскопические и морфологические методы исследования, включающие световую микроскопию парафиновых и полугонких срезов, электронную микроскопию и радиоавтографию in vitro. Впервые по результатам клинико-эндоскопического и морфо-функ-ционального анализа выделены три формы морфогенеза хронического процесса в слизистой оболочке мочевого пузыря: первично дистрофическая, основой которой является синдром регенераторно-пластической недостаточности; первично воспалительная, представляющая собой истинный хронический цистит, и интерстициальная форма хронического цистита с преобладанием воспалительно-склеротических изменений в строме слизистой оболочки с выраженной редукцией микроциркуляторного русла и язвенной деструкцией. Описаны ведущие клинические синдромы (длительный анамнез, старший возраст, отсутствие лабораторных признаков воспалительного процесса) и основные структурно-метаболические критерии (снижение пластических реакций клеточных популяций слизистой оболочки, отсутствие или неадекватность воспалительноклеточной реакции) первично дистрофической формы. Показаны отличия этой формы от клинико-морфолошческих проявлений истинного

хронического цистита. Выделенные клинико-морфо-логические особенности первой морфогенетической формы

[

рассматриваются как проявление первично дистрофической цистопатии.

Практическая значимость. Полученные в работе данные дают возможность в клинической практике дифференцировать различные формы хронических заболеваний мочевого пузыря неопухолевого генеза, объединенные единым клиническим диагнозом хронический цистит. Существенное практическое значение имеет выделение первично дистрофических процессов - цистопатий, в основе которых лежит синдром регенераторно-пластической недостаточности. Это определяет необходимость различной тактики терапии больных истинным хроническим циститом и цистопатией, а также целесообразность проведения биопсий слизистой оболочки мочевого пузыря при хронических процессах.

Апробация работы. Материалы диссертации доложены на Пленуме Всероссийского общества урологов (Пермь, 1994), на юбилейной V научно-практической конференции врачей (Новосибирск, 1995), на Пленуме Всероссийского общества урологов (Кемерово, 1995), на научно-практической конференции "Новые методы диагностики, лечения заболеваний и управления в медицине" (Новосибирск, 1995), на на межлабораторной конференции НИИ региональной патологии и па-томорфологии СО РАМН (Новосибирск, 1995).

Публикации. По теме диссертации опубликовано 5 работ.

Объем и структура диссертации. Содержание диссертации изложено на 110 страницах машинописного текста. Диссертация состоит из введения, обзора литературы - 1 глава, характеристики клинических наблюдений и методов исследования -1 глава, собственных исследований - 3 главы, обсуждения - 1 глава, выводов и списка литературы (230 работ), 5 таблиц, 24 микрофото- и элекгронограмм.

ХАРАКТЕРИСТИКА КЛИНИЧЕСКИХ НАБЛЮДЕНИЙ И МЕТОДОВ ИССЛЕДОВАНИЯ

Проведено клинико-эндоскопическое и патоморфологи-ческое исследование 101 пациентки в возрасте от 17 до 73 лет, поступивших в урологическую клинику с диагнозом хрони-

ческий цистит, либо хронический цистит был диагностирован как сопутствующее заболевание.

На основании комплексного анализа клинической картины, данных цистоскопии и патоморфологического исследования биоптатов слизистой оболочки мочевого пузыря все пациентки были разделены на три 1руппы (табл. 1). Первую группу (цистопатии) составили 52 женщины в возрасте от 20 до 73 лет с некоторыми клиническими признаками хронического цистита, но при отсутствии в биоптатах признаков хронического воспаления (хронической воспалительно-клеточной инфильтрации). Во вторую группу (хронические циститы) вошли 45 пациенток от 17 до 70 лет с выраженной клинической картиной хронического цистита, подтвержденной выявленной морфологической картиной хронического воспаления. Третью группу составили 4 наблюдения, выделенные на основании особенностей морфологической картины биоптатов, характеризующейся интерстициальным распространением процесса (интерстициальная форма хронического цистита).

Необходимо отметить, что в целом у всех больных была сходная клиническая картина болезни, и при делении на группы решающее значение имела характеристика структурных изменений в биоптатах слизистой оболочки из различных отделов мочевош пузыря.

Методы клинического исследования. Пациентам проводили комплексное обследование, включающее общеклинические, рентгенологические, ультразвуковые, радиоизотопные и морфологические методы анализа.

В анамнезе заболевания особое внимание уделялось жалобам, частоте обострения и длительности болезни, выяснению причин обострения и возникновения заболевания, связи с заболеваниями органов мочеполовой и других систем. При изучении анамнеза учитывали время наступления менопаузы, профессиональные вредности. Во всех случаях изучали в динамике общий анализ крови, биохимические показатели сыворотки крови: AJIT, ACT, метаболизм билирубина; исследовали показатели белкового обмена (общий белок сыворотки и

Таблица 1

Общая характеристика клинических наблюдений и методов исследования

Характер патологического процесса Количество больных Возраст (лет) Методы исследования

цистоскопия биопсия

цистопатия 52 20-73 52 32

хронический цистит 45 17-70 45 21

интерстициальная форма хронического цистита 4 42-57 4 4

Итого 101 101 57

его фракции), уровень сахара крови. Проводили исследование азотовыделительной функции почек (проба Реберга - Та-реева). Всем пациенткам выполняли комплексное исследование мочи: общий анализ мочи, проба Нечипоренко, бактериологический и бакгериоскопический анализ.

Состояние сердечно-сосудистой системы оценивали по результатам перкуссии, аускультации, электрокардиографии. Система органов дыхания оценивалась по результатам перкуссии, аускультации и рентгенологического исследования. При пальпации живота анализировали состояние почек, печени, поджелудочной железы, кишечника, мочевого пузыря.

Всем больным проводили ультразвуковое сканирование внутренних органов с обязательным осмотром почек и мочевого пузыря, радиоренографию, обзорную и экскреторную урографию, цистотрафию. По показаниям выполняли аортографию, селективную артериографию, ретроградную уретеропиелографию, фиброгастродуоденоскопию, фиброко-лоноскопию.

Методы эндоскопического исследования мочевого пузыря.

Цистоскопию проводили с использованием операционного цистоскопа. После обработки наружного отверстия уретры раствором фурацилина 1:5000 в уретру вливали 0,25% раствор новокаина. После введения цистоскопа в мочевой пузырь удаляли остаточную мочу и оценивали ее количество. Описывали наличие остаточной мочи, емкость мочевого пузыря, продолжительность отмывания мочевого пузыря и состояние устьев мочеточников. Расположение патологических процессов или аномалий, обнаруживаемых в мочевом пузыре, указывали по отношению к устьям мочеточников. Затем осматривали боковые, переднюю, заднюю стенку, шейку мочевого пузыря и мочепузырный треугольник. Биопсию слизистой оболочки мочевого пузыря выполняли специальными биоп-сийными щипцами из шейки мочевого пузыря и правой боковой стенки. При наличии язвы мочевого пузыря или других патологических образований брали биопсии из измененных участков.

Методы морфологического изучения биоптатов слизистой оболочки мочевого пузыря. Биоптаты слизистой оболочки мочевого пузыря исследовали с помощью светооптического, электронно-микроскопического и радиоавтографического анализа.

Для светооптического исследования ткань фиксировали в 10% растворе нейтрального формалина. Парафиновые срезы окрашивали гематоксилином и эозином в сочетании с реакцией Перлса, по ван Гизону с докраской эластических волокон резорцин-фуксином Вейгерта, ставили ШИК-реакцию. Для электронно-микроскопического исследования образцы ткани фиксировали в 4% растворе параформальдегида, пост-фиксировали в 1% растворе 0з04. После стандартной обработки ткань заливали в смесь эпона и аралдита. Полутонкие и ультратонкие срезы получали на ультратоме ЬКВ-Ш. Ультратонкие срезы, контрастированные уранилацетатом и цитратом свинца, просматривали в электронном микроскопе 1ЕМ-100В.

Метаболическую и пролиферативную активность клеточных элементов слизистой оболочки мочевого пузыря оценивали с помощью радиоавтографического анализа (Саркисов Д.С. и соавт., 1980). Образцы ткани помещали во флаконы со средой 199 и одним из меченых предшественников синтеза ДНК и РНК. Интенсивность синтеза РНК изучали, используя 3Н-уридин в концентрации 200 мкКи/мл (удельная радиоактивность 29 Ки/мМ). Синтез ДНК оценивали по включению 3Н-тимидина, концентрация которого в растворе составляла 100 мкКи/мл (удельная радиоактивность 48 Ки/мМ), инкубацию проводили при температуре 37°С в течение полутора часов. Затем образцы ткани промывали в буфере Миллонига (рН 7,2). После фиксации в 4% растворе параформальдегида ткань обрабатывали по стандартной методике. Радиоавтографический анализ проводили на полутонких срезах, которые покрывали эмульсией типа М. После экспозиции в течение 6 сут при температуре 37°С радиоавто1рафы проявляли, срезы окрашивали азуром II. Количественная оценка радиоавтографов включала вычисление индекса меченых клеток и определение плотности метки.

РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ И ИХ ОБСУЖДЕНИЕ

Проведенный комплексный клинико-эндоскопический и патоморфологический анализ 101 наблюдения (женщины в возрасте от 17 до 73 лет) с хроническим циститом позволил выделить три варианта поражения слизистой оболочки мочевого пузыря неопухолевого генеза. В соответствии с этим, все наблюдения были разделены на три группы. Первую составили 52 женщины в возрасте от 20 до 73 лет с цистопа-тиями, клинико-морфологическая характеристика которых существенно отличается от хронических циститов. Вторая группа включала 45 человек в возрасте от 17 до 70 лет с хроническими циститами, и в третью группу вошли 4 пациентки в возрасте от 42 до 57 лет с интерстициальными формами хронического цистита.

Клинические особенности цистопатий и хронических циститов. При некоторой однотипности жалоб (учащенное болезненное мочеиспускание малыми порциями, императиьные позывы, боли ноющего характера в надлобковой области), данных объективного исследования (болезненность при глубокой пальпации в проекции мочевого пузыря) и мономорф-ности цистоскопической картины у пациентов всех трех групп удалось вьвделить ряд характерных для каждой из них клинических особенностей (табл. 2).

К таковым при цистопатиях относились длительный (более 10 лет) анамнез заболевания в большинстве (54%) наблюдений, преобладание больных старшего возраста (в 52% случаев возраст пациенток превышал 55 лет), частое отсутствие видимой связи обострений с какими-либо провоцирующими факторами, отсутствие активности воспалительного процесса по лабораторным данным (транзиторная лейкоциту-рия отмечена лишь у 21% больных), стерильность мочи при бактериологическом исследовании, резистентность к проводимой антибактериальной терапии и приему уросехтгиков, частое хронологическое совпадение начала заболевания с климактерическим периодом, в ряде наблюдений с дефлорацией, не исключающее патогенетической связи соответ-

Таблица 2

Частота основных клинико-эндоскопических симптомов у больных с различными формами хронических процессов мочевого пузыря (%)

Симптомы Цистопатия Хронические Интерстициальные

циститы циститы

Клинические

возраст больных старше 55 лет 51,9 13,3 50

длительность заболевания более 10 53,8 28,9 50

лет

поллакиурия 100,0 95,6 100

лейкоцитурия 21,2 57,8 25

эффективность антибактериальной нет есть нет

терапии

Цистоскопические

норма 13,5 — —

диффузная гиперемия слизистой 15,4 28,9 50

оболочки

гиперемия шейки мочевого пузыря 61,5 64,4 25

локальное поражение слизистой 7,7 25

оболочки 6,7

гипертрофия слизистой оболочки 1,9 — —

ственно с гормональными дисфункциями, нервно-вегетативными нарушениями и аллергическими реакциями. В связи с отсутствием характерных инфекщгонно-воспаяительных изменений нередко лечащими врачами заболевание определялось не как хронический цистит, а как цисталгия.

К особенностям клинической картины хронических циститов (2-я группа наблюдений) относились непродолжительный анамнез заболевания (в 49% случаев менее 5 лет), более молодой возраст больных, сочетание поражения мочевого пузыря с воспалительными заболеваниями почек (в частности, в 31% случаев с хроническим пиелонефритом); частая связь обострений с переохлаждением и наличие признаков активности воспалительного процесса по лабораторным данным в большинстве наблюдений (лейкоцитурия у 58% больных, рост патогенной микрофлоры при бактериологическом исследовании мочи у 11% пациентов); отчетливый клинический эффект от приема антибактериальных и уросептических препаратов.

В клинической картине больных интерстициальными формами хронического цистита (3-я группа наблюдений) обращали на себя внимание продолжительный анамнез (в половине случаев более 10 лет), упорный и прогрессирующий характер жалоб и течения заболевания, отсутствие эффекта от проводимой консервативной терапии и практически отсутствие ремиссий, частое сочетание с язвенным процессом в слизистой оболочке мочевого пузыря (анамнестически у всех женщин), снижение емкости мочевого пузыря вплоть до формирования микроцистиса.

Эндоскопические особенности цистопатий и хронических циститов. При проведении цистоскопии у большинства (62%) женщин с цистопатиями отмечена однообразная эндоскопическая картина: ограниченная гиперемия в области мочепузырного треугольника и шейки мочевого пузыря, которая интерпретировалась как шеечный цистит или тригонит. В 14% наблюдений этой группы при наличии ярко выраженных клинических проявлений заболевания изменения в слизистой оболочке мочевого пузыря эндоскопически не обнаружены, и

лишь в 15% случаев отмечена диффузная, но умеренно выраженная гиперемия.

В группе хронических циститов также отмечено однообразие эндоскопической картины. В 64% наблюдений слизистая оболочка сохраняла бледно-розовый цвет при незначительном усилении сосудистого рисунка, область патологических изменений ограничивалась шейкой мочевого пузыря. Диффузная гиперемия слизистой оболочки имела место в 13 (29%) случаях.

К особенностям эндоскопической картины интерстици-альных форм хронического цистита относились снижение емкости мочевого пузыря (от 150 до 100, в одном случае до 50 мл, что не позволило провести цистоскопию), тотальная гиперемия, лишь в одном наблюдении она ограничивалась областью шейки в сочетании с язвенным поражением слизистой оболочки мочевого пузыря.

Патоморфологические особенности цистопатий и хронических циститов. Переходя к рассмотрению характера патогистологических изменений, необходимо отметить, что несмотря на полиморфизм изменений слизистой оболочки мочевого пузыря, отмеченный при светооптическом исследовании биоптагов, прослеживали отчетливые особенности морфогенеза патологического процесса в каждой из трех групп.

При светооптическом исследовании биоптатов пациентов с цистопатиями (1 группа) типичный переходный уротелий, состоящий из 3 - 5 слоев, нередко определялся на ограниченных участках. В ряде случаев он выгладел значительно истонченным и был представлен лишь одним -двумя слоями клеток неправильной кубической формы. В большинстве наблюдений покровный эпителий характеризовался выраженными, нарастающими по направлению к поверхности пласта признаками дистрофии. Дистрофически измененные клетки подвергались десквамации, вследствие чего, практически в каждом случае на значительном протяжении базальный слой был полностью обнажен или оставался

покрытым лишь отдельными, беспорядочно расположенными базальными клетками.

Очаги пролиферации в рассматриваемой группе существенно отличались от разрастаний эпителия воспалительного генеза, отмеченных во 2-й группе. Иногда их можно было характеризовать как умеренные, с увеличением количества слоев до 7-9, редко двенадцати, преимущественно за счет промежуточных клеток. В большинстве же наблюдений изменение высоты эпителиального пласта происходило в связи с выраженным увеличением количества слоев поверхностных клеток, которые как бы сдавливали 2-3 слоя нижележащих промежуточных и базальных. Поверхностные клетки подвергались дистрофии с последующей десквамацией или плоскоклеточной метаплазией при значительном накоплении гранул гликогена, выявляемых при ШИК-реакции. Плоскоклеточная метаплазия была отмечена в 12 случаях 1-й группы, в двух из них с гиперкератозом.

Базальный слой нередко выглядел неравномерно утолщенным. В подэпителиальной зоне обнаруживались единичные мононуклеары, преимущественно фибробласты и лимфоциты. Эти же клетки иногда определялись в более глубоких слоях собственной пластинки, паравазально встречались единичные мастоциты. Выраженность склеротических изменений в собственной и мышечной пластинках, сосудах микроциркуляторного русла нарастала с возрастом пациенток, преимущественно после 40 лет. В ряде случаев склероз был значительным, многочисленные фибробласты выглядели как бы сдавленными толстыми пучками коллагено-вых волокон, сосуды микроциркуляторного русла были значительно редуцированы. Нередко просветы сосудов подвергались ангиоматозной деформации, встречались подэпите-лиальные и интрамуральные свежие микрокровоизлияния.

В участках десквамации уротелия базальный слой на значительном протяжении был обнажен, разволокнен, отмечалось реактивное полнокровие подлежащих микрососудов с микрокровоизлияниями, умеренным отеком собственной пластинки и очагами выраженной лимфоидноклеточной

инфильтрации. Такие изменения, вероятно, отражали реакцию на ирритацию со стороны различных веществ (ксенобиотиков и их метаболитов), легко проникающих через поврежденный уротелий и базальный слой в собственную пластинку.

Таким образом, светооптический анализ биоптатов позволил выделить следующие, наиболее характерные для цистопа-тий изменения в слизистой оболочке мочевого пузыря:

- выраженные дистрофически - атрофические изменения уротелия с очаговой плоскоклеточной метаплазией;

- прогрессирующие склеротические изменения сосудов микроциркуляторного русла, собственной и мышечной пластинок;

- отсутствие в большинстве наблюдений воспалительно-клеточной инфильтрации.

Очаговая воспалительноклеточная инфильтрация, обнаруженная в нескольких биоптатах этой группы, могла быть следствием вторично присоединившейся инфекции и носить реактивный характер в ответ на ирритацию слизистой оболочки в участках нарушения целостности эпителиального покрова.

К основным особенностям структурных изменений в биоптатах больных с хроническим циститом (2 группа) относились, во-первых, тенденция к выраженной пролиферации эпителия по типу гетеротопических разрастаний (железистоподобные структуры, гнезда Брунна), папиллом и плоскоклеточной метаплазии, а также отмеченные в двух случаях атипические разрастания (переходно-клеточный рак и фиброэпителиома мочевого лузыря); во-вторых, наличие в большинстве наблюдений выраженной подэпителиальной воспалительноклеточной инфильтрации.

В биоптатах пациентов этой группы уротелий редко и лишь на ограниченных участках сохранял характер переходного с сохранением обычного количества слоев. Типичным было значительное увеличение толщины эпителиального пласта за счет гиперплазии базальных и промежуточных клеток, при этом количество клеточных слоев составляло 14 - 18

и более. Наличие плотных секреторных гранул в апикальной части отдельных клеток, а иногда почти в каждой из них, начиная с базальных, свидетельствовало о той или иной степени выраженности железистой метаплазии.

Дистрофически измененные поверхностные клетки нередко подвергались десквамации, а в случае нарастающего межэпителиального отека десквамации подвергалась значительная часть эпителиального пласта с обнажением ба-зального слоя. С большой частотой в этой группе встречались межэпителиальные лимфоциты, в ряде наблюдений определялись межэпителиальные полости, содержащие фрагменты разрушенных клеток.

В очагах выраженной гиперплазии эпителия нередко определялись врастания подлежащей соединительной ткани в форме сосочков. В целом, слизистая оболочка утрачивала нормальный вид не только в связи с выраженной гиперплазией уротелия, но и за счет его погружного роста. Происходило как бы взаимопроникновение двух слоев - эпителия и подлежащей стромы с сохранением целостности базальной мембраны. Почти в каждом наблюдении имели место многочисленные крупные гнезда Брунна, состоящие из базальных и промежуточных клеток, в которых нередко определялись признаки железистой метаплазии или выявлялось накопление гранул гликогена. В двух наблюдениях отмечено формирование в подслизистом слое трубчатых железистопо-добных структур, выстланных эпителием кишечного типа. Плоскоклеточная метаплазия уротелия выявлена в 9 случаях 2-й группы.

Базальный слой характеризовался неравномерной толщиной. Подэпителиально расположенные сосуды нередко были полнокровными, в просветах их определялись агрегаты эритроцитов, единичные нейтрофилы, имели место подэпители-альные свежие геморрагии.

В большинстве наблюдений с хроническими циститами определялась выраженная подэпителиальная воспалительно-клеточная инфильтрация диффузного или очагового характера, представленная многочисленными лимфоцитами, фиб-

робластами, часто встречающимися нейтрофилами и макрофагами. В некоторых случаях были выражены склеротические изменения собственной пластинки и сосудов микроциркуля-торного русла. В мышечной пластинке наблюдались как очаги миосклероза, так и гипертрофия отдельных мышечных волокон.

В целом, к характерным особенностям структурных изменений слизистой оболочки мочевого пузыря во 2-й группе (хронический цистит) относились:

- выраженные пролиферативные процессы уротелия с очагами его железистой, плоскоклеточной метаплазии и гете-ротопических разрастаний;

- подэпителиальная воспалительноклеточная инфильтрация с активной трансэпителиальной миграцией лимфоцитов;

- разной степени выраженности склеротические изменения в собственной пластинке и сосудах микроциркуляторного русла.

К особенностям патологического процесса у пациентов с интерстициальным циститом (3 1руппа) относились значительные структурные изменения в строме слизистой оболочки мочевого пузыря. Уротелий был полностью десква-мирован, базальный слой на значительном протяжении обнажен или покрыт отдельными базальными клетками; в двух случаях отмечены очаги умеренной базальноклеточной гиперплазии до 7 - 9 слоев, а также участки, на которых основную толщу эпителиального пласта составляли поверхностные клетки, подвергающиеся плоскоклеточной метаплазии. В этих же наблюдениях определялись единичные мелкие гнезда Брунна, представленные базальными клетками.

Базальный слой выглядел утолщенным, собственная пластинка - значительно склерозированной. Характерно, что на поперечном срезе она была как бы перфорирована просветами многочисленных сосудов, которые часто имели причудливую форму за счет ангиоэкгазий. Стенки сосудов были утолщены, у части из них за счет гипертрофии мышечного слоя. Обращали на себя внимание выраженный паравазальный и очаговый склероз мышечной пластинки.

Эндотелий выглядел набухшим. В просветах сосудов определялись агрегаты эритроцитов, единичные нейтрофилы и базофилы, наблюдались явления лейкодиапедеза. В толще собственной пластинки и подэпителиально имели место многочисленные микрокровоизлияния. Отмеченные нарушения микроциркуляции нередко сопровождались локальным отеком собственной пластинки.

Воспалительноклеточная инфильтрация локализовалась преимущественно в более глубоких слоях слизистой оболочки. Она имела очаговый характер, определялась преимущественно паравазально и была представлена лимфоцитами, единичными нейтрофилами и макрофагами, нередко встречались тучные клетки.

Таким образом, к характерным морфологическим изменениям интерстициальных форм циститов можно было отнести:

- атрофию и метаплазию уротелия и деструкцию эпителиального покрова;

- выраженный склероз собственной и мышечной пластинок, ангиосклероз, острые и хронические нарушения гемодинамики с множественными микрокровоизлияниями в толще собственной пластинки и ее локальным отеком;

- атипичную васкуляризацию собственной пластинки за счет ангиоматозно деформированных сосудов;

- очаговую интрамуральную воспалительноклеточную инфильтрацию собственной пластинки;

- паравазальные скопления тучных клеток.

Ультраструктурная перестройка уротелия при различных формах патологического процесса (хронический цистит и цистопатия) имела определенную динамику, позволившую выделить 3 степени изменений. При первой степени отмечали нарушение регулярного расположения микроворсин, фокальную дезорганизацию и альтерацию цитоплазматических орга-нелл, начинающуюся с расширения и вакуолизации цито-плазматической сети. Часть клеток сохраняла нормальную ультраструктурную организацию. При второй степени изменений нарушения ультраструктурной организации более

значительны. Среди поверхностных и промежуточных клеток отмечается обилие специализированных контактов в форме десмосом и гемвдесмосом. В цитоплазме уроцитов -значительная вакуолизация цитоплазматической сети, деструкция 1фист митохондрий, множественные полиморфные фагосомы и электронно-плотные гранулы, т.е. формируется морфологический фенотип плоскоклеточной метаплазии. Характерно появление электронно-плотных клеток, нередко вытянутой формы, имеющих филаментозные образования. В целом, обращает на себя внимание полиморфизм эпителиоци-тов, варьирующих по форме, размерам, электронной плотности цитоплазмы и насыщенности цитоплазматическими органеллами.

При третьей степени изменения уротелия наиболее значительны. Самым существенным является появление большого числа эпигелиоцитов, почти лишенных микроворсинок, имеющих электронно-плотную цитоплазму, в которой плохо различимы цитоплазматические органеллы. На этом фоне встречаются клетки с высоким ядерно-цитоплаз-матическим отношением, лишенные четких признаков полярности, содержащие большое количество рибосом, полирибосом и профилей гранулярной цитоплазматической сети.

Важно отметить, что для биоптатов, взятых у пациентов с хроническими циститами, характерна большая гетерогенность. Клетки, имеющие нормальную ультраструктуру, чередовались с уротелиоцитами, значительно измененными, с плохо различимыми органеллами, или клетками, имеющими признаки фокальной и тотальной альтерации.

При цистопатиях картина более мономорфна, преобладают клетки уплощенной формы, с небольшим числом митохондрий, в которых уменьшено число крист и просветлен матрикс, уменьшено число белоксинтезирующих структур, нередко встречаются изменения ядрышек (лизис, коллапс или сегрегация)

Результаты радиоавтографического анализа синтеза РНК и ДНК в биоптатах пациентов трех рассматриваемых групп отчетливо зависели от характера ведущих патогастологических

изменений в слизистой оболочке мочевого пузыря. Так, радиоавтографический анализ синтеза РНК при цистопатиях осложнялся тем, что в большинстве наблюдений на значительном протяжении уротелий был полностью десква-мирован, или базальный слой оставался покрытым лишь отдельными базальными клетками. Там, где сохранялся покровный эпителий, количество меченных 3Н-уридином эпителио-цитов не превышало 69,9%, плотность метки была небольшой. В очагах умеренной базальноклеточной гиперплазии, а также в редких гнездах Брунна определялась метка с 3Н-тимидином, при этом индекс метки колебался от 2,8 до 3,9%.

Таким образом, при цистопатиях имело место как снижение белоксинтезирующей функции эпителиоцитов, так и их пролиферативной активности, коррелирующее с функциональным состоянием клеточных элементов подлежащей стромы и свидетельствующее о развитии синдрома регенера-торно-пластической недостаточности.

В биоптатах 2-й группы на участках, покрытых типичным переходным эпителием, индекс метки с 3Н-уридином был близок к 100%. В очагах выраженной пролиферации уротелия плотность метки была несколько меньше, зерна восстановленного серебра определялись в большинстве базальных и промежуточных клеток, но практически отсутствовали в поверхностных, подвергающихся дистрофии. Индекс метки с 3Н-уридином колебался от 87,4 до 92,8%.

Распределение меченных 3Н-тимидином клеток в эпителиальном пласте при хроническом цистите было крайне неравномерным, метка определялась преимущественно в очагах пролиферации уротелия (разрастаниях по типу папиллом, гнездах Брунна и железистоподобных образованиях) на фоне выраженной подэпителиальной воспалительноклеточной инфильтрации. Индекс меченных 3Н-тимщшном клеток колебался от 14,8 до 22,8%. В очагах плоскоклеточной метаплазии плотность и индекс метки были снижены.

В целом, при радиоавтографическом исследовании отмечена высокая белоксинтезирующая и пролиферативная активность уротелия в очатах воспаления и клеточной гиперплазии

и их снижение при углублении дистрофических изменений, развитии атрофии и протрессировании склеротического процесса.

Таким образом, по данным клинического, эндоскопического и структурно-функционального исследования биопта-тов выделены три различные формы патологического процесса в слизистой оболочке мочевого пузыря у больных, наблюдавшихся в клинике с диагнозом "хронический цистит". Основные клинико-эндоекопические и патоморфологические дифференциально-диагностические признаки этих форм представлены в табл. 2 и 3. Первая форма характеризуется длительным течением, развитием у женщин более старшего возраста (что не исключает связи заболевания с гормональной перестройкой организма инволютивного генеза), отсутствием активности воспалительного процесса по лабораторным данным в большинстве наблюдений и неэффективностью антибактериальной терапии. К характерным структурно-функциональным признакам первой формы относятся прогрессирующие дистрофически-склеротические изменения в слизистой оболочке со снижением метаболической и пролиферативной активности уротелия и клеточных элементов стромы, свидетельствующие о развитии синдрома регенераторно-пластической недостаточности. Эта форма поражения определена нами как цистопатия.

Клинический анализ показывает, что, вероятно, как любая дистрофия, цистопатии полиэтиологичны. Развиваясь как первично дистрофический процесс, они приобретают первично хроническое течение как в силу изначально низкого регенераторного потенциала уротелия, так и в связи с постоянно действующим раздражающим (повреждающим) фактором со стороны различных метаболитов, содержащихся в моче. Не исключено, что в ряде случаев может формироваться "замкнутый круг". Отмеченные обстоятельства допускают, на наш взгляд, такие определения рассмотренного патологического процесса, как первично дистрофическая цистопатия и ирритативная цистопатия.

Таблица 3

Основные патогистологические изменения в биоптатах мочевого пузыря при цистопатиях и хронических циститах

Ведущие патогистологические изменения Цистопатии Хронический цистит

абс. % абс. %

Состояние эпителия:

дистрофия 25 83,3 5 20,8

десквамация 27 90,0 3 12,5

плоскоклеточная метаплазия 11 36,7 9 37,5

железистая метаплазия б 20,0 8 33,3

Гнезда Брунна

мелкие единичные 13 43,3 5 20,8

множественные крупные — — 7 29,2

Очаги пролиферации

единичные умеренные 13 43,3 — —

множественные выраженные — — 20 83,3

Воспалительноклеточная

инфильтрация собственной

пластинки 8 26,7 19 79,2

Межэпителиальные лимфоциты — — 9 37,5

Отмеченные при цистопатиях структурные изменения слизистой оболочки мочевого пузыря, вероятно, в ряде случаев могли иметь не только первично дистрофический ге-нез, но и смешанный - воспалительный и дистрофический, при ведущем патогенетическом значении последнего. О смешанном генезе патологического процесса свидетельствуют, в частности, встречающиеся в некоторых случаях очаги умеренно выраженной базальноклеточной гиперплазии уротелия; единичные небольшие гнезда Брунна, а также особенности анамнеза больных (связь обострений с переохлаждениями, эпизоды лабораторно подтверждаемой лейкоцитурии, бакте-риурии).

Вторая форма поражения (2-я группа клинических наблюдений) имеет клиническую и структурно-метаболическую характеристику, типичную для хронического воспалительного процесса - хронического цистита.

К третьей форме отнесены интерстициальные формы хронического цистита. Клинически они характеризуются прогрессирующим течением заболевания с рецидивами язвенных поражений слизистой оболочки мочевого пузыря и снижением его емкости, вплоть до формирования микроцистиса. К морфологаческим особенностям этой формы относятся локализация процесса преимущественно в строме слизистой оболочки мочевого пузыря с развитием склероза собственной и мышечной пластинок, ангиосклероз с нарушениями микроциркуляции и снижением регенераторной способности уротелия.

ВЫВОДЫ

1. По данным клинического, эндоскопического и пато-морфолошческого исследования биопсий выделены три формы поражения слизистой оболочки мочевого пузыря у пациентов, наблюдающихся в клинике с диагнозом хронический цистит. К первой форме отнесены первично дистрофические цистопатии, основу которых составляет синдром регенераторно-пластической недостаточности, ко второй -

типичные хронические циститы и к третьей - интерстици-альные формы хронического цистита.

2. Для клинической картины цистопатий характерны длительный анамнез (в 54% случаев более 10 лет), старший возраст больных (в 52% наблюдений свыше 55 лет), отсутствие активности процесса по лабораторным данным (79%), неэффективность антибактериальной терапии; нередкая хронологическая связь заболевания с климактерическим периодом. Клинические проявления второй формы типичны для хронического цистита. К особенностям интерстициальных форм хронического цистита относятся длительное прогрессирующее течение заболевания с рецидивирующим язвенным поражением слизистой оболочки мочевого пузыря и снижение его емкости вплоть до микроцистиса.

3. Эндоскопически при цистопатиях и хронических циститах отмечается преимущественно мономорфная картина (соответственно в 62 и 71% случаев), выражающаяся в гиперемии области мочепузырного треугольника и шейки мочевого пузыря. При цистопатиях визуальные изменения не обнаружены в 14% наблюдений. Для интерстициальных форм цистита характерно снижение емкости мочевого пузыря, диффузная гиперемия слизистой оболочки, сочетающаяся с ее изъязвлением.

4. При цистопатиях в биоптатах слизистой оболочки мочевого пузыря обнаруживаются прогрессирующие дистрофически-склеротические изменения с нарушением диф-ференцировки уротелия (плоскоклеточная метаплазия) при отсутствии в большинстве наблюдений воспалительно-клеточной инфильтрации, при хронических циститах - явления выраженной пролиферации уротелия по типу гетеро-топических разрастаний, папиллом и очагов плоскоклеточной метаплазии в сочетании с подэпителиальной воспалительно-клеточной инфильтрацией. При интерстициальных формах хронического цистита преобладают выраженные воспалительно-склеротические изменения в собственной пластинке слизистой оболочки с ее аномальной васкуляризацией, сопро-

вождающиеся дистрофически-атрофическими изменениями уротелия и язвенной деструкцией.

5. Ультраструктура уротелия при различных патологических процессах имела определенную динамику, позволившую выделить 3 степени изменений. При первой степени отмечаются фокальная дезорганизация и альтерация цито-плазматических органелл. При второй степени нарушения ультраструктурной организации более значительны, характерно появление электронно-плотных клеток с плохо структурированной цитоплазмой. При третьей степени изменений большая часть клеток имеет плотную цитоплазму с гипоплазией цитоплазматических органелл, кроме того встречаются уротелиоциты с ультраструктурными признаками плоскоклеточной метаплазии. При хронических циститах ультраструктурная перестройка отличается большим полиморфизмом в сравнении с цистопатиями.

6. При оценке функционального состояния уротелия методом радиоавтографии in vitro при цистопатиях выявлено снижение как белоксинтезирующей функции эпителиоцитов (индекс метки с 3Н-уридином - 69,9%), так и их пролифера-тивной активности (индекс метки с 3Н-тимидином колебался от 2,8 до 3,9%), коррелирующее с функциональным состоянием клеточных элементов подлежащей стромы и свидетельствующее о развитии синдрома регенераторно-пластической недостаточности. При хроническом цистите отмечена высокая белоксинтезирующая (индекс метки с 3Н-уридином от 87,4 до 92,8%) и пролиферативная (индекс метки с 3Н-тимидином от 14,8 до 22,8%) активность уротелия в очагах воспаления и клеточной гиперплазии и ее снижение при углублении дистрофических изменений, развитии атрофии и прогресслро-вании склеротических изменений.

7. Данные комплексного клинико-морфологаческого исследования свидетельствуют о наличии трех принципиально различных форм неопухолевого поражения мочевого пузыря: цистопатии, хронического цистита и интерстициального цистита, имеющих характерные клинические и морфо-функцио-нальные особенности. Основу морфогенеза цистопатий со-

ставляет прогрессирующий первично дистрофический или смешанный процесс, основу хронического цистита - хроническое воспаление с характерными для него структурными изменениями. В основе интерстициальных форм хронического цистита - преобладание воспалительно-склеротических изменений в строме слизистой оболочки с нарушениями микроциркуляции и обусловленное ими снижение регенераторной способности уротелия. Выделение различных клинико-морфологичееких форм неопухолевого поражения мочевого пузыря определяет необходимость различной тактики терапии и целесообразность проведения биопсий при хронических заболеваниях мочевого пузыря.

СПИСОК РАБОТ, ОПУБЛИКОВАННЫХ ПО ТЕМЕ ДИССЕРТАЦИИ

1. Шкуратов С.И., Хоменко В.Ф., Чернышов В.В., Ива-нинский О.И. Устройство для лечения хронического цистита и простатита // Пленум Всероссийского общества урологов: Тезисы докл. — Пермь, 1994. — С. 178 — 179.

2. Иванииский О.И, Шкуратов С.И., Хоменко В.Ф. Кли-нико-морфологическис исследования хронических циститов при лечении лнутриполостным гелий-неоновым лазером // Актуальные вопросы современной медицины: Тезисы докл. Юбилейной V науч.-практ. конф. нрачей. — Новосибирск, 1995. - С. 127 - 128.

3. Шкуратов С.И., Хоменко В.Ф., Исаенко В.И., Исаенко И.В., Шкуратов С.С, Чернышов Р.В., Иванииский О.И, Туаева Е.М. Трансуретральная элехтрорезекция в лечении больных опухолью мочевого пузыря // Пленум Всероссийского общества урологов: Тезисы докл. — Кемерово, 1995. — С. 303 - 304.

4. Хоменко В.Ф,, Иванииский О.И, Шкуратов С.И., Исаенко В.И., Нестеров Д.В. Клинико-морфологичсская диагностика хронических циститов // Новые методы диагностики, лечения заболеваний и управления в медицине. — Новосибирск, 1995. — С. 106 — 107.

5. Иванинсюш О.И, Шкуратов С.И., Хоменко В.Ф., Исаенко В.Ф. Опыт лазеротерапии в лечении хронических циститов у женщин // Новые методы диагностики, лечения заболеваний и управления в медицине. — Новосибирск, 1995. — С. 109 - 110.

Соискатель

О.И.Иванинский

Подписано в печать 05.07.95 г. Печ. л. 1,0. Заказ N 84.

Типография СО РАМН, 1995 г. Новосибирск, ул. Акад. Тимакова, 2

Формат бумаги 60x84/16, Тираж 100. экз.