Автореферат и диссертация по медицине (14.00.15) на тему:Патоморфологический анализ и патогенетические особенности лейкоплакии мочевого пузыря у женщин

07-7 /^/>7

1347_

На правах рукописи

Ильинская Елена Викторовна

ПАТОМОРФОЛОГИЧЕСКИЙ АНАЛИЗ И ПАТОГЕНЕТИЧЕСКИЕ ОСОБЕННОСТИ ЛЕЙКОПЛАКИИ МОЧЕВОГО ПУЗЫРЯ У ЖЕНЩИН

14.00.15 - патологическая анатомия 14.00.16 - патологическая физиология

АВТОРЕФЕРАТ диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

Новосибирск ~ 2007

Работа выполнена в ГОУ ВПО Алтайский государственный медицинский университет Росздрава (Барнаул), ГУ НИИ региональной патологии и патоморфологии СО РАМН (Новосибирск) и Муниципальном лечебно-профилактическом учреждении Городская клиническая больница № 1 (Новокузнецк).

Научные руководители:

доктор медицинских наук,

профессор Неймарк Александр Израилевич

доктор биологических наук,

профессор Лушникова Елена Леонидовна

Официальные оппоненты: член-корреспондент РАМН,

доктор медицинских наук, профессор Трунова Лилия Алексеевна доктор медицинских наук,

профессор Криницына Юлия Михайловна

Ведущая организация:

ФГУ Новосибирский научно-исследовательский институт патологии кровообращения им. акад. Е.Н.Мешалкина Росмедтехнологий.

Защита диссертации состоится "_"_2007 г. в_

часов на заседании диссертационного совета Д 001.037.01 в ГУ НИИ региональной патологии и патоморфологии СО РАМН (630117, Новосибирск, ул. Академика Тимакова, 2).

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке ГУ НИИ региональной патологии и патоморфологии СО РАМН (630117, Новосибирск, ул. Академика Тимакова, 2).

Автореферат диссертации разослан "_"_2007 г.

Ученый секретарь

диссертационного совета Д 001.037.01 доктор биологических наук,

профессор Лушникова Елена Леонидовна

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

Актуальность темы. Проблема стойкой дизурии у женщин остается одной из наиболее актуальных для современной теоретической и клинической медицины. Это связано, прежде всего, с большой распространенностью хронического цистита у женщин, который составляет до 30% от всех урологических заболеваний (Лоран O.A., 2001). Ежегодно диагноз «цистит» ставят 15-20 тыс. из 1 млн. человек, причем в той или иной форме заболевание переносит каждая 4 - 5-я женщина, а 10% больных страдают рецидивирующим циститом (Лоран О.Б., 1996). Одной из причин этого является увеличение количества инфекций, передающихся половым путем.

Общепризнано, что инфекция мочевого тракта значительно чаще встречается у женщин всех возрастов, чем у мужчин (Возианов А.Ф., 1987; Jensen Н. etal., 1998). Представления о восходящем пути инфицирования у женщин относятся к наиболее распространенным (Даниленко В.Р., 1995). В последние годы все чаще появляются сообщения о связи инфекций мочевого тракта с воспалительными заболеваниями женских гениталий, в том числе, передающимися половым путем, причем вид инфекции в мочевых и половых путях, в моче и соскобах из влагалища во многих случаях совпадает (Ша-бад АЛ., 1995; Советов М.Ю., 2002; Maskell R., 1982). По мнению ряда авторов, инфекцию мочевого пузыря у женщин вследствие ее обусловленности во многих случаях половыми контактами можно условно отнести к неспецифической «венерической» инфекции. Авторы считают, что такая концепция должна служить основанием для конкретных и реальных в амбулаторных условиях лечебно-профилактических мероприятий.

Хронический цистит охватывает в большинстве своем работоспособное население, может приводить к утрате трудоспособности и развитию неврозоподобного состояния, лишает женщин полноценного ночного сна и привычного образа жизни (Неймарк А.И., 2003). Однако несоответствие клинических проявлений показателям объективного обследования зачастую является причиной выбора малоэффективных методов лечения.

Хронический цистит нередко приводит к развитию плоскоклеточной метаплазии эпителия слизистой оболочки мочевого пузыря, которая выявляется в 60% случаев от всех форм хронических циститов (Юрах Г.Ю., 1989; Романенко A.M., 1990; Mueller S.C et al,

1987; Suzuki Т. et al., 1990); процесс метапластической трансформации эпителия распространяется также на уретру (Комяков В.И., 1989). Эти данные коррелируют с современными представлениями о нарушениях в регуляции клеточной пролиферации и дифферен-цировки в условиях хронического воспаления или раздражения с изменением направления детерминации камбиальной стволовой клетки и последующей ее дифференцировки (Клименко И.А., 1989; Ankel F. et al., 1990). Образование в мочевом пузыре многослойного плоского эпителия связано с тем, что среди всех форм эпидер-мального эпителия многослойный плоский является наиболее стабильным при длительно действующих неблагоприятных факторах (Возианов А.Ф., 1994).

Струклура урогенитальных инфекций постоянно меняется. В последнее время резко возросла частота хламидийной, микоплаз-менной и смешанной инфекции, ежегодно увеличивается заболеваемость вагинальным кандидозом (Байцур М.В., 2000). Во многом это определяется тем, что появились новые и одновременно совершенствуются старые методы диагностики внутриклеточных микроорганизмов (Баткаев ЭЛ., 2002).

Широкое распространение микоплазменной инфекции и частое выявление ее у практически здоровых людей затрудняет решение вопроса о роли этих микроорганизмов в этиологии и патогенезе заболеваний урогенитального тракта (Хрянин А.А., 2006). Незначительное изменение в антигенном составе мембран микоплазм может привести к существенному изменению их взаимоотношений с макроорганизмом и превращению их из безобидных спутников в агрессивных агентов (Раковская И.В., 1995). В этом аспекте важной задачей является не только выделение и идентификация возбудителя, но и изучение его биологических свойств: вирулентности, чувствительности к антибиотикам (Бухарин О.Б., 1999).

Несмотря на распространение инфекций, передающихся половым путем, следует отметить, что во многих случаях при стойкой дизурии у женщин им не придается должного внимания, что снижает эффективность лечения, а также приводит к рецидивирующему течению болезни. В связи с этим одной из наиболее важных задач является изучение этиологии и патогенеза лейкоплакии мочевого пузыря и поиск методов, позволяющих проводить диагностику и лечение этого заболевания. Решение этих вопросов определило цель и задачи предпринятого исследования.

Цель исследован ия - изучить морфологические и функциональные особенности слизистой оболочки мочевого пузыря у женщин со стойкой дизурией на фоне лейкоплакии и выяснить их связь с инфекциями, передающимися половым путем, для разработки алгоритма комплексного лечения данного заболевания.

Задачи исследования:

1. Изучить влияние патогенных микроорганизмов (хламидии, трихомонады) и условно-патогенных (микоплазмы, уреаплазмы, грибы рода Candida) на развитие лейкоплакии слизистой оболочки мочевого пузыря у женщин.

2. Исследовать морфологические изменения слизистой оболочки мочевого пузыря у больных со стойкой дизурией на фоне лейкоплакии.

3. Изучить состояние уродинамики нижних мочевых путей у женщин с лейкоплакией мочевого пузыря.

4. Выработать принципы лечения лейкоплакии слизистой оболочки мочевого пузыря у женщин с учетом морфологических и функциональных изменений.

Научная новизна исследования. Впервые установлена роль внутриклеточных микроорганизмов, а также грибов и простейших в развитии лейкоплакии мочевого пузыря у женщин. Доказана связь метаплазии переходного эпителия и воздействие на слизистую оболочку мочевого пузыря не только банальной флоры, но и инфекций, передающихся половым путем. Показано, что для хронических рецидивирующих циститов на фоне лейкоплакии характерны стойкая дизурия и цисталгия, но при этом в анализе мочи отсутствуют выраженные изменения, указывающие на развитие воспалительного процесса.

Впервые выявлены различия в выраженности морфологических изменений слизистой оболочки мочевого пузыря при лейкоплакии в зависимости от вида возбудителей инфекций, передающихся половым путем. Показано, что наиболее значительная структурная реорганизация слизистой оболочки мочевого пузыря, сопровождающаяся лейкоплакией, происходит при микоплазменной инфекции. Выраженные деструктивно-литические повреждения уротелия, обусловленные внутриклеточной локализацией микоплазмы, сопровождаются очаговой метаплазией, акантозом и паракератозом, которые можно рассматрировать как компенсаторно-приспособительную реорганизацию уротелия в условиях персистирующей инфек-

ции. Такие изменения сопровождаются умеренным отеком собственной пластинки и мелкоочаговой лимфоидной инфильтрацией. Показано, что особенностью повреждения уротелия при хламидийной инфекции является образование острых эрозий. Установлено, что формирование гнезд Брунна, частая картина кистозного цистита, развитие веррукозной лейкоплакии, а также очаговая атрофия и дис-плазия уротелия характеризуют длительно протекающий инфекционный процесс. Впервые показано, что при микст-инфекциях (ассоциациях микоплазменной инфекции с хламидиями и трихомонозом) значительно усиливается воспалительно клеточная инфильтрация собственной пластинки, меняется состав инфильтрата - в нем преобладают лимфоциты и плазматические клетки, появляются лейкоциты.

Выявлено, что при лейкоплакии слизистой оболочки мочевого пузыря уродинамические нарушения характеризуются уменьшением объема мочевого пузыря и снижением максимальной скорости потока мочи.

Развитию лейкоплакии мочевого пузыря на фоне патогенной и условно-патогенной флоры способствуют фоновые иммунные нарушения. У пациенток с микст-инфекциями выявлены изменения в системе клеточного иммунитета. При моноинфекциях развивается нарушение активационных процессов, участвующих в функционировании клеточно-субстратных и межклеточных взаимодействий, а также несостоятельность фагоцитарной системы нейтрофилов, проявляющаяся в их неспособности адекватно реагировать на инфекционный процесс.

Основные положения, выносимые на защиту:

1 .У женщин с лейкоплакией слизистой оболочки мочевого пузыря ведущими клиническими симптомами является стойкая дизурия, синдром хронической тазовой боли, психоневрологический синдром.

2. Наиболее часто лейкоплакия обусловлена инфекцией (Chlamydia trachomatis, Trichomonas vaginalis, Mycoplasma hominis, Ureaplasma urealiticum, Candida albicans). У 70% женщин, поступивших для лечения по поводу лейкоплакии мочевого пузыря, диагностируется ассоциация возбудителей инфекций, передающихся половым путем. Специфические возбудители инфекций с большой частотой обнаруживаются в половых путях, спектр возбудителей идентичен как в соскобах из цервикального канала, так и в биоптатах слизистой

оболочки из лейкоплакических очагов в мочевом пузыре.

3. Структурная реорганизация слизистой оболочки мочевого пузыря при хроническом инфицировании патогенами, передающимися половым путем, проявляется в развитии простой и веррукозной лейкоплакии. При всех видах выявленных инфекций в участках лейкоплакии происходит метаплазия переходного плоского эпителия в многослойный плоский ороговевающий (с явлениями пара- и дискератоза), сопровождающаяся воспалительноклеточной инфильтрацией собственной пластинки. Выраженность изменений уроте-лия и воспалительных процессов в строме определяется видом преобладающей инфекции и различается при моно- и микст-инфекциях.

4. Для коррекции клинических проявлений лейкоплакии слизистой оболочки мочевого пузыря необходимо проведение комплексного обследования, включающего культуральный метод диагностики возбудителей инфекций, который позволяет изучать их биологические свойства и подбирать рациональную антимикробную терапию. Необходимо проведение комплексного лечения, которое включает удаление измененной слизистой оболочки (трансуретральную коагуляцию), внутрипузырную терапию и иммунокоррекцию.

Практическая значимость работы. Разработаны методы коррекции стойкой дизурии у женщин с лейкоплакией слизистой оболочки мочевого пузыря, основанные на результатах морфологических изменений, этиологии процесса, анализе уродинамических и иммунных нарушений. Показано, что широкое распространение урогенитальных инфекций способствует повторному заражению женщин и рецидивирующему течению цистита.

Комплексная консервативная терапия с использованием трансуретральной коагуляции слизистой оболочки, внутрипузырной терапии, антибактериального лечения, согласно выделенному возбудителю, а также иммунокоррекция позволяют восстановить уроди-намику, способствуют замещению зоны лейкоплакии нормальным уротелием, устраняют болевой синдром и стойкую дизурию.

Внедрение результатов исследования. Методы диагностики и лечения лейкоплакии мочевого пузыря на фоне инфекций, передающихся половым путем, у женщин внедрены и применяются в урологических отделениях МЛГГУ Городской клинической больницы № 1, Городской клинической больницы № 29 г.Новокузнецка.

Апробация материалов диссертации. Материалы диссертации доложены на научно-практической конференции «Актуальные воп-

росы урологии» (Новокузнецк, 2005), региональной научно-практической конференции урологов Западной Сибири «Актуальные вопросы диагностики и лечения урологических заболеваний» (Бе-локуриха, 2007), заседаниях областного общества урологов (Новокузнецк, 2006,2007), Проблемной комиссии по урологии и патологической анатомии ГОУ ВПО Алтайского государственного медицинского университета Росздрава (Барнаул, 2007), ученом совете ГУ НИИ региональной патологии и патоморфологии СО РАМН (Новосибирск, 2007).

Публикации. По теме диссертации опубликовано 5 научных работ, из них 2 в рецензируемых журналах по списку ВАК.

Объем и структура диссертации. Диссертация состоит из введения, обзора литературы, общей характеристики материала и методов исследования, результатов собственных исследований, заключения, выводов и практических рекомендаций. Диссертация изложена на 110 страницах компьютерного текста, иллюстрирована 12 таблицами и 25 рисунками. Список используемой литературы включает 140 источников, из них 100 отечественных и 40 иностранных.

МАТЕРИАЛ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

Общая характеристика клинических наблюдений. Проведено комплексное обследование 60 пациенток с лейкоплакией слизистой оболочки мочевого пузыря в возрасте от 16 до 65 лет (продолжительность заболевания от 6 мес до 10 лет). Все женщины получали стационарное лечение в период с 2004 по 2007 г.

На каждую пациентку заполнялась история болезни стандартной формы, где отмечались анамнестические данные (возраст, анамнез заболевания, жизни, перенесенные заболевания, наследственный и гинекологический анамнез), оценивалось общее состояние и состояние мочеполовой системы. При изучении анамнестических данных установлено, что все пациентки неоднократно проходили курсы амбулаторного и стационарного лечения по поводу рецидивирующего цистита. Критериями включения в исследование были: типичная для лейкоплакии мочевого пузыря цистоскопическая картина, из исследования исключались пациентки с клинической картиной острого или бактериального цистита (с микробным числом банальной флоры более 10 тыс., выраженной лейкоцитурией и эрит-

роцитурией). Пациентки, отказавшиеся от культурального обследования, также были исключены из исследования.

Общеклинические и лабораторные методы. Во время пребывания в стационаре всем пациенткам были выполнены лабораторные исследования: общий анализ крови и мочи; биохимический анализ крови; посев мочи на микрофлору и определение чувствительности к антибиотикам; трижды выполняли цитологическое исследование мочевого осадка для выявления атипичных клеток, микроскопическое исследование мазка из цервикального канала, УЗИ почек, мочевого пузыря, цистоскопия.

Морфологические методы исследования. Исследованы образцы слизистой оболочки мочевого пузыря, взятые при биопсии во время цистоскопии у 30 пациенток до лечения и у 10 - после лечения. Биоптаты получали с помощью ригидных щипцов из патологически измененных участков слизистой оболочки мочевого пузыря, которые при цистоскопии имели характерный для лейкоплакии вид. Размеры образцов для гистологического исследования составляли от 3 х 2,5 х 2 до 4 х 3 х 2,5 мм.

Для световой микроскопии фрагменты ткани фиксировали в 10% растворе нейтрального формалина. Затем образцы подвергали стандартной проводке с последующей заливкой в парафин. Из полученных парафиновых блоков готовили срезы толщиной 5-7 мкм. Полученные срезы окрашивали гематоксилином и эозином, по ван Гизону. Обзорный микроскопический анализ проводили в световом микроскопе «Биолам».

Иммуноферментный анализ (ИФА) крови для выявления возбудителей инфекций, передающихся половым путем. Метод основан на использовании антител или антигенов, меченных с помощью ферментов. Взаимодействие фермента с мишенью сопровождается изменением окраски среды, что легко фиксируется визуально или инструментально. Для определения антител к трихомо-надам использованы тест-системы «Трихомоно-^О-антитела», серия 40; антител к хламидиям, уреаплазмам, микоплазмам - соответственно «Уреаплазма-^О-ДС», «Уреаплазма-^М-ДС», «Микоп-лазма-ДО-ДС», «Микоплазма-^М-ДС», «Хламидия-^О-ДС» («Вектор», Новосибирская область, п. Кольцово). Анализы проводили в соответствии с инструкциями, прилагаемыми к наборам.

Культуральное исследование для выявления инфекций, передающихся половым путем, в цервикальном канале и биопта-

тах слизистой оболочки мочевого пузыря. Забор материала осуществляли из цервикального канала одноразовым урогенитальным зондом с синтетическим ворсом. После удаления слизистой пробки из цервикального канала, вращательными движениями на глубине до I см производили забор материала. Затем зонд помещали в транспортную среду и доставляли в лабораторию. Для каждой инфекции использованы один зонд и одна среда.

Материалом для исследования служили также биопталгы слизистой оболочки мочевого пузыря из участков с лейкоплакией. Их доставляли в лабораторию в транспортной среде, состоящей из 90% среды 199 и 10% фетальной сыворотки с добавлением 80 мкг/мл гента-мицина. Биоптаты гомогенизировали и добавляли полученную суспензию к 24-часовому монослою клеток L 929, клеток Me Coy, HeLa и др.

Принципиальная особенность этого метода заключается в культивировании патогена в его собственной экологической нише, т.е. в клетке хозяина. Для этого в качестве исследуемого материала брали клетки хозяина, содержавшие возбудитель. С целью накопления возбудителя в клетках последние выращивали на питательных средах для культур клеток при температуре 37°С в течение определенного срока (от 2 до 6 ч) с учетом вида и свойств возбудителя. В результате инкубации инфицированных клеток хозяина паразитирующий в них патоген активно размножался и накапливался, находясь в естественной экологической нише, после чего выделялся в чистой культуре при последующем высеве на специфические сбалансированные питательные среды. С целью стимуляции роста паразита внутри клетки в среду добавляли биологически активные добавки: лизоцим, эфиры оксикислот, производные бензимидазола и др.

При получении культуры возбудителя определяли чувствительность к антибиотикам. Для этого использовали стандартные диски фирм-производителей антибиотиков. Диски подмешивали к культуре возбудителя и при угнетении роста определяли чувствительность.

Урофлоуметрия - метод прямой графической регистрации динамики объемной скорости потока мочи во время акта мочеиспускания. Данные, полученные при обработке урофлоуграмм, позволяют судить о суммарном состоянии проходимости уретры, пузыр-но-уретрального сегмента и сократительной активности детрузора. Урофлоуметрию проводили на аппарате «URODIN 1000».

Определение иммунограмм. Для оценки иммунологического профиля определяли экспрессии поверхностных антигенов на лим-

фоцитах периферической крови (СДЗ+, СД4+, СД8+, СД16+, СД20+), концентрации сывороточных иммуноглобулинов ^М, ^О) - методом радиальной иммунодиффузии по Манчини. Оценивали показатели биоцидности и фагоцитарной активности нейтро-филов (НСТ спонтанный и НСТ стимулированный), способность к поглощению и киллингу патогенов - фагоцитарное число (ФЧ). Это исследование проводили у пациенток с длительным анамнезом для консультации иммунолога и коррекции лечения.

Для субъективной оценки клинических симптомов пациентки вели дневник мочеиспускания - за 2 сут до начала лечебных мероприятий и через 7-8 дней после трансуретральной коагуляции.

Методы коррекции стойкой дизурии при лейкоплакии мочевого пузыря. Всем пациенткам проведена трансуретральная электрокоагуляция слизистой оболочки мочевого пузыря на измененных участках и инстилляций мочевого пузыря со сложной смесью. Трансуретральная коагуляция позволяет удалять измененную слизистую оболочку мочевого пузыря, не травмируя более глубокие слои стенки и не затрагивая собственную пластинку и мышечный слой. Электрокоагуляция вызывает нагревание ткани, создает очаг гипертермии в лейкоплакической бляшке. Это способствует не только удалению измененного эпителия, но и гибели патогенных микроорганизмов в субэпителиальных слоях.

Использованы антибактериальные препараты с учетом чувствительности к антибиотикам или по общепринятым схемам. Применяли также нестероидные противовоспалительные препараты и средства, улучшающие кровообращение.

Эффективность лечения оценивали через 4-8 нед после курса терапии. Всем пациенткам выполняли контрольную цистоскопию для выявления оставшихся участков лейкоплакии, при необходимости производили забор биопсий. Для контроля излечения от инфекций, передающихся половым путем, использовали культураль-ный анализ соскоба и мазка из цервикального канала. Для выявления трихомонад исследование выполняли дважды после лечения (через 1 и 2 мес).

Обязательно рекомендовали обследование и лечение полового партнера, защищенные половые контакты во время и после лечения до получения контрольных анализов.

Статистическая обработка данных. Для оценки нормальности распределения признаков использовали показатели эксцесса и

асимметрии. В случаях, нормального распределения, а также равенства выборочных дисперсий, для сравнения средних использовали t-критерий Стьюдента. В случаях распределений, не соответствующих нормальному, а также при неравенстве дисперсий, использовали непараметрические U-критерий Манна-Уитни (для независимых выборок) и Т-критерий Вилкоксона (для связанных выборок). Обработку и графическое представление данных проводили с помощью компьютерных программ Statistica 6.0 и Excel 2003.

РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ И ИХ ОБСУЖДЕНИЕ

Клинико-функциональное обследование пациенток с лейкоплакией мочевого пузыря. У обследованных нами 60 женщин, страдавших стойкой дизурией, зарегистрированы жалобы при поступлении на учащенное, болезненное мочеиспускание, малыми порциями, боли над лоном при переполнении мочевого пузыря и после его опорожнения, императивные позывы к мочеиспусканию, никтурия от 1 до 8 раз. Количество мочеиспусканий за сутки варьировало от 6 до 27 раз; 5 пациенток жаловались на невозможность удержать мочу при позыве. Часто возникало чувство неполного опорожнения мочевого пузыря. Объем мочевого пузыря при одном мочеиспускании колебался от 50 до 150 мл.

Хронический рецидивирующий цистит в анамнезе был у всех обследованных женщин. Продолжительность заболевания не менее 8 лет была у 7 пациенток, от 4 до 8 лет - у 10, от 2 до 4 лет - у 27 женщин, от 6 мес до года - у 16 больных. Все они проходили неоднократные курсы лечения в амбулаторных условиях.

Яркая клиническая картина при лейкоплакии мочевого пузыря сопровождалась незначительными изменениями общего анализа мочи. У 50 (83,4%) пациенток патологические изменения в мочевом осадке не выявлены. У 4 (6,6%) человек в общем анализе мочи наблюдалось до 20 лейкоцитов в поле зрения, у 3 (5%) - до 80. У 3 (5%) пациенток лейкоциты диагностировались в большом количестве. При бактериологическом исследовании мочи в 90% случаев не выявлено патогенной флоры, только в 6 (10%) случаях отмечен рост кишечной палочки или энтерококка (микробное число до 10 тыс. клеток/мл).

У всех женщин при цистоскопии диагностирована лейкоплакия слизистой оболочки мочевого пузыря. У 47 пациенток на фоне

нормальной слизистой оболочки определялись участки неправильной формы желтовато-белого или серебристого цвета с подрытыми краями и шероховатой поверхностью, возвышавшиеся над неизмененной слизистой оболочкой. В 13 случаях вокруг этих участков слизистая оболочка была с усиленным сосудистым рисунком, гипе-ремирована, отечна, т.е имелись признаки хронического цистита в стадии обострения.

Размеры участков с лейкоплакией варьировали от 0,5 до 2,5 см. Локализация лейкоплакических бляшек у всех 60 пациенток была одинаковой - на задней стенке мочевого пузыря, в мочепузырном треугольнике. Границы измененных участков были всегда четкими, пятна могли быть как сливными, так и отдельно расположенными, многочисленными. Интенсивность окраски менялась от нежно-белого, желтовато-белого до насыщенного серебристого цвета. Как таковой лейкоплакической пленки (снимающейся щипцами) не было. Если молено было захватить щипцами пленку, то она расценивалась как фибрин, и таким пациенткам ставили диагноз «цистит» (его различные формы), они не включались в исследование.

Патоморфологический анализ слизистой оболочки мочевого пузыря при лейкоплакии. Во всех биоптатах выявлены морфологические изменения слизистой оболочки мочевого пузыря, характерные для лейкоплакии: плоскоклеточная метаплазия, параке-ратоз и акантоз. Структура и степень выраженности этих признаков определялись макроскопической формой лейкоплакии и давностью заболевания. Изменения носили очаговый характер и сочетались с гиперпластическими и метапластическими процессами в переходном эпителии.

Акантоз проявлялся утолщением и разрастанием мальпигиево-го слоя в виде тяжей (отростков), проникавших на разную глубину в собственную пластинку слизистой оболочки мочевого пузыря. Утолщение и удлинение эпителиальных отростков в одних случаях было связано с увеличением числа рядов и гипертрофией клеток шиловидного слоя, в других - с выраженной пролиферацией ба-зальных клеток, а также сочетанием этих процессов. При простой (плоской) лейкоплакии акантотические тяжи располагались в одном направлении равномерно. При веррукозной лейкоплакии маль-пигиев слой достигал значительной толщины. Эпителиальные тяжи были различных размеров и ветвились в разных направлениях.

Для участков паракератоза было характерно появление на по-

верхности плоского эпителия нескольких рядов ороговевающих клеток с овальными или уплощенными вытянутыми ядрами. При простой лейкоплакии ряды ороговевающих клеток были расположены в виде плотной пластинки, параллельной мальпигиеву слою. При веррукозной лейкоплакии клетки паракератотического слоя образовывали различной формы возвышающиеся утолщения.

В клетках многослойного плоского эпителия, особенно в шиловидном слое, постоянно обнаруживались различные дистрофические изменения. Чаще всего наблюдалось образование больших вакуолей в перинуклеарной зоне (так называемая вакуольная дистрофия), в результате чего происходило перемещение ядер на периферию. Ядра эпителиоцитов были уменьшены в объеме, интенсивно окрашивались. При выраженном внутриклеточном отеке развивалась так называемая баллонирующая дистрофия с истончением или разрывом цитолеммы эпителиоцитов, с очагами акантолиза, вследствие чего в эпителии образовывались щели и пузырьки, заполненные погибшими акантолитическими клетками. При наличии отека в собственной пластинке слизистой оболочки в плоском эпителии наблюдалось образование спонгиотических пузырьков.

Акантолитические и спонгиотические пузырьки располагались субкорнеально или внутри шиловидного слоя. В отдельных случаях наблюдались эрозивные повреждения многослойного плоского эпителия. В собственной пластинке слизистой оболочки и в под-слизистом слое определялась различной интенсивности воспали-тельноклеточная инфильтрация, отмечался отек, а при длительном течении заболевания - очаги склероза. В составе воспалительного инфильтрата преобладали лимфоидные клетки, встречались плаз-моциты, нейтрофильные лейкоциты и нити псевдомицелия.

В биоптатах, забранных вблизи очагов плоскоклеточной метаплазии, определялся уротелий с пролиферативными изменениями, которые проявлялись в форме простой гиперплазии с увеличением числа слоев в переходном эпителии, с очагами инвагинации уроте-лия в собственную пластинку слизистой оболочки (почки Брунна) или отделившимися от эпителиального пласта группами клеток внутри собственной пластинки слизистой оболочки (гнезда Брунна). В поверхностном слое гиперплазированного переходного эпителия наблюдались дистрофические изменения с разобщением и дес-квамацией зонтичных клеток.

Пролиферативные изменения уротелия проявлялись в виде кис-

тозного цистита, при котором в собственной пластинке слизистой оболочки образовывались мелкие щелевидные или округлые полости, окруженные несколькими рядами клеток переходного эпителия. Размеры полостей варьировали, как и количество окружавших их рядов эпителиальных клеток. Внутри полостей определялся эози-нофильный белковоподобный материал.

Часто по внутреннему краю кист переходный эпителий трансформировался в цилиндрический. В двух случаях наблюдений рядом с очагами лейкоплакии обнаружены метапластические изменения, характерные для железистого цистита. Переходный эпителий замещался призматическим с образованием желез. Железы образовывали комплексы внутри собственной пластинки. В строме между железами наблюдалась выраженная воспалительноклеточная инфильтрация.

Микроскопические изменения, обнаруженные в биоптатах слизистой оболочки мочевого пузыря у больных с различной длительностью заболевания (до 1 года, 2-4 года и свыше 8 лет), показали, что в группе больных с давностью до года (11 случаев) преобладала простая форма лейкоплакии, сочетавшаяся с различными формами гиперплазии уротелия (9 случаев -81,8%).

В группе с длительностью заболевания от 2 до 4 лет (13 случаев) преобладала веррукозная форма лейкоплакии с выраженной пролиферацией клеток шиловидного и базального слоев, образовывавшими папилломатозные выступы с явлениями паракератоза и акан-тотические тяжи, глубоко проникавшие в собственную пластинку.

В группе больных с длительностью заболевания более 8 лет (6 случаев) наряду с паракератозом наблюдалось внутриэпителиаль-ное ороговение клеток шиловидного слоя с полной атрофией его в отдельных случаях. В этих случаях особенно была выражена пролиферация клеток базального слоя с диспластическими изменениями легкой степени.

Структуры гиперплазированного уротелия в обеих группах встретились в трех случаях наблюдений (15,7 %), что очевидно связано с увеличением размеров поля плоскоклеточной метаплазии в слизистой оболочке мочевого пузыря при длительном течении заболевания.

Сравнительный анализ микроскопических изменений слизистой оболочки мочевого пузыря при инфекциях, передающихся половым путем, позволил выявить как общие для всех случаев (по-

стоянно встречающиеся) морфологические изменения, так и характерные для определенных возбудителей или их ассоциаций сочетания морфологических признаков и их разную выраженность. К общим признакам, которые были обнаружены во всех случаях наблюдений, отнесены такие общепатологические процессы, как гиперпластические и метапластические изменения уротелия, паракератоз и воспалительноклеточная инфильтрация собственной пластинки. Эти изменения определяют морфогенез простой и веррукозной лейкоплакии мочевого пузыря. Выраженность дистрофических изменений многослойного плоского и переходного эпителия, сочетание метапластических и диспластических процессов, а также интенсивность воспалительных реакций зависели от вида преобладающей инфекции.

При микоплазменной инфекции (9 случаев - 30%) дистрофические и литические изменения уротелиоцитов (формирование огромных вакуолей, деструкция клеток) были наиболее выраженными, часто наблюдался акантолиз с образованием пузырьков в шиловидном слое. В собственной пластинке регистрировались отек, полнокровие сосудов и кровоизлияния. В отдельных случаях отек сопровождался образованием субэпителиальных пузырей. Воспалительноклеточная инфильтрация во всех наблюдениях была представлена небольшими лимфоидными скоплениями. Подобные изменения отмечены в 78% наблюдений. В 89% наблюдений в слизистой оболочке мочевого пузыря отмечалось формирование гнезд Брунна, регистрировался кистозный цистит. Выраженные повреждения уротелиоцитов и возникновение кровоизлияний обусловлены внутриклеточной локализацией возбудителя и связанной с ней деструкцией внутриклеточных структур и эндотелия сосудов.

При ассоциации микоплазменной инфекции с хламидиями и трихомониазом (11 случаев - 36,6 %) резко увеличивалась интенсивность воспалительноклеточной инфильтрации. В клеточном составе инфильтратов преобладали лимфоциты, плазматические клетки и появлялись лейкоциты. Отмечен трансэпителиальный диапе-дез лейкоцитов.

Абсолютная тропность хламидий к плоскому эпителию сопровождалась выраженным повреждением клеток метаплазированно-го эпителия, нередко с образованием острых эрозий (4 случая из 6 наблюдений). Интенсивность воспалительноклеточной инфильтрации была высокой, особенно при ассоциации хламидийной инфек-

Таблица 1. Уродинамические показатели у больных с лейкоплакией мочевого пузыря (М±т)

Показатель До лечения После лечения

Объем мочевого пузыря, мл 201,6±12,4 314,2±16,2

Максимальная скорость потока мочи, мл/сек 17,3±0,8 21,2±0,7

Примечание. * - р <0,05 при сравнении групп.

ции с трихомониазом.

При анализе урофлоуграмм не выявлено ургентности как ведущего симптома гиперактивного мочевого пузыря. Таким образом из исследования исключены пациентки с бактериальным циститом, а клинические симптомы заболевания были связаны с морфологическими изменениями в мочепузырном треугольнике. Анализ урофлоуграмм до лечения выявил уменьшение объема мочевого пузыря (до 201,6± 12,4 мл), уменьшение максимальной скорости потока мочи (до 17,3±0,8 мл/сек) (табл. 1). После лечения оба показателя возросли соответственно до 314,2±16,2 мл и 21,2±0,7 мл/сек.

Известно, что плоскоклеточная метаплазия слизистой оболочки мочевого пузыря развивается в ответ на длительно существующую инфекцию. Вместе с тем остается открытым вопрос о роли внутриклеточных организмов, грибов и простейших в развитии этого процесса.

Такой высокочувствительный метод диагностики, как культура льный, позволил выявить у обследованных пациенток в 100% случаев какой-либо патоген, колонизирующий эпителий мочевого пузыря в лейкоплакических бляшках. В 57,2% случаев диагностированы Mycoplasma hominis, в 37,1% - положительные результаты получены к Ureaplasma urealiticum. В настоящее время вопрос о значении этих микроорганизмов как возбудителей патологических процессов окончательно не решен, но эти микроорганизмы могут превращаться в агрессивных агентов при незначительном изменении в антигенном составе мембран.

Обязательной является количественная оценка выявленного микроорганизма и массивность его колонизации. При использовании культурального метода диагностики констатируется не только факт наличия возбудителя, но и определяется микробное число патогена. У пациенток с лейкоплакией мочевого пузыря микробное число микоплазм и уреаплазм превышало 10.

Урогенитальный трихомоноз в 2001 г. составил 41,1% случаев от всех инфекций, передающихся половым путем, и выраженной тенденции к снижению заболеваемости трихомонадной инфекцией не наблюдается. По данным нашего исследования, в 22,9% случаев у пациенток с лейкоплакией мочевого пузыря из слизистой оболочки высевалась Trichomonas vaginalis. При присоединении трихомонадной инфекции возрастала степень воспалительной реакции в слизистой оболочке мочевого пузыря. Как показывает клиническая практика, при лечении дизурических расстройств у женщин не используются препараты орнидазола и метранидазола, что способствует рецидивирующему течению цистита и частым эпизодам нетрудоспособности.

Отмечаемый во всем мире рост заболеваемости вагинальным кандидозом в определенной степени связан с расширенным приемом антибиотиков широкого спектра действия. У 51,4% женщин, включенных в обследование, диагностирована Candida albicans. На фоне дефекта локального Т-лимфоцитарного ответа грибы активно размножаются и внедряются в эпителий слизистой оболочки. Сочетание кандида-инфекции с другой условно-патогенной флорой, обладающей высокой ферментативной и литической активностью, создает благоприятные условия для внедрения грибов в ткани.

У 70% обследуемых пациенток с лейкоплакией мочевого пузыря возбудители диагностировались в ассоциации. Роль того или иного сочлена-ассоцианта при смешанной инфекции определить практически невозможно, поэтому имели место самые разнообразные варианты клинического течения заболевания.

Иммуноферментный анализ крови. Наиболее часто (в 64,4% случаев) положительные результаты были получены к Ureaplasma urealiticurn, в 26,9% - к Mycoplasma hominis, в 5% - к Chlamydia trachomatis, в 2,3% случаев положительный результат был получен к Trichomonas vaginalis. При оценке положительных результатов к микоплазмам и уреаплазмам учитывался факт возможной перекрестной реакции, так как антигенная структура этих возбудителей

схожа. Излюбленным местом паразитирования этих бактерий является урогенитальный тракт. Поэтому в данной группе больных и был получен достаточно высокий процент положительных результатов.

Титр антител к трихомонадам определен у немногих пациенток. Это объясняется антигенной мимикрией влагалищных трихо-монад и их способностью сорбировать на себе белки плазмы, что не позволяет иммунной системе идентифицировать паразита как чужеродный организм.

Наши данные подтверждают положение о том, что при диагностике инфекций серологические методы могут быть использованы, но только как вспомогательные, требующие обязательного подтверждения (при положительном результате) культуральным методом.

При оценке иммунограмм пациентки были разделены на 2 группы - с моноинфекцией и с микст-инфекцией (табл. 2). Комплексное обследование больных с лейкоплакией мочевого пузыря показало, что при хронических формах инфекций, передающихся половым путем, у большинства пациенток имеются фоновые иммунные нарушения (иммунодефицитные состояния).

Иммунопатогенез инфекций и фоновый иммунодефицит обусловливают преимущественную активацию ТЬ-2 опосредованного гуморального иммунитета с гиперпродукцией сывороточных иммуноглобулинов и накоплением ЦИК. В этой связи нельзя исключить вероятность того, что при данной патологии имеется определенный риск развития количественно-качественной недостаточности клеточных факторов и предпосылки к развитию иммуннокомп-лексных заболеваний.

У пациенток с микст-инфекциями выявлены изменения в системе клеточного иммунитета, при сочетании лейкоплакии с моноинфекцией развивалось нарушение активационных процессов, участвующих в функционировании клеточно-субстратных и межклеточных взаимодействий, а также несостоятельность фагоцитарной активности нейтрофилов, которая проявлялась в их неспособности адекватно реагировать на инфекционный процесс.

У пациенток с длительно протекающими урогенитальными инфекциями страдал как общий, так и местный иммунитет. При исследовании иммунного статуса обнаружена тенденция к нарушениям Т-клеточного звена. Изменения часто носили вариабельный характер, у 56,7% женщин сопровождались нарушением иммуно-регуляторного индекса; наблюдались значительные нарушения ин-

Таблица 2. Показатели клеточного и гуморального иммунитета у больных с лейкоплакией мочевого пузыря (Mim)

Группа с лейкоплакией Дос-

Контрольная группа товерность, Р

Показатель 1-я группа (моноинфекция) 2-я группа (микст-инфекция)

Иммуноглобулины: 1§М 2,75±1,14 1,96±0,87 1,61±0,75 <0,05

1ёО 18,28±1,24 15,93±1,23 12,49±0,90 <0,05

5,5б±1,08 3,89±1,51 1,83±0,88 <0,05

№ 115,46±1,0б 323,20±1,32 1бб,45±1,64 <0,05

Циркулирую-

щие иммунные комплек- 86,91±2,31 107,5б±4,15 72,4б±1,90 <0,05

сы, ЦИК

Показатели

клеточного

иммунитета: СОЗ+ 0,360±0,070 0,687±0,193 1,263±0,851 <0,05

0,239±0,065 0,189±0,141 1,312±1,250 <0,05

СБ8+ 0,108±0,015 0,755±0,113 0,673=Ь0,091 <0,05

СШб+ 0,067±0,003 0,657±0,118 0,510±0,086 <0,05

сто+ 0,674±0,057 0,428±0,110 0,624±0,072 <0,05

Иммунорегу-ляторный ин- 1,61±0,94 1,49±0,096 2,43±1,09 <0,05

декс, ИРИ

НСТ спонтан-

ный, % 15,03±0,14 16,83±0,20 16,27±0,11 <0,05

НСТ стимулированный, % 85,44±0,11 55,24±0,41 79,39±0,68 <0,05

Фагоцитарное число 10,25±0,09 7,51±0,12 5,31±0,08

терферонового статуса. Этим можно объяснить слабый иммунный ответ и низкий титр антител к инфекциям в крови обследованных пациенток.

ИФА крови не должен быть ориентиром в диагностике инфек-

Алгоритм ведения пациенток с лейкоплакией слизистой оболочки мочевого

пузыря

№цдаецзукиэе те<=н« цияига, отсутстшэ аьрака+ых иэменажй в эагизах мни и отрщагегьюе бакгериэготнеское ихпздрвание

ОбнаруяеюЕ при цистоскопии очагов лейкоплакии

□стяжание на ИПГВТ: Культуралыие исаедаваос из игрвигального канала, слизистой даквого пузьря.

TУкDэгyrи4«CJvaлзкйдаy^cт^(as< с ЛЕЙштэкией

йнтрагь на ИПГТП через 4-8 недегь посте лзмзния, сбсгвдовэние и тепе погсвсго партнера

К»пге<шэятераг1«тфш4'й, и-сгиппя+и ммзюга пузьря

ций, передающихся половым путем, что еще раз подтверждено в данной работе. В связи с этим для достижения высокого лечебного результата в схему лечения были добавлены препараты, влияющие на иммунную систему. В частности использовался аналог регуля-торных пептидов из семейства тимопоэтинов - Иммунофан. Этот препарат оказывает иммуностимулирующее действие в отношении клеточного иммунитета и усиливает неспецифическую резистентность организма.

Полученные данные легли в основу разработанного нами алгоритма лечения женщин с лейкоплакией слизистой оболочки мочевого пузыря (рисунок).

Результаты комплексного лечения дизурии при лейкоплакии мочевого пузыря. Трансуретральная коагуляция или резекция слизистой оболочки мочевого пузыря была основным методом лечения лейкоплакии. Эффективность лечения оценивали по предъяв-

ляемым жалобам, дневнику мочеиспускания, данным цистоскопии и контрольным культуральным исследованиям на возбудителей инфекций, выполненным через 6-8 нед. Удовлетворены результатами лечения были 78,8% пациенток, у них наступало значительное улучшение общего состояния, увеличение объема мочевого пузыря, исчезали боли. При контрольной цистоскопии участков измененной слизистой оболочки мочевого пузыря (лейкоплакии) не обнаружено. У этих пациенток при кулыуральном исследовании биообразцов из цервикального канала не обнаружено патогенной микрофлоры после лечения. Контрольную биопсию не выполняли, чтобы не спровоцировать обострение цистита и не нарушать целостность неизмененной слизистой оболочки.

Следует отметить, что малейшие жалобы, возникающие при мочеиспускании, обнаружение при цистоскопии даже небольших очагов с лейкоплакией служили поводом для повторной биопсии слизистой оболочки и исследования биоптатов для выявления инфекций, передающихся половым путем. При выполнении повторных биопсий в большинстве случаев отмечено восстановление нормального строения уротелия.

Из всех обследованных и пролеченных пациенток только у трех (5%) потребовалась дополнительная коагуляция слизистой оболочки мочевого пузыря через 8 нед после лечения. Оценивая полученные результаты, можно предложить трансуретральную коагуляцию слизистой оболочки мочевого пузыря в качестве обязательного вмешательства при лечении данной категории больных.

В качестве этиотропной терапии использованы препараты группы имидазола, орнидазола, фторхинолоны, макролиды и флукона-золы. Выбор лекарственного препарата осуществляли по общепринятым схемам. Культуральный метод диагностики позволяет определить чувствительность к антибиотикам высеваемой флоры, тем самым делая терапию более направленной, и снижает лекарственную нагрузку.

В обязательном порядке пациенткам проводили местное лечение после электрокоагуляции слизистой оболочки мочевого пузыря. Сложная смесь была составлена с учетом патогенеза заболевания, в нее включали антибиотик для воздействия на выделенную флору, димексид для улучшения метаболических процессов в очаге воспаления. Последний оказывал местное противомикробное действие, повышал чувствительность слизистой оболочки к антибио-

тикам, усиливал проницаемость слоев для лекарственных препаратов, увеличивал их всасываемость. С этой же целью в раствор добавляли гидрокортизон.

В клиническом течении хронического цистита на фоне инфекций, передающихся половым путем, на первый план выступают симптомы стойкой дизурии, трудно купируемый, изматывающий болевой и психоневрологический синдромы. Страдает сексуальная функция и снижается качество жизни.

Комплексное обследование пациенток с лейкоплакией мочевого пузыря позволяет не только определить степень воспалительной реакции урогенитального тракта, но и определить лечебную тактику в каждом конкретном клиническом случае.

Таким образом, как показали наши исследования, воздействие патогенной (Chlamydia trachomatis, Trichomonas vaginalis) и условно-патогенной (Ureaplasma urealiticum, Mycoplasma hominis, Candida albicans) микрофлоры приводит к развитию плоско клеточной метаплазии эпителия мочевого пузыря с лейкокератозом. Постоянными морфологическими изменениями были простая лейкоплакия, гиперплазия уротелия и воспалительноклеточная инфильтрация собственной пластинки.

При моноинфекциях отмечены различная степень дистрофических изменений уротелиоцитов, отек и воспалительноклеточная инфильтрация собственной пластинки, формирование гнезд Брунна и кистозная трансформация. Для микстинфекций характерно увеличение выраженности воспалительных реакций, в клеточном составе воспалительного инфильтрата преобладали лимфоциты, плазматические клетки, появлялись лейкоциты.

Развитие лейкоплакии сопровождается нарушением уродинами-ки. Последние проявляются в уменьшении объема мочевого пузыря и уменьшении скорости потока мочи. Нарушения иммунитета, выражающиеся в изменениях иммунорегуляторного индекса и значительных нарушениях интерферонового статуса, способствуют развитию лейкоплакии мочевого пузыря даже при наличии условно-патогенной флоры (микоплазм, уреаплазм и грибов рода Candida).

Разработанный нами алгоритм лечения способствовал исчезновению боли, дизурических явлений, уродинамических нарушений; отмечено восстановление нормального строения уротелия. Значительно улучшалось качество жизни и исчезали психоневрологические жалобы.

выводы

1. По данным патоморфологического анализа биопсий слизистой оболочки мочевого пузыря, длительное воздействие патогенной (хламидии, трихомонады) и условно-патогенной (микоплазмы, уреаплазмы, грибы) флоры обусловливает развитие лейкоплакии мочевого пузыря. Морфогенез лейкоплакии определяют гиперпластические реакции уротелия и его метаплазия в многослойный плоский ороговевающий эпителий, часто с явлениями пара- и дискера-тоза, развивающиеся на фоне воспалительных реакций в собственной пластинке в условиях длительно персистирующей инфекции.

2. Патоморфологические изменения слизистой оболочки мочевого пузыря при моноинфекциях и микст-инфекциях различаются по выраженности дистрофических повреждений и некробиоза уро-телиоцитов, характеру и степени воспалительных реакций в собственной пластинке. Наиболее значительные деструктивные изменения уротелиоцитов (с явлениями акантолиза и спонгиоза) и очаговые гиперпластические процессы (акантоз, формирование гнезд Брунна и кистозная трансформация), сопровождающиеся скудной лимфоидной инфильтрацией собственной пластинки, характерны для микоплазменной инфекции. Для микст-инфекций характерна значительная воспалительноклеточная инфильтрация с преобладанием лимфоцитов, плазматических клеток и примесью лейкоцитов.

3. При лейкоплакии мочевого пузыря в мочеполовых путях с большой частотой обнаруживаются специфические возбудители инфекций. Спектр возбудителей в соскобах из цервикального канала и биоптатах слизистой оболочки мочевого пузыря из лейкопла-кических очагов идентичен. По данным кульгуральных исследований, наиболее часто слизистая оболочка мочевого пузыря колонизируется Mycoplasma hominis (57,2% случаев), Candida albicans (51,4%), Ureaplasma urealiticum (37,1%) и Trichomonas vaginalis (22,9% случаев). У 70% обследуемых пациенток с лейкоплакией мочевого пузыря выявляются ассоциации возбудителей.

4. Ведущими клиническими симптомами при лейкоплакии мочевого пузыря являются стойкая дизурия, синдром хронической тазовой боли, психоневрологический синдром. Развитие лейкоплакии мочевого пузыря сопровождается нарушениями уродинамики, которые проявляются в уменьшении объема мочевого пузыря и снижении скорости потока мочи.

5. Нарушения иммунитета, выражающиеся в изменениях им-мунорегуляторного индекса и значительных нарушениях интерфе-ронового статуса, способствуют развитию лейкоплакии мочевого пузыря даже при наличии условно-патогенной флоры (микоплазм, уреаплазм и грибов рода Candida).

6. Для ликвидации стойкой дизурии - основного клинического симптома лейкоплакии - необходимыми лечебными мероприятиями являются трансуретральная коагуляция слизистой оболочки мочевого пузыря и комплексная терапия заболевания: внутрипузыр-ная терапия, иммунокоррекция, антибактериальное лечение по принятым схемам или согласно чувствительности выделенной флоры.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. Для установления причины развития лейкоплакии мочевого пузыря необходимо проведение культурального бактериологического исследования соскобов из цервикального канала и биоптатов слизистой оболочки мочевого пузыря. Дополнительными исследованиями могут служить ИФА крови, урофлоуметрия и иммунограмма.

2. Для подтверждения диагноза лейкоплакии мочевого пузыря и оценки выраженности структурных изменений необходима биопсия измененных участков слизистой оболочки.

3. При выявлении плоскоклеточной метаплазии уротелия с лей-кокератозом необходима трансуретральная коагуляция зоны лейкоплакии для восстановления нормального строения эпителиального пласта и ликвидации дизурических расстройств.

4. Для профилактики рецидивов заболевания необходимо проведение контрольного обследования для выявления инфекций, передающихся половым путем, и обязательное лечение половых партнеров.

СПИСОК РАБОТ, ОПУБЛИКОВАННЫХ ПО ТЕМЕ ДИССЕРТАЦИИ

1. Ильинская Е.В., Рублевский В.П., Лебедева Р.Н и др. К вопросу диагностики и лечения лейкоплакии мочевого пузыря // Актуальные вопросы урологии: Материалы научно-практической конференции. - Новокузнецк, 2005. - С. 111.

2. Ильинская Е.В., Рублевский В.П., Лебедева Р.Н. Сравнительная характеристика различных методов диагностики урогениталь-ной инфекции у пациенток с лейкоплакией мочевого пузыря // Актуальные вопросы урологии: Материалы научно- практической конференции. - Новокузнецк, 2005. - С. 115.

3. Ильинская Е.В. Клинико-лабораторные особенности лейкоплакии слизистой оболочки мочевого пузыря у женщин // Актуальные вопросы охраны здоровья населения регионов Сибири: Материалы научно- практической конференции. - Красноярск, 2007. -С. 197-199.

4. Неймарк А.И., Ильинская Е.В., Таранина Т.С., Лебедева Р.Н. Особенности хронического цистита с лейкоплакическими изменениями слизистой оболочки мочевого пузыря // Военно-медицинский журнал. - 2007. - Т. 238, № 6. - С. 58 - 61.

5. Неймарк А.И., Ильинская Е.В., ТаранинаТ.С. Клинико-лабораторные особенности у женщин с лейкоплакией мочевого пузыря // Сибирский медицинский журнал. - 2007. - № 3. - С- 32 - 34.

6. Ильинская Е.В., Лебедева Р.Н. Лейкоплакия мочевого пузыря и иммунный статус пациенток // Актуальные вопросы диагностики и лечения урологических заболеваний: Материалы межрегиональной научно-практической конференции урологов Западной Сибири. - Белокуриха, 2007. - С. 245.

Подписано в печать 09.06.2007. Формат 60x84/16. Гарнитура Тайме. Бумага Zoom plus. Усл. печ. л. 1,0. Тираж 100 экз. Заказ № 8.

Отпечатано с оригинал-макета, подготовленного в редакционно-изда-тельском отделе ГУ НИИ региональной патологии

и патоморфологии СО РАМН 630117, Новосибирск, ул. Академика Тимакова, 2

Соискатель

Е.В.Ильинская

Актуальность темы. Проблема стойкой дизурии у женщин остается одной из наиболее актуальных для современной теоретической и клинической медицины. Это связано, прежде всего, с большой распространенностью хронического цистита у женщин, который составляет до 30% от всех урологических заболеваний (Лоран О.А., 2001). Ежегодно диагноз «цистит» ставят 15-20 тыс. из 1 млн. человек, причем в той или иной форме заболевание переносит каждая 4 - 5-я женщина, а 10% больных страдают рецидивирующим циститом (Лоран О.Б., 1996). Одной из причин этого является увеличение количества инфекций, передающихся половым путем.

Общепризнано, что инфекция мочевого тракта значительно чаще встречается у женщин всех возрастов, чем у мужчин (Возианов А.Ф., 1987; Jensen Н. et al., 1998). Представления о восходящем пути инфицирования у женщин относятся к наиболее распространенным (Даниленко В.Р., 1995). В последние годы все чаще появляются сообщения о связи инфекций мочевого тракта с воспалительными заболеваниями женских гениталий, в том числе, передающимися половым путем, причем вид инфекции в мочевых и половых путях, в моче и соскобах из влагалища во многих случаях совпадает (Шабад А.Л., 1995; Советов М.Ю., 2002; Maskell R., 1982). По мнению ряда авторов, инфекцию мочевого пузыря у женщин вследствие ее обусловленности во многих случаях половыми контактами можно условно отнести к неспецифической «венерической» инфекции. Авторы считают, что такая концепция должна служить основанием для конкретных и реальных в амбулаторных условиях лечебно-профилактических мероприятий.

Хронический цистит охватывает в большинстве своем работоспособное население, может приводить к утрате трудоспособности и развитию неврозоподобного состояния, лишает женщин полноценного ночного сна и привычного образа жизни (Неймарк А.И., 2003). Однако несоответствие клинических проявлений показателям объективного обследования зачастую является причиной выбора малоэффективных методов лечения.

Хронический цистит нередко приводит к развитию нлоскоклеточной метаплазии эпителия слизистой оболочки мочевого пузыря, которая выявляется в 60% случаев от всех форм хронических циститов (Юрах Г.Ю., 1989; Романенко A.M., 1990; Mueller S.C et al., 1987; Suzuki T. et al., 1990); процесс метапластической трансформации эпителия распространяется также на уретру (Комяков В.И., 1989). Эти данные коррелируют с современными представлениями о нарушениях в регуляции клеточной пролиферации и дифференцировки в условиях хронического воспаления или раздражения с изменением направления детерминации камбиальной стволовой клетки и последующей ее дифференцировки (Клименко И.А., 1989; Ankel F. et al., 1990). Образование в мочевом пузыре многослойного плоского эпителия связано с тем, что среди всех форм эпидермального эпителия многослойный плоский является наиболее стабильным при длительно действующих неблагоприятных факторах (Возианов А.Ф., 1994).

Структура урогенитальных инфекций постоянно меняется. В последнее время резко возросла частота хламидийной, микоилазменной и смешанной инфекции, ежегодно увеличивается заболеваемость вагинальным кан-дидозом (Байцур М.В., 2000). Во многом это определяется тем, что появились новые и одновременно совершенствуются старые методы диагностики внутриклеточных микроорганизмов (Баткаев Э.А., 2002).

Широкое распространение микоплазменной инфекции и частое выявление ее у практически здоровых людей затрудняет решение вопроса о роли этих микроорганизмов в этиологии и патогенезе заболеваний урогениталь-ного тракта (Хрянин А.А., 2006). Незначительное изменение в антигенном составе мембран микоплазм может привести к существенному изменению их взаимоотношений с макроорганизмом и превращению их из безобидных спутников в агрессивных агентов (Раковская И.В., 1995). В этом аспекте важной задачей является не только выделение и идентификация возбудителя, но и изучение его биологических свойств: вирулентности, чувствительности к антибиотикам (Бухарин О.Б., 1999).

Несмотря на распространение инфекций, передающихся половым путем, следует отметить, что во многих случаях при стойкой дизурии у женщин им не придается должного внимания, что снижает эффективность лечения, а также приводит к рецидивирующему течению болезни. В связи с этим одной из наиболее важных задач является изучение этиологии и патогенеза лейкоплакии мочевого пузыря и поиск методов, позволяющих проводить диагностику и лечение этого заболевания. Решение этих вопросов определило цель и задачи предпринятого исследования.

Цель исследования - изучить морфологические и функциональные особенности слизистой оболочки мочевого пузыря у женщин со стойкой дизурией па фоне лейкоплакии и выяснить их связь с инфекциями, передающимися половым путем, для разработки алгоритма комплексного лечения данного заболевания.

Задачи исследования:

1. Изучить влияние патогенных микроорганизмов (хламидии, трихо-монады) и условно-патогенных (микоплазмы, уреаплазмы, грибы рода Candida) на развитие лейкоплакии слизистой оболочки мочевого пузыря у женщин.

2. Исследовать морфологические изменения слизистой оболочки мочевого пузыря у больных со стойкой дизурией на фоне лейкоплакии.

3. Изучить состояние уродинамики нижних мочевых путей у женщин с лейкоплакией мочевого пузыря.

4. Выработать принципы лечения лейкоплакии слизистой оболочки мочевого пузыря у женщин с учетом морфологических и функциональных изменений.

Научная новизна исследования. Впервые установлена роль внутриклеточных микроорганизмов, а также грибов и простейших в развитии лейкоплакии мочевого пузыря у женщин. Доказана связь метаплазии переходного эпителия и воздействие на слизистую оболочку мочевого пузыря не только банальной флоры, но и инфекций, передающихся половым путем. Показано, что для хронических рецидивирующих циститов на фоне лейкоплакии характерны стойкая дизурия и цисталгия, но при этом в анализе мочи отсутствуют выраженные изменения, указывающие на развитие воспалительного процесса.

Впервые выявлены различия в выраженности морфологических изменений слизистой оболочки мочевого пузыря при лейкоплакии в зависимости от вида возбудителей инфекций, передающихся половым путем. Показано, что наиболее значительная структурная реорганизация слизистой оболочки мочевого пузыря, сопровождающаяся лейкоплакией, происходит при мико-плазменной инфекции. Выраженные деструктивно-литические повреждения уротелия, обусловленные внутриклеточной локализацией микоплазмы, сопровождаются очаговой метаплазией, акантозом и паракератозом, которые можно рассматривать как компенсаторно-приспособительную реорганизацию уротелия в условиях персистирующей инфекции. Такие изменения сопровождаются умеренным отеком собственной пластинки и мелкоочаговой лимфоидной инфильтрацией. Показано, что особенностью повреждения уротелия при хламидийной инфекции является образование острых эрозий. Установлено, что формирование гнезд Брунпа, частая картина кистозного цистита, развитие веррукозной лейкоплакии, а также очаговая атрофия и дисплазия уротелия характеризуют длительно протекающий инфекционный процесс. Впервые показано, что при микст-инфекциях (ассоциациях мико-плазменной инфекции с хламидиями и трихомонозом) значительно усиливается воспалительноклеточная инфильтрация собственной пластинки, меняется состав инфильтрата - в нем преобладают лимфоциты и плазматические клетки, появляются лейкоциты.

Выявлено, что при лейкоплакии слизистой оболочки мочевого пузыря уродипамические нарушения характеризуются уменьшением объема мочевого пузыря и снижением максимальной скорости потока мочи.

Развитию лейкоплакии мочевого пузыря на фоне патогенной и условно-патогенной флоры способствуют фоновые иммунные нарушения. У пациенток с микст-инфекциями выявлены изменения в системе клеточного иммунитета. При моноинфекциях развивается нарушение активационных процессов, участвующих в функционировании клеточно-субстратных и системы нейтрофилов, проявляющаяся в их неспособности адекватно реагировать на инфекционный процесс.

Основные положения, выносимые на защиту:

1.У женщин с лейкоплакией слизистой оболочки мочевого пузыря ведущими клиническими симптомами является стойкая дизурия, синдром хронической тазовой боли, психоневрологический синдром.

2. Наиболее часто лейкоплакия обусловлена инфекцией (Chlamydia trachomatis, Trichomonas vaginalis, Mycoplasma hominis, Ureaplasma urealiti-cum, Candida albicans). У 70% женщин, поступивших для лечения по поводу лейкоплакии мочевого пузыря, диагностируется ассоциация возбудителей инфекций, передающихся половым путем. Специфические возбудители инфекций с большой частотой обнаруживаются в половых путях, спектр возбудителей идентичен как в соскобах из цервикального канала, так и в био-птатах слизистой оболочки из лейкоплакических очагов в мочевом пузыре.

3. Структурная реорганизация слизистой оболочки мочевого пузыря при хроническом инфицировании патогенами, передающимися половым путем, проявляется в развитии простой и веррукозной лейкоплакии. При всех видах выявленных инфекций в участках лейкоплакии происходит метаплазия переходного плоского эпителия в многослойный плоский ороговеваю-щий (с явлениями пара- и дискератоза), сопровождающаяся воспалитель-ноклеточной инфильтрацией собственной пластинки. Выраженность изменений уротелия и воспалительных процессов в строме определяется видом преобладающей инфекции и различается при моно- и микст-инфекциях.

4. Для коррекции клинических проявлений лейкоплакии слизистой оболочки мочевого пузыря необходимо проведение комплексного обследования, включающего культуральный метод диагностики возбудителей инфекций, который позволяет изучать их биологические свойства и подбирать рациональную антимикробную терапию. Необходимо проведение комплексного лечения, которое включает удаление измененной слизистой оболочки (трансуретральную коагуляцию), внутрипузырную терапию и имму-нокоррекцию.

Практическая значимость работы. Разработаны методы коррекции стойкой дизурии у жетцин с лейкоплакией слизистой оболочки мочевого пузыря, основанные на результатах морфологических изменений, этиологии процесса, анализе уродинамических и иммунных нарушений. Показано, что широкое распространение урогенитальных инфекций способствует повторному заражению женщин и рецидивирующему течению цистита.

Комплексная консервативная терапия с использованием трансурет-ралыюй коагуляции слизистой оболочки, внутрипузырной терапии, антибактериального лечения, согласно выделенному возбудителю, а также им-мунокоррекция позволяют восстановить уродинамику, способствуют замещению зоны лейкоплакии нормальным уротелием, устраняют болевой синдром и стойкую дизурию.

Внедрение результатов исследования. Методы диагностики и лечения лейкоплакии мочевого пузыря на фоне инфекций, передающихся половым путем, у женщин внедрены и применяются в урологических отделениях МЛПУ Городской клинической больницы № 1, Городской клинической больницы № 29 г.Новокузнецка.

Апробация материалов диссертации. Материалы диссертации доложены на научно-практической конференции «Актуальные вопросы урологии» (Новокузнецк, 2005), региональной паучно-ирактической конференции урологов Западной Сибири «Актуальные вопросы диагностики и лечения урологических заболеваний» (Белокуриха, 2007), заседаниях областного общества урологов (Новокузнецк, 2006, 2007), Проблемной комиссии по урологии и патологической анатомии ГОУ ВПО Алтайского государственного медицинского университета Росздрава (Барнаул, 2007), ученом совете ГУ НИИ региональной патологии и патоморфологии СО РАМН (Новосибирск, 2007).

Публикации. По теме диссертации опубликовано 6 научных работ, из них 2 в рецензируемых журналах по списку ВАК:

1. Ильинская Е.В., Рублевский В.П., Лебедева Р.Н и др. К вопросу диагностики и лечения лейкоплакии мочевого пузыря // Актуальные вопросы урологии: Материалы научно-практической конференции. - Новокузнецк, 2005.-С. 111.

2. Ильинская Е.В., Рублевский В.П., Лебедева Р.Н. Сравнительная характеристика различных методов диагностики урогенитальной инфекции у пациенток с лейкоплакией мочевого пузыря // Актуальные вопросы урологии: Материалы научно- практической конференции. - Новокузнецк, 2005. -С. 115.

3. Ильинская Е.В. Клинико-лабораторные особенности лейкоплакии слизистой оболочки мочевого пузыря у женщин // Актуальные вопросы охраны здоровья населения регионов Сибири: Материалы научно- практической конференции. - Красноярск, 2007. - С. 197 - 199.

4. Неймарк А.И., Ильинская Е.В., Таранина Т.С., Лебедева Р.Н. Особенности хронического цистита с лейкоплакическими изменениями слизистой оболочки мочевого пузыря // Военно-медицинский журнал. - 2007. -Т. 238, № 6. - С. 58 - 61.

5. Неймарк А.И., Ильинская Е.В., Таранина Т.С. Клинико-лабораторные особенности у женщин с лейкоплакией мочевого пузыря // Сибирский медицинский журнал. — 2007. - № 3. - С. 32 - 34.

6. Ильинская Е.В., Лебедева Р.Н. Лейкоплакия мочевого пузыря и иммунный статус пациенток // Актуальные вопросы диагностики и лечения урологических заболеваний: Материалы межрегиональной научно-практической конференции урологов Западной Сибири. - Белокуриха, 2007. -С. 245.

ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ

ВЫВОДЫ

1. По данным патоморфологического анализа биопсий слизистой оболочки мочевого пузыря, длительное воздействие патогенной (хламидии, трихомонады) и условно-патогенной (микоплазмы, уреаплазмы, грибы) флоры обусловливает развитие лейкоплакии мочевого пузыря. Морфогенез лейкоплакии определяют гиперпластические реакции уротелия и его метаплазия в многослойный плоский ороговевающий эпителий, часто с явлениями пара- и дискератоза, развивающиеся на фоне воспалительных реакций в собственной пластинке в условиях длительно персистирующей инфекции.

2. Патоморфологические изменения слизистой оболочки мочевого пузыря при моноинфекциях и микст-инфекциях различаются по выраженности дистрофических повреждений и некробиоза уротелиоцитов, характеру и степени воспалительных реакций в собственной пластинке. Наиболее значительные деструктивные изменения уротелиоцитов (с явлениями акантолиза и спонгиоза) и очаговые гиперпластические процессы (акантоз, формирование гнезд Брунна и кистозная трансформация), сопровождающиеся скудной лимфоидной инфильтрацией собственной пластинки, характерны для мико-плазменной инфекции. Для микст-инфекций характерна значительная воспалительноклеточная инфильтрация с преобладанием лимфоцитов, плазматических клеток и примесыо лейкоцитов.

3. При лейкоплакии мочевого пузыря в мочеполовых путях с большой частотой обнаруживаются специфические возбудители инфекций. Спектр возбудителей в соскобах из цервикального канала и биоптатах слизистой оболочки мочевого пузыря из лейкоплакических очагов идентичен. По данным культуральных исследований, наиболее часто слизистая оболочка мочевого пузыря колонизируется Mycoplasma hominis (57,2% случаев), Candida albicans (51,4%), Ureaplasma urealiticum (37,1%) и Trichomonas vaginalis (22,9% случаев). У 70% обследуемых пациенток с лейкоплакией мочевого пузыря выявляются ассоциации возбудителей.

4. Ведущими клиническими симптомами при лейкоплакии мочевого пузыря являются стойкая дизурия, синдром хронической тазовой боли, психоневрологический синдром. Развитие лейкоплакии мочевого пузыря сопровождается нарушениями уродинамики, которые проявляются в уменьшении объема мочевого пузыря и снижении скорости потока мочи.

5. Нарушения иммунитета, выражающиеся в изменениях иммунорегу-ляторного индекса и значительных нарушениях интерферонового статуса, способствуют развитию лейкоплакии мочевого пузыря даже при наличии условно-патогенной флоры (микоплазм, уреаплазм и грибов рода Candida).

6. Для ликвидации стойкой дизурии - основного клинического симптома лейкоплакии - необходимыми лечебными мероприятиями являются трансуретральная коагуляция слизистой оболочки мочевого пузыря и комплексная терапия заболевания: внутрипузырная терапия, иммунокоррекция, антибактериальное лечение по принятым схемам или согласно чувствительности выделенной флоры.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. Для установления причины развития лейкоплакии мочевого пузыря необходимо проведение культурального бактериологического исследования соскобов из цервикального канала и биоптатов слизистой оболочки мочевого пузыря. Дополнительными исследованиями могут служить ИФА крови, урофлоуметрия и иммунограмма.

2. Для подтверждения диагноза лейкоплакии мочевого пузыря и оценки выраженности структурных изменений необходима биопсия измененных участков слизистой оболочки.

3. При выявлении плоскоклеточной метаплазии уротелия с лейкокера-тозом необходима трансуретральная коагуляция зоны лейкоплакии для восстановления нормального строения эпителиального пласта и ликвидации дизурических расстройств.

4. Для профилактики рецидивов заболевания необходимо проведение контрольного обследования для выявления инфекций, передающихся половым путем, и обязательное лечение половых партнеров.