Патоморфологические изменения в яичниках крыс при цикловой полихимиотерапии

Гвоздева, Наталья Викторовна

Диссертации по медицине → Патологическая анатомия

Автореферат и диссертация по медицине (14.03.02) на тему:Патоморфологические изменения в яичниках крыс при цикловой полихимиотерапии

ДИССЕРТАЦИЯ

АВТОРЕФЕРАТ

Гвоздева, Наталья Викторовна Новосибирск 2012 г.

Ученая степень: кандидата медицинских наук

ВАК РФ: 14.03.02

Автореферат диссертации по медицине на тему Патоморфологические изменения в яичниках крыс при цикловой полихимиотерапии

На правах рукописи

005053760

Гвоздева Наталья Викторовна

ПАТОМОРФОЛОГИЧЕСКИЕ ИЗМЕНЕНИЯ В ЯИЧНИКАХ КРЫС ПРИ ЦИКЛОВОЙ ПОЛИХИМИОТЕРАПИИ

14.03.02 - патологическая анатомия

Автореферат диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

2 5 ОПТ 2012

Новосибирск - 2012

005053760

Работа выполнена в Государственном бюджетном образовательном учреждении высшего профессионального образования «Новосибирский государственный медицинский университет» Министерства здравоохранения и социального развития Российской Федерации

Научный руководитель: доктор медицинских наук, профессор

Агеева Татьяна Августовна

Официальные оппоненты: доктор медицинских наук, профессор

Майбородин Игорь Валентинович

(Научно-исследовательский институт химической биологии и фундаментальной медицины СО РАН, г. Новосибирск, ведущий научный сотрудник лаборатории стволовой клетки)

доктор медицинских наук, профессор Казачков Евгений Леонидович

(Челябинская государственная медицинская академия, заведующий кафедрой патологической анатомии)

Ведущая организация: Государственное бюджетное образовательное учреждение высшего профессионального образования «Сибирский государственный медицинский университет» Министерства здравоохранения и социального развития Российской Федерации (г. Томск)

Защита состоится « ^» г. ъ/'/Р часов на заседании

диссертационного совета Д 208.062.05, созданного на базе Новосибирского государственного медицинского университета (630091, г. Новосибирск, Красный проспект, д. 52; тел.: (383) 229-10-83)

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке Новосибирского государственного медицинского университета (630091, г. Новосибирск, Красный проспект, д. 52)

4 —

Автореферат разослан « ^ »/Р/^Л^^^?^ 2012 г.

Ученый секретарь диссертационного совета

А. В. Волков

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

Актуальность темы. Сегодня доказана возможность излечения от ряда опухолевых заболеваний крови, что связано с использованием эффективных полихимиотерапевтических программ, представленных сочетанием препаратов с различным механизмом действия и токсическим профилем: цитостатиков, антиметаболитов, противоопухолевых антибиотиков, стероидных гормонов [Шилин Д.Е., Игнашева Е.В., 1999; МаШе V. е1 а1., 2005].

Современная противоопухолевая терапия отличается высокой агрессивностью, оказывая воздействие как на опухолевые, так и на здоровые ткани. Одними из основных мишеней неселективного действия цитостатиков являются ткани с высокой митотической активностью (костный мозг, слизистые оболочки, волосяные фолликулы, органы репродуктивной системы), для которых описаны основные клинико-морфологические эффекты формирующихся повреждений [Карпова Г.В., 1995; Гольдберг Е.Д., 1999].

Увеличение продолжительности жизни больных гемобластозами и увеличение количества онкологических "долгожителей" вообще, выдвинуло новую актуальную проблему - состояние здоровья и качество их жизни в период ремиссии онкозаболевания или после излечения от него [Лосева М.И. и др., 2005]. Так цитостатически индуцированное поражение яичников приводит к преждевременной менопаузе и даже бесплодию [Сп§з11у Р. е! а1., 1995; Суапсагоуа М., 2008], соответственно понимание закономерностей процессов репаративной регенерации поврежденных тканей важно для разработки реабилитационных программ, сохранения репродуктивной функции и качества жизни у пациентов после цитостатического лечения, особенно у лиц молодого возраста.

Органы репродуктивной системы у человека являются малодоступным объектом для изучения прижизненно, поэтому эффекты цитостатических повреждений прослежены преимущественно на основе клинико-лабораторных данных, а сведений об этапах разворачивающихся морфологических изменений явно недостаточно [Пылова И.В. и др., 2006].

Отсутствие полноценных данных о морфофункциональных изменениях в органах репродуктивной системы при многокурсовом лечении антибластомными средствами и особенно механизмах репаративной регенерации в них, обусловливает необходимость более тщательного экспериментального изучения этих процессов.

Цель работы. Изучить влияние повторных курсов полихимиотерапии и

3 \ Х-

процессы репаративной регенерации структурных компонентов яичника и слизистой оболочки матки крыс.

Задачи исследования

1. Изучить изменения эстрального цикла у крыс-самок в течение периода двукратного введения комплекса цитостатических препаратов.

2. Изучить патоморфологические изменения в структурных элементах яичников крыс-самок в сроки от суток до полутора месяцев после двукратного введения комплекса цитостатиков.

3. Оценить соотношение различных типов фолликулов в яичниках крыс в сроки от суток до полутора месяцев после двукратного введения комплекса цитостатиков.

4. Исследовать состояние сосудов яичников крыс в сроки от суток до полутора месяцев после двукратного введения комплекса цитостатиков.

5. Оценить патоморфологические изменения слизистой оболочки матки крыс после двух курсов полихимиотерапии.

Научная новизна. Впервые по данным цитологических влагалищных мазков показаны тяжелые нарушения эстрального цикла крыс, формирующиеся на фоне проведения двух курсов полихимиотерапии с развитием у большинства животных «недифференцируемых» изменений, цитологическая картина которых не соответствует фазам эструс и проэструс.

Впервые дана патоморфологическая характеристика фолликулогенеза, реакции сосудов стромы и паренхимы яичников крыс, а также состояния слизистой оболочки матки в течение 1,5 месяцев после двукратного введения комплекса цитостатиков.

Показано, что увеличение количества курсов полихимиотерапии сопровождается прогрессирующими альтеративными и атрофическими процессами во всех исследованных структурах яичников, прогрессирующей атрофией эндометрия, сохраняющимися в постцитостатический период в течение 1,5 месяцев наблюдения.

Впервые после двукратного введения комплекса цитостатиков оценены этапы процессов репаративной регенерации в фолликулах и сосудистом компоненте яичников, показана роль васкулогенеза в восстановлении фолликулогенеза яичников и морфологического состояния слизистой оболочки матки крыс.

Теоретическая и практическая значимость работы. Полученные новые данные дополняют и уточняют механизмы цитотоксического

повреждения и репаративной регенерации в яичниках и слизистой оболочке матки, позволяют оценить возможные сроки структурно-функционального восстановления органов репродуктивной системы после многокурсовой полихимиотерапии. Полученные сведения могут стать основой для дополнения и модифицирования подходов к сохранению репродуктивной функции женщин, получивших многокурсовую полихимиотерапию, а также разработки реабилитационных программ для пациенток репродуктивного возраста.

Основные положения, выносимые на защиту

1. Введение комплекса цитостатиков вызывает выраженные альтеративные изменения клеток фолликулярного эпителия преимущественно путем апоптоза, что обусловливает грубые нарушения эстрального цикла и вызывает атрофию слизистой оболочки матки, усугубляющиеся после повторного введения комплекса цитостатиков. Негативные эффекты структурно-функциональных изменений после введения цитостатиков сохраняются длительное время - в течение 1,5 месяцев наблюдения.

2. Двукратное введение антибластомных средств в течение 1 месяца постцитостатического периода сопровождается деструктивными изменениями эндотелия и стенок сосудов стромы с их последующим склерозом вплоть до полной облитерации, а также депрессией неоангиогенеза в желтых телах яичников, что обусловливает нарушения трофики и препятствует полноценному восстановлению структурно-функционального состояния яичников и слизистой оболочки матки.

3. Процессы восстановления фолликулогенеза ассоциированы с активацией васкулогенеза в паренхиме и строме яичников и регистрируются по истечении 1,5 месяцев от введения цитостатиков.

Апробация работы: Материалы исследования были представлены на ежегодной конкурсе-конференции «Авиценна» (Новосиьирск, 2005, 2006, 2007), на XV Российском национальном конгрессе «Человек и лекарство» (Москва, 2008), на Всероссийской юбилейной научно-практической конференции патологоанатомов с международным участием к 100-летию со дня рождения профессора Подзолкова П.Г. (Красноярск, 2008), на III Съезде Российского общества патологоанатомов (Самара, 2009), на Межвузовской научной студенческой конференции «Интеллектуальный потенциал Сибири» (Новосибирск, 2012).

Апробация работы проведена 25 мая 2012 г. на объединённом заседании проблемной комиссии «Морфологические основы компенсаторно-

приспособительных реакций» и сотрудников кафедры анатомии человека, кафедры гистологии, эмбриологии и цитологии, кафедры патологической анатомии Новосибирского государственного медицинского университета.

Внедрение результатов исследования в практику. Результаты исследования внедрены в практику диагностической работы патологоанатомического отделения Городской клинической больницы № 1 г. Новосибирска, в учебный процесс и научную работу кафедры патологической анатомии, кафедры гистологии, эмбриологии и цитологии Новосибирского государственного медицинского университета.

Публикации. Всего по теме диссертации опубликовано 10 работ, из них 2 статьи в рецензируемых научных журналах, рекомендуемых ВАК Минобрнауки России для публикаций основных результатов исследований.

Объем и структура диссертации. Диссертация изложена на 150 страницах машинописного текста. Состоит из введения, обзора литературы, общей характеристики материалов и методов исследования, 3 глав собственных исследований, их обсуждения, выводов и списка цитируемой литературы. Работа иллюстрирована 11 таблицами, 25 рисунками. Указатель литературы содержит 357 источников, из которых 212 отечественных и 145 зарубежных авторов.

Личный вклад автора. Весь материал, представленный в диссертации, собран, обработан и проанализирован лично автором.

МАТЕРИАЛ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

Исследование одобрено локальным этическим комитетом Новосибирского государственного медицинского университета (протокол № 9 от 15 января 2009 г.).

Экспериментальное исследование выполнено на 50 половозрелых самках крыс породы Вистар массой 180-200 г. Животные получены из питомника Института цитологии и генетики СО РАН (г. Новосибирск). Содержание животных, проведение всех экспериментальных манипуляций и умерщвление животных осуществляли в соответствии с правилами, принятыми Европейской конвенцией по защите позвоночных животных, используемых для экспериментальных и иных научных целей (Страсбург, 1986).

Животным внутрибрюшинно двукратно (с интервалом в 7 дней) вводили комплекс препаратов, применяемый для лечения гемобластозов в клинике по программе CHOP: циклофосфан (21 мг/кг), адриамицин (2,1 мг/кг), винкристин (0,04 мг/кг) и преднизолон (2,1 мг/кг). Выбранная доза является 1/5 LD50.

Выбор данной схемы полихимиотерапии (ПХТ) был обусловлен тем, что данные препараты являются базовыми и входят в большинство современных схем лечения злокачественных заболеваний.

Объектом исследования служили яичники, матка и влагалищные мазки крыс, что позволило комплексно оценить структурно-функциональное состояние репродуктивной системы.

До введения цитостатиков, в течение 7 суток после 1-го курса полихимиотерапии и последующие 7 дней после второго курса введения цитостатиков у животных выполняли влагалищные мазки с целью определения фазы астрального цикла.

Для гистологического и последующего иммуноморфологического исследования забирали яичники и матку животных через 1, 7, 14 суток, 1 и 1,5 месяца после повторного проведения ПХТ. Дизайн экспериментального исследования представлен в таблице 1.

Таблица 1

Дизайн экспериментального исследования

Дни исследования Дни введения ПХТ Этапы цитологического исследования Этапы гистологического исследования

1 день Влагалищные мазки до введения цитостатиков

1 день Введение 1-го курса ПХТ

1 - 7 дни - Влагалищные мазки -

7 день Введение 2-го курса ПХТ

1 - 7 дни - Влагалищные мазки 1 сутки - 10 животных

7 сутки - - 7 сутки - 10 животных

14 сутки - - 14 сутки- 10 животных

1 месяц - - 1 месяц- 10 животных

1.5 месяца - - 1,5 месяца- 10 животных

Для цитологического исследования ватными палочками получали мазки из влагалища крыс, окрашивали по Романовскому. Под микроскопом верифицировали фазу эструс и проэструс, соответствующую колебаниям гормонального баланса в организме животных.

Для гистологического исследования забирали оба яичника и матку.

Гистологический материал фиксировали в 10 % растворе формалина, проводили в серии спиртов и изготавливали парафиновые блоки в соответствии с принятыми методиками [Автандилов Г.Г., 1994]. На санном микротоме изготавливали парафиновые срезы толщиной 4-5 мкм, окрашивали гематоксилином Майера и эозином, по Ван-Гизону, [Меркулов Г.А., 1969], покрывали синтетической покровной средой «Bio Mount» (Bio Vitrum) и заключали под покровное стекло.

На гистологических срезах морфометрическое исследование тканевых структур проводили согласно рекомендациям, изложенным в работах, посвященных теоретическому обоснованию и конкретным примерам применения этих методов [Weibel Е. R., 1979; Автандилов Г.Г., 1990].

В яичнике проводили подсчет численной плотности (Nv) и соотношения первичных фолликулов, вторичных ранних и поздних фолликулов, фолликулярных кист (средние и крупные антральные фолликулы, подвергшиеся кистозно-атретической трансформации) и желтых тел, измеряли диаметр фолликулов (мкм). Оценивали состояние артерий мозгового вещества яичников, вычисляя численную плотность сосудов (Nv): с отеком и набуханием эндотелия, отеком и набуханием стенки, наличием плазматического пропитывания и кровоизлияний в стенку, очаговых некрозов стенки, аневризматических изменений, склероза и гиалиноза, дилятации. В матке измеряли толщину слизистой оболочки в 4 точках каждого среза (мкм).

Морфометрический анализ материала проводили при увеличении в 400 раз с использованием объект- и окуляр-микрометра, морфометрической сетки, при помощи программ анализа изображений «Диа-Морф Cito W» (Москва, Россия) и Морфология 5.0 («Видео Тест», Санкт - Петербург, Россия).

Иммуногистохштческое исследование проводили на парафиновых срезах яичников с использованием первичных антител к VEGF (BioCare Medicine) и CD34 (Spring Bioscience). Экспрессия VEGF определялась в виде окрашивания цитоплазмы лютеиновых клеток желтых тел, эндотелиальных клеток и клеток стромы яичников. Для оценки интенсивности экспрессии VEGF в желтых телах использовали полуколичественный метод: 1 балл - позитивное окрашивание лютеиновых клеток менее 30 % площади желтого тела; 2 балла - от 30 % до 70 % площади желтого тела; 3 балла - более 70 % площади желтых тел. Экспрессия CD34 определялась в эндотелиальных клетках сосудов, что использовали для подсчета общей численной плотности (Nv) сосудов стромы и желтых тел. Для проведения ИГХ-исследования срезы яичников толщиной в

3 мкм подвергали стандартной обработке (Dabbs D., 2009). Время экспозиции с первичными антителами составляло 30^0 минут при температуре 37 °С. Затем срезы инкубировали со стрептавидин-пероксидазным комплексом, DAB-субстратом и дополнительно докрашивали гематоксилином Майера, покрывали синтетической покровной средой «Bio Mount» (Bio Vitrum) и заключали под покровное стекло.

Просмотр и фотографирование микропрепаратов осуществляли на микроскопе Axiostar Plus (Zeiss) с использованием цифровой фотокамеры AxioCam ICc3 (Zeiss). Изучение структурной организации яичников и матки проводили при увеличении светового микроскопа до 1000 раз.

Статистическую обработку полученных данных проводили, руководствуясь рекомендациями для статистической обработки медико-биологических объектов, при помощи программы статистической обработки данных SPSS 16.1 для Windows. Числовые данные выражали в виде средней арифметической величины и ошибки средней (М ± ш).

В случае нормального распределения достоверность различий определяли с использованием t-критерия Стьюдента (достоверность различий между средними значениями признаков выявляли для уровней значимости < 0,05). Для сравнения абсолютных значений альтернативных качественных признаков использовали непараметрический критерий у2 («кси-квадрат»). Во всех случаях использовали двусторонние варианты критериев. При сравнении нескольких групп между собой делали поправку на множественность сравнений [Гланц С., 1999].

РЕЗУЛЬТАТЫ СОБСТВЕННЫХ ИССЛЕДОВАНИЙ И ИХ ОБСУЖДЕНИЕ

Цитологическое исследование влагалищных мазков крыс до полихимиотерапии и их оценка после введения цитостатиков. О функции яичников грызунов и о стадии полового (эстрального) цикла легко судить по данным, полученным при исследовании влагалищных мазков, поскольку периодически повторяющиеся изменения во влагалищном эпителии половозрелых самок соответствуют циклическим процессам в яичниках, яйцеводах и матке [Гиляров М.С., Бабаев A.A. и др., 1986].

Исходно до проведения ПХТ у всех крыс-самок были идентифицированы фазы эстрального цикла: фазу эструс имели 54 % самок, а у 46 % изменения соответствовали фазе проэструс полового цикла. Далее в течение проведения 2 курсов ПХТ у части животных морфологическое состояние клеток во влагалищном мазке не соответствовало цитологической картине «эструс» и

«проэструс» с наличием дистрофически измененных клеток плоского эпителия, проявлений дискариоза, апоптотических и некротических изменений. Соответственно, данная цитологическая картина была квалифицирована как «недифференцируемые» изменения, доля которых достигла предельно высоких цифр после проведения 2-го курса ПХТ.

Через 1 сутки после первого введения комплекса цитостатиков у 44 % животных изменения соответствовали фазе эструс, у 24 % - фазе проэструс, а у 32 % самок изменения были квалифицированы как «недифференцируемые». Через 7 суток, накануне второго курса ПХТ животных в фазе эструс и проэструс было примерно равное количество (26 % и 30 %), а доля «недифференцируемых» изменений составила 44 %. После повторного введения курса цитостатических препаратов «недифференцируемые» изменения через 6 суток имели уже 84,4 % крыс-самок, лишь у 15,6 % присутствовали морфологические признаки проэструса, а эстральная активность вообще отсутствовала. На 7 сутки после 2 курса ПХТ морфологические признаки эстрального влияния также отсутствовали, «недифференцируемые» изменении имели 66,7 % самок, количество животных, имеющих изменения характерные для проэструс, увеличилось до 33,2 %. Данные проявления отчетливо демонстрируют развитие выраженных нарушений эстрального полового цикла у животных, обусловленных негативным влиянием двукратного введения комплекса цитостатиков на яичники, что определяет дисбаланс гормонального фона.

Патоморфологические изменения яичников крыс в процессе введения двух курсов ПХТ. В яичниках интактных крыс до введения комплекса цитостатиков наибольшую долю представляли вторичные поздние фолликулы - их численная плотность была 36,1 ± 0,53 (41,8 % от общего числа фолликулов), вторичные ранние фолликулы составили 22,2 ± 4,44 (25,7 %), первичные фолликулы - 16,3 ± 0,76 (18,9 %), фолликулярные кисты занимали наименьшую долю - 14,1 ± 0,35 (14,3 %).

Через 1 сутки после проведения 2 курсов ПХТ в сравнении с интактными животными были выявлены дистрофические и апоптотические изменения клеток гранулезы, которые определялись на протяжении всего периода эксперимента, начиная с 1 дня после введения ПХТ и сохраняющиеся до 1 месяца наблюдения. Максимальные деструктивные изменения были отмечены в наиболее активно пролиферирующих вторичных поздних фолликулах. Численная плотность всех видов фолликулов через 1 сутки

составила - 72,1 ± 1,37 (83,6 % от значения показателя в контроле), снизившись преимущественно за счет доли первичных фолликулов и вторичных поздних фолликулов. Через 7 суток после 2 курсов ПХТ сохранялись выраженные деструктивные изменения фолликулярного эпителия, соответственно дополнительно снизился показатель общей численной плотности фолликулов (до 74,4 % от значения показателя в контроле), при уменьшившихся показателях численной плотности первичных фолликулов, вторичных ранних и поздних фолликулов, но возросшей в 1,4 раза доле фолликулярных кист. Необходимо отметить, что фолликулярные кисты в постцитостатическом периоде имели морфологические признаки дегенеративно измененных созревающих фолликулов, отражающие невозможность их «продвижения» в процессе созревания. Через 14 суток общее количество фолликулов в сравнении со сроком 7 суток незначительно увеличилось: их численная плотность составила 75,3 ± 1,17, при этом возросло количество первичных фолликулов, составив 24,5 ± 0,75, что свидетельствует об активации фолликулогенеза на этом сроке. Однако, зарегистрированное дополнительное снижение численной плотности вторичных ранних фолликулов (на 6,1 % в сравнении с 7 сутками), увеличение численной плотности вторичных поздних фолликулов (на 12,7 %) и высокий уровень дегенеративных фолликулярных кист свидетельствуют о наличии гормонального дисбаланса и неэффективном фолликулогенезе на этот срок. Через 1 месяц_после 2 курсов ПХТ общая численная плотность фолликулов в сравнении с контролем сохранялась на низком уровне (79,3 %), при этом численная плотность первичных фолликулов была ниже аналогичного показателя на 14 сутки на 13,5 %, составив 21,2 ± 1,04, а вторичных поздних фолликулов - на 36,8 %, составив 12,9 ± 0,63, при их меньших размерах.

Таким образом, даже через 1 месяц после проведения 2 курсов ПХТ не произошло восстановление фолликулогенеза, а сохранялись дегенеративно-атрофические изменения наиболее функционально активных фолликулов.

К 1,5 месяцам после 2 курсов ПХТ при микроскопическом исследовании в яичниках крыс морфологически наблюдали выраженные атрофические процессы: общая численная плотность фолликулов уменьшилась практически вдвое и составила 46,3 ± 2,63. Однако, хотя численная плотность первичных, а также дву- и многослойных вторичных ранних фолликулов по сравнению со значениями в контроле была ниже, суммарно эти типы фолликулов начальных этапов созревания составили 2/3 от общего числа, а также в них отсутствовали признаки кистозной дегенерации, что в совокупности свидетельствует о

признаках восстановления нормального фолликулогенеза. Было отмечено появившееся большое количество новообразованных мелких сосудов в строме

яичников на этот срок.

Наиболее отчетливо нарушения фолликулогенеза демонстрирует динамика изменения численной плотности желтых тел - конечного результата эффективного фолликулогенеза. В постцитостатический период происходило постепенное снижение этого показателя в сравнении с контролем: через 1 сутки на 6 % и через 7 суток на 16 %, что свидетельствует о «разорвавшейся» цепи фолликулогенеза в результате некроза и апоптоза клеток гранулезы в этот период. Минимальные значения показателя были выявлены на сроке 14 суток наблюдения (на 30 % ниже контрольного значения), что обусловлено сохраняющимися существенными нарушениями гормонально опосредованного процесса трансформации фолликулов яичников. Незначительное увеличение показателя численной плотности желтых тел на 10 % в сравнении с 14 сутками было отмечено лишь к 1 месяцу, и этот показатель к 1,5 месяцам эксперимента не достигал уровня контроля составляя на 15 % меньше показателя контроля.

Обращает внимание, что в постцитостатический период желтые тела были меньшего размера и имели редуцированную сосудистую сеть, о чем судили по снижению показателя численной плотности сосудов желтых тел. Так на сроке 1 месяц, когда были отмечены начальные проявления восстановления фолликулогенеза, численная плотность сосудов желтых тел увеличилась на 25 % от показателя на сроке 14 суток, а на сроке 1,5 месяца увеличилась на 13 % в сравнении с показателем на 1 месяц, не достигнув уровня контроля (на 16 % ниже соответствующего показателя).

Диаметр фолликулов, выстланных фолликулярным эпителием, также прогрессивно уменьшался в постцитостатический период, достигнув минимума на сроке 1 месяц после проведения 2 курсов ПХТ, что было связано с некрозом и апоптозом фолликулярного эпителия в ранние сроки и атрофией фолликулов - в более поздние. Динамика изменений диаметра фолликулов коррелировала с показателем численной плотности фолликулов - было зарегистрировано увеличение показателя на 20 % лишь на сроке 1,5 месяца, не достигающее контрольного значения.

Выявленные изменения подтверждают прямое токсическое действие цитостатиков на активно пролиферирующий фолликулярный эпителий, прогрессирующее при увеличении числа курсов. На фоне проведения 2 курсов ПХТ отмечено развитие деструктивных изменений клеток гранулезы и

атрофические процессы в фолликулах, сохраняющиеся длительно (до 1,5 мес.) несмотря на короткий эстральный цикл у крыс (4-6 дней). В связи с этим на фоне недостаточной эстрогенной насыщенности регистрируются «недифференцируемые» изменения влагалищного эпителия, что соответствует нарушениям гормональной функции половых желез по типу гипоэстрогеновых однофазных циклов [Hillier S. G., Zeleznik A. G. et all., 1980; Mattle V., Behringer К. et all., 2005].

Иммуногистохимическое исследование сосудистого компартмеита и ангиогенных факторов в яичниках после проведения 2 курсов ПХТ. У интактных животных в яичниках при микроскопическом исследовании сосудов, окрашенных антителом к CD34, хорошо визуализировались эндотелиальные клетки, выявляя как сосуды стромы, так и сосуды желтых тел, что позволило оценить их численную плотность. Доля сосудов стромы яичника без патологических изменений эндотелия и стенки составила - 89 % (28,9 ± 0,13), с отеком и набуханием эндотелия - 9%, с кровоизлияниями в стенку - 1% и с дилятацией просвета - 1 %.

Морфометрический подсчет выявил, что после 2 курсов ПХТ через 1 сутки численная плотность неповрежденных сосудов стромы яичников достоверно снизилась до 22,0 ± 1,1 (83 % от общего их числа), до 16,5 % увеличилась доля сосудов с отеком и набуханием эндотелия. Через 7 суток доля сосудов без патологических изменений снизилась до 77 %, с признаками повреждения эндотелия - возросла, составив 21 %. Через 14 суток после 2 курсов ПХТ численная плотность сосудов стромы без патологических изменений не изменилась, но появились сосуды с очаговыми некрозами эндотелия и стенки (3,78 ± 0,21 - 13 %). Через 1 месяц доля неповрежденных сосудов составила 63%, с очаговыми некрозами стенки - 11%, с аневризматическими изменениями - 4 %, и стали определяться сосуды со склерозом и гиалинозом стенки, полной облитерацией просвета (суммарно 8 %). Необходимо отметить, что на этот срок в строме яичников стали определяться разрозненные и в виде небольших групп клетки стромы с экспрессией VEGF и CD34, показатель общей численной плотности сосудов стромы достиг контрольных значений, при этом в структуре идентифицируемых сосудов интерстиция яичников 11% пришлось на плотно лежащие в виде клубков новообразованные сосуды капиллярного типа. Через 1,5 месяца наблюдения в сравнении с контролем было зарегистрировано почти двукратное увеличение показателя общей численной плотности сосудов

(52,1 ±2,4), именно за счет СБ34-позитивных новообразованных сосудов капиллярного типа, доля которых составила 50 % от общего числа нормальных сосудов, на фоне сохраняющихся неизменными показателей склерозированных, облитерированных и аневризматически измененных сосудов (суммарно 10 %). При этом в строме увеличилось число УЕОР- и С034-позитивных клеток стромы. Данные изменения означают активацию процессов васкулогенеза и существенное увеличение бассейна сосудистого русла яичников через 1,5 месяца после проведения двух курсов ПХТ.

Оценивая циклический неоангиогенез в желтых телах яичников по экспрессии лютеиновыми клетками УЕОР в условиях двукратного введения цитостатиков было получено: в контроле и через 1 сутки после 2 курсов ПХТ выявлена интенсивная диффузная экспрессия УЕОР клетками желтых тел: 2,5 ±0,15 и 2,4 ±0,15 балла соответственно. Далее отмечали снижение доли клеток, экспрессирующих УЕОР: через 7 суток произошло снижение показателя на 20% в сравнении с показателем контроля (1,9 ± 0,09), через 14 суток интенсивность экспрессии УЕОР снизилась еще более существенно - в 1,5 раза в сравнении с показателем в контроле (1,5 ± 0,07). Прогрессивное уменьшение числа лютеиновых клеток, экспрессирующих фактор роста эндотелия сосудов, сочеталось со снижением интенсивности окраски (концентрации белка) и происходило параллельно с отмеченным уменьшением показателей численной плотности и диаметра желтых тел в яичниках, а также численной плотности сосудов в них, что отражает глубокие нарушения процесса созревания желтых тел на эти сроки. Через 1 месяц после проведения двух курсов ПХТ выявили незначительное увеличение в сравнении с показателем на 14 дней интенсивности экспрессии УЕОР в лютеиновых клетках желтых тел (на 17 %), составившее 1,75 ± 0,12; через 1,5 месяца на фоне значительно возросшего показателя численной плотности желтых тел (относительно значений на 7, 14 суток и 1 месяц) произошло увеличение интенсивности экспрессии фактора УЕОР в лютеиновых клетках желтых тел, достигнув уровня 2,0 ±0,12, что еще не соответствует контрольным значениям, однако указывает на создание необходимых условий для появления новообразованных сосудов и хорошей васкуляризации клеток желтых тел, возможности эффективного завершения цикла созревания фолликула.

Патоморфологическое состояние слизистой оболочки матки крыс после проведения 2 курсов ПХТ. У крыс контрольной группы слизистая оболочка матки составляет около 1/2 толщины стенки матки, поверхность

эндометрия имеет складчатый вид, железы имеют просвет овальной формы, строма равномерно распределена. Так у животных контрольной группы толщина слизистой оболочки эндометрия составила 185,0 ± 17,77 мкм. Через 1 сутки после двукратного введения цитостатиков толщина слизистой оболочки матки достоверно увеличилась за счет отека до 210,0 ± 8,75, через 7 суток снизилась до 154,0 ± 8,99 мкм, через 1 месяц показатель толщины слизистой оболочки эндометрия достиг минимальных значений 104,0 ± 9,23 мкм. Атрофия функционального слоя эндометрия развивалась в условиях структурно-функциональных нарушений в яичниках, морфологически отчетливо отражая сформировавшиеся сопряженные тяжелые нарушения гормонального статуса в репродуктивной системе. К полутора месяцам после 2 курсов ПХТ произошло увеличение показателя толщины слизистой оболочки эндометрия (168,0 ± 6,21 мкм), произошедшее на фоне активного васкулогенеза в яичниках и позитивной регенераторной динамики показателей фолликулогенеза.

Таким образом, двукратное введение крысам-самкам противоопухолевых препаратов, принадлежащих к разным классам химических соединений, вызывает выраженные повреждения паренхиматозного и стромального компонентов яичников, формируя длительно сохраняющиеся нарушения морфо-функционального состояния в репродуктивных органах.

ВЫВОДЫ

1. Двукратное введение комплекса цитостатиков крысам сопровождается выраженными нарушениями эстрального полового цикла, что проявляется деструктивными и дискариотическими изменениями клеток плоского эпителия влагалища в цитограмме влагалищных мазков и реактивно-воспалительными изменениями слизистой оболочки матки. К 7 суткам после двух курсов полихимиотерапии в итоге у 84,4 % особей формируются «недифференцируемые» изменения цитограммы с исчезновением признаков гормонального влияния на влагалищный эпителий.

2. На фоне введения двух курсов полихимиотерапии происходят альтеративные изменения в фолликулах яичников и изменение соотношения их типов:

а) на ранних сроках (1-е и 7-е сутки) выявлена гибель клеток гранулезы фолликулов (апоптоз, некроз) в результате прямого цитотоксического действия лекарственных препаратов, что сопровождается уменьшением численной плотности всех фолликулов на 25,6 %, преимущественно за счет первичных фолликулов, доля которых уменьшается на 37,4 % от контроля;

б) через 1 месяц в яичниках происходит незначительное увеличение количества вторичных ранних фолликулов, при неизменно низком уровне численной плотности первичных и вторичных поздних фолликулов, выраженных процессах кистозной дегенерации созревающих фолликулов, что свидетельствует о сохраняющемся неполноценном фолликулогенезе в эти сроки;

в) через 1,5 месяца численная плотность всех видов фолликулов регистрируется на низком уровне, однако 2/3 из них представлены первичными и ранними вторичными фолликулами, что в совокупности с отсутствием признаков их кистозной дегенерации свидетельствует о начальных признаках восстановления эффективного фолликулогенеза.

3. Двукратное введение комплекса цитостатиков сопровождается нарушениями в сосудистом компоненте стромы и паренхимы яичников:

а) через 1-й и 14 суток отмечены альтеративные изменения эндотелия и стенок сосудов стромы, через 1 месяц регистрируются склеротические изменения сосудов стромы вплоть до облитерации просветов, параллельно отмечается увеличение числа УБвР- и С034-позитивных клеток в строме и активация процессов новообразования сосудов, доля которых к 1,5 месяцам достигает 50 % от общего числа сосудов стромы на этот срок;

б) в желтых телах, начиная с 7 суток до 1 месяца постцитостатического периода происходит снижение интенсивности экспрессии УЕОБ лютеиновыми клетками, сопровождающееся снижением численной плотности новообразующихся сосудов в них. Через 1 и 1,5 месяца отмечено прогрессирующее увеличение интенсивности экспрессии УЕОБ лютеиновыми клетками и увеличение показателя численной плотности сосудов желтых тел, не достигающие значений контроля, но указывающие на развитие необходимых условий для завершения процесса созревания желтого тела.

4. В слизистой оболочке матки крыс после двукратного введения комплекса цитостатиков через 1 сутки регистрируются альтеративно-дисциркуляторные изменения с развитием прогрессирующей атрофии и уменьшением ее толщины к сроку 1 месяц на 43,8 % от значения контроля. Через 1,5 месяца происходит увеличение толщины слизистой оболочки матки в 1,6 раза относительно показателя на сроке 1 месяц, не достигающее уровня контроля.

5. На фоне повторяющихся курсов полихимиотерапии отмечаются морфо-функциональные изменения яичников и слизистой оболочки матки

крыс, которые сохраняются до 1,5 месяцев после введения цитостатиков. При этом первые признаки структурного восстановления фолликулогенеза в яичниках и структурно-функциональных изменений в слизистой оболочке матки регистрируются на сроке 1,5 месяца только после развития активных процессов васкулогенеза в строме и желтых телах яичников.

СПИСОК РАБОТ, ОПУБЛИКОВАННЫХ ПО ТЕМЕ ДИССЕРТАЦИИ

1. Агеева Т.А., Гвоздева Н.В. Патоморфологическое исследование цитотоксических эффектов цикловой полихимиотерапии на органы репродуктивной системы крыс-самок // Бюллетень экспериментальной биологии и медицины. 2008. - С. 45 - 48, автора - 0,25 п.л.

2. Гвоздева Н. В., Агеева Т. А. Процессы репаративной регенерации в яичниках в условиях курсовой полихимиотерапии в эксперименте // Медицина и образование в Сибири: электронный журнал. 2012. - № 4. - 4 с. Режим доступа: Ь11рУ/п^г1аа1/Ш20/пюа41Шс1о/1ех1_Ш11.рЬр?1с1=769, автора - 0,25 пл.

3. Агеева Т.А., Гвоздева Н.В. Динамика изменений состояния фолликулярного эпителия и сосудистого русла яичников при проведении полихимиотерапии у крыс-самок // Хирургия, морфология, лимфология. - 2007. - Т. 4, № 7. - С. 23-25, автора - 0,19 п.л.

4. Агеева Т.А., Гвоздева Н.В. Оценка состояния сосудистого русла яичников крыс - самок после введения цитостатиков и его роль в восстановлении фолликулогенеза // Актуальные вопросы современной патологии : материалы Всероссийской юбилейной научно-практической конференции патологоанатомов с международным участием к 100-летию проф. П.Г. Подзолкова. Красноярск, 2008. - С. 45 - 48, автора - 0,19 п.л.

5. Агеева Т.А., Гвоздева Н.В. Патоморфологические аспекты постцитостатических поражений сосудистого русла яичников крыс-самок и его роль в восстановлении фолликулогенеза // Человек и лекарство: XV Российский национальный конгресс. Москва, 2008. -С. 21 - 22, автора - 0,13 п.л.

6. Гвоздева Н.В., Агеева Т.А. Роль сосудистого русла яичников крыс-самок при восстановлении фолликулогенеза после многокурсовой полихимиотерапии // Российское общество патологоанатомов: материалы III съезда. Самара, 2009. - Т. 2. - С. 95 - 97, автора - 0,19 п.л.

7. Гвоздева Н.В. Патоморфология цитостатических эффектов полихимиотерапии на органы репродуктивной системы крыс-самок // Авиценна-2006: материалы конкурса-конференции студентов и молодых

ученых. Новосибирск, 2006. - С. 66 - 67, автора - 0,13 п.л.

8. Гвоздева Н.В. Влияние цитостатических препаратов на состояние фолликулярного эпителия и эндотелия сосудов яичников // Авиценна-2007: материалы конкурса-конференции студентов и молодых ученых. Новосибирск, 2007. - С. 64 - 65, автора - 0,13 п.л.

9. Гвоздева Н.В. Фолликулогенез и состояние эндометрия у крыс на фоне полихимиотерапии // Интеллектуальный потенциал Сибири: Межвузовская научная студенческая конференция. Новосибирск, 2012.

- С. 15 - 16, автора-0,13 п.л.

10. Ageeva Т. A., Gvozdeva N. V. Pathomorphological Study of the Cytotoxic Effects of Cyclic Polychemotherapy on Reproductive of Female Rats // Bulletin of experimental biology and medicine. Boston, 2008. - N. 6., Vol. 146. - P. 791-793, автора - 0,25 п.л.

Отпечатано в типографии Новосибирского Государственного технического университета 630092, г.Новосибирск, пр. К. Маркса, 20, Тел./факс (383) 346-08-57 Формат 60 х 84/16. Объем 1.0 п.л. Тираж 100 экз. Заказ 675. Подписано в печать 04.10.2012 г.

Оглавление диссертации Гвоздева, Наталья Викторовна :: 2012 :: Новосибирск

ВВЕДЕНИЕ

ГЛАВА 1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ

1.1. Репродуктивная система млекопитающих

1.2. Современные методы лечения в онкологии

1.3. Синдром эндогенной интоксикации

1.4. Патоморфологические проявления повреждающих эффектов противоопухолевых 23 препаратов

1.5. Отрицательное влияние полихимиотерапии на органы репродуктивной системы

1.6. Ангиогенез и ангиогенные факторы роста в регуляции 33 репродуктивной системы у женщин

1.7. Влияние полихимиотерапии на сосуды

Роль сосудистого компонента в развитии опухоли

Резюме

ГЛАВА 2. МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

2.1. Характеристика экспериментальной части исследования

2.2. Морфологические методы исследования и статистическая обработка числовых данных

ГЛАВА 3. РЕЗУЛЬТАТЫ СОБСТВЕННЫХ ИССЛЕДОВАНИЙ

3.1. Цитологическое исследование влагалищных мазков крыс до полихимиотерапии и их оценка после введения цитостатиков

3.2 Патоморфологическая оценка фолликулов яичников крыс-самок при проведении двух курсов полихимиотерапии

3.3 Патоморфологическая оценка желтых тел яичников крыс-самок при проведении двух курсов полихимиотерапи

3.4 Иммуногистохимическое исследование сосудистого компартмента и ангиогенных факторов в яичниках после проведения двух курсов полихимиотерапии

3.5 Патоморфологическое состояние слизистой оболочки матки крыссамок после проведения двух курсов полихимиотерапии

ГЛАВА 4. ОБСУЖДЕНИЕ СОБСТВЕННЫХ РЕЗУЛЬТАТОВ

ВЫВОДЫ

Введение диссертации по теме "Патологическая анатомия", Гвоздева, Наталья Викторовна, автореферат

На сегодняшний день клиническая онкология располагает следующими основными методами лечения опухолевых заболеваний: хирургический, лучевой, лекарственный, а также комбинированный и комплексный, включающие использование двух и более методов лечения [Бордюшков Ю.Н.,1990; Анисимов В.В., Вагнер Р.И. и др, 1995; Бордюшков Ю.Н., Златник Е.Ю., Кирсанов Л.Д.,1994; Андрюхин В.И., Артеменко А.Г., 1996; Белоусов Ю.Б., Моисеев B.C. и др., 1997; Зырянов Б.Н., Коломиец JI.A., Тузиков С.А., 1998; Андреев В.Г., Мардынский Ю.С.,1998; Александров В.Б., 2001; Schwabe Н. et all., 1992; Cannizzaro R., Crivellari D., Tanaka Y. et al., 1999; Schollmam C., 1999].

При гемобластозах и диссеминированных формах солидных опухолей химиотерапия является основным методом лечения [Бриллиант М.Д., Воробьев А.И., Гогин Е.Е., 1987]. Сегодня доказана возможность излечения от опухолевого заболевания крови, это связано с использованием эффективных полихимиотерапевтических программ, в которых имеются определенные сочетания цитостатических препаратов, антиметаболитов, противоопухолевых антибиотиков, стероидных гормонов, с различным механизмом действия и токсическим профилем [Гарин A.M., Хлебнов A.B., 1995; Гершанович M.JL, Филов В.А., 1999; Шилин Д.Е., Игнашева Е.В., 1999; Shi Zhou-yin., 2001; Mattle V., et al., 2005].

Большинство цитостатиков имеют небольшой порог лечебной и токсической доз и не отличаются высокой селективностью, что приводит к токсическому действию, как на опухолевые, так и на другие активно пролиферирующие ткани [Гольдберг Е.Д. и др., 1999; Бугрова Т.И., 2003; Бугрова Т.Н., Лягинская A.M., 2003]. При этом веским аргументом в пользу полихимиотерапии считается возможность суммации терапевтического действия используемых препаратов на опухоль при распределении их токсичности эффектов по разным органам и снижении за счет этого общетоксического влияния на организм опухоленосителя [Демина Е.А., Махова Е.Е.,2001].

С развитием химиотерапии, введением в практику ряда новых противоопухолевых препаратов и улучшением результатов лечения онкологических больных особую актуальность приобрела проблема качества их жизни, в частности качества жизни в отдаленном периоде ремиссии онкозаболевания.

Использование противоопухолевых препаратов часто сопровождается развитием побочных реакций [Дурнов Л.А., Голдобенко Г.А., Курмашов В.И.,1997; Дурнов Л.А., Пашков Ю.В., и др., 2001]. Среди них преобладают реакции, обусловленные поражением быстро обновляющихся - с высоким темпом пролиферации - тканей (в первую очередь костного мозга, слизистой оболочки пищеварительного тракта, волосяных фолликулов, фолликулов яичников). Так токсическое поражение яичников химиотерапевтическими препаратами приводит к преждевременной менопаузе и даже бесплодию [Андреева Е.А., Боровская Т.Г., Фомина Т.И. и др., 1992; Андреева Е.А., Боровская Т.Г., 1996; Оп£з11у Р., а1., 1995].

Увеличение продолжительности жизни больных гемобластозами и увеличение количества онкологических "долгожителей" вообще, выдвинуло новую актуальную проблему: состояние здоровья этих пациентов и качество их жизни в период ремиссии онкозаболевания или после излечения от него [Лосева М.И., 2005]. Если клинические аспекты отдаленных последствий противоопухолевой терапии сегодня изучаются активно, то структурные основы постцитостатических висцеропатий исследованы недостаточно [Долгополова Е.В., Никитин В.Ю., Цыган В.Н., 2002; Гончаров Н.П., Колесникова Г.С., 2002]. До сих пор отсутствует единое и четкое представление о масштабах и особенностях морфологических проявлений этих поражений, детально не прослежены этапы регенерации поврежденных тканей и не для всех органов, не определена эффективность регенерации на структурном уровне и не обоснованы применяемые в клинике программы реабилитации пациентов этой группы.

Особое значение эта проблема имеет у молодых людей, для которых степень выраженности возникающих постцитотоксических осложнений определяет качество их жизни в последующем [Балацкая JI.H., Чайнзонов Е.Ц., Кицманюк З.Д. и др., 2003]. В настоящее время одной из главных характеристик демографического развития России является депопуляция, то есть естественная убыль населения, что приобрело уровень национальной проблемы. На этом фоне низкая рождаемость в России стала одним из главных факторов сокращения численности населения [Никитин Е.А., Стадник Е.А., и др., 2007; Гончаров Н.П., 2002; Волков С.М., Арион А. И., Ахметов М.Ш. и др., 1998].

Поэтому в настоящее время репродуктивное здоровье становится важной проблемой общего здоровья населения и усиливает интерес к изучению последствий токсического действия антибластомных средств на быстро пролиферирующие ткани репродуктивных органов.

Изучение закономерностей повреждения и последующей регенерации органов женской половой системы при экспериментальных воздействиях является одним из актуальных направлений современной патоморфологии.

Цель работы: Изучить влияние повторных курсов полихимиотерапии и процессы репаративной регенерации структурных компонентов яичника и слизистой оболочки матки крыс. Задачи исследования:

1. Изучить изменения эстрального цикла у крыс в течение периода двукратного введения комплекса цитостатических препаратов.

2. Изучить патоморфологические изменения в структурных элементах яичников крыс в различные сроки после двукратного введения комплекса цитостатиков.

4. Оценить состояние сосудов яичников крыс в сроки от суток до полутора месяцев после двукратного введения комплекса цитостатиков.

5. Оценить патоморфологические изменения слизистой оболочки матки крыс после двух курсов полихимиотерапии.

Научная новизна: Впервые по данным цитологических влагалищных мазков показаны тяжелые нарушения астрального цикла крыс, формирующиеся на фоне проведения двух курсов полихимиотерапии с развитием у большинства животных «недифференцируемых» изменений, цитологическая картина которых не соответствует фазам эструс и проэструс.

Впервые дана патоморфологическая характеристика фолликулов яичников (паренхимы), сосудов яичников (стромы) и слизистой оболочки матки у крыс в течение 1,5 месяцев после двукратного введения комплекса цитостатиков.

Научно-практическая значимость работы: Полученные новые данные дополняют и уточняют механизмы цитотоксического повреждения и репаративной регенерации в яичниках и слизистой оболочке матки, позволяют оценить возможные сроки структурно - функционального восстановления репродуктивной функции яичников после многокурсовой полихимиотерапии, а также дополнить и модифицировать подходы к сохранению и восстановлению репродуктивной функции в клинике. Полученные сведения могут стать основой для дополнения и модифицирования подходов к сохранению репродуктивной функции женщин, получивших многокурсовую полихимиотерапию, а также разработки реабилитационных программ для пациенток репродуктивного возраста.

Основные положения, выносимые на защиту:

1. Введение комплекса цитостатиков вызывает выраженные альтеративные изменения клеток фолликулярного эпителия преимущественно путем апоптоза, что обусловливает грубые нарушения астрального цикла и вызывает атрофию слизистой оболочки матки, усугубляющиеся после повторного введения комплекса цитостатиков. Негативные эффекты структурно - функциональных изменений после введения цитостатиков сохраняются длительное время - в течение 1,5 месяцев.

2. Двукратное введение антибластомных средств сопровождается деструктивными изменениями эндотелия и стенок сосудов с их последующим склерозом вплоть до полной облитерации, что обусловливает нарушения трофики яичников и препятствует полноценному восстановлению структуры яичников и слизистой оболочки матки.

3. Процессы восстановления фолликулогенеза ассоциированы с васкулогенезом и регистрируются по истечении 1,5 месяцев от введения цитостатиков.

Апробация работы: Материалы исследования были представлены на ежегодном конкурсе-конференции «Авиценна» (конференция студентов и молодых ученых НГМУ, 2005, 2006, 2007), на XV Российском национальном конгрессе «Человек и лекарство» (Москва, 2008), на Всероссийской юбилейной научно-практической конференции патологоанатомов с международным участием к 100-летию со дня рождения профессора Подзолкова П.Г. (Красноярск, 2008), на 3-ем Съезде Российского общества патологоанатомов (Самара, 2009), на Межвузовской научной конференции «Интеллектуальный потенциал Сибири» (Новосибирск, 2012).

Апробация работы проведена 25 мая 2012 г. на объединённом заседании проблемной комиссии «Морфологические основы компенсаторно-приспособительных реакций» и членов кафедр анатомии человека, гистологии, эмбриологии и цитологии, патологической анатомии Новосибирского государственного медицинского университета.

Заключение диссертационного исследования на тему "Патоморфологические изменения в яичниках крыс при цикловой полихимиотерапии"

ВЫВОДЫ

1. Двукратное введение комплекса цитостатиков крысам сопровождается выраженными нарушениями астрального полового цикла, что проявляется деструктивными и дискариотическими изменениями клеток плоского эпителия влагалища в цитограмме влагалищных мазков и реактивно-воспалительными изменениями слизистой оболочки матки. К 7 суткам после двух курсов полихимиотерапии в итоге у 84,4 % особей формируются «недифференцируемые» изменения цитограммы с исчезновением признаков гормонального влияния на влагалищный эпителий.

2. На фоне введения двух курсов полихимиотерапии происходят альтеративные изменения в фолликулах яичников и изменение соотношения их типов: а) на ранних сроках (1-е и 7-е сутки) выявлена гибель клеток гранулезы фолликулов (апоптоз, некроз) в результате прямого цитотоксического действия лекарственных препаратов, что сопровождается уменьшением численной плотности всех фолликулов на 25,6 %, преимущественно за счет первичных фолликулов, доля которых уменьшается на 37,4 % от контроля; б) через 1 месяц в яичниках происходит незначительное увеличение количества вторичных ранних фолликулов, при неизменно низком уровне численной плотности первичных и вторичных поздних фолликулов, выраженных процессах кистозной дегенерации созревающих фолликулов, что свидетельствует о сохраняющемся неполноценном фолликулогенезе в эти сроки; в) через 1,5 месяца численная плотность всех видов фолликулов регистрируется на низком уровне, однако 2/3 из них представлены первичными и ранними вторичными фолликулами, что в совокупности с отсутствием признаков их кистозной дегенерации свидетельствует о начальных признаках восстановления эффективного фолликулогенеза.

1 л а) через 1-й и 14 суток отмечены альтератнвные изменения эндотелия и стенок сосудов стромы, через 1 месяц регистрируются склеротические изменения сосудов стромы вплоть до облитерации просветов, параллельно отмечается увеличение числа УЕОР- и СБ34-позитивных клеток в строме и активация процессов новообразования сосудов, доля которых к 1,5 месяцам достигает 50 % от общего числа сосудов стромы на этот срок; б) в желтых телах, начиная с 7 суток до 1 месяца постцитостатического периода происходит снижение интенсивности экспрессии УЕОР лютеиновыми клетками, сопровождающееся снижением численной плотности новообразующихся сосудов в них. Через 1 и 1,5 месяца отмечено прогрессирующее увеличение интенсивности экспрессии УЕОР лютеиновыми клетками и увеличение показателя численной плотности сосудов желтых тел, не достигающие значений контроля, но указывающие на развитие необходимых условий для завершения процесса созревания желтого тела.

5. На фоне повторяющихся курсов полихимиотерапии отмечаются морфо-функциональные изменения яичников и слизистой оболочки матки крыс, которые сохраняются до 1,5 месяцев после введения цитостатиков. При этом первые признаки структурного восстановления фолликулогенеза в яичниках и структурно-функциональных изменений в слизистой оболочке матки регистрируются на сроке 1,5 месяца только после развития активных процессов васкулогенеза в строме и желтых телах яичников.

Список использованной литературы по медицине, диссертация 2012 года, Гвоздева, Наталья Викторовна

1. Автандилов, Г.Г Медицинская морфометрия / Г.Г. Автандилов // М.: Медицина, 1990. 382с.

2. Автандилов, Г.Г. Введение в количественную патологическую морфологию / Г.Г. Автандилов // М: Медицина, 1980. 216с.

3. Автандилов, Г.Г. Морфология в патологии / Г.Г. Автандилов // М: Медицина. 1973. - 248с.

4. Агеева, Т.А. Патоморфологические аспекты постцитостатических поражений печени и желудка при гемабластозах // Автореф. Дисс. д-ра.мед.наук. Новосибирск. - 2002. - 43 с.

5. Александров, В.Б. Рак прямой кишки / В.Б. Александров //М.: Вуз.кн. -2001. 207 с.

6. Алексеева, Л.В. Полицикличность размножения у приматов и антропогенез / Л.В. Алексеева // М., -"Наука". -1977

7. Алмазов, В.А. Лейкопении / В.А. Алмазов, Б.В. Афанасьев, А.Ю. Зарицкий, А.Л. Шишков // Л.: Медицина, 1981. 240 с.

8. Механизмы регуляции кровотока в сосудистой системе. В.: Микроциркуляция, функция и структура / Г.Г. Аминов // Материалы 1-й Всес. Конф. По микроциркуляции. М., изд. Ин-та нормальной и патологической физиологии АМН СССР. 1972. - С. 8 - 9.

9. Андреев, В.Г. Лучевое и комбинированное лечение рака гортани / В.Г. Андреев, Ю.С. Мардынский // М.: Медицина, 1998 г. 115 с.

10. Андрюхин В.И., Артеменко А.Г. Интенсивная терапия миелотоксического агранулоцитоза с помощью неселективного плазмафереза / В.И. Андрюхин, А.Г. Артеменко // Анестезиология и реашматолопя.-1996.-№4.- С.75-76.

11. Андреева, Е.А. Отдаленные последствия повреждающего действия доксорубицина на репродуктивную систему и потомство крыс / Е.А.,

12. Андреева, Т.Г. Боровская // Проблемы экспериментальнойи клинической медицины. Томск, 1996. -Т.1. С. 18-20.

13. Андреева, Е.А. Отдаленные эффекты повреждающего действия доксорубицина на репродуктивную систему и потомство крыс / Е.А. Андреева, Т.Г. Боровская, Т.П. Фомина и др. // Антибиотики и химиотерапия. 1992. Т.37. - № 5. -С.32-34.

14. Анисимов, В.В. Меланома кожи // В.В. Анисимов, Р.И. Вагнер, A.C. Барчук // С-Пб.: Наука, 1995 г. Ч. 1: Эпидемиология, этиология, патогенез, профилактика, 151 с. Ч. 2: Диагностика, клиника, прогноз заболевания. 274 с.

15. Анищенко, И.С. Плоскоклеточный рак кожи: Клиника, диагностика, лечение / И.С. Анищенко, A.B. Важенин // Челябинск: Урал LTD6 2000 г. - 142 с.

16. Анищенко, Т.А. Половые различия динамики ответных реакций на эмоциональные стрессорные воздействия у белых крыс /Т.А. Анищенко, С.Н. Буршинина, J1.H. Шорина // Физиологический журн. им. Сеченова. 1991. -Т. 77, №1.- С 14-21.

17. Балацкая, JI.H. Качество жизни онкологических больных / JI.H. Балацкая, Е.Ц. Чайнзонов, З.Д. Кицманюк и др. // 2003. С. 34-35.

18. Белоусов, Ю.Б. Клиническая фармакология и фармакотерапия / Ю.Б. Белоусов, B.C. Моисеев, В.К. Лепахин // М.: Универсум паблишинг. -1997. Изд. 2-е, испр. и доп. 530 с.

19. Беляков, НА. Концепция экстракорпоральной гемокоррекции / НА. Беляков, К.Я. Гуревич, А.Л. Костюченко // Эфферентная терапия. 1997. -Т.З. - №4. - С.З - 10.

20. Беляков, С.А. Плазмаферез в лечении цитостатической болезни больных лимфогранулематозом / С.А. Беляков, В.И. Андрюхин // Гематология и трансфузиология. -1991. №1. - С.34 - 35.

21. Берштейн JI.M. Гормональный канцерогенез / JI.M. Берштейн // СПб: Наука. 2000 г. -199 с.

22. Блохин, H.H. Химиотерапия опухолевых заболеваний / H.H. Блохин, H.H. Переводчикова // М.: Медицина, 1984. 303 с.

23. Богуш, ТА. Уменьшение токсичности противоопухолевых препаратов путь к повышению эффективности лечения злокачественных опухолей / ТА. Богуш, Е.А. Богуш // Вопросы онкологии. - 1995. - Т.41. -№2. - С.52 - 53.

24. Бордюшков, Ю.Н. Новое в решении проблем онкологии / Ю.Н. Бордюшков // М.: Медицина, 1990. С. 122 - 132.

25. Бордюшков, Ю.Н. Распределение противоопухолевых препаратов в органах крыс с саркомой 45 после эндо-лимфатического введения / Ю.Н. Бордюшков, Е.Ю., Златник Л.Д. Кирсанов // Эксперим. онкол. 1994. — Т.16. -№4-6.-С. 415-418.

26. Бриллиант М.Д., Воробьев А.И., Гогин Е.Е. Отдаленные последствия действия малых доз ионизирующей радиации на человека / М.Д. Бриллиант, А.И. Воробьев, Е.Е. Гогин // Тер. архив. 1987. - №6. - С. 38.

27. Бугрова, Т.Н. Сравнительная характеристика патологии репродуктивной системы женщин, работающих на АЭС с реакторами различных типов / Т.Н. Бугрова // Мед.радиол. и радиац.безопасность. -2003.-№1.-С. 48-56.

28. Бугрова, Т.И. Исследование репродуктивной системы женщин, работающих в контакте с малыми дозами облучения на Калининской АЭС / Т.И. Бугрова, A.M. Лягинская // Мед.радиол, и радиац.безопасность. 2003. - №1. - С.40-47.

29. Булкина, З.П. Противоопухолевые препараты / З.П. Булкина // Киев: Наукова думка. 1991. - 304 с.

30. Бурлев, В. А. Ангиогенез и ангиогенные факторы роста в регуляции репродуктивной системы у женщин / В. А. Бурлев, С. В. Павлович // Проблемы репродукции. 1999. - Том 5. - № 2.- С.6-13.

31. Власов, C.B. Эффективность метода экстракорпоральной криопреципитации в восстановлении эндотелий зависимой вазодилятации / C.B. Власов, И.В. Власова, А.И.Кравченко, A.M. Крейнес // Эфферентная терапия. 1998. - Т.4. - №3. - С.27 - 30.

32. Воинов, В.А. Эфферентная терапия / В.А. Воинов // Мембранный плазмаферез. Изд. 4-е, перераб. и доп. М.: Типография «Новости». - 2006. -304 с.

33. Волкова, О.В. Морфогенетические основы развития и функции яичников / О.В. Волкова, Т.Г. Боровая // М. 1999. - Т. - 86. - №3. - С. 56-58.

34. Волков, С.М. Актуальные расчеты выживаемости: (Определения продолжительности жизни «с учетом должития») / С.М. Волков, А. И. Арион, М.Ш. Ахметов и др. //2-е изд. М. 1998 г., 143 с.

35. Воробьев, А.И. Критические состояния при гемобластозах (типичные формы и выживаемость в условиях отделения реанимации) / А.И. Воробьев, В.Г. Горелова, В.М. Городецкий, Е.М. Шулутко // Терап. архив. -1993.-№7.-С. 3-7.

36. Гарин, A.M. Справочник практической химиотерапии опухолей / A.M. Гарин, A.B. Хлебнов // М. 1995. - 304 с.

37. Гарин, A.M. Вклад лекарственной терапии в повышении общей выживаемости онкологических больных / A.M. Гарин // Материалы IX Российского онкологического конгресса. М. - 2005. - с. 4 - 22.

38. Гершанович, M.JI. Введение в фармакотерапию злокачественных опухолей / M.JI. Гершанович // С-Пб. -1999.- 152с.

39. Гершанович, M.JI. Осложнения при химио- и гормонотерапии злокачественных опухолей / M.JI. Гершанович // М: Медицина, 1982. 224 с.

40. Гершанович, M.JI. Введение в фармакотерапию злокачественных опухолей / M.JI. Гершанович, В.А. Филов, М.А. Акимов, A.A. Акимов // СПб.: Сотис 1999 г. - 143 с.

41. Гиляров, М. С. «Биологический энциклопедический словарь» / М. С. Гиляров., Редкол.: А. А. Бабаев, Г. Г. Винберг, Г. А. Заварзин и др. //2-е изд., исправл. — М.: Сов. Энциклопедия. 1986 г.

42. Гинекология от десяти учителей / Под ред. Кэмпбэлла С., Монга Э. Изд. 17-е. М.: Медицинское информационное агентство. - 2003. - 328 с.

43. Гинекология: Практикум // Под ред. Радзинского В.Е. М.: РУДН. - 2003. - 577 с.

44. Гланц, С. // «Медико-биологическая статистика» / С. Гланц // Пер. с англ., М: Практика. 1999. - 459 с.

45. Гольдберг, Е. Д. Морфологическое функциональное состояние яичников крыс при введении противоопухолевых препаратов / Е. Д. Гольдберг, Т. Г. Боровская, Т. И. Фомина // Экспериментальная и клиническая фармокология. 1998. - Том 61, № 6. - С. 45-47.

46. Гольдберг, Е.Д. Гонадотоксические эффекты противоопухолевых препаратов / Е.Д. Гольдберг, Т.Г. Боровская // Томск.: STT. 2000. - 110с

47. Гольдберг, Е.Д. Отдаленные эффекты токсического действия цитостатических препаратов на репродуктивную систему / Е.Д. Гольдберг, Т.Г Боровская // Бюллетень СО РАМН. 2004. - №2. - С. - 32 - 35.

48. Гольдберг, Е.Д. Механизмы локальной регуляции кроветворения / Е.Д. Гольдберг, A.M. Дыгай, Е.Ю. Шерстобоев // STT, Томск. 2000. - 147с.

49. Гольдберг, Е.Д. Индуцированная гибель клеток в развитии гипоплазии кроветворной ткани после цитостатического воздействия / Е.Д. Гольдберг, Г.В. Карпов, Е.А. Тимина, И.А. Хлусова // Бюлл. эксп. биол. и мед.- 1999. Т. 127, №1.-С. 39-42.

50. Гольдберг, Е.Д. Противоопухолевые антибиотики антрациклинового ряда и система крови / Е.Д. Гольдберг, В.В. Новицкий // Томск: изд-во ТГУ. 1986. - 236с.

51. Гончаров, Н.П. Эндокринные дисраптеры и репродуктивное здоровье / Н.П. Гончаров // Проблемы эндокринологии. 2002. - Т. 48. - №4 -С.-13-16.

52. Гончаров, Н.П. Кортикостероиды: метаболизм, механизм действия и клиническое применение / Н.П. Гончаров, Г.С. Колесникова // Москва: «Адмантъ». 2002. - С. 180-185.

53. Горбачева, Л.Б. Химиотерапия злокачественных новообразований / Л.Б. Горбачева, В.А. Горьков, В.А. Чернов, O.K. Шнятая // Итоги науки и техники. ВИНИТИ. Сер. Онкология. Т. - 12. - 1982. - 320 с.

54. Гормональная регуляция размножения у млекопитающих. 1987. Под ред. К. Остина и Р. Шорта. М., "Мир", 305 с.

55. Грек, O.P. Протективное действие энтеросгеля на лизосомы печени крыс при введении комплекса цитостатических препаратов / O.P. Грек, C.B. Мишенина, А.Б. Пупышев // Бюл. Эксперим. Биол. и мед. 2002. Т. 134. - № 10.-С. 413-417.

56. Гуревич, К.Я. Концепция клиники экстракорпорально гемокоррекции / К.Я. Гуревич, A.JI. Костюченко // Эфферентная терапия. -1995.-Т. 1. -№1. С.8 - 13.

57. Давыдов, М.И. Рак легкого / М.И. Давыдов, Б.Е. Полоцкий // М.: Радикс, 1994 г., 209 с.

58. Дедов, В.И. Радиационная эндокринология / В.И. Дедов, И.И. Дедов, В.Ф. Степаненко // М.: Медицина. 1993. - 208с.

59. Демина, Е.А. Применение КОК при лечении лимфогранулематоза / Е.А. Демина, Е.Е. Махова // Научно-информац. Мед. Журн. Гедеон Рихтер в СНГ. -2001. №3(7). - С. 44-47.

60. Демина, Е.А. Современная терапия первичных больных лимфомой Ходжкина. / Е.А. Демина // Автореф. Дис. . докт. мед.наук.

61. Демина, Е.А. Лимфогрануломатоз / Е.А. Демина // В кн.: Клиническая онкогематология. М. - 2001. - с. 314 - 316.

62. Демина, Е.А. Возможности сохранения детородной функции с лимфомой Ходжкина / Е.А. Демина, Е.Е. Махова, H.A. Сусулева, В.А. Ильященко // РМЖ. 2005. - №1. - С. 26 - 28.

63. Долгополова, Е.В. Состояние иммунного статуса больных болезнью Ходжкина в разные периоды заболевания / Е.В. Долгополова, В.Ю. Никитин, В.Н. Цыган // Мед. Иммунол. 2002. - Т. 4. - № 2. - С. 290- 294.

64. Дурнов, Л.А. Детская онкология / Л.А. Дурнов, Г.А. Голдобенко, В.И. Курмашов //М.: Литера, 1997г., 382 с.

65. Дурнов. Л.А. Неотложные состояния в детской онкологии / Л.А. Дурнов, Ю.В. Пашков, А.И. Салтанов, В.И. Лебедев // Дет. Хирургия. 2001. - № 5. - С. - 6 - 8.

66. Есипова. И.К. Очерки по гемодинамической перестройке сосудистой стенки / И.К. Есипова, О.Я. Кауфман, Г.С. Крючкова и др. // М., Медицина, 1971. С. 54 - 59.

67. Ефимцева, Т.К. Методология 1 фазы клинических испытаний противоопухолевых препаратов / Т.К. Ефимцева // Онкология. 2003. - Т.5. -№1. - С.73 - 76.

68. Жербин, Е.А. Радиационная гематология / Е.А., Жербин А.Б. Чухловин // М.: Медицина. 1989. - С. 176-181.

69. Злокачественные новообразования в России. Под ред. В.И.Чиссова М., Медицина, 2002 г., 263 с.

70. Зырянов. Б.Н. Рак желудка: профилактика, ранняя диагностика, комбинированное лечение, реабилитация / Б.Н. Зырянов, JI.A. Коломиец С.А. Тузиков // Томск: изд-во Том. ун-та, 1998 г., 527 с.

71. Зюбина, Л.Ю. Структурно функциональная характеристика печени и ЖДА / Л.Ю. Зюбина, Т.Н. Поспелова, М.И. Лосева // Росс. Журн. Гастроэнтерол., гепатол., колопроктол. - 2000. - №1. -С. 27.

72. Избранные лекции по клинической онкологии. Под ред. Чиссова В.И., Дарьяловой С.Л. М., 2000 г., 735 с.

73. Исеева, Е.А. Морфофункциональные изменения эпителия пищевода при воздействии цитостатика / Е.А. Исеева, В.Л. Быков // Морфология. -2006. Т. - 130. - №6. - С. 62-67.

74. Кавецкий, P.E. Взаимодействие опухоли и организма / P.E. Кавецкий // К.: «Наукова думка». 1977. - 235с.

75. Казначеева, К.С. Отсроченный эффект химиотерапии при OJIJI у детей / К.С. Казначеева // Материалы 4 Молодежной научной конференции СО РАМН «Фундаментальные и прикладные проблемы современной медицины». Новосибирск, 2002. С. 56-57.

76. Канцерогенез: К 50-летию Рос. онкол. науч. центра им. Н. Н. Блохина Рос. АМН.Под ред. Заридзе Д.Г. М.: Науч. мир, 2000 г., 418 с.

77. Касьяненко, H.A. Исследование молекулярного действия противоопухолевых препаратов платины / H.A. Касьяненко // Тез. докл. V Российского национального конгресса «Человек и лекарство». М., 1998. — С. 573-574.

78. Клиническая онкогематология: Руководство для врачей. Под ред. Волковой М.А. М.: Медицина, 2001 г., 572 с.

79. Клиническая онкология: Справочное пособие для врачей / Под ред. С.З. Фрадкина и И.В. Залуцкого. — Минск: Беларусь, 2003 г., 784 с.

80. Клинические лекции по акушерству и гинекологии / Под ред. А.Н.Стрижакова, А.И.Давыдова, Л.Д.Белоцерковцевой. М.: Медицина, 2004. -684 с.

81. Клиническое применение экстракорпоральных методов лечения / Под ред. Н.Н.Калинина. М.: ЗАО «Трекпор Технолоджи», 2006. - 168 с.

82. Козлов, В.И. Гистофизиология системы микроциркуляции / В.И. Козлов // Успехи физиол. наук, 1987. Т. 18, № - 2. - С. 49-75.

83. Колычева, Н.И. Ультраструктура эпителия пищевода у мышей в норме и в очагах дисплазии / Н.И., Колычева, Г.В. Федотовских, Н.М. Александрова, Е.Л. Зумеров // Арх. Пат. 1982. - Т. - 44. Вып. 2,- С. 34-41.

84. Копнин, Б.П. Неопластическая клетка: основные свойства и механизмы возникновения / Б.П. Копнин // Практическая онкология. 2002. -№3(4). -С.229 - 235.

85. Копнин, Б.П. Неопластическая клетка: основные свойства и механизмы возникновения / Б.П. Копнин // Практическая онкология. 2002. -№3(4). - С.229 - 235.

86. Косенко, И.А. «Практическая онкогинекология» / И.А. Косенко // Учебное пособие. Минск: Новое знание, 2003 г., 156 с.

87. Костенко, B.C. Проточный фильтрационный плазмаферез в интенсивной терапии синдрома эндогенной интоксикации / B.C. Костенко // Боль, знеболеванния и интенсивная терапия. 2007. -№1(д).-С.34-35.

88. Кондратьев, В.Б Лечение и профилактика осложнений химиотерапии препаратами платины и токсинами / В.Б. Кондратьев, H.A. Корасева // Практическая онкология. 2000. № 3. - С. 38-42.

89. Корман, Д.Б. Противоопухолевая химиотерапия современные возможности и перспективы / Д.Б. Корман // Тез. докл. конференции «Свободные радикалы и антиоксиданты в химии и биологии». Пущино (Моск. Обл.), 2000.-С. 118-127.

90. Кулаков, В.И. Руководство по оперативной гинекологии / В.И. Кулаков, Н.Д. Селезнева, С.Е. Белоглазова // М: Медицинское информационное агентство. 2006. - 624 с.

91. Куприянов, В.В. Пути микроциркуляции / В.В. Куприянов // Кишинев, Картя молдовеняскэ. 1969. - 256с.

92. Летягин, В.П. Рак молочной железы: (Эпидемиология, классификация, диагностика, лечение, прогноз) / В.П. Летягин, К.П. Лактионов, И.В. Высоцкая, В.А. Котов // М., 1996 г., 150 с.

93. Лепехин, Н.П. Последствия для внутриутробного развития потомства облучения половых клеток самцов на разных стадиях сперматогенеза / Н.П. Лепехин, Г.Ф. Палыга // Радиационная биология и радиоэкология. -1994. Т.34. -№ 4-5. С.645-649.

94. Линде, В.А. Фолликулогенез: от примордиальной зародышевой клетки до белого тела / В.А. Линде, A.B. Иванов // Проблемы репродукции.-2007.-№4.-С. 21-25.

95. Логвинов, C.B. Морфологические изменения яичников крыс при монополярной коагляции и их коррекция асковерином / C.B. Логвинов, O.A. Тихоновская, М.Б. Плотников, И.Ю. Бухарина, И.А. Петров, А.О. Окороков // Морфология. 2005. - Т. 128, №4. - С. 104-108.

96. Логинов, A.C. Клиническая морфология печени / A.C. Логинов, Л.И. Аруин // М.: Медицина. 1985. - 239с.

97. Лоран, О.Б. Руководство: "Простат-специфический антиген и морфологическая характеристика рака предстательной железы" / О.Б. Лоран, Д.Ю. Пушкарь, Г.А. Франк // М: 1999г. - С. 47 - 49.

98. Лосева, М.И. Лимфома Ходжкина (Лимфогрануломатоз) патогенез, клиника, диагностика, лечение / М.И., Лосева Т.П., Поспелова И.Б. Ковынев // Учебн. пособ. Новосибирск. 2001. - 74с.

99. Лосева, М.П. Морфофункциональное состояние сердца при лимфогрануломатозе в отделенные сроки после химиолучевой терапии / М.П. Лосева, Л.А. Пуртова, Р.Ф. Гавалова, Т.И. Поспелова, Г.С. Солдатова // Терапевтич. Арх. 2000. - Т. 72. - № 10. - С. 64-67.

100. Лучевая терапия злокачественных опухолей: Руководство для врачей. Под ред. Киселевой Е.С. М.: Медицина, 1996 г., 461 с.

101. Лушников, Е.Ф. Лучевой патоморфоз опухолей человека / Е.Ф. Л ушников // М.: Медицина. 1977. - 328с.

102. Любимова, Л.С. Влияние полихимиотерапии на слизистую оболочку полости рта больных острыми миелобластными лейкозами / Л.С. Любимова, О.Г. Акопян, Г.В. Банченко, В.Г. Савченко // Стоматология — Москва, 2000. Т. - 79. - № 3. - С. - 18-22.

103. Майбородин, И.В. Пейеровы бляшки и брыжеечные лимфатические узлы после полихимиотерапии / И.В. Майбородин, В.И. Майбородина, C.B. Позднякова, O.P. Грек, Н.В. Банул // Клин, онкол. -Новосибирск. 2004. - № 2. С. 11-15.

104. Майбородин, И.В. Дистопия лимфоидных фолликулов в лимфатических узлах после полихимиотерапии как возможный показатель их регенерации / И.В. Майбородин, В.И. Майбородина, C.B. Позднякова, O.P. Грек, Н.В. Банул // Клин, онкол. 2004. - №2. - С. 4-7.

105. Мандельштам Э.А. Семиотика и диагностика женских болезней / Э.А. Мандельштам // Ленинград, Медицина. 1964. - С. 176.

106. Манухин, И.Б.Современные методы профилактики рака яичников / И.Б. Манухин, М.М. Высоцкий // Вопросы гинекологии, акушерства и перинатологии. 2003. Т. 2. № 3. - С. 37-44.

107. Манухин, И.Б. Клинические лекции по гинекологической эндокринологии / И.Б. Манухин, Л.Г. Тумилович, М.А. Геворкян // М.:медицинское информационное агенство. 2001. - 247с.

108. Манухин, И.Б. Физиология репродуктивной системы / И.Б. Манухин, Л.Г. Тумилович, М.А. Геворкян // В кн.: Клинические лекции по эндокринологии. М. 2003. - С. 6 - 26.

109. Матвеев, Б.П.Рак мочевого пузыря / Б.П. Матвеев, К.Н. Фигурин, О.Б. Корякин // М.: Вердана, 2001 г., 244 с.

110. Материалы III съезда онкологов и радиологов СНГ // Ч. 1. — Минск: ОДО «Топник», 2004. — 424 с.

111. Материалы III съезда онкологов и радиологов СНГ // Ч. 2. — Минск: ОДО «Топник», 2004. — 418 с.

112. Махсон, А.Н. Адекватная хирургия опухолей конечностей / А.Н. Махсон, Н.Е. Махсон // М.: Реал. Время, 2001 г., 166 с.

113. Медведев, М.В. Дифференциальная ультразвуковая диагностика в гинекологии / М.В. Медведев, Б.И. Зыкин, В.Л. Хохолин, Н.Ю. Стручкова // М.:Видар, 1997.-С. 111-117.

114. Мельниченко, Г.А. Лабораторная диагностика надпочечниковой недостаточности / Г.А. Мельниченко, В.В. Фадеев //Пробл. Эндокринол. -1998. Т.44. - №4. - С.46 - 55.

115. Меркулов, Г.А. Курс патогистологической техники / Г.А. Меркулов// Медицина, Ленинградское отделение. 1969.-С.239.

116. Митрохина, М.В. Сорбционные методы детоксикации в онкологи / М.В. Митрохина // Вопросы онкологии. 1986. - Т.32. - №10. - С.З - 11.

117. Модников, О.П. Костные метастазы рака молочной железы. Патогенез, клиника, диагностика, лечение / О.П., Модников, Г.А.Новиков, В.В.Родионов // М. 2001 г. - 256 с.

118. Моисеенко, В.М. Почему не улучшаются показатели общей выживаемости у больных диссеминированными солидными опухолями? / В.М. Моисеенко // Вопросы онкологии. 2004. - Т.50. - №.2.- С.149-156.

119. Моисеенко, В.М. Почему не улучшаются показатели общей выживаемости у больных диссеминированными солидными опухолями? / В.М. Моисеенко //Вопросы онкологии. 2004. - Т.50. - №.2. - С.149-156.

120. Натан, Д.Г. Регуляция кроветворения / Д.Г. Натан, К.А. Зифф // Гематол. И трансфузиол.- 1994.- Т. 39. № 2. - С. 3-10.

121. Новиков, В.И. Иммунотерапия при злокачественных новообразованиях / В.И. Новиков, В.И. Карандашов, И.Г. Сидорович // М.: Медицина. 1999 г. - 135 с.

122. Огнерубов, H.A. Рак молочной железы: неоадъювантная химиолучевая терапия. 2-е изд., испр. и доп. / H.A. Огнерубов, В.П. Летягин, И.В. Поддубная и др. // Воронеж: Изд-во Воронеж, гос. ун-та, ИНФА. 1996 г. -111 с.

123. Озерская, И.А. Ультразвуковая диагностика кист яичников (клиническая лекция)/ И.А. Озерская, М.И. Агеева // Ультразвуковая и функциональная диагностика. 2004. № 4. - С. 110-121.

124. Озерская, И.А. Ультразвуковая диагностика заболеваний придатков матки / И.А. Озерская, М.И. Агеева, Е.В. Федорова, В.В. Митьков // Пособие для врачей. М., 2005. - 72 с.

125. Онкогинекология: Руководство для врачей / Под ред. Гилязутдиновой З.Ш., Михайлова М.К. // Изд. 2-е. М.: МЕДПресс-информ, 2002. - 383с.

126. Онкогинекология: Руководство для врачей. /Под ред. Гилязутдиновой З.Ш., Михайлова M.K. //М.: МЕДпресс, 2000 г., 383 с.

127. Осипова, H.A. Хронический болевой синдром в онкологии / H.A. Осипова, Г.А. Новиков, Б.М. Прохоров // М.: Медицина, 1998 г., 183 с.

128. Охотников, О.И. Сонографическая диагностика осложнений раннего послеоперационного периода: Материалы 2-го съезда Ассоциации специалистов ультразвуковой диагностики в медицине / О.И. Охотников // М., 1995.-С. 136.

129. Пачес, А.И. Опухоли головы и шеи. 4-е изд. / А.И. Пачес // М.: Медицина, 2000 г., 479 с.

130. Пачес, А.И. Рак щитовидной железы. 2-е изд., перераб. и доп. / А.И. Пачес, P.M. Пропп // М.: Центр внедрения достижений науки и техники «Москва», 1995 г., 370 с.

131. Первично-множественные злокачественные опухоли: Руководство для врачей. Под ред. Чиссова В.И., Трахтенберга А.Х. // М.: Медицина, 2000 г., 332 с.

132. Переводчикова, Н.И. Обеспечение качества жизни больных в процессе противоопухолевой химиотерапии / Н.И. Переводчикова // Терапевтический архив. 1996. - №10. - С. 37 - 41.

133. Переводчикова, Н.И. Противоопухолевая химиотерапия / Н.И. Переводчикова // М.: Медицина, 1993. 223 с.

134. Переслегин, И.А. Лимфогранулематоз / И.А. Переслегин, Е.М. Филькова // М.: Медицина. 1980. - 170с.

135. Пилипенко, Н.И. Химиотерапия злокачественных опухолей / Н.И. Пилипенко, В.И. Стариков, А.Б. Старикова // Клиническая онкология. 1997. - №4. - С.60 - 66.

136. Пластическая и реконструктивная микрохирургия в онкологии. М. ООО РИП Стройматериалы. 2001 г., 200 с.

137. Полякова, В.А. Онкогинекология: Руководство для врачей. М.: Мед. кн. и др., 2001 г., 188 с.

138. Поспелова, Т.И. Клинико функциональные и метаболические особенности поражения печени при некоторых формах гемобластозов: Автореф. дис. д.м. н. - Новосибирск. - 1998. - 375с.

139. Пушкарь, Д.Ю. Радикальная простатэктомия. М.: МЕДпресс-информ, 2002г., 168 с.

140. Пшеничникова, Т.Я. Бесплодие в браке. / Т.Я. Пшеничникова // М.: Медицина. 1991. - 320с.

141. Пылова, И.В. Репродуктивная функция у пациенток с лимфомой Ходжкина и возможности ее сохранения/ Е.А. Демина, Р.Г. Шмаков, Е.Е. Перилова // Онкогематология. 2006. - №1 - 2. - С. 113 - 120.

142. Рак ободочной и прямой кишки / Под ред. Кныша В.И. М.: Медицина, 1997 г., 304 с.

143. Реабилитация онкологических больных при функционально-щадящем лечении / Под ред.Чиссова В.И. и др. М. 1995 г. - 250 с.

144. Руководство для врачей. Ошибки в клинической онкологии. М.,Медицина, 2001 г., 375 с.

145. Руководство для врачей. Первично-множественные злокачественные опухоли. М., Медицина. -2000 г.- 331 с.

146. Руководство по детской онкологии / Под ред. Дурнова JI.A. Ташкент: Изд-во мед. лит. им. Абу Али ибн Сино. 2000 г. - 499 с.

147. Руководство по химиотерапии опухолевых заболеваний / Под ред. Н.И.Переводчиковой.- 2-е изд., доп. М.: Практическая медицина, 2005. -365с.

148. Руководство по химиотерапии опухолевых заболеваний. // Под. ред. Переводчнковой. М., 1996. - С. 24-26.

149. Рымарева, Е.А. Изменения в щитовидной железе при химиотерапевтическом лечении рака молочной железы / Е.А. Рымарева // Мед. вестн. МВД 2003, № 5. - С. 19-21.

150. Рязанова, JI.K. Метод прицельной трансвагинальной пункции в диагностике и лечении жидкостных образований малого таза // Дис. . канд. мед. наук. Самара. 1999. - 160 с.

151. Савельева, Г.М. Диагностика и терапия яичниковых образований / Г.М. Савельева, A.A. Соломатина, К.И. Степанов // Практическая гинекология. Клинические лекции / Под ред. Кулакова В.И., Прилепской В.Н. Изд. 3-е, доп. М.: МЕД пресс-информ. 2006. - 736с.

152. Саноцкий, И. В. Отдаленные последствия влияния химических соединений на организм / И. В. Саноцкий, В. Н. Фоменко // научное издание /; АМН СССР. М.: Медицина. - 1979. - 230 с.

153. Саркисов, С.Э. Возможности ультразвуковой диагностики кист яичников / С.Э. Саркисов, М.М. Дамиров, O.A. Романовская и др. // II съезд Ассоциации специалистов ультразвуковой диагностики в медицине. Тез. докл. 1995. С. 35.

154. Серов, В.В. Морфологическая диагностика заболеваний печени /

155. B.В. Серов, К. Лапиш // М.: Медицина. 1989. - 363с.

156. Серов, В.Н. Доброкачественные опухоли и опухолевидные образования яичников / В.Н. Серов, Л.И. Кудрявцева // Изд. 2-е. М.: Триада-X, 2001. 152 с.

157. Свинцицкий, B.C. Побочные эффекты химиотерапии и их коррекция у больных с распрстраненным раком яичника / B.C. Свинцицкий, Г.В. Евтушенко // Украинский химиотерапевтический журнал. 2000.- N 4.1. C.32-36

158. Сидоренко, Ю.С. Эндолимфатическая химиотерапия в лечении злокачественных опухолей / Ю.С. Сидоренко, А.К. Панков. // М.: Медицина, 1985.-С. 5-31.

159. Сметник, В.П. Неоперативная гинекология / В.П. Сметник, Л.Г. Тумилович // Изд. 3-е, перераб. и доп. М.: Медицинское информационное агентство. 2005. -632 с.

160. Соколов, Д.И. Экспрессия VEGF и рецептора VEGF-R3 эндотелиальными клетками плаценты в норме и при гестозе / Д.И. Соколов, A.B. Колобов, Л.В. Печерина и др. // Бюллетень эксириментальной биологии и медицины. 2008. - Т. 145. -№3. - С. 321-325.

161. Справочник по онкологии. Под ред. Трапезникова H.H., Поддубной И.В., 4-е изд., перераб. и доп. М.: Каппа, 1996 г. 624 с.

162. Страчунский, JI.С. Современная антимикробная химиотерапия / Л.С. Страчунский, С.Н. Козлов // Руководство для врачей. М.: Боргес, 2002. -432 с.

163. Стрелин, Г.С. Регенерационные процессы в развитии и ликвидации лучевого повреждения / Г.С. Стрелин // М.: Медицина. 1978. — 208с.

164. Тарасенко. Л.В. Влияние инкорпорации I 131 на состояние репродуктивной системы самцов крыс дозозависимого эффекта / Л.В. Тарасенко и соавт. // Пробл. Эндокринологии. 1994. - №40. - С. 45-47.

165. Тачкова O.A. Нарушение углеводного, липидного обменов и функциональное состояние печени у рабочих и служащих химического предприятия: Автореферат.к.м.н. 1988. - 1-24с.

166. Трахтенберг, А.Х. Злокачественные неэпителиальные опухоли легких / А.Х. Трахтенберг, Г.А. Франк // М., Медицина 1999 г. 231 с.

167. Трахтенберг, А.Х. Клиническая онкопульмонология/ А.Х. Трахтенберг, В.И. Чиссов //Генотар 2000 г. 600 с.

168. Тронько, Н.Д. Частота рака щитовидной железы и ее эпидемиологические детерминанты: роль ионизирующего облучения / Н.Д. Тронько, В.П. Богуславский и соавт. // Пробл. Эндокринологии. 1994. -№40. - С.55-59.

169. Трошина, Н.Д. Щитовидная железа и ядерные катастрофы: Использование калия йодида для защиты щитовидной железы от радиационного поражения / Н.Д. Трошина, Н.В. Мазурина, Ф.М. Абдулхабирова // Петрозаводск: ИнтелТек. 2003. - 32с.

170. Фадеев, B.B. Надпочечниковая недостаточность (клиника, диагностика, лечение): Методологические рекомендации для врачей / В.В. Фадеев, Г.А. Мельниченко // М.: Мед.практика 2001. - 48с.

171. Федоров, И.В. Оперативная лапароскопия / И.В. Федоров, К.Ш. Зыятдинов, Е.И. Сигал // М.: Триада-Х, 2004. 464 с.

172. Федорова, Е.В. Применение инвазивных диагностических процедур в гинекологии под контролем эхографии / Е.В. Федорова // Ультразвуковая диагностика в акушерстве, гинекологии и педиатрии. 1994.- №2. с.70-86.

173. Федотовских Г.В. Морфология эпителия пищевода при воспалительно-регенераторном процессе, дисплазии и раке: Автореф. Дис.Д-ра мед.наук. М. 1989.

174. Фолков. Б. Кровообращение / Б. Фолков, Э. Нейл // М., Медицина, 1976.-С. 507-528.

175. Фрадкин С.З., Залуцкий И.В. Меланома кожи: Практическое пособие для врачей. — Минск: Беларусь, 2000 г. 221с.

176. Харченко, В.П.Тактика медицинского обеспечения населения в зоне следа аварии на ЧАЭС в ранней диагностике и профилактике рака щитовидной железы / В.П. Харченко, Г.А. Зубовский // Вестник рентгенологии и радиологии. 1994. - №2. - С. 41- 42.

177. Харченко, В.П. Гипертиреоз у больных лимфомой Ходжкина после лучевого лечения / В.П. Харченко, Г.А. Паныпин, В.М. Сотников, О.И. Щербенко, Р.Я. Снигирева, Е.Ф. Хахиль, П.В. Доценко, Т.С. Жучкова, H.H.

178. Смольцова // Мед. Радиология и радиац.безопасность. 2003. - №2. - С.63-67.

179. Хмельницкий O.K. Патоморфологическая диагностика гинекологических заболеваний (руководство). С -П-б.: СОТИС. - 1994. -480с.

180. Хмельницкий, O.K. Функциональная морфология эндокринной системы при атеросклерозе и старении / O.K. Хмельницкий, A.C. Ступина // Л.: Медицина. 1989. - 248с.

181. Холодова, Е.А. Справочник по клинической эндокринологии / Е.А. Холодова // Минск.: Беларусь. 1996. - 510с.

182. Хотимченко, Ю.С. "Энтеросорбенты для больных и здоровых"/ Ю.С. Хотимченко, A.B. Кропотов // Медикофармацевтический вестник Приморья. 1998 - №4. - с. 99-107.

183. Хотимченко, Ю.С.Применение энтеросорбентов в медицине"/ Ю.С. Хотимченко, A.B. Кропотов // Тихоокеанский медицинский журнал, 1999, №2, с. 84-89.

184. Худолей, В.В. Канцерогены: характеристики, закономерности, механизмы действия / В.В. Худолей // СП-б.: НИИ химии СПбГУ. 1999 г. -419с.

185. Черний, В.И. Эфферентная терапия. Фильтрационный плазмаферез / В.И. Черний, В.С Костенко, Т.П. Кабанько и соавт. // К.: Здоров'я, 2003. 336 с.

186. Черний, В.И. Применение эфферентных методов терапии в лечении фульминантной печеночной недостаточности / В.И. Черний, С.Г. Тюменцева, О.В. Кутае., и соавт. // Бшь, знеболювання i штенсивна терашя. -2007.-№1(д).-С.67-59.

187. Черноусов, А.Ф. Расширенная лимфаденэктомия в хирургии рака желудка / А.Ф. Черноусов, С.А. Поликарпов // М.: ИздАТ, 2000 г. 159 с.

188. Чиссов, В.И. Органосохраняющее лечение в онкогинекологии / В.И. Чиссов, О.В. Чулкова, Е.А. Ронина, В.А. Антипов // М. 2000 г.

189. Шабанов, В.А. Поражение миокарда после комбинированного лечения лимфогрануломатоза / В.А. Шабанов, И.А. Климов, H.A. Москвина, В.А. Шмырова // Клин. Мед. 1994. - 72, № 3. - С. 55 - 57.

190. Шилин, Д. Е. Использование овариопротекторов при цитостатической терапии у пациенток репродуктивного возраста / Д. Е. Шилин, Е. В. Игнашева // Пробл. Эндокринол. 1999. - Том 45, №6. - С. 99.

191. Шкурупий, В.А. Ультраструктура клеток печени при стрессе /

192. B.А. Шкурупий // Новосибирск: Наука. 1989. - 142с.

193. Энтеросорбция, под. ред. Н.А.Белякова, Ленинград, 1991.

194. Энциклопедия клинической онкологии: Руководство для практикующих врачей / М.И.Давыдов и др. Под общей ред. М.И.Давыдова, Г.Л.Вышковского. МРЛС: 2004.- 1536с.

195. Энциклопедия клинической онкологии: руководство для практических врачей / Гл. ред. М.И. Давыдов. — М., 2005.

196. Юкина, Г.Ю. Структурная характеристика С-клеток щитовидной железы при введении циклофосфана / Г.Ю. Юкина, В.Л. Быков // Морфология. Приложение №4: Матер. VII Международного конгресса ассоциации морфологов. - 2004. -С. 147.

197. Яйцев, C.B. Распространенность рака щитовидной железы / C.B. Яйцев, В.А. Привалов // Пробл. Эндокринологии. 2002. - Т.48. - №4.1. C.13-16.

198. Agarwala, S. Transitional cell carcinoma of the urinary bladder following exposure to cyclophosphamid in childhood / S. Agarwala, A.K. Hemal, A. Seth, A.K. Gupta, V. Bhatnagar, D.K. Mitra // Eur. J. Pediat. Surg. 2001. -Vol. 11. -№ 3. - P. 207-210.

199. Albertsson, M. Changes in the esophageal epithelium in rabbits treated by Cis-dichlorodiammineplatium as studied by electron microscopy / M. Albertsson, C.H. Hakansson and M. Palmegren // Scanning Microsc. 1990. -Vol. -4. -№1. - P. 143-149.

200. Auger, J. Coservation du sperme avant traitement anticancerenx. Une mesure efficce pour preserverles chances de conception future / J. Auger, J. Kuntsmann, F. Czuglik et. ail. // Contacept. fertil. sex. - 1993. - Vol. 21. - № 10. - P. 749-752.

201. Adachi, S. A phase I stady of cisplatin i. p. and carboplatin i. v. with G-CSF in patients with ovarian cancer/ S. Adachi, K. Ito, Y. Itani et al. // Oncol Rep. -1999,-Vol. 6.-№2.-P. 311-315.

202. Cass, J. Combination chemoterapy with platidiam in mixed murrelian tumors of adnexa / J. Cass, E. Resuik, J.T. Choumbers // Gynecol Oncol.- 1996. № 61(3). -P.309-350.

203. Charalabopoulos, K. Antitumour and toxic effects on Wistar rats of two new platinum complexes / K. Charalabopoulos, S. Karkabounas, E. Ioachim et all. // Eur. J. Clin. Invest. -2002. Vol. 32. № 2. - P. 129-133.

204. Dieckmaun, R.P. Interesticular effect of cisplatin-based chemotherapy / R.P. Dieckmaun, K. Roy // Eourpe Urology. 1995. № 28(1). - P.43-48.

205. Drees, M. Cicloplamain: a novel platiunm compaund / M. Drees, W.M. Deugler // Cancer. 1995. № 3. - P.356-417.

206. Bacon, C. G. Cancer treatment-related sexual dysfunction in the era of Viagra/ C. G. Bacon, T.A. Glass, I. Kawachi et all. // Psycho-oncol. 1999. Vol. 8. - № 6. - P.

207. Badellino, F. Trattamento del cancro mammario: Uno squardo nel futuro / F. Badellino, C. Vecchio, F. Rosato // Minerva chir. 1998. Vol. 53. - № 1-2.-P. 1-7.

208. Bailey, C.L. The malignant potential of small cystic ovarian tumors in women over 50 years of age / C.L. Bailey, F.R. Ueland, G.L. Land et al. // Gynecol. Oncol. 1998. -V. 69 (1). -P. 3-7.

209. Brennemann, W. Gonadal function of patients treated with cicplatin based chemotherapy for germ cell cancer / W. Brennemann, B. Stoffel-Wagner, A. Helmers et. all // J. Urol. 1997. Vol. 158. - № 3. - pt. 1. - p. 844-850.

210. Brewer, M. Outcome and reproductive function after chemotherapy for ovarian dysgerminoma / M. Brewer, D.M. Gershenson, C.E. Herzog et. all. // J. Clin. Oncol. -1999.-Vol. 17.-№9.-P. 2631-2632.

211. Brinkworth, M. H. Association of cyclophosphamide induced male -mediated, foetal abnormalities with reduced paternal germ-cell apoptosis / M. H. Brinkworth, E. Nieschlag // Mutat. Res.Fudam. and Mol. Mech. 2000. - Vol. 447. - №2. -P. 149-154.

212. Byrne J., Rasmussen S., Steinhorm S. et al. // Amer. J. Hum. Genet. -1998. -Vol.62.-№ 1. P.45-52.

213. Byrne, J. Infertility and premature menopause in childhood cancer survivors / J. Byrne // Med. And Pediat. Oncol. 1999. - Vol. 33. - № 1. - P. 24-28.

214. Bascal, N. Localized non-Hodgkin's lymphoma of the adrenal and thyroid glands / N. Bascal, G. Erdogan, A.N. Kamel, S.S. Dagci, S. Akyar, C. Ecinci // endocrinol. Jpn. 1992. - Vol. - 39(3). - P. - 269-276.

215. Blumenfeld, Z. Preservation of fertility and ovarian function and minimizing chemotherapy induced gonadotoxicity in young women / Z. Blumenfeld, I. Avivi, M. Ritter, JM. Rowe // J. Soc. Gynecol. Invest. - 1999. -Vol.-6.-P. 138-147.

216. Bonnel, D.H. Drainage radiologique des collections pelviennes : résultats chez 42 malades / D.H. Bonnel, F.E. Cornud, C.L. Liguory, J.F. Lefebvre, F.E. Dazza // Journal de Radiologie. Vol 86 - №1 - CI - Jan 2005. - p. 61-68.

217. Burstein H.J., Spigel, D., Kindsvogel, K., Parker, L.M., Bunnell, C.A., Partridge, A.H., Come, S.E., Ryan, P.D., Gelman, R., and Winer, E.P. 2005 // Breast Cancer Res. Treat, 94 (Suppl. 1), S6 (Abstract 4).

218. Cannizzaro, R. Treatment of liver toxity in women undergoing adjuvant chemotherapy for breast cancer by ursodesoxycholic acid: pilot study / R. Cannizzaro, D. Crivellari, Y. Tanaka et. al. // Hepathology.- 1999.-Vol. 30. № 4. - P. 550.

219. Chapman R., Shalet S. // Blood. 1981. - Vol. 58. - P. 849 - 851.

220. Chapman R., Simon B., Malpas J. // J. Amer. Med. Assoc. 1979. -Vol. 242.-P. 1877-1881.

221. Chapman, R.M. Effect of cytotoxic therapy on sexuality and gonadal function / R.M. Chapman // Semin Oncol. 1982. - №9. - P. 84 - 135.

222. Cline, M.J. Cancer chemotherapy / M.J. Cline, Ch. M. Haskell // Philadelphia: W. Sannders. Comp. 1980. - P.250.

223. Dickson, P.V. Cancer Res / P.V. Dickson, , J.B. Hammer, T.L. Sims, C.H. Fraga, N. C. Rajasekeran, S. Hagedorn, N.L. McCarville, M.B. Stewart, A.M. Davidoff// Clin. 2007 -Vol. 13. - P. 3942-3950.

224. Dvorak, H.F. Vascular permeability factor/vascular endothelian growth faktor, mikrovascular hyperpermeability, and angiogenesis / H.F. Dvorak, L.F. Brown, M. Detmar, A.M Dvorak // Am J Pathol 1995. - Vol.-146.(9) - P. 10291039.

225. Feneux, D. Hemopathies malignes: Sexualite, fertilite et grossesse. I. Fertilite des couples et fertilite masculine / D. Feneux // Hematologic. 2001. Vol. 7.-№2.-P. 115-120.

226. Folcman, J. Angiogenic factor / J. Folcman, M. Klagsburn // Science 1987. Vol. - 235. - P. 442-444.

227. Folkman, J. Cancer: Principles and Practice of Oncology / J. Folkman // ed.5. Lippincott-Raven Publishers. -1997. P. 3075 - 3085.

228. Franchi Rezgui, P. Fertility in young women after chemotherapy with alkelating agents for Hodgkin and non - Hodgkin lymphoma / P. Franchi -Rezgui, P. Rousselot, M. Espie et al. // Haematol. - 2003. -Vol. - 4. - P. 116 — 120.

229. Frederick, J.L. Initiation of angiogenesis by human follicular fluid / J.L. Frederick, T. Schneider, G.S. di Zerega // Science 1984. Vol. - 244. - P. 389390.

230. Gershenson, D. // J clin. Oncol. 1988. - Vol. 6, N 2. - P 274 - 278.

231. Goldberg, M.A. Similarities between the oxygensensing mechanisms, regulating the expression of growth factor and erythropoietin / M.A. Goldberg, T.J. Schneider // J Biol Chem 1994. Vol. - 269. - P. 4355-4359.

232. Gordon, J. Angiogenesis in the human female reproductive tract / J. Gordon, J.L. Shifren, R.A. Foulk et. al. // Obstet Gynecol Surv. -1995. № 50 - P. - 688-697.

233. Gospodarowicz. D. Corpus luteum angiogenic factor is related to fibroblast growth factor / D. Gospodarowicz, J. Cheng, G.M. Lui et. al. // Endocrinology. 1985. - Vol. - 117. - P. 2383-2391.

234. Grigshy P., Russell A., Bruner D. // Int. J. Radiat. Oncol. Biol. Phys. -1995. Vol. 31, N 5. - P. 1281 - 1290.

235. Hancock S., Hoppe R., Horning S. et al. // Ann. intern. Med. 1988. -Vol.-109.-P. 183 -189.

236. Henry-Amar M., Hayat M., Meerwaldt J. et al. // Int.J. Radiat. Oncol. -1990. Vol. - 3, Suppl. - 4. - P. 8117 - 8128.

237. Hillier, S. G. Hormonal regulation of preovulatory follicli maturation in the rat / S. G. Hillier, A. G. Zeleznik, R. A. Knazek, G. T. Ross // J. Reprod. Fertil. 1980. - Vol. - 60(1). - P. 219-229.

238. Hudson, M.M. Health status of adult long-term survivors of childhood cancer: a report from the Childhood Cancer Survivor Study/ M.M. Hudson, A.C. Mertens, Y. Yasui et. al. // JAMA 2003. V. 290: - P. 1583-1592.

239. Jain, K.A. Sonographic spectrum of hemorrhagic ovarian cysts / K.A. Jain // J. Ultrasound Med. -2002. -V. 21. -№ 8. P. 879-886.

240. Jakeman, L.B. Binding sites for vascular endothelial growth factor are localizet on endothelial cells in adult rat tissues / L.B. Jakeman, J. Winer, G.L. Bennett et. al. //J.Clin. Invest. -1992.- № 89. P. 249 - 253.

241. Kim, K.J. Inhibition of vascular endothelian growth factor induced angiogenesis suppress tumor growth in vivo / K.J. Kim, B. Li. J. Winer et. al. //J Nature 1993. Vol. - 362. - P. 841-844.

242. Kreuser, E. Cancer Res / E. Kreuser, N. Xiros, H. Heimpel //Clin. Oncol.-1987.-Vol. 113.- №3.-P. 260-266.

243. Letur-Konirsch, H. Recovery of ovarian function after radiation-induced menopause. Does follicle-stimulating hormone (FSH) have a definitive prognostic value / H. Letur-Konirsch., F. Guis // C R Acad Sci III. 1996. - Vol. -319(10)/-P.-907-912.

244. Levine, J. Fertilnost preservation at teenagers and young patients with oncological diseases / J. Levine, A. Canada, J. C. Stern //Jurrnal of Clinical Oncolojy. 2011. - Vol. - 5. - № 1. - P. 70-79.

245. Lohrmann, H.P. Cytotoxic drugs and the granulopoetic system / H.P. Lohrmann,W. Schreml // Berlin: Springer-Verlag, 1982. 224 p.

246. Lopez-Olmos, J. Terapia hormonal sustitutiva de la menopausia y cistadenocarcinoma seroso de ovario bilateral / J. Lopez-Olmos, A. Abad, J. Alcacer //Clin, e invest. Ginecol. y obstet. 2001. Vol. 28. - № 1. - P. 34-37.

247. Malarvizhi, D. Effects of cisplatin on testicular function in rats / D. Malarvizhi, P.P. Mathur // Indian J.Exp. Biol. 1996. Vol. 34. - № 10. - P. 995998.

248. Matsui, H. Quantitotive histopatological study on the adriamycin testicular toxicity in rats / H. Matsui, K. Toyoda, K. Shinoda, F. Furuhava et. all. // Eisei Shikenjo Hokoku. 1993. № (111). - P.39 - 46.

249. McVie, J. G. Cancer treatment: The last 25 years / J. G. McVie // Cancer Treat. Rev. -1999.-Vol. 25.- №6. -P. 323-331.

250. Montoya, F. Amenorea inducida por la quimioterapia en pasientes con de mama / F. Montoya, S. Menjon. A. Rodriques-Oliver, M. Dias // Clin, c invest, ginecol. yobstet. -1993. Vol. 20. № 7. -P. 290-294.

251. Mormor, D. Fertile apres traitements cytostatiques / D. Mormor. // Contracept. fértil. sex. -1993. - Vol. 21. - № 10. - P. 739-743.

252. Makris, A. The nonluteal porcine ovary as a sourse of angiogenic activity / A. Makris, K.J. Ryan, T. Yasumizu et. al. // Endocrinology. 1984. -Vol.-115.-P. 1672-1677.

253. Mattle, V. Fermal fertility after cytotoxic therapy-protection of ovarian function during chemotherapy of malignant and non-malignant diseases / V. Mattle, K. Behringer, A. Engert , L. Wildt // Eur. J. Haematol.- 2005. Vol.-75 (Suppl 66).-P. 77-82.

254. Menashe, Y. Spontaneous pregnancies despite failed attempts at ovulation induction in a woman with iatrogenic premature ovarian failure a case-report / Y. Menashe et. al., // Journal of reproductive medicine. 41(3). - 1996, pp. 207-210.

255. Mesogitis, S. Management of ovarian cysts with aspiration and methotrexate injection / S. Mesogitis, G. Daskalakis, A. Pilalis et. al. // Radiology. -2005. -V. 235. № 2. P. 668-673.

256. Messalli, E.M. Alcohol sclerosis of endometriomas after ultrasound-guided aspiration / E.M. Messalli, G. Cobellis, E. Pecori et al. // Minerva Ginecol. -2003. -V.55. № 4. -P. 359-362.

257. Millauer, B. High affinity VEGF binding and development expression suggest FLKL as a major regulator of vasculogenesis and angiogenesis / B.

258. Millauer, S. Wizigmann-Voos, H. Schnurch et. al. II Cell 1993. Vol. - 72. - P. 835-846.

259. Mintz, M. Une enquete nationale sur les examens des liquides de kysts para-uterins ponctionnes par echoguidage ou sous controle coelioscopique / M. Mintz, J. de Brux, J.P. Abeille // Contracept. Fertil. Sex. -1992. -V. 20. -P. 463470.

260. Mittal, S. Ultrasound guided aspiration of endometriomas a new therapeutic modality to improve reproductive outcome / S. Mittal, S. Kumar, A. Kumar, A. Verma // Int. J. Gynaecol. Obstet. -1999. -V. 65. № 1. -P. 17-23.

261. Modesitt, S.C. Risk of malignancy in unilocular ovarian cystic tumors less than 10 centimeters in diameter / S.C. Modesitt, E.J. Pavlik, F.R. Ueland et. al. // Obstet. Gynecol. -2003. -V. 102.- P. 594-599.

262. Monnier-Barbarino, P. Management of ovarian cysts: consequences of ovarian surgery on fertility / P. Monnier-Barbarino // J. Gynecol. Obstet. Biol. Reprod. -2001. -V. 30. № 1. Suppl. -P. S86-S93.

263. Moran, O. Cytologic examination of ovarian cyst fluid for the distinction between benign and malignant tumors / O. Moran, J. Menczer, G. Ben-Baruch et al. // Obstet. Gynecol. -1993. -V. 82. -P. 444-446.

264. Morelli, A. Ovarian tumefactions: the advantages and limits of echo-guided needle aspiration. Our experience / A. Morelli, A. Bottero, G. Bricchi // Minerva Ginecol. -1996. -V. 48. № 12. -P. 521-526.

265. Morgan, K.G. Angiogenesis in normal, hyperplastic, and neoplastic endometrium / K.G. Morgan, N. Wilkinson, C.H. Buckley // J.Pathol. 1996. - № 179.-P.-317-320.

266. Mulvany, N.J. Aspiration cytology of ovarian cysts and cystic neoplasms. A study of 235 aspirates / N.J. Mulvany // Acta Cytol. -1996. -V. 40. -№5.-P. 911-920.

267. Myers, C. Antracyclines / C. Myers // Cancer Chemother. And Biol. Response Modif. Annu. 10. Amstrdam. - 1988. - P. 33 - 39.

268. Natarajan, G. Is carboplatin chemically activated before reaching its target sequences? / G. Natarajan, R. Malathi, E. Holler // J. Riomol. Struct. And Dyn. -1999. Vol. 16. №6. - P. 1272-1273.

269. Nicisia, S. // Cancer / S. Nicisia // Path M. 1985. - Vol. 55. - P. 2364 -2372.

270. Obwegeser, R. Echographic evaluation of the integrity of adnexa tumors / R. Obwegeser, I. Stumpften, J. Deutinger, G. Bernaschek // Geburtshilfe Frauenheilkd. -1993. -V. 53. № 2.- P. 108-114.

271. Oyelese, Y. Asymptomatic postmenopausal simple ovarian cyst / Y. Oyelese, A.S. Kueck, J.F. Barter, I. Zalud // Obstet. Gynecol. Surv.- 2002. -V. 57. -№ 12. -P. 803-809.

272. Paloiier L.G., Lotrecchiano G., Ricci G. et all. // Eur. J. Endocrinol. 1999. -Vol. 134.-№4.-P. 431-436.

273. Perez, E.A. Paclitaxel / carboplatin in metastatic breast cancer / E.A. Perez // Cancer Invest. 1999. Vol. 17. - № 1. - P. 43-44.

274. Parker, M.F. Chemical analysis of adnexal cyst fluid / M.F. Parker, S.S. Conslato, A.S. Chang et. al. // Gynecol. Oncol. -1999. -V. 73. -№ 1.- P. 16-20.

275. Patel, M.D. Endometriomas: diagnostic performance of US / M.D. Patel, V.A. Feldstein, D.C. Chen et. al. // Radiology. -1999. -V. 210. -№ 3. -P. 739-745.

276. Peipert, J.F. Risk factors for febrile morbidity after hysterectomy / J.F. Peipert, S. Weitzen, C. Cruickshank, E. Story. D. Ethridge, K. Lapane // Obstetrics & Gynecology. -2004. -P.103:86-91.

277. Petrovic, N. Ultrasound guided aspiration in pathological adnexal processes / N. Petrovic, D. Arko, V.G. Lovrec, I. Takac // Eur. J. Obstet. Gynecol. Reprod. Biol. -2002. -V. 104.- № 1. -P. 52-57.

278. Retsas, S. Fertility after prolonged chemotherapy for metastatic malignat disease / S. Retsas, H. Mackenzei, A. Mohith // Lancet 1996. №9002. -P. 687.

279. Saving fertility for cancer survivors? // Sei. News. 2001. Vol. 159. -№ 26. -P. 410.

280. Ramzy, I. Fine needle aspiration of ovarian masses. II. Correlative cytologic and histologic study of nonneoplastic cysts and noncelomic epithelial neoplasms / I. Ramzy, M. Delaney, P. Rose // Acta Cytol. -1984. -V. 28 (4). -P. 368-384.

281. Redman, J. R. Semen cryopreservation and artificial insemination for Hodgkin's disease / J. R. Redman, D.R. Bajorunas, M.C. Goldstein et al. // J Clin Oncol. 1987. - Vol. - 5. - P. - 233 - 238.

282. Redmer, D.A. Angiogenesis in the ovary / D.A. Redmer, L.P. Reynolds // Rev Reprod. -1996. Vol. - 3. - P. 182-192.

283. Risau, V. Mechanisms of angiogenesis / V. Risau // Nature 1997. № 386.-P.-671-774.

284. Rone, J.D. Preliminary characterization of angiogenic activity in media conditioned by cells from luteinized rat ovaries / J.D. Rone, A.L. Goodman // Endocrinology. 1990. - Vol. -127. - P. 2821-2828.

285. Rusnati, M. Basic fibroblast growt factor factor in ovulatory sycle and postmenopausal human endometrium / M. Rusnati, G. Casarotti, S. Pecorelly, G. Ragnolli // Growth factor. 1990. - Vol. - 3. - P. 297-299.

286. Schollmam C. Krebstherapie an der Jahrtausendwende // Arztez. Naturheilverfahr. 1999. Vol. 40. - № 10. - P. 682-684, 687-688.

287. Schwabe, H. Langfristige toxzitat der polyehemo theranie bei kurativ bechandeltem hondenkarrinom / H. Schwabe et. al. // Deutsch med. wochenschr. 1992.-№4. -P.121-126.

288. Shi Zhou-yin. Zhongliu Fangzhi zazhi // China J. Cancer Prev. and Treat. -2001.-Vol. 8. № 1. — P. 76-77.

289. Shima, Y. Quantitative study on the effect of oncostatic toxicity on murine fertility / Y. Shima // Nippon Sanka Fujinka Gakkai Zasshi.- 1994. Vol. 46.-№7. -P. 589-596.

290. Siddiqui, N. Cancer / N., Siddiqui A.V., Boddy H.D. Thomas et. al. // Br J. -1997. Vol. 75. -№ 2. - P. 278-294.

291. Smith, D.B. The effect of treatment of cancer on male fertility and sexuality / D.B. Smith, R.J. Babian // Cancer Nurs. -1992. № 15(4). - P.271-276.

292. Stephenson, W.T. Evaluation of reproductive capacity in germ cell tumor patients following treatment with cisplatin, etoposide and bleomycin / W.T. Stephenson, S.M. Poirier, L. Rubin et. al. //J. Clin. Oncol.- 1995. Vol. 13. - № 9. - P. 2278-2280.

293. Sailer, M. Endoscopic ultrasound-guided transrectal aspiration of pelvic fluid collections / M. Sailer, D. Bussen, K.H. Fuchs, A. Thiede // Surg Endosc.-2004 May. 18(5). - P. 736-40.

294. Salat-Baroux, J. Management of ovarian cysts / J. Salat-Baroux, Ph. Merviel, F. Kuttenn // BMJ. -1996. -V. 313. -№2. -P. 1098.

295. Sayer, H.G. Premenopausal breast cancer chemotherapy and endocrine therapy / H.G. Sayer, R. Kath, K.O. Kliche, K. Hoffken // Druds. 2002. - Vol. -62(14).-P.-2025-2038.

296. Senger, D.R. Tumor cells sercrete a vascular permeability factor that promotes accumulation of ascites fluid / D.R. Senger, S.J. Galli. A.M. Dvorac et. al. // Science 1983. P. 983-985.

297. Sevelda. P. Prognostic value of the rupture of the capsule in stage I epithelial ovarian carcinoma / P. Sevelda, C. Dittrich, H. Salzer // Gynecol. Oncol1989.- Vol.35. -P.321-2.

298. Sexul functioning and head and neck cancer / K. Siston Amy, A. List Marsy, Robert Schieser et al. // J. Phychosoc. Oncol. -1997. Vol. - 15. 3 - 4. - P. 107-122.

299. Shaked Y., Emmenegger, U., Man, S., Cervi, D., Bertolini, F., BenDavid, Y, and Kerbel, R.S. 2005// Blood, Vol.106. - P. 3058-3061.

300. Simcock, B. Diagnosis and management of simple ovarian cysts: an audit / B. Simcock, N. Anderson // Australas. Radiol. -2005. -V. 49. -№ 1. -P. 2731.

301. Sjovall K., Nilson B., Einhorn N. Different types of rupture of the tumor capsule and the impact on survival in early ovarian carcinoma / K. Sjovall, B. Nilson, N. Einhorn // Int. J. Gynecol. Cancer. -1994. -№ 4.- P. 333-336.

302. Slanina, J. Pregnancy and fetal development after therapy of Hodgkin' s disease / J. Slanina, M. Wannenmacher, J. Spratler // Strahlentherapie. 1985. -Vol. - 161(9). - P. - 558 - 564.

303. Smadja, D.M. Endothelial progenitor cells: characterization, in vitro expansion, and prospects for autologous cell therapy/ D.M. Smadja, A. Cornet, J.Emmerich et. al. // Cell Biol Toxicol. -2007. -23 (4). P. 223-39.

304. Sonography in Obstetrics and Gynecology. Principles & Practice / Ed. by Fleischer A., Manning F., Jeanty P., Romero R. 6th ed. NY: McGraw-Hill, 2001.-P. 1256.

305. Soper, D.E. Pelvic inflammatory desease / D.E. Soper // Infect. Dis. Clin. Noth. -Am. 1994. - Dec. - Vol.8. - №4. - P.821-840.

306. Spechler. S.J. Barrett esophagus: a sequel of chemotherapy/ "S.J. Spechler // Ann. Intern. Med. 1991. - Vol. - 114. -№ 3. - P. 243-244.

307. Strandell, A. Surgery in contemporary infertility / A. Strandell // Current women's health reports. 2003. - Vol.3. - P.367-374.

308. Sweiki, D. Patterns of expression of vascular endothelial growth factor (VEGF) and VEGF receptors in mice suggest a role in hormonally regulated angiogenesis / D. Sweiki, A. Itin, G. Neufeld et. al. // J Clin Invest 1993. Vol. -91.-P. 2235-2243.

309. Takashima Hiromosa, Kaneko Yosuo, Wada Azusa // Jyakuhin Kenkyu. -1996.-Vol. 80.-№2.-P. 316-322.

310. Thiebeaugeorges, O. Hemopathies malignes: sexualite, fertilite et grossesse. II. Fertilite feminine et grossesse / O. Thiebeaugeorges, H. Fernandez // Hematologic. 2001. -Vol. 7.-№2.-P. 112-127.

311. Ticconi, C. Studio della fowzione mestruale in pazienti sottoposte a chemioterapia antiblastica per morbo di Hodgkin / C. Ticconi, F. De-Santish, E. Abruzzese et. al. // G. Ital. ostes e. ginecol. 1992. - Vol. 14. - № 9. - P. 565-567.

312. Taipale J., Keski-Oja J. Growth factors in the extracellular matrix / J. Taipale, J. Keski-Oja//FASEBJ.-1997.-Vol. 11.-№1.-P.-51 -59.

313. Terbell, N.J. Thoracic irradiation in Hodgkin's diseas: disease control and long-term complications / N.J. Terbell, L. Thompson, P. Mauch // Radiat Oncol Biol Phys. 1990. - Vol. - 18(2). - P. - 174 - 183.

314. Terman, B.J. Identification of KDR tyrosin kinase as a receptor for vascular endothelial growth factor / B.J. Terman, M. Daygler-Vermaren, M.E. Carrian et. al. // Boichem Biophys Res Comm 1992. Vol. - 187. - P. 1579 - 1586.

315. Timor-Tritsch, I.E. Puncture procedures utilizing transvaginal ultrasonic guidance / I.E. Timor-Tritsch, D.B. Peinsner, A. Monteagudo // Ultrasound Obstet. Gynecol. 1991. V. 1. №. 2. P. 144 150.

316. Torry, D.S. Vascular endothelial growth factor expression in cycling human endometrium / D.S. Torry, V.J. Holt, J.A. Keenan et. al. // Fertil Steril 1996.-№66; P.-72-79.

317. Torry, D.S. Angiogenesis in the uterus potential regulation and relation to tumor angiogenesis / D.S. Torry, B.J. Rongish //Am J Reprod Immunol. -1992.-№27.- P.-171-179.

318. Turley, H. Gatter K.C., Expression of VEGF in routinely fixed material using a new monoclonal antibody VG1 / H. Turley, P. Scott, V.M. Watts, R. Bicknell, A.L. Harris. K.C. Gatter // J Pathol 1998. 186. - P. 313 - 8.

319. Vercellini, P. The value of cyst puncture in the differential diagnosis of benign ovarian tumours / P. Vercellini, S. Oldani, I. Felicetta., et al. // Hum. Reprod. -1995. -V. 10.- P. 1465 1469.

320. Witt, K.L. Mutagenicity of anticancer drugs in mammalian germ cells / K.L. Witt, J.B. Bishop // Mutat. Res. 1996. Vol. 355. - № 1-2. - P. 209 - 234.

321. Wang, T. The expression and implication of proliferating cell nuclear antigen and p53 protein in reflux esophagitis lesions / T.Wang, B. Liu, L. Wang., et. al. // Zhonghua Nei Ke Za Zhi. 2002. - Vol. - 41, №1. - P. 39-42.

322. Weibel, E.R. Stereological methods / E.R. Weibel // London: Academic Press. 1979. - 415p.

323. Weiss, P. Liver biopsi findings in patients with bronchial asthma receiving long-term methotrexate therapy / P. Weiss, T.R. Shulimzon, A. Horovits, R.J. Shiner // Hepatology.- 1999.- Vol.30. -№4. P.550A.

324. Whitehead, E.The effects of Hodgkin's disease and combination chemotherapy on gonadal function in the adult Tale / E. Whitehead, S.M. Shalet, G. Blackledge, l.Todd, D. Crowther, C.G. Beardwell // Cancer. 1982. - Vol. 49(3).-P. 418-422.

325. Zimmerman, H. Hepatotoxieiti. The adverse effectse of draqs and other chemical on the liver / H. Zimmerman // New York: Appleton-Century-Crofts.-1978. -P.436.

326. Zummerman, H. Draq-induced liver disease / In: Schiff E., Sorrell M., Maddrey W., eds. Schiff diseases of the liver.8th ed. //Philadelphia: LippincottRaven. 1999. -P.973-1064.

327. Zummerman, H. Noxic and drag-indaced hepatitis / H. Zummerman, W. Maddrey// Diseases of the liver eds. Shiff 5th ed. Philadelphia, Toronto. 1982. -P.621-682.

Автореферат и диссертация по медицине (14.03.02) на тему:Патоморфологические изменения в яичниках крыс при цикловой полихимиотерапии

Автореферат диссертации по медицине на тему Патоморфологические изменения в яичниках крыс при цикловой полихимиотерапии

Оглавление диссертации Гвоздева, Наталья Викторовна :: 2012 :: Новосибирск

Введение диссертации по теме "Патологическая анатомия", Гвоздева, Наталья Викторовна, автореферат

Заключение диссертационного исследования на тему "Патоморфологические изменения в яичниках крыс при цикловой полихимиотерапии"

Список использованной литературы по медицине, диссертация 2012 года, Гвоздева, Наталья Викторовна

Похожие научные работы

Каталог диссертаций