Автореферат и диссертация по медицине (14.00.15) на тему:Патологическая анатомия и патогенез поражений органов специфической и неспецифической резистентности при остром перитоните

МИНИСТЕРСТВО ЗДРАВООХРАНЕНИЯ И МЕДИЦИНСКОИ ПРОМЫШЛЕННОСТИ РОССИЙСКОЙ ФЕДЕРАЦИИ

МРАТОВСКИИ ГОСУДАРСТВЕННЫЙ МЕДИЦИНСКИЙ УНИВЕРСИТЕТ ^ 3 ф£В ^

На правах рукописи УДК: 616.381-002.1:616-018:616-092.19

КИРЬЯНОВ Николай Александрович

ПАТОЛОГИЧЕСКАЯ АНАТОМИЯ И ПАТОГЕНЕЗ ПОРАЖЕНИЙ ОРГАНОВ СПЕЦИФИЧЕСКОЙ И НЕСПЕЦИФИЧЕСКОИ РЕЗИСТЕНТНОСТИ ПРИ ОСТРОМ ПЕРИТОНИТЕ

14. 00. 15 — Патологическая анатомия

АВТОР ЕФЕРАТ

диссертации на соискание ученой степени доктора медицинских наук

Саратов 1995

Работа выполнена на кафедре патологической анатомии Ижевского орд Дружбы парадов государственного медицинского института

Научный консультант:

доктор мед. наук, действительный член МАП, заслужи ный деятель науки и лауреат Государственной прсш Удмуртской Республики, профессор В. Я. Глумов

Официальные оппоненты:

доктор) медицинских наук, профессор А. В. Архангельс доктор медицинских наук, профессор В. Л. Коваленко доктор медицинских паук, профессор А. Е. Доросевич

Ведущая организация:

Российский государственный медицинский университет

Защита диссертации состоится «_»_1995 г.

в «_» часов на заседании специализированного совета Д. 084. 37,

при Саратовском государственном медицинском университете (410601, г. ратов, ул. Большая Казачья, 112).

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке Саратовского госу ственного медицинского университета.

ъ хии^

Автореферат разослан _1995 г.

Ученый секретарь специализированного совета,

доктор медицинских наук, профессор Ю. А. НЕКЛЮДО]

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

Актуальность исследования. Проблема гнойной инфекции является предметом внимания н научно-практических разработок на протяжении всей исто-)ии развития медицины (В. Д. Федоров, 1991). Среди всех гнойно-воспали-'сльных заболеваний особое место в хирургической практике занимает острый юритоштт (ОП). Ежегодно по Российской Федерации в 60% случаев причи-юй смерти больных от острых хирургических заболеваний органов брюшной юлости, травм и операций является перитонит (Т. Н. Богницкая и соавт., .987). Летальность при ОП продолжает оставаться высокой и составляет от .8 до 70% (И. А. Ерюхин и соавт., 1989, Б. К. Щуркалин и соавт., 1993).

В настоящее время ОП рассматривается как общебиологическая пробле-ia, решение которой связано с изучением глубинных механизмов патогенеза, юр|фогенеза заболевания и репарации органов при нем (В. С. Пауков и В. И. 1етров, 1983, И. А. Ерюхин и соавт., 1989, В. Я. Глумов и соавт., 1993). ]рл этом ватное значение приобретают два ведущих синдрома ОП — эндо-енный токсикоз (И. А. Ерюхин и соавт., 1989, Б. К. Шуркалин и соавт., 993, В. Я. Глумов и соавт., 1993 fC L-úf$W -¿f ÍLÚ 1985, 1-986) и им-1унная недостаточность (Н. Г. Ермакова, 1987, О. Я. Кауфман и соавт., 991). Решение первой проблемы в последние годы достаточно успешно разматывается с помощью воздействия на три звена эндогенного токсикоза: странение источника токсикоза, снижение уровня циркулирующих токсинов в рови и лимфе и, наконец, ослабление токсического действия на органы. Од-ако третье звено эндотоксикоза остается недостаточно изученным.

В последние годы отмечается повышенный интерес к изучению роли именной системы и факторов неспецифической резистентности в пато- и тана-огенезе больных гнойно-септическими заболеваниями, в том числе и при ОП VI. Д. Подильчак и В. И. Огоновский, 1985, Б. О. Бр„пскин и соавт., 1986, [. А. Ерюхин и соавт., 1989). У больных ОП наблюдаются изменения уров-я иммуноглобулинов, комплемента, лпмфокинов, лпзоцима, фагоцитарной ктивности, катионных белков лейкоцитов и дх Выявлены нарушения коли-ественных показателей Т—и В — лимфоцитов и их функциональных пара-етров. Особое место при этом отводится структурно-функциональной недоста-эчностн макрофагов и нейтрофилов (¡Б. И. Кузнчк и соавт., 1989, В. Н. Га-анкин и соавт., 1989). Вместе с тем, иеследтван ш, посвященных изучению гр|уктурн0-функцн0нальн0й перестройки иммунной системы и факторов не-пецифической резистентности при ОП крайне мало (Б. В. Шлопов и В. С. 1ауков, 1991, McCCyLLitrti -г -f~ ¿Ы • , 1982). Остаются недостаточно зученными морфогенетичеекпе механизмы поражений иммунной системы ри ОП, зависимость их выраженности от уровня эндотоксикоза, возраста эльных и др.

Важным фактором борьбы с иммунной недостаточностью при ОП явля-гся применение иммуностимуляторов (А. В. Чапов и соавт., 1986, 1987, . Я. Глумов и соавт., 1989, 1993). Однако отсутствие четких показаний и груктурно-функционнльного обоснования к их применению не способствует ¡ирокому распространению иммунокоррегирующей терапии в лечебной прак-1ке.

Особое место занимает возрастная характеристика ОП. Отличительной чертой этого заболевания в детском и старческом возрасте является тяжелое зго течение и высокая летальность больных (В. Тошовски, 1987, А. Г. Коно нов, 1976, Г. С. Иванова, 1990). Особенности течения ОП у людей разный возрастных периодов во многом определяются иммунным статусом. Однакс структурно-функциональные нарушения систем защиты при ОП в различные возрастные периоды не получили в литературе должного освещения.

Актуальным и малоизученным направлением в проблеме ОП являете? аспект репаративной генерации и других компенсаторно-приспособительньи реакций, протекающих в тканях и органах у больного в условиях выражен ного эндотоксикоза и полиорганной недостаточности.

Таким образом, высокая частота ОП, большой процент летальных исходов, недостаточная изученность морфологии, морфогенеза и патогенеза пора женин иммунной системы и неспецифической резистентности в различных ус ловиях течения ОП, отсутствие эффективных патогенетических способов ле чения больных, противоречивость суждений, а также наличие спорных вопро сов диктует необходимость дальнейшего изучения поставленной проблемы.

Цель работы: С помощью современных методов исследований изучип морфологию, морфогенетические механизмы поражений органов иммунно)' системы и некоторых факторов неспецифической резистентности, их роль i пато- и танатогенезе больных ОП в различные периоды постнатального раз вития с целью материального обоснования к проведению иммунокоррегиру ющей терапии в комплексном лечении.

Для выполнения этой цели были поставлены следующие задачи:

1. Изучить динамику структурно-функциональной дезорганизации орга нов иммунной системы и некоторых факторов неспецифической резистентное ти у человека при различных условиях течения перитонита: с учетом стадии характера основного заболевания и источника перитонита, тяжести пораженш брюшины и степени эндотоксикоза.

2. На экспериментальной модели ОП уточнить особенности ранних ста дий поражения брюшины, изучить морфологические изменения иммунокомпе тентных органов и некоторых факторов неспецифической резистентности i динамике воспалительного процесса.

3. Определить особенности структурно-функциональных нарушений орга нов иммуногенеза и некоторых систем неспецифической резистентности у че ловека и животных в различные периоды индивидуального развития (постна тального онтогенеза).

4. Установить характер и степень структурно-функциональной дезоцга низации иммунокомпетентных органов и систем неспецифической резистенх ности у подопытных животных на фоне воздействия иммуностимуляторов (левамизола), в условиях медикаментозной иммуносупрессии (азатиоприн) при «гипертоксикозе» и блокаде фагоцитарной системы.

5. На основании сравнительной патологии органов иммуногенеза и сис тем неспецифической резистентности у человека и животных при ОП разра ботать морфологические критерии для обоснованного применения иммуномо дуляторов в определенных условиях течения данного заболевания.

Научная новизна: Впервые приведено комплексное и многоплановое изу-гение структурно-функциональной дезорганизации органов иммунной системы i некоторых факторов неспецифической резистентности человека и животных ¡ постнатальном онтогенезе прп различных условиях течения Olí. Уточнены ^словил возникновения, динамика и соотношение деструктивных и репаратиз-1ых процессов в этих органах, установлены их морфогенез, факторы стимул я-(ии регенерации и индукции защитных систем организма. Впервые установ-íeiio ингибированне репаративной рргенерации н первичного развития органов шмуногенсза при перптонеальном эндотоксикозе в различных возрастных ■руипах. Впервые раскрыты условия во лпь.нлнчпш вторичной иммунной не-(остаточности, ее материальные основы и роль в исходах заболевания. Пиер-¡ые осуществлен! попытка привлечь результаты анализа морфологического материала для ранней диагностики иммунологических расстройств при ОП с (елыо обоснования их коррекц ш иммуномодулирующими препаратами. Вы-[снены механизмы и роль морфофункциондльпых нарушений органов им.муно-'енеза в патогенезе заболевания, уточнены прогноз и непосредственные прп-гины смерти больных.

Практическая ценность: Впервые проведено изучение динамики стр.уктур-ю-функциональных нарушений органон иммунэгенеза и некоторых факторон геспецифичоской резистентности при ОП. разработан комплекс морфометр,:ь [еских параметров для оценки деструктивных и репаративных процессов в ор-'анах иммунной системы, что способствует объективности н точнэстн в практической работе патологоанатома. Установлены морфогенетичеекче механизмы поражений органов иммуногенеза в различные стадии ОП. Разработаны слинико-морфологические критерии диагностики иммунного статуса организма в динамике развития заболевания, а также морфологические параметры >ценки тяжести и прогноза заболевания.

На основе экспериментов с использованием иммуномодуляторов разра-ютано морфологическое обоснование к проведению иммунокоррегирующей ■ерапии.

Показано, что ведущее значение в патогенезе ОП принадлежит чнтокси-сационному синдрому, с которым связаны генерализованная микроангиопатин i мембранопатия, лежащие в основе морфогенеза вторичной иммунной не-(остаточности.

В плане практического применения результатов исследования подготон-[ены информационные письма «Диагностика лимфаденопатий и опухолевых юражений лимфоузлов» и «Патогенез и патологоанатомическая диагностика коричного иммунодефицита при остром перитоните». Разработаны простые горфометрические приемы для объективной оценки состояния иммуногенеза рационализаторские предложения 18. 83, 37. 83, 56. 90).

Основные положения диссертации внедрены в научные исследования и юдагогический процесс Ижевского медицинского института, Кировского меди-щнекого института, Медицинского радиологического научного центра РАМН. ■Сировского НИИ гематологии и переливания крови. Морфологические притеши вторичной иммунной недостаточности используются в патологоанатомичес-сой практике РПАБ {г. Ижевск), во всех ПАО Удмуртской Республики.

Основные положения, выносимые на защиту:

1. Самым ранним ответом организ.ма человека и животных на инфицирование брюшной полости является реакция мезотелиоцитов брюшины, а также усиление активности фагоцитирующих клеток брюшной полости. Неэффективность этого механизма определяет необходимость формирования в брюшине воспалительного процесса для устранения инфекта и репарации поврежденной брюшины.

2. Морфогенез вторичной иммунной недостаточности обусловлен синдромом эндогенного токсикоза, с котором связаны генерализованная микроангиопа-тия, мембранопатия, деструкция иммунокомпетентных клеток и снижение ре паративных процессов в органах иммуногенеза.

3. Деструкция иммунокомпетентных клеток связана с тремя морфогене-тическими механизмами: воздействием высокой концентрации глюкокортикои-дов, дисциркулиторрой гипоксии и ацидоза, а также токсических продуктов на клеточные л ембраны.

4. В основе положительного эффекта левамизола при ОП лежат: усиление репаратпвных процессов в органах иммуногенеза, уменьшение выраженности деструктивных процессов в них и активация кооперативных межклеточных взаимодействий. '

5. Тяжесть течения ОП в раннем детском возрасте определяется высокой степенью эндогоксикоза, гисто-физиологической незрел эстыо органов иммуногенеза и других систем, а также несоответствием уровня репарации в иммунокомпетентных клетках для обеспечения полноценного постнатального развития иммунной системы и других органов. Воспаление брюшины у лиц пожилого возраста развивается в условиях значительного сужения ^биологического потенциала» органов иммуногенеза с резким снижением миграционных и рспаративпых процессов в них.

6. Критериями оценки вторичной иммунной недостаточности (ВИН) у больных Oil могут служить наряду с иммунологическими показателями (уровень количество ■макрофагов, различных популяций лимфоцитов в периферической крови и др), степень выраженности сосудистых, деструктивных и репаративных процессов в органах иммунной системы.

Апробация материалов диссертации: Материалы диссертации доложены и обсуждены на научной конференции «(Проблемы лимфологии» ('Новосибирск, 1987 г.), Всесоюзной конференции «Актуальные вопросы клинической лимфологии» (Андижан, 199Г г.), научной конференции «Проблемы экспериментальной и клинической лимфологии» (Новосибирск, 1994 г.), республиканской научно-практической конференции «Современные тенденции развития гастроэнтерологии» (Ижевск, 1989, 1992 гг.), 5-м Всесоюзном съезде геронтологов и гериатров (Тбилиси, 1988), 8-м Всесоюзном съезде патологоанатомов (Тбилиси, 1989 г)., научно-практической конференции, лосвященной 70-летию 353 окрулчного военного госпиталя (Свердловск, 1989 г.), 1-й и 2-й межрегиональных научно-практических конференциях патологоанатомов Урала и Зап. Сибири (Тюмень, 1991 г., Курган, 1993 г.), Всесоюзной научной конференции «Региональные особенности заболеваний детского населения» (Йошкар-Ола, 1991 г.), научно-практической конференции, посвященной 50-

петию МСЧ «Ижмаш» (Ижевск, 1990 г.), научной конференции «Реактив-1ость и регенерация тканей» (Ленинград, 1990 г.), научно-методической конференции «Острый перитонит. Вопросы диагностики, лечения и профилактики» [Москва, 1991 г.), 5-й Всероссийской конференции по патологии клетки Москва, 1993 г.), международной конференции «Раны и раневая инфекция» Москва, 1993 г.), региональной конференции (угро-финских народов), посвя-ценной 15-летию кафедры детской хирургии Ижевского медицинского инсти-гута (Ижевск, 1994), 3-м съезде анатомов, гистологов и эмбриологов Россий-;кой Федерации (Тюмень, 1994 г.), заседаниях научного общества патолого-шатомов Удмуртии (Ижевск, 1988—1994 гг.), межкафедральной научной юнференции Ижевского медицинского института (Ижевск, 1994 г.).

Публикации. По материалам диссертации опубликовано 43 научных ра-юты.

Структура и объем диссертации. Диссертация состоит из введения, обзо->а литературы, описания собственных исследований, обсуждения, выводов и ■казателя литературы. Работа изложена на 2СО страницах машинописного ■екста, иллюстрирована 85 рисунками и 28 таблицами. Указатель литерату->ы содержит 253 отечественных и 1112 иностранных источников.

МАТЕРИАЛ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

Работа выполнена на секционном, операционном и экспериментальном таториале. Ретроспективный анализ праведен на 590 наблюдениях ОП у лиц, 'мерших в стационарах г. Ижевска. В эту группу вошли 78 детей, 108 шц пожилого возраста (старше 70 лет) и 404 умерших в возрасте от 16 до 'О лет. Анализу подвергнуты данные медицинской документации, протоко-[ов вскрытия, патогистологической картины внутренних органов, непосред-твенные причины смерти и т. д.

Специальные исследования умерших больных с ОП включали 250 аутоп-:ий (60 детей, 70 лиц старше 70 лет и 120 умерших в возрасте от 16 до 'О лет). Приведению аутопсий предшествовал подробный анализ клинических анных, а при вскрытии уточняли характер воспаления брюшины, источник нфекции, патологическую анатомию брюшины, костного мозга, тимуса, се-езенки, различных групп лимфоузлов и других органов. Из перитонеального кссудата делали посев для бактериологического исследования. В качестве онтроля изучены брюшина и другие органы практически здоровых людей, мерших насильственной смертью.

Клинико-иммунологические и морфологические сопоставления осущест-лены у 89 больных ОП. Кроме подробных клинических данных у них опре-еляли в периферической крови количество Т—лимфоцитов (Е—РОК), Т—хел еров и Т--супрессоров, а также В—лимфоцитов (ЕАС—РОК). В сыворотке рови устанавливали уровень '^в.А, М с помощью метода радиальной иффузии в геле по Манчини. Объектами для морфологического исследова-ия явились кусочки брюшины и лимфоузлов брюшной полости, полученных э время операции по поводу ОП. В случаях смерти больных проведено одробное патологоанатомическое исследование.

Эксперименты выполнены на нелинейных белых крысах. Животные со-

держались в стандартных условиях вивария при 1-2-часовом световом 'режиме на универсальной диете. ОП воспроизводили по -методу С. С. Ременника (1'965) в модификации Г. С. Ивановой (1990). Для -этого внутрибрюшинно вводили 1,5—2 мл 2,5—5 проц. аутогенной каловой взвеси на физиологическом растворе с помощью иглы длиной 3 см, тупо заточенной под углом 25°. Модификация иммунного статуса животных проводилась левамизолам (2—'2,5 мг/кг массы тела в сутки в течение 3-х дней в виде 3-х курсов с перерывами-6 дней), азатиоирином (4 мг/кг массы тела в течение 10'Дней). Создание «типер,токсикозам достигалось введением повышенной дозы (8—10 мл) 'каловой взвеси однократно-или многократным введением каловой взвеси обычной концентрации. Блокада системы мононуклеарных -фагоцитов осуществлялась введением в хвостовую вену крыс за час-до начала эксперимента-в Дозе 0,2 мл на 100 г массы животного черной туши (О. Я. Кауфман и соавт., 1987). Всего проведено 9 групп-экспериментов:-ОП обычного течения у взрослых крыс, ОП на фоне левампзола, в условиях тшунодепрессии азатиолрином, при «гипертоксикозе» и блокаде'фагоцитарной системы, а также у крысят различного возраста (новорожденные, 5-дневные, 15-дневные и месячные).

Животные забиты путем -декапитации под наркозом в -сроки от 1 часа до 8—10 сут. Для гистологического, авторадиографического и электронно-микроскопического -йеследовкния бра!ш брюшину, Тимус, селезенку, различные группы лимфоузлов. В сыворотке крови определяли уровень молекул средней массы (С. А. Шишкин, 1992). Из брюшной полости осуществляли посев для -бактериологического Исследования.

Секционной, ЬпераЦиоИНьш и -экспериментальный материал -фиксировали в 10 прбц.'нейтральном формалине, жидкости 'Буэна, Карнуа с последующей заливкой в парафин. Срезы толщиной 4—5 мкм окрашивали гематоксилином и эозином, пикрофуксином, ставили ШИК-реакцНю. 'Гистохимические методы включали выявление ДНК по Фельгену, суммарное выявление нуклеопротеи-дов по Эйнарсону.

Иммуноморфологические методы включали определение -J^ А, М -в тканях и клетках прямым и непрямым методом Кунса, а таюне. ПАП-мето-дом (Д. Полак и С. Ван Норден, 1987). С использованием моноклональных антител -ИКО-Г-2, ИКО-ПМ-1 ИКО-1 в селезенке и лимфоузлах регистрировали, клетки лимфоидного, миелоидного и макрофагального-рядов.

Гистоферментативный анализ включал исследование щелочной и кислой фосфатазы, сукцинатдегидрогеназы и неспецифической эстеразы на свежефик-сированных криостатных срезах толщиной 8—-10 мкм.

Для трансмиссионной электронной микроскопии кусочки фиксировали в глютаральдегиде и заливали в эпон 812 по общепринятой-методике (Б. Уик-ли, .1975). Контрастированные ультратонкие срезы исследовали в электронных-микроскопах-'ЭВМ AK (ООСР) и JAW 100 ^(Япония). Для -растровой электронной микроскопии после фиксаций в глютаральдегиде, обезвоживания и-высушивания методом перехода критической точки в С02, препараты-напыляли платиной или золотом методом ионной-бомбардировки в стуттере. Объекты -исследовали в микроскопе IEM-840 А (Япония).

Для авторадиографических исследований За 1,5 часа до декапитации-животным -подкожно вводили ^Н-тимидин в дозе 0,5 мкКи/г массы тела. Брюши-

*у, селезенку, тимус и костный мозг после фиксации заливали в парафин, :резы покрывали фотоэмульсией типа «М» и экспонировали при 4°С в те-гение 3—4 недель. После этого проявляли и окрашивали гематоксилином и эозином. Индекс метки определяли как отношение числа меченных ядер к об-дему числу просчитанных (3000 на один объект).

Морфометрический анализ включал подсчет различных популяций клеток, апоптозных тел и митозов в брюшине, лимфоузлах, селезенке, ■ тимусе и постном мозге по усовершенствованной нами методике (рационализаторское предложение 56. 90). Измерение площади функциональных зон органов имму-югенеза осуществляли с помощью сетки Г. Г. Автандилова по усовершен-:твованной нами методике (рац. предложения 18. 83 и 37. 83).

Для оценки систем неспецифической резистентности изучали брюшину с ;е мезотелиальным покровом (световая и электронная микроскопия), а также фагоцитарную систему (подсчет нейтрофилов и макрофагов на единицу площади брюшины, лимфоузлов и селезенки, состояние ультраструктур фагоцитирующих клеток и уровень катионных белков в нейтрофилах периферической крови и экссудата по В. Е. Пигаревскому (1981).

Статистическая обработка проведена с использованием кпитерия Стъю-цента. Выявленные различия принимались за существенные при Р<0,05. В этдельных случаях использовали критерий согласия Пирсона (X2), кгштерий Вилкоксона-Манна-Уитни (Л. А. Каминский, 1964). При обработке.. количественной информации были использованы стандартные статистические пакеты прикладных программ Ц /V г С 2. О

РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИИ И ИХ ОБСУЖДЕНИЕ

Результаты наших исследований показали, что ОП у людей является наиболее частым осложнением многих хирургических заболеваний органов брюшной полости. Чаще всего в патологоанатомической практике регистрируется ОП, развивавшийся при опухолях органов брюшной полости (35 проц.), холецистите (111,3 проц.) и язвенной болезни (11,3 проц.). В то же время аппендицит, являющийся наиболее частой причиной ОП в клинике (М. М. Ковалев и соавт., 1981), на секционном материале встречаются редко, что может быть связано с низкой летальностью при ОП аппендикулярного происхождения.

Другой важной особенностью ОП по секционным данным является преобладание среди умерших лиц старше 60 лет (36,3 проц. — у мужчин и 52,1 проц. — у женщин), что связано со снижением резистентности организма в данной возрастной группе. Наиболее тяжело протекает ОП у лиц старше 70 лет и у новорожденных детей. Это обусловлено имеющейся у детей гисто-фи-зиологической незрелостью интегративных систем на фоне врожденных пороков развития, а лиц пожилого возраста — глубокими ат.рофическими процессами в органах иммунной системы, на фоне чего и формируются тяжелые воспалительные и опухолевые процессы. Об этом говорит и . другие _ авторы (И. В. Бурков, 1982, В. Г. Цуман и соавт., 1991, -¿/¿¿/,1992).

Особое место занимает послеоперационный перитонит. По нашему .мнению к этому варианту болезни должны относиться все случаи ОП, развившегося после оперативного вмешательства, когда во время операции воспаления в брюшине еще не регистрируется. На нашем материале эта форма ОП встре-

тилаеь в 47 проц. наб'лю'деййй. Ёысокая частота nocJfcoïïepaïitioMHoro на

вскрытии, по-йидимому, связайа с тем, что, развиваясь на фоне падений Иммунных механизмов защиты ( (-/¿>¿2 / 1991), ш протекает крайне тяжело.

В делом по нашим данным среди всех аутопсий на долю ОП приходится 11,9 проц. у взрослых и 4,03 проц. — у детей.

Данные литературы и результаты собственных исследований позволяют утверждать, что в абсолютном большинстве случаев ОП является результатом аутоинфекции, носящей, как правило, полиминробный характер. В микробных ассоциациях чаще всего присутствуют кишечная палочка, стрептококк, энтерэкэкк, синегнойная палочка, протей. Однако имеются данные, что для развития ОП важно не только определенная концентрация Микробных тел в брюшной полости, но и различные добавки, в частности каловые массы (Jj-tyct ^ г. 0 4 ^1^1999), что и Использовано наМи при создании моделй ОП.

Реактивн'ле изменения брюшины при ОП. Самым ранним защитным ответом на контаминацию брюшины микроорганизмами является реакция Мезс-телиоцитов. УКорочение микроворсинок, набухание и сокращение тел их регистрируется уже спустя 1 час ОП и приводит к расширению межклеточных щелей. Стоматы на Днафрагмальной поверхности брюшины Широко открываются. При сканирующей электронной микроскопии на поверхности мезоТелио-цитов и между ними всегда регистрируются скопления МнкрооргййиЗмой, а также разнообразные клеточные элементы, среди которых Преобладают макрофаги. Подобные же изменения описываются и другими авторами (О. Й. Кауфман и соавт., 1987, В. С. Пауков и соавт., 1987).

Биологический смысл описанного феномена связай с попыткой удаления .микробных тел из брюшной полости. И если этот механизм оказывается эффективным, то воспаление в- брюшине не развивается. Это согласуется с данными Н. К. Пермякова (1992), Д. С. Саркисова и М. А. Пальцева (1992).

Если количество микробных тел превышает физиологические способности описанного механизма, включается другой путь защиты, связанный с эмиграцией в брдошину клеток гематогенного и гистиогенного происхождения.

Наибольшее значение в защитных реакциях имеют три попу.Тйций клеток — макрофаги, нейтрофилы и лимфоциты (H.h.f-lr, 2-/ -я £-<4 у 1992). Так, в наших исслсдчваниях показано, что максимальное количеств'о клеточных элементов в брюшине приходится на б — 7-е сутки ее'воспаления у человека п 2—3— и сутки у экспериментальных животных. В первые сутки болезни относительное количество лимфоцитов и макрофагов нарастает, но в последующие сроки их число прогрессивно падает с преобладанием нейтрофильных лейкоцитов, тем. не менее, функциональная активность нейтрофил'ов при этом снижается. Так, в эксперименте уровень катионных белков в нейтрофилах брюшной полости падает (суммарный цитохимический коэффициент в контроле — 1,23±0,08 усл. ед, к 6 час. экспериментального ОП — 1Д2±0,07, а к 3 сут. экспериментального ОП—0,4±0,05). Пди бЛагоНрййтном тёчекии воспаления (рассасывание экссудата или организация его) число нейтрофйлов снижается, а количество лимфоцитов и макрофагов вновь увеличивается. Таким образом, показано, что эффективность данного звена защитных механизмов в большой мере ассоциируется с макрбфагами и лимфоцитами.

Что касается динамики протекания поспаления в брюшине, то нами на большом числе наблюдений показано закономерное • эволюционирование воспалительного процесса от серозного через фибринозное к гнойному или гнойно-некротическому с последующим преобладанием пролиферативных процессов и формированием более или менее выраженного спаечного процесса. Подобную картину отмечают и другие авторы (В. С. Пауков и соавт., 1987) и она полностью совпадает с имеющимися на сегодняшний день представлениями о связи воспалении и склероза (А. Б. Шехтер и В. В, Серов, 1991).

Клинико-иммунологические и структурно-функциональные особенности иммунной системы и некоторых факторов неспецифической резистентности организма при ОП. Наряду с местными защитными реакциями на уровне брюшины, в организме человека и экспериментальных животных развиваются изменения всех звеньев неспецифической резистентности и иммунных органов, функционирующих как единая система (А. С. Головацкий, 1989). Клинико-иммунологические и морфологические сопоставления, проведенные нами, показали, что в динамике ОП существенно изменяются количественные показатели как клеточного, так и гуморального иммунитета. Так, в начальные периоды воспаления брюшины, особенно при легком его течении, регистрируется повышение всех, классов ~7, а число лимфоцитов изменяется несущественно. Уровень молекул средней массы (показатель .степени зндотоксикоза) увеличивается незначительно. При .микроскопическом изучении лимфоузлов, полученных при лапаратомии, как правило, регистрируется активация В—зависимых зон—увеличение объемов лимфоидных фолликулов и зародышевых центров, нарастание числа плазматических клеток в мякотных шнурах. Стимуляцию В—клеточного звена иммунитета в начальных этапах ОП отмечают ч другие исследователи (Б. В. Шлопов, 1990,К + Г*/ 1992).

Дальнейшее утяжеление болезни (токсическая стадия) характеризуется значительным нарастанием уровня токсических продуктов в крови (молекулы :редней .массы составляют 0,606±0,09 усл. ед., при исходном уровне — Э,248±0,04) и выраженными изменениями в В— и Т—клеточном звеньях иммунитета. Так, у больных регистрируется глубокая лимфопения (7,26± 3,22 проц.). Снижается уровень отдельных классов лимфоцитов: Т—лимфоциты составляют 27,05±0,67 проц. (в контроле—40—80 проц.) Т—хелперы — 27,74+1,09 проц, Т—супрессоры — 3,18+0,21 проц. (в контроле —45 проц. л 16 проц. соответственно). Изменение гуморальн >го иммунитета у данной категории больных характеризуется резким уменьшен ieM числа В — лимфоцитов в периферической крови (3,26±0,38 проц. п^ч 25 проц. в контроле) и шачительным снижением уровня всех классов fy ' ^/'j (Я —4,35+1,26 (кон-проль.—11,24+1,32), yjrf — 0,45+0,35 (1,22+0,86 в контроле). Jj £ — 1,16+0,22 (2,26+1,84 в контроле). Наиболее тяжелые изменения иммунного ;татуса зарегистрированы в терминальную стадию, морфологическая картина >рганов иммуногенеза в токсическую и терминальную стадии характеризуется шачительным уменьшением числа иммунокомпетентных клеток во всех функциональных зонах с развитием практически полного их опустошения. Учнты-¡ая работы Б. R. Шлопова <1990), Б. В. Шлопова и В. С. Паукова (1991) южно полагать, что уменьшение числа иммунокомпетентных клеток в органах гамуногенеза идет за счет снижения числа прежде всего Т—хелперов, в силу

-чего отношение Т—хелперы/ Т—супрессоры резко падает. Это и может способствовать угнетению иммунных реакций в организме человека и животных.

Изучение морфофункционального состояния органов иммуногенеза в динамике ОН в клиническом и экспериментальном материале дает основание утверждать, что в них развивается ряд стереотипных изменений. Их условно мокно разделить на сосудистые, деструктивные, репаративные, иммунологические и процессы миграции. Они охватывают все структурные компоненты органов, имеют свою динамику развития и зависят от стадии патологического процесса, возраста больного и характера исходного заболевания.

Распространенные сосудистые расстройства в виде стаза, микротромбоза, фибриноидного некроза с фиксацией в стенке сосудов имуноглобулинов и.иммунных комплексов, увеличение активности щелочной фосфатазы регистрируются уже с первых часов болезни и достигают максимальной выраженности в течение 1 — 2 суток. Электронно-микроскопически отчетливо регистрируются процессы повреждения эндотелиоцитов в виде усиления пиноцитоза, разрушения митохондрий, конденсации хроматина в ядре, расширения межэндотелиаль-ных щелей. В основе этих изменений, по нашему мнению, лежит действие токсических факторов, а также иммунных комплексов, что реализуется в виде реакции гиперчувствительности немедленного типа. Другим фактором повреждения эндотелиоцитов являются лейкостазы, регистрируемые в сосудах мелкого калибра. По данным ряда авторов ; №¡.\ с ,(55Р<£- ~~ 1993) скопление нейтрофилов в микроциркуляторном русле сопровождается «дыхательным взрывом» с высвобождением большого количества свободных кислородных радикалов, которые и вызывают разрушение эндотелиоцитов. Степень деструкции стенок сосудов значительно возрастает в условиях токсико-инфекционного шока. При этом нередки геморрагии в органах иммуногенеза.

Расстррйства кровообращения в селезенке характеризуется резким переполнением кровью синусов. Учитывая многообразие функций селезенки (М. П. Павловский и соавт., 1986), можно считать необходимым замедление кровотока в красной пульпе органа для лучшего контакта антигенов с лимфоцитами и макрофагами. С другой стороны, замедление тока крови в красной пульпе селезенки облегчает захват макрофагами бактерий и их токсинов с последующей элиминацией из организма.

В лимфоузлах (преимущественно в регионарных по отношению к брюшной полости) регистрируется резкое ухудшение транспорта лимфы по синусам с формированием фибриновых свертков, скопление нейтрофилов, макрофагов и лимфоцитов. Все это обусловливает нарушение резорбционно-барьерной функции лимфатической системы в целом, что указывает на необходимость коррекции ее при данном заболевании (И. А. Мержвинский, 1993).

Перестройка паренхимы иммунокомпетентных органов в значительной степени зависит от стадии заболевания. Так, в реактивную фазу болезни у че лозека и экспериментальных животных в периферических органах иммуногенеза регистрируется увеличение объема В- и Т-зависимых зон, что характера зует усиление иммунных реакций в организме. В эксперименте эти изменения регистрируются всегда, а в аутопсийном материале они обнаруживаются в те-

чение -йорот^ого времени и чаще всего при острой 'хирургической патологии (острый аппендицит, острый холецистит, травма живота). В случаях тяжелых длительных заболеваний, предшествовавших ОП (опухоли, панкреатиты), эта фаза усиления иммунной реактивности не регистрируется.

Дальнейшее прогрессирование ОП в токсическую стадию сопровождается значительным уменьшением объема ли.мфоидных фолликулов, исчезновением зародышевых центров. А в терминальную стадию болезни периферические органы иммуногенеза практически полностью лишены иммунокомпетентшлх клеток с оголением ретикулярного каркаса. В этих случаях часто характерным признаком является сохранение филогенетически наиболее древнего защитного механизма! — макрофагалыюго, часто с появлением многоядерных форм фагоцитов. Одновременно с этим регистрируется и снижение показателей не-спсцифической резистентности. Так, уровень катионных белков в пейтрофилах периферической крови экспериментальных животных в течение опыта падает в 1,5—2 раза, а в селезенке суммарный цитохимический коэффициент к кон цу 1-х суток опыта составляет 0,8+0,06 усл. ед., к 4-м суткам — 0,2±0,02 при исходном уровне — 0,9±0,05. К концу эксперимента этот показатель нарастает, но не достигает контрольных показателей.

Одним из характерных признаков морфофункцнональных изменений органов иммунной системы при ОП является уменьшение числа иммуннокомпе-гентных клеток в них. Анализ литературы и собственных данных позволяет утверждать, что в основе этого феномена лежат несколько процессов — прогрессирующая деструкция (гибель) клеток, усиление их миграции из органов тммуногенеза, резкое снижение пролиферативных способностей лимфоцитов, сужение лимфоцитарного ростка в костном мозге (О. Я. Кауфман и соавт., 1991, М. ¿ 1985).

Гибель лимфоцитов во всех органах иммуногенеза регистрируется как в клиническом, так и в экспериментальном материале и имеет общие прояв-теиия. Так, разрушенные лимфоциты появляются спустя 3—5 часов во всех функциональных зонах иммунных органов и резко нарастают в течение первых 12—24 часов. В клиническом материале наибольшей интенсивности этот процесс достигает в случаях токсико-инфекционного шока, острых воспалительно-деструктивных процессах в органах брюшной полости. В связи с высоким «1Дексом деструкции лимфоцитов в этих случаях уже спустя 1—2 суток бо-тезнн лимфоидные органы оказываются полностью опустошенными.

Ранние признаки гибели лимфоцитов регистрируются при трансмиссион-шй микроскопии в виде маргинации хроматина в свободнолежащие агрегаты. гСаналы эндоплазматической сети расширяются и наблюдается дисперсия рибо-;ом. Характерно резкое набухание митохондрий и разрушение их крист. Од-гако в эту стадию клеточные мембраны еще сохранены. В последующем гембраны клеток разрушаются с лизисом органоидов и хроматина клетки. Зозможен и другой вид гибели лимфоцитов, который заключается в резком ■плотнение ядра. Хроматин агрегируется в большие гранулярные -¡массы, свя-¡анные с ядерной мембраной, в -которой появляются глубокие выпячивания. 3 последующем цитоплазма клеток.уплотняется. Такие клеткп фагоцитируют-я макрофагами.

Изучение поверхности лимфоцитов в сканирующем электронном микро--ск_ше показало, что в процессе гибели клетки микроворсинки на наружной поверхности сворачиваются и полностью исчезают. Затем в наружной мембране появляются мелкие отверстия диаметром 0,4—1 мкм. После этого клетка сморщивается и превращается в аморфные массы, располагающиеся среди живых клеток.

Деструктивные процессы хорошо выражены в первые двое суток, затем постепенно стихают.

Детальное изучение распада клеток на световом и ультраструктурном уровнях позволило сделать утверждение, что в органах иммуногенеза при ОП развивается два вида клеточной гибели — апоптоз и некроз. Развитие апоп-тоза регистрируется уже через 2—3 часа в эксперименте и стремительно нарастает к 12—24 часам опыта. Учитывая, что к этому времени наблюдается многократное повышение уровня глюкокортикоидов в крови (А. В. Башмаков, 1Э92. В. Я. Глумов и соавт., 1993), можно утверждать, что основной причиной апоптоза является повышение уровня кортизола в крови.

Признаки некроза регистрируются позже, спустя 2—2,5 суток. К этому времени как в клинике, так и в эксперименте наблюдаются грубые сосудистые расстройства и нарастание в крови токсических продуктов, с чем и связано развитие некроза.

В основе гибели лимфоцитов, по нашим данным, лежат три морфогене-тнческих механизма — апоптоз лимфоцитов, обусловленный гиперкортизоле-мией (характерен для реактивной стадии болезни), прямое действие токсических продуктов на мембранные структуры клеток вследствие глубокого поражения гистогематического барьера на уровне микроциркуляторного русла,; деструктивное влияние гипоксии на органы и ткани, обусловленное развитием ДВС-синдрома. Подобные механизмы рписываются и другими авторами (О. Я. Кауфман и соавт., 1991, М. , 1985).

Другим важным элементом структурной перестройки органов иммуногенеза является процесс восстановления клеточных элементов, который развивается одновременно с деструкцией клеток. В частности, исследование синтетической активности с использованием 3Н-тимидина показало, что в первые сутки эксперимента индекс метки значительно падает, но к концу вторых суток возрастает в 2—3 раза, тем самым компенсируя процессы деструкции. Спустя 5—6 суток опыта синтетическая активность несколько снижается. Аналогичные результаты получены и при изучении митотической активности, а также индекса пролиферации.

Нарастание синтетической и митотической активности сопровождается иммунологической перестройкой — увеличение объема лимфоидных фолликулов и зародышевых центров в периферических органах иммуногенеза, нарастание в них числа плазматических клеток и плазмобластов с резким расширением каналов их эндоплазматической сети.

Миграция иммунокомпетентных клеток является необходимым компонентом функционирования иммунной системы в норме (Г. В. Харлова, 1975). При ОП в реактивную стадию резко усиливается транспорт лимфоцитов через посткапиллярные венулы и синусы лимфоузлов. Однако спустя 2—3 суток ОП

итенсивность миграции клеток через эти структуры значительно ослабевает, го регистрируется по уменьшению числа лимфоцитов в синусах и уплощению адотелиальных клеток посткапиллярных венул. Спустя 5—6 суток ОП у жи-этных и при благоприятном течении ОП у человека вновь регистрируется силенис миграционных процессов. Усиление процессов миграции лимфоцитов вязано с выполнением важных функций (П. Д. Горизонтов, 1976). Так, под-чет лимфоцитов на единицу площади брюшины на 2—3 сутки ОП у человека озволил определить, что их общее количество в бцюшине составляет Ю12. [менно к этому сроку количество иммунокомпетентных клеток в органах ммуногенеза резко падает.

Изучение костного мозга в динамике ОП показало, что в реактивную гадию болезни регистрируется его активация. Объемная площадь деятельного остного мозга составляет 90% и выше. Однако, при нарастании степени эндо-оксикоза в костном мозге формируется сужение его плацдарма вплоть до ипопластического состояния. Это может служить причиной подавления не олько лимфоцитарного, но и других ростков.

Таким образом, для структурно-функциональных изменений органов им-(уногенеза в динамике ОП наиболее характерны, во-первых, распад специали-нрованных иммунокомпетентных клеток, и, во-вторых, пролиферативные провесы в них. От уровня (степени) выраженности того и другого процесса за-1исит эффективное функционирование иммунной системы. Можно полагать, то чем выраженнее явления деструкции иммунных клеток в лимфоидных орга-гах, тем скорее разовьется иммунная недостаточность и ОП будет протекать яжелее. С другой стороны, при высокой активности пролиферативных провесов работа иммунной системы будет эффективной и прогноз заболевания |Кажется лучше.

Приведенные данные по динамике иммунной реактивности и естественной эезистентности организма при ОП свидетельствуют о развитии у этих больных сарактерной картины иммуносупрессии или вторичной иммунной недостаточ-юстп (А. Н. Жегулевцева и соавт., 1988, В. Я. Глумов и соавт., 1993, /с«- , 1988, Н&Н-' , 1990). Несмотря на имеющиеся клини-гсо-иммунологичсские классификации вторичной иммунной недостаточности' [И. Н. Хачатрян, 1988, Б. С. Брискин и соавт., 1993), нами предложена классификация иммунодефицита при ОП, имеющая диагностическое значение 1 учитывающая не только клинйко-иммунологические критерии, но и особенности структурной перестройки органов иммунной системы в сочетании с уровнем неспецифической резистентности организма. По нашему мнению, такой подход целесообразен, т. к. позволяет оценивать морфофункциональное состояние всей иммунной системы в целом, а не ее отдельные звенья.

Классификация вторичного иммунодефицита при ОП. 1-я степень (легкая) — характеризуется умеренно выраженными сосудистыми и деструктивными изменениями в органах иммунной системы. Процессы пролиферации и диффе-ренцировки клеток незначительно усилены. Миграция иммунных клеток выражена хорошо. Функциональные зоны иммунной системы, как правило, хорошо визуализируются с преобладанием В-зависимых зон. Количество и функ-

ЦионаЛьная активность Макрофагов в органах иммуногенеза нарастает, б перл-ферической крови умеренно снижен уровень катонных белкор. Содержание лимфоцитов, их подклассов и изменяется незначительно, степень эндо-

токс.чкоза нарастает умеренно (молекулы средней мыссы достигают 0,35—0,40 усл. ед.).

2-я стенень (средняя) — характеризуется выраженными сосудистыми изменениями в органах иммунной системы в виде деструкции эндотелиоцитов, микротромбозов, периваскулярных геморрагий. Деструкция иммунокомпетент-ных клеток значительно нарастает вплоть до исчезновения их в отдельных, преимущественно Т-зависимых зонах. Пролиферация и миграция иммунных клеток резко ослабледы. Функциональные зоны иммунных органов не дифференцируются, количество лимфоцитов в них на единицу площади резко падает. Число макрофагов продолжает нарастать, но их функциональная активность снижена. В периферической крови количество лимфоцитов, их подклассов, иммуноглобулинов и катионных белков снижено на 20—30%. Степень эндоток-сикоза выражена значительно (молекулы средней массы достигают 0,6 усл.ед.).

3-я степень (тяжелая) —■ «паралич» иммунной системы. Полное опустошение всех функциональных зон иммунных органов. Отсутствие процессов деструкции, пролиферации и миграции. Количество макрофагов и их функция резко снижены. Тяжелые сосудистые расстройства в виде гнойно-некротических васкулитов. В периферической крови глубокий дефицит всех подклассов лимфоцитов, > катионных белков. Степень эндотоксикоза наивысшая (молекулы средней массы достигают 0,9 усл. ед.).

Анализ нашего материала показал, что легкая степень ВИН регистрируется в 9,2% случаев, средняя — в 43,3% и тяжелая — в 47,5%. В реактивную стадию ОП преобладает легкая степень ВИН (54,5%), в токсическую — средняя (48,9%) и в терминальную — тяжелая (60,0%). Своевременное выявление средней и тяжелой степени ВИН служит обоснован или к проведению иммуностимулирующей терапии. Кроме того, в наших исследованиях показано, что в случае развития ОП у больных с тяжелой онкологической патологией или хроническими воспалительно-деструктивными заболеваниями, сразу же формируется средняя или тяжелая степень иммунодефицита, что согласуется с результатами исследований других авторов (Л. Г. Заверный и соавт., 1991).

ВОЗРАСТНЫЕ ОСОБЕННОСТИ ОСТРОГО ПЕРИТОНИТА

ОП в детском и старческом возрасте имеет существенные особенности. Так, для этих возрастных групп характерно быстрое наступление интоксикационного синдрома, что является одной из причин развития смертельного исхода в течение 1—-3 сут. у детей и 5—6 сут. у лиц пожилого возраста. Интенсивность синдрома эндогенной интоксикации у детей связана с усилением процессов всасывания токсинов из брюшной полости (В. Н. Красовская и Д. Н. Дарьина, 1983). Нами в эксперименте на крысятах разного возраста показан дополнительный путь проникновения токсических продуктов через брюшную стенку — трансмезотелиальный. Он заключается в набухании отдельных мезотелиоцитов с формированием на их апикальном конце воронкообразных

глублений, в которых фиксируются каловые массы и микроорганизмы. В по-гседующие сроки микробные тела регистрируются у базального полюса клетки.

Изучение органов иммунной системы у детей при ОП выявляет существен-ые особенности по сравнению со взрослыми. Прежде всего в них регистриру-тся тяжелые сосудистые расстройства вплоть до некроза стенок и геморрагий.

тимусе выявляются незрелость органа и тяжелая степень акцидентальной рансформации. В селезенке определяется значительное уменьшение объемной лотности и площади поверхности лимфондных фолликулов, которые не име->т зародышевых центров. В лимфоузлах обнаруживается практически полное иустошение с прекращением миграции лимфоцитов через посткаииллярные енулы и синусы. Костный мозг, как правило, с явлениями гипоплазии.

Экспериментальные данные подтверждают факт незрелости органов и .1 [унной системы у крысят. Однако в опытах у животных регистрируется высо-ий пролиферативный потенциал (индекс метки, митотический индекс), что норме является необходимым элементом для полноценного постнатального азвития этих органов.

Таким образом, морфофункциональные показатели органов иммуногенеза шдетельствуют о незрелости всех элементов иммунной системы у детей, о чем шшут и другие авторы (Т. Е. Ивановская, 1988, С. А. Степанов, 1991). 5 процессе же развития ОП и нарастания зндотоксикоза сосудистые, деструк-ивные процессы еще более усугубляют положение и быстро приводят к зна-ительному опустошению этих органов иммунокомпетентными клетками. В этих 'словиях развивается несоответствие пролиферативной активности иммуноком-етентных клеток для обеспечения постнатального развития и нормального >ункционирования иммунной системы.

Особенностью изменений органов иммуногенеза у лиц старческого возрас-а является предшествующая атрофия и склероз в них со значительным суже-ием площади функциональных зон. Учитывая данные литературы о сниже-1ии уровня Т-хелперов, интерлейкина-2 и уменьшение активности макрофагов А. Г. Бабаева и Е. А. Зотиков*, 1987), можно утверждать, что в этой воз-»астной группе больных имеется существенное уменьшение «биологического дапазона» иммунных органов. При развитии же воспаления брюшины па пер-ый план выступают тяжелые сосудистые расстройства, резкое замедление шграционных и репаративных процессов. Такая расстановка деструктивных, 1епаративных, миграционных и сосудистых процессов приводит к быстрому пустошению органов иммуногенеза и развитию вторичного иммунодефицита, ;оторый регистрируется практически у 90% умерших больных старческого озраста.

Из вышесказанного следует, что предшествующее состояние иммунной :истемы имеет особое значение о механизмах развития ОП. На это указывают 1 другие авторы (А. Я. Веселов, 1986). Подтверждением тому служат дан-ше анализа развития послеоперационного ОП у больных раком и язвенной ¡олезнью желудка. Оказывается, что несостоятельность швов анастомоза I значительной степени ассоциируется с такими структурно-функциональными юказателями местных иммунных реакций как атрофия регионарных лимфоуз-

лоз, слабая лимфо-гистиоцитарная инфильтрация вокруг опухоли или язвенного дефекта.

СТРУКТУРНО-ФУНКЦИОНАЛЬНАЯ ДЕЗОРГАНИЗАЦИЯ ОРГАНОВ

ИММУННОЙ СИСТЕМЫ ПРИ ОСТРОМ ЭКСПЕРИМЕНТАЛЬНОМ ПЕРИТОНИТЕ В РАЗЛИЧНЫХ УСЛОВИЯХ ЕГО ТЕЧЕНИЯ

При остром экспериментальном перитоните (ОЭП) на фоне иммунодепрес-сивных, иммуностимулирующих или «гипертоксических» воздействий в органах иммуногенеза развиваются такие же изменения, как и при ОЭП обычного течения — сосудистые, деструктивные, репаративные и миграционные. Однако степень их выраженности существенно отличается.

Воспаление в брюшине на фоне медикаментозной иммуиосупрессии быстро приобретает гнойный характер и не имеет тенденции к осумкованию. В брюшине закономерно регистрируются 1 нонно-деструктпвпый иаскулит, скопление /В просвете сосудов микроорганизмов. •

Функциональная морфология органов иммуногенеза при ОЭП на фоне иммуиосупрессии характеризуется прежде всего выраженностью сосудистых расстройств, которые отличаются не только глубиной деструкции стенок сосудов в виде фибриноидного некроза, но и распространенным тромбозом микро-циркуляторного русла, а также васкулигом.

Распад лимфоцитов в различных функциональных зонах лимфоидиой ткан I при ОЭП в этих условиях значительно превышает подобный процесс при обычном течении ОЭП и не стихает во все сроки опыта. Показатели же. характеризующие репаративные процессы (синтетическая и митотическая активность, индекс пролиферации) остаются на низком уровне во все сроки эксперимента. Подобное сочетание деструктивных и репаративных процессов приводит к опустошению всех органов иммуногенеза, которое можно рассматривать как морфологический эквивалент иммунодефицита, характерного для человека.

При ОЭП на фоне иммуностимуляции левамизолом воспаление в брюшине характеризуется быстрым осумкованнем и купированием. По характеру оно чаще всего оказывается фибринозным или фибринозно-гнойным.

Сосудистые расстройства, которые во всех органах иммуногенеза регистрируются и в этих условиях опыта, не бывают значительными. Чаще всего обнаруживается полнокровие, реже стаз и микротромбоз.

Соотношение и динамика деструктивных и репаративных процессов также характеризуется особенностями. Так, деструктивные процессы в специализированных клетках хотя и нарастают в динамике опыта, но не достигают высоких показателей, как при ОЭП обычного течения и тем более на фоне иммуиосупрессии. Что касается репаративных процессов, то они в течение первых суток снижаются. Однако остаются на значительно более высоком уровне, чем при ОЭП на фоне иммуиосупрессии. Усиление синтетической и митотической активности создает высокий пролиферативный потенциал,, который прогрессивно нарастает до последних сроков эксперимента. ■

Описанная динамика деструктивных и пролиферативных процессов не

риводит й выраженному опустошению органов иммунной системы и к концу -(сперимента в них отчетливо нарастает число активированных лимфоцитов, лмунобластов, клеток в состоянии митоза, плазматических клеток с высокой ¡креторной активностью. Стимулирующее действие испытывают й макрофаги, :илива:тся кооперативное взаимодействие между ними и другими клетками-шфоцптами, зозинофилами, нейтрофилами. Подобные данные выявлены другими авторами (Р?о2еЯч ^./л/, , 1987,04 и^ ¿СЧ , 1987).

Состояние «гипертоксикоза» достигалось нами путем введения в брюшную злость животных повышенной дозы каловой взвеси. Объективными критерия-и степени эндотоксикоза при этих условиях является уровень молекул средой массы в крови (С. Н. Стяжкина, 1990). При исходном уровне молекул )едней массы 0,Г8±0,007 усл. ед. в течение суток этот показатель достигает ,24±0,008 при ОЭП обычного течения и 0,29±0,02 на фоне «гипертоксико-I». Спустя трое суток эта разница еще более значима (0,34±0,01 0,42±0,02).

Воспаление брюшины в этих условиях носит гнойно-некротический харак-зр с почти полным разрушением мезотелиоцйгов. Сосудистые расстройства !К в брюшине, так и во всех органах иммуногенеза отличаются 'тяжелой сте-зньЮ поражения, нередко с картиной фибрйно'идного некроза. Деструктивные роцессы в специализированных клетках быстро нарастают с одновременным одавлёнием покаАателей репарации.

Особенностью изменений органов экспериментальных животных при ОЭП а фоне блокаДы макрофагальНой системы является быстрое развитие гнойно-екротйадскиХ изменений преимущественно в печени, легких. Репаративные же ЭоЦессы в органах иммуногенеза оказываются подавленными. Подобные изме-з'ния наблюдают и другие авторы (О. Я. Кауфман и соавт., 1987, [. М. Авербах и О. Д. Мишнев, ^вЭ).

Из вышесказанного следует, что при ОЭП, протекающем на фоне имму-эсупрессии, в условиях «гипертоксикоза» или блокады системы мононукле-эных фагоцитов, наблюдается резкое усиление деструктивных и существенное нижсние репаративных процессов, что приводит к их опустошению и развитию артины вторичной иммунной недостаточности. Напротив, в условиях исполь-эвания левамизола ОЭП протекает с явным преобладанием в органах имму-огенеза сййтетических й пролиферативНых процессов, усилением функции акрофагальной системы, нарастанием активности плазматических клеток увеличением 4исла эозинофйлов. Йсе это служит Морфологическим показа-елем повышения иммунологической резистентности животн'ых.

Особенности течения ОЭП при разлйчных условиях его развития проявляйся и в различных уровнях летальности. Достоверность разницы между отельными группами животных высокая (X2—16,78).

Таким образом, комплексное исследование секционного, биопсированного шерационного) и экспериментального материала по структурно-функциональ-эй дезорганизации внутренних органов (в том числе и иммунной системы) динамике развития ОП показало, что характер и степень выраженности ор-шной патологии зависят от ряда факторов (стадии заболевания^ тяжести по-

ражения брюшины и интенсивности токсикоза), в числе которых доминирующая роль отводится интоксикационному синдрому.

В ответ на контаминацию брюшной полости микроорганизмами и другими патогенными факторами в организме животных и человека формируется функциональная система, состоящая из различных анатомических образований (иммунные и эндокринные органы, печень, почки, легкие и др.), деятельность которой направлена на устранение инфекционного агента, элиминацию поврежденных тканей и клеток, репарацию органов.

В первые часы заболевания ведущее место в патогенезе отводится гипер-функцконированню специализированных клеток органов, в том числе и активации иммунной системы, а также неспецифической резистентности организма. Однако на высоте реактивной стадии ОП первоначальное усиление функции различных органов и систем сменяется их истощением с развитием деструктивных изменений. Развиваясь первоначально на ультраструктурном уровне, эти процессы по .мере нарастания эндотоксикоза (в токсическую стадию ОП) и прогрессирования повреждения гисто-ге.матического барьера приводят к грубому поражению паренхимы внутренних органов. На этом этапе главным патогенетическим фактором являются прямое действие на клеточные мембраны токсических продуктов и дисциркуляторная гипоксия. Степень деструкции специализированных клеток находится в прямой зависимости от силы и длительности токсемии. Формирующаяся при этом иммунная недостаточность имеет конкретные морфологические проявления, что позволяет не только диагностировать ее, но и определить необходимость применения иммуномодуляторов.

С ослаблением эндотоксикоза во внутренних органах начинают преобладать репаративные процессы. Однако скорость и объем регенерации при ОП зависят не только от возраста больного и характера предшествующего заболевания, но и от уровня и длительности эндотоксикоза. В целом при ОП репаративные процессы в органах существенно подавлены.

При высокой микробной «загрязненности» брюшины, крови и лимфы (состояние «гипертоксикоза») степень поражения сосудов несоизмеримо выше и это проявляется вазодинамическими, вазодеструктивными и воспалительными изменениями их. В этих условиях степень деструктивных процессов во всех внутренних органах оказывается очень высокой.

Стрессорное и инфекционно-токсическое воздействие у больных и опытных животных раннего постнатального возраста с первых часов ОЭП сопровождается глубокими внутриорганными сосудистыми изменениями, обусловливающими выраженные деструктивные процессы, подавление функций, ослабление первичного развития и репарации органов с развитием глубокой вто ричной иммунной недостаточности.

В условиях изменения иммунологической реактивности подопытных животных, развивающейся на фоне длительного введения иммуномодуляторов, появляются существенные особенности в структурной патологии органов иммуногенеза и других систем. Так, предшествующее эксперименту введение лева-мизола заметно снижает степень деструкции, способствует росту и регенерации специализированных клеток, а также усилению межклеточных кооператив ных взаимодействий. Напротив, подавление иммунологической защиты у экс-

тсриментальных животных сопровождается усилением гнойно-деструктивных фоцессов в брюшине и других органах, а также нарастанием эндотоксикоза, тяжести заболевания и показателей летальности.

Результаты экспериментов наглядно демонстрируют, что ОП с самого начала протекает по типу гнойно-токсического (резорбтивного) процесса, приводящего к формированию вторичной 'иммунной недостаточности. В этих условиях нередко развивается инфекционно-токсический (эндотоксиновый) шок шы перитонеальный сепсис, частота возникновения которых во многом связана г особенностями реактивности организма, уровнем микробной «загрязненности» его и степенью токсемии.

В ы В о д ы

1. На аутопсийпом материале на долю ОП приходится 11,9% взрослых л 4,03% умерших детей, среди которых преобладают лица старческого возраста с тяжелыми онкологическими и деструктивно-воспалительными заболеваниями и дети раннего детского возраста с врожденными пороками и инфекционно-сеп-тическими процессами, отличающиеся резко сниженной иммунобиологической резистентностью организма.

2. Самым ранним защитным ответо.м на «микробное загрязнение» брюшной полости является реакция мезотелиоцитов и эмигрировавших в нее разнообразных клеточных элементов. При высокой бактериальной обсемененности эрюшной полости'и связанной с ней неполноценностью защитных (барьерных) функций клеток возникает благоприятные условия для формирования в брюшине тяжелого (разлитого) Воспалительного процесса.

3. Динамика морфофункциональных изменений органов иммуногенеза в реактивную, токсическую и терминальную стадии ОП характеризуется нарастанием сосудистых расстройств, массовой деструкцией иммунокомпетент-ных клеток при одновременном снижении их пролиферации и дифференциров-ки. При тяжелом воспалении в брюшине и высоком уровне эндотоксикоза эти процессы приводят к опустошению органов иммунной системы и развитию ВИН. При благоприятном исходе воспаления, сопровождающегося рассасыванием или организацией воспалительного экссудата в брюшной полости, в органах иммуногенеза закономерно нарастают пролиферативный процесс и диф-ференцировка клеток.

4. Диагностика ВИН должна основываться на выраженности сосудистых расстройств и уровне деструктивных процессов в органах иммуногенеза, степени диф'ференцировки, пролиферации и миграционной активности иммуноком-петентных клеток, количественном содержании лимфоцитов (их подклассов) и иммуноглобулинов в периферической крови, показателе лизосомалыю-катион-ного теста, а также степени эндотоксикоза. Установлены три степени ВИН: легкая (9,2%), средняя (43,3%) и тяжелая (47,5%). В реактивную стадию ОП преобладает легкая степень (54,5%), в токсическую—средняя (48,9%), в терминальную — тяжелая с полным «параличей» иммунной системы (60,0%). Своевременное выявление средней и тяжелой степени ВИН служит обоснованием для назначения больным.иммунокоррегирующей терапии.

5. При тяжелых онкологических и воспалительно-деструктивных заболе-

ваниях органов брюшной полости, осложнившихся ОП, независимо от стадии его развития преобладает средняя и тяжелая степень ВИН; Воспалительный процесс в брюшине при этом носит, как правило, гнойный или гнойно-некротический характер с поражением всех ее отделов.

6. В патогенезе ВИН у больных ОП ведущими звеньями являются: повышенный распад иммунокомпетентных клеток, снижение репаративной способности их, усиление миграции иммунных клеток из органов иммуногенеза с секвестрацией их в очаге воспаления и внутренних органах. В основе деструкции иммунокомпетентных клеток лежат три морфогенетических механизма: воздействие на них высокой концентрации глюкокортикоидов (более свойственного 1-ой стадии ОП), дисциркуляторной гипоксии и токсических веществ (преобладающих во 2-ой и 3-й стадиях заболевания).

7. Наиболее значимым морфологическим показателем в оценке прогноза заболеванля является соотношение деструктивных и репаративных процессов и органах иммунной системы. Преобладание первых, преимущественно в токсическую стадию ОП, сопровождается высокой летальностью больных, превалирование вторых чаще завершается благоприятным исходом воспаления в брюшине.

8. Воспаление брюшины у больных старческого возраста развивается, как правило, на фоне глубокой атрофии лимфоидной ткани. Выраженность деструктивных процессов в органах иммуногенеза в динамике ОП невелика, но в сочетании со слабой пролиферативной и миграционной способностью иммунокомпетентных клеток приводит к тяжелой степени ВИН, регистрирующейся з 90% случаев.

9. Тяжесть течения ОП в детско.м возрасте с высокой летальностью больных определяется незрелостью у них иммунной системы, высокой частотой врожденных пороков развития многих органов и систем, недостаточной степенью гнсто-физиологического созревания интегративных систем, «гипертоксикозом», обусловленным интенсивным поступлением токсинов в лимфо- и кровоток, несоответствием пролиферативной активности иммунокомпетентных клеток для обеспечения постнатального развития и нормального функционирования иммунной системы и других органов.

10. Степень деструктивных процессов в органах иммунной системы при экспериментальном ОП в условиях искусственной и.ммуносупрессии, «гипертоксикоза» и блокады макрофагальной системы несоизмеримо выше, чем при обычном течении 011. В условиях лекарственной иммуностимуляции воспалительный экссудат в брюшной полости значительно раньше завершается организацией. При этом в органах иммуногенеза наблюдается слабая выраженность деструктивных процессов, высокие показатели пролиферации и миграции иммунокомпетентных клеток, усиление кооперативных взаимодействий между ними.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. Для морфологической диагностики реактивной стадии ОП необходимо установить набухание мезотелиоцитов с деструкцией их отростков, разрыхление базальной мембраны, дегрануляцию тучных клеток, вазодинамические и

¡азодеструйтивные изменения сосудов брюшины, усиление инсудации плазмы I эмиграцию гематогенных клеток (преимущественно лимфоцитов и макрофа-ов) с формированием серозного или серозно-фибринозного экссудата. Пока-1ателями «срыва» местных защитных реакций служат слущивание мезотелио-щтов, илгенсивная инфильтрация брюшины нейтрофилами, деструктивно-вое-млительные изменения сосудов в ней, значительное снижение лизосомально-сатионного теста.

2. Морфофункциональное состояние лимфоузлов (регионарных и ' отда-1енных) в реактивную стадию ОП характеризуется усилением иммунной реакции гуморального типа, слабо выраженными сосудистыми изменениями, нара-:тающей деструкцией иммунных клеток, сохранением пассажа лимфы через тиМфоузел. Значительное нарастание деструкции иммунокомпетентных клеток, снижение их репаративных возможностей, тяжелые сосудистые расстройства, деструктивные васкулиты, блокада лимфотока по синусам характеризуют развитие токсической стадии болезни.

3. Сопоставление клинико-лабораторных и морфологических показателей позволяет диагностировать вторичный иммунодефицит при ОП и выделить три степени его тяжести. Лёгкая стеяёНь характеризуется умеренно выраженными изменениями мезотелиоцитов с частичным слущиванием их. Воспаление в брюшине носит серозный или фибринозный характер. Лизосомально-катионный тест в нейтрофйлах брк)НШны снижен до 0,9 усл. ед. В органах иммуногенеза сосудистые и деструктийные процессы выражены незначительно. Процессы пролиферации и дифференцировки клеток слегка усилены, функциональные зЬнь; дйфференцируготся отчетливо с преобладанием В-зависимых зон. В периферической крови снижен показатель лизосомальНо-катионного теста до 0,9 усл. ед., степень эндотоксикоза нарастает незначительно (молекулы средней массы — 0,35—0,50 усл. ед.), содержание лимфоцитов и иммуноглобулинов изменяется мало.

Средняя степень характеризуется разрушением мезотелиоцитов брюшины и развитием в ней гнойного воспаления. Лизосомально-катионный тест в нейтрофйлах экссудата снижен до 0,5—0,6 усл. ед. В органах иммуногенеза регистрируются тяжелые сосудистые расстройства, деструкция иммунокомпетентных клеток приводит к полному их исчезновению преимущественно в Т-зави-симых зонах. Пролиферация и миграция клеток снижены. В тимусе — III—IV стадии акцидентальной трансформации. В периферической крови регистрируются нарастание молекул средней массы до 0,6 усл. ед., снижение количества лимфоцитов и иммуноглобулинов на 20—30%.

Тяжелая степень характеризуется полным разрушением мезотелиоцитов, гнойно-некротическим воспалением в брюшине, падением лизосомально-катион-ного теста в экссудате до 0,4 усл. ед. В органах иммуногенеза наблюдается практически полное опустошение всех .функциональных зон. Процессы деструкции, миграции и пролиферации полностью отсутствуют. В сосудах — картина гнойно-некротического васкулита. В тимусе — V стадия акцидентальной трансформации. В периферической крови регистрируются глубокий дефицит всех подклассов лимфоцитов, иммуноглобулинов, лизосомально-катионный тест

снижен на 50—60%. Степень эндотоксикоза наивысшая — молекулы средней массы достигают 0,9 усл. ед,

Диагностика средней и тяжелой степени иммунодефицита служит основанием для назначения иммунокоррегирующей терапии.

4. При диагностике вторичного иммунодефицита при ОП он должен быть внесен в заключительный диагноз в рубрику осложнения основного заболевания.

СПИСОК ОСНОВНЫХ РАБОТ, ОПУБЛИКОВАННЫХ ПО ТЕМЕ ДИССЕРТАЦИИ

1. Глумов В. Я., Кирьянов Н. А., Иванова Г. С. Морфологическая диагностика лимфаденопатий и опухолевых поражений лимфатических узлов: Информационное письмо.— Устинов, 1987.— 23 с.

2. Глумов В. Я., Пермяков А. В., Кирьянов Н. А., Иванова Г. С. Анализ летальности больных острым перитонитом по данным вскрытий // Арх. па-тол,— 1987, —11,— С. 54-59.

3. Глумов В. Я., Пермяков А. В., Кирьянов Н. А., Мальчиков А. Я. Анализ летальности при остром перитоните//Совч мед.— 1988.- 11.-— С. 96-99.

4. Кирьянов Н. А., Глумов В. Я., Иванова Г. С., Кравцов В. Г. Структурно-функциональные изменения периферических органов иммуногенеза при остром перитоните//8-й Всесоюзн. съезд пат. анатом.: Тез. докл.— М., 1989,— С. 205—206.

5. Глумов В. Я., Бочкарев А. Н., Кирьянов Н. А. Патоморфология легких при остром перитоните//Острый перитонит. Вопр. диагн., лечен, и проф.: Тез. Докл. научн.-метод. конф.— М., 1991.— С. 49-52.

6. Кирьянов Н. А. Патологическая анатомия органов иммуногенеза при остром перитоните//Острый перитонит. Вопр. диагн., леч. и проф.: Тез. докл. научн.-метод. конф,— М., 1991.— С. 45-47.

7. Кирьянов Н. А., Северин В. В. Патологическая анатомия органов им муногенеза в динамике острого перитонита // 1-я регион, патологоанатомич. конф. Урала и Зап. Сибири: Тез. докл.— Тюмень, 1991,—С. 113-115.

8. Кирьянов Н. А. Динамика деструктивных и репаративных процессов и лимфоидной ткани при остром перитоните // Реактивность и пластичность органов и тканей в патологии и эксперименте.— Н. Новгород, 1991,— С. 15-20.

9. Баженов Е. Л., Кирьянов Н. А., Глумов В. Я., Иванова Г. С., Башмаков А. Б. Электронномикроскопическая характеристика мезотелия брюшины в возрастном аспекте//Акт. вопр. пат. анат.: Мат. 2-й межрегион, научн.-прак. конф. пат. анат. Урала и Зап. Сибири.— Курган, 1993.— С. 86-88.

10. Кирьянов Н. А., Баженов Е. Л., Башмаков А. Б. Морфологическая характеристика органов иммунной и эндокринной систем в раннем постнаталь-ном периоде при остром перитоните//Акт. вопр. пат. анат.: Мат. 2-й межрегион. научн.-практ. конф. пат. анат. Урала и Зап. Сибири.— Курган, 1993,— С. 121-123.

11. Кирьянов Н. А. Структурно-функциональная перестройка органов иммунной системы при остром перитоните // Акт. вопр. мед. морфологии: Морф.