Автореферат и диссертация по медицине (14.00.15) на тему:Патология вилочковой железы и аутоиммунные болезни

МИНИСТЕРСТВО ЗДРАВООХРАНЕНИЯ POCCffiiCKOií 0£ДШЩМ

МОСКОВСКАЯ МЭДМШСКАЯ АКАДШ1Е ИГгЕВИ И.М. СЕЧЕНОВА

На правах рукописи УДК 616.438-089.87-002.001.18:612.438

ЗАЙРАТЬЯЩ СЛЕГ ВАДИМОВИЧ

ПАТОЛОГИЯ К&ОЧКОБОЗ ШЗЗЫ И ЛУТО;::.5,1У7£Н^Я БОЛЕЕЗ:

,00.i:- - плаологачеека-г анатом

АВТОРЕФЕРАТ

лпссертации на соискание ученой стэпзкл доктора кездсшских наук

" л

' V

ч

;V:CCKPJ - г992 у

Работа выполнена на кафедре патологической анатомии /зав. - члек-корр. РАШ, профессор [¿.А.Пальцев/ 1-го лечебного факультета Московской ыедащшской акадеюта.

Я.".Сеченова.

НАУЧНЫ?. КОНСУЛЬТАНТ : академик Российской АМН, профессор В.В.Серов

ОЩ'ЩШЬНЫЗ ОППОНЕНТЫ: заслуженный деятель наука России, доктор медшдшских наук, профессор Г.Г.Автакдоов; доктор медицинских наук, профессор И.МЛровая; доктор медицинских наук, профессор Г.А.ГалЕЛ-Оглы.

ВЕДУЩАЯ Отг-'ШШ: "сскозскиё научно-исследовательский онкологический институт зш. П.А.Герцекг.

на заседании, специализированного совета Д.074.05.05. з Московской медицинской академии иы. И.М.Сеченова /г.Москва, Абрикосовскай пер., д.1/.

С диссертацией говно ознакомиться в библиотеке Московской медицинской академик им. И.и. Сеченова

Защита состоится

/г. Москва, Зубовская шюцадь, д.1/. Автореферат разослан " 1292 г.

Ученый секретарь специализированного совета

доктор медицинских наук, профессор

В.А.ВАРЕАЗСШ

«cf.f»л» ;i• i r ; • •

' I 91Л-.Я

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ.

Актуальность проблемы. Аутошл.ункые заболевания объединяют большую группу болезней, которые развиваются вследствие нарушения регуляции ш.плунного ответа на неизмененные ауто-антигекы при сохранения основных функций к.глукной системы -распознавания и элиминации антигенов /Петров Р.В. .Орадов-ская ¡1.3. ,1288/.

Частота аутоаг/лунных болёзнеи неуклонно растет вследствие ухудпения экологической обстановки, кассизных антигенных воздействий /медикаменты, другие химические вещества/ и больших нервно-эмоциональных нагрузок на человека в условиях современной цивилизации /Йальнев Б.И» и соавт., 198а,1989, йегер I.,1990, Souaichsen и. .Apostoloff,1987/. Например, частота шастешш за два последние десятилетия возросла в 10 раз, составив в настоящее вре:.*я I случай на 8000 населения /вгасЬпап ii. ,1587/, причем полагают, что число больных, у которых это заболеваете не диагностировано, в 2-3 раза больше /Lisak л. ,1990/. Слезет подчеркнуть, что аутоиммунными болезнями страдают главны:-.! образом лица молодого возраста и дети, а прогноз в большинстве случаев остается неблагоприятным.

Сущность аутонмлунизащш во многом не ясна, в последнее время ее рассматривает как общебиологическую проблему, тесно сачзаннуп с такими, как онкогенез и амму но дефициты /Шальнев Б,И. и соавт.,1989, Иегер Л.,1990, Coben J. , .1986, ыаскау I. ,1387/. Этиологии и патогенез связывает с фадторамя, • нарушатеиш антигснззвисамое взаимодействие им--мунскс;.а1етенткыхС клеток между собой H с клеткакн и менкле- " .■Точными структурам" других тканей. Выделяют биологические, *

химические или физические воздействая /ишщдирущие факторы/, реализующиеся на определенном генетическом фоне /предрасполагающие факторы/ в условиях недостаточности регуляторных, прежде всего, супрессоранх механизмов и;.кунной система /способствующие факторы/ /Йегер Л.,1990, Hose к.,Maokay I. ,1985, Cohen J. ,1986, Маскам X. ,1987/. Поэтому аутоиммунные заболевания язляются проявлением не гиперфункции иммунной систем, а ее недостаточности, прячем основное значение придает дисфункции регуляторных-Т-лш.фцитов /Петров Р.В.,0ра~ довская Е.В.,1988, Шальнев Б.И. и соавт.,1989, Maokay i. 1287/. В связи с этим одним ез ытчевых становится вопрос о состояние вюючковоё железы при аутоиммунных болезнях, которая как центральный орган имцунной системы обеспечивает созревание I: дасЁференпкровку субпопуляций Т-лимфоцптов, а таюге пра;о еле. опосредованно контролирует деятельность всей сис-теь-к иммуногенеза /Серов В.В.,3айратьянц О.В.,1991, Пол У., 199С, Bach J.-F. ,1983,1990/.

Однако патология вплочковой нелезы при аутоиммунных заболеваниях изучена крайне недостаточно, не известна даяе частота ее различных изменений, а мнения об их сущности, основанные на единичных и во многом устаревших работах, противоречивы. Искаженные представления о лорахении вилочковой яеле-зы при аутоиммунных заболеваниях, например, лолсгення об "аутоиммунном ищите", "ллш^офолликудярной гштердлазие" /Белецкая JL3. ,1972, Агеев А.К. ,1973,Гнездицкая Э.В. и соазт., 1977,I960, Алекберова З.С. ж соавт.,1986, Goldstein G. ,1956,

Owen К. »Rennet M. ,1979, Henry К. ,1981/ приводят к созданий неоправданных концепций о ее роли в патогенезе этих бо-

*

лезнеЁ, входят в противоречие с современными жщунологкчески-

ш данными и, как следствие, затрудняют познание проблемы аутоиымунизации и разработку методов лечения аутоиммунных заболеваний. Даже при тех болезнях, при которых, эмпирически найдена эффективность либо операции тимэктомки, либо применения иммуномодуляторов /химических гормонов, датерлейкиноз и др./, общепринятого объяснения этому эффекту часто нет. Например, при таком заболевании, как миастения, до настояце-го времени не разработаны критерии прогноза течения болезни после операции тимэктомяи, а у 10-20$ бслышх оперативное вмешательство неэффективно и даяе приводит к ухудшению состояния вплоть до летального исхода /Кузин М.И. и соавт.,1990,

Oosterhuls Е. ,1984, Grob I). et ¡ü, 1987, Drachman Е. , 1987, Lisak Н. ,1990/.

Остается открытым вопрос о классификации срганоспецилх-ческях опухолей вилочковой железы - т;шом - наиболее частых новообразований переднего средостения, около 40$ которых сопровождаются развитием гниастешш, pese - других аутоиммун-кых заболеваний /Вииневский A.A..Адамяв A.A.,1977, Oosterhuls н,1984,Lisak з.,Barehl н. ,1982/. Несмотря на больное количество предложенных классификаций, выявить клннико-мор-^ологические корреляции, и прогнозировать степень злокачественности ТИМОМ не удается / Otto Н. ,I984,Müller-Herae-link е. ,1936,»ick м.,Rosal J. ,1990/. Зактически, результаты i.'.opíoлогического исследования удаленной тимомы, как, впрочем, и иначе измененной вилочковой гелезы. у больных аутоиммунными заболеваниями, кроме констатации факта наличия или отсутствия опухоли, остаются малоинформативныш для клинициста.

' ЦЕЛЬ ИССЛЕДОВАНИЯ: изучить MopSo-.сункциональное состояние вилочковой .телезы при различных аутоиммунных болезнях и

выяснить возможное значение ее дисфункции в патогенезе этих заболеваний.

ЗАДАЧИ ПССЛЕ£ОВА?Ш:

1. Изучить неояухслезкге изменения вплочкозой гелези у бсльшсс гекесал;:зова:-:ной ¡/пастенкей.

2. последовать опухоли вплочковои хелезы у больных генерализованной г.пгстенией, обоскозать рабочую классификацию тш.юм.

3. Изучить кхрхо-функцноналъяое состояние вилочковой нелезы

у болъккх аутощ&тукншш эндокринопатиями /даффузньгЗ токсический зоб, аутоиммунная болезнь Аддисона, аутоиммунная полиэкдокрикопатия/..

4. Изучить морхо-фуккпдональное состояние вилочковой келезы

у больных ревматическими болезнями /системная красная волчанка, ревматоидный артрит, прогрессирующий системный склероз, узелковый периартериит, дерматомиозит/.

5. Сравнить поражение велочковой железа при разных аутоиммунных болезнях, выявить ее спеди^лческие и неспехщфические изменения.

6. Найти клинкко-морфологическае корреляции меяду поранением вилочкозой л:елезы и особенностями течения, терапии аутоиммунных болезней, а такге результатами хирургического лечения больных генерализованной миастенией.

7. Выяснить возгонное значение патологии вилочксвой келезы в патогенезе аутоиммунных болезней.

НАУЧНАЯ НОК'ЗНД. проведенного исследования определяется, лрекде всего, отсутствием аналогичных работ как в отечественно!": , так и зарубенноп литературе. Изучение патологии вилочковой.' келезы при 9 разных аутоиммунных заболеваниях с использованием комплекса современных морфологических методов исследо-

вания, с учетом новых данных о гасто&изиолопш этого органа,

в том числе полученных в выполненной работе, 2 клиннко-имму-

но-морфологический анализ позволили зперзые:

- выяснить частоту к характер различных вариантов пора-кенля вилочхозок железы у больных генерализованной миастенией; выделить две формы этого заболевания, с гиперпродукцией тимических гормонов и с хронической тэличесхой недостаточностью,. различные по своему патогенезу;

- предложить новую классификацию тпмом с учетом клпннкс-.-ор-фологическах корреляций, позволяющую прогнозировать степень их злокачественности;

- определить частоту и характер различных зариактоз поранения вилочковой гелезы у больных аутоиммунны?.!! эндокринопатиями а ревматическими болезнями; оценить влияние ждмунодедрес-сивной и ищуномодуллруздей /Т-актизиком/ терапии. на ее структурно-функциональное состояние;

- выяснить специфические и неспеда^ачесяге признаки поражения зглочкозой зелезн при разных аутожмукных заболеваниях;

-обосновать возможное значение патологии вилочковой нелезы в патогенезе аутоиюлукных болезней.

ПРАКТИЧЕСКАЯ ЗНАЧИМОСТЬ. Проведенное исследование позволило разработать:

- методологии изучения изменений вилочковой яелезы в условиях патологии;

-способ прогнозирования течения генерализованной шастекип у больных после операции, тпмэкголвш^;

^ Полонит ельное решение ЦНЙИГПЗ от 23 сентября 1991 года по заявке, на изобретение # 4836057/14 с приоритетом от 7 июня 1990 года.

- классификации тимом, позволяющую оценить степень злокачественности таких опухолей и прогнозировать результаты операции тккомтимэктомии;

-способ диагностики аутоиммунного волчаночного криза1/;

- да&ререкциально-даагкостические критерии поранения внлочко-зой келезк при разньк аутоиммунных заболеваниях;

- теоретическое обоснование для разработки методов иммуно-модулкрукяцей терапии аутоиммунных болезней.

РВШЗАЦ&Ч ПРАЮл-ЯЁСКИ! РБКОШЗДШЙ. Результаты исследования используются при анализе секционного и биопсийного материала в Централизованном патологоакатомическом отделение: клиник ЫИ1 км. Й.М.Сеченова, в работе хирургической клиники к I игл. Е.К.Бурденко и клиники детских болезней SMA. км. il.L',. Сеченова; в учебном процессе на кафедрах патологической анатомии, хирургии ü I и детских болезней НМД. им. И.М.Сеченова.

ПШ1ИКАШК. По теме диссертации опубликовано 30 научных работ, из них 22 в центральных куриалах.

АПРОБАЦИЯ ДИССЕРТАЦИИ состоялась 9 июня 1932 года на совместном заседании кафедры патологической анатомии, лабораторий ыекклеточных взаимодействий и клинической морфология ЕЩ И/А ем. К.М.Сеченова.

Основные положения диссертации долояенн на заседаниях Московского научного общества патологоанатомов /майДВ91, февраль, I9S2/; национальной конференции патологов Болгарии /Варка, сентябрь,1990/; научной конференции Московского научно-исследовательского онкологического института иы. П.А.Герцена /май,1890/ и представлены в материалах 1-го Всесоюзного /Сочи,1989/ и 1-го Всероссийского съездов иммунологов /Новосибирск, 1932/._

Авторское свидетельство & 1438034, приоритет от 14,05.87г.

ОЕЬШ И СТРУКТУРА ДОСЕРТАШ. Диссертация изложена на 399 страницах машинописи, состоит из введения, обзора литература," разделов "материалы и методы", "результаты собственных исследований", "обсуждения результатов исследования", общего заключен:«, еызодов и списка литературы. Работа идл-з-стрирозсна 71 рисунком, 38 таблицами и 4 схемами; библиографический указатель содерзит 365 источников, из них 122 отечественных и 243 - иностранных»

ПОДОдВЖ, ВШОСИШЕ НА ЗАСТТУ:

1. Поражение вилочковой аелезы при аутоиммунных болезнях представлено как относительно специфическими изменениями, характерными для большинства заболеваний, так и обзпми, ке-сиещк.ическими, присуциш всем заболеваниям.

2. Морфологические и кли:^ко-:шмукологическ;1е показатели поз-волчат выделить две йорш генерализованной миастении, различные по своему патогенезу: первую - с гплерпродук-даей тимических гормонов, гиперплазией или возрастной нормой истинной паренхимы вилочковой аелезы при еа неопухолевых изменениях или с гормокальноактквнкмп тимсмама; вторую форму - с хронической тимичеснои недостаточностью, атрофией истинной паренхимы вилочковой железы или при ее гормонглънонеактивных опухолях.

3. При аутоиммунных эндокрикопатнях изменения в:шочковой зе-лезы различны и во многом обусловлен обменно-эндокринны:,31 нарушениями. При диффузном токсическом зобе с некомпенсированным гипертиреозом наблюдается гиперплазия истинной паренхимы с гиперпродукциеп тимаческлх гормонов; при аутоиммунной болезни Аддисона - гиперплазия истинной паренхимы со сниженной их выработкой; при аутоиммунной полиэндо-

кринопатии - атрофия истинной паренхимы с развитием хронической тимкческой недостаточности.

4. При ревматических болезнях /системная красная волчанка, севматоидный артрит, прогрессирующий системный склероз, узелковый периартернит, дерыатомиозит/ наблюдается вира-зенкая а?во:кя истинной паренхимы вилочковой гелезк с сазвитпем хшнической ткмической недостаточности, которая прогрессирует е ходе болезни под влиянием кггунсдепрессивной терапии, а лечение имыуномодулятораж /Т-активином/ способствует некоторой нормализации структурно-функционального состояния вплочкозой келезн.

5. Поранение вилочковой келезы с развитием хроническойтиме-ческой недостаточности играет роль способствующего фактора е патогенезе большинства аутоиммунных болезней, а дисфункция с гиперпродукцией тимических гормонов /при первой форме генерализованной миастении/ монет иметь значение иниширунцего фактора.

МАТЕРИАЛ. И ЬЕТ0,ПН ИССЛБДОВАШЙ.

Зилочковая железа, е ее опухала изучены в 534 наблюдениях, из них в 464 - при 9 различных аутоиммунных заболеваниях и в 70- контрольных. Ери генерализованной миастении исследовано 292 операционных: бпоптата /из них 253 - опухоли/, при аутоиммунных эндокринопаткях /диффузном токсическом зобе, аутоиммунной болезни Аддисона, аутоиммунной полнзндокрикопатик/ ~ 39 наблюдений /29 аутопсий и 10 биоптатсв/, при ревматических болезнях /систе.'/яои красной волчанке, ревкатсидком апт-рите, прогрессирующем системном склерозе, узелковом перлар-

териите, дерматомиозите/ - 33 аутопсии. Кроме того, для выяснения частоты различных изменений вклочковой келезы при :,я-астении было ретроспективно просмотрено .2000 архивных наблюдений /препараты и/или описания биоптатов/. Исследование би-оптатов и аутопсии проводили в Централизованном иатологоана-томдческоы отделении клиник /зав. - к.ы.е. Л.В.Лысенко/ ?.2,!А им. И.М.Сеченова, части биоптатов - в отделении патоморфоло-гии /зав. - В.П.Середан/ Городской клинической больницы .'361 г.Москвы,, лаборатории клинической морфологии НИЦ УМА. ил. И.". Сеченова /зав. - д.м.н. В.Б.Золотарезский/^. лаборатории па-томорфологин /зав. - д.м.н. В.М.Шапоиникоз/^ Эндокринологического Центра РАМЕ /дар. - член-корр, РА1Я, проф. И.П.Дедов/, аутопсий - в прозектуре /зав. - к.м.н. Л.Н.Каск/ Детской клинической больницы .'#1 г.Москвы.

Больных генерализозшшой миастенией обследовали и оперировала в специализированном шасгекическом отделении /заз. -И.X.Ипполитов, науч. рукоз. - проф. О.С.Екроб/^хнрургпческсп клиники !К им. Н.Н.Бурденко /зав. - проф. К.М.Кузин/ им. И.М.Сеченоза. Из 139 наблюдений с кеопухслезыми изменениями вилочковой зелезы юзекильная миастения /начало болезни до 15-леткего возраста/ диагностирована у 86 больных /средний воз-

^ Автор искренне благодарен научном? сотруднику лаборатории клинической морфологии, к.м.н. С.Г.Раденске-Лсшсвск, а также зав. лабораторией патоморфологии д.м.к. В.М.Шапошникову за помощь в проведении электронномикроскоянческого исследования.

Автор глубоко признателен д.м.н. доценту П.С.Ветиезу, зав. миасгеническим отделением И.Х.Нлполптову и другим сотрудникам этого отделения за большую помощь в работе.

раст - 15,0+1,0 лет/,' миастения у взрослых - у 53 /средний возраст - 23,0+3,5 лет/. У всех больных отмечалась генерализованная форма заболевания, 42$ - получали преднизолон, соотношение мукч!Н и хенцпн составило 1:3,5. Средний возраст боль-ню: с опухолями вкдочковой келезы /253 наблюдения/ - 39.5+3,9 лет, соотношение мугчин и кекщин было равным . Всем больным производили операции тим- или тимомтиызктомии /паллиативные операции в 30 наблюдениях тагам/. Отдаленные результаты оценивала через 3 года после операции и последующего курса терапии /по О.С.ЕЬроб. и соавт. ,1987/: эффект А - отличный результат, эффект В - хороший, улучшение состоыпш на фоне поддер-киващей терапии, эффект С - удовлетворительный: улучшение любой степени, требушее комплексной терапии, эффект Д - неудовлетворительный: отсутствие эффекта или ухудшение состояния больного, эффект Е - летальный исход. Бри неопухолевом поранении вялочковой железа летального исхода не наблюдали, а при ее опухолях эффект Е составил 15%.

Аутоиммунные эвдокринопатш. При зобе исследозали 10 биоптатов взлочковой аелезк, полученных во зремя операций субтотальккх резекций"нитовидноЕ гелезц, и 14 аут опсий /средний возраст больных и умерших - 40,5+2,6 лет/. У части больных пшертцреоз был компенсирован терапией, включая в 42,наблюдений преднизолон. В 2-х случаях ка фоне рецидива зоба встретился фолликулярный рак щитовидной нелезы; у 16,6? умерших отмечены инфекционные и лнфекционно-глдерги-ческие /бронхиальная астма и др./ заболевания. Причинами смер-тк язилцсь острая надиочечкиковая /6 кабл./, острая и хроническая сердечно-сосудистая недостаточность, хирвотоксический криз, послеоперационное кровотечение /8 кабл./.

При к^опогическоЗ изу-

чено 4 секционных наблюдениях /средний возраст умерши -31,3+2,8 лет, соотношение мужчин ц кекцзк - 3:1/, причем адекватную зашстагедькую стероидную терапию яолучал больней. ¡•¡"Секционные /броихоиневшния/ и инхекшонно-аллерпгческие заболевания Даокардит/ отмечены в 50% наблюдении. Причиной смерти-явилась острая надпочечкиковая недостаточность.

При /сочетание болезни

Адднсона, сахарного диабета 1-го -типа, поранения эдтовидной и половых келез/ исследовано II аутопсий /средний Еозраст умерших - 9,7+0,5 лет, преобладали мальчики - 2,5:1/, зее дети получали стероидную и пнеулинотералаю. Инфекционные осложнения /вируско-бактериальные пневмонии/ отмечены з 27,3,? наблюдений, причинам*. смерти явились острач сердечно-сосудистая недостаточность, диабетическая, кетсацядотпчзскач и гиперос-молярная комы /10 набл./ и острый гапокортпцнзм /I набл./.

Рез.у.атические болезни диагностировались в соответствие С требованиями Агаег1саа КЬеита^М АзБос1аиоп /1982/.

При зоизучена 21 аутопсия /сре-

дний возраст умерших - 19,7+0,7 лет/, 52^ наблюдений составил:! дети в возрасте от 7 до 14 лет, аенцпн было в 6 раз больше, чем мухчин. У 42,8* больных на основании клпнико-морхологчес-ких критериев, разработанных совместно с В.Л.Картасевой, В.А. Варшавским и А.М.Шаркпозым, был диагностирован аутоиммунный золчаночккй моно- ила.полиорганннй криз. Морфологическими критериями эелчаночного криза язляются /авторское сзидетельстзо Л 1438034, приоритет от 14.05.87г./: распространенные йнбри-ноидные недр-оза сосудов и стромы органов, зырагеннач .ядернач патология а, как следствие .строкально-сосудпстого поракення,

дистрофические и некротические изменения паренхимы органов. 3 5?£ наблюдений выявлены инфекционные осло.тления /септико-пиемия, висцеральный кандидоз, бронхопневмонии/. Все больные получали кммукодепрэссивнуы терапию, а в 33,- пульс-терапию лреднпзолоноы /до 2000 мг одномоментно внутривенно/. 4-м больным /1955/ на фоке стероидной терапии был проведен курс Т-актквика - препарата ищуномодулкрукеих полкпептидсв вплоч-козой железы /Араон З.Я.,1982, Тарасова Л.?.,1989/.

При изучены 4 аутопсии умерших от

уремии, септлкопиемии и тромбоэмболии легочной артерии 2-х мугчин и 2-х Еешцин /средний возраст - 40,4+14,5 лет/. Пред-кхзолон получали 3 больных. Во всех наблюдениях диагностированы различные осложнения, в том числе в 2-х - вторичный амк-доидоз.

При про^есмщтеем^^тш^^клерозе, исследованы 3 секционных наблюдения умгршх от хронической легочно-сердеч-ной и почечной недостаточности 3-х ненвдн /средний возраст -35,3+17,0 лет/. Все больные получали предаизолон, особенностью наблюдений были зырат.енные висцеральные поражения: скле-родермические сердце, легкие, почки.

При изучено 3 аутопсии класси-

ческого варианта заболевания с преимущественным поражением почек и сердца. Смерть 2-х девочек и мунчинк /средний возраст - 11,0+8,5 лет/ последовала от острой сердечно-сосудистой недостаточности, ишекического инфаркта головного мозга.

При лешатоьметте исследовали 2 секционных наблюдения кдиолатической подострой £ормы заболевания у дезочки 7 лет и генщпны 49 лет, леченных преднизолоном и умерших от острой сердечно-сосудистой недостаточности.

Из 70 контрольных наблюдений в 25 случаях вилочковая железа получека при ранних судебно-медицинских вскрытиях здоровых лиц, скоропостижно погибшее'от травм /коктЕОльная грд-п_а_/ и в 45 - пои патологоанатомических вскрытиях умерших от различных неаутоиымунных заболеваний детей /25 набл./ и взрослых /20 набл./, из которых 10 получали стероидную терапию

_гр2ипа/. Гетеррогенность контрольных наблюдений обусловлена задачами исследования внлочкозой келе-зы, состояние которой зависит от возраста, заболевания, особенностей танатогенеза и терапии.

Вилочкову» келезу изучали, используя гистологические, гистохимические, ишуногастохишческий, электронномикросксии-ческий и мортсметрический методы. Для гистологического и гис-тохимического_ иееледовакий /534 забл., из них 70 - контроль/ парайшозые срезы окрашивали гематоксилином и эозином, плкро-фуксяном по ван Гизону, нмпрегкировали серебром по Оуту /177 набл., из них 16 - контроль/, полутоякде срезы /после заливки материала з смесь эпона и аралдита/ - иеткленовш сиким-азуром П-руксинсм /57 набл., из них б - контроль/, проводили РА s-реакцию, при окраске Суданом Ш и черным 3 использовали кргостатные срезы после фиксации материала в 10$ формалине.

Кгзд^.огистот^ическое исследование /130 набл., из шга 16 - контроль/ включало выявление в нефиксированных криостат-ных срезах вилочковой иелезы и ее опухолей прямым ш/плунсйл:-:о-ресцентным методом - tgA, Igí.I, IgG и Сд-фракют комплемента; непрямым имлуно^люоресцентным методом - KIA- Е2 антигенов и полипептидов тималина./с соответствующим контролем/. Тималин представляет собой комплекс полипептидов вилочковой зелезы /тимическлх гормонов/, применяемый в клинике в качестве имму-

номодулятора /Хавинсон В.Х..Морозов В.Г.,1981/. В 1987 году совместно с 0.К.Хмельницким и др. наш был разработан метод выявления тималинсодеряащих клеток вилочковой келезы с использованием полнклоаальных моноспевдфзгческих антител, полученных П.в.ыосквичевой к соавт. /1985/ в К« вакцин и сывороток МЗ России /Санкт-Петербург/, и доказана продукция полипептидов тималина ее эпителиальными клетками /Зайратьянц О.В. и соавт., 1987/. Кроме того, непрямым шкунофлюоресцентнык методом определяли наличие аутоантител к ткани вилочковой нелезы у больных миастенией, инкубируя ее срезы с полученной у них сывороткой крози с последующей визуализацией фиксации иммуноглобулинов.

Злектронномпкроскодически исследовали 87 набл. /из них 6 - контроль/, обрабатывая материал по общепринятой методике /Райхлин Е.Т. и соавт.,1381/, просматривая ультратонкие срезы в электронном микроскопе jem 100 В /Япония/.

При црраометшческом исследовании изучали 3-4 среза /из разных участков вилочковой келезы/, окрашенных гематоксили-ноы и эозином /280 набл., из них 70 - контроль/, а так.^е им— прегнироза-ших серебром по §уту /177 набл., из них 16 -контроль/. Внлочковую железу взвеыивали и измеряли /за исключением части аутопсий и наблюдений диффузного токсического зоба/, определяли индекс Eammar /соотношение паренхимы и строга/; площадь коры, мозгового ве^естЕа, внутридольковкх пери-васкуляркых пространств, светлых центров лжфоиднкх фолликулов, тимических телец /с последующим вычислением их объема/; средние диаметры ткмических телец, ядер медуллярных эпителиальных клеток; коэффициенты соотношения лимфоцитов и эпителиальных i-легок, фигур митоза и апоптоза лимфоцитов / в среднем по 5 полям зрения в коре/. Измерения проводили на приборе

МОР *'1йеор.1ап /Австрия/, а гакке с помощью окуляр-микрометра и окулярной сетки-вставки /Автанднлов Г.Г. и соавт., 1981, 1984/.

Результаты морфологического исследования сопоставляли с данными клинического и углубленного иммунологического обследование больных /последние исследования проводились главным образом в межклинической иммунологической лаборатории /науч. руков. - Д.М.Н. Д.В.Белокрпш'ЦКИй/ ММА им. ИЛ.Сеченоза/.

Получешше морфологические и клинико-иглмунологичесхие дачные обрабатывали статистически на ЭВМ ЕС-1033 /совместно с какд. физ.-мат. наук, о.н.с. А.И.Хурочкиной/, применяя пакет программ "ВГДР", разработанный в медицинском центре Калифорнийского Университета и адаптированный я отечественным ЭВМ под названием "СО.'дй". Ряд рассчетоз производили совместно с сотрудниками кафедры патологической анатомии !Л,1А им. Сеченова К.В.Тришкиной и А.А.Лауриназ;гаосом на ЭВМ Копггоп зьм—1гБ /ФРГ/ и НР-85 /США/.

ОСНОВНЫЕ РЕЗУЛЬТАТЫ СОБСТВЕННЫХ ЙССЛЕДОЗАЕКЙ.

Ряд новых положений, ваккых для анализа проблемы "Патология вилочковой железы и аутоиммунные болезни", позволили разработать уке обсуждение теоретических вопросов аутоиммунн-задои и изучение контрольных наблюдений.

Критический аналкз теоретических вопросов, касающихся аутопммукизацнп и аутоиммунных болезней, привел к принципиальны» выводам, иод аутоиммунными процессам следует понимать ачтигензазиснмые взаимодействия иммунокомпетентных клеток между собой и с клетками и ыеяклеточными структурами других тканей. Аутоиммунные процессы мокно разделить на физиологические /регуляторные и "саниатрные"/, являющиеся едким из меха-

цизмов контроля и регуляции структурного и биохимического го-меостаза единой нейро-эндокринпо-шлмунной системой, и патологические, лекацие в основе аутоиммунных болезней и заболева-нип с аутоиммунными нарушениями. Патологические аутоиммунные процессы развиваются на базе физиологических как результат, глазным образом, дисфункции иммунной системы вследствие недостаточности ее супрессорых механизмов, то есть з условиях своеобразного иммунного дефицита. Отсюда следует облигатное вовлечение внлочковой келезы в патологический процесс при аутоиммунных заболеваниях, причем ее дисфункция монет быть генетически обусловленной, либо приобретенной и, таким образом, играть роль как одного из предрасполагающих, так и кнкцииурщих или способствующих факторов в патогенезе разных аутоиммунных болезней.

Изучение наблюдений контрольной и "условно контрольной" групп дало своего рода "ключ" для анализа патологии этого органа как при аутоиммунных, так и при других заболеваниях. Прежде всего, в ткани вилочковой нелезы следует различать истинную паренхиму /зоны коры и мозговое вещество/, состояние которой отранает функциональную активность органа, и вкутридолько-вые перизаскулярше пространства '/ВПЦ/ - особую структурно-функциональную зону паренхимы вилочковой аелезы, не содержащую ее эпителиальных клеток и сходную по строению и функциям с периферической лпмаоидной тканью. При окраске гематоксилином и эозином границы ВПП не выявляются вследствие тесного распо-лонения лимфоцитов в 'ткани нелезы, но они хорошо различимы при импрегнации серебром, например, по Футу: истинная паренхима не содержит ретикулярных волокон, которые образуют густую сеть в пределах ВПП, кроме того, выявляются базальные мембраны,

отграничивающие ВШ от других зон органа. Дифференцировать зоны вилочковой яелезы молно также иммуногистохимичесними методами, выявляя, например, эпителий или коллагеновые волокна. При гиперплазии лимфоидной ткани в условиях антигенной стимуляции ВШ расширяются, в них формируются Т-зависимые и В-зави-симые /лимфоидные фолликулы/ зоны. Здесь следует подчеркнуть, что лимфоидные фолликулы образуются всегда именно в пределах ВЕЛ, а не непосредственно в истинной паренхимы вилочковой не-лезы, как считали ранее. Для морфо-функционального анализа изменений вилочковой железы необходимо раздельное изучение состояния ее истинной паренхимы и В1Ш. Дале данные об обьеме и массе паренхимы органа в целом /по индексу Нааиаг / без учета величины ВПП неинформативны, так как гиперплазия только ВИЛ имитирует увеличение всей паренхимы, которая, нередко, бывает наоборот атрофирована. Ыорфометрический анализ контрольных наблюдений /судебно-медицинские аутопсии/ позволил составить новые таблицы предельно допустимых нормальных возрастных значений основных структурных элементой вилочксэой яелезы с учетом размеров ВПП и зон исти:шой паренхимы./табл.1,2/.

Таблица I. Предельные значения объема вилочковой железы и ее структурных компонентов з норме в зависимости от возсаста.

Возраст /в годах/

Вилочксзая Паренхима нелеза

Обьем / см3 /

Истинная паренхима

Кора

ВПП

Тимичес кие тельца

5-9 14-40 8-30 7-26 6-24 1,1-4 4 0,3

10-19 14-40 5-30 4-26 2,5-24 1,1-4 ¿0,3

20-39 14-40 2-21 1,5-18 1,0-9 С,4-2 ¿0,3

40-79 14-40' 0.6-5 0,5-4,5 0,2-4 0,1-1 ¿0,1

Примечание: ВПП - внутридольковые пернваскулярные пространстве

Таблица 2. Предельные значения площади на срезе струк-

турных компонентов вилочковой аелезы в норме в зависимости от возраста,

Бсзраст /в годах/ Пловадь н а срезе / в % /

Паренхима Истинная патэенжима Кора ВПП Ткмкческие тельца

5-9 50-В0 " 40-70 20-55 5-20 ^ 0,15

10-19 35-€0 25-70 15-55 5.-20 £0,15

20-39 10-65 10-55 5-40 0;5-Ю .$0,15

40-79 5-35 5-35 1.5-10 0,1-1,5 4:0,1

Примечание: ВПП - внутридольковые церзваскулкрные пространства.

Как видно из табличных данных, объем вплочкозой железы постоянен у здорозкх лед иа протяжении лизни, но объем и площадь ларекхиик, особенно истинной паренхимы прогрессивно уменьшается с возрастом, замещаясь, глазным образом, кирозой тканью. Полученные данные совпадают с результатами исследований Б1е1пяапа б. /1286/.

Изучение гормональной активности вилочковой гелезы в ходе ее акциденталььой инволшии / в наблюдениях "условно контрольной" группы/ дало возможность убедительно доказать, что продукция тикических гормонов в ходе акцидентальной инволюцил келезы прогрессивно уменьшается и содержание этих гормонов в ез ткани отражает уровень их продукции и концентрацию в сыворотке крови. Следовательно, об эндокринной активности вклочковой нелезы монно косвенно судать на основании степени ее акцидентальной инволюции; в то ке время, тяшче ские тельца не алеют отношения к продукции гормонов. Оказалось, что число и размеры тккических телец зависят от насыщенности .такфоцитами коры вилочковой келезы, прямо пропорциональны степени апопто-за лимфоцитов субкалсулярной и внутренней кортикальной зон /коэсТияциент корреляции +0,723, Р<"0,0003/,

Генерализованная миастения. Изучение операционных биоп-татов вилочковой яелезы выявило ее поражение во всех случаях. Ее патология в 87,32 наблюдений представлена неопухолевыми изменениями /гиперплазия или возрастная норма истинной паренхимы с гиперпродукцией тшлических гормонов, нередко в сочетании с гиперплазией ЗПП и формированием в них лпмфсидных фолликулов; атро?ия истинной паренхиглы со сниженной продукцией тими-ческих гормонов, иногда с гиперплазией ЗПП с лимзоидннми фолликулами/ и в 12,7$ случаев опухолями /органоспецийнческима -тимомы и рак, органонеспецифическими - липомы, фибромы и др./. Детальное исследование 139 биоптатов вллочкоеой железы при ее неопухслезых изменениях показало, что, исходя из пренних представлений, руководствуясь объемом паренхимы в целом, включая ВПП, следовало бы диагностировать "лимфофолликулярную гиперплазию" в 60$ наблюдений, а возрастную норму или атрофию - в 40%, Истинная частота неопухолевых изменений вилочковой железы, с учетом величины ее истинной паренхимы без ЗПП оказалась иной и составила: гиперплазии - 285?, возрастной нормы - 40% и атрофии - 32£ наблюдений. Обьем истинной паренхимы и коры вилочковой келезы не зазисел от длительности и тя.~ести миастении, особенностей терапии. Гетерогенность поранения вилочковой ке-лезы и кликико-иммунологическле особенности, выявленные у больных генерализованной миастенией, позволили выделить варианты заболевания при неопухолевых изменениях келезы и при ее опухолях, а также впервые доказать существование двух патогенетически различных форм болезни с неопухолевыми изменениями вилочковой келезы: с гиперпродукцией тюлкческих гормонов /1-ая форма/ и с хронической тньмческой недостаточностью /П-ая форма/. Х-ая форма генерализованной миастении наблюдается у 68$ боль-

них, главным образом у детей и яенщин молодого возраста, ха-" растеризуется гиперлродуклией тимпческих гормонов, гиперплазией или возрастной нормой истинной паренхимы вилочковой ¿:елезц часе с гиперплазией ВШ с лимфоидвыш фолликулами; дисфункцией ¿-системы акиунатета с относительной пшерактивностыо Т-хелдеров к пшерреактпвцостьа В-скстеиы лимфоцитов, .Морфологическими особенностями изменений вилочковой гелезы являются особые х:мфо-эш1тел:о-мезендшальные структуры на границах ВИЗ и мозгового вещества в участках разрывов базачьнкх мембран ВПП редок с ликвидными фолликулами, где смешпва-зтся клеточные популяции этих зон и, вероятно, происходят реакции аугоантетел ж, дщфоцжгов с антигенами вилочковой нелезы. В таких структурах образуются пласты медуллярных эпителиальных клеток с избыточным формированием тимических телец, нередко крупных размеров, имеющих вид кнст с PAS -положительным детритом, В пределах НПП накапливаются плазматические клетки, а строение лпмфоидкых фолликулов ачалогич!ю В-зазискыым зонам лимфатических узлов. Клинико-морфслогичэский анализ показал, что операция тииэитомик приводит у таких больных к отличному результату /эффект А/ у Т?% и к хорошему /эффект В/у остальных 23% пациентов. Изменения вилочковой яелезы, такт.! образом, играют роль либо инициирующего, либо слособстЕундего фактора з патогенезе заболевания. Возможна сенсибилизация лимфоцитов к ряду антигенов вилочковой г.елезы с последующей гекерализа-цией процесса и поражением ацетклхолиновкх рецедтороз поперечно-полосатых мышц, ко признаки "аутоиммунного тимита" ш какие-либо изменения миоидных клеток вилочковой зг.еяезы отсутствуют. Моено, однако, выдвинуть гипотезу о патогенетическом значении аутоантктел к тимопоэтину или его рецепторам с после-

дующей блокадой ацетилхолинових рецепторов антиидаотипическк-ми антителами.

д-ая форма гекерглгзова::зо2 каастензз при кеопухолевых изменениях вилочксвой :-:;елезы встречается у 22% больных, в основном у взрослых и лиц ¡.^ского пола, отличается сниненной продукцией тимнческнх гормсноз, атрофией истинной паренхима вплечковой келезк, ко в часты случаев сочетается с гиперплазией ЗШ с фолликулах, что маскирует ее атрофию. Такш ооразоц, Е-ая ферма заболезакия даракгеразуется развитием хронической ти^гче ской недостаточности - варианта приобретенного иммунного дефицита, причем, как показало исследование j с угнетением активности Т-супрессоров, сниженной продукте!! Igü ж Ig А. Морфологическими особенностями изменений вн-лочковой г:елезы являются описанные визе лнмфо-эпятелпо-мезен-яогадыше структуре на границах EIB1 п мозгового вещества, по, в отличие от 1-ой форма миастении, без избыточного образования тпмаческнх телец, а сакзе нарушение форинровакия тимичеекпх телец в ее медуллярной зоне, .~.едез::стсподобныз к солидные про-лифератн завтедшя. Слерацгя тавлэктомша., несмотря на последующую массивную патогенетическую герапиэ, приводит к отличному и хороаеяу результата!.- /эффекты к и В/ только у 423» больных, а у остальных состояние ухудшается, Изменения вилочковой ,ле-лезы при П-ой форме заболевания могут иметь значение лишь способстзушего фактора, обусловливая иммунную недостаточность.j

Для оценки эффективности хирургического вмешательства разработан способ прогнозирования исхода операции тимэктомии^ в основе которого легнт измерение шкхцада и объема коры келезы.

Положительное реаекие ЩКШБ от 23 сентября IS3I года по

заявке на изобретение & 4836057/14 с приоритетом от 7.06.80г.1

Опухоли вилочковой аелезы встретились у 12,7? больных генерализованной миастенией, из них органосаецифкческие - у 96? /тимокы - 95,2?, рак - 0,8?/ и органонепсецпфнческие - у 4? /липомыt фибромы, тератома/. На основании кллншсо-морфоло-гического исследования 241 наблюдения тимом, наиболее часто встречающегося новообразования вилочковой нелезы, предложена удобная дая практического применения рабочая классификация этих опухолей. Термином "тимома" следует называть органоспе-цифическую опухоль вилочковой нелезы, гистогенез которой связан с ее эпителием, и состоящую из эпителиального компонента /без или с умеренной атипией эпителиальных клеток/ и ликвидного /не подверга'сщихся опухолевой трансфср;.;ацп2 обычных для этого органа Т-лимхоиитов на разных стадиях дяф>ренцировки/. Такое определение является наиболее точным и общепринятым, сходные опухоли с выраненной атшшей эпителиатьных клеток следует расценивать как рак вилочковой ¡келезы. Из изученных тимом 22,7? были мультицентрическима, 49? - инвазпзнкми, причем 39? прорастали в окружающие органы в/или имели интраторакальные

метастазы. Факт отсутствия корреляции злокачественности тимо-/

мы со степенью атиши опухолевых клеток и с выделяемыми по разным классификациям вариантами новообразований хорошо известен / Müller-Herme link П. et al. ,1386, Wick M., Rosal J. , 1990/ и подтЕеркден в данной работе. В разработанной новой классификации критерием выделения вариантов тимом слу:кит сходство опухолевых эпителиальных клеток со сзетлш.ги и темными эпителиальными клетками неизмененной вилочковой ,т.е.:езы, что является наиболее устойчивым признаком /остальние - варьируют дане в пределах одной опухоли/, а также гормональная активность тимом, о которой можно судить не только выязляя тишческие гор-

моны в ткани опухоли, но и косвенно, на основании атрофии или гиперплазии паренхимы сохранившейся ткани вклочковой келезы. Предлокено выделять сзетлоклеточные, темноклеточные, смеиан-ноклеточаые и шшшорфноклеточнае тимомы /табл. 3/, частота которых у больных миастенией составила соответственно, 58,Ъ%, 2,1$, 22%, 17,4?.

Таблица 3. КЁгсса^икгшк таш с характеристикой их

типов и подтипов.

Тип и подтип^ опухоли Степень Гормональ- Степень

лимфоид- ная актив- злокаче-

ной ин- ность ственно-

фильтра- сти

ц}ги

/1,П,Ш/ А , -/ А . -/

I.. СВЕТЮлЛЕТО-ШЫЕ 1-Е > "Г

кизкоддфференцирозанные 1-Й +

из клеток-"кянек" Г-Ш +

П. ТШОХЕЕГОЧНЫЕ 1-Л - -

веретеноклеточкке I - -

Ш. СМЕИАККОКЛЗГОЧКЫЕ П-Ш + • ♦ *"

с оргаясидной даффе-

ренцировксй П1 + -

17, П0к^:0РФН0КЛЕТС-ЧНЫЕ г-с +

грануле мат о знк е /гн-

гантоклеточные/ 1-П • *

Примечания: монет отмечаться лиеь в отдельных участках Т2ко.'ш; степень длмфондной инфильтрации; I- мт-¿йтмгльная, П - умерен;:ая, С - выраженная; гормональная активность и степень злокачественности: А/ - высокая, /-/ - низкая или отсутствует.

Наблюдения генерализованной миастении с опухолями вилочковой хелезы составили две патогенетически различные группы. К 1-й группе отнесены случаи с горыональноактивными тимомаш /светло-, смешанно- и полиморфпоклеточныш/, которые, как показал кликико-морфологическпк анализ, следует расценивать как злокачественные /светло- и полпыорфногслеточные, иквазивный рост в 62-48?! наблюдений/ или потенциально злокачественные /смеаанкоклеточные, инвазивный рост в 43,4^ наблюдений/. Значение поражения вилочковой келезы в этой группе сходно с описанным при 1-й форме миастении. у больных с ее неопухолевыми изменения!.® с гиперпродукдией тишческих гормонов. Особенностями таких тиком являются расширенные ВПП /сохраняются в тимоыах/ с нередким образованием в них лпг.йоидкых фолликулов, большой процент лимфобластов в лимфоидном компоненте новообразований и сниженная экспрессия НН-ин а~:тигенов опухолевыми эпителиальными клетками.

П-ую группу составили наблюдения с гормональнонеактивнкми тимомаш /темноклеточнши, некоторыми светло- и полиыорфнокле-точными/ и органокеспецифически.и опухолями /липомам, фибромами и тератомой/, чаще доброкачественными новообразованиями с атрофией .окружа&цей сохранившейся ткани вилочковой гелезы. Как и при П-й форме миастении с неопухолевыми изменениями вилочковой железы, у таких больных развивается хроническая тиш-ческая недостаточность и поранение этого оргача играет роль способствующего фактора в патогенезе заболевания. Исходы операций тимомтимэктомии были лучше в онкологическом плане у боль-! кых с темно- и смешаккоклеточяыми. тшдомаш , а в плане течения миастении - при гормональкоактивных тимоыах.

Следует помнить о редкой возможности развития опухоли ви-

лочковой келезы уке в ходе течения миастении, особенно на фоне ее атрофии, после рентгенотерапии, как это отмечено нами в двух наблюдениях.

Аут онммуннзе зндокрпконатпи. Изменения зилочксвой :?.елезы при диффузном токсической зобе, аутоиммунной болезни Аддисока и аутоиммунной полкэндокринопатпи оказались гетерогекны, причем различалось состояние истинной паренхимы яелезы, которое зависело как от заболевания, так и его стадии. Однако это выявилось только после дифференцированного изучения изменений истинной паренхимы к В1Ш зилочкозой железы. Исходя из прежних представлений, руководствуясь величиной паренхимы в целом, включая ЗПП, и наличием лимгоидннх фолликулов, "лимфофолли-кулярную гиперплазию" следовало бы диагностировать в 41, наблюдений диффузного токсического зоба, 25$? - болезни Адди-сона и 30$ - пслиэндокрпнспатип. Истинные изменения вилочко-вой келезы оказались иными. Гиперплазия истинной паренхимы с гаперпродухцией ткмнческих гормонов наблюдалась при П-ЛР-й стадиях тиреотоксикоза у больных с некомпенсированным галер-тиреозом; гиперплазия ее истинной паренхимы со сниженной выработкой ти;лческих гормоноз, то есть приобретенная тикомега-лия с хронической тнмической недостаточностью - у всех больных аутоиммунной болезнью Аддесока; возрастная норма истинной паренхимы и продукции тимическкх гормоноз - у части больных диффузным токсическим зобом с компенсированным гипертпреозом; атрофия истинной паренхимы с хронической тимической недоста- ' точностью - у всех больных аутоиммунной полиэндокринопатией и в финальных стадиях диффузного токсического зоба. Общими гяя всех аутоиммунных эндокринспатий являются гиперплазия ВШ1 вилочковой железы с нередким формированием в них лимфоиданх

фолликулов, образованием лим^о-эпителио-мезенхимальных структур, где смешиваются клеточные популяции ВТПТ и мозгового вещества, но без избыточной пролиферации, мелуллярных эпителиальных клеток, как при миастении. Морфологическими особенностями изменений вилочковой келезн при разных эндоксинопатиях были: преимущественная гиперплазия медуллярной зоны истинной паренхаш при диффузном токсическом зобе, необычное сочетание гиперплазии истинной паренхиш со сшшеннол продукцией тиш-ческих гормонов при болезни Адазсона, диабетическая микроан-гиопатия, склероз и липоматоз ВПП при полиэндокринопатии /представленной сочетанием болезни Аддасона с сахарны?,! диабетом 1-го типа, поранением щитовидной и половых л:елез/, Изменения истинной паренхиш вилочковой нелезы, по-зидямсму, во многом вторичны и вызваны обменно-эндокринными нарушениями. В то яе время они могут усугублять эндокринные расстройства, так как имеется прямая и обратная гормональная связь менду вилочковой ' аелезой и органа«® нейро-эндокрикной системы, далее если не учитывать ведущее значение этой келезн в иммуногенезе. Патология вилочковой келезн может играть роль способстзувсего оактора в патогенезе аутопк.иуннкх эндокринопатий, будучи одной из причин недостаточности сулрессорных механизмов иммунной системы, особенно при развитии хронической тшгаческой недостаточности.

Ревматические заболевания. Изменения вилочковой келезн при системной краской волчанке, ревматоидном артрите, прогрессирующем системном склерозе, узелковом периартериите и дер-матоыиозите без выделения ее истинной паренхимы и ЗПП казались гетерогенными. Так, "лимфофолликулярнуа гиперплазии" следовало бы диагностировать в 9,4? наблюдений, а без учета нашгчия лим-

фоидных фолликулов, нормальные возрастные значения паренхимы в целом - в 72? и ее атрофию - в 28^ наблюдений.^Однако такая гетерогенность оказалась логной и была обусловлена различными изменениями ВШ, а не истинной пасенхиш впточковой железы. Зо всех изученных ревматических заболеваниях наблюдается выраженная атрофия истинной паренхимы зтого органа, особенно значительна? при системой красной волчанке, но нередко в сочетали: с гиперплазией ВШ с формированием з 3,4? случаев в них лгайоидккх фолликулов. Как и при других аутоиммунных болезнях, ка границе расширенных ВШ и мозгового вещества вилочковой железы формировалась лимфо-зпителио-мезенхкмасьные структуры, ко без пролиферации медуллярных эпителиальных клеток, специфичной дл.ч миастении. Тагам образом, дая ревматических заболеваний характерна атрофия истинной паренхимы вилочковой келезы с развитием хронической тпмической недостаточности, • которая, как показало исследование, прогрессирует в ходе болезни, глазшк образок, под влиянием иммунодепрессивной терапии. Лечение шд^унскодудятораив, например, тнмическими гормонами /Т-актпвиком/ наоборот способствует некоторой нормализации струкгурно-йнгздояалвкого состояния вилочковой железы. У больных системной краской голчанкоЗ, лечешшх Т-актпвинш, достоверно повышалась пролнфератизнач активность ли!,:фоцитов г увеличивалась площадь истинной в&ренхвш органа, но, как показал дзухфа^торнкн дисперсионный анализ, действие предни-золона в 2 раза сильнее, чем влияние Т-актнвина, причем интересно, что степень инволюции вилочковой х-.елезн больше'-зависит от дозы преднизалона, чем от длительности его применения. При каааом из ревматических заболеваний, изученных в работе, выявлены специфические изменения вилочковой келезы, например,

интерстициальный иммунокомплексный волчаиочкый тимит с фибри-ноидными некрозами стенок сосудов и строки, ядерной патологией, деструктивно-продуктивными заскулитами при системной красной волчанке; продуктивные васкулиты и склероз стенок сосудов, особенно выраженные при прогрессирующем системной склерозе, а в наблюдениях ревматоидного артрита с вторичным амилсидозом -отлоаения амилоида в стенках артериол вилочковой железы. Следует различать интерстициальный волчаночный тимит, при котором поражаются строма, ВШ и сосуда вилочковой келезы от не найденного ни в одном случае пшотетического "аутоиммунного ти-мита", подразумевавшего поразение истинной паренхимы /коры и мозгового вещества/ этого органа.

Поражение вилочковой нелезы при ревматических заболеваниях с развитием хро!Шчес:-:он тишчесхой недостаточности является по-видимому, одним из способствующих фактороз патогенеза этих болезней. Причем причинами тимической недостаточности мохет быть не только атрофия истинной паренхимы вилочковой ;нелезы, но и ее вро;зденные аномалии развитая, гормокальконеактивные опухоли или последствия ее удаления .

Таким образом, впервые проведенное комплексное морфологическое исследование патологии вилочковой железы при разных аутоиммунных заболеваниях с учетом новых данных о ее гистофк-зиологиа и клинико-иж.!уыо-морсологический анализ позволили выяснить сущность поражения вилочковой нелезы при этих болезнях, определить истинную частоту ее различных изменений, выявить среди них специфические и неспещг^ическпе." Общими изые-нениями, свойственными всем аутоиммунным заболеваниям, являются гиперплазия ВИД с Нормированием в них Т-зазпсимых и, нередко, В-завясимых /лимсоидные фолликулы/ зон, образование

лиьфз-эштедио-мезекхимальннх структур на границе расширенных вш и мозгового вещества в участках разрывов базальной мембраны впп рядом с л^оидными фолликулами. Однако такие изменения неспецифичкы для аутоиммунных заболеваний, так как встречаются, например, при инХекционно-аллергических бслезнях, что подтвердило изучение 5-х наблюдений инфекционно-аллергической бронхиальной астмы из "условно контрольно;'!" группы.

Остальные изменен« зшючковой келези при аутоиммунных заболеваниях различны, но их могло разделить на две группы: с хронической тимической недостаточностью и с повышенной продукцией ткмическюс гормонов /схема /. Схема.

шасшзи з-.очково'А злззы пн: ал&зшш

заболеваниях *-1-1

жшческая дасзункция с бшерпродук-

НЕСОСТАТОЧНОСТЬ ЦгЕЙ Т^ГЗЗОКИ! ГОЕ,ГОНОВ

-{ 1 } -{ 1 ^

Врожденная Пшобретенкая Врогденная Дшобиетенная

I

Аплазия» дисплазия и другие аномалии развития.

лроническая тимнческая недостаточность характерна для зсех изученных аутоиммунных заболеваний, кроме 1-й формы ге-гералпзовакной миастении /с неопухолевыми измененилли вилоч-гавой гелезьг или с гормональноактишшли тимомами/ и части на-

I I 3 ? }

Атгюмия исиобре- Гор- Послед-

\

истин- тенная ной па- тимо-рекхи- мегалия

МК.

мо-надъ-ноне-активные опухоли.

ствия

экто-МИЕ

1 1

Гипер- Гор, го-

плазия нально-

истин- актив-

ной ные

парен- тимомы

химы. и рак

блвдений дф&узного токсического зоба с некомпенсированным гипертпреозом у .больных с П-Е-й стадиями тиреотоксикоза. Хроническая тиыпческая недостаточность играет, по-видимому, рель способствующего сактора в патогенезе аутоиммунных заболеваний. При 1-й аорме генерализованной миастении поражение вилочковой железы имеет, вероятно, значение инишшрукщего фактора в ее патогенезе.

Результаты исследования указывают на необходимость отвергнуть использование терминов "аутоиммунный тимит", "лимфо-фолликулярнач гиперплазия" вилочковой келезы, ыпроко распространенные в литературе и не отражающие сущности ее изменений при аутоиммунных болезнях. Для зерпвикации поранения вилочковой келезы при этих заболеваниях следует использовать терыи-ны "гиперплазия" пли "атрофия", шлея в виду изменения ее истинной паренхимы /коры и мозгозого вещества/ и указывать состояние ВЩ, наличие в них лкмйондных фолликулов, а такке специфические для определенных аутоиммунных заболеваний изменения, например, интерсткидальннп волчаночный тимит, диабети-ческач микроангиопатия, васкулиты.

ВЫВОДЫ

1. Поражение вилочковой железы при аутоиммунных болезнях представлено как относительно спеш'.йическими изменения:^, характерна.® для большинства заболеваний, так и общими, неспе-цнзлческими, присущими всем заболеваниям.

2. При генерализовали ыпастешп! встречаются как неопухолевые изменения, так и опухоли вилочковой келезы. Ееопухолезые изменения вилочковой нелезы наблюдаются у 87,3% больных,

из них гиперплазия ее истинной паренхимы - у 28£, возрастная норма - у 40$ и атрофия - у 322; опухоли вилочковой железы

составляют 12,7? наблюдений, в том числе органоспеци^ические /тимомы, рак/ - 96* и органопеспециТическне /липомы, фибромы и др./ - 4%.

3. При неопухолевых пзмекг;;пях вдлочкозой келеэы выделены два фор;,!ы генерализованной миастении, различные по своему патогенезу: первая форма - встречается преимущественно у детей, подростков и женщин молодого возраста, характеризуется гиперплазией истинной парекхг?лы еилочковоё г.елезы или ее возрастной кормой, повышенной продукцией тимических гормонов, дисфункцией Т-сиетемы иммунитета с относительным избытком Т-хелпзров, гиперреактивностыо В-системы лимфоцитов, хороша! эффектом операции тимэктомик; вторая форма - отмечается, главны?.! образом, у взрослых, с одинаковой частотой у мунчин и женщин, отличается атрофией истинной паренхимы вилочко-вой железы и хронической тимической недостаточностью, приобретен;^,! иммунным дефицитом с абсолютным недостатком Т-супрессоров и низким уровнем продукции п неэффективностью операции тимзктомии более, чем у половит больных.

4. По разработанной наш классификации наиболее часто встречающихся опухолей в::лочксзой железы - тимсм, следует выделять: сзетлоклстсчные, темиоклеточные, смешакноклеточнае я поли-морфнохлетсчные опухоли. Светло- и по.шшорфноклеточные нужно распе.шзать как злокачественные, сыеканноклеточные - как потенциально злокачественные и темноклеточные - как доброкачественные новообразования; скещакно- и светлоклеточнне /чаще/ к полиморфноклеточнне /реке/ являются гормонально-активны?,и, а телкоклеточные - гормонально неактивны.

5. При опухолях еилочковой гелезы такзсе выделены две формы

генерализованной миастении, различные по своему патогенезу: первая форма - развивается чаще у больных моложе 40 лет, с гормональноактивными тнмомами /чаще светло-, смешанно- и полш.юрфноклеточннш/, отличающимися снижением экспрессии НТ|Д- БН антигенов опухолевыми эпителиальными клетками, наличием лиыфобластов в жшфоидном компоненте, гиперплазией внутридольковых периваскулярных пространств с образованием лимфоидаых фолликулов в опухоли и сохранившейся ткани ви-лачковой железы; вторая форма - наблюдается чаще у больных старше 40 лет, с горкональнонеактивнымз / в основном темно-клеточными/ тимомами, органонепсецифическими /липома, фибромы и др./ опухолями и отличается развитием хронической тимической недостаточности.

6. При аутош.илунннх эндокринопатиях изменения вилочковой келе— зн различны и во многом обусловлены обменнс-эндокринкыми нарушениями. При диффузном токсическом зобе с некомпенсированным гипертиреозом наблюдается гиперплазия истинной паренхимы с гиперпродукцией тш.шческих гормоноз; при идиопа-тической /аутоиммунной/ болезнп Аддиссна - гиперплазия истинной паренхимы со сниженной их выработкой; при аутоиммунной полиэндокринопатии - атрофия истинной паренхимы с развитием хронической тимической недостаточности.

?. При реаматических болезнях /системная красная волчанка, ревматоидный артрит, прогрессируюири системный склероз, узелковый периартериит, дерматомиозит/ набхсдается выражен- | ная атрофия истинной паренхимы еилочкозой железы с развитием хроггической тимической недостаточности, которая прогрессирует в ходе болезни под влиянием иммунодепрессивной тера-

■ пни, а лечение тимическими гормонами /Т-актизлном/ способ-

ствует некоторой нормализации структурно-функционального состояния еплочкозой келезы.

8. При каждом аутоиммунном заболевании имеются специфические изменения вилочковой железа, которые могут быть использованы в качестве дифферешдгально-диагноетических критериев: пролиферация кедуллярных эпителиальных клеток с избыточным образованием тажчесшгх телец - при 1-е;': форме генерализованной растении; нарушение формирования тимкчеекпх телец -при П-ой ее форме; превалирующая гиперплазия мозгозого зе-щесгва долек и ликфоиднач икф::льтрация стромы - при датйуз-ном токсическом зобе; необпчное сочетание гиперплазии истинной паренхимы и дефицита тимических гормонов /приобретенная такокегалзд/ - при аутотл.гуннои болезни Аддиссна; интер-стипиальный волча-:очный тимит - при системной красной волчанке; разнообразные поражения стромы и сосудов при аутоиммунной полизндокринопат!е1, ревматоидном артрите,' узелковом перпартеринте и др.

9. Обитая кйспепгфпческшяг нзкеяенггки вилочковой ,т.елезк при аутоц.-.г^унаых болезнях являются: гкпердшзая внутридольковых перлзаокулярных кростраксгз с нередким формированием з них Т-зак:сшшх и З-залнсимых /лгифоидкке фолликула/ зон, разрывы базальных мембран этих пространств на границе с мозговым зеиестзс;,: долек и образование в таких участках особых липфо-эгпгелпо-^еззнхцматькых структур. Сходные изменения заявляются при ннфекцнозию-аллэргических и другие заболеваниях, страг.ая генерализованную гиперплазию лнмфокдной:ткаки.

10. Результаты проведенного исследования позволяют отвергнуть теркгнв "аутоиммунный тст", "лимфофолликулярнач гиперплазия", "Б-опи^сщтарная гиперплазия" вилочковой келезы, часто

используемые для обозначения ее поразешш при аутоиммунных болезнях и не отражающих его судноеть. При верификации изменений вилочковой аелезы следует указывать состояние ее истинной паренхимы, впутридольковых периваскуляр-них пространств и отмечать специфические для заболевания изменения.

11. При аутоиммунных. болезнях преобладает поранение вилочковой железы с развитием хронической химической недостаточности в связи с атрофией ее истинной паренхимы, приобретенной тимомегалией, гсрмокальконеактивннми опухолями, а также из-за врожденных аномалий развития и последствий операции тимэктокии. Только при 1-ой форме генерализованной миастении и диффузном токсическом зобе с некомпенсированным гипертнреозом отмечается гиперародукция тимических гормонов вследствие гиперплазии истинной паренхимы вилочковой железы или гормональноактивных тимом.

12. Разнообразная патология вилочкоеой :?.елезы, наблюдаемая

у больных аутоиммунными заболеваниями, является, с одной стороны, одним из условий развития этих болезней, с другой - усугубляется иммунными, обмепно-эндокриннши и сосудистыми нарушениями, которые им свойственны. Пораяекие вилочковой железы с развитием хрожческсй тимической недостаточности играет роль способствуюцего фактора в патогенезе большинства аутоиммунных болезней, а дисфункция с гаперпродукцией тимических гормонов монет иметь значение инициирующего фактора.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РКФ1ШДА1Щ

1.'При морфо-функцкокадьком исследовании поражения вилочковой железы у больных аутоиммунными и другими заболеваниями

следует дифференцировать изменения ее истинной паренхимы , /коры и мозгового зецества/ и внутридолъковых периваскуляр-ных пространств; термины "аутоиммунный тга.шт" и "лимто^ол-ликулярная гиперплазия" вилочковой гелезы, используемые для обозначения ее патологии при аутоиммунных болезнях долзны быть отвергнуты, а при верификатор ее изменений нугло указывать состояние истинной паренхимы вилочковой келезы, ее внутрпдольковах периваскулярных пространств и отмечать специфические для заболевания изменения,

2. С целка повышения точности прогнозирования результата операции тимэктомж у больных генерализованной миастенией с неопухолевыми изменения:.® вилочковой железы и выбора соответствующей послеоперационной терапии целесообразно применять разработанный нами морфологический способ определения эффекта тимэктомип.

3. Для прогнозирования степени злокачественности тимом и результатов операции тнмомтемэктомпи у больных генерализованной миастенией следует применять предложенную над: классификацию тимом.

4. С целью своевременной коррекции состояния больных системной красной волчанкой целесообразно использовать разработанный каш способ клиш:кс-мореологической диагностики аутоиммук-ного волчачочного .криза.

5. Для совершенствования .морфологической даагнооткяи аутоиммунных болезней следует в качестве дзтфферещщадъко-диагностических критериев применять описанные в работе специфические для каждого заболевания изменения вилочковой келезы.

6. Лечение больных аутоиммушшми заболевания:,ж в связи с наличием у больлжкетза из них хронической тимической недостаточности долныо включать тв:уномодулирующув терапию.

СПИСОК ОСНОВНЫХ РАБОТ, ОПУБЛИКОВАННЫХ ПО ТЕМЕ ДИССЕРТАЦИИ.

1. Клинико-морфологическая характеристика тимико-лимфатичес-кого состояния у подростков и взрослых // Арх. пат. - 1983. - 6 - С.60-67 / соавт. с Ц.С.Поповым/.

2. Клинико-глреологическая характеристика ти;;яко-л;шфатическо-го состояния у взрослых: Тез. докл. ГО Всес. съезда пато-логоанат. - Ташкент,1963 - С.253-255 / соавт. с Н.С.Поповны/.

3. Первичная и вторичная гиперплазия тимуса в случаях внезапной смерти //Арх. пат. - IS84 - II - С.74-7Э/соавт. с :.!.С.Поповым/.

4. ¡Отинйко-морфологическая характеристика тимомегалии // Арх. пат. - 1985 - 10 - С.70-78 /соавт. с А.В.Берестовой, Е.П. Проскурневой/»

5. Гиперплазия тимуса и тшлко-лиыфатяческое состояние /Д1м-мунология - IS86 - 5/6 - C.S3-S7.

6. Бронхиолоальвеолярнкй рак легких у больно:"; с ларанеопласти-ческой системной красной волчанкой //Педиатрия - IS86 - б -С.64-65-/ соавт. с В.И.Картахезой, Н.Н.Комарксзой, З.Я.Ель-яшешч/

7. Успехи и перспективы изучения газкологпи, морфологии и патологии тимуса Ц Клин. мед. - 1986 - 3 - С. 15-26 / соавт. с В.В.Серовым/

8. Физиология и патология тимуса // Акуц. и глнехол. - 1987 -5 - С.8-12 / соазт. с 3.Б.Серовым/.

S. Выявление кммуномсдулиуушдх полипептидов в клетках тимуса человека т".уло.£лгорес1;екткш методом //Бвдл. экспер. биол. и мед. - 1987 - 3 - C.327-3S0 /соавт. с Морозовым В.Г., ;.!осхвичевой И.В. ,Рыкак Г.А. .Хавинсоном В.Х..Хмельницким 0,К.

10. Секреция тимусом ш.муномодуллру]х?1х полипептидов при его акцидентальной инволюции: Тез. докл. конф. "Роль пептидных регуляторов в регуляции гомеостаза. - Ленинград,1987 -С.33.

П. Acute renal insufficiency as a u&nifestation of renal crisis in SLE in children: 7111 Congress Int. Pediatr. Nephrol. Aas. — Canada, Toronto, 1988.

12. Опыт хирургического лечения тт.г.ом у больных миастенией //Хирургия - 1988 - 8 - С.16-21 / соазт. с М.П.Кузиным, О.С.Екроб, П.С.Зетшевым, К.В.Поповой, П.Х.Ипполитовнм/.

13. Влияние Т-актявнна на структуру тимуса у детей, больных СКВ //Депонировано в ВНЖЭ ¡¿3 СССР, Д-17271, 1989 г.

/ соавт. с В.Л.Картаиевой, Л.Р.Тарасовой, Е.В.Тришкиной/.

14. Динамика продукции тимусом шглуномодулиррщкх полипептидов в ходе его острой инволюции, у детей при инфекционных заболеваниях: Тез. докл. 1-го Всес. съезда иммунологов -Сочи, 1289 - С.40.

15. Светооцтпческач, злектронкомнкроскопическая и пммуногисто-химическач характеристика тиком у больных миастенией : Тез. докл. Национальной конф. патологов Болгарии - Варна, ISS0 - С.£9-70 /соавт. с Раденской-Лопозок С.Г., Be лиевым П.С., Поповой У..З., Вороновым Д."./.

16. Морфометрический анализ неопухолевых изменений тимуса у больных /.зхастенией: Тез. докл. Национальной конф. патологов Болгарии - Варна, IS90 - С.28-29 /соавт. с П.С.Ветше-вым, А.П.Курочкиной, С.Г.Раденской-Лоповок/.

17. Продукция тимусом иммуномодулнруэдих полипептидов при его острой инволюта "у детей //Арх. пат. - 1990 -I -С.25-28 /соавт. с З.Х.1азкнсояом, Л.Г.Кузьменко/.

18. Функциональная морфология ишуса при системной красной волчанке, лечешой икыунодепрессакташ и иммуномодулятора-ш //Арх. пат. - 1990 - 2 - С.25-31 /соавт. с З.Л.Карташе-вой, Л.Р.Тарасовой, К.В.Тршакиной/.

19. Спленэктомия в лечении тяжелой генерализованной миастении /Дарургия - 1990 - 8 - С.95-93 / соавт. с М.П.Кузиным, О.С.Пкроб, П.С.Ветвевик, Д.И. Шагало:«, Б.М.Гехтом/,

20. Патология тимуса при миастении: причина или следствие? //Сов. ыед. -1990 - 8 - С.18-25 / соавт. с П.С.Ветшевым, В.Х.Хавинсоном, 0.3.Шаховой/.

21. Кортикальноклеточные тдмомы с преобладанием клеток-"нянек" у больных шастенкей //Арх. пат. - 1991 - I - С. 15-20 /соазт. с П.С.Ветшевым, И.В.Поповой, И.л.Илполитозым, JL.il. Вороновым/.

22. Аутошялукизздпя: ковке факты, спорные вопросы и перспективы изучения // Тер. арх. - 1991. - 6 - С. 4-11 /соавт. с

B.В.Серовым/.

23. Диагностика и лечение миастении у детей /Дирургия - 1991 - 12 - С.51-56 /соавт. с О.С.Екроб, П.С.Ветдевш, П.Х.Кп-яолитовнм/.

24. Морфологическая и клинико-иммунологическая характеристика двух типов миастении // Арх. пат. - 1991 - 8 - С.22-28 /соавт. с П.С.Ветшевым, Н.Х.Ишюлктозым, О.С.Шкроб/.

25. Кяишко-ишунологическая характеристика растении при гиперплазии и атрофия тимуса // Клин. мед. - 1991 - 10 -

C.63-68 /соавт. с П.С.Ветшевым, К.Х.Кпполитсзым, А.И.Ку-

рОЧКИШЕл/.

26; Т-активпн в комплексной терапии системной красной волчанки у детей // Педиатрия - 1991 - 3 - С.47-52 /соазт. с

В.И.Картаиевой, Л.Р.Тарасовой/.

27. Аутош.тмувизадая к аутоиммунные болезни //Арх. пат. - 1992- 3 - С.4-13 /соавт. с В.В.Серовыц/.

28. Гиперплазия тимуса: классификация, вопросы пато- и морфогенеза, место в патологии человека // Арх. лат. - 1991 -10 - С.3-12.

29. Иилуномор'^ологическая характеристика двух типов генерализованной миастении у болышх с неопухолевым поражением тшлуса: Тез. докл. 1-го Всерссс. съезда иммунологов -Новосибирск,1992 - С. /соавт. с Д.С.Зетшезнм, И.Х.Кп-политовым, О.С.Шкроб, Д.В.Белокриккщпш/.

30. Аутоиммунизацш: спорные вопросы и перспективы изучения: Тез. докл. 1-го Всеросс» съезда иммунологов - Новосибирск, 1992 - С. / соавт. с В.В.Серовым/.

ИЗОБРЕТЕНИЯ

1. Способ диагностики системной красной волчанки /аутоиммунного волчаночного криза/. - Азторское свидетельство на изобретение # 1438034 с приоритетом от 14.05.87 г.

2. Способ прогнозирования течения генерализованной миастении после тимэктомии. - Полок;тельное решение ЦНКИТПЭ от

23 сентября 1991 г. по заяв::е на изобретение М835057/14 с приоритетом от 7.06.90 г.