Автореферат и диссертация по медицине (14.00.10) на тему:Патогенетическое значение процессов перекисного окисления липидов, антиоксидантной защиты и системы гемостаза, коррекция их нарушений методом озонотерапии при роже

На правах рукописи

Загидуллина Альбина Ильгизаровна

ПАТОГЕНЕТИЧЕСКОЕ ЗНАЧЕНИЕ ПРОЦЕССОВ ПЕРЕКИСНОГО ОКИСЛЕНИЯ ЛИПИДОВ, АНТИОКСИДАНТНОЙ ЗАЩИТЫ И СИСТЕМЫ ГЕМОСТАЗА, КОРРЕКЦИЯ ИХ НАРУШЕНИЙ МЕТОДОМ ОЗОНОТЕРАПИИ ПРИ РОЖЕ

14.00.10. - Инфекционные болезни

Автореферат диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

I

Санкт-Петербург -2005

Работа выполнена в Государственном общеобразовательном учреждении

высшего профессионального образования Казанском государственном медицинском университете Федерального Агенства по здравоохранению и

социальному развитию

Научный руководитель: доктор медицинских наук, профессор

Фазылов Вильдан Хайруллаевич

Официальные оппоненты:

доктор медицинских наук, профессор Антонова Тамара Васильевна

доктор медицинских наук, профессор Иванов Константин Сергеевич

Ведущая организация:

Санкт-Петербургская государственная медицинская академия им. И.И.Мечникова

Защита диссертации состоится «я на заседании диссертационного совета

2005 г.

в «

Санкт-

часов на заседании диссертационного совета Д.208.090.02. при Петербургском государственном медицинском университете им. акад. И.П. Павлова (197089, г. Санкт-Петербург, ул. Рентгена, 12, в научно-исследовательском институте пульмонологии).

С диссертацией можно ознакомиться в научной библиотеке Санкт-Петербургского государственного медицинского университета им. академика И.П. Павлова (ул. Л.Толстого, 6/8).

Автореферат разослан <у#» с&есдиЛЛ^с^ 2005 г.

Ученый секретарь диссертационного совета доктор медицинских наук, профессор

А.Л. Александров

S/?oi> - ч

/2 iH7

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

Актуальность темы. Заболевания, вызванные ß-гемолитическим стрептококком группы А, широко распространены во всем мире. По данным ВОЗ около 100 миллионов человек ежегодно переносят первичную стрептококковую инфекцию, а рожа среди стрептококкозов по частоте регистрации занимает второе место после ангины. Заболеваемость рожей в России не имеет тенденции к снижению и составляет 1,4-2,2 на 1000 населения (Храмцов М.М., с соавт., 1998; Храмцов М.М., 2000; Жамбурчинова А.Н. с соавт., 2003). Рожа характеризуется частым (до 40-50%) переходом в рецидивирующую форму (Черкасов B.J1., 1986; Фролов В.М., с соавт., 1986; Амбалов Ю.М., 1991; Аитов К.А., 1992; Фазылов В.Х., 1996), развитием стойких лимфостазов и гнойно-воспалительных осложнений с длительной потерей трудоспособности (Фролов В.М., с соавт., 1993; Проворотов В .Я., с соавт., 1994; Королев М.П., с соавт., 2000). Многие авторы отмечают возросшую долю (до 50-80%) геморрагических форм рожи, в основе которых лежат серьезные нарушения на уровне гемостаза и сосудов микроциркуляции с развитием диссеминированного микротромбообразования, что определяет более тяжелое и затяжное течение инфекционного процесса, медленную репарацию ткани в очаге воспаления, частые осложнения (Амбалов Ю.М., 1991; Аитов К.А , 1992; Фазылов В.Х., 1996, 2003; Королев М.П., с соавт., 1998, Храмцов М.М., с соавт., 1998, Черкасов В.Л., с соавт., 1998, Бречка В.Г., 2000, Навасардян A.C., 2000; Пайков В.Л., 2005).

Несмотря на успехи, достигнутые в изучении этиопатогенеза рожи, сохраняется актуальность определения роли системы гемостаза при этом заболевании, в частности при формировании геморрагических форм, что позволит дополнить и совершенствовать патогенетическую терапию инфекции.

Одним из универсальных механизмов, участвующих в изменении интенсивности метаболических процессов в клетках организма и их мембранах, является перекисное окисление ненасыщенных жирных кислот преимущественно фосфолипидов (ПОЛ). Несомненно, что процесс липопероксидации является неспецифическим патогенетическим фактором клеточного повреждения, поэтому лабораторные данные о содержании продуктов ПОЛ в биологических объектах могут нести в себе информацию о глубине и степени выраженности патологического процесса. Изучение состояния ПОЛ и антиоксидантной системы (АОС) привлекло внимание исследователей, обнаруживших высокую информативность этих показателей в оценке тяжести течения и эффективности проводимого лечения многих воспалительных заболеваний (Сироткина М.М., 2002; Волков В.Т., 2002; Говорова Л.В., 2002; Контарева О.Г., 2002).

Среди методов метаболической коррекции в настоящее время признана озонотерапия. Применение озонотерапии в различных областях медицины обусловлено широким спектром лечебного воздействия озона и его производных (озоиидов) на организм, хорошей переносимостью и-практически отсутствием

I РОС НАЦИОНАЛЬНАЯ , I БИБЛИОТЕКА I

I ¿г^хт

побочных реакций (Змызгова A.B., с соавт , 2003; Menendes S., 1997; Maslennikov

0., et al, 1997). Озонотерапия оценивается как высокоэффективный и экономически выгодный лечебный метод (Горбунов С.Н, с соавт., 1998; Змызгова A.B., с соавт., 2003; Pug R, et al., 1997). Имеются единичные публикации, посвященные применению озонотерапии при роже (Алферина E.H., 2000; Навасардян A.C., 2000).

Цель исследования: на основании комплексного изучения процессов перекисного окисления липидов, активности антиоксидантной защиты и системы гемостаза дать клинико-патогенетическое обоснование применению озонотерапии как метода метаболической коррекции при роже.

Задачи исследования:

1. Изучить состояние перекисного окисления липидов и активности антиоксидантной системы крови у больных первичной и рецидивирующей формами рожи в динамике заболевания с учетом тяжести болезни, выраженности местного воспалительного процесса и частоты рецидивирования.

2 Выявить особенности динамики факторов сосудисто-тромбоцитарного и плазменно-коагуляционного звеньев гемостаза у больных рожей в зависимости от фазы синдрома ДВС и выраженности геморрагического синдрома.

3 Сопоставить показатели оксидантно-антиоксидантной системы и гемостаза у больных рожей и оценить их значение в определении тяжести инфекционного процесса.

4 Изучить влияние озонотерапии при роже на клиническое течение заболевания, а также показатели оксидантно-антиоксидантной системы и гемостаза.

5. Оценить отдаленные результаты озонотерапии при роже по данным диспансерного наблюдения за больными.

Научная новизна исследования.

1. В результате комплексного изучения состояния оксидантно-антиоксидантной и гемокоагуляционной систем в динамике заболевания при разных формах рожи получены новые данные о степени мембранных нарушений в сочетании с активацией сосудисто-тромбоцитарных и плазменных факторов свертывания крови, определяющих тяжесть инфекционного процесса.

2. Впервые при роже проведена клиническая апробация системной озонотерапии и установлено ее корригирующее влияние на разнонаправленные показатели активации системы «перекисное окисление липидов антиоксидантная защита» и нарушения гемостаза, что способствовало ускорению купирования ведущих клинических синдромов болезни (интоксикации, локального воспалительного процесса, регионарного лимфаденита и лимфангоита).

Научно-практическая значимость исследования.

На основании комплексного клинико-лабораторного обследования больных рожей с учетом периода, кратности течения болезни (первичная или рецидивирующая формы) и тяжести инфекционного процесса обоснована роль нарушений оксидангно-антиоксидантной системы и гемостаза в патогенезе

формирования геморрагических форм болезни и его хронического рецидивирующего течения.

Обоснованы противовоспалительный и противоотечный эффекты озонотерапии в комплексном лечении больных рожей в остром периоде болезни через восстановление нарушенных звеньев гемостаза и оксидантно-антиоксидантной системы.

Внедрение результатов исследования.

Разработанные практические рекомендации внедрены в практику стационарных условий городской клинической инфекционной больницы и КИЗов поликлинического отделения городской больницы №7 и городской поликлиники №17 г.Казани.

Материалы исследования используются в учебном процессе на кафедре инфекционных болезней Казанского государственного медицинского университета.

Апробация работы.

Основные положения диссертации были доложены и обсуждены на заседаниях проблемной комиссии КГМУ по вопросам диагностики, лечению и профилактике инфекционных болезней (г.Казань, 2002, 2004), на VI Российском съезде врачей-инфекционистов (СПб, 2003), Всероссийской научной конференции молодых ученых «Актуальные вопросы инфекционной патологии-2005» (СПб, 2005), X Всероссийской научно-практической конференции «Молодые ученые в медицине» (г.Казань, 2005), представлены в виде стендовых докладов на IX Всероссийской научно-практической конференции «Молодые ученые в медицине» (г.Казань, 2004) и Всероссийской научной конференции «Постгеномпая эра в биологии и проблемы биотехнологии» (г.Казань, 2004).

Основные положения, выносимые на защиту.

1. Показатели перекисного окисления липидов и активности антиоксидантной системы у больных рожей в динамике заболевания являются объективным критерием тяжести острой фазы чем тяжелее процесс, тем выше уровень образования продуктов липопероксидации, сопровождающийся различной степенью ингибирования активности факторов антиоксидантной защиты, которое сохраняется до 6 месяца диспансерного наблюдения у рсконвалесцснтов рожи тяжелых геморрагических и часто рецидивирующих форм болезни.

2. Выявленные нарушения гемостаза у больных рожей в остром периоде заболевания характеризуют фазный характер (от гипер- до гипокоагуляции) синдрома ДВС в зависимости ог тяжести инфекционного процесса Наличие клинически выраженного геморрагического синдрома, исходных гемокоагуляционных нарушений с длительным их сохранением в периоде ранней реконвалесценции являются предрасполагающими факторами формирования рецидивов рожи.

3 Выявленные связи между параметрами гемостаза и оксидантно-антиоксидантной системы у больныч рожей позволяют определить 1яжесть

инфекционного процесса и прогнозировать формирование рецидивов рожи уже в периодах угасания клинических симптомов и ранней реконвалесценции.

4. Озонотерапия в комплексном лечении больных рожей в остром периоде заболевания оказывает положительное влияние на клиническое течение (купирование синдромов интоксикации и локального воспаления), проявляя противовоспалительный, ангиопротективный, дезагрегационный,

антитромботический и антиоксидантный эффекты.

Публикации.

По материалам диссертации опубликовано 8 печатных работ Структура и объем диссертации.

Диссертация написана на русском языке, состоит из введения, обзора литературы, 4 глав, обсуждения результатов, выводов, практических рекомендаций, указателя литературы (содержит 265 источников, из них 90 иностранных). Диссертация изложена на 204 страницах машинописного текста, иллюстрирована 50 таблицами, 9 рисунками.

СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ Материалы и методы исследования.

Клинический набор материала проводился в 2001-2004 г.г. на базе клинической инфекционной больницы им. А.Ф. Агафонова г. Казани.

Под наблюдением находились 175 больных различными формами рожи в возрасте от 17 до 75 лет (54,40+0,86). Мужчин было 51 (29,1%), женщин - 124 (70,9%). Тяжелое течение болезни отмечалось у 70 (40,0%) больных, среднетяжелое - у 105 (60,0%). Тяжесть клинической картины заболевания оценивалась по выраженности синдрома интоксикации и характеру локальных поражений. Для этого использовали разработанную В.Х.Фазыловым (1990) систему дифференцированной клинической характеристики и оценки тяжести локального процесса с учетом размера очага, степени лимфатического отека, глубины поражения. Эритематозная форма наблюдалась у 65 (37,1%) больных, эритематозно-буллезная 7 (4,0%), эршематозно-геморрагическая - 51 (29,1%), буллезно-геморрагическая - 52 (29,7%) Пациентов с первичной рожей было 82 (46,9%), повторной - 9 (5,1%), рецидивирующей - 84 (48,0%), из них часто рецидивирующей - 12 (14,3%), с ранними рецидивами болезни - 20 (23,8%). Преимущественно наблюдалось поражение нижних конечностей - у 161 (92,0%) больного, лица - у 14 (8,0%). Гнойные осложнения отмечались (абсцесс, флегмона) у 7 (4,0%) больных. Из фоновых сопутствующих заболеваний чаще регистрировались хроническая венозная недостаточновсть или патология лимфообращения нижних конечностей (73,7%), микозы стоп (73,1%), сахарный диабет (11,4%).

В первые 3 дня от начала заболевания в стационар поступило 48,6% больных, на 4-6 дни болезни - 46,3%, на 7-9 дни - 5,1%.

Все больные получали общепринятую терапию' тгпотропную -преимущественно антибиотики пенициллинового ряда, а в тяжелых случаях и часто рецидивирующей форме - цефалоспоримы III поколения в комбинации с

линкозамидами (лиикомицин); патогенетическую - антигистаминные средства (преимущественно супрастин), поливитамины, глюканат кальция; местную аппликации 15% раствора димефосфона 3 раза в день.

Для изучения влияния озонотерапии на клиническое течение и параметры оксидантно-антиоксидантной системы и гемостаза при роже, больные были разделены на две группы: «основную», поступивших с нечетным и «контрольную» - с четным регистрационным номером истории болезни. Больные основной группы (78 человек) получали озонотерапию на фоне общепринятого лечения. Работа с медицинским озоном проводилась в соответствии с методическими рекомендациями Минздрава РФ «Техника озонотерапии», 1991,1996. Для получения озона использовали аппарат «Озон-М-50» (завод им. Лепсе, г.Киров), способный создавать концентрацию газа на выходе 50 мг/л. В качестве инфузионной среды был выбран 0,9% раствор хлорида натрия 200 мл. Озонирование физиологического раствора проводили по методике предложенной Г.А. Бояриновым (2000), в стандартном флаконе по 200 мл, через который в течение 15 минут пропускалась озонокислородная смесь, до достижения концентрации озона в растворе 4,12+0,09 мкг/мл, после чего раствор вводился внутривенно капельно со скоростью 80-120 капель в мин в течении 3040 минут (Бояринов ГА., соавт., 2000). Количество процедур 5, коюрые выполнялись ежедневно. Для определения концентрации озона в растворе при выполнении озонотерапии мы руководствовались данными, полученными Г.А. Бояриновым (2000) и определяли спектрофотометрическим методом на аппарате «УОТА-60-01» («Медозон», г.Москва). Контрольной группе больных (97 человек) на фоне общепринятой терапии вместо озонированного инфузионного раствора вводили 0,9% (изотонический) раствор натрия хлорида 200 мл внутривенно капельно №5 ежедневно.

Обследование больных проводили в острый период болезни - при поступлении в стационар и в периоде ранней реконвалесценции перед выпиской из стационара, а также в течение 1 года диспансерного наблюдения (через 1, 3, 6, 12 месяцев).

Клинико-функциональным методом исследования тканевого отека при роже нижних конечностей являлась антропометрия. Одним из показателей выраженности отека при одностороннем поражении служит разность окружностей больной и здоровой конечностей, которую измеряли на симметричных участках на 4 стандартных уровнях: верхняя греть голени, средняя треть голени, нижняя треть голени и стопа. Однако, сама по себе абсолютная величина разности недостаточно информативна. Для наглядное)и использовался более объективный критерий - коэффициент ассимегрии конечностей (КА), вычисляемый по формуле Альбертона И.Н. (1981).

Специальные методы исследования процессов перекисною окисления липидов (ПОЛ) и антиоксидантной системы (АОС) проводились на базе ЦНИЛ КГМУ при консультативной помощи ведущего научного сотрудника, д м н Валеевой И.Х..

Критерием оценки процессов ПОЛ послужило накопление его начальных и конечных продуктов в сыворотке крови - диеновых конъюгатов ненасыщенных высших жирных кислот (мкмоль/л) и ТБК-взаимодействующих продуктов - малонового диальдегида (мкмоль/л), которые определяли по методу В.Б. Гаврилова и соавт. (1983,1987).

Функциональное состояние антиоксидантной защиты организма оценивали по активности каталазы эритроцитов (мккатал/л) по методу М.А. Королюка и соавт. (1988), пероксидазы эритроцитов крови (мкмоль/мин/л) - по методу Т.Попова, Л. Нейковской (1971), содержание церулоплазмина (мг%) - по Э В.Тену (1981), общую антиокислителью активность сыворотки определяли по методу Ю.Г. Азнабаевой с соавт. (2001).

Состояние сосудисто-тромбоцитарного звена гемостаза оценивали по определению числа тромбоцитов фазовоконтрастным методом по В.К. Петерсу (1976), агрегации тромбоцитов (%) по G.V Born в модификации А.Д. Сторожева (1975), тромбоцитарному фактору - IV (%) по В.Г. Лычеву (1993), индексу антиагрегационной активности сосудов (%) по А А Фишеру с соавт. (1983), активности фермента 5'-нуклеотидазы (нкат) по D Campbell в модификации И.А Андрушко (1989). Прокоагулянтно-фибринолитическое звено оценивали определением концентрации протромбина (%) по В.Н. Туголукову (1952), фибриногена (г/л) микрометодом по В.Г. Лычеву (1993), растворимых комплексов фибрин-мономера (г/л) по J. Stachurska et al. (1972), антитромбина-III (%) по U. Abildgaard et al. (1970), суммарной фибринолитической активности крови (%) по В.А. Монастырскому с соавт. (1988).

Для сравнения показателей систем «ПОЛ-АОС» и гемостаза больных рожей с «нормой» нами было обследовано 50 здоровых лиц в возрасте от 30 до 60 лет (52,50+1,25).

Статистическая обработка полученных результатов исследования проводилась общепринятыми методами вариционной статистики на компьюторе «Pentium» с помощью стандартных программ «Statistika» и графического изображения Microsoft Excell.

Результаты исследования и их обсуждение.

В разгар рожи у всех пациентов выявлены нарушения в оксидантно-антиоксидантной системе организма, которые зависели от кратности течения болезни, что может подтверждать существование различий в патогенезе первичной и рецидивирующей рожи. Так. содержание первичных и конечных продуктов ПОЛ в разгар заболевания было достоверно более высоким, чем у здоровых лиц, но при этом концентрация ДК у пациентов с ПР на 28,5% (8.5610,23; Р<0,001). а МДА - на 21,7% (3,36+0,09; Р<0,001) выше, чем при PP. Показатель суммарной АОА у пациентов с рецидивирующей формой болезни на 16 6% (19,20+1,04; Р<0.05), а активность антиоксидантного фермента КЗ - на 14 7% (786.16+18,19; Р^0,001) отмечались ниже соответствующих значений у первичных больных в острый период болезни Активация ПОЛ - универсальный компонент неспецифической реакции организма на экстремальные воздействия

который можно рассматривать, как адаптационный процесс (Зенков Н.К. с соавт, 2001). Существует мнение, что процессы ПОЛ являются обязательным компонентом и первичным модулятором стресс реакции по Селье (Барабой В.А. с соавт, 1992; Зенков Н.К. с соавт., 2001) Поэтому при рецидивирующей роже мы наблюдаем истощение антиоксидантной защиты и снижение адаптационных возможностей организма. В периоде ранней реконвалесценции у больных рожей показатели ПОЛ и активности АОС не достигали уровня здоровых лиц. Разницы по показателям продуктов липопероксидации в этом периоде болезни между первичной и рецидивирующей формами не наблюдалось, но происходило достоверное снижение активности ПЗ на 14,3% (43,42+2,57; Р<0,05) и суммарной АОА на 21,1% (15,27+1,42; Р0,05) у пациентов с ПР относительно показателей больных с РР. Это связано, скорее всего, с наибольшим расходованием активности АОС на нейтрализацию токсических продуктов ПОЛ при первичной форме болезни.

Состояние оксидантно-антиоксидантной системы в разгар заболевания зависело от выраженности местного воспалительного синдрома. Степень этих изменений соответствовала глубине патологического процесса. Самые высокие показатели продуктов липопероксидации и самая низкая активность антиоксидантных ферментов наблюдались при I сморрагических формах, особенно при буллезно-геморрагической Так, содержание первичных продуктов ПОЛ (ДК) при эритематзной форме ПР на 13,5% (7,7210,31; Р<0,01) отмечалась ниже показателя больных с геморрагическими формами У первичных больных показатели МДА не зависели от характера локальных изменений. При РР эритематозной форме концентрация ДК в крови были снижены на 11,6% (6,24+0,25; Р<0,05), а МДА на 32,6% (2,2Н0,12, Р-0,001) по сравнению с показателями при геморрагических вариантах болезни. Процесс ПОЛ является одним из наиболее сильных модификаторов биологических мембран, который влияет на и,ч физико-химические свойства и проницаемое 1ь (Владимиров Ю.А, Арчаков Р М., 1972; Биленко М В., 1989;). Закономерно, что уровень содержания продуктов ПОЛ более высокий при геморрагических формах рожи Низкая активность ферментативного звена антиоксидантной защиты регистрировалась на протяжении всего заболевания независимо от формы местного процесса При РР в разгар болезни активность КЗ при геморрагических формах регистрировалась ниже на 11,7% (738,44+20,50; Р-^0,001) (особенно при самых тяжелых вариантах течения местного процесса - буллезно-геморрагических - на 18,8%, Р<0,001) показателей пациентов с эритемаюзной рожей, а перед выпиской больных из стационара уровень активности этого фермеша становится примерно одинаковым у всех больных. При Г1Р разница между уровнем активности КЗ в зависимости от локальных изменений наблюдалась только в период ранней реконвалесценции- при буллезно-геморрагической форме показатепь на 13,3% (790.33+35,28; Р0,05) ниже, чем при эритематозной Некоторые авторы считают, что оценка уровня КЗ клеток крови может служить тестом, выявляющим прооксидангный сдвиг в организме (Кашулина АП, Сотникова Е Н , 1996) При первичной форме рожи п разгар заболевания

активность другого антиоксидантного фермента ПЗ эритроцитов проявила достоверную зависимость от формы местного процесса - более низкие показатели соответствовали более тяжелому течению: при геморрагических формах ниже на 18,4% (41,96+1,64; Р<0,05), чем при эритематозной. Одним из основных антиоксидантов плазмы и внеклеточной жидкости является церулоплазмин (Беленко М.В., 1989). Церулоплазмин также является реактантом острой фазы воспаления (Зенков Н.К. с соавт., 2001), поэтому вполне объяснимо, что при тяжелом течении местного воспалительного процесса, т е при геморрагических формах он имел более высокие показатели относительно эритематозной рожи: при ПР - на 7,3% (62,06±1,36; Р<0,01), при РР - разница была не достоверной. В остром периоде заболевания наблюдалась активация неферментативного звена АОС - повышение уровня суммарной АОА в группе пациентов с эритематозно-геморрагической рожей (при ПР - на 65,3%, 29,21+2,03, Р<0,001; а при РР - на 82,2%, 26,64+2,56, Р<0,001, выше, чем при эритематозной форме), что возможно связано с наиболее адекватной стимуляцией защитной системы, так как при этой форме местного процесса уже происходяг более глубокие метаболические сдвиги, чем при эритематозной форме, но возможности адаптации еще не истощены. В периоде ранней реконвалесценции суммарная АОА у всех больных с ПР ниже уровня здоровых лиц за счет потребления в процессах нейтрализации токсических продуктов ПОЛ. Перед выпиской пациентов из стационара показатели содержания продуктов ПОЛ и активности ферментативного звена АОС не достигали уровня здоровых лиц.

Кинетика продуктов ПОЛ отражает эндогенную интоксикацию (Липковская И.В., 1988; Бурмакова Л.М., соавт., 1999). Поэтому нам было интересно рассмотреть состояние оксидантно-антиоксидантной системы при роже в зависимости от тяжести заболевания. При первичной форме рожи наиболее четкая зависимость от степени тяжести болезни в разгар болезни наблюдалась на показателях ДК: при тяжелом течении - на 14,4% (9,24+0,46; Р<0,05) выше, чем при среднетяжелой. При РР в разгар болезни при тяжелой степени содержание первичных (на 23,8%; 7,49+0,35, Р<0,01) и вторичных продуктов ПОЛ (на 1\,7%\ 3,63+0,21, Р<0,001) было достоверно более высоким, а активность КЗ более низкой (на 17,5%; 701,16+33,93, Р<0,001), относительно уровня среднетяжелых больных Активность неферментативного звена АОС при РР также зависела от тяжести инфекционного процесса- церулоплазмин повышался при тяжелых формах (61,69+1,47; на 10,7% относительно среднетяжелой формы, Р0,001), отражая остроту воспаления, а суммарная АОА снижалась у среднетяжелых больных за счет «расхода», а также, возможно, за счет недостаточной «стимуляции», и была ниже, чем у тяжелобольных на 34,5% (15,68+185; Р<0,01). При рецидивирующей роже в разгар заболевания достоверная зависимость процессов оксидантно-антиоксидантной системы от тяжести инфекционного процесса выражается по нескольким показателям (ДК, МДА, АОА, КЗ, церулоплазмин), тогда как при первичной форме тяжесть

инфекционного процесса более наглядно видна на изменении содержания первичных продуктов липопероксидации.

Местный воспалительный процесс при роже характеризуется выраженностью локального отека, который у больных рожей является объективным критерием тяжести острой фазы (Пайков В.Л., 2005). Распределив наших пациентов на группы в зависимости от степени локального отека (но бальной системе В.Х. Фазылова, J990), мы обнаружили четкую зависимость уровня содержания первичных и вторичных продуктов ПОЛ в разгар заболевания от выраженности отечного синдрома: чем выше степень локального отека, тем больше концентрация этих продуктов, наиболее выраженная между группами с HI и IV степенями отека (ДК: при ПР - на 30,8%, Р<0,05, при РР - на 40,2%, Р<0,01; МДА: на 31,1%, Р<0,05; на 61,7%, Р<0,01 соответственно). В периоде ранней реконвалесценции содержание ДК и МДА при Г1Р не достигает уровня здоровых лиц, тогда как у больных с рецидивирующей формой с изначально более низкими значениями, происходит нормализация показателей ДК при 1-Й степени, МДА при I-II и III степенях отечного синдрома. Некоторые показатели антиоксидангной защиты заметно изменялись при увеличении местного отека. При IV степени отека до начала лечения наблюдались самые низкие показатели суммарной АОА (при ПР - 16,16+3,05, на 28,7%, Р<0,05; при РР - 16,91+2,66, на 25,4%, Р<0,05 ниже уровня здоровых лиц), активности КЗ ( при ПР - 815,68+42,44, на 23,5%, Р<0,001; при РР -726,89+25,25, на 31,8%, Р<0,001 ниже уровня здоровых лиц). В раннюю реконвалесценцию у больных с ПР показатели активности КЗ при IV степени отека еще более снижались, достоверно отличаясь от уровня активности фермента при III (на 29,2%; 970,49±38,29, Р<0,001) и 1-И ( на 24,5%; 909,00+29,61, Р0,01) степенях отека. Таким образом, мы можем предположить, что чем более выражена прооксидантная направленность изменений в оксидантно-антиоксидантной системе крови, тем больше нарушена сосудистая проницаемость, обуславливающая формирование отека при роже. Церулоплазмин, как острофазный белок в разгар заболевания наиболее высокие значения имел при III степени отека конечности (при ПР - 61,33+1,27, на 9,1%, Р<0,01; при РР 61,86+1,64, на 10,1%, Р<0,01 выше уровня здоровых лиц), а при IV степени его показатели снижались до нормального уровня, что возможно связано с повышенным расходом на нейтрализацию токсических продуктов липопероксидации и активных радикалов Активность ПЗ не проявила зависимости от выраженности отека, оставаясь на низком уровне на протяжении всей болезни (Р<0,001).

Рецидивы рожи возникают у каждого третьего пациента (Черкасов В.Л., 1986; Фазылов В.Х.,1996) Это следует признать весьма серьезным фактом, который заслуживает тщательного анализа При ранних рецидивах и ЧРР в разгар заболевания наблюдалось более высокое содержание ДК (на 50,7%; 8,38+0,23. Р<0,001) и МДА (на 31,7%. 3,24+0,17, Р<0,01), а гакже более выраженное )гнетение активности КЗ (на 11,9%; 726,528,53, Р<0,01), чем при поздних рецидивах рожи и РРР Дале в раннюю реконвапесценцию при ранних

рецидивах и ЧРР показатели первичных продуктов ПОЛ (на 68,3%; 8.80+0,55, Р<0,001) оставались на столь же высоком уровне, как и в разгар болезни; этому процессу сопутствовали более низкие показатели церулоплазмина (на 8,1%; 53,49+1,72, Р<0,05) и КЗ (на 17,1%; 746,73+38,16, Р<0,05), чем в сравниваемой группе больных. Таким образом, при ранних рецидивах рожи и ЧРР мы наблюдали наибольшую интенсификацию процессов липопероксидации, которая возможно, определяется патогенетическими особенностями: повышение циркулирующих и фиксированных в дерме ЦИК, наиболее выраженный аутоиммунный компонент с повышением уровня аутоантител к антигенам дермы, тимуса, сосудов (Фазылов В.Х , 1996; Емельянова АН., 2000). Более выраженное угнетение АОС в данной группе больных можно связать со снижением адаптационных возможностей АОС, что возможно при продолжительных воздействиях факторов, индуцирующих процессы ПОЛ (Биленко М.В., 1989; Барабой В.А., соавт., 1992). Высокие концентрации продуктов ПОЛ в периоде реконвалесценции у больных с ЧРР и ранними рецидивами могли влиять на сосудистую проницаемость, способствуя формированию состояния предотека, которое так характерно для этих пациентов.

Анализируя полученные результаты, следует отметить, что значительные изменения, выявленные в оксидантно-антиоксидантной системе, по-видимому, являются неотъемлемым и обязательным компонентом патогенеза рожи Сохранение повышенного содержания продуктов липопероксидации и сниженной активности антиоксидантной системы организма в периоде ранней реконвалесценции (при клиническом выздоровлении) у больных рожей на фоне общепринятой терапии, особенно при геморрагических формах, указывает на незавершенность воспалительной реакции и глубокие метаболические сдвиги, требующие разработки методов коррекции выявленных нарушений.

Существуют работы, которые указывали на активизацию процессов ПОЛ (Липковская И В , 1988; Кузнецов В И., 1998; Мамыкина В М., соавт., 2003) и гемокоагуляции (Кортев С.А., 1985; Картамышев A.A., 1989; Фазылов В.Х., 1996; Емельянова А Н., 2000) при роже Нами были изучены взаимосвязи между системой «ПОЛ-АОС» и гемостазом.

При среднетяжелой форме рожи регистрировались гемокоагуляционные нарушения, которые носили фазный характер синдрома ДВС. что указывает на неоднородность состояния гемостаза в данной группе больных и является переходным периодом от гипер- к гипокоагуляционной фазе. Так, у 58,2% больных с преимущественно эритематозным и эритем атозно-буллезным процессами (65,6%) и наименьшими проявлениями эритематозно-геморрагического (34.4%), в разгаре болезни была зарегистрирована гиперкоагуляционная направленность синдрома ДВС, независимо от кратности заболевания Последняя характеризовалась активацией сосудисто-тромбоцитарного звена - повышением уровня фермента 5'-НА в 2,5 раза (177,45±5,20; Р<0,001) относительно показателей здоровых лиц ТФ-4 - на 73,9% (75,40+2,09, Р<0,001) степени Аг Тг - на 62,6% (95,15+4,46; Р<0,001) на фоне уменьшения числа тромбоцитов на 17,0%. (265,50-8,35; Р<0,001) и

антиагрегационного индекса - на 20,0% (80,00+3,45, Р<0,05), а также факторов плазменно-фибринолитического звена - повышением концентрации протромбина - на 27,5% (102,00+3,61; Р<0,001), фибриногена на 76,5% (6,00+0,12; Р<0,001), РКФМ - в 3,5 раза (0,35+0,08; Р<0,01), АТ-Ш - на 31,6% (125,00+4,52; Р<0,001) на фоне стабильной суммарной ФАК. В периоде ранней реконвалесценции у данной группы больных сохранялась гиперкоагуляционная направленность гемостаза несмотря на достоверные изменения некоторых показателей на фоне клинического выздоровления - повышенная концентрация протромбина (на 12,5%, Р<0,05), фибриногена (на 33,8%, Р<0,001), РКФМ (в 2,3 раза, Р<0,05), АТ-Ш (на 10,5%, Р<0,05), активность 5"-НА (на 102,7%, Р<0,001), ТФ-4 (на 57,6%, Р<0,001), агрегация тромбоцитов (на 46,4%, Р<0,001) при сохраняющемся низком их числе (ниже на 21,4%, Р<0,001) и сниженном антиагрегационном индексе (на 24,5%, Р<0,05). В динамике заболевания наблюдалось достоверное снижение следующих показателей: ПРН - на 11,8% (<0,05), ФГН - на 24,2% (<0,001), АТ-Ш - на 16,0% (<0,001), 5-НА - на 18,3% (<0,001).

У 41,8% среднетяжелых больных, из которых эритематозно-геморрагическими и буллезно-геморрагическими формами - 82,6%, эритематозными и эритематозно-буллезными - 17,4%, в разгаре болезни регистрировалась гипокоагуляционная направленность синдрома ДВС, которая характеризовалась достоверным уменьшением числа тромбоцитов на 31,3% (220,00+6,50; Р<0,001) по сравнению с показателями здоровых лиц и на 17,1% (<0,001) по сравнению с показателями больных в фазу гиперкоагуляции. Агрегация тромбоцитов была достоверно пониженной на 23,1% (45,00^1,93; Р<0,001) по сравнению с показателями здоровых лиц и на 52,7% (<0,001) по сравнению со степенью функциональной активности тромбоцитов пациентов в гиперкоагуляционную фазу. Активность фермента 5'-нуклеошдазы была в 3 раза (215,40+9,20; Р<0,001) выше нормального уровня, на 21,4% (<0,01) выше показателя больных в гиперкоагуляционную фазу ДВС-синдрома. Уровень ТФ-4 отмечался выше нормы на 53,2% (66,4П2,80; Р<0,001) и ниже на 11,9% (<0,05), чем у пациентов с гиперкоагуляцией. В плазменном звене отмечалось достоверное увеличение концентрации фибриногена на 39,7% (4,75+0,18; Р<0,001) по сравнению со здоровыми лицами, но уменьшение на 20,8% (<0,001) по сравнению с больными в гиперкоагуляционную фазу, что расценивалось нами как его потребление в процессе свертывания крови. Уровень естественного антикоагулянта АТ-Ш был снижен на 21,1% (75,00+3,00; Р<0,001) относшельно нормы и на 40% (<0,001) ниже, чем в вышеописанной группе пациентов, а ФАК понижена на 35,5% (64,50+4,50, Р<0,01) и 39,4% (<-0,001) соответственно По остальным показателям гемостаза нами не были выявлены различия между анализируемыми группами больных. В динамике заболевания наблюдалось достоверное уменьшение показателя активности 5'-нуклеотидазы па 23,3% (<0,001), уменьшение числа тромбоцитов на 10,7% (<0,05) и уровня АТ-Ш на 14,0% (<0,05), не достигая уровня здоровых лиц.

В периоде ранней реконвалесценции в этой группе пациентов сохранялась гипокоагуляционная направленность изучаемых показателей. На уровне сосудисто-тромбоцитарного звена гемостаза сохранялось повышение активности фермента 5'-нуклеотидазы в 2,3 раза (Р<0,05), агрегации тромбоцитов на 17,1% (<0,001). На уровне плазменного звена снижение уровня АТ-Ш на 10,0% (<0,001) и ФАК на 34,5% (<0,001). Остальные показатели не отличались от таковых в фазе гиперкоагуляции.

У тяжелых больных рожей в разгар заболевания регистрировалась гипокоагуляционная фаза синдрома ДВС, направленность которой сохранялась и в стадии ранней реконвалесценции. У всех больных с тяжелым течением болезни, с четко выраженным буллезно-геморрагическим процессом в локальном статусе, в разгаре заболевания отмечалась гипокоагуляционная фаза ДВС-синдрома, характеризующаяся нижеследующими показателями. Число тромбоцитов снижалось на 50,0% (160,0014,82; Р<0,001) относительно уровня здоровых лиц, их агрегация - на 40,2% (35,00+1,51; Р<0,001) и анти-АГ индекс на 47,5% (52,50+4,50; Р<0,001) на фоне повышения активности сосудистого фактора тромбопластинемии - фермента 5'-нуклеотидазы в 3,4 раза (245,61+6,30; Р<0,001), тромбоцитарного фактора-4 - на 96,1% (85,00+4,45; Р<0,001). Показатель фибриногена достоверно не отличался от уровня здоровых лиц, но был на 46,7% (Р<0.001) ниже, чем у среднетяжелых больных с гиперкоагуляцией и на 32,6% (<0,001) ниже, чем у среднетяжелых с гипокоагуляцией. Эту разницу можно расценить как следствие более глубокого потребления фибриногена в процессе свертывания крови у тяжелых больных. Уровень РКФМ был повышеным в 4 раза (0,40+0,06; Р<0,001) относительно нормы, а АТ-Ш и ФАК были снижены на 30,7% (65,83±4,25; Р<0,001) и 54,5% (45,50±4,20; Р<0,001) соответственно В период ранней реконвалесценции у тяжелых больных сохранялись гипокоагуляционные изменения в сосудисто-тромбоцитарном звене-снижение числа тромбоцитов (35,9%, Р^0,00Т), их агрегационной способности (на 31.6%, Р<0,001). антиагрегационного индекса (на 39,9%, Р<0,01) на фоне повышенной активности фермента 5'-НА (в 2,8 раза, Р<0,001) и ТФ-4 (на 69,6%, Р0,001). На уровне плазменного звена >акже сохранялись снижение ПРН (на 10,0%, Р<0,05), АТ-Ш (на 26,3%, РОДИ), ФАК (на 43,6%, Р<0,01) при повышенном уровне ФГН (на 17,6%, Р<0,001) и РКФМ (в 3,5 раза, Р<0,01). В динамике заболевания достоверно снижалась активность 5'-НК на 19,0% (<0,001), уменьшалось число тромбоцитов на 28,1% (<0,001) и концентрации ФГН-на 25,0% (0,001).

Впервые при роже нами был проведен анализ по рангам корреляционных связей между показателями системы «ПОЛ-АОС» и гемостаза При тяжелых формах рожи, включая геморрагическую, выявлены максимально тесные связи между показателями оксидантно-антиоксидантной и гемокоагуляционнон систем, что подтверждено большим количеством корреляций (умеренные и сильные корреляционные связи) В 1 иперкоагуляшюнную фазу синдрома ДВС были выявлены 17 пар показателей с умеренными корреляционными связями где чаше наблюдались связи между

продуктами ПОЛ и факторами сосудисто-тромбоцитарного звена гемостаза В гипокоагуляционную фазу синдрома ДВС были выявлены: 5 пар показателей с сильными корреляционными взаимосвязями, где чаще фиксировались связи между продуктами ПОЛ и РКФМ, 18 пар - с умеренными корреляционными связями - чаще между продуктами ПОЛ, активностью ПЗ и факторами сосудисто-тромбоцитарного звена гемостаза.

Изменения в оксидантно-антиоксидантной и гемокоагуляционной системах указывают на формирование тесных взаимосвязей между механизмами мембранных нарушений и каскадом активации системы гемостаза, прогностически определяющие диссеминированное микротромбообразование при различных формах тяжести рожи, особенно при геморрагических вариантах.

На основании изложенных выше данных по изучению взаимосвязей между системой гемостаза и продуктами активации системы «ПОЛ-АОС» логично создаются предпосылки для поиска новых путей интегральной корригирующей терапии нарушений в этих системах В эгом плане вызывают большой интерес методы окислительной терапии, широко применяемые в клинической медицине, в частности озонотерапия.

Одной из задач настоящего исследования было изучение влияния системной озонотерапии на клинико-биохимические параметры у больных рожей.

Включение озонотерапии в комплексное лечение среднетяжелой рожи оказывало выраженный положительный клинический эффект, характеризующийся достоверным сокращением по сравнению с контрольной группой сроков развития следующих клинических показателей: продолжительности лихорадки - на 1,4 дня (^0,001), интоксикационного синдрома - на 1,98 дня (<0,001), локального болевого синдрома - на 3,83 дня (<0,001), разрешения местного воспалительного процесса - на 1,95 дня (-^0,001), в частности, буллезного процесса до образования корочек - на 1,43 дня (<0,05), длительности отека - на 2,72 дня (<0,001), купирования регионарного лимфаденита - на 0,74 дня (<0,01), среднего койко-дня - на 2,36 дня (<0,001). У больных со среднетяжелым течением явным преимуществом озонотерапии оказалось отсутствие гнойно-воспалительных осложнений и трансформаций эритематозной формы в буллезную и геморрагическую по сравнению с контрольной, где их наблюдали соответственно в 3,1% и 9,2% случаев.

У пациентов с тяжелой формой рожи на озонотерапии также ускорялся процесс выздоровления: сокращалась длительность лихорадки на 2,31 дня (<0,001), продолжительность ингоксикационното синдрома - на 3,96 дня (<0,001), разрешение местного воспалительного процесса - на 5,79 дней (<0,001), в частности, буллезных элементов до образования корочек - на 1,11 день (-"0.05), сокращение увеличенных регионарных лимфатических узлов - на 3 дня (<0,001), а укорочение среднего койко-дня на 3,81 дня (<0,001) В основной группе у 2,6% больных решстрировались гнойно-воспалшельные осложнения, а в контрольной - у 12 5% На общепринятой герапии у 50% больных на фоне уже начатого

лечения произошла трансформация эритематозной формы в буллезную или геморрагическую, а у пациентов на озонотерапии - лишь у 10,5%

Для оценки регресса регионарного отека при роже нижних конечностей в динамике болезни мы использовали КА - коэффициент асимметрии (Альбертон И.Н., 1981) и предложенный нами КУО («коэффициент уменьшения отека»), которые определялись у каждого больного на 4 уровнях нижней конечности (верхняя, средняя, нижняя треть голени, стопа). Показатели КА и КУО при всех четырех степенях отека в основной группе били достоверно ниже, чем в контрольной Это свидетельствует о том, что регресс локального отечного синдрома в динамике болезни ускорялся при применении озонотерапии.

При оценке влияния озонотерапии на нарушенные параметры оксидантно-антиоксидантной системы организма у больных рожей в динамике заболевания выявлено ее корригирующее влияние на ряд показателей. Так, в период ранней реконвалесценции показатели ДК в основной группе у больных с РР имели более низкие значения, чем в контрольной: при среднетяжелом течении болезни - на 26,0% (Р<0,001), при тяжелом - на 37,4% (Р<0,01); при эритематозньгх формах - на 22,8% (Р<0,01), а геморрагических - на 35,4% (Р<0,01); в группе с поздними рецидивами + РРР - на 35,2% (Р<0,01), а с ранними рецидивами + ЧРР- на 31,5% (Р<0,001). Концентрация ДК у первичных больных основной группы к концу лечения была ниже, чем у пациентов на общепринятой терапии: при тяжелом течении на 22,6% (Р<0,05), при геморрагических формах - на 22,9% (Р<0,05). Содержание МДА в основной и контрольной группах при РР не имело различий, а при ПР - наблюдалось положительное влияние озонотерапии на уровень конечных продуктов ПОЛ в самых «проблемных» группах: при тяжелом течении показатель в основной группе был ниже, чем в контроле на 21,1% (Р<0,05), при геморрагических формах - на 17,5% (Р<0,05). У больных с частыми и ранними рецидивами в период клинического выздоровления наблюдалась более высокая активность КЗ (на 13,9%, Р<0,05), по сравнению с контрольной группой. Показатели пероксидазной активности были у всех больных с ПР получавших озонотерапию более высокие в раннюю реконвалесценцию, чем в контроле: при среднетяжелом течении - на 24,5% (Р<0,01), при тяжелом - на 41,5% (Р<0,05); при эритематозной форме - на 40,2% (Р<0,05), при геморрагических формах - на 27,3% (Р<0,05). Аналогичное влияние озонотерапии на активность ПЗ наблюдали при РР, где показатели основной группы в раннюю реконвалесценцию были выше, чем в контроле: при среднетяжелом течении - на 37,1% (Р<0,01), при тяжелом - на 30,9% (Р<0,01); при эритематозной форме - на 38,8% (Р<0,001), при геморрагических - на 28.3% (Р-^0,01), при поздних рецидивах + РРР - на 39,1% (Р<0,001), при ранних рецидивах I- ЧРР - на 26,1% (Р<0,05). Суммарная АОА у первичных больных, получавших озонотерапию имела более высокие значения, чем в группе на общепринятом лечении, при среднетяжелом течении (на 105,1%, Р^0,001), при эритематозной (на 136,6%, Р0,01) и геморрагических (на 47 4% Р^'0,05) формах При РР происходило повышение показателей АОА к концу лечения почти во всех фуппах больных при эритемаюзной (на 40.1%,

Р<0,05) и геморрагических формах (на 89,4%, Р<0,001), при тяжелом течении (на 68,7%, Р<0,001), при частых и ранних рецидивах (на 103,3%, Р<0,01). Содержание церулоплазмина в раннюю реконвалесценцию при первичной эритематозной (на 10,8%, Р<0,05) и рецидивирующей геморрагической (на 6,2%, Р<0,05) формах в основной группе пациентов было более высоким, чем в контроле. Таким образом, при первичной роже озонотерапия повышала активность некоторых компонентов АОС, но преимущественно при среднетяжелом течении болезни, а у больных с тяжелыми геморрагическими формами болезни происходило чрезмерное расходование активности этой защитной системы на нейтрализацию токсических продукюв ПОЛ, что способствовало положительной динамике содержания ДК и МДА у этих больных. При рецидивирующей форме положительная динамика некоторых показателей АОС наблюдалась чаще всего в более «проблемных» группах (тяжелое течение, геморрагическая форма, частые и ранние рецидивы), где изначально регистрировались наиболее высокие концентрации продуктов липопероксидации, что можно расценивать, как инициирующий фактор воздействия на систему антиоксидантной защиты. Итак, курсовое применение системной озонотерапии у больных рожей приводит к активации антиоксидантной системы защиты и снижению интенсивности процессов липопероксидации. Паши данные согласуются с работами других авторов (Конторщикова К.Н., 1998; Змызгова A.B., 2003, Галеева Н.В., 2005), которые отмечают, что при системной озонотерапии через влияние на клеточные мембраны происходит повышение активности антиоксидантных ферментов супероксиддисмутазы, каталазы и глутатионпероксидазы, в результате чего снижается содержание продукюв ПОЛ.

Включение озонотерапии в комплекс лечения больных рожей также оказывало корригирующее влияние на различные звенья нарушенного гемостаза. Так, при исходно гиперкоагуляционной направленности синдрома ДВС у больных основной группы по сравнению с показателями контрольных больных достоверно повышалось число Тг на 10,1% (Р<0,01) с гипоагрегационным эффектом на 24,6% (Р<0,001), достигая уровня здоровых лиц; снижение активности фермента 5'- НА, как одного из сосудистых факторов тромбопластинемии на 34,7% (Р<0,001). А в плазменно-коагуляционном звене гемостаза у больных данной группы отмечалось снижение уровня ФГН на 33,1% (Р<0,001). РКФМ - на 56,7% (Р<0,05), активности АТ-Ш - на 26,5% (Р<0,001), достигая уровня здоровых лии (за исключением ФГН), тогда как у пациентов контрольной группы сохранялась достоверная активация вышеуказанных факторов и в периоде ранней реконвалесценции.

У больных основной группы с исходно гипокоагуляционной направленностью синдрома ДВС в сосудисто-тромбоцитарном звене отмечалось достоверное повышение числа Тг на 65,2% (Р<0,001), их степени агрегации на 53,8% (Р<0,001), вероятно за счет восстановления функциональной активности клеток высвобождающихся из процесса тромбообразования, при снижении уровня активности сосудистою фактора - фермента 5'- НА на 49,0% (Р0.001),

но не достигая уровня здоровых лиц; тогда как у больных контрольной группы сохранялась гипоагрегационная активность тромбоцитов несмотря на некоторое повышение их числа (на 23,3%; Р<0,00!) и активности 5'-НА (на 19,2%; Р<0,001). В плазменно-коагуляционном звене гемостаза у больных основной группы с исходно гипокоагуляционной направленностью показателей в динамике лечения отмечалось достоверное повышение концентрации ПРИ на 19,7% (Р<0,05), ФГН - на 21,7% (Р<0,001), активности АТ-Ш - на 88,2% (Р<0,001) со снижением уровня РКФМ на 47,4% (Р<0,05), достигая уровня здоровых лиц (за исключением ЛТ-Ш и РКФМ) в периоде ранней реконвалесценции, а у пациентов контрольной группы эти показатели достоверно не изменялись в динамике заболевания.

Диспансерное наблюдение за реконвалесцентами в течение 12 месяцев после выписки из стационара выявило развитие рецидивов болезни у 12% пациентов основной группы и напротив у 24,6% - в контрольной. В первые 6 месяцев диспансерного наблюдения клинико-лабораторное обследование реконвалесцентов основной группы выявило достоверное восстановление до уровня здоровых лиц основных показателей системы «ПОЛ-АОС» и гемостаза за исключением показателя ПРН у 79,6% пациентов, тогда как в контрольной снижение активности ферментативного звена АОС (через 1 месяц - КЗ - на 17,8%, Р<0,001; ПЗ - на 17,9%, Р<0,001; через 6 месяцев - КЗ - на 20,5%, Р<0,01) и сохранение гиперкоагуляционной направленности показателей гемостаза (повышения Аг Тг при умеренной тромбоцитопении, активации сосудистого фактора - фермента 5'-НА, повышения уровня ПРН, ФГН, РКФМ при торпидной активности АТ-Ш и общей ФАК) у 84 5% реконвалесцентов

Таким образом, включение системной озонотерапии в комплексное лечение больных рожей в острой фазе оказывает достаточно высокую терапевтическую эффективность, что по-видимому связано с многофакторностью влияния озона на метаболические процессы организма клеточного и системного уровня.

ВЫВОДЫ.

1 У больных рожей в остром периоде заболевания наблюдается усиление интенсивности процессов липопероксидации, характеризующееся увеличением содержания первичных и конечных продуктов перекисного окисления липидов (диеновых конъюгатов, ТБК-взаимодействующих продуктов) в зависимости от тяжести инфекционного процесса и кратности течения болезни Усиление процессов липопероксидации сопровождается снижением активности антиоксидантной системы организма, особенно ее ферментативного звена (каталазы, пероксидазы). Дисбаланс в оксидантно-антиоксидантной системе организма сохраняется и в периоде ранней реконвалесценции

2 В остром периоде рожи у больных среднетяжелой и тяжелой формами заболевания независимо от кратности течения болезни регистрируется активация факторов сосудисто-тромбоцитарно! о и плазменно-коагуляционного звеньев гемостаза с формированием гипер- и гипокоагуляционной фазы синдрома ДВС

В периоде ранней реконвалесценции у больных средней тяжести сохраняется гиперкоагуляционная направленность синдрома ДВС, а у тяжелых больных с геморрагическими проявлениями болезни - гипокоатуляционная.

3. Выявленные в динамике острой фазы рожи корреляционные взаимосвязи оксидантно-антиоксидантной системы и гемостаза указывают на формирование тесных взаимосвязей между механизмами мембранных нарушений и каскадом активации системы гемостаза, прогностически определяющие диссеминированное микротромбообразование при различных формах тяжести рожи, особенно при геморрат ических вариантах.

4. Включение озонотерапии в комплексное лечение больных рожей в остром периоде заболевания способствует сокращению длительноеги синдрома интоксикации и сроков купирования местного воспалительного процесса, оказывая локальное противоотечное действие и уменьшая число гнойных осложнений, что приводит к уменьшению сроков пребывания в стационаре при среднетяжелой форме на 2,36+0,48 дня, при тяжелой - на 3,81+0,79 дня.

5. Клинические эффекты озонотерапии при роже сопровождаются его корригирующим влиянием на разнонаправленные показатели оксидантно-антиоксидантной системы организма (снижает исходно высокие продукты ПОЛ, повышая активность факторов антиоксидантной защиты) и гемостаза (снижает исходно высокую степень агрегации тромбоцитов, нормализуя их число, уменьшает концентрацию сосудистого фактора тромбопластинемии - фермента 5*-нуклеотидазы, повышая антиагрегационный индекс, нормализует уровень плазменных факторов - ПРИ, ФГН, РКФМ и фибринолиза- антигромбина-Ш).

6. При клинико-лабораторном контроле за состоянием реконвалесцентов рожи в течении 12-месячного диспансерного наблюдения результаты озонотерапии указывают на сокращение случаев формирования рецидивов болезни после первичной формы в 1,8 раз и частоты обострений при хронической рецидивирующей форме - в 2,2 раза.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ.

1. У больных рожей в острый период заболевания рекомендуется использовать комплекс доступных и информативных тестов, характеризующих гемокоагуляционные нарушения (определение активности фермента 5Ч1А, числа тромбоцитов, тромбоцитарного фактора-4, концентрации протромбина и фибриногена, РКФМ, ангитромбина-Ш), дисбаланс в оксидантно-антиоксидантной системе (содержание гидроперекисей липидов и малонового диальдегида, антиоксидантных ферментов каталазы и псроксидазы) и степень эндогенной интоксикации (по лейкоцитарному индексу интоксикации) для оценки состояния тяжести инфекционного процесса, эффективности корригирующей патогенетической терапии и прогнозирования формирования рецидивов болезни.

2 В качестве метода метаболической коррекции в острый период рожи при среднетяжелом и тяжелом течении рекомендуется (в стационарных и амбулаторных условиях) озонотерапия, ускоряющая процесс выздоравления (при

среднетяжелом течении на 2,36+0,48 дня, при тяжелом - на 3,81+0,79 дня) и способствующая сокращению рецидивов болезни в 2,3 раза. Курс озонотерапии состоит из 5 процедур внутривенных капельных инфузий озонированного 0,9% раствора хлорида натрия в объеме 200 мл (скорость введения 80-120 капель в минуту, 30-40 минут), проводимых ежедневно. Озонированный раствор готовится непосредственно перед инфузией. Для этого через стандартный флакон в течение 15 минут пропускается озонокислородная смесь, до достижения концентрации озона в растворе 4,12_ь0,09 мкг/мл. Отбор больных на лечение должен включать проведение пробной однократной инфузии озонированного физиологического раствора для исключения индивидуальных реакций. Противопоказания для назначения системной озонотерапии при роже ограничиваются общими противопоказаниями, выработанными для медицинского озона и описанными в литературе. Системную озонотерапию желательно проводить под контролем уровня содержания продуктов перекисного окисления липидов (гидроперекисей липидов и малонового диальдегида), активности антиоксидантной системы, особенно ферментативного звена (каталазы, пероксидазы) в динамике болезни (до и после лечения).

Список работ, опубликованных по теме диссертации.

1. А.И.Загидуллина, В.Х.Фазылов. Озонотерапия в комплексном лечении больных рожей // Материалы VI Российского съезда врачей-инфекционистов (г.Санкт-Петербург, 29-31 окт. 2003г.) -2003, СПб. С. 83

2. А И.Загидуллина, В.Х.Фазылов, И.Х.Валеева. Состояние перекисного окисления липидов у больных геморрагическими формами рожи // Материалы VI Российского съезда врачей-инфекционистов (г.Санкт-Петербург, 29-31 окт 2003г.). - 2003, СПб. - С.83.

3. Загидуллина А.И. Эффективность применения озонотерапии в комплексном лечении рецидивирующих форм рожи // Тезисы докладов IX Всероссийской научно-практической конференции «Молодые ученые в медицине», посвященной 190-летию КГМУ, (г.Казань, 20-21 апр. 2004 г.) -Казань: «Карпол», 2004. - С. 35-36.

4. В X Фазылов, Ф.С.Гилмуллина, А.И.Загидуллина. Рожа: клинико-диа! ностические и лечебно-профилактические аспекты // Практическая медицина. - 2004. - №4 (9). - С. 3-7.

5. А И Загидуллина, Ф С.Гилмуллина. Клинико-лабораторное обоснование применения озонотерапии у больных рецидивирующей рожей // Постгеномная эра в биологии и проблемы биотехнологии' материалы научно-практической конференции (г.Казань, 17-18 июня 2004 г) - Москва: «Русская панорама». 2004 - С. 91-95.

6. А И.Загидуллина. Особенности изменения содержания продуктов перекисного окисления липидов при применении озонотерапии у больных рожей нижних конечностей // Актуальные вопросы инфекционной патологии-материалы всероссийской науч. конф молодых ученых - СПб., 2005. - С 88

7 А И Загидуллина. Состояние оксидантно-антиоксидантной системы

крови у больных рожей // Тезисы докладов X Всероссийской научно-практической конференции «Молодые ученые в медицине», посвященной 1000-летию Казани и 60-летию Победы в Великой Отечественной войне (г.Казань, 26-27 апр. 2005г.) - Казань: «Меддок», 2005. - С. 75-76.

8. А.И.Загидуллина, В.Х.Фазылов. Объективная оценка локальною отека при роже нижних конечностей в динамике заболевания // Академический журнал Западной Сибири. - 2005. - №3. - С. 23-25.

Использованные сокращения.

Аг Тг - агрегация тромбоцитов

Анти-Аг индекс - антиагрегационный индекс

АОА - антиокислительная активность сыворотки крови

АОС - антиоксидантная система

AT-III - атитромбин-3

ДВС - диссеминированное внутрисосудистое свертывание ДК - диеновые конъюгаты КА - коэффициент асимметрии КЗ - каталаза

КУО - коэффициент «уменьшения» отека МДА - малоновый диальдегид 5'-НА - 5'-нуклеотидаза ПЗ - пероксидаза

ПОЛ - нерекисное окисление липидов ПР - первичная рожа ПРИ - протромбин

РКФМ - растворимые комплексы фибрин-мономера

РР рецидивирующая рожа

РРР - редко рецидивирующая рожа

TBK - тиобарбитуровая кислота

ТФ-4 - тромбоцитарный фактор-4

ФАК - фибринолитическая активность крови

ФГН - фибриноген

ЧРР - часто рецидивирующая рожа

Тг- тромбоциты

РНБ Русский фонд

2006-4 12847

Пописано в печать 13.09.2005 Бумага офсетная 60x84/16 Ризография Объем 1,0 усл.-печ. л. Тираж 100 Заказ № 64

420012, г.Казань, Бутлерова, 49, типография КГМУ

Актуальность проблемы

Заболевания, вызванные р-гемолитическим стрептококком группы А, широко распространены во всем мире. По данным ВОЗ около 100 миллионов человек ежегодно переносят первичную стрептококковую инфекцию, а рожа среди стрептококкозов по частоте регистрации занимает второе место после ангины. Заболеваемость рожей в России не имеет тенденции к снижению и составляет 1,4-2,2 на 1000 населения [62, 63, 88, 170J. Рожа характеризуется частым (до 40-50%) переходом в рецидивирующую форму [5, 12, 163, 167, 179], развитием стойких лимфостазов и гнойно-воспалительных осложнений с длительной потерей трудоспособности [97, 117, 145, 166, 176]. Многие авторы отмечают возросшую долю (до 50-80%) геморрагических форм рожи, в основе которых лежат серьезные нарушения на уровне гемостаза и сосудов микроциркуляции с развитием диссеминированного микротромбообразования, что определяет более тяжелое и затяжное течение инфекционного процесса; медленную репарацию ткани в очаге воспаления, частые осложнения [5, 12, 13, 36, 97, 101, 126, 134, 163, 164, 180].

Несмотря на успехи, достигнутые в изучении этиопатогенеза рожи, сохраняется актуальность определения роли системы гемостаза при этом заболевании, в частности при формировании геморрагических форм, что позволит дополнить и совершенствовать патогенетическую терапию инфекции.

Одним из универсальных механизмов, участвующих в изменении интенсивности метаболических процессов в клетках организма и их мембранах, является перекисное окисление ненасыщенных жирных кислот преимущественно фосфолипидов (ПОЛ). Несомненно, что процесс липопероксидации является неспецифическим патогенетическим фактором клеточного повреждения, поэтому лабораторные данные о содержании продуктов ПОЛ в биологических объектах могут нести информацию о глубине и степени выраженности патологического процесса. Изучение состояния ПОЛ и антиоксидантной системы

АОС) привлекло внимание исследователей, обнаруживших высокую информативность этих показателей в оценке тяжести течения и эффективности проводимого лечения многих воспалительных заболеваний [46, 50, 56, 94].

Среди методов метаболической коррекции в настоящее время признана озонотерапия. Применение озонотерапии в различных областях медицины обусловлено широким спектром лечебного воздействия озона и его производных (озонидов) на организм, хорошей переносимостью и практически отсутствием побочных реакций [70, 236, 237]. Озонотерапия оценивается как высокоэффективный и экономически выгодный лечебный метод [58, 70, 242]. Имеются единичные публикации, посвященные применению озонотерапии при роже [10, 126].

Цель: на основании комплексного изучения процессов перекисного окисления липидов, активности антиоксидантной защиты и системы гемостаза дать клинико-патогенетическое обоснование применению озонотерапии как метода метаболической коррекции при роже. Задачи:

1. Изучить состояние перекисного окисления липидов и активности антиоксидантной системы крови у больных первичной и рецидивирующей формами рожи в динамике заболевания с учетом тяжести болезни, выраженности местного воспалительного процесса и частоты рецидивирования.

2. Выявить особенности динамики факторов сосудисто-тромбоцитарного и плазменно-коагуляционного звеньев гемостаза у больных рожей в зависимости от фазы синдрома ДВС и выраженности геморрагического синдрома.

3. Сопоставить показатели оксидантно-антиоксидантной системы и гемостаза у больных рожей и оценить их значение в определении тяжести инфекционного процесса.

4. Изучить влияние озонотерапии при роже на клиническое течение заболевания, а также показатели оксидантно-антиоксидантной системы и гемостаза.

5. Оценить отдаленные результаты озонотерапии при роже по данным диспансерного наблюдения за больными.

Научная новизна исследования

1. В результате комплексного изучения состояния оксидантно-антиоксидантной и гемокоагуляционной систем в динамике заболевания при разных формах рожи получены новые данные о степени мембранных нарушений в сочетании с активацией сосудисто-тромбоцитарных и плазменных факторов свертывания крови, определяющих тяжесть инфекционного процесса.

2. Впервые при роже проведена клиническая апробация системной озонотерапии и установлено ее корригирующее влияние на разнонаправленные показатели активации системы «перекисное окисление липидов — антиоксидантная защита» и нарушения гемостаза, что способствовало ускорению купирования ведущих клинических синдромов болезни (интоксикации, локального воспалительного процесса, регионарного лимфаденита и лимфангоита).

Научно-практическая значимость исследования

На основании комплексного клинико-лабораторного обследования больных рожей с учетом периода, кратности течения болезни (первичная или рецидивирующая формы) и тяжести инфекционного процесса обоснована роль нарушений оксидантно-антиоксидантной системы и гемостаза в патогенезе формирования геморрагических форм болезни и его хронического рецидивирующего течения.

Обоснованы противовоспалительный и противоотечный эффекты озонотерапии в комплексном лечении больных рожей в остром периоде болезни через восстановление нарушенных звеньев гемостаза и оксидантно-антиоксидантной системы.

Положения, выносимые на защиту

1. Показатели перекисного окисления липидов и активности антиокси-дантной системы у больных рожей в динамике заболевания являются объективным критерием тяжести острой фазы: чем тяжелее процесс, тем выше уровень образования продуктов липопероксидации, сопровождающийся различной степенью ингибирования активности факторов антиоксидантной защиты, которое сохраняется до 6 месяца диспансерного наблюдения у реконвалесцентов рожи тяжелых геморрагических и часто рецидивирующих форм болезни.

2. Выявленные нарушения гемостаза у больных рожей в остром периоде заболевания характеризуют фазный характер (от гипер- до гипокоагуляции) синдрома ДВС в зависимости от тяжести инфекционного процесса. Наличие клинически выраженного геморрагического синдрома, исходных гемокоагуля-ционных нарушений с длительным их сохранением в периоде ранней реконва-лесценции являются предрасполагающими факторами формирования рецидивов рожи.

3. Выявленные связи между параметрами гемостаза и оксидантно-антиоксидантной системы у больных рожей позволяют определить тяжесть инфекционного процесса и прогнозировать формирование рецидивов рожи уже в периодах угасания клинических симптомов и ранней реконвалесценции.

4. Озонотерапия в комплексном лечении больных рожей в остром периоде заболевания оказывает положительное влияние на клиническое течение (купирование синдромов интоксикации и локального воспаления), проявляя противовоспалительный, ангиопротективный, дезагрегационный, антитромботиче-ский и антиоксидантный эффекты.

Внедрение результатов исследования

Разработанные практические рекомендации нашли применение в стационарных и амбулаторных условиях городской клинической инфекционной больницы, КИЗов поликлинического отделения городской больницы №7 и городской поликлиники №17 г.Казани.

Материалы исследования используются в учебном процессе на кафедре инфекционных болезней Казанского государственного медицинского университета.

Апробация работы

Основные положения диссертации были доложены и обсуждены на заседаниях проблемной комиссии КГМУ по вопросам диагностики, лечению и профилактике инфекционных болезней (г.Казань, 2002, 2004), на VI Российском съезде врачей-инфекционистов (г.Санкт-Петербург, 2003), Всероссийской научной конференции молодых ученых «Актуальные вопросы инфекционной патологии-2005» (г.Санкт-Петербург, 2005), X Всероссийской научно-практической конференции «Молодые ученые в медицине» (г.Казань, 2005), представлены в виде стендовых докладов на IX Всероссийской научно-практической конференции «Молодые ученые в медицине» (г.Казань, 2004) и Всероссийской научной конференции «Постгеномная эра в биологии и проблемы биотехнологии» (г.Казань, 2004).

По теме диссертации опубликовано 8 научных работ.

Структура и объем диссертации

Диссертация написана на русском языке, состоит из введения, обзора литературы, 4 глав, обсуждения результатов, выводов, практических рекомендаций, указателя литературы (содержит 265 источников, из них 82 иностранных). Диссертация изложена на 207 страницах компьютерного текста, иллюстрирована 50 таблицами, 9 рисунками.

ВЫВОДЫ

1. У больных рожей в остром периоде заболевания наблюдается усиление интенсивности процессов липопероксидации, характеризующееся увеличением содержания первичных и конечных продуктов перекисного окисления липидов (диеновых конъюгатов, малонового диальдегида) в зависимости от тяжести инфекционного процесса и кратности течения болезни. Усиление процессов липопероксидации сопровождается снижением активности антиоксидантной системы организма, особенно ее ферментативного звена (каталазы, пероксидазы). Дисбаланс в оксидантно-антиоксидантной системе организма сохраняется и в периоде ранней реконвалесценции.

2. В остром периоде рожи у больных среднетяжелой и тяжелой формами заболевания независимо от кратности течения болезни регистрируется активация факторов сосудисто-тромбоцитарного и плазменно-коагуляционного звеньев гемостаза с формированием гипер- и гипокоагуляционной фазы синдрома ДВС. В периоде ранней реконвалесценции у больных средней тяжести сохраняется гиперкоагулянионная направленность синдрома ДВС, а у тяжелых больных с геморрагическими проявлениями болезни - гипокоагуляционная.

3. Выявленные в динамике острой фазы рожи корреляционные взаимосвязи оксидантно-антиоксидантной системы и гемостаза указывают на формирование тесных взаимосвязей между механизмами мембранных нарушений и каскадом активации системы гемостаза, прогностически определяющие диссе-минированное микротромбообразование при различных формах тяжести рожи, особенно при геморрагических вариантах.

4. Включение озонотерапии в комплексное лечение больных рожей в остром периоде заболевания способствует сокращению длительности синдрома интоксикации и сроков купирования местного воспалительного процесса, оказывая локальное противоотечное действие и уменьшая число гнойных осложнений, что приводит к уменьшению сроков пребывания в стационаре при среднетяжелой форме на 2,36+0,48 дня, при тяжелой - на 3,81+0,79 дня.

5. Клинические эффекты озонотерапии при роже сопровождаются его корригирующим влиянием на разнонаправленные показатели оксидантно-антиоксидантной системы организма (снижает исходно высокие продукты пе-рекисного окисления липидов, повышая активность факторов антиоксидантной защиты) и гемостаза (снижает исходно высокую степень агрегации тромбоцитов, нормализуя их число, уменьшает концентрацию сосудистого фактора тромбопластинемии - фермента 5"-нуклеотидазы, повышая антиагрегационный индекс, нормализует уровень плазменных факторов - протромбина, фибриногена, растворимых комплексов фибрин-мономера и фибринолиза - антитром-бина-Ш).

6. При клинико-лабораторном контроле за состоянием реконвалесцентов рожи в течении 12-месячного диспансерного наблюдения результаты озонотерапии указывают на сокращение случаев формирования рецидивов болезни после первичной формы в 1,8 раз и частоты обострений при хронической рецидивирующей форме - в 2,2 раза.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. У больных рожей в острый период заболевания рекомендуется использовать комплекс доступных и информативных тестов, характеризующих гемокоагуля-ционные нарушения (определение активности фермента 5"-нуклеотидазы, числа тромбоцитов, тромбоцитарного фактора-4, концентрации протромбина и фибриногена, растворимых комплексов фибрин-мономера, антитромбина-Ш), дисбаланс в оксидантно-антиоксидантной системе (содержание гидроперекисей липидов и малонового диальдегида, антиоксидантных ферментов каталазы и пероксидазы) и степень эндогенной интоксикации (по лейкоцитарному индексу интоксикации) для оценки состояния тяжести инфекционного процесса, эффективности корригирующей патогенетической терапии и прогнозирования формирования рецидивов болезни.

2. В качестве метода метаболической коррекции в острый период рожи при среднетяжелом и тяжелом течении рекомендуется (в стационарных и амбулаторных условиях) озонотерапия, ускоряющая процесс выздоравления (при среднетяжелом течении на 2,36+0,48 дня, при тяжелом - на 3,81+0,79 дня) и способствующая сокращению рецидивов болезни в 2,3 раза. Курс озонотерапии состоит из 5 процедур внутривенных капельных инфузий озонированного 0,9% раствора хлорида натрия в объеме 200 мл (скорость введения 80-120 капель в минуту, 30-40 минут), проводимых ежедневно. Озонированный раствор готовится непосредственно перед инфузией. Для этого через стандартный флакон в течение 15 минут пропускается озонокислородная смесь, до достижения концентрации озона в растворе 4,12+0,09 мкг/мл. Отбор больных на лечение должен включать проведение пробной однократной инфузии озонированного физиологического раствора для исключения индивидуальных реакций. Противопоказания для назначения системной озонотерапии при роже ограничиваются общими противопоказаниями, выработанными для медицинского озона и описанными в литературе. Системную озонотерапию желательно проводить под контролем уровня, содержания продуктов перекисного окисления липидов (гидроперекисей липидов и малонового диальдегида), активности антиоксидантной системы, особенно ферментативного звена (каталазы, пероксидазы) в динамике болезни (до и после лечения).

Считаю своим долгом выразить большую, сердечную благодарность и признательность руководителю работы заведующему кафедрой инфекционных болезней Казанского государственного медицинского университета (КГМУ) Вильдану Хайруллаевичу Фазылову за предложенную тему, постоянное внимание, неоценимую помощь на всех этапах работы.

От всей души благодарю сотрудников ЦНИЛ КГМУ и ведущего научного сотрудника доктора биологических наук Илдарию Хайрулловну Валееву за консультативную и техническую помощь в проведении биохимических исследований.

Искренняя благодарность сотрудникам кафедры инфекционных болезней КГМУ, коллективу городской клинической инфекционной больницы им. проф. А.Ф.Агафонова главному врачу Вахиту Ахатовичу Саматову, заведующей отделением №2 Зульфие Лукмановне Хамидуллиной за товарищескую помощь, поддержку и ценные советы, полученные в ходе моей работы.