Автореферат и диссертация по медицине (14.00.05) на тему:Патология желудочно-кишечного тракта у больных бронхиальной астмой (БА) и ее терапевтическая коррекция

На правах рукописи

ЧАМСУТДИНОВ Наби Умматович

г

ПАТОЛОГИЯ ЖЕЛУДОЧНО-КИШЕЧНОГО ТРАКТА У БОЛЬНЫХ БРОНХИАЛЬНОЙ АСТМОЙ И ЕЕ ТЕРАПЕВТИЧЕСКАЯ КОРРЕКЦИЯ

14.00.05 - внутренние болезни

АВТОРЕФЕРАТ диссертации на соискание ученой степени доктора медицинских наук

Махачкала 2005

Работа выполнена в Государственном образовательном учреждении высшего профессионального образования «Дагестанская государственная медицинская академия Министерства здравоохранения и социального развития Российской Федерации»

Научный консультант: доктор медицинских наук, профессор

Минкаилов Кура-Магомед Омарович

Официальные оппоненты: доктор медицинских наук, профессор

Хадарцев Александр Агубечирович

доктор медицинских наук, профессор

Иванов Сергей Георгиевич

доктор медицинских наук, профессор

Эседов Эсед Мутагирович

Ведущая организация: НИИ пульмонологии МЗ СР РФ

Защита диссертации состоится « 14 » июня 2005 г. в 12 часов на заседании диссертационного совета Д.208.025.01 в ГОУ ВПО «Дагестанская государственная медицинская академия МЗ СР РФ» (367012, Республика Дагестан, г. Махачкала, пл. Ленина, 1).

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке ГОУ ВПО «Дагестанская Государственная медицинская академия МЗ СР РФ (г. Махачкала, ул. Алиева, 1).

Автореферат разослан " 10 " мая 2005 г.

Ученый секретарь диссертационного совета, доктор медицинских наук, профессор

М.Р.Абдуллаев

¡S4B?

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

Актуальность проблемы. XXI век встретил нас всплеском легочных заболеваний и лидирующие позиции среди них занимает бронхиальная астма (БА) (Чучалин А.Г., 2002; GINA, 2002). Согласно проведенным в России, по принципу доказательной медицины исследованиям, 5 % взрослого и 7 % детского населения страны, в среднем 8,7 миллионов человек, страдают БА (Чучалин А.Г., 1997). При этом отмечается частое сочетание ее с заболеваниями желудочно-кишечного тракта (ЖКТ), изучение которых выявило патологические изменения в виде эзофагитов, грыж пищеводного отверстия диафрагмы, гастроэзофагеальной рефлюксной болезни (ГЭРБ), гастритов, дуоденитов, эрозивно-язвенных заболеваний гастродуоде-нальной зоны, колитов (Калинина Е.П., 1997; Балкарова Е.О., 1999; Бейтуганова И.М., 1999; Лещенко И.В., Прохорова Л.В., 2002; Чучалин А.Г., 2002; Richter J.E., 2000; Field S.K., 2000; Dobashi К., 2001; Harding S.M., 2001; Mogica Martinez M.D., Paredes Cruz E., Tenorio Pastrana M.A., Rodriguez Castellón J., Molina Ortiz C. et al., 2001). В то же время процент выявляемой патологии ЖКТ имеет значительные расхождения. Зачастую только констатируется факт обнаружения патологических изменений в слизистой оболочке (СО) ЖКТ и довольно скупо объясняются возможные механизмы их появления.

Основными причинами изменений, выявляемых в ЖКТ у больных БА, считаются местная тканевая гипоксия, повышение внутри-брюшного давления, дисбактериоз кишечника, а также повреждения СО желудка лекарственными средствами. Однако ими затруднительно объяснить все механизмы развития патологических изменений в СО ЖКТ. Существует мнение, что БА является системным заболеванием, протекающим с поражением многих органов, в том числе и ЖКТ (Чучалин А.Г., 2002). При этом, в качестве вероятных, рассматриваются иммунные механизмы его поражения. В то же время местная иммунная система ЖКТ у этой категории больных не изучена.

Последние годы, характеризующиеся значительным количеством открытий во многих отраслях медицины: в иммунологии, эндокринологии и неврологии - позволяют по иному оценивать изменения в ЖКТ у больных БА. Неоспоримыми фактами являются: общность иммунной системы слизистых (Акмаев И.Г., 1997; Беляков И.М., 1997; Игнатьева Г.А., 1998); тесная ту» ирйрп-арцрцрнннпй системы

рос национальная

КИКЛ ПОТЕКА

ЖКТ и легких, а также тесное взаимодействие иммунной, нервной и эндокринной систем (Акмаев И.Г., 1997; Халиф И.Л., 1998). Все это обосновывает возможность иммунных и нейроэндокринных механизмов поражения ЖКТ у больных БА.

Необходимость научного изучения этих вопросов обоснована высокой частотой патологии ЖКТ у больных БА, которая утяжеляет ее клиническое течение и приводит к ухудшению качества жизни этих больных. Констатация наличия патологических изменений в ЖКТ у больных БА выдвигает на первый план вопросы их терапевтической коррекции, которые у этой категории больных на сегодняшний день не достаточно разработаны.

Цель исследования: оценка клинического и морфо-функционального состояния желудочно-кишечного тракта у больных экзогенной формой бронхиальной астмы и разработка методов терапевтической коррекции его нарушений.

Задачи исследования:

1. Изучить особенности клинико-эндоскопического состояния пищевода, желудка, двенадцатиперстной и толстой кишок у больных бронхиальной астмой.

2. Провести гистологическое исследование слизистой оболочки пищевода, желудка, двенадцатиперстной и толстой кишок у больных бронхиальной астмой.

3. Провести морфометрический подсчет клеточных элементов слизистой оболочки желудка, двенадцатиперстной и толстой кишок у больных бронхиальной астмой.

4. Провести иммунногистохимические исследования слизистой оболочки желудка, двенадцатиперстной и толстой кишок у больных бронхиальной астмой для выявления в ней ^-позитивных клеток.

5. Изучить корреляционную зависимость между количеством сывороточного и абсолютным количеством клеточных элементов слизистой оболочки толстой кишки у больных бронхиальной астмой.

6. У больных бронхиальной астмой провести морфометрический подсчет абсолютного количества общей популяции эндокринных клеток в слизистой оболочке толстой кишки и изучить их корреляционную зависимость от количества ¡^-содержащих клеток слизистой оболочки и сывороточного

7. Для выявления ультраструктурных изменений, развивающихся в слизистых, оболочках желудка и толстой кишки у больных бронхи-

»а' ■«'•**>* 4

альной астмой провести их электронно-микроскопическое исследование.

8. Оценить терапевтическую эффективность даларгина в лечении

БА.

9. Разработать методы терапевтической коррекции язвенной болезни, гастроэзофагеальной рефлюксной болезни и хронического неязвенного колита у больных бронхиальной астмой.

Научная новизна. Впервые на большом клиническом материале (177 больных БА) проведено изучение клинического и морфо-функционального состояния ЖКТ. Определены гистологические и морфометрические критерии, позволяющие верифицировать поражение СО пищевода, желудка, двенадцатиперстной и толстой кишок у больных БА. Проведенные исследования СО пищевода, желудка, двенадцатиперстной и толстой кишок выявили в ней, помимо местной тканевой ишемии, хронический воспалительный процесс, протекающий по ^Е-детерминированному типу.

Кроме того, морфометрическое исследование СО толстой кишки у больных БА выявило трехкратное увеличение в ней, по сравнению с группой контроля, абсолютного количества общей популяции эндокринных клеток. При этом количество эндокринных клеток нарастало с усилением тяжести течения бронхиальной астмы. Электронно-микроскопические исследования ЕС, О, и N типов эндокринных клеток СО желудка и толстой кишки выявили в них процессы деграну-ляции, дистрофии и отека. Указанные изменения предполагают развитие дисбаланса эндокринной системы желудка и толстой кишки у больных БА.

Впервые определено место даларгина в лечении БА и сочетанной с ней желудочно-кишечной патологии, выявлен его положительный клинико-эндоскопический эффект как на уровне бронхов, так и на уровне желудочно - кишечного тракта.

Впервые в лечении эрозивно-язвенных заболеваний гастродуоде-нальной зоны и ГЭРБ у больных БА использована комбинация омеза с даларгином и омеза с даларгином и сайтотеком и при этом показана высокая их эффективность.

Практическая значимость. Показано, что больным БА необходимо проводить целенаправленное исследование ЖКТ с целью раннего выявления в нем патологических изменений.

Использование гистологических, морфометрических и иммунно-гистохимических исследований СО ЖКТ у больных БА позволяет оценить степень активности воспалительного процесса, состояние местной иммунной и эндокринной систем, что имеет практическую ценность. Эти данные могут быть использованы в практической работе, как клиницистов, так и патоморфологов. Разработанные нами гистологические и морфометрические критерии поражения СО ЖКТ у больных БА, могут быть использованы патоморфологами в дифференциальной диагностике эзофагитов, гастритов, дуоденитов и колитов.

В комплексе с традиционными антиастматическими лекарственными средствами, с целью противовоспалительной терапии БА может использоваться даларгин. При сочетании бронхиальной астмы с хроническим неязвенным колитом даларгин является препаратом выбора

Выявленный высокий процент патологии ЖКТ у больных БА требует пристального внимания клиницистов к этой проблеме с целью ее раннего выявления и лечения. Разработанные в этой связи двухсостав-ная (омез + даларгин) и трехсоставная (омез+даларгин+сайтотек) схемы лечения ГЭРБ и эрозивно-язвенных заболеваний гастродуоденальной зоны могут широко использоваться в терапевтической практике.

Внедрение результатов работы в клиническую практику и учебный процесс. Полученные по результатам исследования рационализаторские предложения внедрены в практическую деятельность эндоскопического отделения Махачкалинской больницы ГУ «Южноокружного медицинского центра МЗ СР РФ». Результаты диссертационного исследования по диагностике и лечению заболеваний ЖКТ у пациентов с БА внедрены в практическую деятельность Махачкалинской больницы и поликлиники ГУ «Южно-окружного медицинского центра МЗ СРРФ».

Материалы диссертационного исследования внедрены в учебный процесс и используются на кафедрах факультетской терапии и патологической анатомии ГОУ ВПО «Дагестанская государственная медицинская академия МЗ СР РФ».

Основные положения, выносимые на защиту.

1. У всех исследованных больных экзогенной формой БА выявлены: хронические эзофагит, гастрит, дуоденит, неязвенный колит; у 71,2% больных - ГЭРБ, из них в 12,2% случаев эрозивная форма; у

38,8% больных - грыжи пищеводного отверстия диафрагмы; у 32,6% больных - язвенная болезнь желудка и двенадцатиперстной кишки, у 17,3% больных - эрозивные гастрит и дуоденит.

2. У пациентов с БА в СО пищевода, желудка, двенадцатиперстной и толстой кишок выявлен хронический воспалительный процесс, в основе которого лежат иммунные нарушения, протекающие по IgE-детерминированному типу и дисбаланс местной эндокринной системы.

3. С целью противовоспалительной терапии Б А и сочетанного с ней хронического неязвенного колита может быть использован да-ларгин в комплексе с "традиционными" антиастматическими лекарственными средствами.

4. В лечении ГЭРБ и эрозивно-язвенных заболеваний гастродуо-денальной зоны у больных БА рекомендованы двухсоставная (омез+даларгин) и трехсоставная (омез+ даларгин+сайтотек) схемы лечения.

Апробация работы. Материалы диссертации доложены на заседаниях: 12-го Национального конгресса по болезням органов дыхания (Москва, 2002); 2-й республиканской конференции по новым технологиям в медицине (Махачкала, 2003); 14-го Национального конгресса по болезням органов дыхания (Москва, 2004); Республиканского терапевтического общества (Махачкала, 2004); расширенной конференции сотрудников кафедр факультетской терапии, внутренних болезней педиатрического и стоматологического факультетов, пропедевтики внутренних болезней, кардиологии и семейной медицины, инфекционных болезней с курсом эпидемиологии, патологической физиологии и клинической фармакологии, анестезиологии и реанимации ГОУ ВПО «Дагестанская государственная медицинская академия МЗ СР РФ», а также Махачкалинской больницы и поликлиники ГУ «Южно-окружного медицинского центра МЗ СР РФ» (Махачкала, 2004); XVIII межрегиональной научно-практической конференции по актуальным вопросам повышения эффективности здравоохранения (Липецк, 2005); III международной научно-практической конференции по фундаментальным и прикладным исследованиям в системе образования (Тамбов, 2005).

Публикации. Всего по материалам диссертационного исследования опубликовано 37 печатных работ, из которых 5 методических пособий для врачей, 1 монография и 6 статей в рецензируемых

центральных журналах, рекомендованных ВАК МО РФ для публикации материалов докторской диссертации («Вестник новых медицинских технологий», «Вестник Санкт-Петербургской медицинской академии им. И.И.Мечникова», «Пульмонология»),

Объем и структура диссертации. Диссертация изложена на 242 страницах машинописного текста, состоит из введения, 5 глав, заключения, выводов, практических рекомендаций, указателя литературы, включающего 335 источников, в том числе отечественных -116 и иностранных - 219. Работа иллюстрирована 37 таблицами и 125 рисунком.

МАТЕРИАЛ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

Всего обследовано 177 больных экзогенной формой БА (средний возраст 41,6+3 года), из них 94 женщины (средний возраст 39,5+2,9 лет) и 83 мужчины (средний возраст - 43,9+3,1 лет), которым было проведено исследование ЖКТ.

Диагноз БА выставляли в соответствии с Международной классификацией болезней и проблем, связанных со здоровьем (10 пересмотр) (ВОЗ, Женева, 1992г.), а тяжесть течения определяли в соответствии с Глобальной стратегией по профилактике и лечению БА (GINA, 2002г.).

Контрольную группу, для сравнительного анализа состояния ЖКТ составили 13 здоровых добровольцев (9 мужчин и 4 женщины, средний возраст 20,6+0,8 лет).

Все исследования проводились после получения письменного добровольного информированного согласия больных и здоровых лиц на проведение исследований. Кроме общепринятых лабораторных и инструментальных методов исследования, проводилось исследование по специальной программе: компьютерная полиспирометрия, определение IgE в крови, эзофагогастродуоденоскопия с биопсией, колоноскопия или ректоскопия с биопсией, бронхоскопия с биопсией, гистологическое исследование биопсийного материала, морфо-метрическое исследование СО желудка, двенадцатиперстной и толстой кишок; определение IgE-содержащих клеток в СО желудка, двенадцатиперстной и толстой кишок, определение в мазке со СО желудка Helicobacter pylori (HP), электронно-микроскопическое исследование СО желудка и толстой кишки.

Исследование функции внешнего дыхания выполнялось на компьютерном полиспирометре ПСМ-01 и «Этон - 01-02» (Россия). Исследовались следующие показатели: жизненная емкость легких (ЖЕЛ), объем форсированного выдоха за 1-ую секунду (ОФВО, максимальная объемная скорость МОС75, МОС50, МОС25 (на уровне крупных, средних и мелких бронхов соответственно).

Бронхоскопия с биопсией осуществлялась с использованием гибкого фибробронхоскопа FB-3R фирмы "Olympus" (Япония).

Эзофагогастродуоденоскония с биопсией проводилась с использованием гибкого эзофагогастродуоденоскопа «ГДБВО-4М», производства JIOMO, Ленинград. Осматривалась СО пищевода, желудка и двенадцатиперстной кишки на всем протяжении. Оценивались распространенность патологических изменений и степень воспалительного процесса.

При постановке диагноза гастроэзофагеальной рефлюксной болезни использовали классификацию по Savary Miller (1978 г.).

Забор материала со слизистой желудка методом эндоскопической катетеризации выполнили по собственной методике (рационализаторские предложения №03-1220 и №03-1221 от 11 марта 2003 г, ДГМА).

Определение Helicobacter pylory проводили в мазках со СО желудка, окрашенных по Романовскому-Гимза, подсчитывая количество микробных тел в поле зрения светового микроскопа при его увеличении х 360.

Колоноскопия с биопсией осуществлялась с использованием гибкого фиброколоноскопа "КУ-ВО-1" производства ЛОМО, Ленинград. СО толстой кишки осматривалась на всем протяжении, оценивались протяженность патологических изменений и степень воспалительного процесса

Ректоскопия с биопсией осуществлялась отечественным оптиковолоконным ректоскопом «Ре-ВС-3», производства ЛОМО, Санкт-Петербург. Осматривалась СО прямой и конечного отдела сигмовидной кишки, оценивались степень воспалительного процесса

Для фиксации и проводки биопсийного материала использовали собственную методику (рационализаторское предложение "Экспресс-методика фиксации и проводки биопсийного материала" N98959 от 10 июня 1998 г., ДГМА).

Методики окраски биопсийного материала. Окраску парафиновых срезов толщиной 3-5 мкм из бронхо-, эзофаго-, гастро- и дуо-денобиоптатов осуществляли гематоксилином и эозином и по Крей-бергу. Окраску парафиновых срезов толщиной 3-5 мкм из колоноби-оптатов осуществляли гематоксилином и эозином, толуидиновым синим (на тучные клетки), по Гримелиусу (на эндокринные клетки) и Шифф-реактивом (на бокаловидные клетки).

Определение IgE-содержащих клеток в колонобиоптатах осуществляли непрямым методом Кунса. Для постановки реакций использовали моноклональные антитела к IgE мыши, гамма-глобулиновая фракция, в разведении 1:10 и меченные флюоресцеин-изотиоцианатом антитела против иммуноглобулинов мыши в разведении 1:10.

Определение IgE-позитивных клеток в гастро- и дуодеиоби-оптатах осуществляли по общепринятой методике (Boon М.Е., Кок L.P., 1987) на депарафинированных срезах толщиной 4-5 мкм покрытых APES-адгезивом. Иммунногистохимическую реакцию проводили с предварительной обработкой срезов в СВЧ-печи с применением цитратного буфера с рН 6,0. Реакцию выполняли с использованием стрептавидиновой метки и DAB (DAB Quick kit, Novocastra, UK). Применяли антитела для выявления IgE (Хема-Медика, Россия). В качестве фонового красителя использовали гематоксилин.

Морфометрический подсчет клеточных элементов СО желудка и двенадцатиперстной кишки проводили на парафиновых срезах толщиной 3-5 мкм, окрашенных гематоксилином и эозином и по Крейбергу. Клеточный состав желудка и двенадцатиперстной кишки подсчитывали в 1мм3 СО, в одном поле зрения светового микроскопа.

Морфометрический анализ СО толстой кишки проводили с помощью сетки Автандилова. Определяли высоту поверхностного эпителия и эпителия крипт, глубину крипт, толщину СО в мкм, абсолютное количество бокаловидных клеток поверхностного эпителия и эпителия крипт, абсолютное количество межэпителиальных лимфоцитов в поверхностном и криптальном эпителии, процентное соотношение лимфоцитов с зоной лизиса в поверхностном и криптальном эпителии. В собственной пластинке СО определяли клеточную плотность инфильтрата на единицу площади в 1 мм2, исследуя 8-10 полей зрения в каждом препарате (площадь поля зрения 45x104 мм2).

Среди клеток собственной пластинки СО определяли абсолютное количество лимфоцитов, плазматических клеток, макрофагов, фибробластов, фиброцитов, эозинофилов, нейтрофилов, тучных клеток, бокаловидных клеток, IgE-содержащих клеток и общую популяцию эндокринных клеток.

Для выявления ультраструктурных изменений, развивающихся в СО желудка и толстой кишки у больных БА провели электронно-микроскопическое исследование гастробиоптатов и колонобиоптатов. Для электронно-микроскопических исследований биопгаты СО желудка и толстой кишки фиксировали в 2,5% растворе глютарового альдегида на какодилатном буфере (РН=7,3) с последующей дополнительной фиксацией в 1% растворе четырехокиси осмия и заливкой в смесь эпона и арадцита. Затем для прицельной заточки готовили полутонкие срезы, окрашивали метиленовым синим - азур IL Ультратонкие срезы, полученные на ультратоме LKB-III, контрастировали цитратом свинца и изучали в электронном микроскопе JEM-100CX2.

Исследование общего IgE в крови проводили иммунофермент-ным методом (набор IgE ИФА, СП ДИАплюс, Москва).

Статистическую обработку полученных данных выполнили с помощью статистических пакетов программ Microsoft Excel и Biostat. В группах с нормальным распределением данных использовали t-критерий Стьюдента, в выборках с ненормальным распределением применяли непараметрические критерии Вилкоксона и Манни-Уитни. Для определения взаимосвязи изучаемых параметров пользовались дисперсионным и корреляционным анализом.

РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ И ИХ ОБСУЖДЕНИЕ

1. Клиническая и морфо-функциональная характеристика желудочно-кишечного тракта у больных бронхиальной астмой

Тщательный сбор жалоб показал, что наиболее характерными гастроэнтерологическими симптомами у больных БА были изжога, отрыжка, чувство переполнения в верхней половине живота после еды, вздутие и урчание в животе, нарушения стула (запоры, поносы, чередование запоров и поносов), боли в гастродуоденальной зоне и в проекции толстой кишки. Частота гастроэнтерологической симптоматики нарастала с усилением тяжести течения БА (табл.1).

Таблица 1

Частота выявления гастроэнтерологических симптомов у больных бронхиальной астмой (п,%)

Всего Легкое Легкое Средней Тяжелое

Характер симптомов (п=177) интермит. течение 01=25) персист. течение (п=46) тяжести течение (п=58) течение (п=48)

п % п % п % п % п %

Изжога 126 71,2 12 48,0 28 60,8 44 75,8* 42 87,5*

Отрыжка 107 61,6 9 36,0 23 50,0 39 67,2* 36 75,0*

Горечь во рту 36 20,3 2 8,0 7 15,2 13 22,4 14 29,2

Боль в гастродуоде-нальной зоне 93 52,5 6 24,0 16 34,8 35 60,3* 36 75,0*

Чувство переполнения в эпигастрии после еды 90 50,8 8 32,0 19 41,3 30 51,7 33 68,7*

Загрудинные боли 5 2,8 - - - - 4 8.3

Срыгивание 1 0,6 1 2,1

Чувство кома за грудиной после еды 1 0,6 1 2,1

Тошнота 1 0,6 1 2,1

Рвота 1 0,6 - 1 2,1

Слюнотечение 1 0,6 1 2,1

Вздутие и урчание в животе 116 65,6 9 36,0 23 50,0 45 77,8* 39 81,2*

Боли по ходу толстой кишки 103 58Д 8 32,0 20 43,5 39 67,2* 36 75,0*

Нарушения стула: - поносы 101 52 57,1 29,4 6 3 24,0 12,0 22 12 47,8 26,0 37 19 63,8* 32,8 36 18 75,0* 37,5

-запоры 34 19,2 2 8,0 8 18,2 12 20,7 12 25,0

- чередование запоров и поносов 15 8,5 1 4,0 2 4,5 6 10,3 6 12,5

Нормальный стул 76 42,9 19 76,0 24 52,2 21 36,2* 12 25,0*

Боль в гастродуоде-нальной зоне при паль- 124 70,0 12 48,0 28 60,8 43 74,1* 41 85,4*

пации

с.Менделя 4 2,25 4 8,3

Боли при пальпации толстой кишки 109 61,6 8 32,0 21 47,7 42 72,4* 38 79,1*

Примечание: * - Р<0,05 по сравнению с легким интермитгирующим течением БА.

Проведенные клиннко-эндоскопические исследования выявили у 100% исследованных больных - хронические дуоденит и гастрит; у

37,7% - хронический эзофагит; у 32,6% - язвенную болезнь, из них у 20,4% желудочной и у 12,2% дуоденальной локализации; у 17,3% -гастродуоденальные эрозии; у 33,7% - рубцовую деформацию луковицы двенадцатиперстной кишки; у 50% - недостаточность привратника; у 45,9% - дуодено-гастральный рефлюкс; у 44,9% - недостаточность кардии; у 38,8% - грыжи пищеводного отверстия диафрагмы; у 71,2% - ГЭРБ, из них у эндоскопически негативную и у 11.1% эндоскопически позитивную формы (из них у 12,2% больных эрозивную форму); у 72,3% - хронический неязвенный колит. С усилением тяжести течения БА нарастало как количество, так и тяжесть течения выявляемых заболеваний ЖКТ (табл. 2).

Таблица 2

Частота патологии желудочно-кишечного тракта в зависимости от тяжести течения бронхиальной астмы (но данным клинико-эндоскопических исследований, %)

Характер патологии Легкое Легкое Сред- Тяжелое

интермит. персист ней тя- течение

течение течение жести

Хронический эзофагит 16,6 25 39,5 47,2*

ГЭРБ 48 60,8 75,8* 87,5*

Недостаточность кардии 25 33,3 44,7 55,5*

Хиатальная грыжа 16,7 25 39,5 50*

Хронический гастрит 100 100 100 100

Хронический дуоденит 100 100 100 100

Язвенная болезнь 8,3 16,7 31,5 47,2*

Гастродуоденальные эрозии _ 8,3 15,7 27,7

Рубцовая деформация луковицы двенадцатиперстной кишки 8,3 16,6 34,2 47,2*

Недостаточность привратника 25 33,3 50 63,8*

Дуодено-гастральный рефлюкс 25 33,3 44,7 58,3

Хронический колит 44 60,9 81 89,5*

Примечание: *Р<0,05 по сравнению с легким интермиттирующим течением

Анализ литературы показал довольно скупые данные по морфологии и морфометрии СО ЖКТ у больных БА. Проведенные нами гистологические и морфометрические исследования СО пищевода, желудка, двенадцатиперстной и толстой кишок выявили в ней хроническое воспаление. Клеточный инфильтрат СО пищевода у исследованных нами больных состоял из эозинофилов, плазматических клеток, нейтрофилов, лимфоцитов. При этом превалировала эозино-фильно-плазмацитарная инфильтрация. Клеточный инфильтрат СО желудка и двенадцатиперстной кишки у исследованных нами больных был представлен лимфоцитами, эозинофшхами, плазматическими клетками, палочкоядерными лейкоцитами (табл.3). Преимущественно выявлялась лимфоцитарная и плазмацитарная инфильтрация. Указанный характер инфильтрации предполагает развитие у больных БА иммунного воспаления в пищеводе, желудке и двенадцатиперстной кишке.

Таблица 3

Клеточный состав слизистой оболочки желудка и двенадцатиперстной кишки у больных бронхиальной астмой _[абс.к-во в 1мм3, (М±т)1_

Показатели Желудок (п=13) Двенадцатиперстная кишка (п=13)

Эозинофилы 70,0+15,7 16,4+3,6

Лимфоциты 746,1+94,8 128,0+22,0

Плазматические клетки 72,1+15,9 21,1+4,2

Палочкоядерныелейкоциты 93,6+32,5 12,6+4,0

Тучные клетки 3,1+0,9 -

^-позитивные эозинофилы 1,4+03 2,7+0,3

1{*Е-позитивные лимфоциты 1,5+0,4 1,2+0,3

НР в мазке (цитология) 7 (53,8%) -

Цитологическое исследование выявило в мазках со СО желудка НР у 53,8 % обследованных больных. Известно, что при НР-ассоциированном гастрите клеточный инфильтрат представляется в основном плазматическими клетками, количество которых превышает в несколько раз количество лимфоцитов (Аруин Л.И., Григорьев П.Я., Исаков В.А., Яковенко Э.П., 1993). У исследованных же нами больных количество лимфоцитов в СО желудка превышало количество плазматических клеток на 934%. Указанное выше позволяет

предполагать участие именно 1{*Е-детерминированных механизмов развитии воспаления в СО желудка у исследованных нами больных. Подтверждением последнего является выявление у исследованных нами больных в СО желудка и двенадцатиперстной кишки позитивных лимфоцитов и эозинофилов (табл.3).

Морфометрическое исследование СО толстой кишки выявило достоверно значимое, по сравнению с группой контроля, истончение ее слизистой, уменьшение глубины крипт, высоты поверхностного и крип-тального эпителия, увеличение клеточной плотности инфильтрата, количества лимфоцитов криптального эпителия с зоной лизиса и бокаловидных клеток поверхностного эпителия (табл.4).

Таблица 4

Морфометрические показатели слизистой оболочки толстой

кишки у больных б ронхиальной астмой (М+т

Показатели Контрольная группа (п=7) Бронхиальная астма Р

Толщина слизистой оболочки толстой кишки (мкм.) (п=68) 560,0+8,8 432,8+7,4 <0,001

Высота поверхностного эпителия (мкм.) (п=113) 37,5+1,2 28,7+0,6 <0,001

Высота эпителия крипт (мкм.) (п=135) 26,8+1,1 22,3+0,5 =0,002

Глубина крипт (мкм.) (п=60) 496,8+12,3 384,9+6,1 <0,001

Бокаловидные клетки поверхностного эпителия (%)(п=120) 7,0+1,0 9,2±0,3 =0,038

Бокаловидные клетки эпителия крипт (%) (п=140) 31,7+1,8 34,4+0,7 =0,1

Клеточная плотность (абс.ч.) (п=141) 12114,3±367,8 17557,0+206,1 <0,001

Межэпителиально расположенные лимфоциты поверхностного эпителия (%)(п=120) 13,6+1,3 12,5+0,4 =0,23

Межэпителиально расположенные лимфоциты эпителия крипт (%)(п=140) 13,7+1,2 13,2+0,3 =0,36

Лимфоциты с зоной лизиса поверхностного эпителия (%) (п=120) 56,9+0,6 57,4+0,6 =0,28

Лимфоциты с зоной лизиса эпителия крипт (%) (п=141) 53,2+0,6 56,9+0,5 =0,00025

Многие авторы при хроническом аллергическом воспалении в кишечнике находят разнообразные изменения состава клеточного инфильтрата ее слизистой (Чучалин А.Г. и соавт., 1995; Щербаков И.Т., 1996; Калинина Е.П., 1997; Колганова Н.А. и соавт. 1997; Комптон К.К., 1998; Балкарова Е.О., 1999; Бейтуганова И. М., 1999). Проведенные нами исследования показали, что у больных БА в составе клеточного инфильтрата СО толстой кишки выявляются плазматические клетки, лимфоциты, эозинофилы, нейтрофилы, макрофа- ' ги, фибробласты, фиброциты, бокаловидные, тучные, эндокринные и ^-содержащие клетки (табл.5).

Таблица 5

Клеточный состав слизистой оболочки толстой кишки у больных бронхиальной астмой [абс.к-во в 1мм2, (М±ш)1

Показатели Бронхиальная астма (п=141) Контрольная группа (п=13) Р

Клеточная плотность инфильтрата 17557,0±305,0** 12202,11267,2 <0,001

Лимфоциты 3897,8+59,6* 3569,0+67,7 <0,001

Плазматические клетки 6683,8±144,3** 2632,1+88,6 <0,001

Макрофаги 1053,0+26,4 1036,9+72,1 0,84

Фибробласты 2479,9+55,2 2384,0+132,4 0,51

Фиброциты 1372,3+33,9 1508,2+126,5 0,3

Эозинофилы 798,5+30,2** 165,5+10,9 <0,001

Нейтрофилы 190,4+6,8** 62,5+4,7 <0,001

Бокаловидные клетки 274,4±6,2** 150,5+2,6 <0,001

Эндокринные клетки (общая популяция) 5,8±0,2** 1,8+0,2 <0,001

Тучные клетки 130,5+0,6* 104,2+3,6 <0,001

1{»Е-содержащие клетки 41,2+0,6** 25,5+0,8 <0,001

В СО толстой кишки преимущественно выявлялась плазмакпе-точная и лимфоцитарная инфильтрация, при этом абсолютное количество плазматических клеток превышало количество лимфоцитов на 171,5%. В сравнении с группой контроля, количество лимфоцитов было увеличено на 8,7%, плазматических клеток на 153,6%, макрофагов на 1,5%, фибробластов на 4%, эозинофилов на 382,4%, ней-трофилов на 204,6%, бокаловидных клеток на 82,3%, тучных клеток

на 25,4%, ^-содержащих клеток на 61,5%, общей популяции эндокринных клеток на 222,2%. С усилением тяжести течения БА нарастала и клеточная инфильтрация СО толстой кишки (табл.6).

Таблица б

^Е крови (ЕД/мл) и клеточные элементы слизистой оболочки толстой кишки (абсолютное количество в 1мм2) в зависимости _от тяжести течения бронхиальной астмы (М±т)_

Показатели Легкое ин-термит. течение (п=22) Легкое пер-сист. течение (п=44) Средней тяжести течение (п=48) Тяжелое течение (п=27)

1{5Е крови 208,0110,0**" 369,9113,4**" 605,8119,3**" 780,3138,0"

Клеточная плотность инфильтрата 12862,9±565,4 АЛ 16983,71482,5 »•АА 18941,71435,3 •• 19854,61350,9

Лимфоциты 3473,4±117,4 4110,51138,2 «л 4013,4180,5 ••А 3691,3186,1

Плазматические клетки 36533132,3 • •АА 6029,4191,5 ••АА 7610,31104,1 ••АА 85723:78,9 ••

Макрофаги 977,0±63,7 1087,3145,9 1079,3148,8 1012357,1

Фибробласты 2431,31139,3 2615,11120,6 АА 2556,3187,7 АА 2163,4160,0

Фиброциты 1492,0199,2* 1511,4159,0" 1325,4154,7" 1131,3153,3*

Эозинофилы 308,2+17,4"" 662,0+24,4"™ 928,0+41,3*"" 1190,3151,6**

Нейтрофилы 77,415,8" 153,017,1*'" 227,116,7"" 278311,1"

содержащие клетки 31,1Ю,6**" 35,810,4"" 45,310,4"" 50,810,5"

Эндокринные клетки 2,9Ю,2**~ 4,910,1**" 6,710,2**" 8,6±0,4**

Тучные клетки 120,8Ю,7*" 126,710,5**" 132,510,6"" 14111,2"

Бокаловидные клетки 189,414,2"" 231,013,9**" 307,814,4"" 37817,4"

Примечание: Различия показателей с группой контроля: * - Р<0,05; ** - Р<0,001.

Различия показателей с тяжелым течением: л - РО.ОЗ;** - Р<0,001.

В сравнении с легким интермитгирующим течением, в группе больных с тяжелым течением БА в СО толстой кишки увеличивалось абсолютное количество лимфоцитов на 2,9%, плазматических клеток

на 134,6%, макрофагов на 3,6%, эозинофилов на 286,2%, нейтрофи-лов на 259,4%, бокаловидных клеток на 99,6%, тучных клеток на 16,7%, ^-содержащих клеток на 63,3%, общей популяции эндокринных клеток на 196,5%.

В периферической крови больных БА выявлено увеличение содержания до 504,9+2, против 52,2+4,2 в группе контроля (Р<0,001). С увеличением содержания сывороточного ^Е в СО толстой кишки нарастала клеточная инфильтрация (табл.6). Кроме того, с увеличением сывороточного IgE увеличивалось и абсолютное количество IgE-содержащих клеток в СО толстой кишки, при этом отмечена сильная степень корреляции (г=0,82, р<0,05). Выявленная в ходе исследования зависимость между количеством сывороточного 1§Е и ^Е-содержащими клетками СО толстой кишки подтверждает общность иммунной системы слизистых и предполагает развитие процесса перераспределения между кровью и толстой кишкой, миграцию 1{*Е из крови в СО кишечника, и обратно, с развитием общей и местной в СО толстой кишки аллергической реакции. Выявлена также корреляционная зависимость между количеством сывороточного ^Е и некоторыми клеточными элементами СО толстой кишки. При этом слабая степень корреляции выявлена между содержанием IgE крови и абсолютным количеством в СО толстой кишки лимфоцитов (г=0,26, р<0,05) и фибробластов (г=0,13, р<0,05). Средняя степень корреляции выявлена между количеством сывороточного IgE и абсолютным количеством в СО толстой кишки макрофагов (г=0,3, р<0,05). Сильная степень корреляции выявлена между количеством сывороточного 1§Е и абсолютным количеством в СО толстой кишки плазматических клеток (г=0,9, р<0,05), эозинофилов (г=0,9, р<0,05), нейтрофилов (г=0,92, р<0,05), бокаловидных клеток (г=0,88, р<0,05), тучных клеток (г=0,76, р<0,05) и общей популяции эндокринных клеток (г=0,8, р<0,05). Выявлена также корреляционная зависимость между клетками инфильтрата и абсолютным количеством 1дЕ-содержащих клеток СО толстой кишки. При этом слабая степень корреляции выявлена между IgE-coдepжaщими клетками и макрофагами (г=0,025, р<0,05). Сильная степень корреляции выявлена между ^-содержащими клетками и плазматическими клетками (г=0,8, р<0,05), эозинофилами (г=0,705, р<0,05), нейтрофилами (г=0,75, р<0,05), бокаловидными клетками (г=0,87, р<0,05), тучными

клетками (г=0,81, р<0,05) и общей популяцией эндокринных клеток (г=0,7,р<0,05).

Проведенные электронно-микроскопические исследования гаст-робиоптатов и колонобиоптатов больных со среднетяжелым и тяжелым течением БА выявили отек СО желудка и толстой кишки, местную тканевую ишемию, воспалительную лимфогистиоцстгарную и плазма-цкгарную клеточную инфильтрацию и активацию макрофагов. Кроме того, выявлялись отслойка базальной мембраны и парциальные некрозы ядер клеток. Явления отека чаще обнаруживались в области эпителиального прикрепления, субэпителиально, а также присутствовали и в глубоких отделах стромы. В СО желудка и толстой кишки развивались дистрофические изменения вплоть до некротических в различных клетках биоптата. Все это сопровождалось ультраструктурными изменениями плазматических клеток в виде внутриклеточного очагового отека и расширения цистерн гранулярной эндоплазма-тической сети, что свидетельствует об определенной иммунологической перестройке СО желудка и кишечника. Выявленные воспалительные изменения в СО желудка и толстой кишки сопровождались выраженными изменениями со стороны ЕС, D, и N типов эндокринных клеток. Эти изменения характеризовались процессами дегрануляции, дистрофии и отека. Указанные типы эндокринных клеток оказывают непосредственное влияние на функционирование ЖКТ посредством вырабатываемых ими биологически активных субстанций. Известно, что ЕС клетки вырабатывают серотонин, гистамин, катехоламины, мелатонин, тахи-кинины, субстанцию Р, мотилин, кальбиндин, панкреаста-тин, продинорфины, энкефалины, 5-гидрокситриптамин. Д-клетки вырабатывают соматостатин, секретоневрин, мет-5-енкефалин, гастрин. N клетки вырабатывают нейротензин.

Как известно, некоторые клетки иммунной системы (макрофаги, эозинофилы, лимфоциты, тучные клетки) также способны синтезировать пептидные субстанции (субстанцию Р, соматостатин, вазо-прессин, вазоактивный интестинальный пептид, нейропептид-гамма, адренокортикотропный гормон, эндорфины, энкефалины и др.). Кроме того, их клеточные мембраны содержат рецепторы к пептидным субстанциям, что обеспечивает тесное взаимодействие иммунной и нейроэндокринной систем (Акмаев И.Г., 1997, Хаитов P.M., 1997; Адо А.Д., Федосеева В.Н., Игнатьева, Г.А., 1998; Камышева

В.А., 1999; Крыжановский Г.Н., 1999). Обнаруженные нами электронно-микроскопические изменения ЕС-, И- и И-типов эндокринных клеток желудка и толстой кишки, а также колебания в СО ЖКТ в зависимости от тяжести течения БА абсолютного количества общей популяции эндокринных клеток, макрофагов, лимфоцитов, эо-зинофилов, тучных клеток указывают на дисбаланс эндокринной системы ЖКТ у больных БА. Вероятность нарушения функций ЖКТ и легких во многом определяется дисфункцией эндокринных и эн-докринно-активных клеток, и связанной с ними выработкой биологически активных пептидных веществ, обладающих разнообразными фармакологическими эффектами, как на уровне бронхов, так и на уровне ЖКТ.

Таким образом, проведенные исследования показали, что у больных экзогенной формой БА в слизистых оболочках пищевода, желудка, двенадцатиперстной и толстой кишок развиваются воспалительные изменения, которые имеют иммунную направленность. По всей видимости, в СО указанных отделов ЖКТ развивается местная ^-детерминированная аллергическая реакция. Подтверждением этого является выявление нами скопления в СО ЖКТ больных БА иммуннокомпетентных клеток, а также корреляционной зависимости между сывороточным I^-содержащими клетками и клеточными элементами СО толстой кишки. Возможно у больных БА помимо миграции лимфоцитов и других иммуннокомпетентных клеток из костного мозга и органов иммунной системы (центральных и периферических) в лимфоидную ткань, ассоциированную с кишечником, происходит расширение В-лимфоцитарных зон ЖКТ, активная трансформация тканевых СБ-19 клеток в антителообразующие плазматические клетки и активация синтеза ими IgE. Как известно, при гуморальном типе аллергической реакции, 1§Е и связанные с ними антиген-представляющие клетки фиксируются на рецепторах клеток-мишеней аллергии (тучных клетках, базофилах, эозинофилах, макрофагах), что сопровождается их дегрануляцией и выделением медиаторов воспаления и пептидных субстанций, которые возможно и приводят к развитию воспалительного процесса в ЖКТ и миграции в очаг воспаления эозинофилов, нейтрофилов, макрофагов, Т-лимфоцитов. Последние, в свою очередь, также выделяют ряд медиаторов воспаления, приводящих к хронизации процесса на всем протяжении ЖКТ. Указанные выше механизмы могут приводить к ги-

персекреции бокаловидных клеток, отеку слизистой, спазму гладкой мускулатуры ЖКТ и характерным клиническим проявлениям его поражения - болям в животе, вздутию, урчанию, нарушениям стула и др.

Скопление в СО эозинофилов является одним из признаков, подтверждающих аллергический характер обнаруженных изменений. Эозинофилы могут рассматриваться как маркеры аллергических заболеваний (Анаев Э.Х., Чучалин А.Г., 1997). Эозинофилия - это защитная реакция слизистой на воспаление, но, в тоже время, эозинофилы обладают и деструктивными свойствами (Игнатьева, 1998; Логинов A.C. и соавт., 1998; Гущин И.С., 1999, Фасахов P.C., 1999; Collins D.S. et al., 1993; Virchow J.C. et al., 1993; Kroegel C. et al., 1994; Wever A.M.J. et al., 1994; Venge P., 1995; Von Wattenwyl F et al., 2001). Главный основной и катионный протеины эозинофилов оказывают мощное повреждающее действие на слизистые оболочки. Одной из возможных причин повреждения СО ЖКТ является ее тканевая эозинофилия и деструкция эозинофильными протеинами.

Возможно, в развитии воспалительных изменений в ЖКТ у больных БА принимает участие и местная эндокринная система. В пользу этого говорят следующие изменения ее слизистой: а) увеличение в СО толстой кишки абсолютного количества общей популяции эндокринных клеток, вырабатывающих как известно ряд пептидных субстанций (вазоактивный интестинальный пептид, брадикинин, бомбезин, пептид гистидин - метионин, кальцитонинпродуцирую-щий пептид, нейропептид "У", галанин, тахикинины, субстанция Р, опиоидные пептиды и др.), обладающих разнонаправленной фармакологической активностью на различные органы, в том числе на ЖКТ и бронхолегочной аппарат (Чучалин А.Г., 1989; Мешкова М.Е., 1992; Черняев А.Л. и соавт., 1997; Акмаев И.Г., 1997; Ногаллер A.M., 1998; Carstairs I.R., Barnes P.J., 1986; Barness P.J., 1991; Murray T.C., Jacoby D.B., 1992; Schmidt DT et al., 2001); б) нарастание количества общей популяции эндокринных клеток СО толстой кишки с усилением тяжести течения БА, в) сильная степень корреляции между количеством сывороточного IgE, IgE-содержащими клетками и общей популяцией эндокринных клеток СО толстой кишки, г) выявление колебаний эндокринно-активных клеток (макрофагов, лимфоцитов, эозинофилов, тучных клеток) в СО ЖКТ в зависимости от тяжести течения БА, д) результаты электронно-микроскопического исследо-

вания СО желудка и толстой кишки, которые выявили дегрануля-цию ЕС, D, и N типов эндокринных клеток, их дистрофию и отек.

Таким образом, можно выделить следующие основные возможные механизмы развития патологических изменений, выявляемых в СО ЖКТ больных БА: 1) местная в СО ЖКТ IgE-детерминированная аллергическая реакция; 2) дисбаланс местной в СО ЖКТ эндокринной системы; 3) местная тканевая ишемия СО ЖКТ, развивающаяся у больных БА.

2. Оценка эффективности даларгина в лечении бронхиальной астмы сочетаниой с хроническим колитом

Выявленный высокий процент желудочно-кишечной патологии у больных БА, требует разработки методов их терапевтической коррекции. Учитывая то, что кроме иммунных и нейрогенных существуют еще пептидергические, в том числе и опиоидергические механизмы контроля БЛС и ЖКТ, считаем целесообразным апробацию препаратов пептидной природы в лечении как заболеваний ЖКТ, так и заболеваний БЛС. Использование пептидных субстанций в качестве лекарственных средств в лечении этих больных является патогенетически обоснованным. Определенный интерес в этом плане представляет синтезированный у нас в России опиоидный пептид - да-ларгин. Даларгин прошел успешную апробацию в лечении эрозивно-язвенных заболеваний ЖКТ. Широко известны его репаративный, цитопротективный и противовоспалительный эффекты на СО ЖКТ (Ламборт И.Н., 1987; Смагин В.Г., 1987; Булгаков С.А., 1988; Ми-нушкин О.Н. и соавт., 1995). В тоже время не изучено его влияние на бронхолегочной аппарат. В связи с чем, нами впервые предпринята попытка его использования в лечении БА, сочетанной с хроническим неязвенным колитом.

Исследовано 34 больных БА, которые были разделены на 2 группы.

Оценку эффективности лечения даларгином проводили у 18 больных со средней тяжестью течения БА (1-я группа) в сочетании с хроническим неязвенным колитом (8 мужчин и 10 женщин, средний возраст - 39,3+2,9). Лечение даларгином осуществляли на фоне традиционной антиастматической терапии (ингаляционные бета-2-агонисты, производные теофиллина, ингаляционные кортикостерои-

ды, интал, отвар чабреца и корня солодки) в дозе по 1 мг 2 раза в день внутримышечно в течение 20 дней.

Контролем служили 16 больных (2-я группа) со средней тяжестью течения БА в сочетании с хроническим неязвенным колитом (7 мужчин и 9 женщин, средний возраст - 41,2+2,6), которым проводилось традиционное медикаментозное лечение астмы (ингаляционные бета-2-агонисты, производные теофиллина, ингаляционные кортико-' стероиды, интал, отвар чабреца и корня солодки) без даларгина.

В обеих группах больных на фоне лечения отмечалось исчезно-„ вение симптомов астмы (эпизоды кашля, приступы удушья, свистя-

щее дыхание, сухие свистящие хрипы). Однако, в группе больных, получавших традиционное лечение в комплексе с даларгином, симптомы астмы полностью исчезли на 12,4+0,4-й день лечения, а в контрольной группе - на 14,2+0,3-й день (Р<0,05).

В обеих группах больных к концу лечения отмечалось достоверное снижение количества эозинофилов и 1§Е в крови, однако в группе больных, получавших лечение с даларгином снижение их количества было более выраженным. Так, в группе больных, получавших лечение даларгином количество эозинофилов периферической крови снизилось к концу лечения от 8,2+0,3% до 4,1+0,2%, а в контрольной группе от 8,3+0,2% до 5,0+0,2%. Количество сывороточного ^ в группе больных, получавших лечение даларгином снизилось от 602,6+28,2 Ед/мл до 95,3+7,6 Ед/мл, а в контрольной группе от 607,4+32,6 Ед/мл до 147,6+6,4 Ед/мл.

В обеих группах больных, при одинаково низких исходных показателях бронхиальной проходимости (ОФВь МОС75, МОС50, МОС25) к концу лечения отмечался статистически достоверный их прирост (Р<0,001), однако наиболее заметный прирост этих показателей отмечался в 1-й группе больных (табл.7). * Кроме того, на фоне традиционного медикаментозного лечения с

даларгином эндоскопические и гистологические признаки активности воспалительного процесса в бронхах полностью исчезли к концу лечения у 14 (77,8%) больных, в то же время у 4 (22,2%) сохранялась умеренная гиперемия и отек СО бронхов, а гистологически - дистрофические изменения и умеренный отек. В контрольной группе только у 5 (31 ,2%) больных к концу лечения полностью исчезли эндоскопические и гистологические признаки активности воспалительного процесса в бронхах, а у 11 (68,8%) эндоскопически сохранялись уме-

ренная гиперемия и отек СО бронхов, а гистологически - дистрофические изменения, умеренный отек, и в ряде случаев инфильтрация СО лимфогистиоцитарными элементами и эозинофилами.

Таблица 7

Динамика показателей функции внешнего дыхания (в % от

должных величин; М±ш) на фоне лечения бронхиальной астмы

Показатели Даларгин+традиционное лечение (п=18) Традиционное лечение (п=16)

До лечения После лечения До лечения После лечения

ЖЕЛ 92,9±1,5 95,7±1,3 96,4±1,9 98,2±1,2

ОФВ, 68,6±1,2 89,4±0,6* 67,4±1,3 84,9±0,8*

ОФВ,/ЖЕЛ 69,8±1,0 93,2±1,3* 69,5±0,9 86,2±0,9*

MOC7J 46,9±0,9 81,3±0,5* 51,7±2,1 76,3±1,2*

МОС50 39,2±1,2 75,1±0,9* %S±t.L 70,1±1,3*

МОС25 35,1±1,0 75,1±0,9* 35,8±1,3 66,5±0,9*

Примечание: * - Р<0,001 по сравнению с исходными значениями

В ходе лечения нами отмечено более позитивное влияние далар-гина в комплексе с традиционной медикаментозной терапией и на кишечную симптоматику. У больных БА, получавших лечение да-ларгином в 85,7% случаев исчезли боли в животе, в 77,7% - вздутие и урчание, в 88,8% - пальпаторная болезненность толстой кишки и в 87,5% нормализовался стул. В контрольной группе боли в животе исчезли у 30,7% больных, пальпаторная болезненность толстой кишки - у 28,6%, вздутие и урчание - у 37,5%, нормализовался стул - у 28,6% больных. Положительное влияние даларгина на кишечную симптоматику подтверждается и проведенным эндоскопическим и гистологическим исследованием СО толстой кишки. На фоне лечения даларгином эндоскопические признаки активности воспалительного процесса в толстой кишке (отечность и гиперемия СО, контактная кровоточивость и геморрагии) исчезли в 100% случаев, а в 77,7% случаев нормализовался тонус кишечника. В контрольной группе гиперемия СО толстой кишки исчезла в 37,5%, отечность - в 25%, а тонус кишечника восстановился в 37,5% случаев. В тех случаях, где имелись контактная кровоточивость и геморрагии, эти эндоскопические симптомы сохранялись к концу лечения у 100% больных.

Гистологическое и морфометрическое исследование СО толстой кишки выявило к концу лечения снижение гистологической активности воспалительного процесса в ней и значительное уменьшение клеточной инфильтрации в 1-й группе больных (табл.8).

Таблица 8

Динамика показателей клеточных элементов слизистой оболочки толстой кишки (абсолютное количество в 1мм2) _ на фоне лечения (М±т)_

Показатели Даларгин+традиционное лечение Традиционное лечение

До лечения После лечения До лечения После лечения

Лимфоциты 4335,б±150,7 3926,8±107,7 4136,6191,2 3903,91112,1

Плазматические клетки 8051,31167,4 3656,9±1083" 7768,9194,1 7074,61169,2**

Макрофаги 1295,6±89,9 1385,4±68,8* 1124,5±49,0 1164,3146,6*

Фибробласты 2904,9±146,3 3162,41120,9* 2721,0±61,8 2789,2162,5*

Фиброциты 1499,0±101,8 1660,1±50Д* 1414,3155,2 1471,8154,1*

Эозинофилы 1114,1+76,3 314,1+27,4" 976,4+41,8 898,1+42,4"

Нейтрофилы 251,6±10,7 79,1±4,7** 241,416,4 212,917,1'*

Примечание: * - Р<0,05 по сравнению с исходными значениями;

** - Р<0,001 по сравнению с исходными значениями.

Как видно из табл. 8 в 1-й группе больных в сравнении с группой контроля отмечалось значительное уменьшение количества плазматических клеток (Р<0,001), эозинофилов (Р<0,001) и нейтрофилов (Р<0,001) и некоторое увеличение макрофагов (Р<0,05), фибробла-стов (Р<0,05) и фиброцитов (Р<0,05).

Проведенные исследования позволяют рекомендовать даларгин в комплексе с традиционными лекарственными средствами в лечении БА. Даларгин является препаратом выбора у больных БА, в сочетании с хроническим неязвенным колитом.

3. Лечение заболеваний желудочно-кишечного тракта у больных бронхиальной астмой

Выявленные в ходе исследования противовоспалительное действие даларгина на СО бронхов, влияние его на бронхиальную проходимость, иммунномодулирующее действие, а также позитивное

влияние препарата на кишечную патологию явились теоретическим обоснованием включения даларгина в схемы лечения эрозивно-язвенных заболеваний гастродуоденальной зоны и ГЭРБ у больных БА.

Исследовано 32 больных БА (средний возраст - 45,2+4,2), из них 14 мужчин (средний возраст - 46,7+4,8) и 18 женщин (средний возраст -43,9+3,8), которые были разделены на 2 группы.

В 1-й группе лечение было проведено у 17 больных (6 мужчин и 11 женщин, средний возраст - 44,4 года) с язвенной болезнью (у 11 -желудочная и 6 - дуоденальная локализация). Язвенной болезни сопутствовали: у 11 больных - ГЭРБ (у 6-ти эрозивная форма), у 6-ти больных - эрозии гастродуоденальной зоны. Схема лечения включала в себя двухсоставную терапию: даларгин + омез. Лечение далар-гином проводили в течение 20 дней по 1 мг 2 раза внутримышечно. Лечение омезом проводили по 20 мг 2 раза в день до рубцевания эрозий и язв, с переходом на поддерживающую дозу по 20 мг на ночь.

Во 2-й группе больных лечение было проведено у 15 больных (8 мужчин и 7 женщин, средний возраст - 46 лет) с язвенной болезнью (у 9 - желудочная и 6 - дуоденальная локализация). Язвенной болезни сопутствовали: у 13 больных - ГЭРБ (у 6-ти эрозивная форма), у 6-ти больных - эрозии гастродуоденальной зоны. Схема лечения включала в себя трехсоставную терапию: даларгин + сайтотек + омез. Даларгин и омез назначались по вышеприведенным схемам, а сайтотек по 200 мкг 4 раза в день до рубцевания эрозий и язв.

Лечение в обеих группах проводилось на фоне традиционной антиастматической терапии (ингаляционные бета-2-агонисты, ингаляционные кортикостероиды, кромоны, отвар чабреца и корня солодки). Производные теофиллина по возможности не назначались. В случае же их назначения проводили короткий (до недели) курс их парентерального введения, с полной отменой в течение 1-й недели на фоне оптимальной дозировки ингаляционных бета-2-агонистов и кортикостероидов. Системные кортикостероиды по возможности также не назначались, а при необходимости проводили короткий курс системной кортикостероидной терапии с заменой их на достаточные дозы ингаляционных кортикостероидов.

Фармакологическим обоснованием применения сайтотека послужило то, что он является синтетическим простагландином Е|. Как известно, простагландин Е1 обладает бронходилатирующим действи-

ем. Кроме того, сайтотек, взаимодействуя с простагландиновыми рецепторами, оказывает непосредственное влияние на париетальные клетки желудка, подавляет базальную, ночную и стимулированную секрецию соляной кислоты, уменьшает базальную продукцию пепсина, увеличивает образование защитной слизи и бикарбонатов, усиливает кровоток в слизистой желудка (Ивашкин В.Т., 2003).

К концу 2-й недели лечения в обеих группах больных исчезли как дневные, так и ночные симптомы астмы. Значительно улучшились и показатели бронхиальной проходимости, однако более значимый прирост их отмечался во 2-й группе больных (табл.9).

Таблица 9

Динамика показателей ФВД (в % от должных величин; М±ш) _на фоне лечения в 1-й группе больных_

Показатели 1-я Г] эуппа 2-я группа

До лечения После лечения До лечения После лечения

ЖЕЛ 75,5+4,2 80,6±4,8 75,5±4,8 84,0±4,0

ОФВ, 53,1+3,2 74,8±1,8* 52,5±5,0 79,2±0,9*

МОС75 42,2±3,9 66,9±2,5* 40,6±5,7 72,9±2,4*

МОС5о 34,3±3,5 59,3±2,3* 37,1±5,7 64,9±1,6*

мос25 30,2±3,5 55,6±2,3* 33,8±5,4 60,9±5,0*

Примечание: * - Р<0,001 до и после лечения внутри групп

Симптомы ГЭРБ в обеих группах больных на фоне лечения исчезли во всех случаях, однако более раннее их исчезновение было отмечено во 2-й группе больных. Во 2-й группе больных изжога исчезла на 1,9+0,1 день болезни, отрыжка на 7,2+0,3 день болезни, горечь во рту на 3,9+0,1 день болезни, в то время как в 1-й группе на 2,4+0,1 (Р<0,05); 8,7±0,5 (Р<0,05); 4,7±0,2 (Р<0,05) дни болезни соответственно.

По данным литературы в качестве «золотого стандарта» лечения ГЭРБ широко используется монотерапия ингибиторами протоновой помпы (омепразол, рабепразол). Средние сроки заживления эрозий пищевода по данным литературы имеют довольно широкий диапазон - от 2 до 8 и более недель (Ивашкин В.Т., Трухманов A.C., 2003). Согласно литературным данным, монотерапия омепразолом приводит к концу 4-й недели к исчезновению симптомов астмы и приросту пока-

зателей пиковой скорости выдоха на 21,8%, а концу 8-й недели к 100% исчезновению симптомов ГЭРБ (Маев И.В. с соавт., 2003).

Проведенные нами исследования показали, что средние сроки заживления эрозий пищевода (рис. 1) и полной клинико-эндоскопической ремиссии ГЭРБ (рис. 2) имели существенную разницу в обеих группах больных. Во 2-й группе больных средние сроки заживления эрозий пищевода составили 17,5+1,2 дня, в то время как в 1-й группе больных - 23,3+1,1 (Р<0,05). Полная кпинико-эндоскопическая ремиссия ГЭРБ наступила во 2-й группе больных на 28,5+0,6, в 1-й на 31,2+3,7 день болезни.

О 5 10 15 20 25 Дни

* - Р<0,05 в сравниваемых группах Рис. 1. Сроки заживления эрозий пищевода

Боль в гастродуоденальной зоне и там же болезненность при пальпации исчезли во всех случаях в обеих группах больных (Р<0,05), а вздутие в верхней половине живота у 84,6% больных 1-й группы и у 91,6% больных 2-й группы (Р<0,05). Однако имелись некоторые расхождения в сроках их исчезновения. В 1-й группе больных боль в гастродуоденальной зоне исчезла на 4,2+0,2 день болезни, вздутие в гастродуоденальной зоне после еды на 6,0+0,2 день болезни, боль при пальпации в гастродуоденальной зоне на 10,0+0,3 день болезни, в то время как во 2-й группе на 3,4+0,2 (Р<0,05); 5,1±0,2 (Р<0,05); 8,9+0,2 (Р<0,05) дни болезни соответственно.

(

1

<\

* - Р<0,05 в сравниваемых группах

Рис. 2. Средние сроки полной клинико-эндоскопической ремиссии ГЭРБ

20 22 24 26 28 Дни

* - Р<0,05 в сравниваемых группах Рис. 3. Средние сроки рубцевания язв желудка

Средние сроки рубцевания язв в днях также имеют значительные расхождения у разных авторов - дуоденальных от 2 до 4 недель, желудочных от 4 до 8 недель. Проведенные нами эндоскопические исследования показали, что эрозии желудка и двенадцатиперстной кишки, имевшиеся в обеих группах, зажили в сроки до 14 дней лечения у всех пролеченных больных. Средние сроки рубцевания дуоде-

нальных язв в обеих группах больных были приблизительно одинаковы: 16,3+1,1 в 1-й группе и 15,2+0,9 во 2-й группе больных (Р>0,05). В тоже время имелась значимая разница в сроках рубцевания желудочных язв (рис.3). Средние сроки рубцевания желудочных язв в первой группе больных составила 26,1+1,0, во второй же группе -22,6+0,9 дни лечения (Р<0,05).

В обеих группах больных на фоне лечения отмечалась положительная динамика и кишечных симптомов. В 1-й группе боли по ходу толстой кишки исчезли у 83,3% больных, вздутие и урчание в животе у 76,9%, нарушения стула у 81,8%, пальпаторная болезненность по ходу толстой кишки у 84,6%. Во второй же группе больных в 83,3%, 83,3%, 83,3% и 91,6% соответственно. В то же время, достоверной разницы в динамике кишечных симптомов у исследованных больных не было. В 1-й группе больных боль по ходу толстой кишки исчезла на 10,0+0,3 день, пальпаторная болезненность по ходу толстой кишки на 10,6+0,3 день болезни, вздутие и урчание по всему животу на 10,6+2,3 день болезни, нарушения стула на 13,6+0,3 день болезни. Во 2-й группе больных указанные симптомы исчезли на 9,4+0,3; 10,5+0,3; 10,2+0,4; 13,8+0,2 дни соответственно (Р>0,05). В обеих группах больных на 24 день исчезли эндоскопические признаки активности воспалительного процесса в толстой кишке.

Таким образом, предложенные нами схемы лечения эрозивно-язвенных заболеваний гастродуоденальной зоны и сопутствующей ей ГЭРБ у больных БА, приводят к раннему исчезновению симптомов астмы, заметному улучшению показателей бронхиальной проходимости, полной клинико-эндоскопической ремиссии ГЭРБ, полному заживлению гастродуоденальных эрозий и рубцеванию язв желудка и двенадцатиперстной кишки, а также к исчезновению клинико-эндоскопической активности воспалительного процесса в толстой кишке. При этом применение трехсоставной схемы лечения с использованием комбинации омеза, даларгина и сайготека оказалась более эффективной.

ВЫВОДЫ

1. У всех пациентов с экзогенной формой бронхиальной астмы выявляются хронические эзофагит, гастрит, дуоденит, неязвенный колит, у 71,2% - гастроэзофагеальная рефлюксная болезнь, у 38,8% -

грыжи пищеводного отверстия диафрагмы, у 32,6% - язвенная болезнь желудка и двенадцатиперстной кишки, у 17,3% - эрозии гаст-родуоденальной зоны.

2. У всех пациентов с экзогенной формой бронхиальной астмы выявлено хроническое воспаление слизистой оболочки пищевода, желудка, двенадцатиперстной и толстой кишок, в основе которого лежат иммунные нарушения, протекающие по 1^-детерминиро-ванному типу. При этом нарастание тяжести течения бронхиальной астмы приводит к прогрессированию в слизистых оболочках пищевода, желудка, двенадцатиперстной и толстой кишок клинико-гистологической активности воспалительных изменений.

3. С увеличением содержания сывороточного 1§Е у больных БА увеличивается абсолютное количество ^-содержащих клеток слизистой оболочки толстой кишки (г=0,82), что подтверждает общность иммунной системы слизистых и предполагает ее участие в развитии воспалительного процесса.

4. С увеличением содержания сывороточного 1|>Е у больных бронхиальной астмой нарастает клеточная инфильтрация слизистой оболочки толстой кишки. Выявлена корреляционная зависимость между количеством сывороточного и абсолютным количеством в слизистой оболочке толстой кишки лимфоцитов (г=0,26), фибробла-стов (г=0,13), макрофагов (г=0,3), плазматических клеток (г=0,9), эо-зинофилов (г=0,9), нейтрофилов (г=0,92), бокаловидных клеток (г=0,88), тучных клеток (г=0,76) и общей популяции эндокринных клеток (г=0,8).

5. У больных бронхиальной астмой с увеличением абсолютного количества 1§Е-содержащих клеток слизистой оболочки толстой кишки нарастает ее клеточная инфильтрация. Выявлена корреляционная зависимость между абсолютным количеством ^-содержащих клеток слизистой оболочки толстой кишки и макрофагов (г=0,025), плазматических клеток (г=0,8), эозинофилов (г=0,705), нейтрофилов (г=0,75), бокаловидных клеток (г=0,87), тучных клеток (г=0,81) и общей популяции эндокринных клеток (г=0,7).

6. Морфометрическое исследование слизистой оболочки толстой кишки у больных бронхиальной астмой выявило трехкратное увеличение в ней, по сравнению с группой контроля, абсолютного количества общей популяции эндокринных клеток, что связано, по-видимому, с дисбалансом эндокринной системы кишечника у боль-

ных бронхиальной астмой. При этом количество эндокринных клеток нарастало с усилением тяжести течения бронхиальной астмы. Электронно-микроскопические исследования ЕС, О и N типов эндокринных клеток слизистой оболочки желудка и толстой кишки выявили в них процессы дегрануляции, дистрофии и отека. Обнаруженные изменения эндокринных клеток предполагают непосредственное участие их в развитии патологии желудочно-кишечного тракта у больных бронхиальной астмой.

7. Электронно-микроскопические исследования слизистой оболочки желудка и толстой кишки у больных бронхиальной астмой выявили в ней местную тканевую ишемию, отек слизистой, лимфоги-стиоцитарную и плазмацитарную инфильтрацию, изменения плазматических клеток в виде внутриклеточного очагового отека и расширения цистерн гранулярной эндоплазматической сети. Кроме того, выявлялась активация макрофагов, отек и дистрофические изменения клеток инфильтрата. Выявленные изменения свидетельствуют об иммунной активности слизистой оболочки желудка и кишечника у больных бронхиальной астмой.

8. Использование даларгина в лечении бронхиальной астмы, со-четанной с хроническим неязвенным колитом приводит к более раннему исчезновению симптомов астмы, кишечных симптомов и активности воспалительных процессов, как в слизистой оболочке бронхов, так и в слизистой оболочке толстой кишки.

9. Применение двухсоставной (омез+даларгин) и трехсоставной (омез+даларгин+сайтотек) схем лечения у больных бронхиальной астмой с сопутствующей гастроэзофагеальной рефлюксной болезнью и эрозивно-язвенными заболеваниями гастродуоденальной зоны приводит к раннему исчезновению симптомов астмы, заметному улучшению показателей бронхиальной проходимости, полной кли-нико-эндоскопической ремиссии гастроэзофагеальной рефлюксной болезни, полному заживлению гастродуоденальных эрозий и рубцеванию язв желудка и двенадцатиперстной кишки. Более эффективна трехсоставная схема лечения. Средние сроки заживления эрозий пищевода при трехсоставной схеме лечения составили - 17,5+1,2 день (против 23,3+1,1 в группе сравнения), средние сроки полной клини-ко-эндоскопической ремиссии ГЭРБ - 28,5+0,6 день (против 31,2+1,1 в группе сравнения), средние сроки рубцевания желудочных язв -22,6+0,9 (против 26,1+0,9 в группе сравнения).

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. С целью раннего выявления заболеваний желудочно-кишечного тракта у больных бронхиальной астмой необходимо широко применять эзофагогастродуоденоскопию и колоноскопию.

2. Для постановки диагнозов эзофагита, гастрита, дуоденита и колита рекомендуется широкое применение морфологических методов исследования слизистой оболочки желудочно-кишечного тракта у больных бронхиальной астмой, что позволит своевременно оценить характер воспалительных изменений и начать их лечение.

3. У больных бронхиальной астмой дня определения характера воспалительных изменений в слизистой оболочке желудочно-кишечного тракта и состояния в ней гуморального иммунитета необходимо проведение иммуногистохимических исследований на выявление тканевого 1{>р. Количественная характеристика 1{£Е-содержащих клеточных элементов слизистой оболочки желудочно-кишечного тракта является важным компонентом диагностики и лечения заболеваний желудочно-кишечного тракта у больных бронхиальной астмой.

4. Полученные гистологические, морфометрические и иммуноги-стохимические характеристики слизистой оболочки желудочно-кишечного тракта у больных бронхиальной астмой могут использоваться в работе патоморфологов в качестве образца слизистой больных бронхиальной астмой.

5. Полученные клинико-эндоскопические, гистологические, морфометрические, иммуногистохимические и электронно-микроскопические результаты исследований слизистой оболочки желудочно-кишечного тракта у больных бронхиальной астмой рекомендуются включить в учебный процесс на кафедрах терапии и патологической анатомии.

6. Разработанная нами методика обработки биопсийного материала сокращает сроки фиксации и проводки ее до 3-3,5 часов и позволяет получать высококачественные препараты для гистологического, гистохимического и иммуногистохимического исследований слизистых оболочек. Данную методику рекомендуется широко использовать в практике эндоскопических кабинетов и гистологических лабораторий.

7. Разработанную нами методику забора материала со слизистой оболочки пищевода, желудка и двенадцатиперстной кишки эндоскопической катетеризацией следует широко внедрить в практику эндоскопических кабинетов.

8. В комплексе с традиционными антиастматическими лекарственными средствами, с целью противовоспалительной терапии бронхиальной астмы, сочетанной с хроническим неязвенным колитом может быть использован даларгин. Рекомендуемая доза даларгина -по 1мг, разведенного стерильным 0,9% раствором натрия хлорида, дважды в день, внутримышечно, в течение 20 дней. Средняя курсовая доза 40 мг.

9. Для лечения язвенной болезни желудка и двенадцатиперстной кишки, а также гастроэзофагеальной рефлюксной болезни у больных бронхиальной астмой в качестве медикаментозной терапия рекомендовано использование двухсоставной (омез+даларгин) или трехсо-ставной (омез+даларгин+сайтотек) схем лечения. Рекомендуемые дозы лекарственных средств: а) омез по 20 мг х 2 раза в день до еды до полной клинико-эндоскопической ремиссии заболевания, б) даларгин по 1 мг 2 раза внутримышечно в течение 20 дней; в) сайтотек по 200 мкг х 3 раза в день и на ночь до рубцевания эрозий и язв.

СПИСОК РАБОТ, ОПУБЛИКОВАННЫХ ПО ТЕМЕ ДИССЕРТАЦИИ

1. IgE и его роль в формировании аллергических реакций в толстой кишке у больных атопической бронхиальной астмой (Минкаилов К.О., Абуева P.M.) // Сб. «Современные проблемы внутренней медицины», посвященный 80-летию со дня рождения профессора Х.Э.Гаджиева.- Махачкала, 2000.-С. 107-109.

2. Нейроэндокринная система толстой кишки у больных атопической бронхиальной астмой (Минкаилов К.О., Абуева Р.М.) // Сб. «Современные проблемы внутренней медицины», посвященный 80-летию со дня рождения профессора Х.Э.Гаджиева,- Махачкала, 2000 - С. 109-111.

3. Оценка гистологического и морфометрического состояния слизистой оболочки толстой кишки у больных атопической бронхиальной астмой (Абуева Р.М.) // Сб. «Современные проблемы внутренней медицины», посвященный 80-летию со дня рождения профессора Х.Э.Гаджиева- Махачкала, 2000.-СД11.-113. .

i »«¿И'НК.Я'* |

t I 34

^ *«

4. Состояние слизистой оболочки желудочно-кишечного тракта у больных бронхиальной астмой (Абусуев A.A., Атаев М.-Р.Г.) // Сб. 12 Национального конгресса по болезням органов дыхания,- М., 2002 - С. 32.

5. Лечение эрозивно-язвенных поражений пищевода, желудка и двенадцатиперстной кишки у больных бронхиальной астмой (Абусуев A.A., Атаев М.-Р.Г.) // Сб. 12 Национального конгресса по болезням органов дыхания.- М., 2002 - С. 32.

6. Вторичная профилактика хронических гастритов, дуоденитов и эрозивно-язвенных поражений пищевода, желудка и двенадцатиперстной кишки у больных бронхиальной астмой (Абусуев A.A., Атаев М.-Р.Г.) // Сб. 12 Национального конгресса по болезням органов дыхания.-М., 2002.-С. 32.

7. Роль IgE в формировании аллергических реакций в слизистых у больных бронхиальной астмой (Абусуев A.A., Атаев М-Р.Г.) // Сб. 12 Национального конгресса по болезням органов дыхания- М., 2002.-С. 32.

8. Лечение рефлюксной болезни у больных бронхиальной астмой (Абусуев A.A., Атаев М.-Р.Г.) // Сб. 12 Национального конгресса по болезням органов дыхания.- М., 2002 - С. 33.

9. Нейроэндокринная система желудочно-кишечного тракта у больных бронхиальной астмой (Абусуев A.A., Атаев М.-Р.Г.) // Сб. 12 Национального конгресса по болезням органов дыхания - М., 2002-С. 33.

10. Бронхиальная астма как фактор, способствующий развитию патологии желудочно-кишечного тракта //Абуева P.M., Чегемова П.М., Омаров М.О., Керимова A.M. Язвенная болезнь: Пособие для врачей и студентов медвузов - Махачкала, 2001.- С.9.

' 11. Тактика лечения язв у больных с бронхиальной астмой //

Абуева P.M., Чегемова П.М., Омаров М.О., Керимова A.M. Язвенная болезнь: Пособие для врачей и студентов медвузов - Махачкала, 2001-С.49.

12. Эозинофильный гастрит // Хронический гастрит: Лекция для студентов и врачей - Махачкала, 2001- С. 11-12.

13. Лечение хронического гастрита у больных бронхиальной астмой //Хронический гастрит: Лекция для студентов и врачей- Махачкала, 2001.- С. 21.

t

14. Лечение гастроэзофагеального рефлюкса у больных бронхиальной астмой //Хронический гастрит: Лекция для студентов и врачей.- Махачкала, 2001- С. 21-22.

15. Хронические обструктивные болезни легких: Методическое пособие для врачей (Гасаев Д.Г.).- Махачкала, 2002.- 23 с.

16. Забор материала со слизистой желудка для обнаружения в ней Helicobacter pylory методом эндоскопической катетеризации (Омаров М.О., Минкаилов Э.К.) // Материалы П Республиканской научно-практической конференции «Новые технологии в медицине».- Махачкала, 2003 - С. 364-366.

17. Состояние желудочно-кишечного тракта у больных бронхиальной астмой (Чамсутдинова Д.Н., Залимханова Г.З.) // Сб. 14 Национального конгресса по болезням органов дыхания - М., 2004 - С. 332.

18. Механизмы развития бронхиальной астмы // Минкаилов К.-М.О., Абуева P.M., Минкаилов Э.М. Внутренние болезни: Учебное пособие для студентов медвузов - М., 2004. - С.43-44.

19. Состояние ЖКТ у больных БА // Минкаилов К.-М.О., Абуева Р.М., Минкаилов Э.М. Внутренние болезни: Учебное пособие для студентов медвузов - М., 2004. - С.47-48.

20. Бронхиальная астма и желудочно-кишечный тракт: Монография.- Изд-во «Медицина», 2005 - 250 с.

21. Бронхиальная астма // Минкаилов К.-М.О., Минкаилов Э.К.-М Актуальные вопросы пульмонологии: Учебное пособие для студентов медвузов и врачей - М., 2004 - С.35-69 с.

22. Морфо-функциональная оценка состояния желудочно-кишечного тракта у больных бронхиальной астмой // Вестник новых медицинские технологий - 2004 - № 4 - С. 85-87.

23. Лечение заболеваний гастродуоденальной зоны у больных бронхиальной астмой // Вестник новых медицинские технологий-2004.-№4,-С. 82-83.

24. Морфо-функциональная характеристика желудочно-кишечного тракта у больных бронхиальной астмой // Вестник СПб государственной медицинской академии им. И.И. Мечникова - 2004. - №4 - С. 162-166.

25. Эндокринная система и ее роль в функционировании легких и желудочно-кишечного тракта // Наука и практика.- Махачкала, 2004.-№ 4. - С.60-62.

26. Алгоритмы лечения заболеваний желудочно-кишечного тракта у больных бронхиальной астмой: Методическое пособие для врачей. - Махачкала, 2005 - 22 с.

27. Диагностика заболеваний желудочно-кишечного тракта у больных бронхиальной астмой: Методическое пособие для врачей. Махачкала, 2005 - 20 с.

28. Гастроэзофагеальная рефлюксная болезнь и бронхиальная астма: Методическое пособие для врачей. - Махачкала, 2005 - 21 с.

29 Эгиопатогенез и лечение язвенной болезни у больных бронхиальной астмой: Методическое пособие для врачей. - Махачкала, 2005 -12 с.

30. Оценка эффективности даларгина в лечении бронхиальной астмы сочетанной с аллергическим колитом // Вестник новых медицинских технологий.- 2005.-№1 - С. 78-79.

31. Забор цитологического материала со слизистых оболочек желудочно-кишечного тракта методом эндоскопической катетеризации // Вестник новых медицинских технологий.- 2005.-№1 - С. 72-73.

32. Эндокринная система желудочно-кишечного тракта у больных бронхиальной астмой // Пульмонология.- 2005 - №1 - С. 58-61.

33. Некоторые подходы к патогенезу заболеваний желудочно-кишечного тракта у больных бронхиальной астмой //Материалы Ш Международной научно-практической конференции «Фундаментальные и прикладные исследования в системе образования». - Тамбов, 2005.- ч.1. - С.150-153.

34. Вторичная профилактика заболеваний желудочно-кишечного тракта больных бронхиальной астмой (Омаров М.О.) //Материалы Ш Международной научно-практической конференции «Фундаментальные и прикладные исследования в системе образования». - Тамбов, 2005. - ч.1. -С.115-118.

35. Лечение гастроэзофагеальной рефлюксной болезни у больных бронхиальной астмой //Материалы XVIII межрегиональной научно-практической конференции «Актуальные вопросы повышения эффективности здравоохранения». - Липецк, 2005. - С.84-87.

36. Лечение и вторичная профилактика заболеваний эзофаго-гастродуоденальной зоны у больных бронхиальной астмой // Материалы XVIII межрегиональной научно-практической конференции «Актуальные вопросы повышения эффективности здравоохранения». - Липецк, 2005. - С.87-91.

37. Некоторые подходы к диагностике гастроэзофагеальной реф-люксной болезни //Успехи современного естествознания. - 2005.-№4 - С.78-79.

РАЦИОНАЛИЗАТОРСКИЕ ПРЕДЛОЖЕНИЯ ПО ТЕМЕ ДИССЕРТАЦИИ:

1. Экспресс-методика фиксации и проводки биопсийного материала. - Удостоверение на рационализаторское предложение N98959 от 10 июня 1998г., выдано Дагестанской государственной медицинской академией (Шихнебиев Д.А.).

2. Кягетеризационный способ забора материала со слизистой оболочки желудочно-кишечного тракта. - Удостоверение на рационализаторское предложение №03-1220 от 11 марта 2003г, выдано Дагестанской государственной медицинской академией (Омаров МО.).

3. Забор материала со слизистой желудка для обнаружения в ней Helicobacter pylory методом эндоскопической катетеризации. - Уд остоверение на рационализаторское предложение №03-1221 от 11 марта 2003г, выдано Дагестанской государственной медицинской академией (Омаров М.О.).

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ

БА - бронхиальная астма

БЛС - бронхолегочная система

ГЭРБ - гастроэзофагеальная рефлюксная болезнь

ЖЕЛ - жизненная емкость легких

ЖКТ - желудочно-кишечный тракт

МОС 75 - максимальная объемная скорость на уровне крупных бронхов

МОСзо - максимальная объемная скорость на уровне средних бронхов

МОС25 - максимальная объемная скорость на уровне мелких бронхов

OOBi - объем форсированного выдоха за секунду

СО - слизистая оболочка

ФВД - функция внешнего дыхания

Ig - иммуноглобулин

I

I

I,

( I

Сдано в набор 22.04.05г. Подписано в печать 25.04.05 г. Формат 60x84 1/16. Бумага офсетная. Тираж 100. Заказ 55. Печ. л. 2.

Издательско-полиграфический центр ДГМА Махачкала, ул. Ш.Алиева,1.

» -89 20

РНБ Русский фонд /

2006-4 15497

i

Актуальность проблемы. XXI век встретил нас всплеском легочных заболеваний и лидирующие позиции среди них занимает бронхиальная астма (БА) (29, 54). Согласно проведенным в России, по принципу доказательной медицины исследованиям, 5 % взрослого и 7 % детского населения страны, в среднем 8,7 миллионов человек, страдают БА (110). При этом отмечается частое сочетание ее с заболеваниями желудочно-кишечного тракта (ЖКТ), изучение которых выявило патологические изменения в виде эзофагитов, грыж пищеводного отверстия диафрагмы (ПОД), гастроэзофагеальной рефлюксной болезни (ГЭРБ), гастритов, дуоденитов, эрозивно-язвенных заболеваний гастро-дуоденальной зоны, колитов (11 14, 41, 55, 111). В то же время процент выявляемой патологии ЖКТ имеет значительные расхождения. Зачастую только констатируется факт обнаружения патологических изменений в слизистой оболочке (СО) ЖКТ и довольно скупо объясняются возможные механизмы их появления.

Основными причинами изменений, выявляемых в ЖКТ у больных БА, считаются местная тканевая гипоксия, повышение внутрибрюшного давления, дисбактериоз кишечника, а также повреждения СО желудка лекарственными средствами. Однако ими затруднительно объяснить все механизмы развития патологических изменений в СО ЖКТ. Существует мнение, что БА- является системным заболеванием, протекающим с поражением многих органов, в том числе и ЖКТ (111). При этом, в качестве вероятных, рассматриваются: иммунные механизмы его поражения. В то же время местная иммунная система ЖКТ у этой категории больных не изучена.

Последние годы, характеризующиеся значительным количеством открытий во многих отраслях медицины: в иммунологии, эндокринологии я неврологии — позволяют по иному оценивать изменения в ЖКТ у больных Б Неоспоримыми фактами являются: общность иммунной системы слизистых: (5, 6, 13, 39); тесная связь нейроэндокринной системы ЖКТ и легких, а таю£се тесное взаимодействие иммунной, нервной и эндокринной систем (5, 6, 99). Все это обосновывает возможность иммунных и нейроэндокринных механизмов поражения ЖКТ у больных БА.

Необходимость научного изучения этих вопросов обоснована высокой частотой патологии ЖКТ у больных БА, которая утяжеляет ее клиническое течение и приводит к ухудшению качества жизни этих больных. Констатация наличия патологических изменений в ЖКТ у больных БА выдвигает на первый план вопросы их терапевтической коррекции, которые у этой категории больных на сегодняшний день не достаточно разработаны.

Цель исследования: оценка клинического и морфо-функционального состояния желудочно-кишечного тракта у больных экзогенной формой бронхиальной астмы и разработка методов терапевтической коррекция его нарушений.

Задачи исследования:

1. Изучить особенности клинико-эндоскопического состояния пищевода, желудка, двенадцатиперстной и толстой кишок у больных бронхиальной астмой.

2. Провести гистологическое исследование слизистой оболочки пищевода, желудка, двенадцатиперстной и толстой кишок у больных бронхиальной астмой.

3. Провести морфометрический подсчет клеточных элементов слизистой оболочки желудка, двенадцатиперстной и толстой кишок у больных бронхиальной астмой.

4. Провести иммунногистохимические исследования слизистой оболочки желудка, двенадцатиперстной и толстой кишок у больных бронхиальной астмой для выявления в ней IgE-позитивных клеток.

5. Изучить корреляционную зависимость между количеством сывороточного IgE и абсолютным количеством клеточных элементов слизистой оболочки толстой кишки у больных бронхиальной астмой.

6. У больных бронхиальной астмой провести морфометрический подсчет абсолютного количества общей популяции эндокринных клеток в слизистой оболочке толстой кишки и изучить их корреляционную зависимость от количества IgE-содержащих клеток слизистой оболочки и сывороточного IgE.

7. Для выявления ультраструктурных изменений, развивающихся в слизистых оболочках желудка и толстой кишки у больных бронхиальной астмой провести их электронно-микроскопическое исследование.

8. Оценить терапевтическую эффективность даларгина в лечении БА.

9. Разработать методы терапевтической коррекции язвенной болезни, гаст-роэзофагеальной рефлюксной болезни и хронического неязвенного колита у больных бронхиальной астмой.

Научная новизна. Впервые на большом клиническом материале (177 больных БА) проведено изучение клинического и морфо-функционального состояния ЖКТ. Определены гистологические и морфометрические критерии, позволяющие верифицировать поражение СО пищевода, желудка, двенадцатиперстной и толстой кишок у больных БА. Проведенные исследования СО пищевода, желудка, двенадцатиперстной и толстой кишок выявили в ней, помимо местной тканевой ишемии, хронический воспалительный процесс, протекающий по IgE-детерминированному типу.

Кроме того, морфометрическое исследование СО толстой кишки у больных БА выявило трехкратное увеличение в ней, по сравнению с группой контроля, абсолютного количества общей популяции эндокринных клеток. При этом количество эндокринных клеток нарастало с усилением тяжести течения бронхиальной астмы. Электронно-микроскопические исследования ЕС, D, и N типов эндокринных клеток СО желудка и толстой кишки выявили в них процессы дегрануляции, дистрофии и отека. Указанные изменения предполагают развитие дисбаланса эндокринной системы желудка и толстой кишки у больных БА.

Впервые определено место даларгина в лечении БА и сочетанной с ней желудочно-кишечной патологии, выявлен его положительный клинико-эндоскопический эффект как на уровне бронхов, так и на уровне желудочно — кишечного тракта.

Впервые в лечении эрозивно-язвенных заболеваний гастродуоденальной зоны и ГЭРБ у больных БА использована комбинация омеза с даларгином и омеза с даларгином и сайтотеком и при этом показана высокая их эффективность.

Практическая значимость. Показано, что больным БА необходимо проводить целенаправленное исследование ЖКТ с целью раннего выявления в нем патологических изменений.

Использование гистологических, морфометрических и иммунногистохи-мических исследований СО ЖКТ у больных БА позволяет оценить степень активности воспалительного процесса, состояние местной иммунной и эндокринной систем, что имеет практическую ценность. Эти данные могут быть использованы в практической работе, как клиницистов, так и патоморфологов. Разработанные нами гистологические и морфометрические критерии поражения СО ЖКТ у больных БА, могут быть использованы патоморфологами в дифференциальной диагностике эзофагитов, гастритов, дуоденитов и колитов.

В комплексе с традиционными антиастматическими лекарственными средствами, с целью противовоспалительной терапии БА может использоваться да-ларгин. При сочетании бронхиальной астмы с хроническим неязвенным колитом даларгин является препаратом выбора.

Выявленный высокий процент патологии ЖКТ у больных БА требует пристального внимания клиницистов к этой проблеме с целью ее раннего выявления и лечения. Разработанные в этой связи двухсоставная (омез + даларгин) и трехсо-ставная (омез+даларгин+сайтотек) схемы лечения ГЭРБ и эрозивно-язвенных заболеваний гастродуоденальной зоны могут широко использоваться в терапевтической практике.

Внедрение результатов работы в клиническую практику и учебный процесс. Полученные по результатам исследования рационализаторские предложения внедрены в практическую деятельность эндоскопического отделения Махачкалинской больницы ГУ «Южно-окружного медицинского центра МЗ CP РФ». Результаты диссертационного исследования по диагностике и лечению заболеваний ЖКТ у пациентов с БА внедрены в практическую деятельность Махачкалинской больницы и поликлиники ГУ «Южно-окружного медицинского центра МЗ CP РФ».

Материалы диссертационного исследования внедрены в учебный процесс и используются на кафедрах факультетской терапии и патологической анатомии ГОУ ВПО «Дагестанская государственная медицинская академия МЗ CP РФ».

Основные положения, выносимые на защиту.

1. У всех исследованных больных экзогенной формой БА выявлены: хронические эзофагит, гастрит, дуоденит, неязвенный колит; у 71,2% больных — ГЭРБ, из них в 12,2% случаев эрозивная форма; у 38,8% больных - грыжи пищеводного отверстия диафрагмы; у 32,6% больных - язвенная болезнь желудка и двенадцатиперстной кишки, у 17,3% больных — эрозивные гастрит и дуоденит.

2. У пациентов с БА в СО пищевода, желудка, двенадцатиперстной и толстой кишок выявлен хронический воспалительный процесс, в основе которого лежат иммунные нарушения, протекающие по IgE-детерминированному типу и дисбаланс местной эндокринной системы.

3. С целью противовоспалительной терапии БА и сочетанного с ней хронического неязвенного колита может быть использован даларгин в комплексе с "традиционными" антиастматическими лекарственными средствами.

4. В лечении ГЭРБ и эрозивно-язвенных заболеваний гастродуоденальной зоны у больных БА рекомендованы двухсоставная (омез+даларгин) и трехсо-ставная (омез+ даларгин+сайтотек) схемы лечения.

Апробация работы. Материалы диссертации доложены на заседаниях: 12-го Национального конгресса по болезням органов дыхания (Москва, 2002); 2-й республиканской конференции по новым технологиям в медицине (Махачкала,

2003); 14-го Национального конгресса по болезням органов дыхания (Москва,

2004); Республиканского терапевтического общества (Махачкала, 2004); расширенной конференции сотрудников кафедр факультетской терапии, внутренних болезней педиатрического и стоматологического факультетов, пропедевтики внутренних болезней, кардиологии и семейной медицины, инфекционных болезней с курсом эпидемиологии, патологической физиологии и клинической фармакологии, анестезиологии и реанимации ГОУ ВПО «Дагестанская государственная медицинская академия МЗ CP РФ», а также Махачкалинской больницы и поликлиники ГУ «Южно-окружного медицинского центра МЗ CP РФ» (Махачкала, 2004); XVIII межрегиональной научно-практической конференции по актуальным вопросам повышения эффективности здравоохранения (Липецк,

2005); III международной научно-практической конференции по фундаментальным и прикладным исследованиям в системе образования (Тамбов, 2005).

Публикации. Всего по материалам диссертационного исследования опубликовано 37 печатных работ, из которых 5 методических пособий для врачей, 1 монография и 6 статей в рецензируемых центральных журналах, рекомендованных ВАК МО РФ для публикации материалов докторской диссертации

Вестник новых медицинских технологий», «Вестник Санкт-Петербургской медицинской академии им. И.И.Мечникова», «Пульмонология»),.

Объем и структура диссертации. Диссертация изложена на 242 страницах машинописного текста, состоит из введения, 5 глав, заключения, выводов, практических рекомендаций, указателя литературы, включающего 335 источников, в том числе отечественных - 116 и иностранных - 219. Работа иллюстрирована 37 таблицами и 125 рисунком.

выводы

1. У всех пациентов с экзогенной формой бронхиальной астмы выявляются хронические эзофагит, гастрит, дуоденит, неязвенный колит, у 71,2% - гастро-эзофагеальная рефлюксная болезнь, у 38,8% - грыжи пищеводного отверстия диафрагмы, у 32,6% - язвенная болезнь желудка и двенадцатиперстной кишки, у 17,3% - эрозии гастродуоденальной зоны.

2. У всех пациентов с экзогенной формой бронхиальной астмы выявлено хроническое воспаление слизистой оболочки пищевода, желудка, двенадцатиперстной и толстой кишок, в основе которого лежат иммунные нарушения, протекающие по IgE-детерминированному типу. При этом нарастание тяжести течения бронхиальной астмы приводит к прогрессированию в слизистых оболочках пищевода, желудка, двенадцатиперстной и толстой кишок клинико-гистологической активности воспалительных изменений.

3. С увеличением содержания сывороточного IgE у больных БА увеличивается абсолютное количество IgE-содержащих клеток слизистой оболочки толстой кишки (г=0,82), что подтверждает общность иммунной системы слизистых и предполагает ее участие в развитии воспалительного процесса.

4. С увеличением содержания сывороточного IgE у больных бронхиальной астмой нарастает клеточная инфильтрация слизистой оболочки толстой кишки. Выявлена корреляционная зависимость между количеством сывороточного IgE и абсолютным количеством в слизистой оболочке толстой кишки лимфоцитов (г=0,26), фибробластов (г=0,13), макрофагов (г=0,3), плазматических клеток (г=0,9), эозинофилов (г=0,9), нейтрофилов (г=0,92), бокаловидных клеток (г=0,88), тучных клеток (г=0,76) и общей популяции эндокринных клеток (1=0,8).

5. У больных бронхиальной астмой с увеличением абсолютного количества IgE-содержащих клеток слизистой оболочки толстой кишки нарастает ее клеточная инфильтрация. Выявлена корреляционная зависимость между абсолютным количеством IgE-содержащих клеток слизистой оболочки толстой кишки и макрофагов (г=0,025), плазматических клеток (г=0,8), эозинофилов (г=0,705), нейтрофилов (г=0,75), бокаловидных клеток (г=0,87), тучных клеток (г=0,81) и общей популяции эндокринных клеток (г=0,7).

6. Морфометрическое исследование слизистой оболочки толстой кишки у больных бронхиальной астмой выявило трехкратное увеличение в ней, по сравнению с группой контроля, абсолютного количества общей популяции эндокринных клеток, что связано, по-видимому, с дисбалансом эндокринной системы кишечника у больных бронхиальной астмой. При этом количество эндокринных клеток нарастало с усилением тяжести течения бронхиальной астмы. Электронно-микроскопические исследования ЕС, D и N типов эндокринных клеток слизистой оболочки желудка и толстой кишки выявили в них процессы дегра-нуляции, дистрофии и отека. Обнаруженные изменения эндокринных клеток предполагают непосредственное участие их в развитии патологии желудочно-кишечного тракта у больных бронхиальной астмой.

7. Электронно-микроскопические исследования слизистой оболочки желудка и толстой кишки у больных бронхиальной астмой выявили в ней местную тканевую ишемию, отек слизистой, лимфогистиоцитарную и плазмацитар-ную инфильтрацию, изменения плазматических клеток в виде внутриклеточного очагового отека и расширения цистерн гранулярной эндоплазматической сети. Кроме того, выявлялась активация макрофагов, отек и дистрофические изменения клеток инфильтрата. Выявленные изменения свидетельствуют об иммунной активности слизистой оболочки желудка и кишечника у больных бронхиальной астмой.

8. Использование даларгина в лечении бронхиальной астмы, сочетанной с хроническим неязвенным колитом приводит к более раннему исчезновению симптомов астмы, кишечных симптомов и активности воспалительных процессов, как в слизистой оболочке бронхов, так и в слизистой оболочке толстой кишки.

9. Применение двухсоставной (омез+даларгин) и трехсоставной (омез+даларгин+сайтотек) схем лечения у больных бронхиальной астмой с сопутствующей гастроэзофагеальной рефлюксной болезнью и эрозивно-язвенными заболеваниями гастродуоденальной зоны приводит к раннему исчезновению симптомов астмы, заметному улучшению показателей бронхиальной проходимости, полной клинико-эндоскопической ремиссии гастроэзофагеальной рефлюксной болезни, полному заживлению гастродуоденальных эрозий и рубцеванию язв желудка и двенадцатиперстной кишки. Более эффективна трехсоставная схема лечения. Средние сроки заживления эрозий пищевода при трехсоставной схеме лечения составили - 17,5+1,2 день (против 23,3+1,1 в группе сравнения), средние сроки полной клинико-эндоскопической ремиссии ГЭРБ - 28,5+0,6 день (против 31,2+1,1 в группе сравнения), средние сроки рубцевания желудочных язв - 22,6+0,9 (против 26,1+0,9 в группе сравнения).

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. С целью раннего выявления заболеваний желудочно-кишечного тракта у больных бронхиальной астмой необходимо широко применять эзофагогастро-дуоденоскопию и колоноскопию.

2. Для постановки диагнозов эзофагита, гастрита, дуоденита и колита рекомендуется широкое применение морфологических методов исследования слизистой оболочки желудочно-кишечного тракта у больных бронхиальной астмой, что позволит своевременно оценить характер воспалительных изменений и начать их лечение.

3. У больных бронхиальной астмой для определения характера воспалительных изменений в слизистой оболочке желудочно-кишечного тракта и состояния в ней гуморального иммунитета необходимо проведение иммуногисто-химических исследований на выявление тканевого IgE. Количественная характеристика IgE-содержащих клеточных элементов слизистой оболочки желудочно-кишечного тракта является важным компонентом диагностики и лечения заболеваний желудочно-кишечного тракта у больных бронхиальной астмой.

4. Полученные гистологические, морфометрические и иммуногистохими-ческие характеристики слизистой оболочки желудочно-кишечного тракта у больных бронхиальной астмой могут использоваться в работе патоморфологов в качестве образца слизистой больных бронхиальной астмой.

5. Полученные клинико-эндоскопические, гистологические, морфометрические, иммуногистохимические и электронно-микроскопические результаты исследований слизистой оболочки желудочно-кишечного тракта у больных бронхиальной астмой рекомендуются включить в учебный процесс на кафедрах терапии и патологической анатомии.

6. Разработанная нами методика обработки биопсийного материала сокращает сроки фиксации и проводки ее до 3-3,5 часов и позволяет получать высококачественные препараты для гистологического, гистохимического и иммуногистохимического исследований слизистых оболочек. Данную методику рекомендуется широко использовать в практике эндоскопических кабинетов и гистологических лабораторий.

7. Разработанную нами методику забора материала со слизистой оболочки пищевода, желудка и двенадцатиперстной кишки эндоскопической катетеризацией следует широко внедрить в практику эндоскопических кабинетов.

8. В комплексе с традиционными антиастматическими лекарственными средствами, с целью противовоспалительной терапии бронхиальной астмы, со-четанной с хроническим неязвенным колитом может быть использован даларгин. Рекомендуемая доза даларгина - по 1мг, разведенного стерильным 0,9% раствором натрия хлорида, дважды в день, внутримышечно, в течение 20 дней. Средняя курсовая доза 40 мг.

9. Для лечения язвенной болезни желудка и двенадцатиперстной кишки, а также гастроэзофагеальной рефлюксной болезни у больных бронхиальной астмой в качестве медикаментозной терапии рекомендовано использование двух-составной (омез+даларгин) или трехсоставной (омез+даларгин+сайтотек) схем лечения. Рекомендуемые дозы лекарственных средств: а) омез по 20 мг х 2 раза в день до еды до полной клинико-эндоскопической ремиссии заболевания, б) даларгин по 1 мг 2 раза внутримышечно в течение 20 дней; в) сайтотек по 200 мкг х 3 раза в день и на ночь до рубцевания эрозий и язв.