Автореферат и диссертация по медицине (14.00.27) на тему:Патогенез и лечение язвенно-некротического энтероколита и перфораций желудочно-кишечного тракта у новорожденных

На правах рукописи

ПОДКАМЕНЕВ Алексей Владимирович

ПАТОГЕНЕЗ И ЛЕЧЕНИЕ ЯЗВЕННО-НЕКРОТИЧЕСКОГО ЭНТЕРОКОЛИТА И ПЕРФОРАЦИЙ ЖЕЛУДОЧНО-КИШЕЧНОГО ТРАКТА У НОВОРОЖДЕННЫХ

14 00 27 - хирургия

14 00 35 - детская хирургия

АВТОРЕФЕРАТ

диссертации на соискание ученой степени доктора медицинских наук

□ОЗ171623

Иркутск - 2008

003171623

Работа выполнена в ГОУ ВПО «Иркутский государственный медицинский университет», в Центре хирургии и реанимации новорожденных МУЗ «Ивано-Мат-ренинская городская детская клиническая больница» г Иркутска, в Иркутском областном перинатальном центре Научные консультанты:

Заслуженный деятель науки РФ, Заслуженный деятель науки республики Татарстан, доктор

медицинских наук, профессор Рокицкий Михаил Рафаилович Заслуженный врач РФ, доктор медицинских наук,

профессор Протопопова Наталья Владимировна

Официальные оппоненты:

Заслуженный деятель науки РФ, доктор медицинских наук,

профессор Ленюшкин Алексей Иванович

Лауреат государственной премии СССР, Заслуженный врач РФ, доктор медицинских наук,

профессор Бурков Игорь Витальевич

доктор медицинских наук,

профессор Миронов Виктор Иванович

Ведущее учреяедение: ГОУ ВПО «Российский государственный медицинский университет»

Защита состоится « 2008 года в «_ » часов

на заседании Диссертационного совета Д 208.032.01 при ГОУ ВПО «Иркутский государственной медицинский университет» по адресу 664033, Иркутск, ул Красного Восстания, 1

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке ГОУ ВПО «Иркутский государственный медицинский университет»

Автореферат разослан « / -/>> /СС^^ 2008 г

Ученый секретарь диссертационного совета, доктор медицинских наук

Желтовский Ю.В

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

Актуальность проблемы

Достижения в неонатологии, связанные с улучшением качества оказания помощи новорожденным с низкой массой тела, недоношенным, перенесшим хроническую внутриутробную гипоксию и другими неблагоприятными антеи интранатальными факторами, повысили не только выживаемость таких детей, но и увеличили популяцию новорожденных с риском развития тяжелых заболеваний желудочно-кишечного тракта (Караваева С А, 2002, Кулаков В И,

2002, Шарапова О В , 2002, De Ohveira N D et al, 2005, Ford H , 2006, Upperman J S et al, 2007)

Проблемная ситуация в современной неонаталогии и детской хирургии определяется еще и тем, что количество случаев врожденных пороков развития и болезней новорожденных имеет тенденцию к росту и через 20 лет доля здоровых новорожденных в популяции может снизиться до 15-20 % (Исаков Ю Ф , Степанов Э А , 2001, Кулаков В И , 2005)

Наиболее тяжелыми и угрожающими жизни заболеваниями у новорожденных являются язвенно-некротический энтероколит (ЯНЭК) и перфорации желудочно-кишечного тракта, летальность при которых составляет 40-80 % и достигает 100 % у пациентов с наиболее тяжелыми формами заболевания и сопутствующими патологическими состояниями (Красовская ТВ идр , 1993, Чубарова А И , 2003, Ситко JIА и др , Арапова А В и др , 2003, Цап H А и др , 2004, Гассан Т А и др , 2005, Иванов В В и др , 2006, Rowe M Т et al, 1994, Henry С W, 2005, Murach ЕМ et al, 2006, Nowicki PT et al, 2007, Sullivan PB et al, 2007)

По определению M L Blakely et al (2005), ЯНЭК и перфорации желудочно-кишечного тракта у новорожденных относятся к заболеваниям, которые носят катастрофический характер В последние годы отмечается отчетливая тенденция к увеличению числа случаев ЯНЭК и перфораций желудочно-кишечного тракта у новорожденных (Караваева С А , 2002, Berseth CL et al,

2003, Murdoch EM et al, 2006, Feng J et al, 2006) Наряду с ростом числа перфораций желудочно-кишечного тракта, обусловленных ЯНЭК, отмечается повышение частоты спонтанных перфораций желудка и кишечника (Dickens St Vil et al, 1992, Grosfeld J L et al, 1996, Leone R S et al, 2000, Abadir J et al, 2005, Boston VE , 2006, Kubota A et al, 2007)

Большое число факторов риска ЯНЭК и перфораций желудочно-кишечного тракта обсуждается в литературе, и многие из них не нашли экспериментального и клинического обоснования Поэтому приоритетным направлением в решении проблем ЯНЭК у новорожденных остается выявление причин развития данного заболевания

В качестве ведущего механизма патогенеза ЯНЭК рассматривается нарушение кровоснабжения кишечника, которое приводит к ишемии и воспалению (Clark ET et al, 1991, Ford H et al, 1997, Nanthakumar N et al, 2000, Stevenson D К et al, 2006)

Однако многие механизмы патологического процесса при ЯНЭК остаются неясными или не исследованными, что до настоящего времени обусловливает отсутствие общепринятой концепции патогенеза ЯНЭК у новорожденных (Caplan M S , 2001, Neu J et al, 2005, Nowicki P T , 2005, Yost С С , 2005)

В частности, отсутствуют научно обоснованные данные о причинно-следственных отношениях между хронической внутриутробной гипоксией плода, энтеральным кормлением у новорожденных и ЯНЭК В литературе не обсуждается вопрос о преимущественной локализации процесса при ЯНЭК в подвздошной кишке Значительный раздел хирургической патологии кишечника у новорожденных, касающийся анатомо-физиологических особенностей кишечной гемодинамики, остается неизученным Это обстоятельство не позволяет рассматривать анатомо-физиологические особенности кишечного кровотока в качестве фактора риска ЯНЭК

Клиническое течение ЯНЭК и перфораций ЖКТ у новорожденных очень тяжелое, сопровождается перитонитом, высоким внутрибрюшным давлением с развитием синдрома полиорганной недостаточности (Сит-ко Л А и др , 2003, Цап НА и др , 2004, Гассан ТА и др , 2005, Pierro А et al, 2004, Chardot С et al, 2003, Sharma R et al, 2007) Указанный комплекс патофизиологических процессов определяет развитие жизнеугрожа-ющего состояния для пациента и создает трудности в лечении Существующие противоречия в тактике лечения ЯНЭК и перфораций ЖКТ касаются предоперационной подготовки, использования лапароцентеза и перито-неального дренирования, формирования кишечных стом или межкишечного анастомозирования после резекции части кишки, объемов резекции кишечника и целесообразности программированных релапаротомий (Караваева С А , 2002, Арапова А В и др ,2003, Гассан ТА и др , 2005, Иванов В В и др , 2006, Golllin G et al, 2003, Hall N J et al, 2005, Henry M С et al, 2005, Petty J К et al , 2005, Zenciroglu A et al, 2005, Flake A W, 2006, Moss R L et al, 2006)

Проблема ЯНЭК и перфораций ЖКТ у новорожденных является новой и малоизученной в детской хирургии Успешное ее решение может способствовать не только улучшению результатов лечения и профилактике данных заболеваний, но и дальнейшему развитию неонатологии и хирургии новорожденных

Высокая медико-социальная и теоретическая значимость рассматриваемой проблемы явились основанием для настоящего исследования

Цель работ ы

Исследовать факторы риска и патогенетические механизмы ЯНЭК, оптимизировать лечение ЯНЭК и перфораций желудочно-кишечного тракта у новорожденных.

Задачи исследования:

1. Изучить факторы риска ЯНЭК и перфораций желудочно-кишечного тракта у новорожденных

2. Исследовать состояние фетального кровоснабжения в условиях хронической внутриутробной гипоксии плода и определить его роль в патогенезе ЯНЭК

3. Исследовать регионарные закономерности кишечной гемодинамики у новорожденных и обосновать преимущественную локализацию ЯНЭК и перфораций в подвздошной кишке

4. Изучить закономерности изменений кишечной гемодинамики у новорожденных, связанные с приемом пищи, и определить роль энтерального кормления в патогенезе ЯНЭК

5 Выявить клинико-эпидемиологические и патоморфологические закономерности ЯНЭК и перфораций желудочно-кишечного тракта у новорожденных

6. Разработать и обосновать концепцию патогенеза ЯНЭК у новорожденных

7. Оптимизировать тактику лечения ЯНЭК и перфораций желудочно-кишечного тракта у новорожденных

Научная новизна

Исследованы факторы риска ЯНЭК и перфораций желудочно-кишечного тракта у новорожденных Установлено, что ЯНЭК развивается вследствие воздействия антенатальных и постнатальных факторов риска, обладающих синергическим действием Наиболее значимым антенатальным фактором риска ЯНЭК является пролонгированная внутриутробная гипоксия плода, задержка его развития, обусловливающие состояние недоношенности Наиболее значимым фактором риска ЯНЭК в постнатальном периоде является эн-теральное кормление молочными смесями

Установлено, что пролонгированная внутриутробная гипоксия плода и задержка его развития сопровождаются повышением сосудистой резистентности кровотоку в маточно-плацентарной и плодово-плацентарной системах кровообращения, которые свидетельствуют о вазоконстрикции и редукции кровоснабжения висцеральных органов, в том числе и кишечника На этой основе рассматривается концепция о роли антенатальных факторов риска в патогенезе ЯНЭК, согласно которой сочетание фетальной гипоксии и редуцированного кишечного кровотока вызывают гипоксически-ишемичесикие повреждения кишечника еще до рождения

Впервые установлено, что прием пищи у новорожденных сопровождается фазным изменением гемодинамики в подвздошной кишке вазоконст-рикцией и последующей вазодилатацией, что биологически правдоподобно патофизиологическим механизмам неокклюзионных ишемических и репер-фузионных повреждений слизистой оболочки кишечника На этой основе разработана концепция механизма развития ЯНЭК у недоношенных новорожденных, связанного с приемом пищи

Принципиально новым явилось установление регионарно зависимых различий в кишечной гемодинамике у новорожденных Выявлено, что значения кровяного давления и периферического сопротивления в сосудах подвздошной кишки ниже, чем в сосудах тощей кишки Указанная особенность кишечной гемодинамики у новорожденных определяет более высокую чувствительность подвздошной кишки к расстройствам системного и регионарного кровообращения и объясняет преимущественную локализацию спонтанных перфораций и ЯНЭК в подвздошной кишке

С учетом анте- и постнатальных факторов риска, патогенетических механизмов и патоморфологических закономерностей предложено определение ЯНЭК как самостоятельной нозологической формы

Исследованы патоморфологические закономерности развития ЯНЭК и спонтанных перфораций желудочно-кишечного тракта у новорожденных Выявлена роль гипоплазии мышечной оболочки подвздошной кишки в патогенезе спонтанных перфораций

Выявлена ранее неизвестная закономерность в частоте спонтанных перфораций желудочно-кишечного тракта у новорожденных, а именно трехкратное увеличение их частоты в структуре высоких перфораций по сравнению с низкими перфорациями Доказано, что в структуре низких перфораций желудочно-кишечного тракта преобладают перфорации, обусловленные ЯНЭК, при этом с наиболее частой локализацией в подвздошной кишке

Практическая значимость

Практическая значимость работы определяется научным обоснованием возможности прогнозирования возникновения ЯНЭК у новорожденных с соответствующими факторами риска и разработки мероприятий первичной профилактики заболевания

Разработан дифференцированный подход в лечении новорожденных с ЯНЭК и перфорациями желудка и кишечника, позволивший улучшить результаты хирургического лечения Доказан значимый клинический эффект лапа-роцентеза и перитонеального дренирования в лечении перфораций желудочно-кишечного тракта Установлена высокая клиническая эффективность кишечных стом в лечении низких перфораций желудочно-кишечного тракта Изучены причины летальности и выявлены факторы риска, определяющие

неблагоприятный исход в лечении новорожденных с перфорациями желудочно-кишечного тракта

Выявлены клинико-эпидемиологические закономерности перфораций желудочно-кишечного тракта у новорожденных

Внедрение в практику

Результаты диссертационного исследования нашли применение в работе центра хирургии и реанимации новорожденных МУЗ «Ивано-Матренинская городская детская клиническая больница» г Иркутска, а также используются в учебном процессе кафедры хирургических болезней детского возраста Иркутского государственного медицинского университета Материалы диссертационного исследования вошли в учебное пособие для студентов «Курс лекций по детской хирургии» (Иркутск, 2003, гриф УМО МЗ и МО РФ), учебник «Хирургические болезни детского возраста» (М Медицина, 2005)

Основные положения, выносимые на защиту:

1. Язвенно-некротический энтероколит - это внутриутробное пролонгированное патологическое состояние кишечника, вызванное гипоксически-ишемическим повреждением, персистирующее в постнатальном периоде после энтерального кормления в ишемические и реперфузионные состояния слизистой оболочки с возникновением некроза и образованием язв

2. Факторы риска развития ЯНЭК и перфораций ЖКТ, обладающие качеством причины, следует классифицировать на антенатальные и постнаталь-ные Наиболее значимым антенатальным фактором риска является пролонгированная внутриутробная гипоксия плода и задержка его внутриутробного развития Определяющим фактором риска ЯНЭК в постнатальном периоде является энтеральное кормление

3. Основными звеньями патогенеза ЯНЭК являются 1) повышение сосудистой резистентности кровотоку в маточно-плацентарной и плодово-пла-центарной системах кровообращения и снижение кишечного кровоснабжения в условиях внутриутробной пролонгированной гипоксии плода, 2) ишемические и реперфузионные повреждения слизистой оболочки подвздошной кишки вследствие энтерального кормления

4. Преимущественная локализация патологического процесса в подвздошной кишке при ЯНЭК и спонтанных перфорациях объясняется регионарными особенностями кишечной гемодинамики у новорожденных

5. Оптимальный объем хирургического лечения перфораций желудочно-кишечного тракта должен состоять из лапароцентеза, дренирования брюшной полости, предоперационной подготовки и ушивания полого органа при высоких и формирования кишечной стомы - при низких перфорациях ЖКТ

Апробация основных положений работы

Материалы исследования представлены на 4-м Российско-Японском медицинском симпозиуме (Иркутск, 1996), конференции молодых ученых России с международным участием «Фундаментальные науки и прогресс клинической медицины» (Москва, 1998), Сибирско-Американской научно-практической конференции «Современные проблемы педиатрии и детской хирургии» (Иркутск, 1998), конгрессе Тихоокеанской ассоциации детских хирургов (Пекин, 1999), обществе педиатров и детских хирургов госпиталя Святого Френсиса (Хартфорд, США, 1999), научно-практической конференции «Здоровье населения Иркутской области проблемы и пути решения» (Иркутск, 2003), научно-практической конференции хирургов «Хирургия осложненных гастродуоденальных язв и осложненного рака толстой кишки Новые технологии в хирургии» (Иркутск, 2004), Первом всемирном конгрессе по детской хирургии (Хорватия, Загреб, 2004), Канадской ассоциации детских хирургов (Канада, Виннипег, 2004), Пятом Российском конгрессе «Современные вопросы педиатрии и детской хирургии» (Москва, 2006), XIII съезде Ассоциации хирургов Иркутской области (Иркутск, 2007)

Структура и объем работы

Диссертация состоит из введения, обзора литературы, главы о материалах и методах исследования, четырех глав собственных наблюдений, заключения, выводов, практических рекомендаций, указателя литературы

Текст изложен на 223 страницах, иллюстрирован 46 таблицами и 50 рисунками Библиография включает 461 источник, из них 74 на русском и 3 87 -на иностранных языках

МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

Исследование выполнено в Иркутском государственном медицинском университете, в Центре хирургии и реанимации новорожденых МУЗ «Ивано-Матренинская городская детская клиническая больница» г Иркутска, Иркутском областном перинатальном центре, отделении патологической анатомии Диагностического центра г Иркутска и ИМГДКБ

Исследование факторов риска ЯНЭК

Для выявления факторов риска возникновения ЯНЭК у новорожденных применены обсервационные аналитические исследования по принципу «случай - контроль» и когортные ретроспективные исследования

Два разных метода оценки факторов риска использованы для проверки доказательства причинно-следственной связи между воздействием и эффектом по критерию постоянства результатов в различных исследованиях (Власов В В , 1997)

Исследование по принципу «случай - контроль» выполнено для выявления связи между предполагаемыми факторами риска и возникновением ЯНЭК у 84 умерших новорожденных, которые были разделены на две группы Первая (основная) группа (п = 42) состояла из новорожденных, умерших от ЯНЭК, вторая (контрольная) группа (п = 42) состояла из новорожденных, умерших от инфекционных заболеваний ЖКТ Группы были сходными по основным клинико-эпидемиологическим характеристикам, за исключением наличия изучаемого заболевания Основная и контрольная группы были сопоставимы или принадлежали к одной и той же популяции и имели равную возможность подвергаться воздействию изучаемых факторов риска

Критерием для суждения о наличии или отсутствии заболевания (ЯНЭК) являлись результаты патологоанатомического исследования С учетом источника формирования анализируемых групп использовано исследование «случай - контроль», основанное на госпитальных данных со случайной выборкой Отбор и формирование групп проводились из умерших новорожденных, которые были направлены на патологоанатомическое исследование причин смерти из различных лечебных учреждений г Иркутска за последние 20 лет

Методика сбора информации была одинаковой для основной и контрольной групп и включала анализ историй болезни, протоколов патологоанатомического исследования Сбор информации включал следующие сведения пол ребенка, наличие хронической внутриутробной гипоксии, недоношенность, синдром дыхательных расстройств, перинатальное поражение ЦНС, воспалительные заболевания легких, сепсис, энтеральное кормление после рождения, врожденные пороки сердца

Когортное ретроспективное исследование предусматривало формирование двух когорт беременных женщин В первую когорту (п = 50) были включены беременные женщины, у которых новорожденные заболели ЯНЭК Вторая когорта (п = 50) состояла из беременных женщин, у которых новорожденные не имели ЯНЭК Беременные женщины, включенные в когорты, классифицировались по акушерско-клинико-эпидемиологическим характеристикам (потенциальным факторам риска), которые могли влиять на возникновение ЯНЭК у новорожденных Сопоставляемые группы беременных женщин были максимально схожи в отношении всех анализируемых факторов, имеющих потенциальное отношение к риску возникновения ЯНЭК у новорожденных Все рассматриваемые клинико-эпидемиологичесние характеристики или потенциальные факторы риска были разделены на две группы антенатальные и постнатальные

Для доказательства существования причинно-следственной связи между изучаемыми факторами риска и ЯНЭК проведен анализ аргументов, подтверждающих возможность такой связи Были анализированы следующие аргументы причинно-следственных отношений выраженность ассоциации

или сила связи, биологическая обоснованность гипотезы, согласуемость полученных результатов с результатами других исследований, зависимость эффекта от выраженности воздействия или зависимость типа «доза - эффект», обратимость связи, специфичность действия (Флетчер Р и др , 1998, Кельмансон И А,2004)

Исследование патогенетических механизмов ЯНЭК

1. Допплерометрическое исследование фетального кровотока выполнено у 201 женщины в сроки гестации от 22 до 38 недель В зависимости от особенностей течения беременности все женщины были разделены на четыре группы группа с осложненным течением беременности хронической фетоп-лацентарной недостаточностью без задержки внутриутробного развития плода (n = 1 07), группа с осложненным течением беременности фетоплацентар-ной недостаточностью с задержкой внутриутробного развития плода 1 степени (п = 34), группа с осложненным течением беременности фетоплацентар-ной недостаточностью с задержкой внутриутробного развития плода 2-3 степени (п = 30), контрольная группа женщин с неосложненным течением беременности (п = 30)

Исследование проводили для оценки кровотока в магистральных артериях (артерия пуповины, маточные артерии, средняя мозговая артерия плода) и в венозном русле (вена пуповины, венозный проток) Для качественной оценки показателей кровотока использовали анализ доплеровских кривых скоростей кровотока, что позволяло определить максимальную систолическую скорость кровотока, конечную диастолическую скорость кровотока Рассчитывали систоло-диастолическое отношение (СДО), пульсационный индекс (ПИ), индекс резистентности (ИР)

В работе использовали ультразвуковой допплер-анализатор марки «Philips-HD-1 IXE» (Германия)

2. Регионарные особенности кишечной гемодинамики исследованы у 12 новорожденных, оперированных на органах брюшной полости, при заболеваниях, не сопровождающихся нарушением кровоснабжения кишечника Измерение кровяного давления в сосудах кишечника выполнено методом визуальной ангиотензометрии (Сигал МЗ и др , 1980) Учитывали следующие параметры кровяного давления в сосудах кишечника систолическое давление (Ps), диастолическое давление (Pd), венозное давление (Pv), рассчитывали пульсовое давление как разницу между Ps и Pd, среднее артериальное давление (Ршеап) как сумму диастолического давления и 1/3 пульсового давления (Pmean = Pd + (Ps - Pd) / 3) (Фолков Б , Нил Э , 1976) Линейную скорость кровотока в сосудах кишечника определяли методом ультразвуковой доппле-рометрии с использованием портативного допплер-анализатора марки SmartDop ES-1000 SPM, «Hayashi» (Япония) клиническим интраоперацион-

ным датчиком 8,2 МГц Спектр доплеровского сигнала выводился на ленту самописца и отражал пиковую систолическую скорость кровотока (Ушах), среднюю скорость кровотока (Vmean) и конечную диастолическую скорость кровотока (Vmin) в их абсолютных значениях Рассчитывали индекс резистентности (ИР) по формуле ИР = (Vmax - Vmin) / Vmax и пульсационный индекс (ПИ) по формуле ПИ = (Vmax - Vmin) / Vmean (Митьков В В , 1997) Показатели гемодинамики регистрировали для тощей кишки, подвздошной кишки, восходящей ободочной, поперечной ободочной и нисходящей ободочной кишок

3. Состояние гемодинамики в подвздошной кишке, связанной с приемом пищи, исследовано у 19 клинически стабильных детей первого месяца жизни Все пациенты имели илеостому, сформированную в период новорож-денности, в связи с наличием врожденных заболеваний кишечника Измерения линейных скоростных характеристик кровотока с последующим расчетом ИР осуществяляли до кормления, через 10, 20, 30 и 40 минут после кормления

Все исследования выполнены в утренние часы после ночного сна В зависимости от объема молочной смеси исследуемые распределены на две группы объем кормления равный 20 мл/кг/сутки (п = 7) и объем кормления 40 мл/кг/сутки (п = 7) У 5 новорожденных исследование выполнено после энтерального введения физиологического раствора (20 мл/кг/сутки)

4. Регионарная кишечная гемодинамика при язвенно-некротическом энтероколите в стадии предперфорации и перфорации кишечника исследована у 12 новорожденных во время хирургического лечения

Патоморфлогические исследования выполнены на базе патологоанатоми-ческого отделения МУЗ ИМГДКБ г Иркутска и Диагностического центра (врач-патологоанатом Кикина Е И )

Материалом морфологического исследования являлись участки кишечника, резецированные во время операции по поводу осложненных форм ЯНЭК или спонтанных перфораций Кишечник фиксировался в 10% растворе формалина с последующей стандартной проводкой и изготовлением парафиновых блоков Производилась окраска препаратов гематоксилином и эозином, пикрофуксином с дополнительной окраской на флору по Романовскому В работе использовался световой микроскоп фирмы «Olympus» (Япония) СН-2, с увеличением хЮ, х20, х40

Выполнены патоморфологические исследования тонкой кишки плодов после самопроизвольного прерывания беременности вследствие тяжелой фе-топлацентарной недостаточности на сроках гестации 21-26 недель с массой тела519± 115 г(п = 7) В качестве контроля (п = 5)использовались препараты тонкой кишки плодов после прерывания беременности по социальным показателям

Общая характеристика больных

Клиническая часть исследования выполнена на основе анализа результатов лечения новорожденных, госпитализированных в Центр хирургии и реанимации новорожденных МУЗ ИМГДКБ г Иркутска с 1995 по 2007 год

За указанный период в ЦХРН находилось 140 новорожденных с перфорациями желудочно-кишечного тракта

Среди пациентов наблюдалось 92 мальчика (65,7 %) и 48 девочек (34,3 %) У 115 (82,1 %) новорожденных отмечались единичные перфорации, у 25 (17,9 %) имели две и более, возникшие одномоментно или последовательно во времени

В зависимости от уровня перфорации ЖКТ новорожденные разделены на две группы В первую группу (п = 43, 30,7 %) вошли пациенты с высокими перфорациями желудок (п = 18, 12,9 %), 12-перстная кишка (п = 2, 1,4 %), тощая кишка (п = 23, 16,4 %) Во вторую группу (п = 97, 69,3 %) были включены новорожденные с низкими перфорациями подвздошная кишка (п = 74, 52,9 %), толстая кишка (п = 23, 16,4 %) В обеих группах наблюдались пациенты с перфорациями ЖКТ, обусловленными ЯНЭК, врожденной непроходимостью ЖКТ и со спонтанными перфорациями (табл 1)

Таблица 1

Уровень и причины перфораций ЖКТ (%)_

Причина Уровень Р

высокие низкие

ЯНЭК 17(39,5%) 63 (64,95 %) 0,0057

врожденная непроходимость ЖКТ 10 (23,3%) 24 (24,74 %) 0,8549

спонтанные перфорации 16 (37,2 %) 10(10,31 %) 0,0002

Всего 43 (100 %) 97(100%)

Спонтанные перфорации ЖКТ определялись во время лапаротомии как изолированные перфорации полого органа, окруженные нормальной тканью и при отсутствии морфологических признаков ЯНЭК Перфорации ЖКТ, обусловленные ЯНЭК, определялись в соответствии с клинико-рентгенологичес-кой классификацией ЯНЭК по М J Bell (1978)

В зависимости от выбранной хирургической тактики пациенты были разделены на две группы

Первую или основную группу (ОГ) составили пациенты (п = 55), которым операция выполнялась после предварительного лапароцентеза, дренирования брюшной полости и комплексной предоперационной подготовки Во второй или группе клинического сравнения (ГКС) (п = 85) радикальное хирургическое лечение выполнялось при диагностировании пневмоперитонеу-ма без применения лапароцентеза

Лапароцентез и дренирование брюшной полости выполнялись в операционной с использованием местной или внутривенной общей анестезии После обработки операционного поля производили разрез кожи длиной около 5 мм в левом нижнем квадранте живота Полость брюшины вскрывалась путем прокола брюшной стенки зажимом Воздух и патологическое содержимое эвакуировались через рану и дренажную трубку, помещенную в брюшную полость

Предоперационная подготовка включала в себя подбор адекватных параметров вентиляции легких, обеспечивающих адекватный газообмен, ликвидацию гемодинамических нарушений, стабилизацию артериального давления, коррекцию нарушений кислотно-основного состояния и электролитного баланса, гиповолемии, восстановление и поддержание диуреза (на уровне не менее 1,5-2,0 мл/кг/ч), гемо- и плазмотрансфузию (по показаниям), интравенозное введение антибиотиков широкого спектра действия и гамма-глобулина Необходимо отметить такой важный момент, как согревание ребенка и поддержание температуры тела на физиологическом уровне

Критериями нормализации состояния являлись восстановление диуреза, появление пульса на периферических артериях, улучшение показателей артериального давления, сатурации (БрО-, не менее 90-94 %) Время предоперационной подготовки составляло от 2 до 8 часов с момента поступления ребенка в стационар (среднее время 5,95 ±0,12 ч)

Объем основного этапа оперативного лечения определялся индивидуально с учетом характера причинного патологического процесса, его уровня и морфологических изменений пораженного органа Вмешательство заключалось в резекции некротически измененного участка с наложением анастомоза, ушивании перфорации или формировании стомы Завершающим этапом вмешательства являлись назогастральная интубация и дренирование брюшной полости В ряде случаев вмешателтьство ограничивалось лапароцентезом и дренированием брюшной полости при критическом, нестабильном состоянии пациента

В ОГ и ГКС были выполнены следующие основные этапы хирургического лечения перфораций полых органов (табл 2)

Таблица 2

Частота и виды основного этапа хирургического лечения перфораций ЖКТ

ОГ ГКС

Ушивание перфорации полого органа 16 (30,9 %) 40 (48 2 %)

Резекция кишки межкишечный анастомоз 10 (18,2 %) 22 (25,9 %)

Резекция кишки, кишечная стома 24 (38,2 %) 21 (25,9 %)

Лапароцентез и дренирование брюшной полости 7(12,7%) -

Всего 57 (100 %) 83 (100%)

Примечание различия между группами статистически незначимые

Методы статистической обработки результатов

Для максимальной достоверности исследования ассоциации между изучаемым фактором риска и заболеванием полученные данные представляли в четырехпольной таблице Мерой ассоциации между фактором риска и заболеванием в исследовании «случай - контроль» являлся показатель отношения шансов (ОШ), показывающий риск развития заболевания путем сравнения частот воздействия фактора риска в основной и контрольной группах

В когортном ретроспективном исследовании мерой ассоциации между фактором риска и заболеванием являлся показатель относительного риска (ОР), показывающий во сколько раз вероятность возникновения заболевания среди лиц, подвергшихся изучаемому фактору риска, выше, чем у лиц, не подвергшихся ему Значение ОР между 0,9 и 1,1 указывало на отсутствие связи между фактором риска и заболеванием, от 1,2 до 1,6 - на слабую положительную связь, от 1,7 до 2,5 - на умеренную положительную связь, выше 2,6 - на сильную положительную связь (Sahai Н , 1996)

В работе использован многофакторный логистический регрессионный анализ для изучения связи одного признака (заболевания) с одним или несколькими признаками (факторами риска) Строилась математическая модель для прогнозирования вероятности развития заболевания по имеющимся факторам риска На математической модели исследовали регрессионные коэффициенты (Ь) отдельных факторов риска и их статистическую значимость (р) Значения регрессионных коэффициентов представляли в виде натуральных логарифмов отношения шансов (ОШ) для каждого из соответствующих факторов риска Статистическую точность оценки величин ОШ вероятности развития заболевания выражали через доверительные интервалы

Статистическая связь между параметрами гемодинамики и величинами их изменений до и после кормления анализировали с помощью множественного линейного регрессионного уравнения

Для оценки клинической эффективности различных методов лечения применяли рекомендации CONSORT При этом использовали показатели, свидетельствующие о снижении вероятности развития неблагоприятного исхода СОР (снижение относительного риска), САР (снижение абсолютного риска), ЧБНЛ (число больных, которых надо лечить предложенным методом в течение определенного времени, чтобы предотвратить неблагоприятный исход у одного больного) Статистическую точность оценки наблюдаемых величин клинического эффекта выражали через доверительные интервалы (ДИ 95 %) Результаты исследований анализировались методом вариационной статистики Показатели приводили их в среднем значении (М ± SD)

Вариационные ряды сравнивались по Т-критерию Стьюдента (сравнение средних величин) и по F-критерию Фишера (сравнение дисперсий) За доверительную значимость принята величинар = 0,05

РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ И ИХ ОБСУЖДЕНИЕ

Факторы риска развития ЯНЭК у новорожденных

Исследование факторов риска ЯНЭК по принципу «случай - контроль» позволило выявить следующие наиболее значимые из них энтеральное кормление молочными смесями - ОШ = 6,83 (95% ДИ 0,76-61,48, Р = 0,109), недоношенность-ОШ =4,50 (95% ДИ 1,54-13,19,/> = 0,007), хроническая внутриутробная гипоксия плода - ОШ = 3,52 (95% ДИ 1,37-9,08, Р = 0,012)

Среди постнатальных факторов риска выявлена также сильная положительная связь с синдромом дыхательных расстройств - ОШ = 2,96 (95% ДИ 0,92-9,51, Р = 0,101) и умеренная положительная связь с перинатальным поражением ЦНС - ОШ = 2,0 (95% ДИ 0,69-5,82, Р = 0,296)

Результаты когортного ретроспективного исследования доказали причинно-следственную связь между установленными факторами риска и ЯНЭК по критерию устойчивости эффекта (табл 3)

Таблица 3

Значения ОРразвития ЯНЭК в когортном ретроспективном исследовании _

Факторы риска ОР 95% ДИ Р

1 Антенатальные факторы риска

хроническая фетоплацентарная недостаточность 1,87 1,14-3,07 0,014

хроническая внутриутробная гипоксия плода 2,00 1,23-3,09 0,001

задержка внутриутробного развития плода 1,76 1,12-2,78 0,015

назначение глюкокортикоидов 2,27 1,26-4,1 0,0006

многоводие 1,33 0,49-3,56 0,774

2 Постнаталъные факторы риска

гестационный возраст до 32 недель 4,13 2,10-8,10 0,00001

масса тела при рождении < 1500 г 4,43 2,14-9,20 0,00001

масса тела при рождении > 1500 г 0,44 0,31-0,61 0,001

синдром дыхательных расстройств 2,50 1,21-5,19 0,013

необходимость в проведении ИВЛ 3,13 1,55-6,31 0,006

искусственное энтеральное вскармливание молочной смесью 3,15 1,92-5,18 0,0001

катетеризация пупочных сосудов 1,4 0,47-4,17 0,759

Установлено, что вероятность развития заболевания у новорожденного, перенесшего хроническую внутриутробную гипоксию, в два раза выше Так-

же выявлена умеренная положительная ассоциация между ЯНЭК у новорожденного и назначением глюкокортикоидных гормонов женщине в период беременности (ОР = 2,27, 95% ДИ 1,26-4,1 ,Р = 0,0006)

Сильная положительная связь установлена между ЯНЭК и постнаталь-ными факторами риска Так, вероятность развития заболевания у недоношенных новорожденных с массой тела менее 1500 г в 4 раза выше, по сравнению с новорожденными, не подвергшихся указанному фактору риска Кормление молочными смесями увеличивает вероятность возникновения ЯНЭК в 3 раза, тогда как грудное вскармливание оказывает защитный эффект (ОР = 0,24 95% ДИ 0,12-0,46, Р = 0,00001)

Результаты когортного ретроспективного исследования показывают, что ЯНЭК у новорожденных представляет собой заболевание, которое возникает вследствие сложного взаимодействия многих факторов риска Поэтому следующим этапом в изучении причинных факторов заболевания стало многофакторное моделирование, которое обеспечило математическое выражение соче-танного влияния многих факторов риска (табл 4)

Для более точного предсказания причинно-следственных отношений между ЯНЭК и факторами риска произведено уменьшение количества рассматриваемых в модели переменных до их количества, которое при одновременном их влиянии связаны с исходом наиболее сильно

Учитывая, что антенатальные факторы риска сильно связаны друг с другом, в модель был включен лишь один из них, а именно хроническая внутриутробная гипоксия плода Были построены три модели с одним антенатальным фактором риска и последовательным включением постнатальных факторов недоношенности, низкой массы тела и энтерального кормления молочными смесями, представляющих наибольший клинический и научный интерес (рис 1)

Таким образом, вероятность риска возникновения ЯНЭК при сочетании хронической внутриутробной гипоксии, гестационного возраста менее 32 недель и энтерального кормления молочными смесями в 12,3 раза выше, чем у новорожденных, не подвергшихся указанным факторам риска

Гемодинамические механизмы патогенеза ЯНЭК

1. Закономерности изменений фетального кровообращения при хронической внутриутробной гипоксии и задержке развития плода

Физиологическое течение беременности сопровождается снижением периферического сопротивления кровотока в маточных артериях на 30,7 % с 24 по 38 неделю гестации (табл 5)

При фетоплацентарной недостаточности на всех сроках беременности отмечается увеличение показателя СДО, наиболее выраженное на 34-38 неделях гестации, и при задержке внутриутробного развития плода П-Ш степени

Таблица 4

Результаты многофакторного логистического регрессионного анализа

Факторы риска Const Во Регрессионный коэффициент (Ь) Критерий хг Р ош 95% ДИ

1 Антенатальные факторы риска

хроническая внутриутробная гипоксия плода 0,723 -1,417 11,799 0,0005 4 12 1 78-9 4

назначение глюкокортикоидов 0,418 -1,152 7,368 0,006 3,17 1,34-7 4

хроническая фетоплацентарная недостаточность 0,464 -1,088 6,983 0,008 2,97 1,29-6,83

задержка внутриутробного развития плода 0,564 -1,159 8,516 0,003 2,91 1,29-6,56

2 Постнатальные факторы риска

масса тела при ро>едении < 1500 г 0 816 -2,304 25,910 0,0001 10,02 3,71-26,84

недоношенность (гестационный возраст < 32 нед ) 0,904 -2,321 27,301 0,0001 10 19 3,86-26,85

энтеральное кормление молочной смесью 1,531 -2 550 31,111 0,00001 10,25 3,97-26,59

искусственная вентиляция легких 0,518 -1,658 13,55 0,0002 5,25 2,03-13,6

синдром дыхательных расстройств 0,336 -1,252 7,321 0,006 3,5 1,35-9 03

ХВГП + ГВ < 32 нед + молочная смесь

95% ДИ 3,3345.46,

ХВГП + Мт < 1500 г + молочная смесь

95% ДИ 2,81- . 38,35, р < 0,05

ХВГП + молочная смесь

95% ДИ 3,2628 76 о < 0 05 '

9,7

4-6 8 10 Отношение шансов

12

14

Рис 1 Значение ОШ возникновения ЯНЭК при многофакторном математическом моделировании

Таблица 5

Численные значения СДО в маточных артериях и артериях пуповины в зависимости от степени ЗВУР плода и сроков гестации (М± ЯД)

Срок беременности ХФПН ЗВУР I ст ЗВУР 11-111 ст Контроль

Маточные артерии

24-26 недель 1,99 ±0,07 2,72 ± 0,02 2,79 ± 0,03 1,89 ± 0,02

28-30 недель 2,03 ± 0,02 2,18 ± 0,03 2,44 ± 0,04 1,94 ±0,01

32-34 недель 2,21 ± 0,04 2,98 ± 0,06 2,82 ± 0,04 1,73 ±0,03

36-38 недель 2,46 ± 0,06 2,96 ± 0,03 2,98 ± 0,02 1,68 ±0,02

Артерии пуповины

24-26 недель 3,62 ±0,01 3,68 ± 0,08 3,51 ± 0,01 3,86+0,01

28-30 недель 3,19 ±0,06 2,89 ± 0,04 3,42 ±0,08 3,18 ±0,08

32-34 недель 2,58 ±0,08 3,46 ± 0,05 3,48 ±0,03 2,42 ±0,03

36-38 недель 2,70 ± 0,08 3,26 ± 0,07 3,46 ± 0,04 2,17 ±0,02

Средняя мозговая артерия

28-30 недель 3,96 ±0,2 3,98 + 0,7 4,02 ± 0,5 4,01 ±0,3

32-34 недель 5,12 ±0,7 5,10 ±0,7 4,86 ± 0,2 5,02 ± 0,5

36-38 недель 5,96 ± 0,5 6,12 ±0,5 6,20 ±0,7 6,10 ±0,7

Примечание, различия достоверны по сравнению с контролем 18

Аналогичные гемодинамические изменения в течении неосложненной и осложненной беременности наблюдаются в артериях пуповины Периферическое сопротивление кровотоку в сосудах плодовой части плаценты при неосложненной беременности снижается, тогда как при осложненном течении беременности оно увеличивается, особенно на 32-38 неделе гестации и при П-Ш степени задержки внутриутробного развития плода Наиболее значимое повышение показателей сосудистой резистентности выявлено в терминальных ветвях артерии пуповины (табл 6)

Таблица б

Численные значения СДО, ИР, ПИ в терминальных ветвях артерии пуповины у беременных с ЗВУР Н-Ш степени в зависимости от сроков беременности (М ± ЯР)

Срок беременности СДО ИР ПИ

норма ЗВУР норма ЗВУР норма ЗВУР

24-26 недель 2,13 ±0,14 3,02 ±0,18* 0,52 ± 0,03 0,76 ± 0,02* 0,68 ± 0,03 0,99 ±0,09*

28-30 недель 1,98 ± 0,12 2,76 ±0,18* 0,48 ± 0,02 0,74 ± 0,08* 0,64 ± 0,05 0,94 ± 0,06*

Примечание * - достоверность различий по сравнению с нормой

Таблица 7

Показатели кровотока в венозном протоке при осложненном и неосложненном течении беременности

ХФПН - ЗВУР Н-Ш ст Контроль

32-34 недели 36-38 недель 32-34 недели 36-38 недель

Максимально систолическая скорость кровотока (см/сек) 39,5 ±0,4* 42,4 ± 0,2* 39,2 ± 0,7 37,1 ± 1,1

Максимально диастолическая скорость кровотока (см/сек) 35,1 ±0,4* 38,7 ±0,5* 34,7 ±0,8 30,1 + 0,9

Минимальная скорость кровотока в течение предсердного сокращения (см/сек) 17,2 ±0,3* 16,4 ± 0,9* 21,1 ±0,7 23,5 ± 1,1

Индекс венозного протока 0,48 ±0,02* 0,55 ±0,04* 0,57 ± 0,02 0,46 ± 0,09

ПИ для вены 0,68 ± 0,07* 0,69 ± 0,06* 0,66 ± 0,06 0,59 ±0,08

Примечание. * - достоверность различия по сравнению с контролем

Гемодинамика в средней мозговой артерии плода при неосложненном течении беременности характеризуется средним уровнем периферического сосудистого сопротивления, имеющим тенденцию к повышению со сроком гестации При фетоплацентарной недостаточности и задержке внутриутробного развития плода I степени в 20,5 % наблюдений регистрировалось снижение

показателей периферического сопротивления кровотока в средней мозговой артерии, при фетоплацентарной недостаточности и задержке внутриутробного развития плода II-III степени - в 50 % наблюдений

В венозном протоке максимальная систолическая скорость кровотока была выше при фетоплацентарной недостаточности и задержке внутриутробного развития плода II-III степени, по сравнению с неосложненным течением беременности В третьем триместре беременности отмечено значительное снижение максимальной скорости кровотока в период сокращения предсердий, особенно на 36-38 неделях беременности Пульсационный индекс венозного протока на 36-38 неделях беременности был выше при фетоплацентарной недостаточности и задержке внутриутробного развития плода (табл 7)

2. Закономерности изменений кишечной гемодинамики, связанные с энтеральным кормлением

Анализ показателей ИР до кормления и через 10 минут после кормления показал его повышение с 0,73 ± 0,03 до 0,78 ± 0,05 (г = 0,9, Р < 0,05) Через 20 минут после кормления ИР в сосудах подвздошной кишки остается выше исходных значений Через 30 минут ИР имеет тенденцию к снижению до 0,63 ± 0,03 (г = 0,16, Р < 0,05) и его снижение составляет 13,7 % от исходного Через 40 минут ИР снизился на 19,2 % от его исходного значения и составил 0,59 ± 0,03 (г = 0,54, Р < 0,05) (рис 2)

Рис 2. Динамика изменений ИР в сосудах подвздошной кишки до и после приема пищи (20 мл/кг/сутки)

Для выявления достоверности связи между показателями ИР до и после кормления было использовано множественное линейное регрессионное уравнение, которое показало, что коэффициент множественной линейной регрессии (Я) составил 0,845, а коэффициент детерминации (К2) - 0,715

Увеличение объема энтерального кормления сопровождается более высокими значениями ИР в сосудах подвздошной кишки (рис 3)

~JZ .1 96 Std Err (ZU -1 00 Std Err □ Mean

Рис. 3 Динамика изменений ИР в сосудах подвздошной кишки до и после приема пищи (40 мл/кг/сутки)

Отмечено повышение ИР на 67,9 % или с 0,53 ± 0,06 до 0,89 ± 0,02 на 20 минуте после приема пищи (Я = 0,83, Я2 = 0,69, Р = 6,01, Р = 0,02)

Энтеральное введение физиологического раствора в объема 20 мл/кг/сутки не приводило к изменению кишечной гемодинамики подвздошной кишки

3. Регионарные особенности кишечной гемодинамики у новорожденных

Результаты исследований кишечной гемодинамики у новорожденных представлены в таблице 8

Таблица 8

Показатели кишечной гемодинамики у новорожденных детей _(п = 12) (мм рт. ст.; см/сек), М± _

Параметры гемодинамики Отделы кишечника

тощая кишка подвздошная кишка восходящая ободочная кишка поперечная ободочная кишка нисходящая ободочная кишка

Рэ 66,6 ± 1,2 55,8 ± 1,9 59,1 ± 1,8 62,1 ± 1,3 59,1 ± 1,7

Рс! 30,8 ±2,2 20,8 ±2,5 25,8 ± 2,2 27,5 ± 1,9 26,2 ± 1,5

Ру 18,3 ±0,7 10,0 ± 1,5 11,5 ± 1,2 11,6 ± 0,9 10,8 ± 1,2

Рр 35,8 ± 1,4 35,0 ± 1,5 32,9 ± 1,6 35,4 ± 1,4 32,9 ±0,9

Ртеап 42,7+ 1,8 32,4 ± 2,2 36,7± 2,0 39,1 ± 1,7 37,1 ± 1,5

Утеап 3,1 ± 0,5 3,1 ±0,2 2,6 ± 0,2 3,2 ±0,3 2,5 ±0,1

0,89 ±0,01 0,78 ± 0,01 0,80 ± 0,01 0,68 ± 0,02 0,70 ± 0,02

Р1 2,2 ± 0,1 1,8 ±0,1 1,8 ±0,05 1,2 ±0,06 1,3 ±0,04

Выявлены регионарно зависимые различия в показателях кровяного давления в сосудах тощей и подвздошной кишок Среднее артериальное давление в сосудах подвздошной кишки оказалось наиболее низким по сравнению с другими отделами кишечника Систолическое артериальное давление в сосудах всех отделов кишечника имело положительную сильную корреляцию с диастолическим, пульсовым средним артериальным давлением (г = 0,74-0,85, Р < 0,05) Средняя скорость кровотока не имела существенных различий на протяжении кишечника Индексы периферического сосудистого сопротивления имели отчетливую тенденцию к уменьшению значений от проксимального отдела кишечника к дистальному На протяжении тонкой кишки показатели периферического сосудистого сопротивления в подвздошной кишке ниже, по сравнению с тощей кишкой

4. Закономерности изменения кишечной гемодинамики при осложненных формах ЯНЭК

При ЯНЭК в стадии предперфорации подвздошной кишки отмечено статистически достоверное снижение ИР с 0,78 ± 0,01 (контроль) до 0,64 ± 0,01 (табл 9)

Табчш^а 9

Показатели кишечной гемодинамики при ЯНЭК в стадии предперфорации и перфорации подвздошной кишки (М ± ЗИ)

Показатели гемодинамики Стадия предперфорации Стадия перфорации Контроль

\/тах, см/сек 5,2 ± 0,3 5,6 + 0,3 6,8 ±0,8

Утт, см/сек 1,8 ± 0,1 2,8 ±0,1 1,5 ±0,1

Утеап, см/сек 3,1 + 0,2 3,9 ±0,2 3,1 ±0.3

ИР 0,64 ± 0,01 0,49 ± 0,01 0,78 ±0,01

ПИ 1,07 + 0,07 0,67 ± 0,02 1,81 ±0,1

При перфорации подвздошной кишки снижение ИР составляет 37,2 % по сравнению с контролем, а ПИ - на 63,0 % (Р < 0,05)

Таким образом, исследования системной гемодинамики у плодов и кишечной гемодинамики у новорожденных позволили выявить следующие ее закономерности и особенности

Во-первых, выявлено увеличение сосудистой резистентности кровотоку в маточно-плацентарной и плодово-плацентарной системах кровообращения, которые свидетельствуют о вазоконстрикции и снижении кровоснабжения висцеральных органов, в том числе кишечника

Известно, что в условиях хронической внутриутробной гипоксии плода развивается ряд защитных механизмов, направленных на поддержание функций плода Происходит активизация системной гемодинамики плода, связан-

ная с повышением артериального давления и перераспределением кровотока в пользу жизненно важных органов: сердца, мозга и надпочечников (Афанасьева Н.В. и др., 2004). Существенной особенностью перераспределения системного кровообращения плода в условиях его гипоксии является снижение кишечного кровотока (ЯоЬеЬТШг^ Е. ее а1„ 2004).

Свидетельством внутриутробной кишечной вазоконстрикции и редукции кровоснабжения могут служить патоморфологические исследования тонкой кишки у плодов в условиях фетоплацентарной недостаточности на сроках ге-стации 21-25 недель (рис. 4).

Рис. 4. Препарат тонкой кишки плода. Участок ангиоматоза - разрастание сосудов в подслизистом слое (стрелки). Окраска гематоксилином и эозином. х400.

Можно предположить, что в условиях хронической внутриутробной гипоксии плода, повышение периферического сосудистого сопротивления в висцеральных органах сопровождается количественными изменениями сосудистой системы, что является проявлением компенсаторно-приспособительных механизмов в виде ангиоматоза кишечника. Действительно, степень поражения органов плода зависит от длительности и тяжести гипоксии, а также от адаптационных возможностей плода и быстроты включения его компенсаторно-приспособительных механизмов, в частности от своевременного увеличения площади капиллярной сети различных органов (Серов В.Н. и др., 1997).

Следует считать, что сочетание пролонгированной внутриутробной гипоксии плода и редуцированного кишечного кровотока может вызвать гипок-сически-ишемическое повреждение кишечника еще до рождения.

Даже если прямое тканевое повреждение отсутствует, то пролонгированное внутриутробное воздействие редуцированного кишечного кровотока может стать причиной морфофункциональной незрелости кишечника Доказано, что нарушения гемодинамики в верхней брыжеечной артерии, наблюдаемые у плодов, сохраняются в постнатальном периоде у новорожденных с задержкой внутриутробного развития и в 86 % реализуются в псевдообструкцию и патологическую бактериальную колонизацию кишечника (Robel-Tiling Е et а] , 2004, Murdoch ЕМ et al, 2006)

Таким образом, пролонгированное нарушение гемодинамики плода продолжается в постнатальной жизни и может быть важной причиной расстройств функции кишечника у новорожденных и выступать в качестве антенатального фактора риска в цепи патофизиологических событий ведущих к ЯНЭК

Во-вторых, выявлена ранее неизвестная закономерность в гемодинамике подвздошной кишки, связанная с приемом пищи, которая заключается в фазном ее изменении вазоконстрикция - в первые 10-20 минут после кормления и вазодилатация - после 30 минут Вазоконстрикция, сменяющаяся вазодила-тацией в подвздошной кишке, биологически правдоподобна и аналогична патофизиологическим механизмам неокклюзионных ишемических и репер-фузионных повреждений в кишечнике с высвобождением свободных радикалов кислорода, провоспалительных цитокинов, способных усиливать локальные повреждения кишки Следует учитывать и то обстоятельство, что недоношенные новорожденные более чувствительны к воздействию свободных радикалов кислорода вследствие повышенного уровня ксантиноксидазы, снижения эндогенных фагоцитирующих клеток, повышенной чувствительности липопротеинов к окислительному стрессу и особенностей кишечного кровообращения (Nowicki Р, 2005)

Доказано, что многократные эпизоды кишечной ишемии, сменяющиеся периодами реперфузии, обусловливают более выраженные патоморфологи-ческие нарушения в слизистой оболочке кишечника, по сравнению с непрерывной ишемией (Clark Е Т et al, 1991, Bennet L et al, 2000)

Именно указанный патологический процесс наблюдается в подвздошной кишке при энтеральном кормлении у новорожденных, когда кратковременные эпизоды кишечной вазоконстрикции сменяются более длительными периодами вазодилатации (реперфузии) В соответствии с результатами исследования рассматривается концепция, согласно которой ЯНЭК развивается вследствие ишемических и реперфузионных процессов в слизистой оболочке подвздошной кишки, вызванных агрессивным энтеральным кормлением Это подтверждается данными литературы о том, что субклиническая или частичная ишемия слизистой оболочки кишечника со снижением кровотока на 10 % от исходного и последующая реперфузия значительно нарушают продукцию NO эндотели-альными клетками сосудов, играющего большую роль в физиологии кишечни-

ка (Nowicki Р, 2006) Повреждение слизистой оболочки кишечника при ише-мических и реперфузионных состояниях также обусловлено образованием активированных форм кислорода, эйкозаноидов и нетрофилов, способных повышать проницаемость слизистой оболочки (Langer L С et al, 1995)

Кроме того, энтеральное кормление у недоношенных новорожденных способно повышать уровень плазменного и кишечного фактора активации тромбоцитов (ФАТ), который является причиной эндотелиальной дисфункции сосудов, повышенной проницаемости слизистой оболочки кишечника, тромбоци-топении, нейтропении, апоптоза энтероцитов и некроза (Ford Н , 2006)

Изменение проницаемости слизистой оболочки кишечника в сочетании с ее гипоперфузией облегчаетбактериальиую транслокацию, взаимодействие микроорганизмов с эпителием слизистой оболочки, что приводит к локальному воспалению с высвобождением провоспалительных медиаторов (Ford Н , 2006)

В-третьих, результаты исследований позволили выявить регионарные особенности кишечной гемодинамики у новорожденных Выявлены наиболее высокие показатели кровяного давления и периферического сосудистого сопротивления в сосудах тощей кишки, наиболее низкие - в сосудах подвздошной кишки В частности, показатель среднего артериального давления, который определяет перфузию органа, наиболее низкий в подвздошной кишке по сравнению с другими отделами кишечника

Можно предположить, что наиболее низкие значения кровяного давления и периферического сосудистого сопротивления в сосудах подвздошной кишки у новорожденных могут обусловливать ее недостаточную способность адекватно реагировать на системные и регионарные расстройства кровообращения и объясняют преимущественную локализацию патологического процесса при ЯНЭК и спонтанных перфорациях в данном отделе кишечника Подтверждением рассматриваемой концепции патогенеза ЯНЭК являются данные литературы о биохимических и молекулярных особенностях подвздошной кишки у новорожденных Среди них можно отметить наиболее высокую концентрацию рецепторов ФАТ и низкую активность ФАТ-ацетилгидролазы, способной подавлять действия ФАТ (Ford Н , 2006), наиболее высокий уровень эндотелиальной изоформы NO-синтетазы (eNOS) (Nowicki Р, 2006), также дисфункцию ауторегуляторных механизмов кишечного кровообращения и высокую лабильность слизистой оболочки к ишемическим и реперфузион-ным повреждениям

Следовательно, можно утверждать, что совокупность гемодинамических, биохимических и молекулярных особенностей подвздошной кишки у новорожденных делает этот орган высоко чувствительным к развитию в нем ряда патологических процессов, в том числе ЯНЭК и спонтанных перфораций

В-четвертых, установлено, что при ЯНЭК регистрируются низкие регионарные значения периферического сосудистого сопротивления, прогрессивно

снижающиеся от предперфорации до перфорации подвздошной кишки Наоборот, начальные стадии ЯНЭК гемодинамически характеризуются кишечной вазоконстрикцией (Кешр1еу Б Т, 1992) Следовательно, регионарная кишечная вазоконстрикция в начальных стадиях заболевания, сменяющаяся паралитической вазодилатацией в стадии перфорации кишки, также патофизиологически соответствуют ишемическим и реперфузионным повреждениям кишечника

Это обстоятельство еще раз подтверждает нашу концепцию, что ЯНЭК у новорожденных можно рассматривать как один из вариантов неокклюзионных ишемических и реперфузионных патологических состояний кишечника

Таким образом, сочетание антенатальных и персистирующих постнаталь-ных расстройств кишечного кровообращения, взаимодействие их с метаболическими потребностями энтерального кормления, способного вызвать ише-мические и реперфузионные повреждения подвздошной кишки в силу особенностей ее гемодинамики, оказывают патологическое воздействие на тканевую оксигенацию и в сочетании с морфофункциональной незрелостью кишечника могут привести к возникновению ЯНЭК

Представленный анализ результатов собственных исследований и данных литературы позволяет сформулировать следующее определение ЯНЭК с учетом этиологии, патогенеза и клинико-морфологической картины ЯНЭК - это внутриутробное пролонгированное патологическое состояние кишечника, вызванное гипоксически-ишемическим повреждением, персистирующее в постнатальном периоде и прогрессирующее после энтерального кормления в ишемические и реперфузионные состояния слизистой оболочки с возникновением некроза и образованием язв

Доказательство наличия причинно-следственных отношений между антенатальными и постнатальными факторами риска и возникновением ЯНЭК и концепция его патогенеза

С целью доказательства существования причинно-следственной связи между изучаемыми факторами риска и ЯНЭК проведен анализ следующих аргументов

1 Выраженность ассоциации или сила связи позволяет сделать вывод о том, в какой степени само по себе изучаемое воздействие может повлиять на риск развития заболевания, а следовательно, какова вероятность того, что между воздействием и заболеванием существует причинно-следственная связь

Данный аргумент причинно-следственной связи доказывается многофакторным логистическим регрессионным анализом и высокими значениями ОШ Хроническая внутриутробная гипоксия плода ОШ = 4,12 (95% ДИ 1,78-9,4) Энтеральное кормление молочной смесью 0111= 10,25 (95% ДИ 3,97-26,59)

2 Биологическая обоснованность гипотезы позволяет раскрыть конкретные биологические механизмы, объясняющие, каким образом анализируемое

патологическое воздействие может повлиять на риск заболевания, т е насколько совместима выявленная связь с современными знаниями о патогенезе

Наличие причинно-следственной связи согласуется с современными научными представлениями о патофизиологических закономерностях перераспределения системного кровообращения плода в условиях его внутриутробной гипоксии и регионарного перераспределения кишечного кровообращения, связанного с приемом пищи, в частности, с понятием функциональной гиперемии верхних отделов ЖКТ

3 Согласуемостъ полученных результатов с результатами других ис-счедований является одним из наиболее веских аргументов в пользу реального существования причинно-следственных отношений

Ассоциация между хронической внутриутробной гипоксией плода, задержкой его развития, энтеральным кормлением и развитием ЯНЭК выявлена в ходе многочисленных эпидемиологических исследований во многих странах мира

4 Зависимость эффекта от выраженности воздействия («доза - эффект») позволяет сделать вывод о том, что количественные изменения предполагаемой причины сопровождаются количественными изменениями результата

Рандомизированное контролируемое исследование о влиянии объема эн-терального кормления на частоту возникновения ЯНЭК показало, что ежедневная прибавка молочной смеси на 20 мл/кг/сутки до 140 мл/кг/сутки в течение 10 дней способствовала развитию ЯНЭК у 10 % новорожденных В то время, как частота ЯНЭК при ежедневном кормлении в объеме 20 мл/кг/сутки в течение 10 дней составила только 1,4 % (ВегБеШ С Ь , 2003) Следовательно, увеличение частоты развития ЯНЭК в 7 раз при прогрессивном кормлении служит аргументом в пользу существования причинно-следственной связи между кормлением и заболеванием

5 Обратимость связи предполагает, что при устранении причинного фактора риск развития заболевания уменьшается, т е связь между предполагаемой причиной и следствием обратима

Рандомизированные контролируемые исследования свидетельствуют о значительном снижении частоты ЯНЭК в перинатальных центрах (0,7 %), использующих режим минимального энтерального кормления (начало кормления в объеме 1 мл/кг через 3 часа с ежедневной прибавкой объема молока на 1 мл /кг в течение первой недели жизни) (БсИто1гег С ее а1, 2006)

6 Аналогия усиливает доказательство причинно-следственной связи при наличии аналогичных примеров для точно установленных причин

Клинико-эпидемиологические исследования установили причинно-следственную связь между нарушением пищевого режима у детей грудного возраста и развитием подвздошно-ободочной инвагинации

7 Последовательность событий во времени предполагает, что при наличии реальной причинно-следственной связи воздействие должно предшествовать результату, а временной промежуток, разделяющий эти события, должен согласовываться с представлениями о реальных биологических механизмах, лежащих в основе этой связи

Очевидно, что хроническая внутриутробная гипоксия плода сопровождается централизацией кровообращения, которая является реальным биологическим механизмом, лежащим в основе рассматриваемой причинно-следственной связи

При этом отчетливо прослеживается последовательность событий во времени, а именно, фетоплацентарная недостаточность —> хроническая гипоксия плода централизация кровообращения плода гипоперфузия кишечника плода начало энтерального кормления —> ишемические и реперфузи-онные повреждения слизистой оболочки кишки ЯНЭК

Представленный анализ патофизиологических механизмов и доказательств причинно-следственных связей между антенатальными и постнатальными факторами риска и заболеванием позволили разработать концепцию патогенеза ЯНЭК у новорожденных (табл 10)

5. Клинико-эпидемиологические и патоморфологические особенности перфораций желудочно-кишечного тракта у новорожденных

Одной из особенностей перфораций ЖКТ у новорожденных является более чем двукратное увеличение низких перфораций по сравнению с высокими (п = 97, 69,7 % против п = 43, 30,7 %) В структуре низких перфораций ЖКТ преобладают перфорации, обусловленные ЯНЭК (л = 63, 64,9 %) При этом перфорации подвздошной кишки являются наиболее частыми в структуре перфораций ЖКТ (п = 74, 52,9 %)

Перфорации желудка составляют 12,9 % (п = 18) от всех перфораций ЖКТ Они могут быть спонтанными и обусловленными сочетанными пороками развития пищевода (атрезия пищевода с трахео-пищеводным свищом), двенадцатиперстной кишки (атрезия кишки) Можно предположить, что увеличение внутрижелудочного давления при указанных заболеваниях является одним из патогенетических механизмов перфораций желудка Гипоплазия мышечных структур стенки желудка является наиболее частой причиной его спонтанных перфораций

Перфорации двенадцатиперстной кишки составляют 1,4 % (п = 2) от всех перфораций ЖКТ у новорожденных и обусловлены ее врожденной непроходимостью

Перфорации тонкой кишки встречаются наиболее часто (п = 97, 69,3 %) При этом перфорации подвздошной кишки составляют 76,3 % (п = 74) от всех перфораций тонкой кишки

Таблица 10

Интегральная концептуальная схема развития ЯНЭК у новорожденных

Гемодинамические, биохимические и молекулярные особенности кишечника у новорожденных детей Патофизиологические механизмы ЯНЭК Патоморфологические признаки Клинические проявления (Классификация Bell М J, 1978)

Наиболее низкие значения кровяного давления и периферического сопротивления в сосудах подвздошной кишки Высокая лабильность слизистой оболочки к ищемическим и реперфузионным повреждениям Дисфункция ауторегуляторных механизмов кишечного кровообращения Фазность изменений кишечной гемодинамики на прием пищи (вазоконстрикция-вазодилатация в подвздошной кишке) Наиболее высокая концентрация ФАТ-рецепторов в подвздошной кишке Низкий уровень активности ФАТ-ацетилгидролазы Высокий уровень эндотелиальной изоформы 1>Ю-синтетэзы (еМОЭ) в подвздошной кишке Высокая интенсивность процессов превращения ксантиндегидрогеназы в ксантиноксидазу в подвздошной кишке Ограниченная антиоксидантная способность подвздошной кишки (отсутствие каталазы, низкая глутатион-пероксидазная активность, высокая супероксид-дисмутазная активность) Последствия ишемических и реперфузионных повреждений слизистой оболочки подвздошной кишки - образование активных форм Ог, эйкозаноидов нейтрофилов - реакции ПОЛ - усиление процессов конверсии ксантиндегидрогеназы в ксантиноксидазу, - эндотелиальная дисфункция с нарушением продукции N0 - повышение концентрации кишечного ФАТ в 3-8 раз в подвздошной кишке после начала кормления на 10-14 день - синергическое действие ФАТ и микробов с развитием воспалительного процесса и массивной продукцией цитокинов - капиллярная недостаточность и повышение проницаемости слизистой оболочки подвздошной кишки - бактериальная транслокация Отек и ишемия слизистой и подслизистой оболочек Коагупяционный некроз слизистой и подслизистой оболочек (локальный, диффузный) Трансмуральный коагуляционный некроз (локальный диффузный) Воспаление (острое, хроническое) Изъязвление слизистой оболочки Тромбоз мелких сосудов Бактериальная транслокация Пневматоз кишечный портальный Репаративные процессы с образованием грануляционной ткани фиброзом слизистой и подслизистой оболочек I стадия (подозреваемый ЯНЭК) перепады температуры тела адинамия апноэ брадикардия нарушение питания,застойное желудочное содержимое рвота с примесью желчи или крови вздутие живота, примесь крови в стуле II стадия (установленный ЯНЭК) то же + признаки желудочно-кишечного кровотечения парез кишечника III стадия (прогрессирующий ЯНЭК) то же + полиорганная недостаточность, перитонит септический шок желудочно-кишечное кровотечение

Iч> чО

Перфорации толстой кишки наблюдаются в 16,4 % (п = 23), среди которых обусловленные ее врожденной непроходимостью составили 6,4 % (п = 9) от всех случаев перфораций ЖКТ

Клинико-эпидемиологические характеристики пациентов с перфорациями ЖКТ представлены в таблице 11

Таблица 11

Клинико-эпидемиологические характеристики новорожденных _с перфорациями ЖКТ_

Характеристики ЯНЭК Пороки ЖКТ Спонтанные

Число наблюдений, п 80 34 26

Гестационный возраст, нед (М ± БЕ) 34,89 ± 0,56 37,76 ± 0,41 35,73 ± 0,82

Вес при рождении, г (М ± БЕ) 2472,2 ± 128,9 2894,4 ± 137,5 2716,9 ±219,5

Масса тела до 1000 г 9(11,25%) - -

1000-1500 г 11 (13,75%) 3 (8,8 %) 6 (23,1 %)

1500-2500 г 18(22,5%) 7 (20,6 %) 5(19,2%)

> 2500 г 42 (52,5 %) 24 (70,6 %) 15(57,7%)

Возраст диагностики, сут (М ± БЕ) 11,8 ±2,1 8,9 ± 2,6 13,0 ±3,8

до 3-х суток 32 (40,0 %) 18 (52,9 %) 11 (42,3%)

3-10 суток 30 (37,5 %) 9 (26,5 %) 7 (26,9 %)

>10 суток 18(22,5%) 7 (20,6 %) 8 (30,8 %)

Мальчики, п (%) 51 (63,75 %) 23 (67,6 %) 18(69,2%)

Девочки, п (%) 29 (36,25 %) 11 (32,4%) 8 (30,8 %)

Доношенные, п (%) 42 (52,5 %) 21 (61,8%) 16(61,5%)

Недоношенные, п (%) 38 (47,5 %) 13(38,2%) 10(38,5%)

Шкала Апгар (баллы)

1 минута (М ± вЕ) 5,6 ± 0,2 5,7 ± 0,2 5,2 ± 0,3

5 минута (М ± ЭЕ) 6,9 ± 0,2 7,41 ±0,1 6,5 ± 0,4

Внутриутробная инфекция, л (%) 30 (37,5 %) 10(29 4%) 5(19,2%)

Патология ЦНС, п (%) 54 (67,5 %) 22 (64,7 %) 19 (73,1 %)

Патология дыхательной системы, п (%) 60 (75,0 %) 13(38,2%) 13 (50%)

Патология ССС, п (%) 8(10,0%) 2 (5,9 %) 2 (7,7 %)

Единичные перфорации, п (%) 61 (76,25 %) 30 (88,2 %) 24 (92,3 %)

Множественные перфорации, п (%) 19(23,75%) 4(11,8%) 2 (7,7 %)

Исход выздоровление, п (%) 41 (51,25%) 24 (70,6 %) 15(57,7 %)

летальный, п (%) 39 (48,75 %) 10(29,4%) 11 (42,3%)

Особенности патоморфологических характеристик спонтанных перфораций тонкой кишки и обусловленных ЯНЭК представлены на рисунках 5-6 и в таблице 12

Существенной отличительной особенностью спонтанных перфораций от перфораций, обусловленных ЯНЭК, является недоразвитие (гипоплазия) мышечного слоя стенки кишки, укорочение кишечных ворсинок и отложение кри-

Таблица 12

Патоморфологическиехарактеристики спонтанных перфораций _и обусловленных ЯИЭК_

Патоморфологические характеристики Перфорации ЯНЭК Перфорации спонтанные

Коагуляционный некроз слизистой оболочки + -

Воспаление слизистой оболочки -

Язва слизистой оболочки + -

Кровоизлияние в стенку кишки + -

Расстройства кровообращения + ±

Репаративные процессы + -

Колонии бактерий в слизистой оболочке + -

Пневматоз кишечной стенки + -

Отек подслизистого слоя + ±

Укорочение кишечных ворсинок - +

Истончение или отсутствие мышечного слоя - +

Дистрофическое обызвествление - +

Рис. 5. Спонтанная перфорация подвздошной кишки. А - дефект стенки кишки, В -умеренный отек подслизистого слоя, С - сохранная слизистая оболочка, О -десквамация слизистой оболочки в просвет кишки. Окраска гематоксилином и эозином. . х200.

Рис. 6. Перфорация подвздошной кишки при ЯНЭК. А - место перфорации, дефект стенки кишки, В - диффузная лейкоцитарная инфильтрация, С - расширенные полнокровные сосуды, D - выраженный отек подслизистого слоя. Окраска гематоксилином и эозином. . х400.

сталлов кальция (дистрофическое обызвествление), что указывает на врожденный характер патологии.

Основываясь на данных патоморфологических исследований можно предположить, что гипоплазия мышечного слоя кишки является результатом внутриутробной пролонгированной ишемии органа. После рождения повышение внутрикишечного давления может приводить к спонтанной перфорации кишки. Отсутствие патоморфологических изменений в кишке, типичных для ЯНЭК, свидетельствует в пользу рассматриваемой гипотезы патогенеза спонтанных перфораций тонкой кишки.

6. Результаты хирургического лечения перфораций ЖКТ

у новорожденных

Анализ результатов лечения перфораций ЖКТ в зависимости от ее уровня показал, что при высоких перфорациях летальность составляет 51,2 %, при низких - 39,2 %.

Однако в ОГ, где предварительно выполнялся лапароцентез и дренирование брюшной полости, отмечены более низкие показатели летальности как при высоких, так и при низких перфорациях (табл. 13).

При оценке клинической эффективности лечения перфорации ЖКТ в ОГ и ГКС в соответствии с рекомендациями CONSORT установлено, что лапароцен-

тез и дренирование брюшной полости способствует снижению относительного риска (СОР) развития неблагоприятного исхода на 22,7 % (95% ДИ 22,3-23,1), снижению абсолютного риска (САР) на 10,7 %, а показатель ЧБНЛ составил 9,4 (95% ДИ 7,5-11,2)

Таблица 13

Сравнительный анализ результатов лечения в ОГ и ГКС в зависимости от уровня перфорации

ОГ ГКС Р

Высокие перфорации ЖКТ (п = 43) 14/5 (35,7 %) 29/17 (58,6 %) 0,1668

Низкие перфорации ЖКТ (п = 97) 41/15 (36,6 %) 56/23 (41,1 %) 0,6548

Всего 55/20 (36,4 %) 85/40 (47,0 %) 0,2179

Примечание число пациентов в группе / число летальных исходов (% летальности)

В зависимости от характера основного этапа хирургического лечения результаты представлены в таблице 14

Наиболее низкие показатели летальности в ОГ при высоких перфорациях наблюдались при ушивании органа Данная тактика хирургического лечения способствует снижению относительного риска (СОР) развития неблагоприятного исхода на 54,9 % (95% ДИ 52,6-57,4), снижению абсолютного риска (САР) - на 30,6 %, ЧБНЛ = 3,3 (95% ДИ 3,0-3,6)

Таблица 14

Результаты лечения перфораций ЖКТ в ОГ и ГКС в зависимости

от характера основного этапа хирургического лечения

Высокие перфорации Низкие перфорации

ОГ ГКС ОГ ГКС

Резекция кишки, энтерознтероанастомоз 4/2 (50,0 %) 8/5 (62,5 %) 6/2 (33,3 %) 14/4 (28,6 %)

Ушивание перфорации 4/1 (25,0 %) 18/10(65,5%) 12/2(16,6%) 22/13 (59,1 %)

Резекция кишки, кишечная стома 10/5 (50,0 %) 3/2 (66,6 %) 14/6 (42,8 %) 19/6(31,6%)

Лапароцентез, дренирование брюшной полости 3/1 (33,3 %) - 4/3 (75 %) -

Примечание число пациентов в группе / число летальных исходов (% летальности)

При низких перфорациях объем лечения, включающий лапароцентез, дренирование брюшной полости с последующим ушиванием органа, способствует СОР - 71,8 % (95% ДИ 71,7-71,9), САР - 42,5 %, ЧБНЛ - 2,3 (95% ДИ 2,1-10,3)

Проведен сравнительный анализ результатов лечения перфораций ЖКТ в ОГ и ГКС в зависимости от локализации патологического процесса (табл 15)

Таблица 15

Результаты лечения перфораций ЖКТ в ОГ и ГКС в зависимости от локализации

ОГ ГКС Р

Желудок (п = 18) 6/2 (33,3 %) 12/8 (66,7 %) 0,2

12-перстная кишка (п = 2) - 2/1 (50,0 %) -

Тонкая кишка (п = 97) 43/16 (37,2 %) 54/25 (46,3 %) 0,3

Толстая кишка (п = 23) 6/2 (33,3 %) 17/6 (35,3 %) 0,9

Примечание: число пациентов в группе / число летальных исходов (% летальности)

Таблица 16

Параметры клинической эффективности лапароцентеза

и перитонеального дренирования в зависимости __от локализации перфорации__

Исход летальный ОГ ГКС СОР (95% ДИ) САР ЧБНЛ (95% ДИ)

Перфорации желудка 33,3 % 66,7 % 50,0 % (49,0-51,0) 33,4 % 2,9 (2,6-3,4)

Перфорации тонкой кишки 37,2 % 46,3 % 19,6 % (19,5-19,8) 9,1 % 10,9 (7,6-14,4)

Перфорации толстой кишки 33,3 % 35,3 % 5,6 % (3,9-7,2) 2,0 % 51,0 50,7-51,3)

При оценке клинической эффективности лапароцентеза и перитонеального дренирования в качестве предварительного этапа хирургического лечения в соответствии с рекомендациями CONSORT получены следующие результаты (табл 16)

Результаты анализа свидетельствуют, что лапароцентез и перитонеальное дренирование клинически наиболее эффективно при высоких перфорациях, чем при низких

Клинический эффект лапароцентеза и дренирования брюшной полости обусловлен устранением высокого внутрибрюшного давления, патофизиологическими проявлениями которого являются нарушение легочной вентиляции вплоть до развития острой дыхательной недостаточности, острая печеночная недостаточность, снижение сердечного выброса и мезентериального кровообращения, с развитием ишемии кишечника и передней брюшной стенки, венозный стаз и повышение внутричерепного давления

Ретроспективный анализ результатов лечения показал, что частота послеоперационных осложнений, потребовавших релапаротомии, составила 15,7 % (п = 22) В ОГ (п = 43) послеоперационные осложнения в виде продолженного перитонита отмечены у 5 новорожденных (11,6 %) При этом послеоперационная летальность составила 20 % (n = 1) В ГКС (п = 97) частота релапа-ротомий в связи с продолженным перитонитом составила 17,5 % (п = 17), с

летальностью 58,8 % (п =10) Таким образом, от хирургических осложнений умерло 11 пациентов, и летальность составила 7,8 %

Многофакторный логистический регрессионный анализ позволил определить прогностическую значимость факторов риска развития неблагоприятного исхода в лечении перфораций ЖКТ у новорожденных При этом, осуществлен пошаговый анализ влияния сочетанных пороков развития и сопутствующих заболеваний органов и систем, который показал отсутствие значимого влияния на летальный исход в группе пациентов с сочетанными пороками развития 1 и 2 органов и систем Также не было обнаружено значимого влияния на летальный исход таких прогностических факторов как локальный некроз кишечника Таким образом, для прогнозирования исходов лечения перфораций ЖКТ у новорожденных выявлены следующие значимые прогностические факторы (табл 17)

Таблица 17

Значения прогностических факторов в определении летального исхода при перфорации ЖКТ у новорожденных_

Прогностические факторы Регрессионный коэффициент (Ь) Критерий х2 Р ОШ (95% ДИ)

Тотальный и диффузный некроз кишечника -2,359 7,071 0,007 10,6 (1,2-93,5)

Сочетанные пороки развития и сопутствующие заболевания трех и более органов и систем -1,120 11,40 0,007 8,3 (2,21-31,39)

Масса тела при рождении < 1500 г -1,722 7,37 0,006 5,6 (1,51-20,63)

Недоношенность (ГВ менее 32 недель) -2,041 8,64 0,003 4,62 (1,25-17,07)

ВЫВОДЫ

1. Язвенно-некротический энтероколит является полиэтиологическим заболеванием, в возникновении которого принимают участие антенатальные и постнатальные факторы риска К антенатальным факторам риска относятся хроническая внутриутробная гипоксия плода (ОШ = 4,12, 95% ДИ 1,78-9,4), задержка внутриутробного развития (ОШ = 2,91, 95% ДИ 1,29-6,56) Наиболее значимыми факторами риска в постнатальном периоде являются недоношенность (ОШ = 10,19,95% ДИ 3,86-26,85), энтераль-ное кормление молочными смесями (ОШ = 10,25, 95% ДИ 3,97-26,59) и масса тела менее 1500 г (ОШ = 10,02, 95% ДИ 3,71-26,84)

2. Многофакторное математическое моделирование свидетельствует о наиболее высокой вероятности риска развития ЯНЭК при сочетании хронической внутриутробной гипоксии плода, недоношенности (гестационный воз-

раст менее 32 недель), энтерального кормления молочными смесями (ОШ = 12,3, 95% ДИ 3,33-45,46)

3. Хроническая внутриутробная гипоксия плода и задержка его развития сопровождаются увеличением сосудистой резистентности кровотоку в маточ-но-плацентарной и плодово-плацентарной системах кровообращения, вазо-констрикцией и редукцией кровотока в висцеральных органах, обусловливающие гипоксически-ишемические повреждения слизистой оболочки кишечника

4. Повышение периферического сосудистого сопротивления в висцеральных органах плода подтверждается развитием компенсаторно-приспособительных механизмов в виде ангиоматоза тонкой кишки

5. Закономерностью изменений кишечной гемодинамики у новорожденных, связанных с энтеральным кормлением, является двухфазный ее характер - вазоконстрикция, сменяющаяся вазодилатацией в сосудах подвздошной кишки, что соответствует патофизиологическим механизмам неокклюзионных ишемических и реперфузионных повреждений слизистой оболочки подвздошной кишки

6. Особенностью кишечной гемодинамики у новорожденных является регионарно зависимые различия в значениях кровяного давления и сосудистого сопротивления Наиболее низкие показатели кровяного давления и периферического сопротивления в сосудах подвздошной кишки обусловливают ее высокую чувствительность к ишемическим состояниям и преимущественное поражение при ЯНЭК и спонтанных перфорациях

7. Осложненные формы ЯНЭК гемодинамически характеризуются низкими регионарными значениями периферического сосудистого сопротивления, прогрессивно снижающиеся от состояния предперфорации кишки до перфорации

8. С учетом патогенетических механизмов, ЯНЭК следует рассматривать как внутриутробное пролонгированное патологическое состояние кишечника, вызванное гипоксически-ишемическим повреждением, персисти-рующее в постнаталыюм периоде с развитием местного ишемически-репер-фузионного процесса вследствие нарушения энтерального кормления

9. Выявлены следующие клинико-эпидемиологические особенности перфораций ЖКТ у новорожденных в общей структуре перфораций ЖКТ преобладают перфорации, обусловленные ЯНЭК, наиболее часто перфорации локализуются в подвздошной кишке, перфорации желудка у новорожденных могут быть первичными или спонтанными и вторичными, обусловленными сочетанными пороками развития, в общей структуре перфораций ЖКТ преобладают низкие перфорации

10 Патоморфологической закономерностью спонтанных перфораций подвздошной кишки является гипоплазия мышечного слоя с отложением каль-

ция в нем, что свидетельствует о врожденном происхождении патологического процесса Отличительной патоморфологической особенностью спонтанных перфораций от перфораций при ЯНЭК является отсутствие ишемичес-ких и воспалительных изменений в слизистой оболочке кишки

11. Особенностью клинического течения перфораций ЖКТ у новорожденных является синдром высокого внутрибрюшного давления и полиорганной недостаточности, определяющие тяжесть состояния у пациентов

12. Лапароцентез и перитонеалыюе дренирование при перфорации ЖКТ являются патогенетически обоснованным лечением, которое позволяет улучшить результаты по следующим критериям клинической эффективности СОР = 22,5 % (95% ДИ 22,3-23,1), САР = 10,6 %, ЧБНЛ = 9,4 (95% ДИ 7,511,2)

13. Высокая претестовая вероятность развития летального исхода при перфорациях ЖКТ у новорожденных определяется следующими прогностическими факторами низкая масса тела (< 1500 г), недоношенность, множественные сочетанные пороки развития и сопутствующие заболевания, протяженность ишемического поражения кишечника

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1 Недоношенные новорожденные с низкой массой тела, подвергшиеся хронической внутриутробной гипоксии, составляют группу пациентов с исходно высоким риском возникновения ЯНЭК, в связи с чем рекомендуется их госпитализировать в отделение неонатальной интенсивной терапии для ежедневного мониторинга и профилактики заболевания

2. В комплекс мер первичной профилактики ЯНЭК у новорожденных группы высокого риска рекомендуется включать минимальное энтеральное кормление грудным молоком, которое не вызывает нарушений кровоснабжения слизистой оболочки кишечника

3 Диагностику ЯНЭК у новорожденных группы высокого риска рекомендуется осуществлять на основании следующих специфических клинических, лабораторных и рентгенологических данных вздутие живота, кровянистые выделения из прямой кишки, рвота, большое количество остаточного желудочного содержимого, диарея, нейтропения, тромбоцитопения, метаболический ацидоз, динамическая кишечная непроходимость, кишечный и портальный пневматоз, наличие жидкости в брюшной полости, отсутствие изменений в положении петель кишечника на повторной рентгенографии в течении 24-36 часов, пневмоперитонеум

4. С учетом тяжести клинических проявлений и выбора оптимальной тактики лечения рекомендуется перфорации желудочно-кишечного тракта у новорожденных подразделять на высокие (перфорации желудка, двенадцатипер-

стной кишки, тощей кишки) и низкие (перфорации подвздошной кишки и толстой кишки), которые могут быть обусловлены ЯНЭК, врожденной кишечной непроходимостью, врожденной гипоплазией мышечного слоя органа

5. Лапароцентез и дренирование брюшной полости при перфорациях желудочно-кишечного тракта являются патогенетически обоснованным лечением, что позволяет рекомендовать их выполнение в качестве экстренной операции, немедленно после постановки диагноза

6. При срочных операциях по поводу перфораций кишечника, обусловленных ЯНЭК, рекомендуется ограничиться резекцией нежизнеспособного участка и формированием кишечной стомы, в связи с выраженным регионарным нарушением кишечной гемодинамики Кишечный анастомоз целесообразно выполнить после клинической стабилизации пациента

7 Рекомендуется следующая оптимальная тактика хирургического лечения перфораций желудочно-кишечного тракта у новорожденных лапароцентез и дренирование брюшной полости, предоперационная подготовка, лапа-ротомия и ушивание полого органа при высоких и низких перфорациях

Список работ, опубликованных по теме диссертации

1 Концепция патогенеза ЯНЭК у новорожденных //4-й Российско-Японский международный медицинский симпозиум тезисы докладов - Иркутск 1996 -С 256

2 О патогенезе инвагинации кишечника у детей // Сибирский мед журнал -1997 - № 4 - С 19-22 (соавт Подкаменев В В , Урусов В А )

3 Теоретическое и экспериментальное обоснование улучшения кровоснабжения различных отделов кишечника у детей // Детская хирургия - 1998 - № 3 - С 37-40 (соавт Подкаменев В В , Шевченко ЕВ)

4 Новое свойство кишечного кровообращения у детей и его клиническое значение // Фундаментальные науки и прогресс клинической медицины Материалы конференции молодых ученых России с международным участием -М , 1998 -С 264

5 Особенности кишечного кровотока у новорожденных и их значение в патогенезе язвенно-некротического энтероколита // Современные проблемы педиатрии и детской хирургии Материалы Сибирско-Американской научно-практической конференции -Иркутск, 1999 - С 269-272 (соавт Подкаменев В В )

6 Improvement of intestinal blood supply in pédiatrie surgical patients // 32nd Annual Meeting Pacific Association of Pédiatrie Surgeons - Beijing (China) -1999 -P 72

7 Подкаменев В В Регионарный кровоток при Хирургических заболеваниях кишечника у новорожденных детей / В В Подкаменев, В А Новожилов, А В Подкаменев // Неотложные состояния у детей Шестой конгресс педиатров России Москва, 6-9 февраля 2000 г - С 231

8 Подкаменев В В Регионарная гемодинамика при хирургических заболеваниях кишечника у новорожденных детей/В В Подкаменев, В А Новожилов, А В Подкаменев//Детская хирургия -2000 -№6 - С 8-12

9 Подкаменев В В Особенности ангиоархитектоники кишечника у новорожденных/В В Подкаменев, А В Подкаменев//Актуальные вопросы экстренной детской хирургии Перспективы развития - Хабаровск, 2001 -С 30-32

10 Подкаменев В В Факторы риска язвенно-некротического энтероколита у детей/В В Подкаменев, А В Подкаменев// Современные проблемы педиатрии и детской хирургии Сб научных трудов - Иркутск, 2001 -С 181-185

11 Подкаменев В В Патогенез развития язвенно-некротического энтероколиту новорожденных детей//В В Подкаменев, А В Подкаменев//Детская хирургия -2001 -№4 -С 23-27

12 Подкаменев В В Состояние кишечной гемодинамики у новорожденных детей / / В В Подкаменев, А В Подкаменев // Актуальные вопросы педиатрии и детской хирург™ Сборник научных трудов -Иркутск, 2001 -С 250-255

13 Регионарная гемодинамика при хирургических заболеваниях кишечни-кау новорожденных детей/В В Подкаменев, А В Подкаменев, В А Новожилов,

ДВ Тимофеев//Достижения и перспективы детской хирургии Материалы конф, посвящ 80-летию ГА Баирова - Санкт-Петербург, 2002 - 94 с

14 Гемодинамика в илеоцекальной области кишечника у новорожденных после кормления / В В Подкаменев, А В Подкаменев, В П Ильин // Современные технологии в педиатрии и детской хирургии Материалы I Всероссийского конгресса -М,2002 -С 349

15 Роль антеинтранатального поражения центральной нервной системы в течении некротического энтероколита у новорожденных / С В Ионушене, О В Юрлова, В А Новожилов, А В Подкаменев // Детская хирургия - 2002 - № 3 - С 46-47

16 Лапароцентез и дренирование брюшной полости в лечении перфораций желудка у новорожденных детей / В В Подкаменев, А В Подкаменев, В А Новожилов, Д В Тимофеев // Современные технологии в педиатрии и детской хирургии Сборник научных трудов - Иркутск, 2003 -С 186-190

17 Лечение перфораций желудка у новорожденных детей / В В Подкаменев, В А Новожилов, Д В Тимофеев, А В Подкаменев // Актуальные вопросы перинатальной патологии Материалы 4 Международной научно-практической конференции - Иркутск, 2003 -С 78-81

18 Новые технологии и достижения в лечении хирургических заболеваний органов пищеварения у новорожденных детей / В В Подкаменев, В А Новожилов, А В Подкаменев, Ю А Козлов и др // II Российский конгресс «Современные технологии в педиатрии и детской хирургии» Материалы конгресса - М , 2003 -С 416-417

19 Подкаменев В В Гемодинамика в илеоцекальной области кишечника у новорожденных детей после кормления / В В Подкаменев, А В Подкаменев, В Н Ильин // И Российский конгресс «Современные технологии в педиатрии и детской хирургии» Материалы конгресса -М,2003 -С 417

20 Подкаменев В В Язвенно-некротический энтероколит новорожденных / В В Подкаменев, А В Подкаменев // Курс лекций по детской хирургии (учебное пособие) - Иркутск, 2003 - С 84-94

21 Новые технологии и достижения в лечении хирургических заболеваний органов пищеварения у новорожденных детей / В В Подкаменев, В А Новожилов, А В Подкаменев, Ю А Козлов и др // Бюлл ВСНЦ СО РАМН -Иркутск, 2003 - № 3 -С 76-80

22 Патогенез и профилактика кишечной инвагинации у детей грудного возраста / Клинические рекомендации / Под ред В В Подкаменева, Л А Решетник - Иркутск, 2003 - С 33

23 Перфорациижелудкау новорожденных/В В Подкаменев,В А Новожилов, А В Подкаменев, Д В Тимофеев//Детская хирургия -2003 -№6 — С 9-11

24 Перфорации тонкой кишки у новорожденных / В В Подкаменев, В А Новожилов, Д В Тимофеев, А В Подкаменев // Современные техноло-

гии в педиатрии и детской хирургии III Российский конгресс - М , 2004 -С 487

25 Минимально инвазивное лечение гастрошизиса / Ю А Козлов, В А Новожилов, А В Подкаменев, В М Ковалев и др // Детская хирургия -2005 - № 2 -С 10-13

26 Подкаменев В В Врожденные и приобретенные заболевания брюшной стенки и брюшной полости / Подкаменев В В , А В Подкаменев // Хирургические болезни детского возраста - М Медицина, 2005

27 Подкаменев В В Гипотетический механизм развития язвенно-некротического энтероколита у новорожденных / В В Подкаменев, В А Новожилов, А В Подкаменев // Здоровье детей Сибири - 2005 - № 2 - С 37-43

28 Хирургия новорожденных и младенцев - достижения и перспективы развития/В А Новожилов, С Н Ларионов, Ю А Козлов, ПС Юрков, АН Махов, В М Ковалев, А В Подкаменев и др // Здоровье детей Сибири - 2005 -№2 - С 15-19

29 Лечение перфораций желудка у новорожденных / В А Новожилов, Д В Тимофеев, С В Ионушене, Ю А Козлов, А В Подкаменев // Здоровье детей Сибири -2005 -№2 - С 33-37

30 Опыт лечения НЭК у недоношенных с критической массой тела / В А Новожилов, Ю А Козлов, В В Подкаменев и др // Материалы 5-го Российского конгресса «Современные технологии в педиатрии и детской хирургии» - М , 2006 - С 392

31 Клинико-эпидемиологические особенности перфораций ЖКТ у новорожденных / В В Подкаменев, В А Новожилов, Д В Тимофеев, Е И Ки-кина, А В Подкаменев // Материалы 5-го Российского конгресса «Современные технологии в педиатрии и детской хирургии» -М,2006 - С 401

32 Подкаменев В В Факторы риска и патогенетические механизмы кишечной инвагинации у детей грудного возраста / В В Подкаменев, М И Потемкин, А В Подкаменев // Современные проблемы здоровья матери и ребенка Материалы Сибирско-Американской научно-практической конференции - Иркутск, 2006 - С 133-134

33 Лечение перфораций желудочно-кишечного тракта у новорожденных / В В Подкаменев,В А Новожилов, Д В Тимофеев, AB Подкаменев//Вестн Ассоциации хирургов Иркутской области Сб статей - Иркутск, 2007 - С 123-124

34 Клинико-эпидемиологические особенности и факторы риска перфораций желудочно-кишечного тракта у новорожденных / В В Подкаменев, В А Новожилов, Д В Тимофеев, Е И Кикина, А В Подкаменев и др // Детская хирургия - 2007 - № 1 - С 20-23

35 Лечение перфораций желудочно-кишечного тракта у новорожденных / В В Подкаменев, В А Новожилов, Д В Тимофеев, А В Подкаменев и др / / Детская хирургия - 2007 - № 2 - С 4-6

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ

ГВ - гестационный возраст

ЖКТ - желудочно-кишечный тракт

ЗВУР - задержка внутриутробного развития плода

ИР - индекс резистентности

ПИ - пульсационный индекс

СДО - систоло-диастолическое соотношение

ФАТ - фактор активации тромбоцитов

ХВГП - хроническая внутриутробная гипоксия плода

ХФПН - хроническая фетоплацентарная недостаточность

ЯНЭК - язвенно-некротический энтероколит

Рэ - систолическое давление (мм рт ст)

Рс1 - диастолическое давление (мм рт ст)

Ру - венозное давление (мм рт ст)

Рр- пульсовое давление (мм рт ст)

Ртеап - среднее артериальное давление (мм рт ст)

Углах - максимальная систолическая скорость кровотока

\/теап - средняя скорость кровотока

Угтпп - минимальная диастолическая скорость кровотока

Подписано а печать 17 01 2008 Бумага офсетная Формат 60x84'/,$ Гарнитура Тайме Уел печ л 2 О Тираж 100 экз Заказ N3 042-08

РИО НЦ PBX ВСНЦ СО РАМН (Иркутск, ул Борцов Революции, 1 Тел 29-03-37 E-mail arleon@rol ru)

Актуальность проблемы

Достижения в неонатологии, связанные с улучшением качества оказания помощи новорожденным с низкой массой тела, недоношенным, перенесшим хроническую внутриутробную гипоксию и с другими неблагоприятными ап-те- и интранатальными факторами, повысили не только выживаемость таких детей, но и увеличили популяцию новорожденных с риском развития тяжелых заболеваний желудочно-кишечного тракта [26, 39, 72, 166, 260, 330].

Проблемная ситуация в современной неонаталогии и детской хирургии определяется еще и тем, что количество случаев врожденных пороков развития и болезней новорожденных имеет тенденцию к росту и через 20 лет доля здоровых новорожденных в популяции может снизиться до 15-20 % [23, 37].

Наиболее тяжелыми и угрожающими жизни заболеваниями у новорожденных являются язвенно-некротический энтероколит (ЯНЭК) и перфорации желудочно-кишечного тракта, летальность при которых составляет 40-80 % и достигает 100% у пациентов с наиболее тяжелыми формами заболевания и сопутствующими патологическими состояниями [1, 21, 24, 33, 35, 67, 68, 70, 74, 133, 149,217,245,283].

По определению M.L. Blakely et al. (2005) [361], ЯНЭК и перфорации желудочно-кишечного тракта у новорожденных относятся к заболеваниям, которые носят катастрофический характер. В последние годы отмечается отчетливая тенденция к увеличению числа случаев ЯНЭК и перфораций желудочно-кишечного тракта у новорожденных [27, 133, 195, 337]. Наряду с ростом числа перфораций желудочно-кишечного тракта, обусловленных ЯНЭК, отмечается повышение частоты спонтанных перфораций желудка и кишечника [82, 100, 162, 174,249].

Большое число факторов риска ЯНЭК и перфораций желудочно-кишечного тракта обсуждается в литературе, и многие из них не нашли экспериментального и клинического обоснования. Поэтому приоритетным направлением в решении проблем ЯНЭК у новорожденных остается выявление причин развития данного заболевания.

В качестве ведущего механизма патогенеза ЯНЭК рассматривается нарушение кровоснабжения кишечника, которое приводит к ишемии и воспалению [110, 116,212,439].

Однако многие механизмы патологического процесса при ЯНЭК остаются неясными или неисследованными, что до настоящего времени обусловливает отсутствие общепринятой концепции патогенеза ЯНЭК у новорожденных [109,215,325,459].

В частности, отсутствуют научно обоснованные данные о причинно-следственных отношениях между хронической внутриутробной гипоксией плода, энтеральным кормлением у новорожденных и ЯНЭК. В литературе не обсуждается вопрос о преимущественной локализации процесса при ЯНЭК в подвздошной кишке. Значительный раздел хирургической патологии кишечника у новорожденных, касающийся анатомо-физиологических особенностей кишечной гемодинамики, остается неизученным. Это обстоятельство не позволяет рассматривать анатомо-физиологические особенности кишечного кровотока в качестве фактора риска ЯНЭК.

Клиническое течение ЯНЭК и перфораций ЖКТ у новорожденных очень тяжелое, сопровождается перитонитом, высоким внутриубрюшным давлением с развитием синдрома полиорганной недостаточности [1, 35, 67, 68, 243, 301, 425]. Указанный комплекс патофизиологических процессов определяет развитие жизнеугрожающего состояния для пациента и создает трудности в лечении. Существующие противоречия в тактике лечения ЯНЭК и перфораций ЖКТ касаются предоперационной подготовки, использования лапароцентеза и перитонеального дренирования, формирования кишечных стом или межкишечного анастомозирования после резекции части кишки, объемов резекции кишечника и целесообразности программированных релапаротомий [24, 26, 68, 74, 160, 193, 245, 348, 356, 375].

Проблема ЯНЭК и перфораций ЖКТ у новорожденных является новой в детской хирургии. Успешное ее решение может способствовать не только улучшению результатов лечения и профилактике данных заболеваний, но и дальнейшему развитию неонатологии и хирургии новорожденных.

Высокая медико-социальная и теоретическая значимость рассматриваемой проблемы явились основанием для настоящего исследования.

Цель работы

Исследовать факторы риска и патогенетические механизмы язвенно-некротического энтероколита, оптимизировать лечение ЯНЭК и перфораций желудочно-кишечного тракта у новорожденных.

Задачи исследования:

1. Изучить факторы риска ЯНЭК и перфораций желудочно-кишечного тракта у новорожденных.

2. Исследовать состояние фетального кровоснабжения в условиях хронической внутриутробной гипоксии плода и задержке его развития и определить его роль в патогенезе ЯНЭК.

3. Исследовать регионарные закономерности кишечной гемодинамики у новорожденных и обосновать преимущественную локализацию патологического процесса при ЯНЭК и перфораций в подвздошной кишке.

4. Изучить закономерности изменения кишечной гемодинамики у новорожденных, связанные с приемом пищи, и определить роль энтерального кормления в патогенезе ЯНЭК.

5. Выявить клинико-эпидемиологические и патоморфологические закономерности ЯНЭК и перфораций желудочно-кишечного тракта у новорожденных.

6. Разработать и обосновать концепцию патогенеза ЯНЭК у новорожденных.

7. Оптимизировать тактику лечения ЯНЭК и перфораций желудочно-кишечного тракта у новорожденных.

Научная новизна

Исследованы факторы риска ЯНЭК и перфораций желудочно-кишечного тракта у новорожденных. Установлено, что ЯНЭК развивается вследствие воздействия антенатальных и постнатальных факторов риска, обладающих синергическим действием. Наиболее значимым антенатальным фактором риска ЯНЭК является пролонгированная внутриутробная гипоксия плода, задержка его развития, обусловливающие состояние недоношенности. Наиболее значимым фактором риска ЯНЭК в постнатальном периоде является энте-ральное кормление молочными смесями.

Установлено, что пролонгированная внутриутробная гипоксия плода и задержка его развития сопровождаются повышением сосудистой резистентности кровотоку в маточно-плацентарной и плодово-плацентарной системах кровообращения, которые свидетельствуют о вазоконстрикции и редукции кровоснабжения висцеральных органов, в том числе и кишечника. На этой основе рассматривается концепция о роли антенатальных факторов риска в патогенезе ЯНЭК, согласно которой сочетание фетальной гипоксии и редуцированного кишечного кровотока вызывают гипоксически-ишемичесикие повреждения кишечника еще до рождения.

Впервые установлено, что прием пищи у новорожденных сопровождается фазным изменением гемодинамики в подвздошной кишке: вазоконстрикцией и последующей вазодилатацией, что биологически правдоподобно патофизиологическим механизмам неокклюзионных ишемических и реперфузион-ных повреждений слизистой оболочки кишечника. На этой основе разработана концепция механизма развития ЯНЭК у недоношенных новорожденных, связанного с приемом пищи.

Принципиально новым явилось установление регионарно зависимых различий в кишечной гемодинамике у новорожденных. Выявлено, что значения кровяного давления и периферического сопротивления в сосудах подвздошной кишки ниже, чем в сосудах тощей кишки. Указанная особенность кишечной гемодинамики у новорожденных определяет более высокую чувствительность подвздошной кишки к расстройствам системного и регионарного кровообращения и объясняет преимущественную локализацию спонтанных перфораций и ЯЫЭК в подвздошной кишке.

С учетом аите- и постнатальных факторов риска, патогенетических механизмов и патоморфологических закономерностей предложено определение ЯНЭК как самостоятельной нозологической формы.

Исследованы патоморфологические закономерности развития ЯНЭК и спонтанных перфораций желудочно-кишечного тракта у новорожденных. Выявлена роль гипоплазии мышечной оболочки подвздошной кишки в патогенезе спонтанных перфораций.

Выявлена ранее неизвестная закономерность в частоте спонтанных перфораций желудочно-кишечного тракта у новорожденных, а именно трехкратное увеличение их в структуре высоких перфораций по сравнению с низкими перфорациями. Доказано, что в структуре низких перфораций желудочно-кишечного тракта преобладают перфорации, обусловленные ЯНЭК, при этом с наиболее частой локализацией в подвздошной кишке.

Практическая значимость

Практическая значимость работы определяется научным обоснованием возможности прогнозирования возникновения ЯНЭК у новорожденных с соответствующими факторами риска и разработки мероприятий первичной профилактики заболевания.

Разработан дифференцированный подход в лечении новорожденных с ЯНЭК и перфорациями желудка и кишечника, позволивший улучшить результаты хирургического лечения. Доказан значимый клинический эффект лапароцентеза и перитонеального дренирования в лечении перфораций желудочно-кишечного тракта. Установлена высокая клиническая эффективность кишечных стом в лечении низких перфораций желудочно-кишечного тракта. Изучены причины летальности и выявлены факторы риска, определяющие неблагоприятный исход в лечении новорожденных с перфорациями желудочно-кишечного тракта.

Выявлены клинико-эпидемиологические закономерности перфораций желудочно-кишечного тракта у новорожденных.

Внедрение в практику

Результаты диссертационного исследования нашли применение в работе центра хирургии и реанимации новорожденных МУЗ «Ивано-Матренинская городская детская клиническая больница г. Иркутска», а также используются в учебном процессе кафедры хирургических болезней детского возраста ГОУ ВПО «Иркутский государственный медицинский университет». Материалы диссертационного исследования вошли в учебное пособие для студентов «Курс лекций но детской хирургии» (Иркутск, 2003, гриф УМО МЗ и МО РФ), учебник «Хирургические болезни детского возраста» (М.: Медицина, 2005).

Основные положения, выносимые на защиту:

1. Язвенно-некротический энтероколит - это внутриутробное пролонгированное патологическое состояние кишечника, вызванное гипоксически-ишемическим повреждением, персистирующее в постнатальном периоде после энтерального кормления в ишемические и реперфузионные состояния слизистой оболочки с возникновением некроза и образованием язв.

2. Факторы риска развития ЯНЭК и перфораций ЖКТ, обладающие качеством причины, следует классифицировать на антенатальные и постнаталь-ные. Наиболее значимым антенатальным фактором риска является пролонгированная внутриутробная гипоксия плода и задержка его внутриутробного развития. Определяющим фактором риска ЯНЭК в постнаталыюм периоде является энтеральное кормление.

3. Основными звеньями патогенеза ЯНЭК являются: 1) повышение сосудистой резистентности кровотоку в маточно-плацентарной и плодово-плацентарной системах кровообращения и снижение кишечного кровоснабжения в условиях внутриутробной пролонгированной гипоксии плода; 2) ишемические и реперфузионные повреждения слизистой оболочки подвздошной кишки вследствие энтерального кормления.

4. Преимущественная локализация патологического процесса в подвздошной кишке при ЯНЭК и спонтанных перфорациях объясняется регионарными особенностями кишечной гемодинамики у новорожденных.

5. Оптимальный объем хирургического лечения перфораций желудочно-кишечного тракта должен состоять из лапароцентеза, дренирования брюшной полости, предоперационной подготовки и ушивания полого органа при высоких перфорациях и формирования кишечной стомы - при низких перфорациях ЖКТ.

Апробации основных положений работы

Материалы исследования представлены на 4-м Российско-Японском медицинском симпозиуме (Иркутск, 1996), конференции молодых ученых России с международным участием «Фундаментальные науки и прогресс клинической медицины» (Москва, 1998), Сибирско-Американской научно-практической конференции «Современные проблемы педиатрии и детской хирургии» (Иркутск, 1998), конгрессе Тихоокеанской ассоциации детских хирургов (Пекин, 1999), обществе педиатров и детских хирургов госпиталя Святого Френсиса (Хартфорд, США, 1999), научно-практической конференции «Здоровье населения Иркутской области: проблемы и пути решения» (Иркутск, 2003), научно-практической конференции хирургов «Хирургия осложненных гастродуоденальных язв и осложненного рака толстой кишки. Новые технологии в хирургии» (Иркутск, 2004), Первом всемирном конгрессе по детской хирургии (Хорватия, Загреб, 2004), Канадской ассоциации детских хирургов (Канада, Виннипег, 2004), Пятом Российском конгрессе «Современные вопросы педиатрии и детской хирургии» (Москва, 2006), XIII съезде Ассоциации хирургов Иркутской области (Иркутск, 2007).

Структура и объем работы

Диссертация состоит из введения, обзора литературы, главы о материалах и методах исследования, четырех глав собственных наблюдений, заключения, выводов, практических рекомендаций, указателя литературы.

ВЫВОДЫ

1. Язвенно-некротический энтероколит является полиэтиологическим заболеванием, в возникновении которого принимают участие антенатальные и постнатальные факторы риска. К антенатальным факторам риска относятся хроническая внутриутробная гипоксия плода (ОШ = 4,12; 95% ДИ 1,78-9,4), задержка внутриутробного развития (ОШ = 2,91; 95% ДИ 1,29-6,56). Наиболее значимыми факторами риска в постнатальном периоде являются недоношенность (ОШ = 10,19; 95% ДИ 3,86-26,85), энтеральное кормление молочными смесями (ОШ = 10,25; 95% ДИ 3,97-26,59) и масса тела менее 1500 г (ОШ = 10,02; 95% ДИ 3,71-26,84).

2. Многофакторное математическое моделирование свидетельствует о наиболее высокой вероятности риска развития ЯНЭК при сочетании хронической внутриутробной гипоксии пломда, недоношенности (гестационный возраст менее 32 недель), энтерального кормления молочными смесями (ОШ = 12,3; 95% ДИ 3,33-45,46).

3. Хроническая внутриутробная гипоксия плода и задержка его развития сопровождаются увеличением сосудистой резистентности кровотоку в маточно-плацентарной и плодово-плацентарной системах кровообращения, вазоконстрикцией и редукцией кровотока в висцеральных органах, обусловливающие гипоксически-ишемические повреждения слизистой оболочки кишечника.

4. Повышение периферического сосудистого сопротивления в висцеральных органах плода подтверждается развитием компенсаторно-приспособительных механизмов в виде ангиоматоза тонкой кишки.

5. Закономерностью изменений кишечной гемодинамики у новорожденных, связанных с энтеральным кормлением, является двухфазный ее характер - вазоконстрикция, сменяющаяся вазодилатацией в сосудах подвздошной кишки, что соответствует патофизиологическим механизмам неокклюзионных ишемических и реперфузионных повреждений слизистой оболочки подвздошной кшпки.

6. Особенностью кишечной гемодинамики у новорожденных является регионарно зависимые различия в значениях кровяного давления и сосудистого сопротивления. Наиболее низкие показатели кровяного давления и периферического сопротивления в сосудах подвздошной кишки обусловливают ее высокую чувствительность к ишемическим состояниям и преимущественное поражение при ЯНЭК и спонтанных перфорациях.

7. Осложненные формы ЯНЭК гемодинамически характеризуются низкими регионарными значениями периферического сосудистого сопротивления, прогрессивно снижающиеся от состояния предперфорации кишки до перфорации.

8. С учетом патогенетических механизмов, ЯНЭК следует рассматривать как внутриутробное пролонгированное патологическое состояние кишечника, вызванное гипоксически-ишемическим повреждением, персисти-рующее в постнатальном периоде с развитием местного ишемически-реперфузионного процесса вследствие нарушения энтерального кормления.

9. Выявлены следующие клинико-эпидемиологические особенности перфораций ЖКТ у новорожденных: в общей структуре перфораций ЖКТ преобладают перфорации, обусловленные ЯНЭК; наиболее часто перфорации локализуются в подвздошной кишке; перфорации желудка у новорожденных могут быть первичными или спонтанными и вторичными, обусловленными сочетанными пороками развития; в общей структуре перфораций ЖКТ преобладают низкие перфорации.

10. Патоморфологической закономерностью спонтанных перфораций подвздошной кишки является гипоплазия мышечного слоя с отложением кальция в нем, что свидетельствует о врожденном происхождении патологического процесса. Отличительной патоморфологической особенностью спонтанных перфораций от перфораций при ЯНЭК является отсутствие ишемических и воспалительных изменений в слизистой оболочке кишки.

11. Особенностью клинического течения перфораций ЖКТ у новорожденных является синдром высокого внутрибрюшного давления и полиорганной недостаточности, определяющие тяжесть состояния у пациентов.

12. Лапароцентез и перитонеальное дренирование при перфорации ЖКТ являются патогенетически обоснованным лечением, которое позволяет улучшить результаты по следующим критериям клинической эффективности: СОР = 22,5 % (95% ДИ 22,3-23,1), САР = 10,6 %, ЧБНЛ = 9,4 (95% ДИ 7,5-11,2).

13. Высокая претестовая вероятность развития летального исхода при перфорациях ЖКТ у новорожденных определяется следующими прогностическими факторами: низкая масса тела (< 1500 г), недоношенность, множественные сочетанные пороки развития и сопутствующие заболевания, протяженность ишемического поражения кишечника.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. Недоношенные новорожденные с низкой массой тела, подвергшиеся хронической внутриутробной гипоксии, составляют группу пациентов с исходно высоким риском возникновения ЯНЭК, в связи с чем рекомендуется их госпитализировать в отделение неонаталыюй интенсивной терапии для ежедневного мониторинга и профилактики заболевания.

2. В комплекс мер первичной профилактики ЯНЭК у новорожденных группы высокого риска рекомендуется включать минимальное энтеральное кормление грудным молоком, которое не вызывает нарушений кровоснабжения слизистой оболочки кишечника.

3. Диагностику ЯНЭК у новорожденных группы высокого риска рекомендуется осуществлять на основании следующих специфических клинических, лабораторных и рентгенологических данных: вздутие живота, кровянистые выделения из прямой кишки, рвота, большое количество остаточного желудочного содержимого, диарея, нейтропения, тромбоцитопения, метаболический ацидоз, динамическая кишечная непроходимость, кишечный и портальный пневматоз, наличие жидкости в брюшной полости, отсутствие изменений в положении петель кишечника на повторной рентгенографии в течении 24-36 часов, пневмоперитонеум.

4. С учетом тяжести клинических проявлений и выбора оптимальной тактики лечения рекомендуется перфорации желудочно-кишечного тракта у новорожденных подразделять на высокие (перфорации желудка, двенадцатиперстной кишки, тощей кишки) и низкие (перфорации подвздошной кишки и толстой кишки), которые могут быть обусловлены ЯНЭК, врожденной кишечной непроходимостью, врожденной гипоплазией мышечного слоя органа.

5. Лапароцентез и дренирование брюшной полости при перфорациях желудочно-кишечного тракта являются патогенетически обоснованным лечением, что позволяет рекомендовать их выполнение в качестве экстренной операции, немедленно после постановки диагноза.

6. При срочных операциях по поводу перфораций кишечника, обусловленных ЯНЭК, рекомендуется ограничиться резекцией нежизнеспособного участка и формированием кишечной стомы, в связи с выраженным регионарным нарушением кишечной гемодинамики. Кишечный анастомоз целесообразно выполнить после клинической стабилизации пациента.

7. Рекомендуется следующая оптимальная тактика хирургического лечения перфораций желудочно-кишечного тракта у новорожденных: лапароцентез и дренирование брюшной полости, предоперационная подготовка, ла-паротомия и ушивание полого органа при высоких и низких перфорациях.