Автореферат и диссертация по медицине (14.01.09) на тему:Нарушения гемостаза и функции эндотелия сосудов у больных рожей

На правах рукописи

МИТРОФАНОВА МАРИНА ЮРЬЕВНА

НАРУШЕНИЯ ГЕМОСТАЗА И ФУНКЦИИ ЭНДОТЕЛИЯ СОСУДОВ У БОЛЬНЫХ РОЖЕЙ

14.01.09 - Инфекционные болезни

Автореферат диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

з О СЕН 2010

Москва-2010

004609713

Работа выполнена в ФГУН «Центральный научно-исследовательский институт Эпидемиологии» Роспотребнадзора

Научный руководитель:

Академик РАМН,

доктор медицинских наук, Малеев Виктор Васильевич

профессор

Официальные оппоненты:

доктор медицинских наук Еровиченков Александр Анатольевич

профессор

доктор медицинских наук Ермак Татьяна Никифоровна

Ведущая организация:

ГОУ ДПО «Российская медицинская академия последипломного образования» Федерального агентства по здравоохранению и социальному развитию

Защита состоится «15» октября 2010 года в_часов на заседании совета по

защите докторских и кандидатских диссертаций Д 208.114.01 в ФГУН «Центральный научно-исследовательский институт эпидемиологии» Роспотребнадзора (111123, г. Москва, ул. Новогиреевская, дом За)

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке ФГУН «Центральный научно-исследовательский институт эпидемиологии» Роспотребнадзора. Автореферат разослан «_» сентября 2010 г.

Ученый секретарь диссертационного совета

доктор медицинских наук, профессор Горелов Александр Васильевич

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

Актуальность темы. Рожа, как один из клинических вариантов стрептококковой инфекции, широко распространенное инфекционное заболевание со склонностью к рецидивирующему течению. Данная патология регистрируется с частотой 14-22 на 10000 взрослого населения, занимает четвертое место по распространенности среди всех инфекционных заболеваний, приносит значительный социально - экономический ущерб (В.Л.Черкасов 1986; A.A. Еровиченков 2003; И.Н. Брико, H.A. Малышев, В.И. Покровский 2006; Trebing, Goring 2004).

В последние десятилетия наблюдается тенденция к преобладанию тяжелого течения заболевания с развитием местного геморрагического синдрома. Геморрагическая форма рожи характеризуется затяжным периодом реконвалесценции, частыми осложнениями в виде тромбогеморрагического синдрома, ранним развитием нарушений лимфообращения, рецидивирующим течением (Х.В. Фазылов 1996; A.A. Еровиченков, С.А. Салдугей, Г.И. Анохина, JI.H. Кокорева и соавт. 2010; J. Smolle 2001). В ранее проведенных исследованиях, посвященных изучениям патогенеза геморрагических форм рожи, определено значение внутрисосудистого микросвертывания крови, активации фибринолиза и плазменных факторов, отмечены отдельные изменения в клеточном звене гемостаза (В. JI. Черкасов 1987-1995; Г. О. Накисбекова 1990-1993; В. X. Фазылов 1990-1996; Н. В. Колаева 1999; О. Ю. Шабалина 2002; J. L.Perrot 2001).

Вместе с тем, основные механизмы развития регионарных проявлений тромбогеморрагического синдрома у больных рожей не ясны. В настоящее время остаются неизученными особенности нарушений функционального состояния эндотелия сосудистой стенки у больных рожей, которые являются определяющими многих патологических состояний системы свертывания крови: ДВС-синдрома, тромбозов глубоких вен нижних конечностей, тромбоэмболии легочной артерии, коронаротромбозов и пр. (М.Г. Авдеева 2005; В.И. Черный 2007; Н.Г. Плехова 2007; А.П. Момот 2006; Л.П. Папаян 2002).

В связи с этим является целесообразным исследования гемостаза у больных рожей с особым акцентом на функцию эндотелия сосудистой стенки.

Этиопатогенетическим направлением в лечение рожи является антибактериальная терапия, которая основывается на этиологической роли гемолитического стрептококка (В.Л. Черкасов 1986; A.C. Навасардян 2000; Л.И. Ратникова 2006; Kettaneh A, Ozan N et al., 2003). Однако, недостаточная эффективность используемых схем лечения рожи как в отношении обратного развития клинических симптомов в остром периоде заболевания, так и применительно к предупреждению развития тромбогеморрагических осложнений, требует поиска новых терапевтических подходов к коррекции гемокоагуляционных нарушений.

Цель работы: исследовать выраженность эндотелиальной дисфункции и нарушений основных звеньев гемостаза у больных рожей в различные периоды, оценить эффективность корригирующей терапии.

Задачи работы:

1. Исследовать нарушения плазменного и клеточного звеньев гемостаза в различные периоды заболевания и при рецидивах.

2. Выявить особенности современного течения рожи в зависимости от выраженности гемостазиологических нарушений и степени эндотелиальной дисфункции.

3. Обосновать изменения терапевтической тактики с учетом патогенетических особенностей течения рожи на современном этапе.

4. Оценить эффективность применения антигипоксанта и антиоксиданта прямого действия - Мексидола в опытах in vitro и в терапии больных рожей.

Научная новизна работы:

- выявлены неизвестные ранее клинико-патогенетические особенности современного течения рожи: нарастание частоты геморрагического синдрома при первичном варианте в сочетании с преимущественной сопутствующей патологией сердечно-сосудистой системы;

- установлено, что факторами риска рецидивов рожи являются затяжное течение геморрагических форм с глубоким поражением тканей и замедленной репарацией, которые определяют исходы заболевания;

- впервые установлены факторы эндотелиальной дисфункции -повышенный уровень фактора Виллебранда, оксида азота и концентрации гомоцистеина в сыворотке, способствующие развитию тромбогеморрагического синдрома при геморрагических формах рожи.

представлено патогенетическое обоснование и дана оценка клинической эффективности применения препарата из группы антигипоксантов и антиоксидантов прямого действия в комплексной терапии рожи.

Практическая значимость работы.

Установлена необходимость определения функции эндотелия для оценки состояния гемостаза у больных рожей в клинической практике.

Выявлено, что высокий уровень Д-димера, гомоцистеина, оксида азота и фактора Виллебранда увеличивает вероятность тромбогеморрагических осложнений и рецидивов у больных рожей.

Установлено, что препарат из группы антигипоксантов и антиоксидантов прямого действия Мексидол, назначаемый в качестве средства патогенетической терапии, уменьшает длительность острого периода, стимулирует репаративно-регенеративные процессы, препятствует трансформации эритематозного очага в геморрагический, предупреждает

тромбогеморрагические осложнения, сокращает период пребывания в стационаре, а также восстанавливает исходно нарушенные показатели гемостаза.

Основные положения, выносимые на защиту.

1. Увеличенная частота и более раннее развитие геморрагических форм рожи способствует прогрессированию ДВС-синдрома, характеризующегося нарушением эндотелиальной функции.

2. Дополнительно к исследованным ранее показателям, фактор Виллебранда, уровень оксида азота и концентрация гомоцистеина способны в клинических условиях судить о роли эндотелия в патологии гемостаза.

3. В комплексной терапии больных рожей необходимо дополнительное назначение препарата из группы антигипоксантов и антиоксидантов прямого действия.

Внедрение полученных результатов в практику.

Результаты настоящего исследования внедрены в гематологической лаборатории клинического отделения инфекционной патологии ЦНИИ эпидемиологии, а также в практическую деятельность врачей Инфекционной клинической больницы №2 г. Москвы.

Апробация работы и публикации.

Результаты исследований и основные положения диссертации доложены на этической комиссии Клинической инфекционной больницы №2 г. Москвы 18 февраля 2008 года, Всероссийской конференции с международным участием «Тромбозы, кровоточивость, ДВС-синдром: современные подходы к диагностике и лечению» 26-28 ноября 2009 года.

По материалам диссертации опубликовано 6 печатных работ, в том числе 1 публикация в издании, рекомендованном ВАК Министерства образования РФ.

Объем и структура диссертации.

Диссертация изложена на 144 страницах и состоит из введения, обзора литературы, главы по материалам и методам исследования, 5 глав собственных исследований, обсуждение результатов исследования и заключение, выводов, практических рекомендаций, библиографического указателя (127 отечественных и 58 зарубежных авторов). Полученные результаты иллюстрированы 22 таблицами и 10 рисунками.

Материалы и методы исследования

Был проведен анализ особенностей клинического течения рожи у 124 больных, находившихся на стационарном лечении в специализированном отделении Инфекционной клинической больницы №2 г. Москвы в период с 2006 по 2009 гг. Среди наблюдавшихся больных у 104 были диагностированы геморрагические и у 20 негеморрагические (эритематозные) формы рожи.

В исследовании преобладали женщины - 95,2% (118 человек), мужчин было 4,8% (6 человек). Возраст пролеченных больных колебался от 16 лет до 78 лет, средний возраст пациентов составил 57,6±0,57 года. Лиц старше 40 лет было 94,3%.

Больные поступали в стационар в среднем на 2,6±0Д7 сутки, при этом 68,4% было госпитализировано в первые двое суток болезни. Больные рецидивирующей рожей госпитализировались раньше, чем первичной, исходя из предшествующего опыта развития болезни.

Среди наблюдаемых больных наиболее частыми сопутствующими заболеваниями были варикозная болезнь вен нижних конечностей (62,1%), микозы стоп (48,4%), ожирение (46,8%), гипертоническая болезнь (40,3%), лимфостаз и слоновость (34,7%), ИБС (24,2%), хронические очаги инфекции JlOP-органов и полости рта (19,4%), сахарный диабет (18,5%).

У наблюдавшихся больных первичная рожа выявлялась в 71 случае (57,3%), рецидивирующая рожа регистрировалась у 53 (42,7%) пациентов. Тяжелое течение болезни в исследовании имело место у 17 (13,7%), среднетяжелое - у 107 (86,3%) больных.

Эритематозная рожа (ЭР) регистрировалась у 20 больных (16,1%) с наибольшей частотой при локализации патологического процесса на нижних конечностях (55%). Эритематозная форма была более характерна для рецидивирующего течения рожи - 11 (55%) случаев против 9 (45%) первичной.

Эритематозно-геморрагическая (ЭГ) форма отмечалась у 59 (47,6%) больных, в основном при локализации очага воспаления на нижних конечностях (69,5%). При первичном варианте течения рожи эритематозно-геморрагическая форма встречалась в два раза чаще, чем рецидивирующая.

Буллезно-геморрагическая (БГ) форма выявлена у 45 (36,3%) пациентов, в большинстве случаев при локализации рожистого воспаления на нижних конечностях - 73,3%, у отдельных больных - на верхних конечностях (6,7%).

По данным настоящего исследования геморрагические формы выявлялись у 62 (87,3%) больных первичной рожей и у 42 (79,2%) пациентов рецидивирующей рожей. Тяжелое течение заболевания среди больных геморрагическими формами рожи регистрировалось в 16% случаев, среднетяжелое - в 84% случаев. Таким образом, геморрагические формы рожи чаще встречались при первичном варианте заболевания и в большинстве случаев имели среднетяжелое и тяжелое течение.

Нарушение лимфообращения различного происхождения и различной степени выраженности (от стойкого лимфостаза до формирования слоновости) выявлялись у 40 пациентов геморрагическими формами рожи, преимущественно буллезно-геморрагической (38%), у 3 больных негеморрагической формой (15%).

У 49 (92,5%) человек с рецидивирующей рожей патологический процесс протекал на фоне сочетания нескольких сопутствующих заболеваний, сопровождающихся местными трофическими нарушениями. Обычно одновременно регистрировалось 2-3 фоновых состояния, что существенно увеличивало вероятность возникновения частых рецидивов болезни.

Тяжесть течения рожи оценивали по выраженности синдрома интоксикации, местного процесса и варианту течения болезни. Проявления интоксикации предшествовали развитию местного процесса в период от нескольких часов до одних суток преимущественно у пациентов первичной рожей - 64 человека (90,1%), в то время как при рецидивирующей форме они встречались достоверно реже - у 32 больных (60,4%), р<0,05.

Течение рожи осложнялось абсцессами у 7 и флегмонами - у 2 пациентов буллезно-геморрагической формой, тромбофлебитами - у 3 пациентов эритематозно-геморрагической рожей, тромбоэмболией легочной артерии - у одной пациентки.

Всем больным в первые сутки заболевания и в периоде ранней реконвалесценции проводили клинический и биохимический анализы крови, общий анализ мочи. По показаниям выполняли ЭКГ, рентгенологическое исследование органов грудной клетки, ультразвуковое дуплексное исследование вен нижних конечностей.

Уровень эритроцитов при геморрагической форме рожи (3,0±0,03) в остром периоде был достоверно ниже чем при негеморрагической форме (3,9±0,01), р<0,05. Максимальное снижение количества эритроцитов до 3,0±0,03х1012/л и гемоглобина до 120,0±0,12 г/л зарегистрировано при геморрагической форме рожи в разгаре болезни. Удельный вес больных с низким уровнем эритроцитов и гемоглобина был достоверно выше при тяжелой форме геморрагической рожи на 10-12 день, в сравнение со среднетяжелой формой негеморагической рожи (р<0,05).

Лейкоцитоз на 2-4 день болезни был зарегистрирован у всех больных независимо от формы, варианта и тяжести течения заболевания. Уровень лейкоцитов был достоверно выше у больных при тяжелой форме геморрагической рожи в остром периоде болезни, в сравнение со среднетяжелым течением негеморрагической рожи (р<0,05). Уровень лейкоцитов на первой недели болезни достигал 21х109/л у двух больных тяжелой формой первичной буллезно-геморрагической рожей с обширными сливными геморрагиями. В большинстве случаев значения лейкоцитов в периоде ранней реконвалесценции снижались. Однако, у 6 пациентов с местными гнойными осложнениями рожи отмечалось нарастание лейкоцитоза по сравнению с первой неделей заболевания. У отдельных

больных со среднетяжелым течением часто рецидивирующей рожи у лиц старше 65 лет и сопутствующим микозом стоп уровень лейкоцитов не повышался на протяжении всего периода заболевания. Относительная лейкопения (3-5 х109/л) была зарегистрирована у 8 пациентов с различными формами часто рецидивирующей рожи на фоне сахарного диабета, трофических язв и грибкового поражения кожи.

Наиболее достоверное ускорение СОЭ наблюдалось в остром периоде заболевания у больных геморрагической рожей (р<0,05). В большинстве случаев СОЭ снижалась в периоде ранней реконвалесценции при различных формах рожи в два раза по сравнению с исходными значениями. В тоже время у отдельных больных отмечалось нарастание СОЭ в связи с развитием гнойных и тромбогеморрагических осложнений.

Достоверное снижение уровня тромбоцитов было отмечено при геморрагической форме рожи и тяжелом течение заболевания в первые две недели болезни, р<0,05. К периоду реконвалесценции уровень тромбоцитов достоверно нарастал по сравнению с острым периодом (р<0,05).

Комплексная терапия больных проводилась в соответствии с общепринятыми стандартами лечения рожи (Методическими рекомендациями №7 Комитета Здравоохранения Правительства Москвы по клинике, диагностике, лечению и профилактике рожи 2001 г). В связи с задачами исследования в комплексную патогенетическую терапию больных рожей был включен препарат Мексидол, который назначался 46 пациентам (37,1%). Как правило, больные выписывались из стационара на 12-14 сутки, в среднем на 12±2,1 день. У больных буллезно-геморрагической рожей сроки стационарного лечения затягивались и в среднем составляли 14±3,7 дней. У 11 человек, которым проводилось лечение Мексидолом, изучался катамнез с повторным исследованием гемостаза.

Целенаправленное исследование системы гемостаза проводилось в динамике соответственно на 2-4, 6-8, 10-12 дни болезни. Изучение системы гемостаза больных рожей проводилось на основе комплекса современных методов, отражающих состояние тромбоцитарного, плазменного и фибринолитического звеньев; а также оценки функции эндотелия. Исследование системы гемостаза проводились в гематологической лаборатории клинического отделения инфекционной патологии взрослых ЦНИИ эпидемиологии (научные консультанты д.м.н., ведущий научный сотрудник Полякова A.M., к.м.н., старший научный сотрудник Астрина О.С.) согласно инструкции по применению унифицированных клинических лабораторных методов исследования (Лабораторное дело, часть III, Ндетинкина Г.Н., Дынкина И.М., 1984г).

Материалом для исследования являлась венозная кровь, стабилизированная 3,8% раствором лимоннокислого натрия. Агрегационная способность тромбоцитов исследовалась с помощью светового агрегометра типа SOLAR АР 2110 (Беларусь), позволяющего определять количество кровяных пластинок и выявлять закономерности светопропускания в ОТП по

методу Born G.V.R. (1962), с компьютерной обработкой полученных результатов. В качестве индуктора агрегации применяли аденозин-5'-дифосфат динатриевую соль (АДФ) в базовой концентрации 2х10"5 М.

Для оценки состояния плазменного (прокоагулянтного) звена гемостаза проводилось определение активированного частичного тромбопластинового времени (АЧГВ) по R.Proktor и соавт. (1978) на гемокоагулометре GGL 2130 (Беларусь) с использованием реагентов фирмы Ренам. Определение протромбинового времени (ПТ), тромбинового времени (TT) и фибриногена (Ф) проводились на этом же приборе.

Фибринолитическое звено оценивалось по изменению референсных значений Д - димера (продукта лизиса поперечносшитого фибрина) в плазме крови на приборе ACL 9000 Instum Labor Италия с использованием реактивов фирмы Roche. Для обнаружения и полуколичественного определения продуктов разрушения фибрина (Д-димеров) в плазме использовали FDP- Slidex direct bioMerieux тест (1991). Принцип метода основан на способности частиц латекса, покрытых моноклональными антителами к Д-димеру, агглютинировать при смешивании с плазмой крови, содержащей Д-димер. В случае наличия агглютинации результат расценивали как положительный (концентрация Д-димера выше 500нг/мл). Отсутствие агглютинации в пробе с исследуемой плазмой расценивали как отрицательный результат (концентрация Д-димера ниже 500 нг/мл).

О дисфункции эндотелия судили по исследованиям ряда показателей:

1) фактор Виллебранда (ФВ), который определяли мануальным методом (1982) с использованием реактивов фирмы Ренам. Метод основан на способности вызывать агглютинацию тромбоцитов в присутствие индуктора агрегации ристомицина. Калибровочную кривую строили в билогарифмической системе координат. В плазме здоровых лиц активность ФВ составляет 50-150%.

2) суммарная концентрация нитритов и нитратов в сыворотке крови. Принцип метода: под действием омедненного кадмия при рН=9 нитрат-ионы восстанавливаются до нитрит-ионов (метод Грисса (Ikeda М. et al., 1995; Navarro J. A. et al., 1996). Оптическую плотность измеряли на спектрофотометре Humalyzer 2000 (Германия). Значение концентрации NO в пробе определяли по калибровочной кривой, построенной при помощи стандартных растворов.

Физиологические значения NO в плазме здоровых лиц 15-30 мкМ.

3) количественное определение гомоцистеина в сыворотке крови на анализаторе IMMUL1TE 2000 (Италия). В основе теста IMMULITE 2000 Homocysteine лежит трехфазный конкурентный хемилюминесцентный анализ. Референсные значения гомоцистеина в сыворотке женщин 3,4 - 20,4 мкмоль/л, мужчин 5,9-16 мкмоль/л.

С целью установления контрольных значений определяемых параметров гемостаза было обследовано 20 практически здоровых лиц в возрасте от 25 до 45 лет, которые составили группу контроля.

Статистическая обработка данных.

Клинические и лабораторные показатели регистрировались в специально разработанной карте и заносились в компьютерную базу данных, а затем обрабатывались методами вариационной статистики с использованием программы «BIOSTAT» для ПК, графические изображения проводились с использованием программы «Microsoft Excel». Для оценки достоверности различий сравниваемых показателей пользовались критерием Стьюдента и парным критерием Стьюдента (t-критерий).

РЕЗУЛЬТАТЫ СОБСТВЕННЫХ ИССЛЕДОВАНИЙ

Изменения параметров гемокоагуляции в остром периоде рожи.

У подавляющего большинства пациентов с различными формами рожи в остром периоде заболевания (2-4 день болезни) отмечалось достоверное снижение показателя АЧТВ: при ЭГ форме - 25,3 ± 0,6; при БГ форме - 24,6 ± 0,8 по сравнению с контролем 32,8 ± 0,5, (р < 0,05). Обращала на себя внимание группа больных, у которых одновременно признаки гиперкоагуляции в клеточном звене сочетались с гипокоагуляцией по данным плазменных факторов гемостаза, что возможно отражает переходную ступень между фазами ДВС-синдрома.

Уровень протромбинового времени был достоверно ниже контрольных значений. Наиболее низкие показатели (10,0-13,1 секунд) наблюдались у больных с сопутствующей варикозной болезнью, осложненной тромбофлебитами вен нижних конечностей. Вместе с тем, у пациентов с тяжелым течением геморрагической рожи показатель ПТ был достоверно выше контроля и равнялся 20,8±0,6.

Тромбиновое время в остром периоде в подавляющем большинстве случаев превышало контрольные значения и в среднем составляло при ЭГ форме - 24,3 ± 0,4; при БГ форме - 28,9 ± 0,8 против 21,6 ± 0,7 в контроле (р < 0,05).

Содержание фибриногена у пациентов с ЭГ и БГ формами рожи составляло соответственно 4,9 ± 0,3 г/л и 5,8 ± 0,4 г/л при контрольных значениях 3,4 ± 0,20 г/л (р < 0,05).

В результате проведенного исследования у больных геморрагической рожей на 2-4 дни болезни было установлено достоверное (р<0,001) снижение степени агрегации тромбоцитов в ответ на базисную концентрацию индуктора АДФ 2х10"5 M 66,8 ± 2,4 по сравнению с контролем 85,8 ± 2,2. Наиболее выраженное снижение агрегации было у больных буллезно-геморрагической (БГ) формой с обширными геморрагиями в очаге рожи 63,1 ±3,9 (р<0,001). У пациентов с гипоагрегацией в анамнезе была выявлена кардиоваскулярная патология (ИБС, артериальная гипертензия). Вместе с

тем, гиперкоагуляционные изменения преобладали у больных с варикозной болезнью вен нижних конечностей и ее осложнениями.

Повышение содержания Д-димера в плазме крови, определяемое полу количественным методом с использованием FDP- Slidex direct bioMerieux теста (1991), отмечалось у 97% больных геморрагической рожей.

Полученные данные характеризуют высокую активность фибринолиза и плазменного звена гемостаза, характерного для гиперкоагуляционной фазы ДВС-синдрома, на что указывают достоверное увеличение показателя Д-димера, повышение уровня фибриногена в 1,5-2 раза выше показателя контроля, уменьшение значения АЧТВ в 1,7 раза по сравнению с контролем. Установлено достоверное (р<0,001) снижение степени агрегации тромбоцитов, наиболее выраженное при буллезно-геморрагических формах и тяжелом течении болезни.

Косвенным отражением эндотелиальной дисфункции являлось повышение концентрации гомоцистеина до 20 - 26 мкмоль/л у 11 больных ЭГ рожей, у троих из которых заболевание протекало с тромбогеморрагическими осложнениями, что более чем в два раза превышало показатели контроля (10,4 ± 0,5).

Был достоверно более высоким показатель фактора Виллебранда (ФВ) при ЭГ форме 162,5±3,2; при БГ форме 174,8±2,5 по сравнению с контрольной группой здоровых лиц (61,1±4,6). Полученные данные могут свидетельствовать о вовлечении в патологический процесс геморрагической рожи эндотелия сосудов с нарушением его функции. Активное высвобождение ФВ, пропорциональное интенсивности повреждающего воздействия на сосудистый эндотелий, увеличивает риск тромбогеморрагических осложнений.

Изменения параметров гемокоагуляцин в динамике заболевания и в периоде ранней реконвалесценции.

У подавляющего большинства пациентов геморрагическими формами рожи на 6-8 сутки заболевания сохранялось достоверное снижение показателя АЧТВ: при ЭГ форме 25,7 ± 0,7; при БГ форме - 24,8 ± 0,8 по сравнению с контролем 32,8 ± 0,5, (р<0,01). В периоде ранней реконвалесценции (10-12 дни болезни) укорочение АЧТВ было наиболее выражено у пациентов с БГ рожей по сравнению с ЭГ (25,9 ± 0,6; 26,4 ± 0,7). Указанные изменения косвенно отражали сохраняющиеся и к моменту выписки гиперкоагуляционные сдвиги гемостаза.

В динамике заболевания показатель ПТ возрастал и составлял соответственно при ЭГ роже 14,9 ± 0,2, при БГ - 14,1 ± 0,4, но не достигал контрольных значений. У пациентов с варикозной болезнью вен нижних конечностей и хронической венозной недостаточностью даже при уменьшении интенсивности воспалительных изменений в очаге рожи сохранялись низкие показатели ПТ (12,4-13,1 секунд), что могло быть предвестником тромбогеморрагических осложнений.

Содержание фибриногена в динамике заболевания сохранялось в 1,5 раза выше контроля. В процессе выздоровления показатели фибриногена снижались, однако, у большинства пациентов БГ формой рожей были выше контрольных значений.

Таким образом, полученные данные характеризуют высокую прокоагулянтную активность плазменного звена гемостаза у больных геморрагическими формами рожи как в остром периоде болезни, так и в периоде ранней реконвалесценции, что наиболее ярко выражено при БГ форме.

У больных геморрагической рожей на 10-12 дни болезни установлено достоверное (р<0,001) снижение степени агрегации тромбоцитов при применении базисной концентрации индуктора АДФ 2х10"5 М 69,3 ± 2,8 по сравнению с контролем. Снижение агрегационной активности тромбоцитов в динамике заболевания геморрагической формой рожи можно расценивать как компенсаторное, в тоже время, затянувшаяся гипоагрегация в периоде реконвалесценции продлевает выраженность местного геморрагического синдрома.

При выписке из стационара у пациентов сохранялись высокие значения Д-димера. На 6-8 сутки заболевания на фоне проводимой стандартной терапии рожи уровень ФВ был в 2,5 раза выше контрольных значений (61,1 ± 4,6): при ЭГ форме 169,7,1 ± 4,2 (р < 0,001), БГ - 178,3 ± 3,6 (р < 0,001). Незначительное снижение активности ФВ наблюдалось к моменту выписки больных в фазе реконвалесценции (148,3±4,1, 162,3±4,6, р<0,001).

В ходе динамического исследования выявлено, что наибольшие отклонения уровня оксида азота от контроля (22,9±5,1) наблюдались у больных БГ рожей (81,4±8,3), р < 0,01, в то время как при эритематозно-геморрагической форме эта величина составляла 42,52 мкмоль. В целом у больных геморрагическими формами рожи значение NO равнялось 51,4±5,6, (р<0,05). В периоде реконвалесценции отмечалось снижение NO в 1,5 раза у больных ЭГ рожей и в 2 раза при БГ роже. Таким образом, повышенный уровень нитратов в сыворотки крови больных геморрагическими формами рожи, в первую очередь, свидетельствует о нарушении функционального состояния эндотелия сосудистой стенки, прогнозируя риск развития тромбогеморрагических осложнений.

Оценка влияния Мексидола на in vitro на агрегационную активность тромбоцитов.

В серии опытов in vitro, определялось прямое действие Мексидола на тромбоциты больных рожей на основе их агрегационной активности. В первой серии в подавляющем большинстве случаев на фоне предварительной инкубации с Мексидолом наблюдалось снижение степени агрегации под действием стандартного индуктора АДФ на 30-60% по сравнению с контролем (табл. 1). Наибольшее снижение (более чем в 2 раза) отмечалось у больных с тяжелым течением в разгар заболевания. Во второй серии опытов

исследовали способность Мексидола вызывать дезагрегацию кровяных пластинок. Наибольший процент снижения исходной амплитуды агрегации под действием Мексидола зафиксирован у больных геморрагическими формами рожи с обширными геморрагиями в очаге, болевым синдромом и затяжным течением болезни.

Полученные результаты говорят о том, что препарат Мексидол обладает как антиагрегационными, так и дезагрегационными свойствами. Предотвращая усиление агрегационной функции тромбоцитов, Мексидол препятствует тромбообразованию. Сформировавшиеся под его влиянием агрегаты являются менее стойкими и способны быстро растворяться. Таким образом, исследование in vitro явилось дополнительным обоснованием применения Мексидола в комплексной терапии больных рожей.

Таблица 1

Оценка агрегационной и дезагрегационной функции Мексидола при инкубации с плазмой больных рожей.

Агрегация в присутствии Мексидола Дезагрегация под действием Мексидола

Амплитуда агрегации в контроле в % Амплитуда агрегации в присутствии Мексидола в% Колич ество опыто в Амплитуда агрегации в контроле в% Амплитуда дезагрегации в%от амплитуды агрегации Количес тво опытов

70,3 ± 3,8 40,1 ±3,4 53 81,1 ±3,7 46,0 ± 2,9 14

Р<0,05 Р<0,001

Влияние препарата Мексидол на клиническую картину, лабораторные и гемостазиологические показатели крови у больных рожей.

Недостаточная эффективность стандартной терапии диктует необходимость поиска новых препаратов, влияющих на патогенетические механизмы и восстанавливающих гемостаз.

Мексидол (2-этил-6-метил-3-гидроксипиридина сукцинат) отечественное лекарственное средство (ООО « ПК «Фармасофт»), обладающее высокой антиоксидантной и антигипоксической активностью, которое разрешено к применению в клинической практике при многих патологических состояниях,

сопровождающихся воспалительными процессами с нарушением трофики, микроциркуляции и повышенного тромбообразования.

Мексидол назначался два раза в сутки перорально по 0,250 г (2 таблетки по 0,125 г) после еды в течение 14 дней госпитализации и последующие 4 недели амбулаторно. Пациенты, включенные в исследование, были разделены на 2 группы. В 1-ю группу (основную) входили 78 больных, получающих стандартную этиопатогенетическую терапию рожи, во 2-ю (группа сравнения) - 46 пациентов, которым дополнительно назначался Мексидол. У всех пациентов до и после терапии оценивались клиническая эффективность, изменения в клеточном, плазменном звеньях гемостаза, отдельные показатели функции эндотелия, активность фибринолиза.

Пациенты, включенные в исследование, были сопоставимы по возрасту, исходным клиническим и лабораторным данным, что обеспечило репрезентативность сравниваемых групп.

Лихорадочный период в 1-й группе больных в среднем длился 4,0±0,09 дня, во 2-й — 3,2+0,07 дня, (р<0,05). Продолжительность симптомов интоксикации составила в первой группе 4,4+0,17 дня, во 2-й — 2,4+0,06 дня, (р<0,05). Длительность гиперемии в области очага воспаления у леченных Мексидолом составила 8,8±0,13 дней, у пациентов со стандартной схемой терапии 12,5+0,18 (р<0,001). Геморрагии у больных 1-й группы в среднем сохранялись 13,7±0,5 дней, у больных, к схеме терапии которых был добавлен Мексидол - 9,511,2 дней, (р<0,001). Буллезные элементы при буллезной форме рожи у пациентов, леченных Мексидолом, исчезали на 9,2±0,38 день болезни, в то время как при использовании стандартной схемы терапии буллы разрешались на 14,8+0,3 день болезни, (р<0,001). Рост грануляционной ткани и эпителизация начинались уже с 5-6 дня применения Мексидола. Региональный лимфаденит на фоне лечения Мексидолом исчезал в среднем на 7,3±0,1 день лечения, тогда как при стандартной терапии — на 11,7±0,2 день лечения.

Длительность интоксикационного синдрома и местных воспалительных изменений в зависимости от метода лечения

дни болезни

ш Леченные Мексидолом о Нелеченные Мексидолом

Рисунок 1. Длительность интоксикационного синдрома и местных воспалительных изменений в зависимости от метода лечения.

На фоне проводимой терапии у 21 (16,9%) пациента была зарегистрирована трансформация негеморрагических форм рожи в геморрагические, из них только у 5 (23,8%) леченных Мексидолом и у 16 (76,2%) на стандартной терапии. Осложнения были зарегистрированы у 7 больных 1-ой группы: у 4 — абсцессы голеней, у 2-х — тромбофлебиты вен н/конечностей и у 1 одной - тромбоэмболия легочной артерии. При приеме Мексидола только у одного пациента рожа нижней конечности осложнилась абсцессом голени.

Полное выздоровление при выписке из стационара было отмечено у 34 (73,9%) больных лечившихся Мексидолом, остаточные явления в виде отечного синдрома, угасающей застойной эритемы, гиперпигментации, субфебрилитета сохранялись у 12 (26,1%) пациентов. В 2-ой группе 32 (41,0%) больных полностью выздоровели к моменту выписке, остаточные явления отмечены в 46 (59,0%) случаях. Рецидивы заболевания были зарегистрированы у 14 (17,9%) пациентов, получающих стандартную терапию рожи и у одного пациента, принимающего Мексидол (рис. 2).

Мексидол Без Мексидола _______-

Рисунок 2. Исходы заболевания в зависимости от методов лечения.

80,00% 70,00% 60,00% 50,00% 40,00% 30,00% 20,00% 10,00% 0,00%

о Выздоровление □ Рецидивы в Трансформация о Осложнения В Остаточные явления

Для оценки терапевтической эффективности применения Мексидола у больных рожей в сравнительном аспекте наряду с изучением клинических симптомов исследовались лабораторные параметры и показатели гемостаза в день поступления и на 10-12 день от начала лечения.

Через 10-12 дней от начала терапии Мексидолом отмечалась достоверно более быстрое восстановление количества лейкоцитов, эритроцитов, тромбоцитов и уровня гемоглобина, что положительно сказывалось на

протекании адаптационных процессов в организме больных и способствовало благоприятному течению болезни (табл. 2).

Таблица 2

Изменение форменных элементов крови и гемоглобина больных рожей в зависимости от особенностей лечения, (М±т).

Показатель Дни лечения 1 группа — основная 2 группа— сравнения

Уровень эритроцитов, х1012/л 2-4-й 3,9 ±0,2 3,9 ± 0,3

10-12-й 4,4±0,2 5,1±0,2*

Уровень гемоглобина, г/л 2-4-й 131,2 ±0,6 129,8 ±0,7

10-12-й 138,0±0,6 141,4±0,7**

Количество тромбоцитов х109/л 2-4-й 238,3 ±3,0 245,4 ± 3,2

10-12-й 264,2±2,9 279,5±3,2**

Уровень лейкоцитов, х109/л 2-4-й 14,8 ± 0,4 14,5 ±0,3

10-12-й 6,3±0,2 5,1±0,3**

Примечание:

*— наличие достоверной разницы показателей в зависимости от особенностей лечения (р<0,05).

**— наличие достоверной разницы показателей в зависимости от особенностей лечения (р<0,01).

Включение Мексидола в комплексное лечение рожи вызывало достоверно значимое (р<0,01) восстановление исходно нарушенных показателей коагуляционного, тромбоцитарного гемостаза, показателей фибринолиза и функции эндотелия, соответственно до и после терапии (табл. 3)

Таблица 3

Показатели гемостаза и функции эндотелия у больных рожей в зависимости от особенностей лечения, (М±т).

Показатель Дни лечения 1 группа — основная 2 группа — сравнения

Значение АЧТВ, сек 2-4-й 25,6 ± 0,8 26,3 ± 0,6

10-12-й 29,2± 0,7 32,6± 0,6*

Значение ПТ, сек 2-4-й 14,9 ±0,4 14,2 ±0,3

10-12-й 15,7± 0,3 16,9± 0,2*

Значение ТТ, сек 2-4-й 25,1 ± 0,3 24,3 ± 0,4

10-12-й 23,2 ± 0,3 20,2 ± 0,2*

Уровень Ф, г/л 2-4-й 4,3 ± 0,4 4,6 ± 0,2

10-12-й 3,9 ± 0,2 3,1 ± 0,2*

Показатель Д-димера, нг/мл 2-4-й 563,2 ± 29,4 497,6 ± 37,4

10-12-й 134,3± 12,4 78,3± 11,5*

Концентрац ия гомоцистеин а, мкмоль/л 2-4-й 13,2 ±0,8 11,9± 1,0

10-12-й 9,1± 0,4 6,8± 0,6*

ФВ, % 2-4-й 165,9 ±5,5 169,7 ±3,4

10-12-й 69,9 ± 4,5 46,7 ±5,5*

Степень агрегация тромбоцитов % 2-4-й 66,8 ±2,4 68,4± 2,3

10-12-й 72,4± 2,3 86,8± 3,3*

Примечание:

*— наличие достоверной разницы показателей в зависимости от особенностей лечения (р<0,01).

Включение в комплексную патогенетическую терапию рожи Мексидола позволило сократить сроки пребывания больных в стационаре (рис.3). У леченных Мексидолом больных средний койко-день при эритематозной форме рожи составил 8,6±0,3 дней, при эритематозно-геморрагической — 10,5±0,2 дней, при буллезно-геморрагической — 12,6±0,4 дней (р<0,01).

коико-день

15А-

□ Мексидол ■ Без Мексидола

Эритематозная Эритематозно- ^уллезно-

геморрагическая геморрагическая

Рисунок 3. Средний койко-день у больных рожей в зависимости от терапии

В целом по данным катамнеза у 11 пациентов в течение 4-х недель приема Мексидола в амбулаторных условиях не наблюдалось ранних рецидивов болезни и осложнений, восстанавливались исходно нарушенные показатели гемостаза.

Таким образом, применение Мексидола в комплексном лечении геморрагических форм рожи уменьшает сроки острого периода болезни, стимулирует репаративно-регенеративные процессы, нормализует показатели гемостаза, предупреждая угрожающие жизни тромбогеморрагических осложнения.

ВЫВОДЫ

1. Геморрагические формы рожи преобладают при первичном варианте заболевания (87%) и в большинстве случаев характеризуются среднетяжелым и тяжелым течением болезни

2. У больных геморрагическими формами рожи развивается ДВС-синдром, который в остром периоде болезни сопровождается гиперкоагуляцией, проявляющейся высокой активностью тромбоцитарного и плазменного звеньев гемостаза. К периоду ранней реконвалесценции полного восстановления гемостазиологических показателей не происходит, в 9% возникают тромбогеморрагические осложнения.

3. Об эндотелиальной дисфункции свидетельствуют увеличение концентрации гомоцистеина и фактора Виллебранда в сыворотке крови больных геморрагическими формами рожи.

4. Повышенный уровень нитратов в сыворотке крови больных геморрагическими формами рожи в сочетании с активацией тромбоцитов, свидетельствует о нарушении микроциркуляции, гипоксии и способствует риску развития внутрисосудистых микротромбов.

5. Экспериментальные данные выявили прямое действие Мексидола на тромбоциты больных рожей. Мексидол обладает как антиагрегационными, так и дезагрегационными свойствами, предотвращая усиление агрегационной функции тромбоцитов, препятствует тромбообразованию.

6. Препарат из группы антигипоксантов и антиоксидантов прямого действия Мексидол уменьшает длительность острого периода болезни, стимулирует репаративно-регенеративные процессы, препятствует трансформации эритематозного очага в геморрагический, сокращает период пребывания в стационаре, а также восстанавливает исходно нарушенные показатели гемостаза в сравнении с базисной терапией.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

Для определения тяжести течения и вероятности осложнений рекомендуется в процессе оценки гемостаза в клинической практике дополнительно исследовать уровень оксида азота, фактора Виллебранда и концентрацию гомоцистеина в сыворотке крови, что позволит обоснованно проводить корригирующую терапию и предотвратить развитие угрожающих жизни тромбогеморрагических осложнений.

Нарушение гемостаза и функции эндотелия у лиц с сопутствующей сердечно-сосудистой патологией и нарушением микроциркуляции в патологическом очаге увеличивает риск развития рецидивов.

Установленная в данном исследовании высокая клиническая эффективность препарата Мексидол у пациентов геморрагическими формами болезни дает основание рекомендовать его в комплексной патогенетической терапии больных рожей.

Список работ, опубликованных по теме диссертации:

1.Факторы риска и прогнозирования тромбогеморрагических осложнений у больных рожей / М.Ю. Митрофанова, A.M. Полякова, О.С. Астрина, В.В. Малеев // Международный Евро-Азиатский конгресс по инфекционным болезням «Актуальные вопросы инфекционной патологии». -Витебск, 5-6 июня 2008.-Т.1.-С.100- 101.

2. Состояние гемостаза и эндотелиальная дисфункция у больных рожей / М.Ю. Митрофанова, A.M. Полякова, О.С. Астрина, В.В. Малеев // Инфекционные болезни. - 2008. - №3. - С. 52 - 55.

3. Влияние препарата Мексидол на показатели гемостаза у больных геморрагическими формами рожи / М.Ю. Митрофанова, A.M. Полякова, О.С. Астрина, В.В. Малеев // Конгресс по инфекционным болезням «Современные

проблемы диагностики и лечения». - Санкт-Петербург, 3-4 декабря 2008. - С. 156.

4. Митрофанова М.Ю., Малеев В.В., Петрова Е.В. Оценка эффективности Мексидола в профилактике тромбогеморрагических осложнений рожи // Научно-практический журнал Национального научного общества инфекционистов: Материалы I Ежегодный Всероссийский Конгресс по инфекционным болезням. - Москва, 30 марта - 1 апреля 2009. -Т.7. - П. №1. - С. 142.

5. Фактор Виллебранда как маркер повреждения эндотелия у больных геморрагическими формами рожи / М.Ю. Митрофанова, Н.И. Алешина, О.С. Астрина, Г.В. Емельянова // Научно-практический журнал Национального научного общества инфекционистов: Материалы I Ежегодный Всероссийский Конгресс по инфекционным болезням. - Москва, 30 марта - 1 апреля 2009. - Т.7. - П. № 1. - С. 142.

6. Функциональное состояние сосудистой стенки у больных пищевыми токсикоинфекциями и различными формами рожи / М.Ю. Митрофанова, Н.И. Алешина, A.M. Полякова и др. // Всероссийская конференция с международным участием «Тромбозы, кровоточивость, ДВС-синдром: современные подходы к диагностике и лечению». - Москва, 26-28 ноября 2009. - П. №7. - С.84 - 85.

Подписано в печать 10.09.2010г. Формат 60x84/16 Печать цифровая. Усл.п.л.1,5 Тираж 100 экз. Заказ № 218. Отпечатано в ООО «Реглет» 125315 г. Москва, Ленинградский проспект, д.74 к.1 Тел: 790-47-77; 661-60-89

Для заметок

Актуальность темы.

Рожа, как один из клинических вариантов стрептококковой инфекции, широко распространенное инфекционное заболевание со склонностью к рецидивирующему течению. Данная патология регистрируется с частотой^ 14-22 на 10000 взрослого населения, занимает четвертое* место по распространенности среди всех инфекционных заболеваний, приносит значительный социально - экономический ущерб [32, 92, 97, 124, 125, 152, 154, 181]:

В последние десятилетия наблюдается тенденция к преобладанию тяжелого * течения заболевания с развитием местного геморрагического- синдрома. Геморрагическая форма рожи характеризуется затяжным* периодом реконвалесценции, частыми осложнениями в виде тромбогеморрагического синдрома, ранним развитием нарушений4 лимфообращения, рецидивирующим течением.

В ранее проведенных исследованиях, посвященных изучениям патогенеза геморрагических форм рожи, определено значение внутрисосудистого микросвертывания крови, активации фибринолиза и плазменных факторов, отмечены отдельные изменения в клеточном звене гемостаза [42, 47, 50, 65, 75; 104, 106; 121, 123, 124, 131, 156, 168, 175].

Вместе с тем, основные механизмы развития регионарных проявлений тромбогеморрагического синдрома у больных рожей не ясны. В настоящее время- • остаются неизученными показатели нарушения функционального состояния эндотелия сосудистой^ стенки (в частности гомоцистеин, оксид азота, фактор Виллебранда), маркер фибринолитической системы (Д-димер), которые являются определяющими диагностическими критериями многих патологических состояний системы свертывания крови: ДВС-синдрома, тромбозов глубоких вен нижних конечностей, тромбоэмболии легочной артерии, коронаротромбозов и пр.

Неудовлетворительные результаты терапии и неблагоприятные исходы у больных рожей на современном этапе требуют поиска новых терапевтических подходов к возможной коррекции гемокоагуляционных нарушений. Сотрудниками гематологической лаборатории, клинического отделения инфекционной патологии, взрослых ЦНИИ эпидемиологии (д.м.н., ведущим научным сотрудником^А. М. Поляковой, к.б.н. старшим научным сотрудником О. С. Астриной) в последние годы была разработана методика комплексной оценки нарушений гемостаза у больных рожей. При этом изучение маркеров дисфункции'эндотелияхосудистой стенки не проводилось.

Цель работы: исследовать выраженность, эндотелиальной дисфункции и нарушений основных звеньев гемостаза у больных рожей в различные периоды, оценить эффективность корригирующей терапии.

Задачи работы:

1. Исследовать нарушения, плазменного и клеточного звеньев гемостаза в различные периоды заболевания и.при рецидивах.

2. Выявить особенности современного течения' рожи в зависимости от выраженности* гемостазиологических нарушений 1 и степени эндотелиальной дисфункции.

3. Обосновать изменения терапевтической тактики с учетом патогенетических особенностей течения рожи на современном этапе. t

4. Оценить эффективность применения антигипоксанта и антиоксиданта прямого действия - Мексидола в опытах in vitro и в терапии больных рожей.

Научная новизна.

- выявлены неизвестные ранее клинико-патогенетические особенности современного течения рожи: нарастание частоты геморрагического синдрома при первичном варианте в сочетании с преимущественной сопутствующей патологией сердечно-сосудистой системы;

- установлено, что факторами риска рецидивов рожи являются затяжное течение геморрагических форм с глубоким поражением тканей и замедленной репарацией, которые определяют исходы заболевания;

- впервые установлены факторы эндотелиальной дисфункции -повышенный уровень фактора Виллебранда, оксида азота и концентрации гомоцистеина в сыворотке, способствующие развитию тромбогеморрагического синдрома при геморрагических формах рожи.

- представлено патогенетическое обоснование* и дана оценка, клинической эффективности1 применения- препарата из группы, антигипоксантов и антиоксидантов прямого «действия в комплексной терапии рожи.

Практическая значимость работы. " t

Установлена необходимость определения функции эндотелия для оценки состояния гемостаза у больных рожей в клинической практике.

Выявлено, что высокий уровень Д-димера, гомоцистеина, оксида азота и фактора Виллебранда увеличивает вероятность тромбогеморрагических осложнений и рецидивов у больных рожей.

Установлено, что препарат из группы антигипоксантов и антиоксидантов прямого^ действия Мексидол, назначаемый в качестве средства патогенетической терапии, уменьшает длительность острого периода, стимулирует репаративно-регенеративные процессы, препятствует трансформации эритематозного очага в геморрагический, предупреждает тромбогеморрагические осложнения, сокращает период пребывания в стационаре, а также восстанавливает исходно нарушенные показатели гемостаза.

Основные положения, выносимые на защиту. к Увеличенная частота и более раннее развитие геморрагических форм рожи способствует прогрессированию ДВО-синдрома, характеризующегося нарушением эндотелиальной функции.

2. Дополнительно к исследованным ранее показателям, фактор Виллебранда, уровень оксида азота и концентрация гомоцистеина способны в клинических условиях судить о роли эндотелия в патологии гемостаза.

3. В комплексной терапии больных рожей необходимо дополнительное назначение препарата из группы антигипоксантов и антиоксидантов прямого действия.

Внедрение полученных результатов в практику.

Результаты настоящего исследования внедрены в гематологической" лаборатории клинического * отделения инфекционной1, патологии ЦНИИ эпидемиологии, а также в практическую деятельность врачей Инфекционной клинической больницы №2 г. Москвы.

Апробация работы.

Результаты исследований' и основные положения диссертации доложены на этической комиссии Инфекционной клинической больницы №2 г. Москвы 18 февраля 2008 года, Всероссийской конференции с международным участием «Тромбозы, кровоточивость, ДВС-синдром: современные подходы к диагностике и лечению» 26-28 ноября 2009 года, на заседании апробационной комиссии ФГУН ЦНИИ Эпидемиологии' Роспотребнадзора 29 апреля 2010 года.

Публикации.

По материалам диссертации опубликовано 6 печатных работ, в том,числе 1 публикация в издании, рекомендованном ВАК Министерства образования РФ.

Объем и структура диссертации.

Диссертация изложена на 144 страницах и состоит из введения, обзора литературы, главы по материалам и методам исследования, 5 глав собственных

ВЫВОДЫ

1. Геморрагические формы рожи преобладают при первичном варианте заболевания (87%) и в большинстве случаев характеризуются среднетяжелым и тяжелым течением болезни.

2. У больных геморрагическими формами рожи развивается ДВС-синдром, который в остром периоде болезни сопровождается гиперкоагуляцией, проявляющейся высокой активностью тромбоцитарного и плазменного звеньев гемостаза. К периоду ранней реконвалесценции полного восстановления гемостазиологических показателей не происходит, в 9% возникают тромбогеморрагические осложнения.

3. Об эндотелиальной дисфункции свидетельствуют увеличение концентрации гомоцистеина и фактора Виллебранда в сыворотке крови больных геморрагическими формами рожи.

4. Повышенный уровень нитратов в сыворотке крови больных геморрагическими формами рожи в сочетании с активацией тромбоцитов, свидетельствует о нарушении микроциркуляции, гипоксии и способствует риску развития внутрисосудистых микротромбов.

5. Экспериментальные данные выявили прямое действие Мексидола на тромбоциты больных рожей. Мексидол обладает как антиагрегационными, так и дезагрегационными свойствами, предотвращая усиление агрегационной функции тромбоцитов, препятствует тромбообразованию.

6. Препарат из группы антигипоксантов и антиоксидантов прямого действия Мексидол уменьшает длительность острого периода болезни, стимулирует репаративно-регенеративные процессы, препятствует трансформации эритематозного очага в геморрагический, сокращает период пребывания в стационаре, а также восстанавливает исходно нарушенные показатели гемостаза в сравнении с базисной терапией.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

Для определения тяжести течения и вероятности осложнений рекомендуется в процессе оценки гемостаза в клинической практике дополнительно исследовать уровень оксида азота, фактора Виллебранда и концентрацию гомоцистеина в сыворотке крови, что позволит обоснованно проводить корригирующую терапию и предотвратить развитие угрожающих жизни тромбогеморрагических осложнений.

Нарушение гемостаза и функции эндотелия у лиц с сопутствующей сердечно-сосудистой патологией и нарушением микроциркуляции в патологическом очаге увеличивает риск развития рецидивов.

Установленная в данном исследовании высокая клиническая эффективность препарата Мексидол у пациентов геморрагическими формами болезни дает основание рекомендовать его в комплексной патогенетической терапии больных рожей.