Автореферат и диссертация по медицине (14.01.08) на тему:Патология органов мочевой системы у новорожденных с инфекционно-воспалительными заболеваниями (перинатальные факторы риска, клинико-физиологическая характеристика, диагностика, лечение, профилактика)

На правах рукописи

Панова Людмила Дмитриевна

ПАТОЛОГИЯ ОРГАНОВ МОЧЕВОЙ СИСТЕМЫ У НОВОРОЖДЕННЫХ С ИНФЕКЦИОННО-ВОСПАЛИТЕЛЬНЫМИ ЗАБОЛЕВАНИЯМИ (перинатальные факторы риска, клинико-физиологическая характеристика, диагностика, лечение, профилактика)

14.01.08 - Педиатрия

Автореферат диссертации на соискание ученой степени доктора медицинских наук

Уфа-2010

004604735

Работа выполнена в Государственном образовательном учреждении высшего профессионального образования «Башкирский государственный медицинский университет Федерального агентства по здравоохранению и социальному развитию»

Научные консультанты: доктор медицинских наук, профессор

Ахмадеева Эльза Набиахметовна, доктор медицинских наук, профессор Чугунова Ольга Леонидовна Официальные оппоненты: доктор медицинских наук, профессор

Вялкова Альбина Александровна доктор медицинских наук, профессор Мальцев Станислав Викторович доктор медицинских наук, профессор Хрущева Нина Александровна

Ведущая организация: ГОУ ВПО «Самарский государственный медицинский университет Федерального агентства по здравоохранению и социальному развитию».

Защита состоится 01 июля 2010 года в 10-00 часов на заседании диссертационного совета Д.208.006.03 при ГОУ ВПО «Башкирский государственный медицинский университет Росздрава» по адресу: г. Уфа, ул. Ленина, 3.

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке ГОУ ВПО «Башкирский государственный медицинский университет Росздрава»

Автореферат разослан «_»_2010 года

Ученый секретарь диссертационного совет доктор медицинских наук, профессор

Мирсаева Г.Х.

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

Актуальность проблемы. Заболевания органов мочевой системы у детей имеют тенденцию к росту, рецидивированию и развитию хронической почечной недостаточное™ уже в младенческом возрасте (Маковецкая Г.А., Козлова Т.В., 2000; ИЭ.Н. Ахмадеева, Игнатова М.С., 2000; 2001; 2009; Чугунова ОЛ., 2002; Хрущева H.A. с соавт., 2006; Parfley P. et al., 2002). Значительная распространенность различных нефропатий, их неблагоприятное воздействие на качество жизни детей, недостаточная эффективность существующих методов профилактики и лечения определяют важность медицинских аспектов проблемы, ее социальную значимость для общества (Игнатова М.С., 2004; Маковецкая Г.А. с соавт., 2002; Царегородцев АД, 2003; Киракая JLC. с соавт., 2004; Баранов A.A. с соавт., 2007).

Неспецифичность и полиморфизм клинической симптоматики нефропатий у новорожденных, а также низкая информативность существующих традиционных методов исследования затрудняют своевременную диагностику почечной патологии в неонаталыюм периоде и при отсутствии своевременной терапии способствуют хронизации процесса (Папаян АЛ. с соавт., 2000; Чугунова О.Л., 2002; Макулова А.И. с соавт., 2008; Lackland D.T. et al., 2000; Feldenberg L.R., Siegel N.J., 2000). Несмотря на возросший в последнее время интерес исследователей к перинатальной патологии почек (Байбарина E.H., 1999; Маковецкая Г.А., Козлова Т.В., 2000; Байбарина с соавт., 2000; 2003; 2004; Чугунова О.Л., 2001; 2006; Зеленцо-ва В. JI., 2003), многие аспекты данной проблемы изучены недостаточно.

Согласно современным представлениям, многие процессы в организме связаны со свободнорадикальным окислением, изменение состояния которого представляет собой раннюю неспецифическую ответную реакцию организма на различные воздействия (Владимиров Ю.А., 1999; 2000; Абдрахманова Л.М., 2000; Шепелев А.П. с соавт,, 2000; Голиков А.П. с соавт., 2003; Thomas M.G., 2000). В результате клинико-экспериментальных исследований обоснована концепция, согласно которой гипероксидация играет важную роль в генезе мембранодеструктивных процессов при заболеваниях почек (Клембов-ский А.И., 2000; Никифорова Н.В. с соавт., 2001; Рытикова О.С. с соавт., 2004; Акбашев А.Р., 2005; Архипов Е.В., 2009 и др.). Сведения о состоянии процессов свободнорадикального окисления при нефропатиях в периоде новорожденное™ не систематизированы, разрозненны и нередко противоречивы (Дильмурадо-ва K.P., 2001; Байкова В.Р., Дурнов Л.А., 2003; Беликова Е.Э., 2004). Кроме то-

го, до настоящего времени не проводилось комплексных исследований особенностей генерации активных форм кислорода фагоцитирующими клетками крови при перинатальных поражениях почек у детей с различными инфекционно-воспалительными заболеваниями, что снижает эффективность профилактических и лечебных мероприятий при данной патологии.

Перспективным способом изучения свободнорадикального окисления является регистрация хемшпоминесценции - сверхслабого свечения, возникающего при взаимодействии радикалов (Владимиров Ю.А., 1999; Байматов В.Н., Фархутдинов P.P., Багаутдинов A.M., 2009). Восстановление свободнорадикального гомеостаза проводится антиокислительными препаратами различных химических классов (Кайб И.Д., 2000; Баймурзина Ю.Л., 2002; Азнабаева Ю.Г., 2002; Андриенкова Е.Г., 2005 и др.). Успехи в области поиска эффективных ан-тиоксидантов, применение которых допустимо начиная с неонаталыюго периода, единичны (Chugunova О. et al., 2005).

Таким образом, проблема ранней диагностики, лечения и профилактика поражений мочевой системы у новорожденных с перинатальными инфекциями на доклинической стадии является актуальной, требует решения на различных этапах медицинского обеспечения.

Цель исследования. Оценить клинические и функциональные особенности патологии органов мочевой системы у новорожденных детей с инфекционно-воспалительными заболеваниями, разработать методы ранней диагностики, дифференцированной терапии, профилактики и снижения тяжести заболевания.

Задачи исследования:

1. Определить частоту встречаемости и структуру патологии органов мочевой системы у новорожденных детей с инфекционно-воспалительными заболеваниями.

2. Выявить значимые факторы риска развития и клинико-лабораторные особенности патологии почек у новорожденных с инфекционно-воспалительными заболеваниями.

3. По данным аутопсии исследовать патоморфологические характеристики органов мочевой системы у новорожденных с перинатальными инфекциями.

4. Изучить генерацию активных форм кислорода фагоцитирующими клетками крови при перинатальной патологии органов мочевой системы у новорожденных с инфекционно-воспалительными заболеваниями.

5. В модельных системах оценить влияние препаратов, используемых для лечения заболеваний почек и инфекционной патологии (антибиотики, тиосульфат натрия, ксидифон, лецитин) на состояние свободнорадикального окисления в модельных системах и целесообразность их назначения в неонатальной практике.

6. В эксперименте на животных изучить влияние антибиотиков, применяемых у новорожденных, на функциональное состояние почек и перекисное окисление липидов в тканях почек.

7. У новорожденных с инфекционно-воспалительными заболеваниями обосновать методы профилактики, ранней диагностики и дифференцированного лечения патологии органов мочевой системы.

Научная новизна. У новорожденных детей с инфекционно-воспалительными заболеваниями установлена высокая (59,1%) частота рсналь-ных поражений в виде инфекции органов мочевой системы, гипоксически-ишемических и дисметаболических нефропатий, интерстициалыюго нефрита, острой почечной недостаточности и врожденных аномалий развития почек.

В случаях неонатальной смертности от инфекционно-воспалигельных заболеваний выявлена высокая частота не диагностированных при жизни токсических и гипоксически-ишемических поражений органов мочевой системы (61,7%). В 79% летальных случаев от перинатальных инфекций нефропатии развивались на фоне врожденных аномалий развития почек и морфофункцио-нальной незрелости при недоношенности, задержке внутриутробного развития с увеличением числа эмбриональных нефронов, замедлением их дифференци-ровки. В абсолютном большинстве случаев (80%) острая почечная недостаточность явилась отягощающим фактором летального исхода.

У новорожденных с инфекционно-воспалительными заболеваниями выявлены значимые материнские и неонатальные факторы риска перинатальных нефропатий (материнские: воспалительные заболевания органов мочеполовой системы, гестоз беременных, многоводие, угроза прерывания беременности; неонатальные: врожденные аномалии мочевой системы, функционирующий артериальный проток, генерализация инфекции, стигмы эмбриогенеза, дисплазия соединительной ткани, а также недоношенность, задержка внутриутробного роста и развития).

При инфекциях перинатального периода установлены клинико-лабораторные особенности поражения почек, характеризующиеся клиническим полиморфизмом в остром периоде инфекции, субклиническим и малосимптом-

ным течением, низкой информативностью традиционных методов исследования функций почек, затрудняющими раннюю диагностику заболевания.

Впервые у новорожденных детей с перинатальной патологией почек проведена оценка состояния фундаментального биологического процесса - генерации активных форм кислорода в фагоцитирующих клетках крови.

Доказана значимость интенсификации свободнорадикального окисления в фагоцитах крови в генезе поражения почек при перинатальных инфекциях.

Впервые в эксперименте оценено влияние препаратов, используемых влечении нефропатий и перинатальных инфекций, на свободнорадикалыгое окисление (СРО) в модельных системах и на перекисное окисление липидов (ПОЛ) в почках животных. Установлено, что исследуемые препараты in vitro оказывают различное влияние на генерацию активных форм кислорода (АФК) и процессы перекисного окисления липидов. При применении гентамицина в эксперименте на животных выявлена активация пероксидации липидов в тканях почек с изменением ультраструктуры клеток.

Научно обоснована целесообразность использования скрининговых методов (хемилюминесценция мочи, структуропостроение мочи, ультразвуковое исследование почек) в ранней диагностике перинатального поражения почек у новорожденных с инфекционными заболеваниями.

Разработаны дифференцированные подходы к профилактике, ранней диагностике, снижению тяжести поражения и лечению патологии почек у новорожденных с инфекционными заболеваниями с учетом факторов риска и влияния терапии на функциональное состояние фагоцитов крови.

Показано, что включение в комплекс лечения антиоксидантов и витамина В6 у новорожденных с лекарственной нефропатией на фоне инфекционной патологии уменьшает токсическое воздействие антибиотиков на незрелую почку.

Практическая значимость. Результаты работы внедрены в практическое здравоохранение для мероприятий по профилактике, ранней диагностике и лечению заболеваний органов мочевой системы у новорожденных детей.

Полученные данные о высокой частоте поражения почек при различных формах перинатальной инфекции формируют настороженность врачей-неонатологов и участковых педиатров по нефрологической заболеваемости новорожденных и детей раннего возраста. Показана необходимость комплексного подхода к оценке состояния почек у новорожденных группы риска с использованием хемилюминесценции (XJI) мочи, метода клиновидной дегидратации

мочи, ультразвуковое исследование (УЗИ) почек, что позволит диагностировать нефропатию на доклинической стадии.

Метод регистрации люминолзависимой хемилюминесценции (ЛЗХЛ) цельной крови может применяться как экспресс-метод оценки кислородзависимого метаболизма при поражениях почек для обоснования терапевтической тактики. Индивидуальный подбор препаратов для лечения нефропатий и инфекционной патологии у новорожденных, с учетом их влияния на кислородзависимый метаболизм нейтрофилов крови способствует снижению полипрагмазии и неблагоприятного влияния медикаментов на незрелую почку младенца.

Эффективная медицинская помощь при перинатальных поражениях почек у новорожденных с инфекционной патологией с учетом состояния свободноради-кального окисления фагоцитов крови позволит предупредить прогрессирование заболеваний мочевой системы в младенчестве и снизить частоту инвалидизации детей.

Внедрения результатов в практику- Методы регистрации хемилюминесценции крови для оценки состояния свободнорадикального окисления фагоцитирующих клеток крови и хемилюминесценции мочи для оценки функционального состояния почек у новорожденных внедрены в практическую работу родильных домов г. Уфы, неонаталыюго центра Республиканской детской клинической больницы (г. Уфа), городского неонатологического лечебно-диагностического консультативного центра при ГДКБ № 17 г. Уфы, отделений грудного возраста детских поликлиник г. Уфы, а также городской детской многопрофильной больницы № 9 г. Екатеринбурга как экспресс-методы диагностики для скринингового обследования.

Основные положения диссертации, научные выводы и практические рекомендации работы включены в лекции и практические занятия для студентов, врачей интернов, клинических ординаторов на кафедре госпитальной педиатрии с курсом поликлинической педиатрии и слушателей Института последипломного образования ГОУ ВПО «Башкирский государственный медицинский университет Росздрава» (Уфа), ГОУ ВПО «Уральская медицинская Академия Росздрава» (Екатеринбург) и ГОУ ВПО «Российский государственный медицинский университет Росздрава» (РГМУ, Москва), а также курсантов училища повышения квалификации медицинских работников со средним медицинским образованием (Уфа).

Основные положения, выносимые на защиту:

1. У новорожденных детей с инфекционно-воспалительными заболеваниями при жизни и в случаях неонатальной смерти отмечается высокая частота по-

ражений органов мочевой системы с преобладанием в структуре инфекции мочевой системы и гипоксической нефропатии на фоне врожденных аномалий развития почек и морфофункциональной незрелости.

2. Перинатальные нефропатии у детей с инфекционно-воспалительными заболеваниями характеризуются клиническим полиморфизмом, субклиническим, малосимптомным течением, низкой диагностической значимостью традиционных методов исследования функции почек, затрудняющими их раннюю диагностику.

3. В развитии поражения почек у новорожденных детей при перинатальных инфекциях на фоне материнских и неонатальных факторов риска значимым является повышение генерации активных форм кислорода в фагоцитирующих клетках крови.

4. Метод регистрации люминолзависимой хемилюминесценции цельной крови является перспективным экспресс-методом оценки состояния процессов сво-боднорадикального окисления фагоцитирующих клеток крови, а хемилюминесценции мочи - скршшнговым методом оценки функционального состояния почек у новорожденных детей с инфекционно-воспалительными заболеваниями.

5. Препараты, используемые в лечении инфекционной патологии и нефропатии у детей (антибиотики, тиосульфат натрия, ксидифон, лецитин), оказывают разнонаправленное влияние на процессы свободнорадикального окисления в модельных системах, генерирующих активные формы кислорода. В эксперименте на животных гентамицин активирует перекисное окисление липидов в тканях почек, нарушая ультраструктуру клеток.

6. Лечение перинатальной патологии почек у новорожденных с инфекционно-воспалительными заболеваниями необходимо проводить с учетом функционального состояния фагоцитирующих клеток крови и влияния лекарственных средств на процессы свободнорадикального окисления.

Апробация диссертации. Основные положения диссертации были представлены на заседаниях Башкирского отделения Российской ассоциации специалистов перинатальной медицины (2007; 2009); 6-ти республиканских научно-практических конференциях, в том числе с участием Шведского восточноевропейского комитета «Год ребенка - актуальные вопросы перинатологии» (Уфа, 1999; 2002; 2004; 2007, 2008), региональных конференциях «Интенсивная терапия в неонатологии» (Екатеринбург, 2002; 2004), всероссийских конференциях и симпозиумах: «Антибиотики и антибиотикорезистентность на пороге XXI века» (Москва, 2000), «Инфекционные и генетические поражения плода» (Красноярск,

2003), «Российская детская клиническая больница. Современные проблемы стационарной помощи детям» (Москва, 2005), «Нерешенные проблемы перинатоло-гии» (Нижневартовск, 2005), «Фармакотерапия и диетология в педиатрии» (Москва, 2007; Иваново, 2008), 2-й международной конференции «Клиническая хеми-люминссценция» (Берлин, 1996), V международной научно-практической конференции «Новые медицинские технологии в охране здоровья здоровых, в диагностике, лечении и реабилитации больных» (Пенза, 2007); II междисциплинарной конференции по акушерству, перинатологии, неонатологии «Здоровая женщина -здоровый новорожденный», 3-й международной научной конференции «Проблемы диагностики и коррекции эндоэкологического статуса в современных условиях» (Санкт-Петербург, 2006; 2007); ежегодных Санкт-Петербургских нефро-логических семинарах с международным участием (1995; 1996; 1998), 1-м съезде акушеров-гинекологов и педиатров Республики Башкортостан (Уфа, 2001), 3-м региональном конгрессе педиатров Центральной Азии и Турции с международным участием (Алма-Ата, 1996), II съезде педиатров-нефрологов России (Москва, 2000), IX съезде педиатров России «Детское здравоохранение России: стратегия развития» (Москва, 2001), X конгрессе педиатров «Пути повышения эффективности медицинской помощи детям» (Москва, 2005), 4-й национальной научно-практической конференции с международным участием «Активные формы кислорода, оксид азота, антиоксиданты и здоровье человека» (Смоленск, 2005), ежегодных российских конгрессах «Современные технологии в педиатрии и детской хирургии» (Москва, 2004-2008), на съездах РАСПМ (Суздаль, 1995, Москва, 2002), I международном конгрессе «Ребенок и лекарство», II междисциплинарном конгрессе «Ребенок, врач, лекарство», (Санкт-Петербург, 2007), 9-м международном Славяно-Балтийском научном форуме «Санкт-Петербург - Гастро-2007», 4-м Европейском конгрессе педиатров (Москва, 2009), XIV международном конгрессе по реабилитации в медицине и иммунореабилитации (Тель-Авив, Израиль, 2009), на международных Зальцбург-Колумбийских семинарах «Emergency care in pediatrics», «Neonatology», «Maternal infant health» (Зальцбург, 2001; 2002; 2006), а также во время прохождения месячной международной интернатуры по неонатологии в центральном госпитале г. Зальцбург (Австрия, октябрь 2006).

Первичная экспертиза диссертации проведена на межкафедральном заседании кафедр госпитальной педиатрии с курсом поликлинической педиатрии, детских болезней, факультетской педиатрии с пропедевтикой, педиатрии ИПО, терапии ИПО совместно с Проблемной комиссией «Новые технологии в диагностике,

лечении и профилактике заболеваний у детей и подростков» ГОУ ВПО «Башкирский государственный медицинский университет Росздрава» (Уфа, 2009).

Публикации. По материалам диссертации опубликовано 100 печатных работ (из них 18 статей), в том числе 8 статей и 10 тезисов - в рецензируемых журналах ВАК, 1 монография, 2 руководства для врачей, 2 сборника лекций по педиатрии и 1 учебно-методическое пособие для врачей и студентов. По результатам работы получен патент на изобретете (1998).

Объем и структура диссертации. Диссертация изложена на 396 страницах компьютерного текста и состоит из введения, обзора литературы, описания материалов и методов исследования, 3 глав собственных и экспериментальных исследований, обсуждения полученных результатов, выводов, практических рекомендаций, списка литературы, включающего 583 источника (383 отечественных и 200 зарубежных авторов), приложения. Работа иллюстрирована 56 таблицами, 37 рисунками и фотографиями.

СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ

Работа выполнена на кафедре госпитальной педиатрии с курсом поликлинической педиатрии (зав. кафедрой — проф. Э.Н. Ахмадеева) и межвузовской лаборатории технических систем медико-экологических исследований Башкирского государственного медицинского университета (зав. отделом биофизики -проф. P.P. Фархутдинов), на базе неонатального центра Республиканской детской клинической больницы г. Уфы (главный врач - Р.З. Ахметшин).

Материалы и методы исследования

Характеристика клинического материала. Под нашим наблюдением находилось 533 новорожденных, госпитализированных в неонатальный центр с локальными формами инфекционно-воспалительных заболеваний (ИВЗ) и генерализованной инфекцией. У 316 (59,3%) младенцев с различными перинатальными инфекциями была установлена патология органов мочевой системы (ОМС). Данные дети составили основную группу наблюдения.

Критериями включения в основную группу были: наличие ИВЗ в сочетании с перинатальной патологией почек, согласие родителей с учетом этических аспектов проведения клинических испытаний с участием детей (Грацианская А.Н., 2004; Smyth R.L., Weindling A.M., 1999). Критериями исключения из

основной группы были: отсутствие ИВЗ и перинатальной патологии почек, а так же несогласие родителей.

У 311 детей основной группы заболевания почек были впервые выявлены при обследовании и наблюдении за новорожденными в отделениях, а у 5 - при поступлении. Родились доношенными 153 новорожденных (117 мальчиков и 153 девочки) и недоношенными - 163 ребенка (97 мальчиков и 66 девочек) основной группы. Средний гестационный возраст новорожденных составил 35,5±0,2 недели (от 32 до 40 недель), средняя масса тела 2497,5±47,7 г. В зависимости от характера патологического процесса в почках, установленного в результате обследования и наблюдения в динамике, новорожденные дети основной группы были распределены на 6 подгрупп. В первую подгруппу включены 50 новорожденных с инфекцией органов мочевой системы (ИОМС), во вторую — 36 детей с дисметаболическими нефропатиями (ДМН), в третью - 31 ребенок с гипок-сической нефропатией (ГНП), в четвертую - 30 новорожденных с интерстициаль-ным нефритом (ИН), в пятую - 14 детей с развитием острой почечной недостаточности (ОПН) и в шестую подгруппу - 155 детей с врожденными аномалиями развития (ВАР) почек (из них 82 ребенка с различными нефропатиями на фоне ВАР, 73 - без осложнений).

В группу сравнения включено 217 новорожденных с различными ИВЗ без патологии мочевой системы. Доношенными были 116 детей (70 мальчиков и 46 девочек) и 101 — недоношенные (51 мальчик и 50 девочек). Средний гестационный возраст составил 36,2±0,3 недели (от 32,5 до 40 недель), средняя масса тела 2570,2±57,6 г практически сопоставимые с основной группой.

Контрольную группу, сформированную методом случайной выборки, составили 44 здоровых доношенных новорожденных (30 мальчиков и 14 девочек), родившихся от здоровых матерей без осложненного течения беременности иродов. Средний гестационный возраст составил 39,3±0,3 недели (от 39 до 40 недель), средняя масса тела 3269,6±82,6 г.

Обследование детей включало сбор анамнеза, анализ медицинской документации, клиническое наблюдение, лабораторные и рентгенологические методы исследования. Особое внимание уделялось течению антенатального и не-онатального периодов, необходимости в реанимационной помощи, объему ин-фузионной терапии, длительности искусственной вентиляции легких, наличию отечного синдрома, применению нефротоксичных препаратов.

Катамнестическое наблюдение за детьми проводилось на базе республиканского нефро-урологического центра РДКБ, поликлинического отделения и отделения катамнеза в течение 3 лет.

Проведено патоморфологическое исследование почек у 47 детей с ИВЗ, умерших в неонатальном периоде, из них 29 младенцев имели поражение ОМС, в том числе ОПН как осложнение основного диагноза или как проявление по-лиоргатшой недостаточности.

Характеристика экспериментального материала. В первой части экспериментального этапа работы исследовалось влияние антибиотиков, применяемых в неонатологии (полусинтетические пенициллины, макролиды, цефалоспорины, аминогликозиды) на процессы СРО в модельных системах, генерирующих АФК и в субстратах, в которых протекали реакции ПОЛ in vitro, с последующей оценкой их антиокислительной активности методом регистрации хемилюминесценции (ХЛ). Антибиотики, в концентрациях, соизмеримых с терапевтическими, добавляли в модельные системы и регистрировали ХЛ (Абдрашитова Н.Ф., Фархутдинов P.P., Загидуллин Ш.З., Камилов Ф.Х., 1998; Фархутдинов P.P., с соавт., 2005). В качестве модели, где генерировались АФК, использовали систему цитрат-фосфат-люминол (модель 1). Изучали влияние антибиотиков на образование АФК в фагоцитирующих клетках нативной гепаринизированной крови (модель 2) и на ПОЛ в модельной системе суспензии липосом, содержащем липопротеиновые комплексы, сходные с липидами крови (модель 3). На следующем этапе эксперимента выявляли прооксидантные и антиоксидантные свойства ряда препаратов, применяемых в лечении инфекций и нефропатий (натрия тиосульфат, ксидифон, лецитин) в модельных системах, а также влияние их на генерацию АФК цельной крови исследуемых новорожденных. На окончательном этапе эксперимента изучалось влияние ряда антибиотиков на процессы ПОЛ в почках экспериментальных животных. В опыте использовались белые крысы (2 группы по 20 животных), которые получали внутримышечно нефротоксический антибиотик (гентамицин) в течение 7 дней и антибиотик, не оказывающий выраженного негативного влияния на функции почек - ампициллин в течение 12 дней (Лукьянова Е.М., 2003). Исследовали ХЛ суточной мочи, в конце эксперимента контрольные (10 крыс) и подопытные крысы выводились из опыта согласно Хельсинской декларации о гуманном отношении к животным. Проводили патоморфологическое, электронно-микроскопическое исследование почек и оценку состояния ПОЛ в тканях почек.

Методы исследований. Комплекс методов клинического обследования включал:

1. Общепринятые лабораторные методы с определением активности ферментов крови (с помощью наборов реактивов фирмы «Согтау»), электролитов крови (с набором реактивов КОНЕ «Microlit 3+2»), газового гомеостаза и КОС (на аппарате RADIOMETER АВ L555).

2. Специальные методы исследования: изучение структуропостроения мочи по Литос-системе (Шатохина С.Н. с соавт, 1999, 2000, 2001; Чугунова О Л., 2001) с использованием наборов тест-карт фирмы «Диаплюс» на стереомикро-скопе с поляризацией «Motic SMZ-143», биохимические параметры суточной мочи, р2-микроглобулин плазмы и мочи (методом радиоиммунологического анализа), ультразвуковое исследование (УЗИ) почек с органометрией и доппле-рографией (в режиме цветового допплеровского картирования, энергетического допплера и триплексного сканирования на аппарате «HDI»-3500 фирмы «Philips», Корея с применением широкополосного микроконверсного датчика частотой 5-8 МГц); по показаниям - фармакоэхография, микционная цистогра-фия, экскреторная урография (по обычной схеме), при необходимости — компьютерная томография почек. Скорость клубочковой фильтрации (СКФ) рассчитывали по формуле Баррата (Наточин Ю.В., 1997; Папаян А.В., Стяжки-на И.С., 2002) и Шварца (Сукало А.В., Ткаченко А.К., 1996).

Сверхслабое свечение мочи изучали на установке для регистрации ХЛ-003 (Авторское свидетельство № 1644610, 1990; P.P. Фархутдинов, В.А. Лиховских, 2005). Методика регистрации ХЛ мочи была модифицирована нами для изучения состояния почек у новорожденных (Патент № 2110799 Российская Федерация, Способ диагностики перинатальных нефропатий на стадии предболезни, 1998).

3. Микробиологические и бактериологические методы с определением чувствительности флоры к антимикробным препаратам in vitro диско-диффузным методом с помощью стандартных дисков Лаборатории химиотерапии и микробиологии Института антибиотиков (Санкт-Петербург).

4. Иммунологические исследования (по показаниям) методом радиальной иммунодиффузии по Манчини (с тест-системами фирмы «ИмБио») с применением компьютерной программы «Иммуноглобулин» и проточной флуометрии (ци-тофлюориметр Facs саг, Becton D: Dickinson, США) по методике В.П. Чернышева, И.И. Слувкина (1993). Определение циркулирующих иммунных комплексов (ЦИК) методом преципитации с 4% раствором полиэтиленгликоля (Новиков Д.К.,

Новикова В.И., 1996); показателей фагоцитарной активности нейтрофилов в тесте с латексом, метаболической активности фагоцитов по тесту с нитросиним тетра-золием (НСТ-тесг) (Блиндарь В.Н. с соавт., 1996) и методом JI3XJI цельной крови (Фархутдинов P.P., с со авт., 2 ООО, 2005); комплиментарной активности сыворотки крови по 50% гемолизу эритроцитов барана в единицах СН50 (Меньшиков В.В., 1987). Определяли С-реактивный белок (методом латекс-агглютинации), обследовали на специфические инфекции иммуноферментным методом и ПЦР (наборы «Герпол», «Цитопол», «Полимик», «Литех»).

5. Дополнительные исследования: эхо-кардиография нейросонография, рентгенография органов грудной клетки и брюшной полости, офтальмоскопия.

6. Патоморфологическое и гистохимическое исследования плаценты, ау-топсийного и биопсийного (в катамнезе) материала по общепринятым методикам с окраской срезов по Ван-Гизону.

Методы оценки свободнорадикального окисления. Содержание малонового диальдегида (МДА) в гомогенате почек животных определяли спектро-фотометрическн по реакции с тиобарбитуровой кислотой по методике Ю.А. Владимирова, А.И. Арчакова (1972), а в крови детей определяли сумму конечных продуктов липопероксидации (ТБК-рп) по цветной реакции с 2-тиобарбитуровой кислотой по методу И.Д. Стальной, Т.Г. Гаришвнли (1977) с учетом молекулярного коэффициента экстинции окрашенного триметинового комплекса (Гончаренко М.С., Латинова A.M., 1985).

Исследование ЛЗХЛ цельной крови, по данным P.P. Фархутдинова, В. А. Лиховских (2005), В.Н. Байматова с соав. (2009), главным образом связанной с генерацией АФК клетками при фагоцитозе, проводилось на том же приборе, что и мочи, по методике P.P. Фархутдинова, С.И. Тевдорадзе (2005). Величину функциональной емкости фагоцитирующих клеток крови (ФЕФ), обусловленной кислородзависимыми процессами, рассчитывали как разницу в показателях стимулированной и спонтанной ХЛ (Хайбуллина Г.А., 2004). Для стимуляции «кислородного взрыва» в фагоцитах, использовали зимозан.

Методы статистической обработки материала. Статистическая обработка полученных данных проводилась в операционной среде Windows ХР с использованием лицензионной программы «STATISTICA 6.0» (Платонов А.Е., 2001; Реброва О.Ю., 2002; Мелихов О.Г., 2003; Петри А., Сэбин К., 2003; Кобринский Б.А., Подольная М.А., 2009 и др.).

В зависимости от вида распределения признака (по тесту Шапиро-Вилка) и характера зависимости групп были применены следующие критерии параметрической и непараметрической статистики: средняя арифметическая и ее стандартная ошибка, медиана и квартили, непарный критерий Стьюдента, а в трех и более группах - с поправкой по К. Бонферрони, парный критерий Вилкоксона, при ассиметричном распределении - критерий Манна-Уитни; ранговый критерий Крускала-Уоллиса, медианный тест, критерий Фишера, х2-критерий Пирсона с помощью таблиц сопряженности с поправкой Иэйтса на непрерывность, корреляционный анализ с определением коэффициента ранговой корреляции Спирме-на. Определяли относительный риск развития нефропатий с расчетом 95% доверительного интервала показателей. Вычисляли чувствительность, специфичность и точность методик с использованием анализа ЯОС-кривой. Достоверными считали различия при р < 0,05.

Результаты и их обсуждение. При оценке материнских факторов установлено, что в основной группе чаще, чем в группе сравнения встречались гестоз беременных (62 и 27,6%, р = 0,001), хроническая фетоплацентарная недостаточность (ХФПН) (69,6 и 48,8%, р = 0,001), гестационный пиелонефрит (37,4 и 12,9%, р = 0,001), угроза прерывания беременности (31,6 и 20,2%, р = 0,006), а также сочетание различной патологии (76 и 29,9%, р = 0,001).

Наиболее значимыми материнскими факторами риска развития перинатальных нефропатий являлись воспалительные заболевания половой системы, гестоз беременных, ИОМС, многоводие и угроза прерывания беременности (табл. 1). Анемия беременных приводила к хронической внутриутробной гипоксии плода и, в конечном итоге, к ишемии почек плода, являлась абсолютным фактором риска нефропатий. Атрибутивный риск был представлен гесто-зом беременных и воспалительными заболеваниями половой системы.

При сравнительном анализе клинико-физиологической адаптации новорожденных было выявлено, что при рождении около трети детей в обеих группах родились в тяжелой асфиксии, только 1% детей имели оценку по Апгар более 7 баллов. Средние показатели оценки по шкале Апгар на 5-й минуте жизни у детей основной группы были достоверно более низкими, чем в группе сравнения (5,8±0,1 и 6,2±0,1 балла, р = 0,003). Установлено, что новорожденным основной группы требовался больший объем реанимации вплоть до проведения кратковременной и длительной искусственной вентиляции легких (ИВЛ) (р = 0,0001). Так, среди основной группы более 10 дней находилось на ИВЛ 6%

детей, а в группе сравнения только 2,8% младенцев (р = 0,08). Более половины детей основной группы нуждались в зондовом кормлении, причем у трети из них отмечалось отсутствие сосательного рефлекса в течение 10 суток. В группе сравнения из 78 детей, находящихся на зондовом кормлении, только шестеро (8,7%) самостоятельно не сосали до 6-10 дня жизни (р = 0,00001).

Таблица 1 - Материнские факторы риска развития заболеваний органов мочевой системы у новорожденных

Исследуемый фактор Основная группа Группа сравнения

АбсК ИК (95% ДИ) АЯ АеД

Анемия беременных 0,48 1,23 (0,87-1,75) 0,09 0,39

ХФПН 0,46 1,16(0,82-1,65) 0,06 0,4

Угроза прерывания беременности 0,16 1,56 (1,2-2,66)' 0,06 0,1

Гесгоз 0,31 3,37 (2,00-5,65)" 0,22 0,09

Многоводие ОД 2,0 (1,2—4,06)" 0,05 0,05

Маловодие 0,06 0,82 (0,41-1,68) -0,01 0,07

Отягощенный акушерский анамнез 0,09 1,48 (0,62-1,7) 0,03 0,06

Патология родов 0,14 1,1 (0,49-2,44) 0,01 0,12

Воспалительные заболевания половой системы 0,21 4,53 (2,27-9,04)" 0,16 0,05

ИОМС 0,01 2,06(1,2-4,45)" 0,01 0,01

Гинекологические заболевания 0,04 0,69 (0,3-1,56) -0,02 0,06

Примечание. А&Д - абсолютный риск, ЯЯ - относительный риск, АК - атрибутивный риск, ДИ - доверительный интервал.

* - - статистически значимый.

Перинатальная гипоксия и асфиксия при рождении являлись факторами риска развития гипоксическо-ишемического поражения почек плода и новорожденного. Общеизвестно, что реанимационные пособия связаны с высоким риском нозокомиального инфицирования, кроме того, неблагоприятное воздействие на почки оказывают гиповолемия и гипоперфузия. У всех пациентов, основной группы, находящихся в отделении реанимации и интенсивной терапии, отмечалось развитие синдрома полиорганной недостаточности с преобладанием в клинике дыхательных расстройств и симптомов поражения нервной сис-

темы, за которыми просматривались признаки поражения почек. В 100% случаев отмечалось нарушение микроциркуляции и пастозность мягких тканей. Расстройство кислотно-основного состояния (КОС) у данных пациентов установлено в 88,9% случаев, однако достоверная разница с детьми группы сравнения выявлена только по показателям стандартного бикарбоната крови, характеризующего степень влияния метаболических процессов на КОС крови (р = 0,003). Достоверное снижение диуреза и СКФ (более 15%) отмечено у 75,5% новорожденных основной и 29% младенцев группы сравнения (р < 0,0001).

В раннем неонатальном периоде четких нозологических клинических симптомов нефропатий, как правило, не отмечалось. -Яркая клиническая картина поражения почек возникала только вследствие грубых пороков развития почек (3 ребенка) с нарушением их функций.

Задержка внутриутробного роста и развития (ЗВУР), морфофункциональная незрелость в основной группе встречалась достоверно чаще, чем в группе сравнения: у 18,9 и 3,7% новорожденных соответственно (р = 0,0001). Относительный риск нефропатий у детей с ЗВУР был очень высок и составил 4,89, а А&Р был достоверно выше, чем в группе сравнения (0,18 против 0,037). Удетей основной группы достоверно чаще встречались проявления синдрома соединительнотканной дисплазии (ДСТ), такие как кардиопатии в виде открытого овального окна и фу (псцжи гирующего артериального протока (ФАГТ) (0 = 0,7 против 0,58, р = 0,001 и О = 0,11 против 0,004, р = 0,0001 соответственно), ЗВУР по диспласгическому типу (О = 0,17 против 0,04, р = 0,0001), ститы ¿»»эмбриогенеза. Полученные результаты свидетельствовали о необходимости оценки фенотипа ребенка из группы риска по нефропатиям при рождении.

Сепсис в основной группе диагностировался достоверно чаще, чем в группе сравнения (х2- 12,5; р = 0,001), а из сопутствующей патологии достоверно чаще регистрировалась анемия (48,3 против 39,2%, %2 ~ 3,93; р = 0,04), недоношенность (54,1 против 36,8%, 14,68; р = 0,0007), ЗВУР (18,6 против 3,7%, = 18,8; р = 0,0005). Из локальных ИВЗ в основной группе достоверно чаще встречался омфалит (х2 — 4,78; р = 0,029).

Как видно из табл. 2, дети с сепсисом имели наибольший риск развития нефропатий. Из сопутствующей патологии в возникновении перинатальных нефропатий наибольшую значимость представляли ФАП, ЗВУР, недоношенность, стигмы дисэмбриогенеза (более 5) и ВАР почек.

Таблица 2 - Показатели риска развития нефропатий у новорожденных в зависимости от основного и сопутствующего заболеваний

Диагноз Основная группа Группа сравнения

А&Р RR (95% ДИ) А&Р

Аспирационная пневмония 0,04 1,37 (0,55-3,46) 0,03

Врожденная пневмония 0,15 1,1 (0,67-1,8) 0,01

Пневмония на фоне РДС 0,64 1,24 (0,87-1,76) 0,12

Сепсис 0,09 6,64 (2,0-22,1)' 0,014

Энтероколит 0,33 1,22 (0,74-2,0) 0,27

Омфалит 0,26 1,48 (0,68-3,24) 0,18

Гепатит 0,04 2,4 (0,77-7,47) 0,02

Недоношенность 0,54 1,47 (1,03-2,09)' 0,37

Тяжелая неонатальная желтуха 0,42 1,15 (0,8-1,64) 0,36

Вульвовагиниг 0,05 2,06 (0,74-5,76) 0,02

Церебральная ишемия 0,88 1,09 (0,54-2,17) 0,07

ЗВУР 0,18 4,89(2,17-11,1)' 0,14

Гипоксическая кардиопатия 0,03 1,1 (0,36-3,41) 0,02

ФАП 0,11 23,35(3,17-171,9)* 0,10

Стигмы дисэмбриогенеза 0,18 1,66 (2,0-2,77)* 0,07

ВАР почек 0,34 1,34 (1,2-1,95)* 0,25

Примечание: РДС - респираторный дистресс-синдром. * - RR- статистически значимый.

Высокий риск развития нефропатии у детей с ФАП объяснялся нарушением гемодинамики с легочной гипертензией и гипоперфузией системных артерий, в том числе почечных. А6сР нефропатий был повышен у новорожденных с РДС, церебральной ишемией, тяжелой неонатальной желтухой.

Бактериальная этиология воспаления во всех случаях была подтверждена результатами культурального исследования. Положительные результаты бактериологического исследования мочи были характерны для 29,4% детей основной группы и 2,8% пациентов группы сравнения (х2 = 56,26; р = 0,0005). Если в основной группе только 4 ребенка из 93 (4,3%) имели транзиторную бактериурию, а остальным был выставлен диагноз ИОМС, то в группе сравне-

ния для всех детей была характерна лишь кратковременная транзиторная бак-териурия. При исследовании этиологической структуры ИОМС нами установлено преобладание Klebsiella pneumoniae, oxytoca (13% детей) и Ps.aeruginosae (5,1% младенцев).

У 10,1% детей ИОМС была грибковой этиологии, что подтверждалось не только обнаружением в анализах мочи псевдомицелия дрожжевых грибков, но и с помощью метода клиновидной дегидратации с выявлением кольцевого типа трещин. Выявлена взаимосвязь нарушения микроэкологии кишечника и колонизации условно-патогенными микроорганизмами мочевой системы у исследуемых детей. Дрожжеподобные грибы были выделены из мочи у 55,5% детей с кишечным кандидоносительством.

Учитывая тот факт, что желудочно-кишечный тракт является основным резервуаром грибов, можно полагать, что инфицирование мочевыводящих путей происходило вторично. Другая однотипная флора была выделена из мочи в 75,2% случаев при наличии возбудителя в кишечнике (р = 0,014). Полученные результаты диктуют необходимость коррекции дисбиотических нарушений микрофлоры кишечника с целью снижения риска развития ренального микроб-но-воспалительного процесса.

У 89 новорожденных основной группы установлена ИОМС, из них 39 на фоне ВАР ОМС. В клинической картине доминировали симптомы интоксикации, дыхательные расстройства, обусловленные основным ИВЗ. В биохимическом анализе крови достоверно повышен уровень креатинина (до 65,9±6,4 мкмоль/л, р < 0,0001). У 32,6% детей выявлялся кратковременный мочевой синдром в виде лейкоцитурии, бактериурии, протеинурии, отечного синдрома или общей пастозности мягких тканей, диффузное повышение эхо-генности коркового слоя при УЗИ почек. У 78,7% пациентов за счет отека паренхимы размеры почек были больше возрастной нормы, однако к моменту выписки они нормализовались. При исследовании мочи по Литос-системе фации (дегидратированные капли) были представлены небольшим количеством достаточно крупных кристаллов (токсических бляшек), что характерно для активной стадии острого микробно-воспалителыгого процесса. При кан-дидозном поражении ОМС в краевой зоне фации мочи с Литос-реагентом выявлялись кольцевые трещины, наблюдаемые в поляризованном свете (рис. 1). Более 80% детей с ИОМС имели повышение интенсивности ХЛ мочи.

а б

Рис. 1. Фации мочи новорожденных с ИОМС: а - на фоне гипоксической нефропатии (аморфный тип); б - кащщдозное инфицирование (кольцевые трещины). Микроскопия в поляризованном свете, х 56

В общей структуре заболеваний ОМС у детей основной группы в целом после ВАР преобладали ИОМС, на втором месте - ДМН (рис. 2а). Преобладание ИОМС в структуре нефрологической патологии новорожденных объясняется возрастными особенностями иммунитета в этом возрасте, большой частотой контаминации условно-патогенной и госпитальной флорой в неонатальных стационарах, а также развитием дисбиотических нарушений как результата антибактериальной терапии основного заболевания.

|аиомс адмн агнп вин вопн овдроме [ |аиомс вдмн игнп вин воин иваромс]

a б

Рис. 2. Структура заболеваний органов мочевой системы у детей с перинатальными инфекциями: а - общая структура; б - структура осложнений на фоне врожденных аномалий развития мочевой системы

Из 155 детей с ВАР ОМС только 73 пациента не имели осложнений, что составило 47,1% наблюдений (рис. 26). Если исключить из наблюдений детей с ВАР ОМС без осложнений, то структура заболеваний ОМС у новорожденных с ИВЗ будет выглядеть следующим образом: ИОМС - 36,6%, ГНП - 22,6%,

ДМН - 18,1%, ИН - 15,6% наблюдений, ОПН - 7,1% случаев (из них соответственно 43,8%; 43,6%; 17,6%, 18,2% и 21% на фоне ВАР ОМС).

Группу новорожденных с ГНП составили 55 детей, причем 24 младенца из них с ВАР почек. Наиболее значимыми перинатальными факторами риска явились гестозы, ХФПН, рождение в асфиксии. Клинико-лабораторными критериями ГНП служили: признаки морфофункциональной незрелости, умеренный отечный синдром, нарушение микроциркуляции, увеличение почек, транзитор-ное снижение диуреза на фоне гемодинамических нарушений, в том числе и почечной гемодинамики по данным допплерографии, умеренная азотемия (креати-нин крови 81,1 ±7,9 мкмоль/л, р < 0,0001), гипопротеинемия (46,96±1,56 г/л, р< 0,0001), протеинурия (от следовой до 0,09 г/л), цилиндрурия, микрогематурия (до 10 в поле зрения), уратурия, значительное повышение р2-МГ в крови и экскреции его с мочой (в 7,5 раза, р < 0,0001), изменение интенсивности ХЛ мочи, а также нарушение структуропостроения мочи с наличием штриховых трещин в фации мочи (рис. За). При УЗИ почек выявлялась гиперэхогенность пирамидок. Установлено нарастание в 2-2,5 раза длительности мочевого синдрома у детей с ГНП, получавших терапию на фоне переливания белковых препаратов.

а б в

Рис. 3. Фрагменты фаций мочи с Литос-реагентом: а - гипоксическая нефропатия (штриховые трещины); б - интерстициальный нефрит (признаки ишемии и склерозирования почечной ткани: штриховые и жгутовые трещины, структуры типа «лист»); в - врожденный порок развития почек, осложненный острой почечной недостаточностью (признаки склерозирования и некробиоза почечной ткани: структуры типа «лист» и «жгут»). Микроскопия в проходящем свете, х 56

ИН диагностирован у 38 новорожденных, из них у 8 на фоне ВАР почек, при длительном и тяжелом воздействии гипоксии на плод и новорожденного. У всех женщин исследуемой группы беременность осложнилась гестозом,

ХФПН, а дети родились в тяжелой гипоксии и находились на ИВЛ. Клиническая диагностика ИН представляла значительные трудности из-за общего тяжелого состояния новорожденных, обусловленного основной инфекционной и/или неврологической патологией на фоне незрелости органов и систем. Кли-нико-лабораторными критериями ИН в наших наблюдениях служили отечный синдром с первых суток жизни (100% наблюдений), увеличение размеров почек в раннем неонатальном периоде (у 50% детей), снижение диуреза (до 1 мл/кг/час с 3-го по 13-й день жизни) с последующей полиурией или адекватным диурезом. Отмечалась умеренная гипопротеинемия (44,9±1,6 г/л; р < 0,0001), длительная азотемия с повышением мочевины (до 5,1 ±0,2 ммоль/л; р = 0,001) икреатинина (до 108,7±10,7 мкмоль/л; р < 0,0001), метаболический ацидоз в постреанимационном периоде (рН = 7,1-7,3; SBC = 23,73±2,66), значительное повышение уровня Рг-МГ в крови и в моче (в 7,3 и 7,7 раза соответственно р < 0,0001). Смешанный мочевой синдром в течение раннего неонатального периода наблюдался у всех новорожденных с ИН и характеризовался протеинурией (от 0,09 до 1 г/л), абактериальной лейкоцитурией (10-50 в поле зрения), выраженной гематурией (от 60 до сплошь в поле зрения). На УЗИ почек с допплерографией было выявлено повышение эхогенности коркового слоя, отек пирамидок и снижение почечной гемодинамики. Отмечалось изменение интенсивности ХЛ мочи и «штриховой» тип фаций мочи (рис. 36).

ОПН была выявлена у 17 детей, из них 3 ребенка имели ВПР почек (гидронефроз и мультикистоз). О развитии ОПН свидетельствовало ухудшение состояния ребенка на фоне имеющихся дыхательных, кардиоваскулярных и церебральных нарушений, проведения ИВЛ с нарастанием отечного синдрома (у 41,2% детей), азотемии (увеличение мочевины в 3 раза, креатинина в 24 раза по сравнению с контрольной группой, р < 0,0001), метаболического ацидоза (у 76,5% младенцев) или респираторного алкалоза (в 23,5% наблюдений), склонности к олигурии (у 70,6% детей) на 2-15-й день жизни. Отмечалось достоверное нарушение почечного кровотока со снижением максимальной систолической (Vs) (Me = 40,05 см/сек, sq = 87,77; р < 0,0001) и минимальной диа-столической (Ved) скорости кровотока (Me = 9,4 см/сек, sq = 63,42; р < 0,0001) с повышением индекса резистентности (RI) (Me = 0,92; sq = 112,4; р < 0,0001). У 2 детей (11,8%) в дальнейшем отмечалась полиурия, у остальных - восстановление нормального диуреза. Значительное увеличение уровня р2-МГ в крови и моче (в 7,3 раза, р < 0,0001) отмечалось у всех детей с ОПН и свидетельство-

вало о выраженном снижении СКФ и тяжелом нарушении функции проксимальных канальцев нефрона. В течение первых 2-х недель жизни у 41,1% детей пальпировались увеличенные почки. При УЗИ у всех младенцев выявлялся отек пирамидок, а в 23,5% случаев - умеренное диффузное повышение эхогенности паренхимы почек, обеднение интраренального рисунка. При ОПН ренального генеза (17,6% случаев) эхографическая структура почек была резко изменена, нормальная почечная паренхима не прослеживалась, а была представлена совокупностью разного размера кистозных включений. Визуализировались хаотично расположенные фрагменты интраренальных сосудов. У 2 детей (11,8%) отмечалась деформация интраренальных ветвей фрагментами дидятированной чашечно-лоханочной системы (ЧЛС). У всех трех новорожденных с ОПН на фоне ВАР почек отмечено нарушение скоростных показателей ренальной гемодинамики в виде достоверного снижения Уз (до 37,1 см/сек, р < 0,0001) за счет снижения системного артериального давления с повышением резистивной характеристики - 1Я (до 0,91; р < 0,0001). ХЛ мочи выявляло резкое снижение функциональной активности почек (амплитуда свечения менее 1,1 отн. ед. на первой неделе жизни и менее 11,3 отн.ед на второй неделе, светосумма - менее 2,3 отн. ед.). При исследовании мочи детей с развитием ОПН на фоне ВАР почек по Литос-системе в фациях выявлялись структуры в виде «жгута» или «листа», которые свидетельствовали о развитии некробяотических или склеротических изменений почечной ткани (рис. Зв).

В 88% случаев ОПН являлась преренального генеза, носила транзиторной характер на фоне тяжелой инфекционной патологии с нарушением системной гемодинамики, гиповолемии в сочетании с морфофункциональной незрелостью органов и систем и имела благоприятный исход. Отмечались варианты с олигурией (23,5%), гиперкалиемией (58,8%) или без них. У 2 детей ОПН носила органический характер (ренального генеза в связи с ишемией почки на фоне ВАР) и купировалась после интенсивной терапии на фоне хирургической коррекции. Однако в наших исследованиях при выписке у 11 детей (58,8%) сохранялась умеренная протеинурия (до 0,06 г/л), а у 2 (11,8%) - гематурия до 23 эритроцитов в поле зрения.

ДМН была установлена у 44 новорожденных детей основной группы, из них у 8 младенцев на фоне ВАР почек. В анамнезе практически у всех взрослых родственников установлена мочекаменная болезнь, у 11 (25%) матерей - хронический пиелонефрит, а у других детей в семье отмечались признаки оксалат-

ной или уратной нефропатии. На 3-5 сутки жизни у 31,8% детей наблюдались проявления мочекислого диатеза. Был характерен транзиторный изолированный мочевой синдром в виде оксалатно-кальциевой, реже - уратной кристаллу-рии, умеренной протеинурии (0,06-0,09 г/л), микрогематурии (3-5 в поле зрения), отмечались гиперстенурия, абактериальная лейкоцитурия. Установлено достоверное увеличение содержания в крови и экскреции с мочой р2-МГ (до 7,5 раз, р < 0,0001). При биохимическом исследовании мочи выявлялась кальциурия, оксалатурия. При УЗИ у всех детей определялось незначительное повышение эхогенности коркового слоя, у ряда пациентов выявлялись микролиты. По данным ХЛ мочи установлены отклонения в функциональном состоянии почек: А свечения в 5 раз, a S в 2,3 раза превышали нормальные показатели (р < 0,0001). При исследовании мочи по Литос-системе у всех детей отмечался феномен патологической кристаллизации солей в белковой среде. У ХЛ младенцев с ДМН установлена устойчивая высокая степень активности кристаллообразования в ОМС, что позволило отнести их к группе высокого риска по развитию мочекаменной болезни. При исследовании суточной мочи в динамике оксалатурия (более 20 мг/сут) выявлялась у 30 детей (68,2%), кальциурия (более 2,5 мг/кг/сут) - у 32 детей (72,7%), что требовало наблюдения нефрологом и проведения курсов мембраностабилизирующей терапии.

Из ВАР ОМС наиболее часто встречались пиелоэктазии (ПЭ): у 139 младенцев из 155 (89,7%). Из прочих пороков выявлены дистопия правой почки, гидронефроз (по 3 случая), удвоение почки (1 младенец), уретероцеле (5 детей), эписпадия, крипторхизм, пузырно-мочегочниковый рефлюкс (ПМР) (по 1 ребенку), гипоспа-дия (5 детей), мультикистоз и полякистоз почек (8 детей) и сочетания этих пороков с ПЭ (11 младенцев). Применительно к новорожденным детям ПЭ рассматривали как пограничное состояние, одной из причин которого являлась физиологическая незрелость. Другие причины, приводящие к возникновению ПЭ у новорожденных, имели органический характер, у 28% новорожденных ПЭ сочетались с ИОМС.

Показатели гемограммы в первые дни жизни у новорожденных основной группы достоверно отличались от таковых у новорожденных в группе сравнения по показателям количества лейкоцитов, лейкоформулы и уровня тромбоцитов (р < 0,05). При выписке у детей основной группы в гемограмме было достоверно выше количество эозинофилов (р < 0,05). Эозинофилия выявлена у 46,2% детей основной группы и 36,5% группы сравнения {%= 4,669; р= 0,031). Выявленная тенденция к эозинофилии у новорожденных основной группы могла

свидетельствовать о наличии аллергического компонента на фоне интенсивной лекарственной терапии.

У новорожденных основной группы установлено достоверное снижение содержания общего белка в крови, повышение уровня креатинина, мочевины, холестерина и билирубина по отношению, как к группе контроля, так и по первым трем показателям к группе сравнения (с поправкой по Бокферрони р< 0,017). При межгрупповом сравнении показаний уровня креатинина и мочевины, отражающих функциональное состояние почек, выявлены достоверные различия между группами (табл. 3). При межгрупповом сравнении вышеперечисленных биохимических показателей крови у детей с учетом нозологии перинатальных неф-ропатий установлена достоверная разница по уровню общего белка, мочевины, креатинина и холестерина между группами. Наиболее выраженная гипопротеи-немия зарегистрирована при ИН (44,9±1,6 г/л, Н = 13,8; р = 0,022), а азотемия -при ИН (креатинин 108,8±10,7 мкмоль/л, Н= 30,4; р < 0,00001) и ОПН (мочевина 8,94±2,3 ммоль/л, Н = 18,3; р = 0,003).

Таблица 3 — Показатели уровня азотемии у новорожденных

с заболеваниями органов мочевой системы

Наблюдаемые группы Показателя крови: медиана (95% ДИ)

креатинин (мкмоль/л) мочевина (ммоль/л)

Контрольная (п=44) 29,0 (24,1-28,2) 3,05 (3,02-3,81)

Основная (п=316) 60,9 (70,7-80,1) 3,9 (4,59-5,43)

Сравнения (п=213) 49,0 (48,6-55,2) 3,0 (3,29-4,15)

chi sq (Median Test) 60,02 79,8

P <0,00001 <0,00001

Гипопротеинемия и азотемия встречалась в основной группе значительно чаще, чем в группе сравнения (рис. 4). Причем повышение креатинина свыше 90 мкмоль/л встречалось у 22,5% детей основной группы и лишь у 4,6% пациентов в группе сравнения, а свыше 130 мкмоль/л - у 9,6 и 1,4% соответственно (р < 0,0001). У детей группы сравнения азотемия была обусловлена экстраре-нальными причинами в связи с дегидратацией, лекарственными воздействиями.

Положительная корреляция между содержанием (3-липопротеидов крови и креатинином мочи (г8 = +0,463, р = 0,04) связана, очевидно, с изменением

проницаемости мембран клеток почечных клубочков при нефропатяях, поскольку липиды составляют основной субстрат мембран клеток.

%

общий белок мочевина креатинин В-лП билирубин И основная группа ЕЗгруппа сравнения

Примечание: *- р < 0,001; ** - р < 0,00001; В-лП - (3-липопротеиды.

Рис. 4. Частота отклонений от нормы биохимических показателей крови у новорожденных с заболеваниями органов мочевой системы

Выявлены достоверные различия по содержанию ионизированного кальция в крови между группами (Н = 41,2; р < 0,0001). Не установлено межгрупповых различий (по критерию Крускала-Уоллиса) в зависимости от нозологии перинатальных нефропатий по показателям уровня общего и ионизированного кальция в крови.

Выявлены достоверные различия в показателях лактатдегидрогеназы (ЛДГ), аланинаминотрансферазы (АЛТ) и щелочной фосфатазы (ЩФ) как в основной группе, так и в группе сравнения по отношению к контрольной группе (с поправкой по Бонферрони р < 0,017). Повышение АЛТ наблюдалось у 21,4% детей основной группы и у 13,8% - группы сравнения (х*= 3,17; р = 0,075). Выявлена достоверность различий в содержании фермента гамма-глютамилтрансферазы (ГГТ) между основной группой и группой сравнения. Существует мнение, что ГГТ в большом количестве содержится в почках и играет роль в транспорте аминокислот в тубулярных мембранах почек. Установлена значимая сопряженность уровня ГГТ и содержания мочевины крови (г = +0,497; р = 0,019). Полученные результаты свидетельствовали о нарушении клеточной энергетики с митохонд-риальной дисфункцией при нефропатиях. Межгрупповое различие по ферментам крови установлено лишь для АЛТ (Н =11,09; р = 0,04), наиболее высокий показатель отмечен при ОПН (Ме = 44 и/1; 95% ДИ = 42-87 и/1).

Таким образом, выявленные в исследовании особенности показателей крови у детей с заболеваниями ОМС в виде тенденции к эозинофилии, азотемии, нарушение кальциевого обмена, митохондриальные дисфункции должны учитываться при планировании лечебных мероприятий.

К одним из методов оценки функционального состояния почек относится определение клубочковой фильтрации. Снижение СКФ отмечалось на 3-й неделе жизни у 74,5% детей с заболеваниями ОМС, средние показатели с высокой частотой достоверности были ниже по отношению как к группе сравнения, так и к группе контроля (26,2±1,9 мл/мин/1,73 м2 против 46,7±5,6 мл/мин/1,73 м2 и 75,9±4,7 мл/мин/1,73 м2 соответственно, Н = 137,0; р < 0,0001). При изучении СКФ у детей с различными формами перинатальных нефропатий, установлены межгрупповые различия, достоверное более выраженное снижение СКФ при ИН (16,1 ±1,9 мл/мин/1,73 м2) по сравнению с ИОМС, ДМН и ВАР (26,6± 2,8 мл/мин/1,73 м2, 26,4±1,6 мл/мин/1,73 м2 и 24,4±1,6 мл/мин/1,73 мг соответственно, Н = 22,8; р = 0,0004). Выявлена обратная корреляционная зависимость уровня креатинина крови со СКФ (г5 = -0,898, р = -0,0001). Физиологически низкая СКФ должна учитываться, особенно у недоношенных новорожденных, при проведении инфузионной терапии и назначении препаратов, основным путем экскреции которых являются почки.

Установлена взаимосвязь между мультикистозом почек и уровнем креатинина мочи (г5 = -0,521, р = 0,018), что подтвердило неблагоприятное влияние данной патологии на функциональную активность почек. Установлена обратная корреляция СКФ с применением амикацина (г, - -0,737; р = 0,01).

Нарушение почечного кровотока с преобладанием спазма сосудов выявлено у 78,2% обследованных детей с заболеваниями ОМС, причем более чем у 50% пациентов нарушение почечной гемодинамики сочеталось с изменением структуры и расширением ЧЛС. Нарушение ренальной гемодинамики в виде достоверного снижения Ув с повышением Ш установлено при ГНП, ИН и ОПН (42,2± 0,4 см/с; 39,3±1,3 см/с и 40,5±1,3 см/с, соотвественно, Н = 109,4; р < 0,0001). Ги-поперфузия почек, возможно, была связана с механизмом артерио-венозного шунтирования и вазоконстрикцией в результате перенесенной гипоксии. Повышение III на уровне сегментарных и междолевых артерий наблюдалось также при ВПР, а снижение - при ДМН. У 1 ребенка с поликистозом почек отмечалось снижение скоростных показателей кровотока и повышение Ш на всех уровнях деления почечной артерии, что, вероятно, было обусловлено, с одной стороны, обструкцией сосудов кистами, а с другой, частым развитием у таких детей арте-

риальной гипертензии и, возможно, артерио-венозным шунтированием на уровне мелких почечных сосудов. Снижение RI при ДМН, возможно, было связано с изменением сократительной активности гладкой мускулатуры сосудов, имеющей место в связи с особенностями строения соединительной ткани, так как у этих детей отмечена высокая частота ДСТ.

Для оценки состояния функции почек у новорожденных, кроме традиционных методов, нами была использована регистрация ХЛ мочи. ХЛ мочи связана с образованием свободных радикалов неорганической природы - АФК при окислении добавленного в мочу инициатора ХЛ - ионов двухвалентного железа. У новорожденных с перинатальным поражением почек выявлено достоверное повышение интенсивности свечения мочи: А в 4 раза, a S - в 2,7 раза по сравнению со здоровыми новорожденными (табл. 4). У 81% детей основной группы интенсивность ХЛ мочи в 3 раза превышала таковую в группе сравнения, что подтверждало нарушение функционального состояния почек (р < 0,0001). Наименьшая интенсивность свечения мочи была зарегистрирована при ГНП (37,8+2,1; Н = 12,8; р = 0,025). ВАР почек без осложнений сопровождались усилением ХЛ мочи, аналогично другим нефропатиям. Однако у 2 пациентов с тяжелой ренальной формой ОПН и 8 новорожденных с ИН на фоне ВПР, протекающим с олигурией, выраженным снижением концентрационной и выделительной функций почек (3,2% от всех перинатальных нефропатий) отмечалось угнетение ХЛ мочи. Выявлено наличие умеренной сопряженности между S и А излучения (rs=+0,308, р < 0,031). Установлена слабая корреляция между Ved и S ХЛ (г,= +0,322, р < 0,037).

Таблица 4 - Показатели хемилюминесценции мочи у новорожденных

с заболеваниями органов мочевой системы

Наблюдаемые группы Показатели ХЛ мочи (М ± т)

А S

Контрольная (п ■= 44) 12,65+0,01 2,55+0,01

Основная (п = 316) 46,33+0,76 6,02 ±0,09

Сравнения (п = 217) 14,49 ±0,15 2,41+0,02

Н (ANOVA) 410,4 303,7

Р <0,0001 <0,0001

Pl-2 <0,0001 <0,0001

Pl-3 <0,0001 0,002

Р2-3 <0,0001 <0,0001

Примечание: р - достоверность межгрупповых различий показателей с учетом теста Н (Крускала-Уоллиса; ри - достоверность различий показателей основной и контрольной групп, ри - достоверность различий показателей контрольной группы и группы сравнения, Р2-э - достоверность различий показателей основной группы и группы сравнения с поправкой по Бонферрони (р < 0,017),

По данным клинико-статистического анализа, изменения свечения мочи у новорожденных с перинатальным поражением почек являлись наиболее ранними, предшествовали появлению отечного и мочевого синдромов, увеличению клиренса креатинина и мочевины и других показателей, характеризующих наличие недостаточности функции почек.

Как видно из рис. 5, такие показатели функционального состояния почек, как креатинин и мочевина в крови, были повышены лишь в 32 и 12,7% случаев, мочевина в моче — в 15,8% наблюдений и не выявлялись на ранних этапах патологического процесса. Частота мочевого синдрома составляла не более 50%. Изменение ренальной гемодинамики, СКФ, Рг-МГ крови и мочи, креатинина в моче при перинатальных нефропатиях встречалось более часто, однако не являлось методом ранней диагностики. Наиболее чувствительными для диагностики перинатального поражения почек на доклинической стадии, неинвазив-ными и простыми в использовании в неонатальном периоде являлись методики оценки клинивидной дегидратации мочи и регистрации ХЛ мочи. Повышение ХЛ у новорожденных, не сопровождающееся мочевым синдромом и азотемией, может расцениваться как ранний признак пограничного нефрологического состояния. Оказание помощи таким детям позволит добиться положительных результатов в их реабилитации.

3,4

81,0

74.5

80,4

49,0

48,5 Я

В повышение креатинина в крови О повышение В-2-МГ в крови О повышение мочевины в моче И лейкоцитурик в гематурия

Ш изменение интенсивности ХЛ мочи □ нарушение ренальной гемодинамики Шкристаплурия

□повышение мочевины в крови Шловышение креатинина в моче Обактериурия Опротеинурия БЗ цилиндрурия О изменение СКФ в нарушение структуры ЧЛС □ изменение сгруктуролосгроения мочи

Рис. 5. Частота патологических симптомов, выявляемых у новорожденных детей с заболеваниями органов мочевой системы

Чувствительность регистрации ХЛ мочи в диагностике перинатальных нефропатий составила 87,5%, специфичность 94,1%, точность 83,6%. В сравнении: чувствительность определения уровня креатинина мочи составила 90,5%, специфичность -61,9%, а мочевины мочи 73,1 и 88% соответственно.

В неонатальной практике, в силу как объективных, так и субъективных причин, не всегда соблюдаются принципы рациональной антибактериальной терапии, что может привести к нежелательным побочным эффектам, в том числе и со стороны почек в связи с их функциональной незрелостью. Изучено функциональное состояние почек на фоне применения антибиотиков у новорожденных с нефропатиями в сочетании с пневмонией (123 младенца) и с пневмонией, но без нефропатии (76 младенца). У 34,2% детей использовались полусинтетические пенициллины в сочетании с аминогликозидами, у 20,1% детей применяли цефалоспорины различных поколений, у 8,5% младенцев - только аминоглико-зиды и в 37,2% случаев - сочетание цефалоспоринов с аминогликозидами. 76 (38,2%) новорожденных с пневмониями получили один курс антибактериальной терапии, 48,2% младенцев - два курса и 13,6% - три курса терапии.

До лечения антибиотиками все обследуемые новорожденные из основной группы имели повышенные показатели ХЛ мочи, что свидетельствовало о уже имеющемся нарушении функционального состояния почек. В процессе лечения у данных младенцев достоверное повышение интенсивности ХЛ мочи отмечалось в 63,4% наблюдений, причем при применении аминогликозидов и их комбинации -у 68,4% детей, цефалоспоринов - у 44% детей. Амплитуда свечения мочи на фоне антибактериальной терапии увеличилась в 2 раза, а Б - в 1,5 раза (р < 0,001). В группе сравнения на фоне применения антибиотиков у 47,3% детей выявлено достоверное повышение ХЛ мочи в 4,5 раза (р < 0,001), причем при назначении аминогликозидов и их комбинаций - у 56,7% детей получавших лечение, цефалоспоринов - у 13,3% детей. На основании выявления отечного и мочевого синдромов, азотемии у этих пациентов была диагностирована лекарственная нефро-патия. Гематурия и гипоизостенурия при нефротоксическом эффекте определялись в 8,3% случаев, умеренная протеинурия - в 30,6%, олигурия - в 5,6% наблюдений. Повышение креатинина (до 79,2±13,5 мкмоль/л, р < 0,05) при лекарственных нефропатиях выявлено в 5,6% наблюдений, незначительное увеличение уровня мочевины - в 8,3% случаев (р > 0,05). Около 20% детей из группы сравнения, получавших антибиотики и имевших изменения ХЛ мочи, традиционные методы исследования не выявляли нарушения функционального состояния почек,

что подтверждало данные исследователей о малой диагностической информативности выявления мочевого синдрома и азотемии в диагностике нефропатий в не-онатальном периоде. Оценка ХЛ мочи у детей, получающих антибиотики, позволяла выявить лекарственные нефропатии на ранних стадиях развития.

На фоне применения антибиотиков А ХЛ мочи была достоверно выше у детей с перинатальным поражением почек, чем в группе с лекарственной нефропатией, возникшей на фоне нормального состояния почек (р < 0,05). Кроме того, и частота лекарственного поражения почек в основной группе была достоверно выше 4,3; р = 0,038). Полученные результаты свидетельствовали о повышенной чувствительности новорожденных с перинатальными нефро-патиями к нефротоксическому воздействию антибактериальных препаратов.

Анализ хемилюминограмм детей с лекарственной нефропатией, получавших различные виды антибиотиков, установил, что при применении аминогли-козидов и их комбинаций с другими антибиотиками интенсивность свечения мочи была в 2 раза выше, чем при использовании цефалоспоринов (р < 0,05). Нетромицин вызывал наименьшее изменение ХЛ мочи по отношению к гента-мицину (р < 0,05). Установлено, что в течение первой недели после отмены антибиотиков свечение мочи оставалось повышенным у 50% детей, причем 73,6% из них составляли младенцы, получавшие аминогликозиды и их сочетания с другими антибиотиками. При детальном анализе выявлено, что в течение 7 дней после отмены цефалоспоринов показатели хемилюминограммы нормализовались у 46,2% детей, а аминогликозидов и его комбинаций — только у 38,6% младенцев. Кроме того, если у всех новорожденных, получавших це-фалоспорины, в течение месяца отмечалась нормализация свечения мочи, то при применении аминогликозидов даже через 1 месяц у 6% детей интенсивность ХЛ оставалась повышеной. Полученные результаты свидетельствовали о различии нефротоксичности антибиотиков разных групп.

Не только антибактериальные препараты способны провоцировать развитие нефропатий. Нельзя игнорировать и тот факт, что в связи со значительного увеличения числа лекарственных препаратов нарастает вынужденная «агрессия» в медицине, которая выражается полипрагмазией. Больным новорожденным, особенно находящимся в критическом состоянии, нередко одновременно назначают несколько лекарственных средств. Они могут взаимодействовать между собой, оказывая токсическое действие, вызывая иммунопатологические реакции с повреждением почек. Установлено, что дети с нефропатиями досто-

верно чаще получали свежезамороженную плазму, эритроцитарную массу и альбумин (х2= 4,17; р = 0,041; %2= 7,24; р = 0,008 и %2= 11,11; р = 0,0017 соответственно), а так же чаще нуждались в инфузиопной терапии (76,9 против 59,5% в группе сравнения, 17,77; р = 0,0005).

У новорожденных с ИВЗ отмечалось достоверное повышение Ig А, свидетельствующее об внутриутробной антигенной стимуляции, несколько более выраженное у детей с заболеваниями ОМС (р = 0,017). Из всех исследованных популяций клеток между группами выявлена с незначительной достоверностью только разница в иммунорегуляторном индексе и установлена разница между абсолютным содержанием костно-мозговых клеток (р = 0,049). Снижение уровня комплимента отмечено у 13% обследуемых новорожденных основной группы и у 4,3% - группы сравнения (р < 0,0001). Полученные результаты свидетельствовали об ослаблении антиинфекционной резистентности организма, о несостоятельности клеточного звена иммунитета, дисбалансе в проявлениях гуморального иммунного ctestü у новорожденных основной группы, что необходимо учитывать при планировании терапии.

Установлена достоверная разница в показателях НСТ-теста у детей основной группы по отношению как к группе сравнения, так и к контрольной группе (20,7±0,34% против 23,7±0,26%, р < 0,0001 и 22,3±0,07%, р = 0,002 соответственно). Можно предположить, что наличие поражения почек у детей с перинатальной инфекцией стимулировало кислородзавистимый «дыхательный взрыв» фагоцитирующих клеток крови и, с другой стороны, наличие избытка АФК могло быть пусковым механизмом в перинатальном поражении почек.

С целью оценки кислородзавигамого метаболизма фагоцитирующих клеток крови, наряду с традиционным иммунологическим обследованием, нами исследовалась ЛЗХЛ крови. Показатели ЛЗХЛ крова в неонатальном периоде имели возрастные особенности: средняя амплитуда свечения составляли 1,76±0,13 отн. ед., светосумма. - 6,13±0,46 отн. ед. Корреляционный анализ позволил выявить наличие взаимосвязи между А и S хемшпоминограммы (rs = +0,594; р < 0,0001). У новорожденных детей с перинатальными нефропатиями ЛЗХЛ крови превышала нормативные показатели в 3,7 раза, а светосумма свечения - в 4 раза (р < 0,0001), что подтверждало повышение генерации АФК фагоцитами крови. Кроме того, интенсивность ЛЗХЛ крови в основной группе превышала в 2,3 раза данные показатели в группе сравнения (р < 0,0001). Достоверная взаимосвязь установлена между интенсивностью ЛЗХЛ крови и уровнем лейкоцитов (г, = +0,502, р = 0,001),

нейтрофилов крови (г3 = +0,45, р = 0,01) и фагоцитарной активностью гранулоци-тов (г,= +0,67, р = 0,001). Установлена обратная зависимость индуцированной ХЛ крови от степени недоношенности и ЗВУР (р < 0,05).

Усиление процессов ПОЛ, выявленное по содержанию вторичных продуктов пероксидации, было характерно как для основной группы, так и группы сравнения (р = 0,074). Однако в основной группе содержание ТБК-рп в крови было повышено в 18,8 раза, а в группе сравнения - в 15,6 раза по отношению к контролю. Показатель интенсивности ПОЛ был сопряжен с интенсивностью ЛЗХЛ крови (г,= +0,782 р = 0,0001). При межгрупповом сравнении по увеличению интенсивности ЛЗХЛ крови, выявлены нарушения кислородзависимого метаболизма фагоцитирующих клеток крови в виде ускорения процессов генерации АФК фагоцитами при всех клинических формах нефропатий неонатального периода: в минимальной степени в 1,5-2,5 раза по отношению к группе контроля, в 1,5 раза по отношению к группе сравнения при ДМН и в максимальной степени в 7,5-10 раз и 4,5-6,5 раза соответственно при ИОМС. Кроме того, при ИОМС установлено статистически значимое выраженное снижение ФЕФ, что может являться одним из патогенетических звеньев развития данной патологии (табл. 5).

Таблица 5 - Показатели люминолзависимой хемилюмииесценции цельной крови у новорожденных с заболеваниями органов мочевой системы в зависимости от нозологических форм нефропатий

Наблюдаемые группы ЛЗХЛ крови (М±т)

А 8 ФЕФ

ИОМС (п=49) 13,6 ±0,6* 63,03+2,7* 0,97+ 0,08*

ДМН (п=36) 4,2+0,42* 8,42+1,19** 5,23± 0,41

ГНП (п=31) 4,9 + 0,27* 15,96+1,07* 4,31 + 0,29

ИН (п=30) 6,61+0,45* 25,2+1,2* 2,73 + 0,19**

ОПН (п=14) 5,08 + 0,71* 20,2+ 3,5* 3,57+0,32

ВАР почек (п=74) 5,34+ 0,22* 17,9 + 0,72* 4,62 + 0,29

Контрольная (п=44) 1,76 + 0,09 6,1 ± 0,3 4,05 ± 0,52

Н (АТМОУА) 103,4 140,7 117,6

Р <0,00001 <0,00001 <0,00001

Примечание: * р < 0,05; **р < 0,0001 - достоверность различия с группой контроля.

Проведено ретроспективное изучение патоморфологических параллелей поражений почек у 47 детей с ИВЗ, умерших в период новорожденное™. Из

них у 29 детей выявлено поражение ОМС, 18 пациентов не имели посмертного поражения почек. В целом проведенное исследование свидетельствовало о по-лиорганности поражений у новорожденных с перинатальными инфекциями. Проблемным моментом являлась недооценка степени поражения почек, в связи с чем на аутопсии нефропатии бьши выявлены в 5 раз чаще, чем при жизни. Эти поражения в ряде случаев имели самостоятельное значение (гидронефроз, кистозная дисплазия почек, ИОМС), а в большинстве случаев осложняли течение основного инфекционного заболевания (ИН, ОПН). Из 26 новорожденных с генерализованной инфекцией 2 ребенка имели ИОМС, 6 - ИН, 8 - множественные аномалии развития в сочетании с гидронефрозом, 10 - ОПН как осложнение основной инфекционной патологии.

Предрасполагающим фоном развития нефропатии явилась незрелость почечной ткани при недоношенности (93,1%) и ЗВУР (31%), а также ВАР, в том числе ПЭ (24,1% наблюдений). Клиническое несоответствие зрелости новорожденного к гестациониому возрасту отмечено в каждом третьем случае (в группе сравнения - 11,2%). Снижение массы тела почек, выявленное при морфометрии, сопровождалось замедлением дифференцировки нефронов. Около 70% новорожденных основной группы и треть младенцев группы сравнения имели повышенное содержание эмбриональных клубочков в коре почек (7,5±0,5% в основной группе против 1,1 ±0,2% в группе сравнения, р < 0,05), что являлось гистологическими признаками отставания морфологического и функционального созревания почек. Диспла-зию почек зарегистрирован в 17,3% случаев (5 детей против 1 ребенка при жизни), другие малые аномалии и пороки развития почек установлены на аутопсии у 51,7% новорожденных с нефропатиями. В целом, незрелость почек в сочетании с дисплазией и другими ВАР могли быть основой нарушения канальцевых функций, снижения СКФ с прогрессированием нефропатий при полиорганных нарушениях. Дополнительными факторами повреждения почек у умерших новорожденных могли быть полипрагмазня, использование нефротоксичных медикаментов и перегрузка белковыми препаратами. Установлено, цефалоспорины III поколения, аминогликозиды и дифлюкан достоверно чаще назначались детям основной группы (79,3 и 27,8% соответственно, х2 = 10,2, р = 0,0023). Таким образом, у новорожденных с инфекционно-воспалительными заболеваниями, умерших в неонатальном периоде, выявлена высокая частота (61,7%) поражения почек. В абсолютном большинстве (80%) случаев острая почечная недостаточность явилась отягощающим фактором летального исхода.

Изучено влияние антибиотиков и препаратов, используемых в лечении перинатальных инфекций и нефропатий, на СРО в модельных системах методом регистрации ХЛ. В проведенном эксперименте, все исследуемые группы антибиотиков обладали способностью в той или иной мере подавлять интенсивность СРО. Значительное снижение интенсивности ХЛ интактных клеток крови (модель 2) отмечалось в присутствии антибиотиков «старого» поколения (эритромицин, цефазолин, гентамицин), чем объясняется иммуносупрессивное действие данных препаратов.

В концентрациях, близких к терапевтическим, тиосульфат натрия, ксидифон и лецитин in vitro с кровью конкретного больного подавляли фагоцитарную активность клеток крови (р < 0,05). В большей степени антирадикальная активность проявилась у лецитина, что указывает на возможность применения данной аминокислоты при гиперэргических фагоцитарных реакциях с избыточной продукцией АФК. Ксддифоп и тиосульфат натрия не оказывали значительного влияния на ПОЛ, воздействие же лецитина на ПОЛ зависело от его концентрации: в больших дозах он проявлял антиоксидантную активность, в средних — прооксидантную.

Итак, препараты оказывали разнонаправленное действие на процессы СРО фагоцитирующих клеток крови, что необходимо учитывать при их назначении. Использование модельных систем с регистрацией ХЛ можно рекомендовать в качестве экспресс-метода для изучения влияния препаратов на СРО.

С целью уточнения характера влияния антибиотиков на состояние ПОЛ в тканях почек проведены экспериментальные исследования. При моделировании лекарственной нефропатии в эксперименте на животных нами было доказано, что при нефротоксическом действии гентамицина и нарастании морфологических изменений в почках подопытных крыс (изменение ультраструктуры клеток почечных канальцев с нарушением внутримитохондриалыюй архитекторики, лизис ядра) происходит ускорение процессов СРО и накопление продуктов ПОЛ в почках (в 2,3 раза, р < 0,001), меняются параметры свечения гомогената почек (повышаются в 1,4 раза, р < 0,001) и ХЛ мочи (снижается на 50%, р < 0,05). Полученные результаты подтвердили патогенетическое значение нарушения СРО и ПОЛ при лекарственных нефропатиях и дают основание считать необходимым проведение коррекции нарушений ПОЛ при нефротоксических эффектах.

С целью снижения полипрагмазии подбор препарата назначаемого при лечении нефропатий и перинатальных инфекций для конкретного больного проводился не только с учетом показателей ЛЗХЛ крови, но и in vitro.

На фоне индивидуального подбора препаратов детям с ИВЗ, имеющих перинатальное поражением почек, отмечалась положительная динамика показателей функциональной активности фагоцитирующих клеток крови: тенденция к снижению повышенной генерации АФК с возрастанием ФЕФ на 54,8% (г=3,48; р = 0,001), с превышением данного показателя в контрольной группе в 2 раза (р < 0,05) (рис. 6). Несмотря на положительную динамику, сохранялся повышенным кислородзависимый метаболизм фагоцитирующих клеток: А ЛЗХЛ крови снизилась лишь на 8,4% (г = 3,7; р < 0,0001), а Б - на 57,5%, (г = 4,7; р < 0,0001); в 1,6 -3,4 раза превышая данные значения в контрольной группе (р < 0,05).

АЛЗХЛ" крови

| 1 До лечения —— После печения " т Контроль |

Примечание: * - р < 0,05 достоверность различий показателей до и после лечения по критерию Вилкоксона (г); ** - р < 0,05 достоверность различий показателей в динамике и с группой контроля.

Рис. 6. Динамика показателей люминолзависимой хемшпоминесценции цельной крови и хемшпоминесценции мочи у новорожденных с заболеваниями органов мочевой системы на фоне терапии (в % по отношению к норме)

Фагоцитарное число с высокой достоверностью имело положительную динамику (г = 5,2; р < 0,0001) и с НБТ-тестом приближалось к контрольным цифрам. Отмечено умеренное снижение активности процессов ПОЛ по показателям ТБК-рп (в 2,5 раза, г - 4,7; р < 0,0001), однако они превышали в 7 раз контрольные цифры. Показатели ХЛ мочи стали более приближены к норме: Айв свечения снизилась на 45 и 65%, соответственно (г = 8,6; р < 0,0001), оставаясь не-

значительно выше нормы (в 1,3 раза, р < 0,05). При межгрупповом сравнении препаратов между собой установлено, что тиосульфат натрия наиболее сильно подавлял интенсивность ЛЗХЛ крови (для А бя = 6,72; р = 0,035; для Я эц = 28,4; р< 0,00001). ФЕФ у детей, получивших лецитин и тиосульфат, была в 1,5 раза выше, чем после применения ксидифона (Н = 17,41; р = 0,0002) и в 2 раза превышала данный показатель в группе контроля (р < 0,0001). Отмечалось значительное улучшение функциональной активности почек при применении лецитина по снижению показателей ХЛ мочи (Б - с 5,4±0,27 до 3,2±0,08 отн. ед; р < 0,05), нормализация показателей ПОЛ (с 1,47±0,12 до 0,3±0,04 ед. опт. пл., р < 0,05).

У новорожденных детей группы сравнения, на фоне стандартной терапии интенсивность ЛЗХЛ крови, ФЕФ приближались к контролю, а показатели ПОЛ в 6 раз превышали нормальные значения (р < 0,05).

Поскольку в клинической практике для улучшения функционального состояния канальцевого эпителия почек при различных нефропатиях чаще всего применяют витамин В6 и ангиоксиданты (витамины Е, С), мы изучили влияние этих препаратов на ХЛ мочи и ЛЗХЛ крови. При применении витаминов В6, Е, С в течение 2 недель при нефропатиях, в том числе лекарственном поражении почек, показатели ХЛ мочи улучшались в динамике (X = 5,5-12,04; р < 0,0001) и достоверно отличались от детей, не получавших данные препараты (р < 0,05). Показатели светосуммы ЛЗХЛ крови в группах, получивших витамин В« и антиоксиданты в динамике лечения значительно улучшались (Ъ = 3,6-4,9; р< 0,0001). По интенсивности амплитуды ЛЗХЛ крови установлено, что витамин Вб повышал генерацию АФК фагоцитирующими клетками крови, а антиоксиданты - подавляли.

Динамическое наблюдение проводилось за 168 детьми, перенесшими заболевания ОМС в неонатальном периоде, из которых 80 имели ВАР (из них 78 -ПЭ). Установлено, что при отсутствии ВАР полное выздоровление (при ИОМС, ИН и ДМН), ремиссия (при ИН) и восстановление функций почек (при ОПН) к 3 годам жизни наблюдается в 25% случаев. Это дети, не имевшие грубых ВАР ОМС и получившие в реабилитационной терапии по индивидуальному подбору тиосульфат натрия, ксидифон или лецитин. Полученные результаты подтверждают значимость ранней диагностики перинатальных нефропатий, начиная с периода новорожденное™ и длительного наблюдения нефрологом.

выводы

1. У новорожденных с инфекционно-воепалительными заболеваниями наблюдается высокая (59,1%) частота поражений органов мочевой системы на фоне врожденных аномалий развития почек (49,1%), из которых наиболее часто встречаются пиелоэктазии (89,7%). Более половины (52,9%) детей с врожденными аномалиями развития (ВАР) мочевой системы имеют осложнения в не-онатальном периоде.

2. В структуре заболеваний органов мочевой системы у новорожденных с инфекционно-воспалительной патологией преобладают инфекция мочевой системы - 36,6%, гипоксическая (22,6%) и дисметаболическая (18,1%) нефропатии, из них на фоне ВАР мочевой системы - 43,8; 43,6 и 18,2% соответственно. Реже встречаются интерстициальный нефрит - 15,6% и острая почечная недостаточность - 7,1% случаев (из них 21 и 17,6% соответственно на фоне ВАР почек).

3. Значимыми материнскими факторами риска развития патологии мочевой системы у новорожденных с перинатальными инфекциями являются: воспалительные заболевания половой системы (ЯК = 4,53) и почек (1111 = 2,06), гестоз беременных (КК. = 3,37), многоводие (КИ = 2,90), угроза прерывания беременности = 1,56). Факторами риска поражения почек в неонатальном периоде являются ВАР мочевой системы (КК = 1,24), функционирующий артериальный проток (ЯК = 23,35) гипоксия (А&Р = 0,88), генерализация инфекции (БЖ. = 6,64), задержка внутриутробного развития (ИЛ = 3,37), недоношенность (Ю*. = 1,4, А6сР = 0,5), стигмы дисэмбриогенеза (Ш1 = 1,66), дисплазия соединительной ткани (() = 0,72).

4. Перинатальные нефропатии у детей с инфекционно-воепалительными заболеваниями характеризуются субклиническим, малосимптомным течением и полиморфизмом, затрудняющими их раннюю диагностику. Клинические симптомы поражения мочевой системы наблюдаются преимущественно при грубых пороках развития почек с нарушением функции. В остром периоде нефропатии у новорожденных с перинатальными инфекциями нивелируются синдромами полиорганной недостаточности с преобладанием интоксикации, дыхательных расстройств, неврологической симптоматики и характеризуются отечным (100%), смешанным мочевым синдромом (3,5 - 46,7%), изменением диуреза, снижением клубочковой фильтрации более 15% (у 75,5% детей, р = 0,028),

нарушением системной организации мочи у 80,4% и изменением хемилюми-несценции мочи у 81% пациентов (р < 0,05).

5. В абсолютном большинстве (80%) летальных случаев новорожденных с инфекционно-воспалительными заболеваниями острая почечная недостаточность является отягощающим фактором неблагоприятного исхода. Поражения органов мочевой системы в 61,7% случаев развиваются на фоне незрелости почечной ткани при недоношенности (93,1%), задержке внутриутробного роста и развития (31%) с уменьшением относительной массы почек, увеличением числа эмбриональных нефронов, замедлением их дифференцировки, а также на фоне дисплазии, гипоплазии (17,3%) и других врожденных аномалий развития почек (51,7%).

6. При всех клинических формах перинатальных нефропатий у новорожденных с инфекционно-воспалительными заболеваниями наблюдается повышение интенсивности люминолзависимой хемилюминесценции цельной крови, свидетельствующее об усилении процессов генерации активных форм кислорода фагоцитирующими клетками, и их значимости в генезе поражения почек и требует коррекции. Метод регистрации люминолзависимой хемилюминесценции цельной крови является экспресс-методом оценки функционального состояния фагоцитов крови и может быть рекомендован для применения в неонагологической практике с целью выбора лекарственных средств и контроля их эффективности при нефро-патиях с учетом кислородзависимого метаболизма фагоцитов.

7. Изменения хемилюминесценции и структуропостроения мочи у новорожденных с заболеваниями органов мочевой системы являются наиболее ранними, предшествуют азотемии, появлению отечного и мочевого синдрома. Метод регистрации люминолзависимой хемилюминесценции мочи является информативным, доступным методом оценки состояния почек у новорожденных и может использоваться с целью доклинической диагностики перинатальных нефропатий, контроля применения нефротоксичных антибиотиков.

8. Антибактериальные препараты, тиосульфат натрия, ксидифон и лецитин в концентрациях, близких к терапевтическим, в эксперименте на различных модельных системах in vitro оказывают разнонаправленное влияние на свобод-норадикалыюе окисление, что необходимо учитывать в клинической практике. В эксперименте на животных гентамицин активирует перекисное окисление лииидов в тканях почек, нарушая ультраструктуру клеток.

9. Включение антиокеидантов (витамины Е, С) и витамина В6 в комплекс лечения лекарственной нефропатии у новорожденных с инфекционной патологией уменьшает токсический эффект антибиотиков на незрелую почку. Назначение при перинатальных нефропатиях тиосульфата натрия, ксидифона и лецитина с учетом функционального состояния фагоцитов крови, позволяет добиться улучшения показателей свободнорадикапьного окисления фагоцитирующих клеток крови, повышения функционального резерва фагоцитов.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. Новорожденным с инфекционно-воспалительными заболеваниями проводить скрининговое обследование на выявление патологии органов мочевой системы с использованием метода регистрации хемшпоминесценции мочи, клиновидной дегидратации мочи и ультразвукового исследования почек.

2. У новорожденных с перинатальными инфекциями, имеющих риск развития поражения почек, избегать полипрагмазии и назначения нефротоксических препаратов, соблюдать режимы инфузионной терапии с коррекцией гиповолемии.

3. При наличии реналыюй патологии у детей с инфекционно-воспалительными заболеваниями оценивать функциональное состояние и резерв фагоцитирующих клеток крови методом регистрации люминолзависимой хемшпоминесценции цельной крови с последующим индивидуальным подбором препаратов in vitro. При гиперэргических реакциях со сниженным функциональным резервом фагоцитирующих клеток крови использовать эссенци-альные жирные кислоты (лецитин). При умеренной активации кислородзави-симого метаболизма фагоцитов без существенного нарушения функционального резерва назначать ксидифон, а при необходимости дезинтоксикационной терапии - тиосульфат натрия.

4. При назначении антибактериальной терапии новорожденным с инфекционной патологией учитывать антиоксидантные и прооксидантные свойства антибиотиков и осуществлять контроль безопасности применения нефротоксических антибиотиков методом регистрации хемилюминесценции мочи.

5. При функциональной незрелости и риске лекарственного поражения почек ограничивать использование препаратов, метаболизирующихся в почках, с целью улучшения функционального состояния канальцевого эпителия назначать витамин Вб и антиоксиданты (витамины С, Е).

СПИСОК ОСНОВНЫХ РАБОТ, ОПУБЛИКОВАННЫХ ПО ТЕМЕ ДИССЕРТАЦИИ

1. Панова, Л.Д. Хемилюминесцеиция мочи в доклинической диагностике не-онаталъных лекарственных нефропатий / Л.Д. Панова, P.P. Фархутдинов, Э.Н. Ахма-деева II Урология и нефрология. - 1998. - № 4. - С. 25-29.

2. Ахмадеева, Э.Н. Хемилюминесцеиция мочи в диагностике пограничных неф-рологических состояний у новорожденных / Э.Н. Ахмадеева, Л.Д. Панова, P.P. Фархутдинов // Дальневосточный медицинский журнал. -1998. - № 4. - С. 27-31.

3. Патогенетические основы лекарственных поражений почек в неонатальном периоде / Л.Д. Панова, Э.Н. Ахмадеева, P.P. Фархутдинов, О.Л. Чугунова II Педиатрия. - 2004. -№ 1. - С. 33-38.

4. Панова, Л.Д. Пагоморфологические изменения и состояние перекисного окисления липцдов в тканях почек при экспериментальной лекарственной кефрояагии / Л Д Панова, P.P. Фархутдинов // Эфферентная терапия. - 2006. - Т.12, № 2. - С. 47-50.

5. Панова, Л.Д Влияние антибиотиков, наиболее часто применяемых в неонатоло-гии, на процессы свободпорадикального окисления в модельных системах / Л.Д. Панова, Р.Р. Фархутдинов // Эфферентная терапия. - 2006. - Т. 12, № 3. - С. 30-35.

6. Панова, Л.Д. Опыт применения метода хемилюминесценции в неонатологии / Л.Д. Панова // Аспирантский Вестник Поволжья. - 2009. - № 3 - 4. - С. 7-14.

7. Панова, Л.Д. Применение хемнлюминесцентных методов исследования в неонатологии / Л.Д. Панова II Вестпик новых медицинских техиологий. - 2009. - Т. XVI, № 1: тематический выпуск «Избранные технологии диагностики и лечения». — С. 100-103.

8. Чугунова, О.Л. Факторы риска и диагностика заболеваний органов мочевой системы у новорожденных детей (обзор литературы) / О.Л. Чугунова, Л.Д. Панова // Российский вестник перинатологии и педиатрии.-2010. -№ 1.- С. 12-20.

9. Панова, Л.Д. Доклиническая диагностика нефротоксических осложнений ан-тибиотикотерапии в неонатальном периоде / Л.Д. Панова, Э.Н. Ахмадеева // Клиническая микробиология н антимикробная химиотерапия. - М., 2000. - Т. 2, спец. вып.: Антибиотики и антибиотикорезистентность на пороге XXI века: тезисы международной конференции. - С. 31.

10. Современные возможности диагностики лекарственных поражений почек у новорожденных детей / Л.Д. Панова, А.Я. Минигазимова, Г.М. Ахметова [и др.] // Вопросы современной педиатрии. - 2005. - Т. 4: прил. 1: Пути повышения эффективности медицинской помощи детям: сборник материалов X Конгресса педиатров (8-10 февраля 2005 г., Москва). - М., 2005. - С. 400.

11. Панова, Л.Д. Распространенность инвалидности вследствие заболеваний органов мочевой системы у детей Республики Башкортостан / Л.Д. Панова, Р.Ф. Мансурова, А.И. Гаврилова // Нефрология и диализ. - 2005. - Т. 7, № 1. - С. 92.

12. Экспресс-диагностика лекарственных поражений почек у новорожденных детей / Л.Д. Панова, P.P. Фархутдияов, Э.Н. Ахмадеева, О.Л. Чугунова // Нефрология и диализ.-2005.-Т. 7, № 1. -С. 94.

13. Панова, Л.Д. Клинико-морфологические сопоставления поражения почек у младенцев с гнойно-воспалительными заболеваниями, погибших в раннем неонаталь-ном периоде / Л.Д. Панова, Н.В. Кузнецова, Л.В.Асеева [и др.] // Нефрология и диализ. - 2005. - Т. 7, № 1. - С. 93.

14. Панова, Л.Д. Свободно-радикальное окисление в патогенезе перинатальных нефропатий и методы коррекции / Л.Д. Панова, P.P. Фархутдинов, Э.Н. Ахмадеева // Вопросы практической педиатрия. - 2006. - Т. 1, № 4: Новые технологии в перина-тологии: материалы ежегодного конгресса специалистов перинатальной медицины (21-22 ноября 2006 г., Москва). - М, 2006. - С. 46.

15. Панова, Л.Д. Пиелоэктазии неонатального периода / Л.Д. Панова // Вопросы практической педиатрия. - 2006. - Т. 1, № 4: Новые технологии в перинатологии: материалы Ежегодного конгресса специалистов перинатальной медицины (2122 ноября 2006 г., Москва). - М., 2006. - С. 44-45.

16. Гипоксическая нефропатия у детей с перинатальными инфекциями / Л.Д. Панова, Э.Н. Ахмадеева, C.B. Николаева [и др.] // Вестник РГМУ. - 2008. - № 4 (63): Материалы первого объединенного научно-практического форума детских врачей (19-23 мая 2008 г., г. Орел). - С. 59.

17. Гипоксическая нефропатия у новорожденных с перинатальными инфекциями / Э.Н. Ахмадеева, Л.Д. Панова, Е.В. Ярукова [и др.] II Вопросы практической педиатрии. - 2009. - Т. 4, прил. № 1: Современная перинатология: организация, технология и качество: материалы IV ежегодного конгресса специалистов перинатальной медицины (28-29 сентября 2009 г., Москва). - С. 48-49.

18. Хемшпоминесцентный метод изучения свободно-радикального окисления фагоцитирующих клеток крови при нефропатиях на фоне перинатальных инфекций / Л.Д. Панова, P.P. Фархутдинов, Э.Н. Ахмадеева [и др.] И International Journal on Immunorehabilitation. - 2009.-Vol. 11,№ 1.-P.116.

19. Патоморфологические изменения и состояние перекисного окисления липидов при нефротоксическом действии антибиотиков / Л.Д. Панова, P.P. Фархутдинов, Э.Н. Ахмадеева, В.Г.Гилев//Здравоохранение Башкортостана-1997.-К» 3,-С. 15-17.

20. Панова, Л.Д. Раннее выявление и реабилитация новорожденных младенцев с лекарственной патологией почек / Л.Д. Панова, А.Р. Исмагилова // Здравоохранение

Башкортостана. Специальный выпуск. - 1998. - № 2: Семья и медицина: Актуальные проблемы и пути их решения в Республике Башкортостан. - С. 84-86.

21. Панова, Л.Д. Диагностика перинатальных поражений почек / Л.Д. Панова, Э.Н. Ахмадеева // Здравоохранение Башкортостана. - 1999. - № I. - С. 111-120.

22. Гентамициновая нефропатия у новорожденных, раннее выявление и профилактика / Л.Д. Панова, Р.Д. Каусаров, А.И. Фатыхова [и др.] // Здравоохранение Башкортостана - 1999.-№ 1.- С. 168-171.

23. Панова, Л.Д. Неонатальные лекарственные нефропатии / Л.Д. Панова // Интенсивная терапия в неонатолоши. - Екатеринбург, 2002. - С. 11-13.

24. Ахмадеева, Э.Н. Гентамициновая нефропатия, доклиническая диагностика и профилактика у новорожденных детей / Э.Н. Ахмадеева, Л.Д. Панова // Омский научный вестник. - 2002. - Вып. 19. - С. 127-129.

25. Панова, Л.Д. Новые экспресс-технологии в диагностике врожденных поражений почек у новорожденных группы риска / Л.Д. Панова, А.И. Гаврилова // Интенсивная терапия в неонатологии. - Екатеринбург, 2004. -№ 1. - С. 2-4.

26. Панова, Л.Д. Патология почек в системе мать-плод-новорожденный / Л.Д. Панова, Э.Н. Ахмадеева // Медицинский вестник Башкортостана. - 2007. - Т. 2, № 1.-С. 37-41.

27. Функциональное состояние почек матери и новорожденного в условиях антропогенного загрязнения окружающей среды / Л.Д. Панова, Э.Н. Ахмадеева, А.Я. Минигазимова, Ф.М. Латыпова // Экология промышленных регионов на рубеже XXI века: материалы Международной научно-технической конференции по экологическим проблемам промышленных регионов, зон и городов. - Магнитогорск, 1999. - С.76-80.

28. Панова, Л.Д. Возможности новых технологий в диагностике перинатальных нефрологических состояний / Л.Д. Панова, Э.Н. Ахмадеева // Республиканская детская клиническая больница. Больница XXI века: материалы научно-практической конференции, посвященной 30-летию со дня открытия РДКБ. - Уфа, 2002. - С. 37-39.

29. Панова, Л.Д. Роль свободно-радикального окисления в патогенезе перинатального поражения почек и методы коррекции / Л.Д. Панова, P.P. Фархутдинов II Активные формы кислорода, оксид азота, антиоксиданты и здоровье человека: сборник трудов 4-й национальной научно-практической конференции с международным участием (26-30 сентября 2005 г., Смоленск). - Смоленск, 2005. - С. 247-249.

30. Фархутдинов, P.P. Сравнительный анализ влияния антибиотиков, наиболее часто применяемых в неонатальном периоде, на свободнорадикальное окисление in vitro и in vivo / Л.Д. Панова, P.P. Фархутдинов // Активные формы кислорода, оксид азота, антиоксиданты и здоровье человека: сборник трудов 4-й национальной научно-практической конференции с международным участием (26-30 сентября 2005 г., Смоленск). - Смоленск, 2005. - С. 251-253.

31. Хемшпоминесценция мочи в диагностике врожденного поражения почек у новорожденных детей группы риска / Л.Д. Панова, Э.Н. Ахмадеева, А.Я. Минигазимова [и др.] // Нерешенные проблемы перинатологии: материалы всероссийской научно-практической конференции. - Екатеринбург; Нижневартовск, 2005. - С. 128-130.

32. Влияние антибиотиков, применяемых в неонатальных отделениях на свободно-радикальное окисление in vitro / Э.Н. Ахмадеева, Л.Д. Панова, P.P. Фархутдинов [и др.] // Современные аспекты оказания стационарной медицинской помощи детям, новые технологии специализированной медицинской помощи. Роль стационарных детских учреждений в выполнении федеральных программ: материалы Всероссийской научно-практической конференции (5-6 июня 2007 г., Уфа). - Уфа, 2007. - С. 65-67.

33. Нарушение процессов свободно-радикального окисления фагоцитирующих клеток в патогенезе нефропатий при инфекционно-воспалительных заболеваниях новорожденных и методы коррекции / Л.Д. Панова, Р.Ш. Хасанов, А.Я. Минигазимова [и др.] // Современные аспекты оказания стационарной медицинской помощи детям, новые технологии специализированной медицинской помощи. Роль стационарных детских учреждений в выполнении федеральных программ: материалы Всероссийской научно-практической конференции (5-6 июня 2007 г., Уфа). - Уфа, 2007. - С. 186-187.

34. Нефропатии и пиелоэктазии неонатального периода / О.Л. Чугунова, Л.Д. Панова, Р.З. Ахметшин, Ф.М. Латыпова // Современные аспекты оказания стационарной медицинской помощи детям, новые технологии специализированной медицинской помощи. Роль стационарных детских учреждений в выполнении федеральных программ: материалы Всероссийской научно-практической конференции (56 июня 2007 г., Уфа). - Уфа, 2007. - С. 224-226.

35. Панова, Л.Д. Особенности кислородзависимого метаболизма нейтрофилов у маловесных новорожденных / Л.Д. Панова, Э.Н. Ахмадеева П Актуальт проблеми невиношувания, ¡нтенсивного виходживания та лшувания передчасно народжених датей. - Kniß, 1995. - С. 59-60.

36. Panova, L.D. Chemitummescence of urine in neonatological practice / L.D. Panova, E.N. Akhmadeyeva, R.R Farkhutdinov // 2nd International Conference on Clilical Che-miluminescence (April 27-30, 1996). -Berlin, 1996. - P. A- 15.

37. Panova, L.D. Chemiluminescence method in early diagnostics of congenetal nephropathies / L.D. Panova, E.N. Akhmadeyeva // Third regional congress of pediatrics of Central Asia and Turkey with international participation: abstract book (September 23-27, 1996). - Almaty, Kasakstan, 1996. - P. 157.

38. Панова, Л.Д. Роль нарушения свободно-радикального окисления в патогенезе перинатальных нефропатий и методы коррекции / Л.Д. Панова // Ребенок и лекарство: материалы I международного конгресса. - СПб., 2006. - С. 143.

39. Панова, Л.Д. Анализ влияния антибиотиков, применяемых в неонатологии на состояние свободно-радикального окисления in vitro и in vivo / Л.Д. Панова, P.P. Фархутдинов // Ребенок и лекарство: материалы I международного конгресса. -СПб., 2006. - С. 144.

40. Panova, L. Urine chemiluminescence in diagnostics of antenatal kidney lesions / L. Panova, Я. Farkhutdinov, E. Akhmadeeva // East and West, Nost and South: Balansed Paediatric Care in Europe: 4-th Europaediatrics (3-6 July 2009, Moscow), - Moscow, 2009. -R. 432.-P. 486.

41. Farkhutdinov, R. The role of free-radical oxidation in the pathogenesis of perinatal nephropathies and correction methods / R. Farkhutdinov, L. Panova, P. Panov // East and West, Nost and South: Balansed Paediatric Care in Europe: 4-th Europaediatrics (3-6 July 2009, Moscow). - Moscow, 2009. - R.433. - P. 487.

42. Перинатальпые поражения почек: руководство для врачей / Г.А. Мако-вецкая, Э.Н. Ахмадеева, Т.Н. Стуколова, Л.Д. Панова, [и др.]. - Самара, 1997. - 63 с.

43. Ахмадеева, Э.Н. Острая почечная недостаточность / Э.Н. Ахмадеева, Л.Д. Панова, Р.Д. Каусаров // Фармакотерапия отдельных состояний и заболеваний новорожденных: руководство для врачей. - Уфа, 2001. - С. 162-167.

44. Ахмадеева, Э.Н. Некоторые неотложные состояния неопатального периода / Э.Н. Ахмадеева, Л.Д. Панова // избранные лекции по педиатрии / Под ред. проф. Э.Н. Ахмадеевой. -Уфа, 2003. -С. 231-252.

45. Панова, Л.Д. Перинатальные и пеонатальные пефропатии / Л.Д. Панова // Избранные лекции по педиатрии / Под ред. проф. Э.Н. Ахмадеевой. - Уфа, 2003. -С. 252-281.

46. Панова, Л.Д. Поражение почек у новорожденных с респираторной патологией / Л.Д. Панова // Проблемы пульмонологии детского возраста / Под ред. проф. Э.Н. Ахмадеевой. - Уфа, 2005. - С. 184-202.

47. Базовая ипфузиоиная терапия ишемяческой яефропатии у новорожденных / Э.Н. Ахмадеева, А.И. Фатыхова, Л.Д. Панова, О.А. Гольдина // Ипфузиоиная терапия и парентеральное питание в неонатологии: пособие для врачей и студентов. - Уфа, 2005. - С. 11-12.

48. Панова, Л.Д. Нефропатни новорожденных: монография / Л.Д. Панова, Э.Н. Ахмадеева, О.Л. Чугунова. - М.; Уфа, 2003. - 188 с.

Патенты. Способ диагностики перинатальных пефропатии на стадия пред-болезни: пат. на изобр. № 2110799 РФ / Панова Л.Д., Фархутдинов P.P., Ахмадеева Э.Н. - Опубл. 10.05 1998; Бюл. № 13.

ПЕРЕЧЕНЬ СОКРАЩЕНИЙ

А - максимальная амплитуда свечения

АЛТ- аланинаминотрансфераза

АФК - активные формы кислорода

ß2-MT - бета-2 - микроглобулин

ВАР - врожденные аномалии развития

ГТТ- гамма-глютамилтрансфераза

ГНП - гипоксическая нефропатия

ДСТ - дисплазия соединительной ткани

ЗВУР - задержка внутриутробного развития

ИВЗ - инфекционно-воспалительные заболевания

ИН - интерстициалышй нефрит

ИОМС - инфекция органов мочевой системы

ДЦГ - лактатдегидрогеназа

ЛЗХЛ - люминолзависимая хемшпоминесценция

МДА - малоновый диальдегид

HCT - тест с нитросиним тетразолием

ОМС - органы мочевой системы

ОПН - острая почечная недостаточность

ПОЛ - перекисное окисление липидов

ПЭ - пиелоэктазия

СКФ - скорость клубочковой фильтрации

СРО - свободно-радикальное окисление

ТБК-рп - с тиобарбитуровой кислотой реагирующие продукты

УЗИ - ультразвуковое исследование

ФАП - функционирующий артериальный проток

ФЕФ - функциональная емкость фагоцитов

ХЛ — хемшпоминесценция

ХФПН - хроническая фетоплаценгарная недостаточность

ЦИК - циркулирующие иммунные комплексы

ЧЛС - чашечно-лоханочная система

ЩФ - щелочная фосфатаза

RJ — индекс резистентности

S - светосумма свечения

Vs - максимальная систолическая скорость кровотока Ved - минимальная диастолическая скорость кровотока

Панова Людмила Дмитриевна

ПАТОЛОГИЯ ОРГАНОВ МОЧЕВОЙ СИСТЕМЫ У НОВОРОЖДЕННЫХ С ИНФЕКЦИОННО-ВОСПАЛИТЕЛЬНЫМИ ЗАБОЛЕВАНИЯМИ (перинатальные факторы риска, клинико-физиологическая характеристика, диагностика, лечение, профилактика)

Автореферат диссертации на соискание ученой степени доктора медицинских наук

Издательская лицензия № 06788 от 01.11.2001 г. ООО «Издательство «Здравоохранение Башкортостана» 450000, РБ, г. Уфа, а/я 1293; тел.: (347) 250-81-20; тел./факс (347) 250-13-82.

Подписано в печать 23.03.2010 г. Формат 60*84/16. Гарнитура Times New Roman. Бумага офсетная. Отпечатано на ризографе. Усл. печ. л. 1,4. Уч,-изд. л. 1,5. Тираж 100. Заказ Ks S18.

Актуальность проблемы. Заболевания органов мочевой системы (ОМС) у детей имеют тенденцию к росту, рецидивированию и развитию хронической почечной недостаточности (ХПН) уже в младенческом возрасте (Маковец-каяГ.А., Козлова Т.В., 2000; Игнатова М.С., 2000, 2001, 2009; Чугунова О.Д., 2002; Хрущева H.A. с соавт., 2006; Parfley Р. et al., 2002; Mahan J.D, Warady B.A., 2006). Значительная распространенность различных нефропатий, их неблагоприятное воздействие на качество жизни детей, недостаточная эффективность существующих методов профилактики и лечения определяют важность медицинских аспектов проблемы, ее социальную значимость для общества (Игнатова М.С., 2000, 2004; Маковецкая Г.А. с соавт., 2002; Царегородцев А.Д., 2003; Киракая JI.C. с соавт., 2004; Баранов A.A. с соав., 2007; Polin R.A., Ditmar M.F., 2005).

Неспецифичность, полиморфизм клинической симптоматики нефропатий у новорожденных, а также низкая информативность существующих традиционных методов исследования затрудняют своевременную диагностику почечной патологии в неонатальном периоде и при отсутствии своевременной терапии способствуют хронизации процесса (Папаян A.B. с соавт., 2000; Чугунова О.Л., 2002; Макулова А.И. с соавт., 2008; Lackland D.T. et al., 2000; Felden-berg L.R., Siegel N.J., 2000). Несмотря на возросший в последнее время интерес исследователей к перинатальной патологии почек (Байбарина E.H., 1999; Нестерова Ю.В., 1999; Маковецкая Г.А., Козлова Т.В., 2000; Байбарина E.H. с соавт., 2000, 2003, 2004; Чугунова О.Л., 2001; 2006; Зеленцова В.Л., 2003), многие аспекты данной проблемы изучены недостаточно.

В последние годы большое внимание уделяется выяснению общих закономерностей и молекулярных механизмов развития перинатальной патологии. Согласно современным представлениям, многие физиологические и метаболические процессы в организме связаны со свободнорадикальным окислением (Владимиров Ю.А., 1999, 2000; Thomas M.G., 2000). Изменение состояния этого процесса представляет собой раннюю неспецифическую ответную реакцию организма на различные воздействия (Абдрахманова Л.М., 2000; Шепелев А.П. с соавт., 2000; Реук С.Е., 2002; Голиков А.П. с соавт., 2003).

В результате клинико-экспериментальных исследований в последние годы обоснована концепция, согласно которой гипероксидация играет важную роль в генезе мембранодеструктивных процессов при заболеваниях почек (Клембовский А.И., 2000; Тугушева Ф.А. с соавт., 2000; Никифорова Н.В. с соавт., 2001; Рытикова О.С. с соавт., 2004; Акбашев А.Р., 2005 и др.). Сведения о состоянии процессов свободнорадикального окисления (СРО) при нефропа-тиях в периоде новорожденности и младенчестве не систематизированы, разрозненны и нередко противоречивы (Дильмурадова K.P., 2001; Байкова В.Р., Дурнов Л.А., 2003; Беликова Е.Э., 2004). Кроме того, до настоящего времени не проводилось комплексных исследований генерации активных форм кислорода (АФК) фагоцитирующими клетками крови при перинатальных поражениях почек у детей с различными инфекционно-воспалительными заболеваниями, что снижает эффективность профилактических и лечебных мероприятий при данной патологии.

Перспективным способом изучения СРО является регистрация сверхслабого свечения, возникающего при взаимодействии радикалов. С помощью хе-милюминесцентных методов удается выявить наиболее реакционноспособные короткоживущие радикалы (Владимиров Ю.А., 1999; Байматов В.Н., Фархутди-нов P.P., Багаутдинов A.M., 2009). Восстановление свободнорадикального го-меостаза проводится антиокислительными препаратами различных химических классов (Кайб И.Д., 2000; Андриенкова Е.Г., 2005; Акбашев А.Р., 2005). Успехи в области поиска эффективных антиоксидантов, применение которых допустимо начиная с неонатального периода, единичны (Chugunova О. et al., 2005).

Таким образом, проблема ранней диагностики поражений мочевой системы у новорожденных с инфекционно-воспалительными заболеваниями на доклинической стадии, лечение и профилактика является актуальной, требует решения на различных этапах медицинского обеспечения.

Цель исследования. Оценить клинические и функциональные особенности патологии органов мочевой системы у новорожденных детей с инфекционно-воспалительными заболеваниями, разработать методы ранней диагностики, дифференцированной терапии, профилактики и снижения тяжести заболевания.

Задачи исследования:

1. Определить частоту встречаемости и структуру патологии органов мочевой системы у новорожденных детей с инфекционно-воспалительными заболеваниями.

2. Выявить значимые факторы риска развития и клинико-лабораторные особенности патологии почек у новорожденных с инфекционно-воспалительными заболеваниями.

3. По данным аутопсии исследовать патоморфологические характеристики органов мочевой системы у новорожденных с перинатальными инфекциями.

4. Изучить генерацию активных форм кислорода фагоцитирующими клетками крови при перинатальной патологии органов мочевой системы у новорожденных с инфекционно-воспалительными заболеваниями.

5. В модельных системах оценить влияние препаратов, используемых для лечения заболеваний почек и инфекционной патологии (антибиотики, тиосульфат натрия, ксидифон, лецитин), на состояние свободнорадикального окисления и целесообразность их назначения в неонатальной практике.

6. В эксперименте на животных изучить влияние антибиотиков, применяемых у новорожденных, на функциональное состояние почек и перекисное окисление липидов в тканях почек.

7. У новорожденных с инфекционно-воспалительными заболеваниями обосновать методы профилактики, ранней диагностики и дифференцированного лечения патологии органов мочевой системы.

Научная новизна исследования. У новорожденных детей с инфекцион-но-воспалительными заболеваниями установлена высокая (59,1%) частота ре-нальных поражений в виде инфекции органов мочевой системы, гипоксически -ишемических и дисметаболических нефропатий, интерстициального нефрита, острой почечной недостаточности и врожденных аномалий развития почек.

В случаях неонатальной смертности от инфекционно-воспалительных заболеваний выявлена высокая частота не диагностированных при жизни токсических и гипоксически-ишемических поражений мочевой системы (61,7%). В 79% летальных случаев нефропатии развивались на фоне гипоплазии, дис-плазии, других врожденных аномалий развития почек и морфофункциональной незрелости при недоношенности, задержке внутриутробного развития с увеличением числа эмбриональных нефронов, замедлением их дифференцировки. В абсолютном большинстве случаев (80%) острая почечная недостаточность явилась отягощающим фактором летального исхода.

У новорожденных с инфекционно-воспалительными заболеваниями выявлены значимые материнские и неонатальные факторы риска перинатальных нефропатий (материнские: воспалительные заболевания органов мочеполовой системы, гес-тоз беременных, многоводие, угроза прерывания беременности; неонатальные: врожденные аномалии развития мочевой системы, функционирующий артериальный проток, генерализация инфекции, стигмы эмбриогенеза, дисплазия соединительной ткани, а также недоношенность, задержка внутриутробного роста и развития).

При инфекциях перинатального периода установлены клинико-лабораторные особенности поражения почек, характеризующиеся клиническим полиморфизмом в остром периоде инфекции, субклиническим и малосимптом-ным течением, низкой информативностью традиционных методов исследования функций почек, затрудняющими раннюю диагностику заболевания.

Впервые у новорожденных детей с перинатальной патологии почек проведена оценка состояния фундаментального биологического процесса - генерации активных форм кислорода в фагоцитирующих клетках крови. Доказана значимость интенсификации свободнорадикального окисления в фагоцитах крови в генезе поражения почек при перинатальных инфекциях.

Впервые в эксперименте оценено влияние препаратов, используемых в лечении нефропатий и перинатальных инфекций, на свободнорадикальное окисление в модельных системах и на перекисное окисление липидов в почках животных. Установлено, что исследуемые препараты in vitro оказывают различное влияние на генерацию активных форм кислорода и перекисное окисление липидов. При применении гентамицина в эксперименте на животных выявлена активация перокси-дации липидов в тканях почек с изменением ультраструктуры клеток.

Научно обоснована целесообразность использования скрининговых методов (хемилюминесценция мочи, структуропостроение мочи, ультразвуковое исследование почек) в ранней диагностике перинатального поражения почек у новорожденных с инфекционными заболеваниями.

Разработаны дифференцированные подходы к профилактике, ранней диагностике, снижению тяжести поражения и лечению патологии почек у новорожденных с инфекционными заболеваниями с учетом факторов риска и влияния терапии на функциональное состояние фагоцитов крови.

Показано, что включение в комплекс лечения антиоксидантов и витамина В6 у новорожденных с лекарственной нефропатией на фоне инфекционной патологии уменьшает токсическое воздействие антибиотиков на незрелую почку.

Практическая значимость работы. Результаты работы внедрены в практическое здравоохранение для мероприятий по профилактике, ранней диагностике и лечению заболеваний органов мочевой системы у новорожденных детей.

Полученные данные о высокой частоте поражения почек при различных формах перинатальной инфекции формируют настороженность врачей-неонатологов и участковых педиатров по нефрологической заболеваемости новорожденных и детей раннего возраста. Показана необходимость комплексного подхода к оценке состояния почек у новорожденных группы риска с использованием хемилюминесценции (XJI) мочи, метода клиновидной дегидратации мочи, ультразвукового исследования (УЗИ) почек, что позволит диагностировать нефропатию на доклинической стадии.

Метод регистрации люминолзависимой хемилюминесценции (ЛЗХЛ) цельной крови может применяться как экспресс-метод оценки кислородзави-симого метаболизма фагоцитоав при поражениях почек для обоснования терапевтической тактики. Индивидуальный подбор препаратов для лечения нефропатий и инфекционной патологии у новорожденных, с учетом их влияния на кислородзависимый метаболизм нейтрофилов крови способствует снижению полипрагмазии и неблагоприятного влияния медикаментов на незрелую почку младенца.

Эффективная медицинская помощь при перинатальных поражениях почек у новорожденных с инфекционной патологией с учетом состояния свободноради-кального окисления фагоцитов крови позволит предупредить прогрессирование заболеваний мочевой системы в младенчестве и снизить частоту инвалидизации детей.

Основные положения, выносимые на защиту:

1. У новорожденных детей с инфекционно-воспалительными заболеваниями при жизни и в случаях неонатальной смерти отмечается высокая частота поражений органов мочевой системы с преобладанием в структуре инфекции мочевой системы и гипоксической нефропатии на фоне врожденных аномалий развития почек и морфофункциональной незрелости.

2. Перинатальные нефропатии у детей с инфекционно-воспалительными заболеваниями характеризуются клиническим полиморфизмом, субклиническим, малосимптомным течением, низкой диагностической значимостью традиционных методов исследования функции почек, затрудняющими их раннюю диагностику.

3. В развитии поражения почек у новорожденных детей при перинатальных инфекциях на фоне материнских и неонатальных факторов риска значимым является повышение генерации активных форм кислорода в фагоцитирующих клетках крови.

4. Метод регистрации люминолзависимой хемилюминесценции цельной крови является перспективным экспресс-методом оценки состояния процессов свободнорадикального окисления фагоцитирующих клеток крови, а хемилюминесценции мочи - скрининговым методом оценки функционального состояния почек у новорожденных детей с инфекционно-воспалительными заболеваниями.

5. Препараты, используемые в лечении инфекционной патологии и неф-ропатий у детей (антибиотики, тиосульфат натрия, ксидифон, лецитин), оказывают разнонаправленное влияние на процессы свободнорадикального окисления в модельных системах, генерирующих активные формы кислорода. В эксперименте на животных гентамицин активирует перекисное окисление липи-дов в тканях почек, нарушая ультраструктуру клеток.

6. Лечение перинатальной патологии почек у новорожденных с инфекционно-воспалительными заболеваниями необходимо проводить с учетом функционального состояния фагоцитирующих клеток крови и влияния лекарственных средств на процессы свободнорадикального окисления.

Внедрение результатов исследования в практику. Метод регистрации хемилюминесценции крови для оценки состояния свободнорадикального окисления фагоцитирующих клеток крови и метод хемилюминесценции мочи для оценки функционального состояния почек у новорожденных внедрены в практическую работу родильных домов г. Уфы, неонатального центра Республиканской детской клинической больницы (г. Уфа), городского неонатоло-гического лечебно-диагностического консультативного центра при ГДКБ № 17 г. Уфы, отделений грудного возраста детских поликлиник г. Уфы, а также городской детской клинической больницы № 9 г. Екатеринбурга как экспресс-методы диагностики для скринингового обследования.

Основные положения диссертации, научные выводы и практические рекомендации работы включены в лекции и практические занятия для студентов, врачей интернов, клинических ординаторов на кафедре госпитальной педиатрии с курсом поликлинической педиатрии и слушателей Института последипломного образования ГОУ ВПО «Башкирский государственный медицинский университет Росздрава» (Уфа), ГОУ ВПО «Уральская медицинская академия Росздрава» (Екатеринбург) и ГОУ ВПО «Российский государственный медицинский университет Росздрава» (РГМУ, Москва), а также курсантов училища повышения квалификации работников со средним медицинским и фармацевтическим образованием (Уфа).

Апробация диссертации. Основные положения диссертации были представлены на заседаниях Башкирского отделения Российской ассоциации специалистов перинатальной медицины (2007, 2009); республиканских научно-практических конференциях, в том числе с участием Шведского восточноевропейского комитета «Год ребенка - актуальные вопросы перинатологии» (Уфа, 1999), «Охрана репродуктивного здоровья женщин. Современные аспекты контрацепции» (Уфа, 1999), «Республиканская детская клиническая больница. Больница XXI века» (Уфа, 2002), «Новые технологии в диагностике, лечении и профилактике заболеваний детей и подростков» (Уфа, 2004), «Медицинская наука-2004» (Уфа, 2004), «Актуальные проблемы педиатрии» (Уфа, 2007, 2008), «Современные аспекты оказания стационарной медицинской помощи детям, новые технологии специализированной медицинской помощи» (Уфа, 2007), «Научный прорыв - 2008» (Уфа, 2008); региональных конференциях «Интенсивная терапия в неонатологии» (Екатеринбург, 2002, 2004); всероссийских конференциях и симпозиумах: «Антибиотики и антибиотикорези-стентность на пороге XXI века» (Москва, 2000), «Инфекционные и генетические поражения плода» (Красноярск, 2003), «Российская детская клиническая больница. Современные проблемы стационарной помощи детям» (Москва, 2005), «Нерешенные проблемы перинатологии» (Нижневартовск, 2005); «Фармакотерапия и диетология в педиатрии» (Москва, 2007; Иваново, 2008), 2-й международной конференции «Клиническая хемилюминесценция» (Берлин, 1996), V международной научно-практической конференции «Новые медицинские технологии в охране здоровья здоровых, в диагностике, лечении и реабилитации больных» (Пенза, 2007); 3-й международной научной конференции «Проблемы диагностики и коррекции эндоэкологического статуса в современных условиях» (Санкт-Петербург, 2007); 3-м, 4-м и 6-м ежегодных Санкт-Петербургских нефрологических семинарах с международным участием (1995, 1996, 1998), на 1-м съезде акушеров-гинекологов и педиатров Республики Башкортостан (Уфа, 2001), 3-м региональном конгрессе педиатров Центральной Азии и Турции с международным участием (Алма-Ата, 1996), II съезде педиатров-нефрологов России (Москва, 2000), IX съезде педиатров России «Детское здравоохранение России: стратегия развития» (Москва, 2001), X конгрессе педиатров «Пути повышения эффективности медицинской помощи детям» (Москва, 2005), 4-й национальной научно-практической конференции с международным участием «Активные формы кислорода, оксид азота, антиокси-данты и здоровье человека» (Смоленск, 2005), ежегодных российских конгрессах «Современные технологии в педиатрии и детской хирургии» (Москва, 2004-2008), на съездах РАСПМ (Суздаль, 1995, Москва, 2002), I международном конгрессе «Ребенок и лекарство», II междисциплинарном конгрессе «Ребенок, врач, лекарство» (Санкт-Петербург, 2007), 9-м международном СлавяноБалтийском научном форуме «Санкт-Петербург - Гастро-2007», 4-м Европейском конгрессе педиатров (Москва, 2009), XIV международном конгрессе по реабилитации в медицине и иммунореабилитации (Тель-Авив, Израиль, 2009); на международных Зальцбург-Колумбийских семинарах «Emergency care in pediatrics» (4 марта 2001 года, Зальцбург), «Neonatology» (18 мая 2002 года, Зальцбург), «Maternal infant health» (10 марта 2006 года, Зальцбург), а также во время прохождения месячной международной интернатуры по неонатологии в центральном госпитале г. Зальцбург (Австрия, октябрь 2006).

Первичная экспертиза диссертации проведена на межкафедральном заседании кафедр госпитальной педиатрии с курсом поликлинической педиатрии, детских болезней, факультетской педиатрии с пропедевтикой, педиатрии ИПО, терапии ИПО совместно с Проблемной комиссией «Новые технологии в диагностике, лечении и профилактике заболеваний у детей и подростков» ГОУ ВПО «Башкирский государственный медицинский университет Росздрава» (Уфа, 2009).

Публикации. По материавлам диссертации опубликовано 100 печатных работ: (из них 18 статей), в том числе 8 статей и 6 тезисов в рецензируемых журналах ВАК; 4 за рубежом (Киев, Харьков, Алма-Ата, Берлин), 14 в материалах съездов и конгрессов, 4 в материалах ежегодного Нефрологического семинара с международным участием (Санкт-Петербург), 23 - в материалах международных конференций и симпозиумов, 20 - в сборниках всероссийских, 14 - республиканских и межрегиональных конференций. Материалы диссертации включены в сборники лекций «Избранные лекции по педиатрии» (Уфа, 2003) (2 лекции), «Проблемы пульмонологии детского возраста» (Уфа, 2005) (лекция Поражение почек у новорожденных с инфекционной патологией), в руководства для врачей «Фармакотерапия отдельных состояний и заболеваний новорожденных» (Уфа, 2001) (глава Острая почечная недостаточность), «Перинатальные нефропатии» (Самара, 1997), учебно-методическое пособие для врачей и студентов «Инфузионная терапия и парентеральное питание в не-онатологии» (Уфа, 2005) (глава Базовая инфузионная терапия ишемической нефропатии у новорожденных). Издана монография «Нефропатии новорожденных» (Москва, Уфа, 2003). Получен патент на изобретение: «Способ диагностики перинатальных нефропатий на стадии предболезни» (1998).

Структура и объем диссертации. Диссертация изложена на 396 страницах компьютерного текста и состоит из введения, обзора литературы, описания материалов и методов исследования, 3 глав собственных и экспериментальных исследований, обсуждения полученных результатов, выводов, практических рекомендаций, списка литературы, включающего 583 источников (383 отечественных и 200 зарубежных авторов), приложения. Работа иллюстрирована 56 таблицами, 37 рисунками и фотографиями.

выводы

1. У новорожденных с инфекционно-воспалительными заболеваниями наблюдается высокая (59,1%) частота поражений органов мочевой системы на фоне врожденных аномалий развития почек (49,1%), из которых наиболее часто встречаются пиелоэктазии (89,7%). Более половины (52,9%) детей с врожденными аномалиями развития (ВАР) мочевой системы имеют осложнения в неонатальном периоде.

2. В структуре заболеваний органов мочевой системы у новорожденных с инфекционно-воспалительной патологией преобладают инфекция мочевой системы - 36,6%, гипоксическая (22,6%) и дисметаболическая (18,1%) нефропатии, из них на фоне ВАР мочевой системы - 43,8; 43,6 и 18,2% соответственно. Реже встречаются интерстициальный нефрит - 15,6% и острая почечная недостаточность - 7,1% случаев (из них 2,1 и 17,6% соответственно на фоне ВАР почек).

3. Значимыми материнскими факторами риска развития патологии мочевой системы у новорожденных с перинатальными инфекциями являются: воспалительные заболевания половой системы (1Ш=4,53) и почек (1111=2,06), гес-тоз беременных (Ю1=3,37), многоводие (Ш1=2,90), угроза прерывания беременности (КЕ1=1,56). Факторами риска поражения почек в неонатальном периоде являются ВАР мочевой системы (1111=1,24), функционирующий артериальный проток (1111=23,35) гипоксия (АбСР=0,88), генерализация инфекции (1111=6,64), задержка внутриутробного развития (1111=3,37), недоношенность (КЕ1=1,4, АбсР=0,5), стигмы дисэмбриогенеза (Ю1=1,66), дисплазия соединительной ткани (С>=0,72).

4. Перинатальные нефропатии у детей с инфекционно-воспалительными заболеваниями характеризуются субклиническим, малосимптомным течением и полиморфизмом, затрудняющими их раннюю диагностику. Клинические симптомы поражения мочевой системы наблюдаются преимущественно при грубых пороках развития почек с нарушением функции. В остром периоде нефропатии у новорожденных с перинатальными инфекциями нивелируются синдромами полиорганной недостаточности с преобладанием интоксикации, дыхательных расстройств, неврологической симптоматики и характеризуются отечным (100%), смешанным мочевым синдромом (3,5^46,7%), изменением диуреза, снижением клубочковой фильтрации более 15% (у 75,5% детей, р=0,028), нарушением системной организации мочи у 80,4% и изменением хе-милюминесценции мочи у 81% пациентов (р < 0,05).

5. В абсолютном большинстве (80%) летальных случаев новорожденных с инфекционно-воспалительными заболеваниями острая почечная недостаточность является отягощающим фактором неблагоприятного исхода. Поражения органов мочевой системы в 61,7% случаев развиваются на фоне незрелости почечной ткани при недоношенности (93,1%), задержке внутриутробного роста и развития (31%) с уменьшением относительной массы почек, увеличением числа эмбриональных нефронов, замедлением их дифференциров-ки, а также на фоне дисплазии, гипоплазии (17,3%) и других врожденных аномалий развития почек (51,7%).

6. При всех клинических формах перинатальных нефропатий у новорожденных с инфекционно-воспалительными заболеваниями наблюдается повышение интенсивности люминолзависимой хемилюминесценции цельной крови, свидетельствующее об усилении процессов генерации активных форм кислорода фагоцитирующими клетками и их значимости в генезе поражения почек и требует коррекции. Метод регистрации люминолзависимой хемилюминесценции цельной крови является экспресс-методом оценки функционального состояния фагоцитов крови и может быть рекомендован для применения в неонатологической практике с целью выбора лекарственных средств и контроля их эффективности при нефро-патиях с учетом кислородзависимого метаболизма фагоцитов.

7. Изменения хемилюминесценции и структуропостроения мочи у новорожденных с заболеваниями органов мочевой системы являются наиболее ранними, предшествуют азотемии, появлению отечного и мочевого синдрома. Метод регистрации люминолзависимой хемилюминесценции мочи является информативным, доступным методом оценки состояния почек у новорожденных и может использоваться с целью доклинической диагностики перинатальных нефропатий, контроля применения нефротоксичных антибиотиков.

8. Антибактериальные препараты, тиосульфат натрия, ксидифон и лецитин в концентрациях, близких к терапевтическим, в эксперименте на различных модельных системах in vitro оказывают разнонаправленное влияние на свободнорадикальное окисление, что необходимо учитывать в клинической практике. В эксперименте на животных гентамицин активирует перекисное окисление липидов в тканях почек, нарушая ультраструктуру клеток.

9. Включение антиоксидантов (витамины Е, С) и витамина Вб в комплекс лечения лекарственной нефропатии у новорожденных с инфекционной патологией уменьшает токсический эффект антибиотиков на незрелую почку. Назначение при перинатальных нефропатиях тиосульфата натрия, ксидифона и лецитина с учетом функционального состояния фагоцитов крови, позволяет добиться улучшения показателей свободнорадикального окисления фагоцитирующих клеток крови, повышения функционального резерва фагоцитов.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. Новорожденным с инфекционно-воспалительными заболеваниями проводить скрининговое обследование на выявление патологии органов мочевой системы с использованием метода регистрации хемилюминесценции мочи, клиновидной дегидратации мочи и ультразвукового исследования почек.

2. У новорожденных с перинатальными инфекциями, имеющих риск развития поражения почек, избегать полипрагмазии и назначения нефротоксических препаратов, соблюдать режимы инфузионной терапии с коррекцией гиповолемии.

3. При наличии ренальной патологии у детей с инфекционно-воспалительными заболеваниями оценивать функциональное состояние и резерв фагоцитирующих клеток крови методом регистрации люминолзависимой хемилюминесценции цельной крови с последующим индивидуальным подбором препаратов in vitro. При гиперэргических реакциях со сниженным функциональным резервом фагоцитирующих клеток крови использовать эссенци-альные жирные кислоты (лецитин). При умеренной активации кислородзави-симого метаболизма фагоцитов без существенного нарушения функционального резерва назначать ксидифон, а при необходимости дезинтоксикационной терапии - тиосульфат натрия.

4. При назначении антибактериальной терапии новорожденным с инфекционной патологией учитывать антиоксидантные и прооксидантные свойства антибиотиков и осуществлять контроль безопасности применения нефротоксических антибиотиков методом регистрации хемилюминесценции мочи.

5. При функциональной незрелости и риске лекарственного поражения почек ограничивать использование препаратов, метаболизирующихся в почках, с целью улучшения функционального состояния канальцевого эпителия назначать витамин В6и антиоксиданты (витамины С, Е).