Автореферат и диссертация по медицине (14.00.16) на тему:Патогенетическое значение изменений процессов перекисного окисления липидов и вариабельности артериального давления у больных гипертонической болезнью
- Ученая степень
- кандидата медицинских наук
- ВАК РФ
- 14.00.16
Автореферат диссертации по медицине на тему Патогенетическое значение изменений процессов перекисного окисления липидов и вариабельности артериального давления у больных гипертонической болезнью
На правах рукописи
КУШНАРЕНКО НАТАЛЬЯ НИКОЛАЕВНА
ПАТОГЕНЕТИЧЕСКОЕ ЗНАЧЕНИЕ ИЗМЕНЕНИЙ ПРОЦЕССОВ ПЕРЕКИСНОГО ОКИСЛЕНИЯ ЛИПИДОВ И ВАРИАБЕЛЬНОСТИ АРТЕРИАЛЬНОГО ДАВЛЕНИЯ У БОЛЬНЫХ ГИПЕРТОНИЧЕСКОЙ БОЛЕЗНЬЮ
14.00.16. - патологическая физиология
Автореферат диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук
Чита - 2002
Работа выполнена в ГОУ Читинская государственная медицинская академия
Научный руководитель:
Заслуженный врач РФ
доктор медицинских наук, профессор A.B. Говорин
Официальные оппоненты:
доктор медицинских наук, профессор Ю.В.Пархоменко
Заслуженный деятель науки России, член-корреспондент РАМН,
доктор медицинских наук, профессор A.A. Дзизинский
Ведущая организация:
Государственный научно-исследовательский центр профилактической медицины Минздрава РФ, г Москва.
Защита состоится «. 2Р _2002 г. в часов на заседа-
нии диссертационого совета Д 208.118.01 при ГОУ Читинская государственная медицинская академия (672090, г. Чита, ул. Горького, 39а).
С диссертацией можно ознакомится в библиотеке ГОУ Читинская государственная медицинская академия по адресу; 672090, ул. Горького, 39а.
Автореферат разослан « ^ »
2 о $
,2002 г.
Ученый секретарь диссертационного совета, кандидат медицинских наук
к
Ю.Р.Агапова
/V/г? еъо -з О
ВВЕДЕНИЕ
Актуальность работы обусловлена широким распространением артериальной гипертензии во всех развитых странах мира, где этим заболеванием страдает от 20 до 30% взрослого населения (Гогин Е.Е.,1998). По данным обследования репрезентативной выборки, стандартизированная по возрасту распространенность артериальной гипертензии в России составляет среди мужчин 39,2%, а среди женщин - 41,1% (Оганов Р.Г.,1997). Следует отметить как среди мужчин, так и женщин, страдающих артериальной гипертензией, низкую осведомленность о наличии у них заболевания (37,1% и 58,9%), неполный охват лечением (21,6% и 46,7%), в том числе эффективным лечением (5,7% и 17,5%), соответственно.
Возникновение и прогрессирование артериальной гипертензии детерминировано множеством сложно взаимодействующих гемодинамичес-ких, нейрогуморальных, метаболических и других факторов (Гогин Е.Е.,1997; Ольбинская Л.И. и соавт.,1998; Куроедов А.Ю. и соавт.,2001).
Динамическое равновесие системы «ПОЛ-антиоксиданты» лежит в основе гармоничного функционирования нейрогуморальных путей регуляции сосудистого тонуса (Визир А.Д.,1995; Kumar К., 1993; Sakurai S. et al.,1993; Digiesi V. et al.,1997). Активация процессов ПОЛ приводит к нарушению функционирования систем, регулирующих сокращение глад-комышечных клеток сосудов, определяющих их тонус, периферическое сопротивление и, соответственно, системное артериальное давление (Коган А.Х. и соавт.,1997; Постнов Ю.В.,2000; Kumar С. et a!.,2000). Одним из возможных механизмов повышения артериального давления является избыточная продукция эндотелием супероксидного радикала, способного быстро разрушать оксид азота П - эндотелийзависимый релаксационный фактор (Moneada S. et al.,1991; Pagano P.,1993; Cosentino F.,1994; Oskarsson H.,1997).
В последние годы установлено, что ангиотензин II - мощный вазо-констриктор, индуцируя активность синтазы оксида азота III типа (Гомаз-ков О.А.,2000; Lawson D.,1997; Hennington В. et al., 1998), одновременно вызывает увеличение продукции супероксидного радикала и пероксида водорода, которые инициируют перекисное повреждение клеточных и матриксных элементов стенки сосуда, что приводит к нарушению взаимодействия эндотелия с клеточными элементами и липопротеидами крови (Kumar К. et at., 1993; Pueyo М. et al., 1998). В свою очередь, переписная модификация ангиотензина II повышает его активность (Гомазков
О.А.,2000). С этой точки зрения, применение ингибиторов АПФ у больных гипертонической болезнью представляется оптимальным: эти препараты блокируют высокую активность РААС, одновременно усиливают защитное действие простациклина, брадшшнина и оксида азота II, т.е. являются нейрогуморальными модуляторами (Мареев В.Ю.,2001). Однако исследований, посвященных метаболическим эффектам современных ингибиторов АПФ при артериальной гипертензии, их'влиянию на процессы ПОЛ, практически нет.
Важным фактором, оказывающим влияние на основные механизмы прогрессирования и развитие осложнений артериальной гипертензии, является нарушение циркадных ритмов артериального давления, выявляемое у этих больных (Арабидзе Г.Г. и соавт.,1997; Ольбинская Л.И. и соавт.,1998; Кобалава Ж.Д. и соавт.,1999; Kario К. et а!., 1996).
Важнейшей критической характеристикой суточного ритма артериального давления может быть подъем артериального давления в ранние утренние часы, который рассматривается как пусковой момент развития осложнений гипертонической болезни (Toller G. et а!.,!992; Muller J. et al., 1994). Известно, что развитие патологической агрегации эритроцитов и тромбоцитов, изменения реологических свойств крови с нарушением микроциркуляции, также более выражены в ранние утренние часы (Ощеп-кова Е.В.,2000; Ельчанинова С.А.,2000; Szabo S. et al.,1997). Это позволяет предположить, что активация процессов ПОЛ в ранние утренние часы может быть ответственна за развитие сосудистых нарушений при гипертонической болезни.
Изучение процессов липопероксидации в патогенетической взаимосвязи с нарушением циркадных ритмов артериального давления, вероятно, может'определить вклад реакций ПОЛ в формирование вариабельности артериального давления и развитие осложнений гипертонической болезни.
Получение новых данных, объясняющих тяжесть клинического течения гипертонической болезни, возможно позволит патогенетически обосновать и применение современных лекарственных средств.
Цель исследования: выявить патогенетическую взаимосвязь процессов перекисного окисления лип идо в и вариабельности артериального давления у больных гипертонической болезнью и оценить влияние ингибитора АПФ III поколения Диротона (лизйноприла) на изучаемые параметры:'
Задачи исследования:
1. Изучить процессы перекисного окисления липидов у больных гипертонической болезнью в зависимости от тяжести клинического течения заболевания и гипертрофии левого желудочка.
2. Оценить характер корреляционных взаимоотношений между показате-
лями ПОЛ и основными характеристиками суточного профиля артериального давления.
3. Определить наиболее информативные показатели поданным суточно-
го мониторирования артериального давления, характеризующие тяжесть клинического течения гипертонической болезни.
4. Оценить влияние ингибитора АПФ III поколения Диротона (лизиноп-рила) на показатели ПОЛ и суточный профиль артериального давления у больных гипертонической болезнью.
Научная новизна. Приоритетным в работе явилось установление закономерностей изменений процессов перекисного окисления липидов с различными характеристиками суточного ритма артериального давления и развитием гипертрофии левого желудочка. Установлено, что уровень диеновых конъюгатов, кетодиенов и сопряженных триенов, ТБК-по-зитивных продуктов в сыворотке крови возрастал в зависимости от степени тяжести артериальной гипертензии, наличия гипертрофии миокарда левого желудочка, наряду со снижением активности каталазы эритроцитов, их перекисной резистентности и общей антиокислительной активности плазмы крови; наиболее значимые сдвиги выявлены у больных гипертонической болезнью, осложненной кризовьш течением.
Впервые изучена взаимосвязь изменений процессов ПОЛ с нарушением циркадных ритмов артериального давления по данным 24-часового мониторирования АД. Показано, что активация процессов ПОЛ является одним из патогенетических механизмов повышенной вариабельности АД у больных гипертонической болезнью в ранние утренние часы.
Впервые выявлен ряд клинически значимых корреляционных взаимосвязей показателей ПОЛ с различными характеристиками суточного ритма артериального давления и гипертрофии левого желудочка.
Установлено, что по данным суточного мониторирования АД, наиболее информативным показателем, характеризующим тяжесть клинического течения гипертонической болезни, является динамика подъема АД в ранние утренние часы и величина двойного произведения.
Показано благоприятное влияние ингибитора АПФ III поколения Диротона на ключевые параметры процессов ПОЛ и вариабельность артериального давления у больных гипертонической болезнью.
Практическая значимость работы:
В результате проведенного исследования разработан и внедрен комплекс дополнительных критериев, характеризующих тяжесть клинического течения гипертонической болезни (динамика подъема артериального давления в ранние утренние часы, величина двойного произведения, уровень ТБК-реактивных продуктов, активность каталазы эритроцитов, их перекисная резистентность, общая антиокислительная активность плазмы крови)-
Патогенетически обосновано применение ингибитора АПФ Дирото-на у больных гипертонической болезнью.
Основные положения, выносимые на защиту:
1. У больных гипертонической болезнью степень дисбаланса в системе «ПОЛ-антиоксиданты» определяется характером клинического течения заболевания и наличием гипертрофии миокарда левого желудочка; максимальные нарушения перекисного статуса выявляются при тяжелой артериальной гипертензии, осложненной кризовьш течением.
2. Сила и направленность корреляционных взаимоотношений между параметрами липопероксидации и суточным профилем артериального давления зависит от степени ночного снижения артериального давления.
3. Ингибитор АПФ III поколения Диротон способствует нормализации суточного профиля артериального давления и оказывает положительное влияние на процессы ПОЛ у больных гипертонической болезнью.
Практическое внедрение полученных результатов. Результаты исследования внедрены в практику лечебной деятельности кардиологического отделения первой городской клинической больницы и областной клинической больницы. Полученные данные используются в учебном процессе на кафедрах факультетской и госпитальной терапии ЧГМА.
Апробация работы. Результаты исследования представлены на 9-м Медицинском Японско-Росссийском международном симпозиуме (2001); межвузовской конференции молодых ученых и студентов г. Ижевск (2001); Российском национальном конгрессе "Человек и лекарство" г. Москва (2001); Российском национальном конгрессе кардиологов, (Москва, 8-11 октября 2001); межкафедральной конференции кафедр факультетской и госпитальной терапии, патологической физиологии, пропедевтики внутренних болезней от 17.01.02.
Публикации. По теме диссертации опубликовано 12 работ.
Структура и объем работы. Диссертация изложена на 150 страницах машинописного текста, содержит 21 таблицу, 9 рисунков, состоит из введения, 6 глав, выводов, практических рекомендаций и указателя литературы, который включает 247 источников, из них 106 отечественных и 141 зарубежных.
МАТЕРИАЛ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ
Настоящее исследование проведено у 131 больного гипертонической болезнью. 1-я степень артериальной гилертензии регистрировалась у 69(53%) больных, 2-я - у 44(34%) и 3-я - у 18(14%) пациентов. У всех больных выявлен средний и высокий риск сердечно-сосудистых осложнений по классификации ВОЗ/МО А Г 1999г. Контролем служила группа из 22 практически здоровых лиц, сопоставимая с основной по полу и возрасту. Критериями исключения из исследования являлись симптоматические артериальные гилертензии, наличие клинических проявлений поражений органов-мишеней и тяжелых сопутствующих заболеваний.
Помимо общеклинического обследования, у пациентов изучено состояние процессов ПОЛ и антиоксидантной защиты. В основе определения начальных продуктов ПОЛ в сыворотке крови (диеновых конъюга-тов, кетодиенов и сопряженных триенов, а также веществ с изолированными двойными связями) лежал метод И.А.Волчегорского и соавт. (1989). Определение промежуточных продуктов ПОЛ проводили с помощью теста с тиобарбитуровой кислотой по методу Л.И.Андреевой и соавт. (1988). Принцип метода измерения активности каталазы заключался в способности пероксида водорода образовывать с солями молибдена стойкий окрашенный комплекс М.А.Королюк и соавт.,(1989). Величину общей антиокислительной активности плазмы крови определяли по методу М.И.Промыслова в модификации Б.С.Хышиктуева (1995). Величины перекисной резистентности эритроцитов изучали согласно метода Г.А. Яровой (1987) и выражали в процентах гемолизированных клеток.
Эхокардиографическое исследование проводилось по стандартной методике на аппарате «SIM5Q00 Plus». За верхнюю границу нормальных значений ИММЛЖ принимались следующие величины: 110 г/м2для женщин и 134 г/м2для мужчин. Суточное мониторирование артериального давления выполнялось носимым автоматическим монитором давления «Кардиотехника - 4000АД» фирмы «ИНКАРТ» с использованием одноименного программного обеспечения. Регистрация систолического и диастолического АД проводилась в дневное время суток (700-2300) каж-
дые 15 мин., в ночное время (23°°-7ÖU) - каждые 30 мин. Средняя длительность мониторирования составила 23,4± 1,02 часа. Из расчетных параметров учитывали средние показатели систолического, диастолического, среднего АД, индекса времени (ИВ) и двойного произведения (ДП) за 24 часа, периоды бодрствования и сна. Вариабельность систолического и диастолического АД оценивали по величинам среднего квадратичного отклонения (SD) для индексов САД и ДАД за периоды бодрствования и сна (Рогоза А.Н.,1999). О нарушении суточных ритмов АД судили по величине степени ночного снижения диастолического АД (%). Динамику подъема АД в ранние утренние часы оценивали по величине и скорости подъема САД и ДАД в период с 4 до 10 ч. утра. Оценка данных, полученных при СМАД, проводилась согласно рекомендаций Европейского общества по артериальной гипертензии (1994). За верхнюю границу нормальных показателей АД принимались следующие значения: 140 и 90 мм рт. ст. для среднедневных величин, 120 и 80 мм рт. ст. для средне-ночных величин.
Статистическая обработка полученных результатов проводилась при помощи электронных таблиц EXCEL 97 for Windows (Microsoft, USA). Результаты представлены как М(среднее значение)¿«{стандартное отклонение). Достоверность различий определяли с помощью критерия t Стьюдента для параметрических переменных при сравнении 2-х групп, статистически значимыми считали различия при р<0,05; в случае сравнения большего числа групп использовали методы множественного сравнения - введение поправки Бонферрони. Для оценки корреляционных связей между парами количественных признаков использовали коэффициент линейной корреляции Пирсона.
РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ Значение суточного мониторирования АД и процессов ПОЛ для оценки тяжести клинического течения заболевания
Больные гипертонической болезнью характеризовались более высокими по сравнению со здоровыми лицами значениями средних САД и ДАД, показателями временных индексов и двойного произведения за 24 часа, дневной и ночной периоды суток (р<0,01). Анализ вариабельности АД на основе расчета коэффициента вариации для САД и ДАД днем и ночью не показал различий за дневной и ночной промежуток времени в группе больных 1-й степени артериальной гипертензии (р>0,05). И эти значения не превышали 10%-ный порог, характерный для нормальной
Таблица 1
Клиническая характеристика больных в зависимости от степени тяжести артериальной гипертензии и здоровых добровольцев (М±с)
Контрольная I степень АГ И степень Al" III степень АГ
Показатель группа
(п=22) (n=6S) (п = 44) (п = 19)
ж/м 17/54 46/22 2S/16 15/4
Возраст, г 3.4+5.2 46,2 ±7,9 46.4±8.4 50,3+6.9
Давность ЛГ. г - 6.3±5,2 10,4 ±7.4 11.26+6,9
Параметры СМАД:
СрСАД день 122,0+7,9 138,6±12.1 175,7 ±6.2 196.0+14.8
СрСАД ночь 119.8 + 4.2 123.7±12,3 159,S±7,2 186.3± 12,5
СрСАД 24ч 114,7±6,4 130,0± 12.2 168,4±6,8 193,4+11,6
СрДЛД день 76,2 ±6,0 83,7±9.7 106,0±7,9 115.0 + 2.9
СрДАД ночь . 65.6±6,4 74,3± 10.2 96,5± 11.8 1015 + 4.9
СрДАД 24ч 70.9±5Я 79.0 ±10.1 101.3 ± 9.9 111,6± 10.4
ИВСАДдень 5.78±3.6 39.25±6,0 60.S1 ±6.7 98,76+1.0
ИВСАДночь 2,07 ±1,8 54.6±7,9 66.42 ±4,9 99.07+1.1
ИВСАД24ч 2,78 ±2,2 47,42±7.0 63.24 ±6.1 99,38 + 0,6
ИВДАДдень 1,32± 1.2 45.41 ± 5,9 66.04 ±6.6 98.76+1.2
ИВДАДпочь 1,45±2,0 4S,96±7,3 68.81 ±7,2 98,92 + 0,9
ИВДАД24ч 1.92 ±2.0 43,09±8,3 60,07 ±8,3 99,07±0.S
ДП 24ч 57.7±5.8 69.4±9.5 88,14±7.S7 91.4 ±15.4
ДП день 65.2 ±4.8 S0.4 ±10,0 97,55+10.12 104.08+13.5
ДП ночь 43.3±6.6 57.5 ± 11.1 79.15± 15.9 S 1.3 +17.39
ВАРСАДчень 13,б± 1.9 15.1 ±2.7 22,55+2.7 23,21 ±4.4
ВАРДАДдень 10,2±2,0 12.16±2,4 12.06+1,4 12.14+1.3
ВАРСАДночь 9.8+2,4 12.2±2.7 15.3±4.3 17,01+4.8
ВАРДАДночь 8,3±2.2 10.7±2,2 11.43±2.6 12,7±4.7
Эхо КГ показатели:
ИММЛЖ,г/м2 95,2±4,9 122.2± 16,1 145,9+19,8 168.3+15.4
вариабельности АД (СГВпеп Е.Д993). При анализе вариабельности АД у больных артериальной гипертензии 2-й степени отмечались достоверно большие значения вариабельности ДАД днем и ночью (р<0,01). Больные 3-й степени артериальной гипертензии отличались достоверно более высокими показателями вариабельности САД и ДАД днем и ночью (р<0,01).
В зависимости от степени снижения диастолического АД в ночной период времени выделены следующие группы: дипперы
(10%<СНСДАД>20%) - 54(41,2%) пациента, нондипперьг (0<СНСДАД< 10%) - 32(24,4%), найтпикеры (СНСДАД<0%) -23(17,5%), гипердипперы (СНСДАД>20%) - 22(16,9%) пациента. При анализе СНСДАД получены следующие результаты: в группе больных 1-й и 2-й степени артериальной гипертензии преоб,падают дипперы(29,4% и 45,6%, соответственно) и нондипперы(36% и 45%, соответственно); в группе больных артериальной гипертензии 3-й степени возрастает удельный вес гипердилперов и найтпикеров (18% и 12%, соответственно). Параметры СМАД представлены в таблице 1.
При исследовании процессов ПОЛ установлены закономерные изменения в зависимости от степени тяжести артериальной гипертензии, характеризующиеся ростом величин продуктов ПОЛ на фоне снижения антиоксидантной защиты. Максимальные нарушения перекисного статуса выявлены у больных 3-й степени артериальной гипертензии по увеличению концентрации ТБК-реактивных продуктов сыворотки крови (в 3,3 раза), наряду с достоверным снижением активности каталазы эритроцитов на 69,5%, их перекисной резистентности в 3,3 раза и АОА
плазмы крови на 33,8% по сравнению с контрольной группой (рис.1). % |
ДК КД и CT £>321220 Е27»22д ТБК- Каталаза АОА ПРЭ
активные продукты
[ill I степень В " степень ¡Ц Ш степень
* — достоверные различия по сравнению по сравнению с контролем
Рис. I. Параметры системы «ПОЛ-аитиоксиданты» в зависимости от степени тяжести артериальной гипертензии (100%-контролыше значения)
Таким образом, оценка параметров липопероксидации в сыворотке крови больных гипертонической болезнью объективно отражает степень тяжести артериальной гипертензии.
ДК КД и СТ Еяэтто £2781220 ТБК- Катапаза АОА ПРЭ
активные продукты
Ц Гипертрофия миокарда пеЕого желудочка (ИММЛЖ=157,3 г/м?)
§Ц Нормальная масса миокарда левого желудочка (ИГЛМЛЖ=97,2 г/м1)
* ~ достоверные различия по сравнению с- контролем
Рис. '2. Параметры системы «ПОЛ-антиоксиданты» в зависимости от наличия гипертрофии левого желудочка (100%-контрольные значения).
По данным суточного моннторирования АД, среди больных артериальной гипертензией с наличием гипертрофии левого желудочка, расчи-танным на основании такого показателя, как ИММЛЖ, частота встречаемости пациентов 2-й и 3-й степени артериальной гипертензии была достоверно выше (р<0,01) по сравнению с пациентами, имеющими нормальные показатели ИММЛЖ.
Результаты исследования выявили у всех групп больных гипертонической болезнью достоверное повышение содержания ДК, КД и СТ, уровня ТБК-позитпвного материала сыворотки крови наряду с достоверным снижением активности каталазы эритроцитов, их перекисной резистентности по сравнению с контрольной группой. При этом, выявлено достоверное повышение уровня ТБК-реактивных продуктов сыворотки крови у больных с гипертрофией левого желудочка в 1,9 раза (р<0,05) наряду с достоверным снижением АОА на 32,9% и увеличением ПГЭ в 1,5 раза (р<0,01) по сравнению с пациентами без таковой (рис. 3).
При проведении корреляционного анализа установлена тесная связь ИММЛЖ и величины двойного произведения САД и ДАД (0,72 и 0,74,соответственно).
При изучении влияния процессов ПОЛ на формирование высокой вариабельности АД у больных гипертонической болезнью, осложненной кризовым течением, получены следующие результаты (рис. 3). У
ДК КД и СТ £232/220 Е278/220 ТБК- Каталаза АОА ПРЭ
активные продукты
Щ Стабильное течение Ц Кризовое течение
* - достоверные различия по сравнению с контролем
Рис. 3. Параметры системы ПОЛ-аптиоксиданты у больных ГБ в зависимости от тяжести клинического течения (100%-контрольные значения).
38(67,8%) пациентов состояние стабилизировалось к концу 1-х суток (1-я группа). Однако в последующие дни наблюдения за больными в стационаре (в течение 5-7 сут) у 18 (32,2%) пациентов на фоне плановой гипотензивной терапии были зарегистрированы различной выраженности и длительности повторные эпизоды повышения АД. Обнаружены достоверные различия между пациентами обеих групп по длительности артериальной гипертензии (15,8±3,9 и 4,5±4,8 года, соответственно) и ИММЛЖ (137,8± 11,1 г/м2 и 120,4+15,4 г/м'\ соответственно). Причем частота встречаемости нондипперов (38,8%) и найтпиккеров (44,4%) среди пациентов с призовым течением гипертонической болезни достоверно выше (р<0,05), чем среди пациентов со стабильным течением заболевания (18,4% и 23,7%, соответственно).
Обнаружены достоверные различия показателей ПОЛ у больных с кризовым течением по сравнению с контрольной группой: повышение уровня КД и СТ на 44,2%, коэффициента Е232/220 в 2,8 раза, Е27(,/,„0в 3,9 раза; ТБК-реактивных продуктов в 4,2 раза. В то же время активность каталазь! снизилась на 36,73%, АОА на 53,3% наряду со снижением ПРЭ в 2,4 раза. Показатели ПОЛ в группе больных, состояние которых стабилизировалось к концу 1-х суток после купирования гипертонического криза, характеризовались повышением коэффициента Е.М)/,.,.,Ц в 2,4 раза, Ет/.,.,0в 3,6 раза по сравнению с контрольной группой (рис.3). При сравнительном анализе пациентов обеих групп отмечается достоверное
повышение ТБК-реактивных продуктов в 3,5 раза (р<0,01) у больных с кризовым течением гипертонической болезни (р<0,01); понижение АОА плазмы крови на 52,4 % (р<0,01), увеличение ПГЭ в 1,5 раза (р<0,05).
При изучении взаимосвязи показателей ПОЛ и вариабельности АД пациентов обеих групп также выявлены существенные различия. Пациенты, у которых клиническое состояние не нормализовалось вскоре после купирования гипертонического криза характеризовались высоким коэффициентом вариации систолического АД днем (18,5±0,7 и 14,3±3,1, соответственно) и ночью (14,1 ±2,3 и 12,3±3,2, соответственно); и диас-толичсского АД днем (14,5±1,9 и 11,4±2,6, соответственно). Взаимосвязь показателей ПОЛ и высокой вариабельности АД у больных с кризовым течением гипертонической болезни позволяет предположить о влиянии процессов ПОЛ на формирование вариабельности артериального давления и клиническое течение заболевания.
Показатели процессов ПОЛ в зависимости от характера суточного ритма.
При исследовании влияния процессов ПОЛ на характер нарушения суточного ритма АД, выявлены достоверные различия показателей ПОЛ у больных гипертонической болезнью в зависимости от характера суточного профиля АД (рис. 4).
Обнаружено, что уровень вторичных интермедиатов ПОЛ в сыворотке крови у найтпнкеров и гипердипперов достоверно превышал как контрольные значения, так и таковые у дипперов и нондипперов (р<0,01). Выявлено, что относительное содержание ДК, КД и СТ у всех обследуемых достоверно превышало параметры здоровых лиц более чем в 2 раза, однако выраженный рост этих показателей был характерен для найтпнкеров и гипердипперов. Следует отметить существенное повышение коэффициента Е.,75/2.,0 у гипердипперов, его величины более чем в 4 раза превышали контрольные показатели. Подобная направленность сдвигов была характерна и для промежуточных продуктов липопероксидации, причем в этом случае также регистрировались статистически значимые отличия между группами дипперов и нондипперов с одной стороны и найтпнкеров и гипердипперов, с другой.
Обнаружено достоверное снижение активности каталазы эритроцитов (на 19% и 26,7%,соответственно) и общей антиокислительной активности плазмы крови (на 24,4% и 26,1%,соответственно) у найтпнкеров и гипердипперов; в то же время, ПРЭ снижалась у всех обследуе-
%
*
300
400
200
100
О
ДК КД и СТ ЕОТ220 Еггегао ТБК- Каталаза АОА ПРЭ
активные продукты
ДДипперы ЩНондипперы ^ Гипердипперы [Щ Найтпиккеры
достоверные различия по сравнению с контролем
Рис. 4. Параметры системы «ПОЛ-антиоксиданты» в зависимости от характера суточного ритма АД.
мых пациентов более чем в 2 раза.
Таким образом, наиболее значимые изменения в системе «ПОЛ-антиоксиданты» выявлены у пациентов с чрезмерно устойчивым и выраженным снижением ДАД в ночные часы.
При оценке влияния нарушений суточного ритма АД и показателей ПОЛ на развитие ГМЛЖ при проведении корреляционного анализа установлен ы:
1) зависимость степени ночного снижения ДАД у дипперов: положительная связь с уровнем ТБК-позитивных продуктов(г=0,29) и отрицательные связи с уровнем активности каталазы(г=-0,31), общей антиокислительной активности(г=-0,34) и ИММЛЖ( г=-0,29)(р<0,05)
2) зависимость степени ночного снижения ДАД у нондипперов: положительная связь с уровнем ТБК-позитивных продуктов(г=0,31) и отрицательные с уровнем активности каталазы(г=-0,33), общей антиокислительной активности(г=-0,35) и ИММЛЖ(г=-0,32)(р<0,05)
3) зависимость степени ночного снижения ДАД у найтпиккеров: положительная связь с уровнем ТБК-позитивных продуктов(г=0,44) и отрицательные связи с уровнем активности каталазы (г=-0,36), общей! антиокислительной активности (г=-0,46) и ИММЛЖ (г=-0,36) (р<0,05)
4) зависимость степени ночного снижения ДАД у гипердипперов: положительная связь с уровнем ТБК-позитивных продуктов (г=0,54) и
отрицательные связи с уровнем активности каталазы (г=-0,45), общей антиокислительной активности (г=-0,61) и ИММЛЖ (г=-0,44) (р<0,05).
Таким образом, у больных гипертонической болезнью выявлена различная степень изменений показателен ПОЛ в зависимости от характера суточного профиля артериального давления, что может свидетельствовать об участии процессов ПОЛ в нарушении регуляции сосудистого тонуса и формировании характера суточного профиля АД при данной! заболевании.
Влияние ингибитора АПФ Ш поколения Диротона на процессы ПОЛ и суточный профиль АД у больных гипертонической болезнью.
В открытом исследовании приняли участие 28 больных: 21 женщина (75%) и 7 мужчин (25%) в возрасте от 37 до 57 лет (средний возраст 47,6±б,12 лет). Артериальная гипертензия 1-й степени диагностирована у 8(28,5%) пациентов, 2-й степени - у 20(71,5%). У больных выявлен средний и высокий риск сердечно-сосудистых осложнений. Длительность заболевания колебалась от 1 до 18 лет (в среднем 8,07±5,5 года). За 2 недели до начала исследования отменялась предшествующая гипотензивная терапия. Монотерапию Диротоном начинали с дозы 10 мг/сут, принимаемой однократно. Через 4 недели лечения при недостаточном гипотензивном эффекте суточную дозу Диротона увеличивали до 20 мг. Эффективным лечение считалось при достижении целевого уровня АД 13080/85 мм рт ст, либо при снижении систолического АД(САД) и/или диастолического АД(ДАД) на 10% и более. Снижение систолического АД(САД) и/или диастолического АД(ДАД) на 10% и менее расценивался как неудовлетворительный результат.
По данным суточного мониторирования АД, достоверно снизилось среднесуточное САД и ДАД (13% и 16%, соответственно), среднедневное САД и ДАД (12% и 13%, соответственно) и средненочное САД и ДАД (15% и 14%, соответственно). Скорость утреннего подъема САД и ДАД достигала нормативных значений: до лечения (18,1 ±5,5 и 16,5 ±4,9 мм рт ст/час, соответственно) и скорость утреннего подъема САД после лечения (12,9±1,1 и 11,2±2,8 мм рт ст/час, соответственно). На фоне терапии Диротоном достоверно уменьшились исходно повышенные показатели вариабельности систолического и диастолического артериального давления в периоды бодрствования и сна (р<0,05). У больных с нормальной исходной вариабельностью артериального давления она не
Таблица 2
Влияние Диротона на процессы ПОЛ у больных гипертонической болезиью (М±а)
Контрольная группа (п=69) До лечения (п=28) После лечении (п= 12)
ЛК(ЩП, ,,0на мг липидое) 1.41 ± 0,32 1,42 ± 0.32 0.99 ± 0,72 "
КДи СТ(д0.те/Кина мг липидов) 0.93 ± 0.6 1.04 i 0.7 0,97 ± 0.48
0.45 ± 0.16 1.16 ± 0.17* 1.08 ± 0.07*
,,, 0.27 ± 0.08 1.007 ± 0.12" 0.96 ± 0,14* "
ТБК-активные продукты(ык.моль на мг липидов) 1,06 ± 0.4 3.36 ± 1.54* 1.46 ± 0.76 "
Каталзза (нмоль/с на мг эритр. белка) 18.09 ± 2.5 12,1 ± 4.7'" 17,2 ± 4,7 '
ПРЭ.% 4.02 ± 1.5 9.1 ± 3.9S 7.3 ± 2.28й *
АО/\.% 46.38 ± 6.7 40.92 ± 5.5 Г 41,8 ± 5.6*
Примечание: * - р 0.05 - достоверные различия по сравнению с контролем; - р 0.05 - достоверные различия между показателями до и после лечения
менялась. В зависимости от величины суточного коэффициента больные распределились следующим образом: дипперов - 7 больных(25%), нон-дипперов - 8(28,5%), гипердипперов - 8(28,5%), найтпикеров -5(17,8%) пациентов. Анализ индивидуальной динамики выраженности двухфазного ритма показал, что применение Диротона не изменило выраженности нормального двухфазного ритма АД. В результате лечения количество больных с нормальным суточным типом АД диппер увеличилось на 32,1% за счет уменьшения числа пациентов с профилем типа найтпикер и нонднппер.
Изучение параметров ПОЛ в крови больных гипертонической болезнью до начала терапии Диротоном выявило достоверное повышение уровня ТБК-активных продуктов в 3,1 раза, наряду со снижением активности каталазы эритроцитов на 33,2%, их перекисной резистентности в 2,2 раза и общей антиокислительной активности плазмы крови на 12,1 % по сравнению с контрольной группой. Как видно из данных, представленных в табл.2, на фоне терапии Диротоном отмечалась понижение ТБК-активных продуктов в 2,3 раза, а также достоверное повышение каталаз-ной активности эритроцитов на 42%.
Таким образом, терапия Диротоном способствует нормализации суточного профиля артериального давления, приводит к снижению систолического и диастолического артериального давления, уменьшению повышенной вариабельности артериального давления, величины двойного произведения и скорости утреннего подъема АД.
Кроме того, на фоне терапии Диротона выявлено значительное улучшение показателен в системе «ПОЛ-антиоксиданты» у больных гипертонической болезнью.
ЗАКЛЮЧЕНИЕ
Таким образом, у больных гипертонической болезнью выявлены изменения в системе «ПОЛ-антиоксиданты», характеризующиеся четкой закономерностью в зависимости от тяжести клинического течения и наличия осложнений. Оценка параметров липопероксидации в сыворотке крови больных гипертонической болезнью 1-3 степени артериальной гипертензии объективно отражает степень тяжести артериальной гипер-тензии. Наиболее существенные сдвиги показателей ПОЛ выявлены у больных гипертонической болезнью, осложненной кризовым течением, что свидетельствует о глубине дисбаланса между показателями ПОЛ и антиоксидантной защиты. При этом у больных, имеющих гипертрофию левого желудочка, отмечается более выраженная активация процессов ПОЛ по сравнению с пациентами, имеющими нормальную массу миокарда левого желудочка. Установление силыгой положительной взаимосвязи индекса массы миокарда левого желудочка с показателем двойного произведения является наиболее значимым маркером развития гипертрофии миокарда левого желудочка.
Полученные данные о благоприятном влиянии Диротона на суточный профиль артериального давления и процессы ПОЛ, являются патогенетическим обоснованием назначения этого препарата больным гипертонической болезнью.
ВЫВОДЫ
1. У больных гипертонической болезнью выявлены существенные нарушения динамического равновесия в системе «ПОЛ - антиоксиданты», выраженность которых зависит от тяжести клинического течения артериальной гипертензии; изменения процессов ПОЛ проявляются увеличением уровня начальных и промежуточных продуктов ПОЛ в сыворотке крови наряду с одновременным снижением активности
каталазы эритроцитов, их перепиской резистентности и общей антиокислительной активности плазмы крови.
2. Интенсивность окислительного стресса существенно возрастает у боль-
ных гипертонической болезнью, осложненной призовым течением; активация процессов ПОЛ проявляется значительным повышением концентрации ТБК-позитивных продуктов в 3,5 раза и резким снижением общей антиокислительной активности плазмы крови (на 53,2%) по сравнению со стабильным течением заболевания.
3. Установлены патогенетические взаимосвязи характера циркадианного
ритма АД (среди обследованных больных было 41,2% дипперов, 24,4% нондипперов, 17,5% найтпиккеров, 16,9% гипердипперов) с показателями процессов ПОЛ: положительные с уровнем ТБК-позитивных продуктов (коэффициенты корреляции составили от 0,29 до 0,54); отрицательные с уровнем активности каталазы (коэффициенты корреляции составили от -0,31 до -0,45), общей антиокислительной активности (коэффициенты корреляции от -0,34 до -0,61) и индексом массы миокарда левого желудочка (коэффициенты корреляции составили от -0,29 до -0,44).
4. По данным суточного мониторирования артериального давления наиболее информативным показателем, характеризующим тяжесть клинического течения гипертонической болезни, является динамика подъема артериального давления в ранние утренние часы и величина двойного произведения. Установлена сильная положительная корреляционная связь двойного произведения с индексом массы миокарда левого желудочка (0,72 и 0,74, соответственно).
5. Ингибитор АПФ III поколения Диротон (лизиноприл) способствует нормализации суточного профиля артериального давления, снижению систолического и диастолического артериального давления, уменьшению повышенной вариабельности артериального давления и скорости подъема артериального давления в ранние утренние часы.
6. На фоне лечения Диротоном у больных гипертонической болезнью отмечено улучшение состояния системы «ПОЛ-антиоксиданты», проявляющееся достоверным снижением концентрации ТБК-позитивных продуктов в сыворотке крови и увеличением активности каталазы эритроцитов.
ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ
1. С целью определения тяжести клинического течения заболевания необходимо комплексное лабораторно-инструментальное обследование, включающее проведение мониторирования АД с оценкой основных характеристик суточного профиля АД, эхокардиографическое исследование с определением степени гипертрофии левого желудочка и оценку состояния процессов липопероксидации и антирадикальной защиты.
2. У больных гипертонической болезнью в случае повышенного содержания ТБК-реактивных продуктов в сыворотке крови показано назначение ингибитора АПФ III поколения Диротона, который, наряду с нормализацией суточного профиля артериального давления, благоприятно влияет на состояние системы «ПОЛ-антиоксиданты».
СПИСОК РАБОТ, ОПУБЛИКОВАННЫХ ПО ТЕМЕ ДИССЕРТАЦИИ
1. Показатели вариабельности ритма сердца у больных гипертонической
в зависимости от суточного профиля артериального давления. // Актуальные медико-биологические проблемы в современных условиях; Материалы межвузовской конференции молодых ученых и студентов. г. Ижевск. -2001. С. 78-79. (соавт: О.А.Козлова, Н.В.Ларева,
B.В.Горбунов).
2. Показатели процессов перекисного окисления липидов у больных мягкой и умеренной артериальной гипертензией в зависимости от суточного профиля артериального давления. / / Актуальные медико-биологические проблемы в современных условиях: Материалы межвузовской конференции молодых ученых и студентов, г. Ижевск, 2001.
C. 81. (соавт: О.А.Козлова, Н.В. Ларева).
3. Особенности развития сердечной недостаточности у больных гиперто-
нической болезнью с различными типами геометрии левого желудочка. // Российский национальный конгресс. "Человек и лекарство". Тезисы докладов. Москва 6-7апреля 2001 г. С. 20. (соавт: А.В.Гово-рин, Н.В.Ларева, А.П.Филев, О.А.Козлова).
4. Влияние.индекса массы тела на развитие гипертрофии левого желудочка у больных мягкой артериальной гипертонией. Российский национальный конгресс кардиологов. Кардиология: Эффективность и безо-пастность диагностики и лечения. Тезисы докладов. Москва 9-11 октября 2001г. С.382. (соавт: А.В.Говорин, А.П.Филев, В.В.Горбунов, С.Н.Чабан, Н.В.Ларева).
5. Выраженность тревожно-депрессивных расстройств у больных гипер-
тонической болезнью в зависимости от тяжести гипертензии. Там же. С. 188-189. (соавт: О.А.Козлова, В.В.Горбунов, Н.В.Ларева, А.В.-Говорин, А.П.Филев).
6. Влияние индекса массы тела на суточный профиль АД у пациентов с
мягкой и умеренной артериальной гипертензией. Актуальные вопросы службы планирования семьи, акушерства и гинекологии, г. Чита, 2001. - С. 211. (соавт: А.В.Говорин, А.П.Филев, В.В.Горбунов)
7. Влияние индекса массы тела на массу миокарда левого желудочка больных мягкой артериальной гипертензией. Там же. С. 212. (соавт: А.П.Филев, А.В.Говорин, В.В.Горбунов, С.Н.Чабан, Н.В.Ларева)
8. Особенности формирования сердечной недостаточности у больных гипертонической болезнью с различными типами геометрии левого желудочка. Забайкальский Медицинский Вестник. - Чита. - №1. -2001. С. 71-72 (соавт: Н.В.Ларева, С.А.Чепцова, А.П Филев, О.А.Козлова).
9. Патогенетическое значение процессов перекисного окисления липи-дов в регуляции сосудистого тонуса у больных гипертонической болезнью. Забайкальский Медицинский Вестник. - Чита. - №3. - 2001. С. 13 - 14 (соавт: А.В.Говорин, А.П.Филев, Б.С.Хышиктуев, О.А.Козлова).
10. Взаимосвязь структурно-функциональных изменений миокарда у больных гипертонической болезнью с особенностями суточного профиля артериального давления. Там же. С. 11 - 13 (соавт: Н.В.Ларева, А.В.Говорин, С.А.Чепцова, А.П.Филев, О.А.Козлова).
11. Lipid peroxidation in patients with essential hypertension in dependence of left ventricular hypertrophy presens». / / The Ninth International Symposium of the Japan-Russia Medical Exchange 2001. Program-abstract (2) Supplement. P. 99 (al. aut. Lareva N.V., Filev A. P., Govorin A. V., Cheptsova S.A., Chaban S.N., Kozlova O.A.).
12. Утренний подъем артериального давления (по данным суточного мониторирования) и показатели процессов перекисного окисления липидов у больных гипертонической болезнью». Деп. в ВИНИТИ №95-В2002 от 22.01,2002г. (соавт: А.В.Говорин, А.П.Филев, Б.С.Хышиктуев).
Список условных сокращений
АД - артериальное давление
АОА - общая антиокиелнтельная активность плазмы крови
АПФ - ангиотензинпревращающий фермент
ВАРДАД - вариабельность диастолического артериального давления
ВАРСАД - вариабельность систолического артериального давления
ВОЗ - Всемирная организация здравоохранения
ГБ - гипертоническая болезнь
ГМЛЖ - гипертрофия миокарда левого желудочка
ДАД - диастолическое артериальное давление
ДК - диеновые конъюгаты
ИВ - индекс времени
ИММЛЖ - индекс массы миокарда левого желудочка
КД и СТ - кетодиены и сопряженные трнены
МОАГ - Международное общество по артериальной гипертензии
ПГЭ - перекисный гемолиз эритроцитов
ПОЛ - перекисное окисление липидов
ПРЭ - перекисная резистентность эритроцитов
РААС - ренинальдостеронангиотензиновая система
САД - систолическое артериальное давление
СМАД - суточное мониторирование артериального давления
СНСДАД,% - степень ночного снижения диастолического АД
СрАД - среднее артериальное давление
ТБК - тиобарбитуровая кислота
ЭхоКГ - эхокардиография
Оглавление диссертации Кушнаренко, Наталья Николаевна :: 2002 :: Чита
ВВЕДЕНИЕ.
ГЛАВА I. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ.
1.1. Роль процессов ПОЛ в патогенезе гипертонической болезни.
1.2. Стратификация больных гипертонической болезнью по степени риска. Роль процессов ПОЛ в развитии осложнений гипертонической болезни.
1.3. Влияние ингибиторов АПФ на процессы ПОЛ у больных гипертонической болезнью.
1.4. Значение суточного мониторирования АД в диагностике и лечении артериальной гипертензии.
ГЛАВА 2. ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА МАТЕРИАЛА КЛИНИЧЕСКОГО
НАБЛЮДЕНИЯ И МЕТОДОВ ИССЛЕДОВАНИЯ.
ГЛАВА 3. ЗНАЧЕНИЕ СУТОЧНОГО МОНИТОРИРОВАНИЯ АД И
ПРОЦЕССОВ ПОЛ ДЛЯ ОЦЕНКИ ТЯЖЕСТИ КЛИНИЧЕСКОГО ТЕЧЕНИЯ ГИПЕРТОНИЧЕСКОЙ БОЛЕЗНИ.
3.1. Суточное мониторирование АД и процессы ПОЛ в зависимости от степени тяжести артериальной гипертензии.
3.2. Суточное мониторирование АД и процессы ПОЛ в твисимосги от степени риска развития сердечно-сосудистых осложнений (гипертрофии левого желудочка).
3.3. Суточное мониторирование АД и процессы ПОЛ у больных гипертонической болезнью с кризовым и стабильным течением заболевания.
ГЛАВА 4. ПОКАЗАТЕЛИ ПРОЦЕССОВ ПОЛ В ЗАВИСИМОСТИ ОТ
СУТОЧНОГО ПРОФИЛЯ АД.
4.1 Вариабельность АД и у больных с различными вариантами суточного ритма артериального давления.
4.2. Особенности утреннего подъема артериального давления у больных с различными вариантами суточного ритма АД.
4.3. Показатели процессов ПОЛ в зависимости от характера суточного ритма АД.
4.4. Корреляционные взаимосвязи показателей перекисного окисления липидов у больных с различными характеристиками суточного ритма АД.
ГЛАВА 5. ВЛИЯНИЕ ДИРОТОНА НА ПОКАЗАТЕЛИ ПОЛ И СУТОЧНЫЙ
ПРОФИЛЬ АД.
ГЛАВА 6. ОБСУЖДЕНИЕ РЕЗУЛЬТАТОВ.
ВЫВОДЫ.
Введение диссертации по теме "Патологическая физиология", Кушнаренко, Наталья Николаевна, автореферат
Актуальность проблемы обусловлена широким распространением артериальной гипертензии во всех развитых странах мира, где этим заболеванием страдают от 20 до 30% взрослого населения [17]. По данным обследования репрезентативной выборки [1993], стандартизированная по возрасту распространенность артериальной гипертензии в России составляет среди мужчин 39,2%, а среди женщин - 41,1%. Следует отметить как среди мужчин, так и женщин, страдающих артериальной гипертензией, низкую осведомленность о наличии у них заболевания (37,1% и 58,9%),соответственно, неполный охват лечением (21,6% и 46,7%),соответственно, в том числе эффективным лечением (5,7% и 17,5%),соответственно [69]. По данным рабочей группы ВОЗ (1997) Россия по смертности от ИБС и инсультов мозга, являющихся основными осложнениями артериальной гипертензии, занимает одно из первых мест в Европе.
Возникновение и прогрессирование артериальной гипертензии детерминировано множеством сложно взаимодействующих гемодинамических, нейрогуморальных, метаболических и других факторов [17,40,54,69]. Динамическое равновесие системы «ПОЛ-антиоксиданты» лежит в основе гармоничного функционирования нейрогуморальных п\ гей регуляции сосудистого тонуса [10,1 2,120,1 50,1 57,206].
Активация процессов перекисного окисления липидов приводит к нарушению функционирования систем, регулирующих сокращение гладкомышечных клеток сосудов, определяющее их гонус, периферическое сопротивление и соответственно системное артериальное давление [51, 55, 77, 105]. Известно, что продукты свободнорадикальнсм о окисления липидов [гидроперекиси липидов] обладают вазоконстрикторной и агрегационной активностью, вызывают повреждение клеток эндотелия 117,142].
Одним из возможных механизмов повышения артериального давления является избыточная продукция эндотелием супероксидного радикала, способного быстро разрушать оксид азота - эндотелийзависимый расслабляющий фактор - ЭДРФ [ 17,157,187].
В последние годы при рассмотрении факторов, способствующих развитию гипертонии, обсуждается возможность участия ангиотензина II в индукции окислительного стресса в стенке сосуда [17,26,152]. Установлено, что ангиотензин II - мощный вазоконстриктор, индуцируя активность синтазы оксида азота III типа [14,163], одновременно вызывает очень сильное увеличение продукции супероксидного радикала и перекиси водорода, особенно у больных неконтролируемой артериальной гипертензией [24,25,126,150]. Установлено, что супероксид прямо или через продукт его взаимодействия с оксидом азота II (пероксинитрит) способен инициировать перекисное повреждение клеточных и матриксных элементов стенки сосуда, что приводит к нарушению взаимодействия эндотелия с клеточными элементами и липопротеидами крови [160]. Кроме того, пероксинитрит оказывает исключительно выраженное токсическое действие на функцию эндотелиальных и миокардиальных клеток [141,200,212,213]. В свою очередь перекисная модификация ангиотензина II повышает его активность [26,232].
С )той точки зрения, применение ингибиторов ЛИФ \ больных артериальной гипертензией представляется оптимальным. >ти препараты блокируют высокую активность ренинальдостеронангиотен мновой системы, одновременно усиливают тщитное действие простациклина, брадикинина и монооксида азота, т.е. являются нейрогуморальными модуляторами [83]. Однако исследований, посвященных метаболическим эффектам ишибиторов АПФ, их влиянию на процессы липопероксидации, практически nei.
Не выяснено клиническое значение патогенетической взаимосвязи процессов ПОЛ с нарушением суточных ритмов артериального давления у больных гипертонической болезнью. Недостаточно изучено и влияние процессов ПОЛ на развитие гипертрофии миокарда левого желудочка [109,139,140].
Важнейшей критической характеристикой суточного ритма артериального давления может быть подъем артериального давления в ранние утренние часы, который рассматривается как пусковой момент развития осложнений гипертонической болезни [22,75]. Известно, что развитие патологической агрегации эритроцитов и тромбоцитов, изменении реологических свойств крови с нарушением микроциркуляции и расстройством регионарной гемодинамики также более выражены в ранние утренние часы [79,221].
Это позволяет предположить, что активация процессов ПОЛ в ранние утренние часы может быть ответственна за развитие сосудистых нарушений при гипертонической болезни. Изучение процессов свободнорадикального ПОЛ в патогенетической взаимосвязи с нарушением циркадных ритмов артериального давления, вероятно, может определить вклад процессов ПОЛ в формирование вариабельности артериального давления и развитие осложнений заболевания.
Цель и шдачи настоящего исследования.
Цель исследования: выявить патогенетическую взаимосвязь процессов перекисного окисления липидов и вариабельности артериального давления у больных гипертонической болезнью и оценить влияние ингибитора АПФ 111 поколения Диротона (лизиноприла) на изучаемые параметры.
Задачи исследования:
1. Изучить процессы перекисного окисления липидов у больных гипертонической болезнью в зависимости от тяжести клинического течения заболевания и i ипертрофии левого желудочка.
2. Оценить характер корреляционных взаимоотношений между показателями ПОЛ и основными характеристиками суточного профиля артериального давления.
3. Определить наиболее информативные показатели по данным суточного мониторирования артериального давления, характеризующие тяжесть клинического течения гипертонической болезни.
4. Оценить влияние ингибитора АПФ III поколения Диротона (лизиноприла) на показатели ПОЛ и суточный профиль артериального давления у больных гипертонической болезнью.
Научная новизна:
Приоритетным в работе явилось установление закономерностей изменений процессов перекисного окисления липидов с различными характеристиками суточного ритма артериального давления и развитием гипертрофии левого желудочка. Установлено, что уровень диеновых конъюгатов, кетодиенов и сопряженных триенов, ТБК-позитивных продуктов в сыворотке крови возрастал в зависимости от степени тяжести артериальной гипертензии, наличия гипертрофии миокарда левого желудочка, наряду со снижением активности каталазы эритроцитов, их перекисной резистентности и общей антиокислительной активности плазмы крови; наиболее значимые сдвиги выявлены у больных гипертонической болезнью, осложненной кризовым течением.
Впервые изучена взаимосвязь изменений процессов ПОЛ с нарушением циркадных ритмов артериального давления по данным 24-часового мониторирования артериального давления. Показано, что активация процессов ПОЛ является одним из патогенетических механизмов повышенной вариабельности артериального давления у больных гипертонической болезнью в ранние утренние часы.
Впервые выявлен ряд клинически значимых корреляционных взаимосвязей показателей ПОЛ с различными характеристиками суточного ритма артериального давления и гипертрофии левого желудочка.
Установлено, что по данным суточного мониторирования артериального давления, наиболее информативным показателем, характеризующим тяжесть клинического течения гипертонической болезни, является динамика подъема артериального давления в ранние утренние часы и величина двойного произведения.
Показано благоприятное влияние ингибитора АПФ III поколения Диротона на ключевые параметры процессов ПОЛ и вариабельность артериального давления у больных гипертонической болезнью.
Практическая значимость работы:
В результате проведенного исследования разработан и внедрен комплекс дополнительных критериев, характеризующих тяжесть клинического течения гипертонической болезни (динамика подъема артериального давления в ранние утренние часы, величина двойного произведения, уровень ГБК-реактивных продуктов, активность каталазы эритроцитов, их перекисная резистентность, общая антиокислительная активность плазмы крови).
Патогенетически обосновано применение ингибитора АПФ Диротона у больных гипертонической болезнью.
Практическое внедрение полученных результатов:
Рез>льтаты исследования внедрены в практику лечебной деятельности кардиологического отделения первой городской клинической больницы и областной клинической больницы. Полученные данные используются в учебном процессе на кафедрах факультетской и госпитальной герапии ЧГМА.
Автор выражает искреннюю признательность и благодарность профессору Хышиктуеву Баиру Сергеевичу за оказанную помощь при выполнении данной работы.
Заключение диссертационного исследования на тему "Патогенетическое значение изменений процессов перекисного окисления липидов и вариабельности артериального давления у больных гипертонической болезнью"
ВЫВОДЫ
1. У больных гипертонической болезнью выявлены существенные нарушения динамического равновесия в системе «ПОЛ - антиоксиданты», выраженность которых зависит от тяжести клинического течения артериальной гипертензии; изменения процессов ПОЛ проявляются увеличением уровня начальных и промежуточных продуктов ПОЛ в сыворотке крови наряду с одновременным снижением активности каталазы эритроцитов, их перекисной резистентности и общей антиокислительной активности плазмы крови.
2. Интенсивность окислительного стресса существенно возрастает у больных гипертонической болезнью, осложненной кризовым течением; активация процессов ПОЛ проявляется значительным повышением концентрации ТБК-позитивных продуктов в 3,5 раза и резким снижением общей антиокислительной активности плазмы крови (на 53,2%) по сравнению со стабильным течением заболевания.
3. Установлены патогенетические взаимосвязи характера циркадианного ритма АД (среди обследованных больных было 4' 2% дипперов, 24,4% нондипперов, 17,5% найтпиккеров, 16,9% гипердипперов) с показателями процессов ПОЛ: положительные с уровнем ТБК-позитивных продуктов (коэффициенты корреляции составили от 0,29 до 0,54); отрицательные с уровнем активности каталазы (коэффициенты корреляции составили oi -0,31 до -0,45), общей t антиокислительной активности (коэффициенты корреляции от -0,34 до -0,61) и индексом массы миокарда левого желудочка (коэффициенты корреляции составили от -0,29 до -0,44).
4. По данным суточного мониторирования артериального давления наиболее информативным показателем, характеризующим тяжесть клинического течения гипертонической болезни, является динамика подъема артериального давления в ранние утренние часы и величина двойного произведения. Установлена сильная положительная корреляционная связь двойного произведения с индексом массы миокарда левого желудочка (0,72 и 0,74, соответственно).
5. Ингибитор АПФ III поколения Диротон (лизиноприл) способствует нормализации суточного профиля артериального давления, снижению систолического и диастолического артериального давления, уменьшению повышенной вариабельности артериального давления и скорости подъема артериального давления в ранние утренние часы.
6. На фоне лечения Диротоном у больных гипертонической болезнью установлено улучшение состояния системы «ПОЛ-антиоксиданты» проявляющееся достоверным снижением концентрации ТБК-позитивных продуктов и увеличением активности каталазы эритроцитов.
ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ
1. С целью определения тяжести клинического течения заболевания необходимо комплексное лабораторно-инструментальное обследование, включающего проведение мониторирования артериального давления с оценкой основных характеристик суточного профиля артериального давления, эхокардиографическое исследование с определением степени гипертрофии левого желудочка и оценку состояния процессов липопероксидации и антирадикальной защиты.
2. У больных I чпертонической болезнью в случае повышенною содержания ТБК-реактивных продуктов в сыворотке крови показано назначение ингибитора АПФ 111 поколения Диротона, который наряду с нормализацией суточного профиля артериального давления, благоприятно влияет на состояние системы «ПОЛ-антиоксиданты».
Список использованной литературы по медицине, диссертация 2002 года, Кушнаренко, Наталья Николаевна
1. Андреева Л.И, Кожемякин Л.А., Кишкун А.А. Модификация метода определения перекисей липидов в тесте с тиобарбитуровой кислотой. // Лаб. Дело. 1988. -№ 1.-С. 16- 19.
2. Арабидзе Г.Г., Атьков О.Ю. Суточное мониторирование артериального давления при гипертонии. Методические рекомендации. // Москва, 1997. 45 с.
3. Арабидзе Г.Г. Артериальная гипертензия: применение ингибиторов ангиотензинпревращающего фермента. // Русский медицинский журнал. -1999,- №15. -с.702- 705.
4. Барсель В.А., Щедрина И.С., Вахляев В.Д. и др. Состояние системы перекисного окисления липидов у больных ишемической болезнью сердца. // Кардиология, 1998.-№ 5.-С. 18-20.
5. Белова Л.А., Оглоблина О.Г., Белов А.А, Кухарчук В.В. Процессы модификации липопротеинов, физиологическая и патогенетическая роль модифицированных липопротеинов. // Вопр. мед. химии. 2000. - Г. 46, № 1. -С. 8-21.
6. Богачев Р.С., Базина И.Б., Долгинцева С.А. и др. Влияние эналаприла на состояние миокарда левого желудочка и механизмы атерогенеза у больных артериальной гипертонией. // Кардиология. 2000. - №12. - С. 61 - 63. 0
7. Болла С.Дж., Кемпбелла Р.В.Ф., Френсис Г.С. Международное руководство по сердечной недостаточности: Пер с англ. Медиа Сфера, 1995. 86 с.
8. Борьба с артериальной гипертонией. Доклад комитета экспертов ВОЗ. // Москва, 1997. 144 с.
9. Брескина Т.Н. Влияние нифедипина на процессы перекисного окисления липидов и его клиническая эффективность у больных гипертонической болезнью: Автореф. дис. . канд.мед.наук. М 1989;24.
10. Ю.Визир А.Д., Башкина Н.Ф. и др. Состояние свободнорадикального окисления у больных гипертонической болезнью II стадии. // Тер. арх. 1995. - № 2. С. - 18- 19.
11. КВитковский Ю.А., Федорова А.И. Состояние защитных систем при гипертензиях и ишемической болезни сердца. Чита, 1999. - 88 с.
12. Владимиров Ю.А., Арчаков А.И. Перекисное окисление липидов в биологических мембранах. М., 1972. - 252 с.
13. Волгарев М.Н., Самсонов М.А., Покровский В.Б. Перекисное окисление липидов, полиненасыщенные жирные кислоты и артериальная гипертензия. // Вопросы питания. 1993. - № 2. - С.4 - 10.
14. Волков B.C., Мазур Е.С., Мазур В.В. О клиническом значении уменьшения ночного снижения артериального давления у больных гипертонической болезнью.//Кардиология. 1999. № 12. С. 32 - 34.
15. Гогин Е.Е. Гипертоническая болезнь. М.: 1997. 400с.
16. Говорин А.В. Нестабильная стенокардия: вопросы патогенеза и принципы фармакотерапии с учетом психопатологических нарушений: Автореф. .дис. Д-ра мед. наук. Москва 1992; 43с.
17. Горбунов В.М., Метелица В.И., Дуда С.Г., Деев А.Д., Савина J1.B. Степень ночного снижения артериального давления: воспроизводимость и эффект трех (3-адреноблокаторов.//Кардиология. 1999. - № 4,- С. 21 -25.
18. Горбунов В.М. Значение исследования различных видов вариабельности артериального давления у больных с артериальной гипертензией. // Кардиология. 1997. - №1. - С. 66 69.
19. Горбунов В.М. 24-часовое автоматическое мониторирование артериального давления (рекомендации для врачей)// Кардиология. 1997; 37: 96-104.
20. Голиков П.П. Роль молекулярных механизмов регуляции функции глюкокортикоидных гормонов в патогенезе и лечении сердечно-соудистых заболеваний. // Клин.мед. 1998. - № 5. С. 8 - 14.
21. Голиков П.П., Давыдов Б.В., Марченко В.В. и др. Влияние урапидила на окислительный стресс при гипертонических кризах. // Клин.мед. 2000. - № 7.-С. 42 -45.
22. Голиков А.П., Рябинин В.А., Лукьянов М.М. и др. Особенности кризового течения гипертонической болезни. // Кардиология 1999. № 9. - С. 13 -17.
23. Гомазков О.А. Роль ангиотензина II и ангиотензин-превращающего фермента в развитии эндотелиальной дисфункции и апоптоза. // Вопр. мед. химии. 2000; № 5. - С. 508.
24. Грацианский Н.А. Предупреждение обострений коронарной болезни сердца. Вмешательства с недоказанным клиническим эффектом: ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента и антиоксиданты. // Кардиология. -1998.-№ 6.-С. 4- 19.
25. Грацианский Н.А., Качалков Д.В., Давыдов С.А. Связь реакции коронарных артерий на внутрикоронарное введение ацетилхолина с факторами риска ишемической болезни сердца. // Кардиология. 1994; №12. - С. 21 - 26.
26. Дядык А.И., Багрий А.Э., Лебедь И.А., Яровая Н.Ф. Патогенез гипертрофии левого желудочка сердца у больных артериальными гипертониями. // Кардиология. 1995. - № 1, С. 59 - 63.
27. Кикнадзе М.П. Ренин-ангиотензиновая система. // Кардиология. 1995. - № 3. - С.56 - 58.
28. Климов А.И., Никульчева Н.Г. Обмен липидов, липопротеидов и его нарушения. Спб: Питер Ком. 1999. - 512 с.
29. Клочков В.А. Использование скоростного анализа суточного профиля артериального давления для диагностики и лечения артериальной гипертензии. // Кардиология. 1999. - № 4. - С.26 - 29.
30. Кобалава Ж.Д., Ивлева А.Я., Котовская Ю.В., Моисеев B.C. Особенности суточного профиля АД у больных гипертонической болезнью с метаболическими нарушениями. // Клин, фармакол. тер.- 1995. № 3. - С. 50 -51.
31. Кобалава Ж.Д., Котовская Ю.В., Моисеев B.C. Особенности утреннего подъема артериального давления у больных с различными вариантами суточного ритма. // Кардиология. 1999. - № 6. С. 23 - 26.
32. Кобалава Ж.Д., Терещенко С.Н., Калинкин А.Л. Суточное мониторирование артериального давления: методические аспекты и клиническое значение. // Под ред. B.C. Моисеева М., 1997, 32с.
33. Кобалава Ж.Д., Котовская Ю.В. Мониторирование артериального давления: методические аспекты и клиническое значение. // М., 1999; 234.
34. Кобалава Ж.Д., Котовская Ю.В., Кладиев А.А., Моисеев B.C. Суточное мониторирование АД в клинической практике. // Клинич. фармакол. и тер. 1996. -№ 5. С. 63 -65.
35. Кобалава Ж.Д., Котовская Ю.В., Школьникова Е.Э. Динамика показателей суточного мониторирования артериального давления и качества жизни у больных систолической гипертонией при монотерапии арифоном. // Тер. арх, 1999. -№ 9. С. 67-69.
36. Кобалава Ж.Д., Котовская Ю.В., Терещенко С.Н., Моисеев B.C. Клиническое значение суточного мониторирования артериального давления для выбора тактики лечения у больных артериальной гипертонией. // Кардиология. 1997. - № 9. - С. 98 - 104.
37. Коган В.Е., Орлов О.Н., Прилипко Л.Л. Проблема анализа эндогенных продуктов перекисного окисления липидов. // Биофизика: Итоги науки и техники. М„ 1986. - Т. 18. - 195 с.
38. Коган А.Х., Сыркин А.Л. и др. Кислородные свободнорадикальные процессы в патогенезе ишемической болезни сердца и перспективы применения антиоксиданта коэнзима Q 10 (убихинона) для их коррекции. // Кардиолог ия. 1997. № 12. - С. 67 - 72.
39. Королюк М.А., Иванова Л.И., Майорова И.Г., Токарев В.Н. Метод определения каталазы. // Лаб. Дело. 1988. - № 1. - С. 16 - 19.
40. Ланкин В.З., Тихазе А.К., Беленков Ю.Н. Свободнорадикальные процессы при заболеваниях сердечно-сосудистой системы. // Кардиология. 2000. - № 7, С.48 - 61.
41. Ланкин В.З., Вихерт A.M. Тихазе А.К. Перекисное окисление липидов в этиологии и патогенезе атеросклероза. // Арх.пат. 1989. - № 3. - С. 18 - 24.
42. Леонова М.В., Белоусов Ю.Б., Семенчук Г.А., Малышева Е.А. и др. Анализ показателей амбулаторного суточного мониторирования артериального давления у больных артериальной гипертонией. // Тер. арх. 1997. - № 1, С. 35 - 38.
43. Леонова М.В., Демонова А.В., Малышева Е.А., Белоусов Ю.Б. Влияние антагонистов кальция длительного действия на суточный профиль АД у больных с артериальной гипертонией. // Российский кардиологический журнал. 1999. - №3, С. 48-52.
44. Ленфант К.И.М., Мармот М.Г., Матенга И.А. Новые направления в изучении факторов риска развития сердечно-сосудистых болезней: Докл. науч. Группы ВОЗ. Женева: ВОЗ, 1994. - 1 7 с.
45. Мазур Е.С., Гнедов Д.А., Богданова Е.К. Использование суточного мониторирования артериального давления для оценки тяжести артериальной гипертонии. // Кардиология. 1999. - № 5. - С. 24 - 27.
46. Мазур Е.С., Калязина В.В. О клиническом значении вариабельности артериального давления при гипертонической болезни. // Тер. арх. 1999. -№ 1.-С. 22-25.
47. Мартынов А.И., Остроумова О.Д., Мамаев В.И. Гипертрофия левого желудочка при артериальной гипертензии: клиническое значение, диагностика, влияние антигипертензивных препаратов.«Клиническая медицина». 2000. - № 10. - С. 10-17.
48. Меерсон Ф.З., Каган В.Е., Козлов Ю.П., Белкина J1.M., Архипенко Ю.В. Роль перекисного окисления липидов в патогенезе ишемического повреждения и антиоксидантная защита сердца. // Кардиология. 1982. - № 2. -С. 81 -93.
49. Меерсон Ф.З. Адаптация и дезадаптация и недостаточность сердца. М.: Медицина, 1977, 344с.
50. Меерсон Ф.З. Пшенникова М.Г. Адаптация к стрессорным ситуациям и физическим нагрузкам. М.: Медицина 1988.
51. Меньшикова Е.Б., Зенков Н.К., Шергин С.М. Биохимия окислительного стресса. Оксиданты и антиоксиданты. Новосибирск: Изд-во СО РАМН 1994; 203с.
52. Павлюкова Е.Н., Пузырев К.В., Цымбалюк F.B. и др. Взаимосвязь суточного профиля артериального давления с изменениями сердца у больных с эссенциальной гипертензией. // Клин. мед. 1999. -№10. СМ 1 14.
53. Паранич А.В., Лад С.Н., Фролова Н.А., Снегурская И.А., Коваль С.Н. О патогенетическом значении нарушений состояния антиокислительного гомеостаза у больных гипертонической болезнью. // Вопр. мед. химии. -2000.-№ 6.-С. 42 -49.
54. Постнов Ю.В. Гипертоническая болезнь как мембранная патология. // Кардиология, 1975.-№ 8.-С. 18-23.
55. Постнов Ю.В., Орлов С.Н. Первичная гипертензия как патология клеточных мембран. М.: Медицина, 1987. - 188 с.
56. Постнов Ю.В. К патогенезу первичной гипертензии: ресетинг на клеточном, органном и системном уровнях. // Кардиология. 1995. - №10. - С. 4 13.
57. Постнов Ю.В. К развитию мембранной концепции патогенеза первичной гипертензии (нарушенная функция митохондрий и энергетический дефицит). // Кардиология. 2000. - № 10. - С. 4 - 12.
58. Петров В.И., Ледяев М.Я. Суточное мониторирование артериального давления у подростков. // Вестник аритмологии. 1999. - № 11. - С. 11 - 13.
59. Преображенский Д.В., Сидоренко Б.А., Сополева Ю.В., Иосава И.К. Физиология и фармакология ренин-ангиотензиновой системы. // Кардиология, 1997. - №11. - С. 91 -95.
60. Рагино Ю.И., Латынцева Л.Д., Иванова М.В. Влияние Эднита на устойчивость липопротеинов низкой плотности к окисления у больных с артериальной гипертонией. //Тер. архив. 1999. - №8. - С. 21 23.
61. Рогоза А.Н. Суточный профиль артериального давления и барорефлекюрная регуляция у больных гипертонической болезнью. Дисс. докт. биол. наук. М., 1996.
62. Рогоза А.Н., Никольский В.П., Ощепкова Е. В. и др. Суточное мониторирование артериального давления при гипертонии. // М., изд. РКНПК МЗ РФ, 1999, с.52.
63. Соболева Г.Н., Иванова О.В., Карпов Ю.А. Состояния эндотелия при артериальной гипертонии и других факторах риска развития атеросклероза.// Тер. архив. 1997. - № 9. - С. 80- 83.
64. Сидоренко Б.А., Преображенский Д.В., Пересыпко М.К. Новые подходы к классификации и лечению гипертензии.// Consilium Medicum. 2000. - Том 2, №3.
65. Сидоренко Б.А., Преображенский Д.В. Клиническое применение ингибиторов ангиотензинпревращающего фермента. М.: ЛИА «Пресид», 1989.-98 с.
66. Сидоренко Б. А., Савченко М.В., Преображенский Д.В. Ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента при лечении гипертонической болез!.и. Кардиология. 2000. № 2. - С. 74 - 83.
67. Сидоренко Б.А., Преображенский Д.В. Гипертрофия левого желудочка: патогенез, диагностика и возможность обратного развития под влиянием антигипертензивной терапии. И Кардиолог ия. 1998. № 5. - С. 80 85.
68. Сидоренко Г.И., Полонецкий Л.З. Лаханько Л.Н. Способ мониторирования среднего артериального давления. А. с. № 1819570. Бюлл изобретений 1993: 21.
69. Сгентон Гланц. Медико-биологическая статистика М., 1999. 455с.
70. Тихазе А.К. Свободнорадикальное окисление липидов при атеросклерозе и антиоксидантная коррекция нарушений метаболизма липогтероксидов: Автореф. .дис. Д-ра мед.наук. М 1999; 48.
71. Флоря В.Г., Беленков Ю.Н. Ремоделирование сосудов как патогенетический компонент заболеваний сердечно-сосудистой системы. // Кардиология. -1996.-№ 12.-С. 72 78.
72. Хаютин В.М. Механорецепция эндотелия артериальных сосудов и механизмы защиты от развития гипертонической болезни. // Кардиология. -1996, № 7. С. 27 35.
73. Хышиктуев Б.С. Роль нарушений метаболизма липидов в патогенезе и диагностике заболеваний органов дыхания (клиническое исследование): Автореф. .дис. Д-ра мед. наук. Иркутск 1995; 42.
74. Шаповалова С. А. Влияние эналаприла малеата на процессы липопероксидации и антиоксидантной системы организма у больных гипертонической болезнью. И Врачебное дело. 1999. № 1 - С. 41 - 44.
75. Шатилина Л.В.Перекисное окисление липидов как механизм регуляции агрегационной активности тромбоцитов. // Кардиология. 1993. - № 10. -С.25 - 28.
76. Шляхто Е.В., Конради А.О., Захаров Д.В., Рудоманов О.Г. Структурно-функциональные изменения миокарда у больных гипертонической болезнью. // Кардиология. 1999. - № 2. - С. 49 55.
77. Шхвацабая.И.К. Руководство по кардиологии. // Под редакцией Е.И.Чазова. М„ 1982. - Т 4. - С. 5 - 64.
78. Юренев А.П., Геращенко Ю.С., Дубов П.Б. О прогнозе течения заболевания у больных гипертонической болезнью с коронарной недостаточностью.Тер. архив. 1994. - № 4. - С. 9-11.
79. Ярема Н.И., Коновалова Г.Г., Ланкин В.З. Изменение активности антиоксидантных ферментов у больных гипертонической болезнью. // Кардиология. 1992. - № 3. - С. 46 - 48.
80. Ярема Н.И. Влияние коринфара и анаприлина на состояние перекисного окисления липидов и антиоксидантной системы у больных гипертонической болезнью. // Врачебное дело. 1992. - № 6. - С. 101-103.
81. Asmar S., Scutery A., Topouchian J. et al. Arterial distensibility and circadian blood pressure variability. // Blood press, monit. 1996. - Vol.1. - № 4. - P. 333 -338.
82. Ayman D., Goldshine A.D. Blood pressure determinations by patients with essential and hypertension: differens between clinic and home readings before treatment // Am J. Med Sci 1990,- Vol. 200 - P. 465 - 474.
83. Batist G., Mersereau W., Malashenko B.A. Chiu R.C. Response to ischemia-repert'usion injury in hypertrophic heart. Role of free-rodiral metabolic pathways. //Circulation. 1989. - Vol. 80. - № 5. P. 10-13.
84. Bienaszewski I., Stassen J.A., Polfliet J. Treatment of hypertensive patients accoding to conventional or ambulatory pressure a progress report on the APTH trial. // Cardiologia. 1995. - Vol. 3. P. 243 - 25 1.
85. Canau A., Devereux R.B., Roman M.J. et al. Patterns of left venrticular hypertrophy and geometric remodeling in essential hypertension. H J. Am. Coll. Cardiol. 1992,-Vol. 19.-P. 1550 - 1558.
86. Celermajer D.S., Sorensen K.E., Spirgelhalter D.J. et al. Aging is associated with endothelial dysfunction in healthy men years before the age-related decline in women. // J. Am. Coll. Cardiol. 1994. - Vol. 24. - P. 471 - 476.
87. Clavel J.P., Emerit J., Thuillier A. Lipid peroxidation and free radicals. Role in cellular biology and pathology. // Pathol Biol. 1985. - Vol. 33. - №1. - P. 61-69.
88. Chin J.H., Azhar S., Hoffman B.B. Inactivation of endotelial derived relaxing factor by oxidized lipoprotein.//J. Clin. Invest. 1992.-Vol. 89. - P. 10-18.
89. Clement D., De Buyenzere, Dupez D. Influens of drugs on blood pressure variability. // J. Hypertens. 1994. - Vol. 12. - Suppl 8 - P.S49 - S53.
90. Clearfield M.B., Lee N., Armstrong L., De Fazio P., Kudchodkar B.J., Lacko A.G. The effect of captopril on the oxidation of plasma lipoproteins. // Pharmacol. Toxicol. 1994. - Vol. 75. № 3. - P. 218 - 221.
91. Datska CD., Schmieder R.E. Improved classification of dippers by individualized analysis of ambulatory blood pressure profiles. // Am.J. Hypertens.- 1995. Vol. 8. - № 7. - P. 666 - 671.
92. Djuric D.M., Nesic M.T., Anjelkovic I.Z. Endothelium-dependent relaxation of rat aorta to a histamine H3 agonist is reduced by inhibitors of nitric oxide synthase, quanylate cyclase and Na+, K+, ATOase. // Mediant Inf. 1996. - Vol. 5.-P. 69-74.
93. Devereux R.B, Reichek N. Echocardiographic determination of left venrticular mass in men: anatomic validation of the method. // Circulation. 1977. - Vol. 55. -P. 613-618.
94. Devereux R.B, de Simone G., Ganan A. et al. Left ventricular hypertrophy and hypertension. // Clin. Exp. Hypertens. 1993. - Vol. 15. - 1025 - 1032.
95. Devereux R.B, Lutas E.M; Casale P.N. et al. Standardization of M-mode echocardiographic left venrticular anatomic measurements // J.Am.Coll.Cardiol. -1984. Vol. 4. - P. 1222 - 1230.
96. Djordjevic VB; Pavlovic D; Pejovic M. et al. Changes of lipid peroxides and antioxidative factors levels in blood of patients treated with ACE inhibitors. // Clin. Nephrol. 1997 - Vol.47. - № 4. - P. 243 - 247.
97. Duggan D.T. Spectrofluometric determination of tocopherols. // Arch. Biochem. Biophys. 1959. - Vol. 84. - P. 116 - 122.
98. Dodt C\, Breckling I J., Derad I. et al. Plasma epinephrine and norepinephrine concentrations of healthy humans associated with night-time sleep an>' morning arousal. // Hypertension. 1997. - Vol. 30. - P. 71 - 76.
99. Erne P., Bolli P., Burhisser E. et al. Correlation of platelet calcium with blood pressure. Effect of antihypertensive therapv. // New Engl. J. Med. 1984; 310: 1084 1088.
100. Fratolla A., Parati G., Cuspidi C., Mancia G. Prognostic value of 24-hour blood pressure variability. //J. Hypertens. 1993. - Vol. - 1 I. - P. 1 133 1 137.
101. Fagard R., Staessen S., Thijs L. The relationship between left ventricular mass and day-time and night-time blood pressure: a meta-analysis of comparative studies. // J. Hypertens. 1995. - Vol. 1. - P. 823 - 829.
102. Fogelman A.M., Schechter J.S., Hokom M. et al. Malondialdehyade alteration of low density lipoprotein leads to cholesterol accumulation in human monocyte-macrophages. // Proc. Natl. Acad. Sci. USA. 1980. - Vol.77. - P. 2214 - 2218.
103. Folkow B. Early structural changes in hypertension: pathophysiology and clinical conseguens. // J. Cardiovasc. Pharmacol. 1993. - Vol. 22. - Suppl. 1. -P. SI - S6.
104. Fu Y.F., Dong Y.Z., Li H. et al. Erythrocyte membrane lipid composition fluidity in patient with essential hypertension. // Chin. Med. J. 1992; 105 (10): 803 - 808.
105. Giaconi S., Levanti C., Fommei E. et al. Microalbuminuria and ambulatory blood pressure monitoring in normotensives and patients with bordeline and mild essential hypertension. // Am. J. Hypertens. 1989. - Vol. 2. - P. 259 - 261.
106. Girerd X., Laurent S., Pannier B. et al. Arterial distensability and left ventricular hypertrophy in patients with sustained essential hypertension. // Am. Heart J. 1991. - Vol. 122,- Suppl. 4. - P. 1210 - 12l4.
107. Granstrom E., Diczfalusy U., Hamberg M. The thromboxanes, in Prostaglandins and Related Substances. Eds. C. Pace-Asciak, E. Granstrom. Elsevier Amsterdam etc. 1983; 171 - 202.
108. Gray G.A., Mickley E.I., McEwan P.E. Endothelin Antagonists: Novel Treatments of Hypertension. In: Endothelial Function in Hypertension. (Eds. D.Webb. P.Vallance) Springer Verlag: Berlin. - 1997. - P. 91 - 109.
109. Gupta M., Singal P.K. Higher antioxidative capacity during a chronic stable heart hypertrophy. // Circ. Res. 1989. - Vol. 64. - № 2. - P. 398 - 406.
110. Guarnieri C., Muscari C., Caldarera C.M. Oxygen radicals and tissue damage in heart hypertrophy. // Adv. Myocardiol. 1985. - Vol.5. - P. 191 - 199.
111. Halliwell В., Gutteridge J.M., Cross C.E. Free radicals, antioxidants and human diseas: Where are we now? // J. Lab. Clin. Med. 1992. - Vol. 119. - P. 598 - 620.
112. Hanson L. Left ventricular hypertrophy. // High Blood Pressure. 1993. - Vol. 2. - Suppl. l.-P. 2-4.
113. Hammond L.W., Devereux R.B, Alderman M.N. et al. Relation of blood pressure and body build to left ventricular mass in normvtcnsive and hypertensive employed addults // J. Am. Coll. Cardiol. Hypertension. 1988. - Vol. 12. - P. 996 1004.
114. Harrison D. Reversing endothelial dysfunction with ACH inhibitors. A new TREND?//Circulation. 1996. Vol.94. P. 240 243.
115. Hennington B.S., Zhang H., Miller M.T. Angiotensin II stimulates synthesis of endothelial nitric oxide synthase // Hypertension. 1998. - Vol. 31. P. 283 -288.
116. Jameson M., Dai F.X., Luster Т. et al. Endothelium derived contracting factors in resistans arteries of young spor.taneosly hypertensive rats before development of overt hypertension. // Hypertension. 1993; Vol. 21. - P. 280 - - 288.
117. Julius S. et al. White coat hypertension: a follow up. // Clinical experimental hypertension. 1992. - Vol. 14. - P. 45 - 53.
118. Kario K., Matsuo Т., Kobayashi H. et al. Nocturnal fall of blood pressure and silent cerebrovascular damage in elderly hypertensive patients. Advanced silent cerebrovascular damage in extreme dippers. // Hypertension. 1996. - Vol. 27. -P. 130 - 135.
119. Kumar К. V., Das U.N. Are free radicals involved in pathobiology of human essential hypertension? // Free Radicals Res. Commun. 1993. - Vol. 19. - P. 59 -66.
120. Keidar S., Kaplan M., Hoffman A., Aviram M. Angiotensin II stimulates macrophage-mediated oxidation of low density lipoproteins. // Atherosclerosis.1995. Vol. 115,-№2. -P. 201 -215.
121. Kannel, W.B.// Frontiers in Hypertension Researsh / Eds J.N. Laragh et al. Berlin. 1981. - P. 17-21.
122. Kannel W.B., Sorlie P. Hypertension: relationship with other risk factors. П Drugs. 1986. - Vol. 3. - Suppl.l. - P. 1 -11.
123. Kelm M., Schafer S., Mingers S. et al. Left venrticular mass is linked to cardiac noradrenalin in normatensive and hypertensive patients. // J. Hypertens. -1996. Vol. 14. - Suppl. 11. - P. 1365 - 1367.
124. Kuhn H., Belkner J., Wiesner R. et al. Structure elucidation of oxygenated lipids in human atherosclerotic lesions. // Eicosanoids. 1992- Vol. 5. - P. 17 -22.
125. Kumar C.A., Das U.N. Lipid peroxides, anti-oxidants and nitric oxide in patients with pre-eclampsia and essential hypertension. // Med. Sci. Monit. -2000. Vol. 6. - № 5. - P. 901 - 907.
126. Krumholz H.M., Larson M., Levy D. Prognosis of left venrticular geometric in the Framingham Heart Study. // J. Am. Coll. Cardiol. 1995. - Vol. 25. - P. 879 -884.
127. Lacka B; Grzeszczak W ACP 1997; 367. The role of free radicals in the pathogenesis of essential hypertension. // Pol. Arch. Med. Wewn. 1997. - Vol. 98.-№ 7.-P. 67-75.
128. Lang Г.А., Secic M. How to report statistics in medicine: annotated guidelines for autors, editors and reviewers. // ACP. 1997. - 367 c.
129. Laurent S., Lacolley P., Brunei P. et al. Flow-dependent vasodilatation of brachial artery in essential hypertension. // Am. J. Physiol. 1990. - Vol. 258.- P. 1004 - 1011.
130. Lavie C.J., Schmieder R.H., Messerli F.H. Ambulatory blood pressure monitoring: Practical considerations in assesing antihypertensive therapy. // Amer. Heart J.Cardiol. 1988. - Vol. I 16. - № 4. - P. 1146- 1151.
131. Lawson D. L., Chen L., Mehta J.L. Effects of exercise-induced oxidative stress on nitric oxide release and antioxidant activity. // Am. J. Cardiol. 1997. - Vol. 80.-P. 1640-1642.
132. Lever A.F., Hole D.J., Gillis C.R., Mclnnes G.T., Meredith P.A., Murray L.S., Reid J.L. Is Cancer related to hypertension or to its treatment? // Clin. Exper. Hypertens. 1999. - Vol. 21. - № 5/6. - P. 937 - 946.
133. Luscher T.F., Noll G. Endothelial function as an end-point in interventional trials: concepts, methods and current data. // J Hypertens. 19%; Suppl 14: P. Ill - 119.
134. Luscher T.F. The endothelium and cardiovascular disease a complex relation. //N. Engl. J. Med. - 1994.-Vol. 78. - P. 1210- 1214.
135. Luscher T.F., Vanhoutte P.M. The endothelium: Modulator of cardiovascular function. // Boca Raton: CRC Press inc 1990. P. 1-228.
136. Luscher T.F., Vanhoutte P.M Dysfunction of the release of endothelium-derived relaxing factor. In: Endothelial cell dysfunction. // Eds. N Simionescu, New York: Plenum Press. 1992; P. 65 102.
137. Mackness M. I., Mackness В., Durrington P.N. et al. Paraoxonase and coronarv heart disease.//Curr Opin Lipid. 1989 .-Vol. 9. P. 319 324.
138. Mallion J.M., Baguet J.P. Siche J.P. et al. Left ventricular hypertrophy and arterial hypertrophy. // Adv. Exp. Med. Biol. 1997. - Vol. 432. P. 123 - 133.
139. Manchia G., Gamba P.L., Omboni S. et al. Ambulatory blood pressure monitoring. // J Hypertens. 1996. - Vol. 14: Suppl 2: P61 - P68.
140. Manchia G., Omboni S., Ravogli A. et al. In: Left ventricular hypertrophy and its regression. Ed. F.H. Messerli. London. 1996; 6.1 6.1 8.
141. Maxwell S.R., Lip G.Y. Free radicals and antioxidants in cardiovascular disease. // Br. J. Clin. Pharmacol. 1997. - Vol. 44. - № 4. - P 307 - P 317.
142. Messerli F.H., Ketelhut R. Left ventricular hypertrophy: An independent cardiovascular risk factor. // J. Cardiovasc. Pharmacol. 1993. - Vol. 22 (Suppl.1): P. 7- 13.
143. Meredith P.A., Perloff D., Manchia G., Pickering T. Blood pressure variability and its implications for antihypertensive therapy. // Blood pressure. 1995. - Vol. 4.-P. 5- 11.
144. Moncada S., Higgs E.A. Endogenos nitric oxide: Physiology, pathology and clinical relevance. // Eur. J. Clin. Invest. 1991. - Vol. 21. - P. 361 - 374.
145. Moncada S., Palmer R.M.J., Higgs E.A. Nitric oxide: Physiology, pathophysiology and pharmacology. // Pharmacol. Rev. 1991. Vol. 43. - P. 109 - 142.
146. Muller J.E; Abela G.S., Nesto B.W., Tofle> G.M. Triggers, geufe risk factors and vulnereble pladues the lexicon of a heijr frontier. // J. Am. Coll. Cardiol. -1994. Vol. 23. - P. 809 - 813.
147. Muscari C., Giaccari A., Giordano E., Go C., Guarnieri C., Caldarera C.M. Role of reactive oxygen species in cardiovascular aging. // Mol. Cell. Biochem. -1996; 160-161.-P. 159- 166.
148. Omboni S., Parati G., Zanchrtti A., Mancia G. Calculation of the trough:peak ratio of antihypertensive treatment from ambulatory blood pressure: methodological aspects. // J. Hypertens. 1995. - Vol. 13. - P. 1105 - 1112.
149. O'Shea J.C., Murphy M.B. Noccturnal Blood pressure dipping a consequens of diurnal physical activity blipping . // Circulation. - 1995. - Vol. 92, № 8, Suppl., P. 1 -621.
150. Oskarsson H.J., Hestad D.D. Oxidative stress produced by angiotensin too. Implications for hypertension and vascular injury. // Circulation. 1997. - Vol. 95.- P. 557 559.
151. Pagani M., Lombard F., Guzzetti S. Power spectral analysis of heart rate and arterial pressure variabilities as a marker of sympatho-vagal interaction in man and conscious dog//Circ. Res.-1986.-Vol.59. P. 1 78 - 193.
152. Pace-Asciak C., Gryglewski R. The prostacyclins, in Prostaglandins and Related Substances. Eds. C. Pace-Asciak, E. Granstrom. Elsevier Amsterdam etc.- 1983; 95 126.
153. Parati G., Omboni S., Di Rienzo M. Twenty-hour blood pressure variability: clinical implications. // Kidney Int. 1992. - Vol. 41. - P. 24 - 28.
154. Parati G., Ulian L., Santucciu C. et al. Blood pressure variability, cardiovascular rip' ^ antihypertensive treatment. // J. Hypertens. 1995. - Vol. 13, №4. -P. 27- 34.
155. Parik Т., Allikmets K., Teesalu R., Zilmer M. Evidence for oxidative stress in essential hypertension: perspective for antioxidant therapy. // J. Cardiovasc. Risk. 1996.-Vol. 3, №1. - P. 49-54.
156. Perloff D., Socolow M., Cowan R et al. Prognostic value of ambulatory blood pressure measurments: further analyses. // J. Hypertens. 1989. - Vol. 6. (Suppl.3). - P. 3 - 10.
157. Perloff D., Socolow M, Cowan R. et al. Prognostic value of ambulatory blood pressure monitoring in treated hypertensive patients. // J. Hypertens. 1991. -Vol. 9. (Suppl.l). - P. 33 - 40.
158. Prabha P.S., Das U.N., Koratkar R., Sagar et al. Free radical generation, lipid peroxidation and essential fatty acids in uncontrolled essential hypertension. // Prostaglandins. Leukot. Essent. Fatty. Acids. 1990; 41(1): 27 33.
159. Prisant L, Carrawith A. Ambulatory blood pressure monitoring and echocardiografic left ventricular wall thickness and mass. U Am. J. Hypertens. 1990. Vol 3. - P. 81 - 89.
160. Pierdomenico S.D., Costantini F., Bucci A. et al. Blunted nocturnal fall in blood pressure and oxidative stress in men and women with essential hypertension. // Am. J. Hypertens. 1999. Vol 12. - P.356 - 363.
161. Pickering T.G., James G.D. Determinants and consquences of the diurnal rhythm blood pressure. // Am J. Hypertens. 1993. - Vol 6: Suppl 166S - I69S.
162. Pickering T.G., for American Society of Hypertension ad hoc panel. Recommendations for the use of houm (self) and ambulatory blood pressure monitoring. // Am. J. Hypertens. 1995. - Vol. 9. - P. 1 - 11.
163. Pueyo M.E., Arnal J.F. Rami J. Angiotensin II stimulates the production of NO and peroxynitrite in endothelial cells. // Am. J. Physiol. 1998. - Vol. 274. - P. 214-220.
164. Rajagopalan A., Harrison D. Reversing endothelial dysfunction with ACE inhibitors. A new TREND? // Circulation. 1996. - Vol. 94. - P. 240 - 243.
165. Ravongli A., Trazzi S. et al. Early 24 hour ambulatory blood pressure elevation in normotensive subjects with parental hypertension. // J. Hypertens. 1991. -Vol. 16.-P. 491 -497.
166. Reichek N., Devereux R.B. Left ventricular hypertrophy: reationship of anatomic, echocardiographic and electrocardiographic findings. // Circulation. -1981,-Vol. 63.-P. 1391 1398.
167. Remita S. Radiation induced lipid peroxidation: factors which determine the oxidizability of lipids. // Can. J. Physiol. Pharmacol. 2001. - Vol. - 79. - № 2. P. 144 - 153.
168. Rocco MB., Barry J., Campbell S., et al. Circdian variation of transient myocardial ischemia in patient with coronary artery diseas. // Circulation 1987; 75: 395 400.
169. Russo C., Olivieri O., Girelli D., Faccini G., Zenari M.L., Lombardi S., Corrocher R. Anti-oxidant status and lipid peroxidation in patients with essential hypertension.//J Hypertens 1998, 16(9): 1267-1271.
170. Sakurai S., Goto K. Endothelins. Vascular actions and clinical implications. // Drugs. 1993. Vol. 46. - P. 795 - 804.
171. Safar M.E., London G.M., Laurent S. Hypertension and the arterial wall. // High Blood Pressure. 1993. - Vol. 2. - Suppl. 1. - P. 32 -39.
172. Sheridan S., 0"Malley K. Dippers and non-dippers (letter). // Lancet 1988; 2: 397.
173. Schmieder R.E., Grube E., Impelmann V. et al. Determinants of myocardial hypertrophy in mild essential hypertension. Impact of dietary sait intake on left ventricular hypertrophy. // Z. Kardiol. 1990. - Bd 79. - S. 557 - 564.
174. Sies H. Oxidative stress: Introductory remarcs. // Oxidative Stress. London., 1985.-P. 1 -8.
175. Sies H. Oxidative stress from basic research to clinical application. // Am. J. Med. - 1991. - Vol. 91. - Suppl. 3C. - P.S31 - S38.
176. Singal P.K., Gupta M., Randhawa A.K. Reduced myocardial injury due to exogenous oxidants in pressure induced heart hypertrophy. H Basic Res Cardiol 1991 May-Jun;86(3): 2 73-282.
177. Scott-Burden Т., Vanhoutte P.M. Regulation of smooth muscle cell growth by endothelium-derived factor. // Tex Heart Inst J. 1994; 21:91 -97.
178. Sekino M., Imai Y., Ohkubo Г., Omae T. Differential effects of anthyhypertensive drugs with differing pharmacological properties on the basal ambulatory blood pressure. Japanese Ambulatory Pressure-ANthyhypertensive
179. Effects Searching study group (JAPANES) // J. Hum. Hypertens. 1998. - Vol. 12, № 10. - P. 719-726.
180. Socolov M., Perloff D., Cowan R. Contribution of ambulatory blood pressure to the assessment of patient with mild to moderate elevations of office blood pressure. // Cardiovasc. Rev. Rep. 1980. - P. 1- 295.
181. Subcommittee on Definition and Prevalence of the 1984 Joint National Committee. Hypertension prevalence and the status of awareness, treatment and control in the United States. Hypertension 1985; 7: 457 768.
182. Shimada K., Kawamoto A., Matsubayashi K. et al. Diurnal blood pressure variations and silent cerebrovascular damage in elderi patients with hypertension. J Hypertens 1992; 10: 875 878.
183. Staessen S., CTBrien E., Amery A. et al. Ambulatory blood pressure in normotensive subjects: results from international database. // J. Hypertens 1994; 12 (Suppl. 7): SI S2.
184. Standardization of M-mode echocardiographic left venrticular anatomic measurements // J.Am.Coll.Cardiol. 1984. - Vol. 4. - P. 1222 1230.nfass L. Hyperviscosity in Hypertension - New York, 1981.
185. Staessen J.A., Bieniaszewski l., (V'Brien E.T.O., Fagard R. What is a normal blood pressure on ambulatory monitoring? U Nephrol Dial Transplantant 1996; 11: 241 245.
186. Szabo S., Sheth R.N., Novae L. et al. Cerebrovascular reserve capacity many years after vasospasm due to aneurysmal subarachnoid hemorrhage. A transcranial Doppler study with aceazolamide test. // Stroke. 1997. - Vol. 28. P. 2479 -2482.
187. Taddei S., Salvetti A. Pathogenetic factors in hypertension. Endothelial factors. // Clin Exp Hypertens 1996; 8: 323 335.
188. Taddei S., Viridis A., Ghiadoni L., Salvetti A. The role of endothelial in human hypertension. // Curr Opin Nephrol Hypertens 1998; 7: 203 209.
189. Tang D., Chen Y., Honn K. Arachidonate lipoxygenases as essential regulators of cell survival and apoptosis. // Proc Natl Acad Sci U S A 1996; 28;93( 11 ):5241-6.
190. Tasementzis S.A., Gill J.S., Hitchcock E.R. et al. Diurnal variation of activity during the onset of stroke. // Neurosurgery 1985; 17: 901 904.
191. Tofler G.H., Muller J.E., Stone P.H. et al. Modifiers of miming and possible friggers of acute, miocardial infarction Phasse II (TTMI II) Studi croup. // J. Am. Coll Cardiol 1992.
192. Tofler G.H., Stone P.H., Maclure M. et al. Analysis of possibbe triggers of acute myicardial infarction, (the MILIS Study). Am J.Cardiol 1990; 66:22 27.
193. Vanhoutte P.M. Endothelial dysfunction in hypertension. // J. Hypertens 1996. Suppl 14. - P. 83 - 93.
194. Vanhoutte P.M. Is endothelin involved in pathogenesis of hypertension? // J. Hypertens 1993. Suppl 21. - P. 747 -751.
195. Vanhoutte P.M., Boulanger C.M., Mombouli J.V. Endothelium-derived relaxing factors and converting enzume inhibition. // Am J. Cardiol. 1995. Vol. 76. - P. 3 - 12.
196. Vanhoutte P.M. Hypercholesterolemia, atherosclerosis and release of endothelium-derived relaxing factor by aggregating platelets. // Eur Heart J. -1991. Vol. 12. - P. 25 - 32.
197. Verdecchia P., Porcellati C, Schillattci G. et al. Ambulatory blood pressure: an independent predictor of prognosis in essential hypertension. // J. Hypertens. -1994-Vol. 24-P. 793-801.
198. Verdecchia P., Schillattci G., Guerrieri M. et al. Circdian blood pressure changes and left ventricular hypertrophy in essential hypertension. // Circulation.- 1990 Vol. 81 - №2 - P. 528-536.
199. Verdecchia P, Schillaci G., Gatteschi C., Zampi I. et al. Blunted nocturnal fall in blood pressure in hypertensive women with future cardiovascular morbid events. // Circulation. 1993. - Vol. 3. - P. 986 - 992.
200. Verdecchia P., Schillaci G., Borgioni C., Ciucci A. Et al. Gender, day-night blood pressure changes, and left ventricular mass in essential hypertension. Dippers and peakers. // Am J. Hypertens. 1995. - Vol. 8. - № 2. - P. 193. - 196.
201. White W.B., Morganroth J. Usefulnes of ambulatory monitoring of blood pressure in assesi* 6 antihypertensive therapy. /' Amer. J. Cardiol. 1989. Vol. 63.- P. 94-98.
202. White W.B. Circadian variations of blood pressure: clinical relevance and implications for cardiovascular cronotherapeutics. // Blood Pressure Monitoring, 1997; 2: 47 51.
203. White W.B. Hypertensive target organ involvement and 24-hour ambulatory blood pressure measurement. In: Ambulatory blood pressure monitoring. Eds. B. Waeber, H. Brunner. New York: Raven Press. 1994; 47 - 60.
204. Willich S.N., Levy D., Rocco M.B. et al. Circadian variation in the incidence of sudden cardiac death in the Framingham Heart Study population. Am J Cardiol 1987; 60: 801 -806.
205. Zachariah P.K., Summner W.E. The clinical utility of blood pressure load in hypertension. // Am J. Hypertens. 1993. - Vol. 6. - P. 194 - 197.
206. Zanchetti A. The physiologic relevance of smooth twenty-four-hour blood pressure control. // J. Hypertens. 1994. - Vol. 12. - P. 1 7 - 23.
207. Zheng Y.M. The relation between experimental myocardial hypertrophy and oxygen free radicals. // Zhonghua Xin Xue Guan Bing Za Zhi. 1993. - Vol. 21. -№6.-P. 379 - 382.