Автореферат и диссертация по медицине (14.00.16) на тему:Патогенетическое обоснование психофармакологических эффектов препаратов природного происхождения (экспериментальное исследование)

Г', од

.7 '-'.Г ВП5 Л' •

» ' • /

йа правах рукописи

\

СУОЮВ Николай Иннокентьевич

I

ПАТОГЕНЕТИЧЕСКОЕ ОБОСНОВАНИЕ ГОИХОМРНАКОЛОГИЧЕСКИХ ЭФФЕКТОВ ПРЕПАРАТОВ ПРИРОДНОГО ПРОИСХОЖДЕНИЯ (экспериментальное исследование)

14.00.16 - патофизиология 14. 00. 25 - фармакология

АВТОРЕФЕРАТ диссертации на соискание ученой степени доктора медицинских наук '

Томск 1905

Работа выполнена в Институте фармакологии ТЩ РАМН и в Сибирском государственнм медицинском университете. .

Научные консультанты: .

Академик РАМН, профессор Е. Д. ГольдббрГ' Лауреат Государственной премии СССР, профессор Т. А. Воронина . Член- корреспондент. РАМН, профессор А. М. Д ы г а й

Официальные оппоненты:

Академик МАН ВШ, профессор В. В. Новицкий

Профессор В. М. Брюханов

Академик РАМН, профессор Е Я. Семке

Ведушдя организация: Институт физиологии СО РАМН (г.Новосибирск)

Зашита состоится "_"_1095 г. в _часов'

на заседании специализированного совета Д. 084.28.02 Сибирского государственного медицинского университета (634050, г. Томск, Московский тракт, 2)..

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке Сибирского государственного медицинского университета (Томск, пр: Ленина, 107).

Автореферат разослан "__"_1995 г. .

Н. А. Бражникова

Актуальность проблемы. Неизбежными признаками научно-технического прогресса являются интенсификация труда, применение наукоемких технологий, усложнение межличностных отношений в производственной и бытовой сфере, а также необходимость освоения неблагоприятных в климатическом отношении районов. Эти факторы су-' шэственно повышают нагрузку на высшую нервную деятельность человека, не всегда адекватно его возможностям, что приводит к зна- ' читедьному росту невротических расстройств, а также психогенных соматических заболеваний или соматизированных неврозов (ТегеззЬок. 1983; Тополянский В. Д., Струковская М.Е, 1986).

Профилактика и лечение этих заболеваний, кроме социальных и психотерапевтических мероприятий, требуют применения фармакологических корректоров психоэмоционального статуса. Используемые сегодня синтетические препараты, - анксиолитики, стимуляторы, ноотропы, антидепрессангы - обладают рядом побочных эффектов, ограничивающих возможность их применения, особенно в условиях, непрекращающейся трудовой деятельности. Растительные препараты могут сыграть существенную роль в решении этой проблемы. По сравнению с синтетическими они обладают более мягким действием, что позволяет увеличивать продолжительность лечения, низкой токсичностью или отсутствием таковой, широким спектром психотропной активности* поздним развитием толерантности (Пашинский & Г.., 1989).

Современной медициной используется значительное количество' препаратов растительного происхождения в качестве успокаивающих и психостимулирующих средств, таких как женьшень, аралия, элеутерококк, валериана, .пустырник, пион уклоняющийся. Эти препараты активно и с успехом используется для лечения астенических и невротических состояний' и пользуются популярностью среди пациентов. Несмотря на значительный список растительных препаратов, используемых Ь современной медицине, и большое число работ, посвященных данной теме, в этой области существует ряд проблем, требующих своего экспериментального и клинического реиения.

Во-первых, сокращение природных ресурсов многих лекарственных растений ставит вопрос о их введении в культуру лиСо ьамени другим растением, что неизбежно предусматривает прск-дение фар-

макологических исследований.

Во -Еторых, спектр фармакологической активности многих растительных препаратов гораздо шире, чем это принято считать на основании существующих данных и не всегда тот или иной препарат используется в наиболее выгодном своем качестве. Например, экстракт шлемника байкальского, традиционно применяющийся как мягкое' успокаивающее и гипотензивное средство, одновременно является мойным гемостимулятором (Гольдберг Е. Д. и соавт., 1989; Дыгай А. М. и соавт. ,1990).

В-третьих, механизм терапевтического действия многих лекарственных растений известен лишь приблизительно, изучение их. активности было выполнено давно с использованием примитивных методов и нуждается в исследовании на современном методическом • уровне с соответствующей интерпретацией.

В-четвертых, несмотря на обилие данных, имеющихся в литературе по отдельным фитопрепаратам, широко применяемым для лечения неврозов, неврозоподобных и астенических состояний и состояний дезадаптации, в совокупности их фактологии и трактовке данных экспериментальных исследований содержится ряд пробелов и явных противоречий. Например, настойка аралии маньчжурской обладает гипотензивным и кардиотоническим действием (Соколов С. Я., 1962; Кирилина В. И. ,1966). Ряд растительных препаратов, таких как элеутерококк, заманиха, аралия, левзея, родиола розовая, лимонник китайский, обладает гипогликемическим действием и препятствует . падению уровня глюкозы в крови стрессированных животных, проявляет анаболическое действие, усиливает процессы консолидации памяти и угнетает синтез белка т vitro, увеличивают выживаемость животных в гипоксических условиях и потребление кислорода тканями и т. д. (Растительные ресурсы СССР, 1985, 1988, 1990, 1993).,

В то же время, сфера терапевтической эффективности адапто-генов и других препаратов природного происхождения простирается от психозов (Туркевич 0.М., Данилюк С.И. ,1966) до астенических состояний различного генеза, инфарктов Миокарда (Afariasyeva et al..1(J66; Трифонов Е. А. ,1971; - Яременко К. В. . 1990;,). вгаючает онкологические заболевания (Туркевич 0.М. , Матвейчук ЯД. ,1966; Яремс-нко К. В. ,1990), иммунодефицитные состояния (Shadrin et al. , 1966) и сахарный диабет (Растительные ресурсы СССР, 1983-1993). При счом разнообразии видов активности, попытка сопоставить эффекты различных адаптогенов в рамках одной методики выявляет.

практически идентичные свойства у различных препаратов с сильно отличающимся химическим составом (Брехман И. И. ,1960; Колмакова Е Ф. ,1066; Анисимов М. М. и соавт., 1972;). В то же время концепция состояния неспецифической повышенной сопротивляемости (СНПС), выдвинутая Н. Е Лазаревым и поддерживаемая рядом ученых (Брехман И. И. ,1963, 1967, Яременко К Е.1990), положенная в основу интерпретации механизма действия адаптогенов, не дает достаточно полного и, главное, последовательного объяснения как самой сути явления СНПС, так и механизма его влияния на обширнейший круг-физиологических функций в самых разнообразных ситуациях. В частности, не понятен механизм регулирующего действия этих препаратов в ситуациях с разнонаправленным физиологическим значением, низкая выраженность эффектов на уровне интактного организма, отсутствие отрицательного последействия или даже сохранение высокого эффекта длительное время после отмены препарата (Яременко К Е, 1990; Иванов ЕЕ, Сошнянина М. П., 1991), часто встречающаяся крайне неопределенная дозовая зависимость (Растительные ресурсы СССР,1985,1990,1991). Таким образом, четкой патогенетически обоснованной концепции психотропного действия данной группы препаратов природного происхождения не существует. Вышеизложенное определяет цель и задачи исследования.

' Цель исследования: Вскрыть механизмы нарушения поведения • при стрессе и невротических воздействиях. Дать патогенетическое обоснование психофармакологических эффектов препаратов природного происхождения. Осуществить поиск и вскрыть механизмы фармакологической активности новых оригинальных препаратов.

Задачи исследования:

1. Разработать адекватные методы и модели для изучения патологии психоэмоциональной деятельности и фармакологической активности лекарственных препаратов природного происхождения в эксперименте. . _

■ 2. Исследовать- роль индивидуальных особенностей поведения в устойчивости животных к невротизиругадим я стрессорным воздействиям. , •

3. Изучить закономерности формировать игменений психоэмоциональной и соматической сфгры при стгессе.

4. Прове-сти скриниигевш иссльдсвания и^ств пр'роиого происхождения в условиях базош:х моделей, иепельгуеив: при выявлении психотропной активности, для отбора активных не-

ществ и установления общих закономерностей и принципов их действия.

5. Исследовать влияние наиболее активных веществ (скутекса, экстракта бадана и пантограна) на ряд физиологических параметров у здоровых животных и в условиях простейших моделей патологических состояний; вскрыть механизмы их влияния на структуру внутренних взаимоотношений отдельных функций и систем у животных с разными типами поведения. •

6. Изучить -действие скутекса, пантограна и экстракта бадана на проявление токсичности различных веществ. '

7. Выявить активность скутекса, пантограна и экстракта бадана на обучаемость, память^ и ряд поведенческих показателей экспериментальных . животных в условиях нарушения БНД в результате пов- • реждаюаих воздействий (гипоксическая травма, интоксикация алкоголем и скополамином). .

8. Исследовать механизмы влияния скутекса, пантограна и экстракта бадана на поведение и показатели обучаемости и памяти животных на различных моделях невротических состояний.

9. Вскрыть взаимосвязь наблюдаемых при действии скутекса, пантограна и экстракта бадана изменений поведения и когнитивных функций в условиях моделей невротизации с Электрофизиологическими процессами головного мозга. '•

Научная значимость и новизна.результатов.На основе многофакторного анализа значительного числа показателей создана новая адекватная модель патологии высшей нервной деятельности, разработаны оригинальные подходы к исследованию фармакологической активности психотропных препаратов.

Продемонстрирована роль индивидуальных особенностей поведения, в частности способности к интеграции поведения для формирования стрессорных реакций.

Предложена новая оригинальная модель постгипоксической эн--цефалолатии головного мозга для ' исследования отдаленных последствий гипоксической травмы. . Установлено, что в отдаленные сроки после гипоксического воздействия у . животных развиваются нарушения мнестической деятельности.

Показано значение изменений спектра электрофизиологической активности мозга в процессах нарушения копштивной деятельности (конфликтная ситуация, обучавшие нагрузки) -прямо пропорцональ-• ная съяоь дельта-активности с выраженностью невротической реак-

ции и альфа-, бета-, и в меньшей степени тета-активности с качеством условнорефлекторной деятельности.

Впервые дано патогенетическое обоснование применения препаратов природного происхождения для коррекции нарушений психоэмоциональной сферы, продемонстрировано наличие ноотропных свойств у трех оригинальных препаратов из пантов марала (пантогран). корней шлемника (скутекс) и листьев бадана (экстракт бадана).

Установлено, что главным составным элементом влияния препаратов природного, происхождения на психоэмоциональную сферу явля--ется нарушение проекции состояния эмоционального напряжения на поведение и соматическую сферу животных. Изучены механизмы влияния' препаратов на психоэмоциональную деятельность и ее проекцию в соматической сфере в норме и при патологии (острый стресс, ги-поксиче'ская травма, интоксикация алкоголем, скополамином, модели неврозов). Всесторонне изучены фармакологические эффекты и механизмы действия трех новых оригинальных препаратов на основе листа бадана, корней шлемника байкальского и пантов марала

Впервые установлено, что при применении экстрактов родиолы, левзеи, серпухи, бадана, шлемника и пантов у здоровых животных отсутствует четкое действие специфичное определенным показателям поведения, а их влияние на ориентировочно-исследовательскую деятельность и реакцию поведенческого отчаяния в значительной мере .зависит от индивидуальных особенностей животных. По!:азано, что в формировании стресс-реакции, важное место занимают изменения поведенческих показателей, которые отличаются в зависимости от степени стрессированности. Характерной чертой стресса является появление значительного количества значимых корреляционных связей между показателями поведения и состоянием внутренних органов, выраженность которых возрастает с увеличением тяжести стрессорного воздействия. Антистрессорный эффект изученных препаратов (пантограна, скутекса, экстрактов родиолы, левзеи, Сажана, • серпухи) формируется за счет их влияния толы» на отдельные показатели, при атом их эффгкт не носит стрсго специфического характера.

Б картине корреляционных связей при этом стм-;чается распад . подавляющего большинства психосоматических ыдам^&здксимсгтбй, в . поьеденчег-кой сфере формируется кабина оггакал к струга у;.* корреляционных связей, присущих нор^-АШсму ст;1,ему при ¿^и-гтьии

соответствующего препарата."

Выявлено, что при адаптации к физической нагрузке пантог-ран, пантокрин, скутекс, экстракты пиона, левзеи, бадана, родио-лы вне зависимости от характера своей фармакологической активности в первые два дня повышают работоспособность, а в дальнейшем, экстракт пиона и скутекс (препараты с успокаивающим эффектом) понижают ее, а остальные препараты не оказывают значимого действия либо несколько повышают ее. При этом в первые два дня наиболее эффективна меньшая доза препарата, а в последующие -большая.

Пантогран, скутекс и экстракт бадана по-разному влияют на токсичность коразола, тиосемикарбазида и снотворное действие алкоголя и гексенала, однако все они существенно повышают резистентность к коразолу при ее снижении в результате хроническо-. го применения транквилизаторов и ослабляют действие алкоголя на воспроизведение условных рефлексов при -его хроническом введении.

ВперЕые показано, что все три препарата (пантогран, скутекс, экстракт бадана) эффективно улучшают обучаемость и память в условиях как амнезируюцего^ так и диссоциирующего действия екополамина, даже в условиях симметричной диссоциации, когда рефлекс формируется на измененном фоне, а также при их нарушениях в результате гипоксического воздействия, уменьшают другие проявления гипоксичской травмы и снижают проявления постгипокси-ческой энцефалопатии как при профилактическом, так и при терапевтическом применении (в том числе'в отдаленные сроки).

11а моделях невротизации в условиях конфликтной ситуации' скутекс и экстракт бадана (но не пантогран) оказывают анксиоли-тическое действие и активируют поведение животных. Все три препарата улучшают выработку и воспроизведение условного питьевого рефлекса в Т-образном лабиринте при высоком психоэмоциональном напряжении за счет уменьшения количества невротических срывов.

В условиях конфликтной ситуации и обучения в Т-образном лабиринте параллельно с изменениями поведения в соответствующих методиках в спектре ЭЭГ под действием препаратов отмечаются восстановление мощности в тета-, альфа- и бета-диапазонах, ха-рактер'.к'уюда процесс обучения. При этом не происходит уменьшения низкочастотного пика в дельта- диапазоне, характеризующего эмоциональное напряжение.

Ьп'.'риие показано наличие ноотропной активности у скутекса (прсп.-тата из корней слс мника байкальского), охарактеризованы ее

■особенности. Впервые показана и изучена ноотропная и психостимулирующая активность препарата из зеленого листа бадана Изучена и охарактеризована ноотропная активность препарата из пантов ' -пантограна, дано патогенетическое обоснование для их применения при неврозах, неврозоподобных и пограничных состояниях различного генеза.

Практическая значимость. В результате проведенных исследований созданы три новых оригинальных лекарственных препарата при- " родного происхождения. Скутекс - препарат на основе сухого экстракта шлемника байкальского в настоящее время успешно прошел ■ вторую фазу клинических испытаний. Основные данные, полученные по препарату в эксперименте, получили подтверждение. Препарат оказался эффективным при дезадаптациях различного происхождения, энцефалопатиях и сосудистых деменциях в ранних стадиях заболевания. Препарат оказывал положительное неспецифическое влияние на состояние больных. Итогом экспериментального изучения препарата шлемника явилась вышедшая в свет монография "Шлемник байкальский: Фитохимия и фармакологические свойства".

Создан новый оригинальный препарат из пантов - пантогран. Он обладает не только значительно большей и разнообразной активностью по сравнению с пантокрином, но и позволяет экономить дорогостоящее сырье, что существенно снизит стоимость лечения. Начавшиеся клинические испытания препарата, подтвердили его более высокую по сравнению с пантокрином активность в отношении асте-но-депрессивных и депрессивных состояний.'

• Подготовлены материалы по специфической активности для предоставления в „фармакологический комитет России на препарат из-зеленого листа бадана в качестве психостимулирующего и адапто-генного средства.

Экспериментальные данные, полученные в результате исследования значительного количества растительных препаратов, позволили разработать и передать для производства'ряд новых лекарственных препаратов и комплексных продуктов в виде различных лицевых добавок. Приоритет указанных разработок защитен 1 авторским свидетельством и 2 . Российскими патента.1.;',! на новые лекарственные препараты, получено 13 решении о выдаче Российского патента.

Положения. выносимые ка аькиту.

1. Характерней чертей стресс-срной реакции яьлдеюя . формирование сложных и многообразных ь^аикосьягс-й м-глу псье^-ячес-гакя и

соматическими показателями. Углубление стрессового воздействия сопровождается увеличением количества и выраженности этих связей.

2. Переносимость стресса во многом зависит от индивидуальных особенностей животных, в частности, от того насколько полно в его структуре представлены главные компоненты поведения. Животные с асимметричным поведением, то есть с преобладанием горизонтальной активности в ущерб другим элементам поведения, более подвержены стрессорным повреждениям.' Лучшему ' перенесению стрессорного воздействия способствует интеграция поведения.

3. При гипоксическом воздействии большой продолжительности у животных через 2 недели после периода видимого благополучия развивается энцефалопатия, которая проявляется в. нарушениях когнитивной деятельности и частичной гибели.

4. Б механизме действия препаратов природного происхождения На высшую нервную деятельность значительное место принадлежит нарушению проекции психоэмоционального напряжения на. поведенческую и соматическую сферы, что выражается в повышении работоспособности, улучшении поведения, ■ когнитивных и висцеральных функций на фоне высокого психоэмоционального напряжения, без обязательной редукции последнего.

5. Вне зависимости от индивидуальных фармакологических свойств исследованных препаратов природногб происхождения, они улучшаю* адаптацию к физическим нагрузкам в первые дни работы, в после-, дующем препараты с седативными свойствами снижают ее,' а стимулирующие увеличивают или же не влияют на работоспособность.

6. Все исследованные препараты улучшают выработку и .воспроизведение условных рефлексов,- а также поведение животных при их нарушении в результате воздействия.повреждающих факторов: интоксикация алкоголем, скоползмином, гипоксическая травма, невро-тизирующее. воздействие (за исключением пантограна в. условиях конфликтной ситуации).

I 7. Параллельно нормализации поведенческих и когнитивных показателей ъ условиях моделей невроза при действии препаратов про-. ; исходит нормализация и показателей электрофизиологической активности мозга, за Исключением низкочастотного пика в верхней части дельта-диапазона, характерного для состояния психоэмоционального . напряжения: , • '.

[^¿¡кадаи. По томе диссертации опубликовано 53 работы..'

Апробация работы. Материалы диссертации доложены на Всесоюзной конференции "Роль спорта в оздоровлении трудящихся и членов их семей", 1986, г: Москва; на Всесоюзной конференции "Лекарственные растения в традиционной и народной медицине", 1987, г.Улан-Уде; на.IV Всесоюзном съезде фармакологов, 1988, г.Тащ-кёнт; на Второй республиканской конференции по медицинской'ботанике, 1988, г.Киев; на I Республиканской конференции "Управление морфогенёзом-тканей и органов в процессе адаптации", 1989, г. Иркутск;' на 7-м Советско-Итальянском симпозиуме по нейропсихофар-макологий, 1990, г. Ленинград; на международной конференции "Медицина катастроф"; 1990, г.Москва; на объединенном пленуме патофизиологов и фармакологов Сибири и Дальнего Востока,.1994, г.Ке-мероЕЬ.

Структура и объем диссертации. Работа изложена на 406 страницах машинописного текста, состоит из введения, обзора литературы, описания материалов' и методов исследования,' главы, представляющей собственные наблюдения, обсуждения результатов, выводов'и списка литературы, включающего 441 источник из них 129 на иностранных языках. Работа иллюстрирована 59 таблицами и 25 рисунками.

Материалы и методы исследования.

Эксперименты выполнены на 1232 мышах линии СБА и 6054 белых беспородных мышах массой'22-28 г и 832 белых беспородных крысах масссй 200-300 г.

.Изучение ориентировочно-исследовательского поведения.в открытом поле производилось по методу описанному, Я. Буреш с соавт, (•1091); С двухминутным периодом регистрации. Исследование эмоциональной. реакции проводили по методу, Brady и Nauta (1953) в нашей • модифшйции.(Суслов Н. И, ,1982). Реакция-поведенческого отча~ яния. воспроизводилась по-методу, предложенному.Porzolt (1977). ' :".^мобилизационный стресс изучался, в рамках 'методики, описанной -tí К. До0ряковь&1 (l97Sh, и создавался лсдоеииванием-'мй-шей sä' йе.йную. складку. на:.18 ч (укороченный стресс), '.или.- на 22' часа (ггродолжигельный стресс). По-истечение времени миплй снйма-"•ли, череа'15 Miiu после снятия.'у них; изучали ориентировочна-исследовательское "поведение в открытом поле. psrncTpHictara •эмоциональную реакции, по Вреди,- всдсчитишли количееи.о .лейко'ци-TOts »j. периферической кроьи й/оп1вделялй'.мазеу надпочечникл», се-леьетамг тимуса. ' ■ • "

Э

В рамках указанных четырех методик были выполнены эксперименты на больших группах животных. После окончания эксперимента на основании исходной активности ориентировочно-исследоватедско-го поведения животные делились на подгруппы в .зависимости от исходного поведения в условиях открытого поля, Сначала вся группа делилась пополам по уровню суммарной двигательной активности . на высокоактивных (выше средней - подгруппа "А") и ниэкоактивных (ниже средней - подгруппа "В"). После этого вся популяция делилась вторично «а'мышей с симметричным поведением (группа "С") и на животных с асимметричным поведением (группа - "D"). Данные опытов, перегруппированные таким образом, были подвергнуты кор. реляционному и факторному анализу. •

Исследовательская деятельность по показателю упорядочен- . ности Еыбора пути изучалась по методу СалимоЬа Р. М. (1988).

Физическая работоспособность и адаптация к физический нагрузкам оценивалась в условиях методики принудительного плавания (Бобков ю. Г. и соавт., 1984). Плавание "проводилось с утяжеляющим грузом, равным по весу 10% от массы тела конкретной мыши. При исследовании процесса адаптации к физическим Нагрузкам мыши плавали в течение 5 дней. На 6-й день производилась "сшибка" процесса адаптации, что достигалось повышением температуры воды до 40 градусов С.

Уровень агрессивного поведения,определялся в условиях методики немотивированной агрессии. (Tedeshl et al. ,1059).

Было исследовано влияние изучаемых Еещеетв на судорожную активность тиосемикарбазида (Вихляев Ю. И. и соавт. ,1982) и.коразо-ла методом титрования'(Or) off et al.',1949), а также снотворного ■действия гексенала и этилового алкоголя (Лаврецкая Э.Ф., 1985). Влияние препаратов на формирование зависимости к бензодиазепино-вым транквилизаторам оценивали по изменению.чувствительности животных/ к судорожному порогу корааола после длительного (в течение 2 недель) применения бензодиазепинового транквилизатора фе-назепама. ... .

Изучение обучаемости и память при гипоксическом воздействии проводилось на модели гипоксии гермобъема в нашей модификации . (Суслов Н. И. , 1988). Постгипокси'ческую энцефалопатию вызывали продолжительным гипоксическим воздействием (термокамера объемом 50О мл), при этом кроме'уеловноре-флекторной деятельности изуча-А ли ориснтиоопочно-исследовательское поведение в открытом поле,.

- И -

эмоциональную реакцию по Brady и координацию движений по методу вращающегося стержня (Dunhan & Myía, 1957). Исследование влияния препаратов на последствия гипоксической травмы было проведено при трех режимах их применения: а) 5 раз до гипоксии, б) 5 раз сразу после гипоксии и в) 5 раз через 2 недели после гипоксии.

Формирование и воспроизведение условнорефлекторного навыка при нарушении холинергических механизмов высшей нервной деятельности исследовалось ■ в условиях блокады центральных холинергических синапсов скополамином: 2 мг/кг (амнестический тип действия) и 1БО мг/кг (диссоциирующий тип действия) (Азаратвили (ь'к., 1931). Выработка и воспроизведение условных рефлексов при нарушениях вызываемых максимальным электрошоком, изучались по методу описанному Swinyard (1969).

Изучение анксиолитического действия препаратов проводили в условиях конфликтной ситуации, которая моделировалась путем / столкновения двух мотиваций: питьевого условного рефлекса и безусловного рефлекса избегания электроболевого раздражения (Шш-гуль Т. А., 1366).

Процессы выработки и воспроизведения условного рефлекса со сложной пространственной ориентировкой и положительным подкреплением оценивались в условиях модели питьевого рефлекса в. Т-образном лабирннте, в рамках этой методики изучались и невротические реакции (Лзнрашши. А. л., 1S31). .

Электрофйзиологический анализ' влияния препаратов на деятельность, мозга в условиях функциональной нагрузки (серия/ вспышек света энергией 0.3 Вт/с,' частотой 7 Hz, продолжительностью б -мин), в'конфликтной/ситуации и при обучающих нагрузках (выработка условного пи?ьевагй рефлёкса) бил'выполнен на крысах» Региет-рироьалась активность зрительной кори в точке .с координатами АР-н5; ;L=2y Н-1,5, запись электроэнцефалограмм производилась на . 'энцефалографе "ERA-9" фирмы. "OTE Biomedica". (Италия) - с. последующим Фурье-анализом,-, определением йбамости от дельных диапазонов дельтй--;;. тета-,.-альфа-;,'■'оета?!-, Сета'-*"- ритмов, (Гусельников, В. И, , ,1976) И суммарной мощности спектра '<->Г при продолхи-. тел'ьноети.эпохи анализа:в i'Ab сек. ' " -

■' .' Генеративную; функцию. отписали по гснйдсл'ропи'му Ыф-Kiy на скДю'шиаи определения - Фруктов ь е"ем?ных nyí¡:pi<>¿/:- (Прудом-линский И. it .16641.

-.ífccJ¡?íye.vi!5 сек'стьз. (Щ-' ллл и ; ¿оншищ

массе были получены из лаборатории химии полифенольных соединений Государственного центра лекарственных средств (ШУЮ -' г.Харьков), часть веществ била подучена из лаборатории фитохимии Сибирского ботанического сада (г. Томзк) и с кафедры фармхймйи Сибирского государственного университета (г.Тоыск).

Фармакологическля активность препаратов и отдельных веществ изучалась в два этапа. Ва первом этапе.были проведены скрининго- * вые исследования 122 извлечений из растений, га смесей и.йндиви-.' дуальных веществ, выделенных из растительного сырья, или их аналогов и производных, полученных синтетическим ил« полусинтетическим путем. ■

При проведении скрининговых исследований активность препаратов оценивалась по ориентировочно-исследовательскому поведению в открытом поле,- эмоциональной реакции, выживаемости в условиях гипоксии гермобъема, влиянию на течение острого стресса,- влиянию на воспроизведение условного рефлекса пассивного избегания . при амнезии, вызванной введением скополамина, и физической работоспособности по продолжительности принудительного плавания й . реакции поведенческого отчаяния.

Для углубленного исследования были выбраны скутекс, панто-гран и экстракт бадана. Скутекс - сухой экстракт наемника байкальского, его главное действующе вещество г флавоноид байкалмн воспроизводит все эффекты суммарного экстракта. Пантогран - препарат из пантов марала изюбра или пятнистого оленя, полученный по. новой технологии. Существует мнение, что препарат обязан своей активности комплексу фосфолипидов, основную часть из которых составляет фосфатидилхолин, а также ряду гормонов (тестостерон, . эстроген) и аминокислот. Главным действующим веществом эгазтракта бадана является фенольиое соединение арбутин. '.

При проведении многофакториого исследования с использованием корреляционного и факторного анализов для формирования более обобщенного представления о механизме действия препаратов природного происхождения в дополнение к трем указанным веществам были добавлены экстракты серпухи, родйолы и левзеи, а при Исследовании адаптации к физической нагрузке - экстршсты родйолы. пиона, княжика, левзеи.

Все препараты изучались в интервале доз от 10 до.1000 ;мг/кг при курсовом введении от 5 До 9 введений в зависимости от продолжительности эксперимента. ; Комплексы химических веществ,

близких по химической структуре, исследовались в дозировках, эквивалентных их содержанию в суммарных экстрактах.

Основная масса экспериментов была обработана статистически по методу Стьюдента-Фишера и методу Фишера для сравнения долей (Зайцев Г. Н., 1984). Для анализа экспериментальных данных использовался также корреляционный и факторный анализ, который проводился по программе "БТАЮКАР"'.

Результаты исследования и их обсуждение На основе многофакторного анализа поведения животных и' состояния их соматической сферы было .показано, что во время стресса резко возрастает уровень корреляционных взаимозависимостей мевду изменениями поведения и состоянием внутренних органов. При этом выраженность этих связей прямо пропорционально связана с тяжестью стресса. Внутри соматической сферы в это время наблюдается ослабление корреляционных взаимоотношений.

При делении -тавотных на подгруппы било обнаружено, что важной особенностью поведения, необходимой для преодоления неблагоприятных воздействий, является способность к интеграции отдельных элементов поведения. Наименьшей устойчивостью к стрессу обладают животные со значительным преобладанием горизонтального компонента в поведенческой активности в ущерб остальным элементам (животные с асиммеричной активностью). Для этих же животных характерен низкий уровень ингегрнрованности поведения при стрессе. . .

Главным источником ухудшения обучения животных при выработке сложных рефлексов является невротическая реакция,' проявляющаяся в депрессии поведения. Элсктрофизиологический анализ поведе--ния животных в условиях невротического воздействия (конфликтная ситуация и высокие обучающие нагрузки) показал, что выраженность нарушения когнитивных функций положительно коррелирует со степенью депрессии тета-. альфа,- и бета-активности, а частота невротических реакций тоже положительно - с увеличением мощности дельта-диапазона ХГ. ■

Скрининговые исследования -позволили ьшвить цел^н. ¡.яд перспективных препаратов природного происхождения с ноотропными. адаптогеняьш, и-;гигипоксичс-скимй и анаболическими сьойстсаий: _ экстракты серпухи, . смак-кки. княльса, опалка, рядь прь дотащите-; лей рода родиол,. пантсгвмигачи, п:«т:.1 п&л«-лг,.аи, .по ии-.-Л технологии), скутекс, Сюрли.:.!!:::; пп.гил.;;:.

тический препарат байкалинат-лизин, синтетический аналог аглико-на салидрозида (действующее вещество экстракта родирлы розовой) тирозол. Лечебно-профилактические чаи рекомендованы в качестве эффективных пищевых добавок с тонизирующими .и . успокаивающими свойствами для профилактики невротических расстройств. Однако только скутекс, пантогран и экстракт бадана в настоящее время представляют реальные объекты для углубленного исследования.

Проведенные скрининговые исследования значительного ряда . препаратов растительного происхождения продемонстрировали прежде всего чрезвычайно большую широту спектра Их фармакологической активности. . Для большинства изученных растительных, экстрактов и их смесей была xeipararepHa куполообразная дозовая зависимость, подобная "той, которую наблюдают у пирацетама (Nootropil, 1980; Воронина Т. А. ,1989), однако, для ряда препаратов,. таких как пантогран, пантокрин,' экстракт бадана, эта &а-висимость носила в основном линейный характер' с плато".после достижения оптимальной дозы. Обращает на себя внимание тот факт,' что эффективность одного препарата., независимо от модели, наблюдалась всегда в одной дозе, причем- эта доза для большинства веществ составила 50 мг/кг. Она чаще всего,давала наилучший интегральный результат в условиях патологии вне зависимости от характера и специфики действующего фактора^ Меньшая доза (главным образом это была, доза 10 мг/кг)- вызывала активацию моторных компонентов поведения и облегчение двигательных компонентов, условного . рефлекса, даже у препаратов, известных как успокаивающие (пион, княжик, шлемник), большая доза была либо неэффективна, либо угнетала указанные показатели, кроме того, она часто усугубляла течение патологических процессов.

Данные факты наводят на мысль; что реализация эффеюта пре- • паратов осуществляется через один достаточно универсальный меха-, ниэм, обладающий при этом ограниченным количеством степеней, сво--Седы. Для большинства психотропных (и-не. только психотропных): препаратов характерен весьма широкий диапазон фармакологических свойств, однако их проявление обычно связано с различными дозами препарата. Так например, фепазепам в дозах порядка 0,01'мг/кг. .может ..активировать ориентировочно-исследовательское поведение ДЛГ.ОТ1ШХ, ■ в дозе'0,1 мг/кг .начинает проявлять противосудорожные свойства, транквилизирующий оффект в дозе 1 мг/кг. а миорелакса-иию вшивает в дозе 10 мг/кг (Вихляев Ю. И. и соивт. .1Я31).

■ ' - 15 г '

Пантогран и пантокрин при сравнении параллельных (по использованному сырью) дозировок оказывали равное влияние на ориентировочно-исследовательское' поведение в открытом поле. ССа препарата .несколько поникали эмоциональную реакцию, уменьшали выраженность стрессорной реакции как по поведенческим, так и по соматическим показателям, улучшали исследовательскую активность •в крестообразном лабиринте, показатели которой отражают состояние интегративной деятельности мозга (Р. 11 Салимов, 1988). При этом-эффективная доза пангограна была меньше таковой у пантокри-' на с разницей до 400%. При проведении же сравнительных исследований по активности в отношении работоспособности по продолжительности принудительного плавания и амнезии, вызванной скопола-мином, пантогран оказался активнее пантокрина в 6.6 и 5,2 раза соответственно.

При исследовании влияния препаратов на гон.адотропную активность наименьшая доза пантограна превосходила по эффекту наибольшую дозу пантокрина на 69%. Надо сказать, что в экспериментах с обучаемостью по влиянию на интегративные функции мозгд и половую функцию пантокрин, даже в максимальных дозах, не давал того эффекта, , который наблюдался у пантограна. Этот факт может быть объяснен с точки зрения химического состава двух препаратов. -В пантогране содержится практически полный комплекс биологически активных веществ пантов, в пантокрине же извлекаемость фосфолипидных соединений составляет только около 47Х, при этом ряд высокоактивных соединений практически полностью остается .в шроте, ряд других компонентов, таких как аминокислоты, гормоны и' микроэлементы извлекаются только на б0-70£ или даже меньше (Pantocrine, 1930;. Иванов B.R , Сошнянина М. П., 1991).

Для пантограна было характерно линейное нарастание эффекта с увеличением дозы до определенного уровня, при достижении которого увеличение дозы не'приводило больше к нарастанию исследуемого показателя. Исключение из этого правила составили только .соматические показатели при остром стрессе, где. зависимость носила.двухфазный характер: препарат 'улучшал состояние ¿иьотных до дозы 50 мг/кг, а'& Солее высоких дозах отмечалосо ухудшение . соматических показателей. • " -

Эффекты скутекеа !ьо ып' кспслььоьыпия деяолкких ногши строго'двухфазный характер.' 3 дозах 10 и. occCi-hho. 10- мг/кг, как правило, ' 'пиблк.далось .улуч^я.ае ¡г-каза^-ал, а t ixux 1:00 и \

1000 мг/кг эффект препарата резко уменьшался- или даже сменялся на противоположный. Интересно, что в отношении эмоциональной реакции и агрессивного поведения препарат стабильно'проявлял понижающий эффект только,-в дозе 50 мг/кг при полном отсутствии значимых изменений в остальных дозах. Аналогично препарат улучшал интегративные функции в крестообразном лабиринте. На моделйх патологических состояний терапевтическая широта препарата несколько возрастала Здесь эффективными были дозы 10. 50 и 200 мг/кг, однако последняя доза- значительно уступала двум первым и более эффективна по интегральному,результату была доза 60 мг/кг.

Характер дозовой зависимости у экстракта бадана не носил постоянного характера и,изменялся от методики к методике, препарат ослаблял исследовательское поведение животных в малых дозах и усиливал его в больших,' влияние на эмоциональную реакцию носило противоположный характер. Улучшение' услоЕНорефлекториой деятельности достигалось главным образом в дозе 60 мг/кг, в то время как работоспособность' наибольшим образом активировалась максимальной дозой. При остром иммобилизационном стрессе дозовая зависимость носила двухфазный характер с оптимумом В интервале доз 10 и 50 мг/кг. Его влияние на обучаемость и память в условиях амнезии, вызванной гипоксической травмой и введением скопола-мина, наибольшим образом проявилось в дозе 50 мг/кг. При росте дозы этот эффект сохранялся на ■■том же уровне. , Препарат не проявил никакой активности по отношению к амнезии,- -вызванной максимальным электрошоком, и увеличивал агрессивность животных в дозах 50 и 200 мг/кг. . '

Такая более сложная и неоднозначная дозовая зависимость у экстракта бадана по сравнению со скутексом находит свое отражение ь более сложной композиции биологически активных веществ экстракта бадана по сравнению со скутексом (Растительные ресурсы-СССР, Т937; Т. А. Ревина и соавт. ,1989)..

Практически для всех'исследованных препаратов, было • характерно отсутствие выраженного влияния на ориентировочно-Исследовательское поведение в открытом поле у нормальных животных. Лозовая зависимость, при этом носила, гак праьило, следующий характер: малые дозы 10 и 50 мг/кг ослабляли активность животных. а оольшие 200 и 1000 .мг/кг усиливали ее. При этом изменению подвергался чаще всего какой-либо один или два показателя при полной неизменности остальных. Кроме того, воспроизводимость этих

' - 17 -

результатов также не била абсолютной. При объединении результатов 3-4 последовательно выполненных экспериментов, эти изменения очень часто поглощались дисперсией данных.

Анализ данных значительного количества экспериментов с одним и тем же экстрактом или веществом показал, что для исследованных препаратов характерно, с одной стороны, совершенно очевидное выраженное полоджгельное влияние на важнейшие физиологи1 ческие функции организма (работоспособность, память, состояние висцеральных органов) в условиях их нарушения, с другой стороны,' не наблюдалось воспроизводи!,юго из спыта в опит елияния на конкретные показатели (горизонтальную активность, груминг, массу селезенки, количества лейкоцитоз и т.д.). Отдельные составляющие, интегрального эффеота в конкретной методике часто менялись при неизменности самого интегрального эффекта

При анализе данных ориентировочно-исследовательского поведения в открытом поле и теста поведенческого отчаяния у животных с разним 'исходам поведением главными отличиями, вшвиваишгя у разных групп, кроме.естественно заложенных условиями разделения,, является высокая эмоциональная реакция у группы Э (1,6+0,1 по сравнению с 2,2+0,2 у группы С), еысокоя активность в первый период пробы Порсольта у групп А (112,9+5,9 сек) и С (104,5+4,1) II низкая у групп В (133,6+5,3) и й (139,0+5,7). Отсутствие разли- ■ чип между группами по показателю поведенческого отчаяния во_втором периоде исследования при наличие четкой разницы в первом пе-" риоде говорит о том, что'принцип, заложенный в основе деления по группам, а именно степень активности и -ее полнота, не связан с функцией выносливости мыаечной системы или системы обеспечения продолжительности работы, зато отражает способность данной системы к мобилизации, формированию адаптивного поведения и степень выраженности активной стратегии в первый период адаптации, что соответствует логике. адаптационного процесса - (Верезин Ф, Б.:, 1988). • ■

Тем не менее при наличии четкой разницы между группами с разной двигательной активностью по показателю реакции поведенческого отчаяния в первый период корреляционные зависимости между, соответствующими показателями, хотя и проявляются,'однако выражены крайне; незначительно. Это противоречие находит свое объяснение в том. что адаптивное поведение формируется в довольно сложных условиях и состояние эмоционального напряжения является

лишь одним из его регулирующих компонентов, с другой стороны, реакция тревоги или эмоциональное напряжение также лишь парци-ально участвует в формировании ориентировочно-исследовательского поведения (Ротенберг'Е С., Аршавский Е Е, 1984; Березин Ф. Е , 1988; Маркель А. Л. и соавт. , 1988).

Большинство препаратов проявляли преимущественную активность в каких-то определенных группах и были малоактивны в других. Так, при применении пантограна наблюдалось увеличение исследовательского поведения в группе В и особенно в группе в то время как подавление реакции поведенческого отчаяния было максимальным ь группах А и С.

Экстракт родиолы Еызвал увеличение локомоторной активности в группах А и й и снижение норкового рефлекса там же. Мало изменив ориентировочно-исследовательское поведение в группах В и С, он значительно снизил эмоциональную реакцию в группах Б и 0 и, в этих же группах, уменьшил время иммобилизации, отражающее реакцию поведенческого отчаяния.

Скутекс несколько снизил двигательную активность в группах В и С, уменьшил эмоциональную реакцию преимущественно в группах А и С и либо не повлиял на время иммобилизации, либо увеличил его (в группе 0) х т.д.

Изложенные факты, в первую очередь, объясняются, различиями в характере- действия самих препаратов. Однако, при переходе от одной группы к.другой встречаются резкие отличия в выраженности эффекта, .вплоть до противоположной направленности в рамках данных по одному препарату. Складывается впечатление, что в указанных методиках ни один препарат не обладает достаточно специфичным действием ни на один показатель. Его эффект заключается в опосредованном влиянии На поведение животных через интёгративные процессы.

Проверка высказанного, предположения была осуществлена в-экспериментах, в которых для оценки полученных данных использовался корреляционный и факторный методы анализа* - что позволило изучить характер взаимовлияния отдельных компонентов поведения, результаты проведенного анализа показали, что для контрольных жиеотных характерны выраженные прямые корреляционные связи общей двигательной активности с количеством горизонтальных перемещений, горизонтальной активности с коэффициентом асимметрии и обратная корреляция норкового рефлекса с коэффициентом асимметрии,

• - 19 -

Кроме того, выявляется довольно значительная сеть корреляционных взаимоотношений, свидетельствующих о менее жестких, но значимых связях большинства поведенческих показателей между собой. При -этом наименьшее количество связей имеется в группах В и С.

Главной характерной особенностью картины корреляционных связей у животных, получавших препараты (экстракты родиолы, лев-зеи, бадана, серпухи, скутекс, пантогран)_, было усиление корреляционных связей между главны».« локомоторными актами: общей двигательной активностью, количеством горизонтальных перемещений и' норковым рефлексом, а также положительная связь горизонтальной активности и отрицательная связь норкового рефлекса с коэффициентом асимметрии. Интересно заметить, что эти две корреляционные зависимости коэффициента асимметрии отсутствовали у всех групп животных, получавших экстракт левзеи, и в группе с (животные с симметричной активностью) у всех остальных препаратов. Подёвляю-щее большинство других корреляционных связей исчезало, какбы поглощалось этими усилившимися связями. Наблюдаемая картйна соответствует понятию функциональной интеграции поведения (Ро-тенберг а С. , Аршавский В. Е , 1984; Судаков К В. , 1987; Берэ-зин Ф. Б. ,1983; Мак-Фарленд Д. ,1988; Ватуев Л. С., 1991;). Учитывая функциональную значимость процесса интеграции поведения в условиях действия экстремальных факторов и в процессе адаптации, • а также роль нарушения интеграции поведенческих комплексов в процессе формирования невротической реакции (Судаков К. В. , 1S87; Ушаков Г. К. , 1987; Ватуев А. С. ,1991; ) напрашивается выеод о том, что такая реорганизация (или мобилизация) поведения могла бы способствовать преодолению невротической или экстремальной ситуации.

В родавляющем большинстве случаев снижение общего ■ уровня корреляционных взаимоотношений по показателю удельной корреляции сопровождалось снижением эмоциональной реакции. Факт разрушения корреляционных связей и выпадения эмоциональной реакции не определяет .полностью суть фармакологического- эффекта препарата Его формирование в 1?аждом случае несет на себе черты ):ак индивидуальной активности конкретного препарата, так и особенностей тавотного. у которого этот эффект наблюдается. Там, где стратегия поведения, "навязываемая" препаратом, е значительной степени совпадала с естественным поселенческим паттерном данного животного. наблюдалось усиление глаг.них корреляционных веаимоотнопк-

ний и, чаще всего, активация соответствующих компонентов поведения. •

Значительное разрушение корреляционных взаимоотношения сопровождалось одновременным уменьшением, поведенческой активности. Продолжительность иммобилизации в большей степени уменьшалась у тех животных, у которых поведенческая активность определялась главным образом горизонтальным компонентом, т. е. там,. где структура поведения принимала более динамичный вид. Реакций поведенческого отчаяйия была наименее продолжительной в группах с наибольшим падением эмоциональной реакции, что совпадает с мнением ряда авторов о том, что этот показатель характеризует антидепрессивные свойства препаратов (Каркищенко Ей, Хайтив М. И.,1988).-

Учитьшая выраженный антистрессорный эффект всех описанных препаратов, можно говорить об их адаптогенной активности. Адап-тогенный эффект далеко не всегда носит психостимулирующие черты. По своей сути он и не обязан быть строго психостимулирующим, а должен снижать повреждающее действие факторов внешней среда Не отрицая существующих теорий и гипотез относительно сути фармакологического эффекта .и механизмов действия адаптогенных препаратов, приведенные факты говорят о том, что существенную роль в их активности, играет способность изменять структуру поведения животных и уменьшать влияние эмоциональной реакции на поведение.

Исследования, проведенные на двух моделях стресса (укорочен- , ном и продолжительном), показали, что комплекс изменений во внутренних органах й системах (уменьшение массы тимуса,, селезенки, гипертрофия надпочечников, лейкоцитоз, образование язв в желудке) в обоих случаях был сходен и отличался только по выраженности, в то время как поведенческие изменения носили йротивопо-ложный,характер. При укороченном варианте наблюдалась активация ориентировочно-исследовательского поведения, а при длительном -угнетение. Причины такого отличия вполне очевидны. Активация поведения при укороченном стрессе объясняется повышением тонуса симпатоадрен^ловой системы со всеми . вытекающими последствиями. При длительном стрессе мы, практически определенно, имеем дело с фазой истощения (Судаков К. В., 1981; Берееин $>. Б. г 1988), когда длительная повышенная активность адренергицесюго звена приводит к резкому сокращению запасов адреналина, нарушению энергетического обмена и т.д., й. как следствие, снижение поведенческой

активности. При этом наиболее выраженные стрессорные изменения в обоих вариантах стресса отмечались в группе О и затем в группе А.

Эффект препаратов в значительной мере зависел от варианта стресса и от свойств самого препарата Интересной особенностью анткстрессорного эффекта препаратов было то, что он заключался не в равномерной коррекции всех регистрируемых показателей, а формировался только за счет некоторых из них при отсутствии или даже ухудшении других показателей. Все препараты снижали лейко-' цитоз, зачастую до исходного уровня или даже ниже.

В отношении других показателей эффект препаратов значительно менялся в зависимости от варианта стресса и группы животных. Наиболее частым "предметом" положительного влияния препаратов оказывались масса надпочечников и количество язв в желудке, значительно реже - масса тимуса. Обращает на себя внимание тот факт, что даже в 'рамках данных по одному препарату в условиях одного варианта стресса его эффективность по отношению к одному и тому ж показателю может сильно отличаться в зависимости от группы животных. Коррегашя поведенческих показателей отчасти совпадала с основной направленностью действия препарата. !!зпри-мер, пантогран и экстракт родиолы, усиливавшие двигательную активность, более эффективно влияли на поведение при продолжительном стрессе, когда оно было подавлено, а скутекс - успокаивающий препарат - при укороченном, когда оно активировалось. Однако экстракт родиолы при продолжительном стрессе был неэффективен з отношении соматических показателей и в то же время улучшал поЕе-; >ние животных при укороченном стрессе, (когда оно было активировано), хотя и в меньшей степени, чем при продолжительном стрессе, а скутекс повышал, хоть и незначительно, двигательную активность при длительном стрессе ( когда она сила угнетена).

Все это говорит о том, что в антистрессорном эффекте прела-ратов значительное место занимает опосредованный механизм коррекции ' регистрируемых показателей. Их изменение происходи? к результате уменьшения выраженности проиессоь, через которые происходит модификация поведения животных.

Часть наблюдаемых эффектов может бить просто ооъяснена в соответствии с юсестним» свойствами прсгодогси. Например, анти-окскдактяые свои^тга, пркгузи:- юем ксследсЕшшым препарата«, вполне могут ооъясикть ко-.-.гчг^-п.ы г»гь е хьлудке

(Заводская И.С. , Морева Е.В., 1981; Заводская НС. и соавт. ,1987) и, отчасти, снижение лейкоцитоза (Меерсон Ф. 3., Пшенникова М. Г. л 1988; Лишук К А. и соавт., 1992;). Уменьшение гипертрофии надпочечников может Сыть объяснено тем, что флавоно-иды, входящие в состав всех исследованных экстрактов растений, оказывают защитное действие на адреналин и тем самым сберегают его ресурса (Максютина Е П. и соавт. 1985), Кстати, этот факт также может служить объяснением противоязвенного действия препаратов в данных'условиях (Заводская И.О., Морева Е. К, 1981). Необъяснимым остается непостоянство составляющих антистрессорного эффекта при постоянстве самого эффекта

Проведенный корреляционный и факторный анализы показали, что главной Чертой стресса является появление значительного ' числа вависимостей между поведенческими и соматическими показателями. . Учитывая, что поведенческие показатели определенным образом характеризуют состояние "психики" животного, эти связи условно можно назвать "психосоматическими". Причем с увеличением тяжести стресса увеличивается и выраженность этих связей. Наиболее разветвленные и значимые связи были в группе Ю. . Как было сказано выше, .в этой же группе отмечалось наибольшая выраженность поведенческих и соматических изменений, характерных для стресса. '. ' .

При применении препаратов произошла -существенная перестройка корреляционных взаимоотношений. Во-первых, разрушилась большая часть "психосоматических" корреляций. Во-вторых, в поведенческой сфере повысилась жесткость основных корреляционных отношений. Характерной особенностью картины корреляционных связей между поведенческими Показателями было то," что они в значительной мере походили на корреляционные отношения нормальных животных, получавших соответствующий препарат.-То есть поведенческая стратегия, созданная под влиянием препарата, ; оказалась более устойчивой к действий стресса. Главной чертой этой стратегии является более ' высокая интеграция поведения за счет уменьшения влияния второстепенных элементов. Как известно, способность и интеграции поведения является главным залогом успешной адаптации (Кйтаев-Смык Л А.. 1983; .Судаков К. Е , 1987;' Березин Ф. Б.'. 1988).. Интересно также заметить, .что степень уменьшения эмоциональной реакции, регистрируемой в этих экспериментах, была прямо пропорциональна степени распада -"психосоматических". ■ корреляционны)(

связей.

При- анализе данных по влиянию препаратов на ориентировочно-исследовательское поведение, эмоциональную реакцию, реакцию поведенческого отчаяния, показатели поведенческой активности и внутренних органов животных, перенесших острый стресс, обращает на себя внимание тот факт, что ни один из исследованных препаратов практически ни в одном случае не оказывает равномерного ло- ' гически однонаправленного действия на всю совокупность показателей, даже в пределах одной методики. Почти всегда наблюдается • преимущественная коррекция одного или ограниченного количества показателей при незначительном изменении или ухудшении других.

При этом наблюдается разрыв корреляционных связей, присущих совокупности элементов поведения нормальных животных или групп стрессового контроля. Сам по себе стресс также вызывает распад некоторых корреляционных связей, который еще больше усугубляется влиянием препаратов. Однако, в противовес картине стресса, препараты вызывают распад корреляционных связей между соматическими и поведенческими показателями, удельный вес которых при стрессе возрастает, а также исключение из системы корреляционных зависимостей эмоциональной реакции. Связь эмоциональной реакции с отдельными компонентами ориентировочно-исследовательского поведения под влиянием препаратов нарушается также и у нестрессирован-ных животных.

Необходимо отметить, ■ что изменения поведения животных, перенесших стресс, и имеющие явные признаки коррекции вызываемых им повреждений в соматической сфере в результате применения того • или иного препарата 6 ряде случаев обнаруживают изменения, которые могут Сыть формально истолкованы как-признаки углубления стресса (например, эффект экстракта бадана), При наличии антист-'рессорного эффекта'достаточной степени выраженности, в представленной картине очень трудно выделить однотипную совокупность факторов, сопутствующую, антистрессорному эффекту различных препаратов во всех,группах. В каждом отдельном случае антисТрессор-ный эффект формируется своеобразно,' и даха б пределах одного и того же препарата у групп с- различной Исходной активность!) составляющие аитистрессорного эффекта могут- существенно отли- 1 чаться. Так'вклад массы тимуса и надпочечников в'аитистресориый • эффект родиолы совершенно неоднозначен у различных групп. .

В представленной совокупности дшшиу. можно выделить три об-

щие черты, присущие каждой отдельной ситуации: 1) качественные искажения в совокупной картине статуса животных, вызванные неравномерным изменением отдельных показателей под влиянием препаратов; 2) распад под влиянием препаратов корреляционных взаимоотношений, присущих контрольным стрессированным животным, в первую очередь, между соматическими и поведенческими показателями; 3) выпадение под влиянием препаратов показателей эмоциональной активности из общей системы корреляционных взаимоотношений у нормальных и у стрессированных животных.

С точки зрения последнего положения, возможно следующее объяснение • антистрессорного эффекта препаратов. В формировании стрессорной реакции существенную роль играет эмоциональная реакция. Именно она является пусковым фактором многих поведенческих и соматических процессов, участвующих в стрессорной реакции. Необходимым звеном в формировании эмоциональной реакции является система обратного контроля. Она вносит'существенный вклад в формирование состояния эмоционального напряжения. На уровне системы эмоционального реагирования система обратного контроля представляет из себя сигнал, поступающий из вегетативной нервной системы о состоянии внутренних органов и функциональных структур, контролирующих поведение. Несоответствие результатов деятельности перспективному прогнозу или несостоятельность внутренних резервов и избранной стратегии поведения перед лицом требований окружающей обстановки рождает эмоциональное напряжение, которое запускает или усиливает деятельность механизмов, необходимых для преодоления ситуации, породившей эмоциональную реакцию (Кита-ев-Смык Л. А., 1983; Березин Ф. Б., 1988; Мак-Фарленд Д. , 1988). Длительное существование такого несоответствия влечет за собой перенапряжение интегративных процессов, формирование доминанты и нередко приводит к неадекватным формам поведения и реакциям.

функционируя по законам доминанты, этот очаг возбуждения усиливается независимо от того положительные или отрицательные, воздействия к нему направлены. Когда, же эмоциональное напряжение уменьшается, возбуждение спадает и доминанта рассеивается (Мирошников М.Е, 1971; Маришук В. Л , 1983). Однако такая схема работает достаточно исправно только при соответствии (конгруент-ности) отдельных звеньев цепи (Вартанян- Г.А.. Петров A.A.. 1989). Если конфигурация сигнала обратного входа изменяется, то такой сигнал не может быть адекватно идентифицирован эмоциональ-

ной системой. Согласно мнению Г. А. Вартаняна и А. А Пирогова (1988), Неполная конгруентность поступающего сигнала приводит к тому, 'что его влияние начинает распространяться не на один рефлекторный акт, а на ряд близких по своей структуре-рефлексов. Такая диффузия сигнала приводит к нарушению процесса вырождаемости и ослаблению его эффекта' (Эделмен дж.. Маунткастл В.,1981). Таким образом, любое нарушение конгруентности сигнала в рефлекторной цепи формирования эмоциональной реакции должно привести к ее снижению. В нашем случае непропорциональное измег нение отдельных висцеральных функций и поведенческих актов под влиянием адаптогенов приводит к появлению сигнала неконгруентно-го (непривычного) для данного индивида. Но на уровне целого организма изменения сигналов, связанные с изменением висцеральных функций или с неадекватными поведенческими актами (слабость, нарушение координации движений, мнестических функций и т. д.), сами по себе, порождая функциональный дефицит, могут служить серьезным источником тревоги и усиливать стрессориую реакцию. Следовательно, такая неконгруентность должна касаться только изменений, имеющих положительное значение в конкретной ситуации. Например, усиление энергетических процессов и стабильности мембран, более, высокая сохранность адреналина при действии адаптогенов.

Это утверждение, немедленно ставит вопрос о том, что все рассуждения о неконгруентности сигнала и нарушении процесса вырождаемости в ослаблении эмоциональной реакции не имеют никакого отношения к механизму.антистрессорного действия адаптогенов. Оптимизация энергетического обмена, например, приводит к увеличению резервных возможностей организма, что сокращает функциональный дефицит и, следовательно, уменьшает эмоциональное напряжение. Такая постановка вопроса совершенно справедлива только в ограниченном числе случаев, так как в отличие от предложенной ранее'не объясняет целого ряда феноменов, наблюдаемых в действии адаптогенов. Прежде всего это активность большинства адаптогенов в. условиях неизбегаемого стресса и конфликтной ситуации. Действительно, если стрессорная ситуация не может быть преодолена путем увеличения активности, то оптимизация Функционального состояния нервной системы должна привести к соответственному нарастанию эмоционального напряжения. Во-вторых, практически все адаптогены отличаются низкой активностью или полным отсутствием ее в переходный период осенью и весной. С точки зрения предлнга-

емого механизма, их неэффективность может объясняться тем, что в это времй происходит перестройка функциональной деятельности организма и он работает б необычном режиме, так что поступающий сигнал обратного контроля и без адаптогенов достаточно неконгру-ентен привычному. В-третьих, адаптогены отличайся меньшей активностью у лиц с сильным типом нервной систеда, т:е, у людей, которые обладают высокой способностью контролировать собственную эмоциональную активность (Вяткин В. А., 1983). В-четвертых, для многих адаптогенов показано развитие привыкания (снижения активности после 3-4 недель применения), однако после отмены препарата его положительное влияние продолжает сказываться еще 2-3 недели. Феномен привыкания может быть объяснен адаптацией рефлекторного аппарата к новым условиям ( т.е. измененный сигнал постепенно становится копгруентным), последействие же объясняется тем, что после отмены препарата неконгруентным становится уже нормальный сигнал.

Вполне возможно, что в результате действия препаратов, в силу изменения "привычного" течения патологического процесса или процесса перестройки, несущего положительные черты (большая стабильность мембран, усиление мощности антиперекисних систем, усиление углеводного. обмена и т. д.), происходит уменьшение количества элементов, участвующих в .регуляции системы Это повышает уровень автономности подсистем. Чем выше уровень автономности подсистем, тем более совершенен механизм адаптации (Яковлев ли.. 1972; Удут ЕВ., 1994). Таким образом, эмоциональная система получит от акцептора результата действия сигнал более благоприятный, чем он мог.бы быть, что в свор очередь приведет к уменьшении эмоциональной напряженности к снижению эмоциональной реакции. .-

При исследовании адаптации к физической нагрузке в условиях плавательной пробы на примере 7 препаратов с различным характером действия (пантогран, скутеда, экстракт« бадана, радиолы, княжика и пиона) выявлено, что вне зависимости от характера действия препарата (успокаиваний или стимудируший), в первые два дня адоптации л. физической нагрузке они Улучшит результаты -плавания. В дальнейшем стимулирующие препараты продолжают поддерживать высокий уровень работоспособности (хоти, как правило, не достоверно отличающийся от контроля), В то время как успокаивающие препараты' снижают его. Интересно, что яри резком иьмене;

нии условий плавания - плавание в горячей воде после 5 дней адаптации к плаванию в воде с нормальной температурой - этот эффект препаратов снова восстанавливается, т.е. падение работоспособности в новых условиях у животных, получавших' препараты, существенно меньше, вне зависимости от характера действия препарата.

В условиях использованной нами методики (принудительное плавание с утяжелением в 10% от веса тела) исключительно высока роль нервно-психического обеспечения работы и одним ' Из важных направлений в стратегии фармакологических воздействий является улучшение ее рефлекторного и штивационного обеспечения (Бобков Ю. Г. и соавт., 1984). Поскольку улучшение адаптационного процесса практически в равной степени вызывали как успокаивающие, так и стимулирующие препараты, с большой долей вероятности Можно утверждать, что это улучшение происходит за счет уменьшения влияния психоэмоционального напряжения, так как хорошо известно, что оно значительно ухудшает показатели работоспособности (ЭрМЬегеег, 1966; Гошек В., 1983; Зайчковски Л Д., 1983;' Хан Е., 1983). .

При взаимодействии с рядом токсических препаратов скутекс обнаружил сштагонизм по отношению « тиосемикарбазиду, увеличив продолжительность жизни мышей с 43,7+3,3 мин до 67,2+3,4 мин и к коразолу, повысив смертельную дозу последнего с 112,7+4,0 «г/кг до 133,6+5,3 мг/кг, что могло бы характеризовать его как седа-тивный препарат, но одновременно он. сократил алкогольны;! и гексеналовый сон (на 44,2 и 27.4% соответственно). Экстракт бадана проявил антагонизм только по отношению к коразолу, увеличив смертельную дозу его на 37,9%, а пантогран только по отношению к гекееналу и к алкоголю, увеличив продолжительность сна на 29,0 и 44.2%, соответственно. Эффекты паптограна вполне объясняются с точки зрения его характера действия. Что же (сасается скутекса и экстракта бадана, то здесь усматривается некоторое противоречие, заключающееся в разнонаправлепности действия по отношению к различным однотипным по своему характеру препаратам, однако нужно учесть, что в данном случае мы имеем дело с взаимодействием двух препаратов, а не с взаимовлиянием двух Фармакологических эффектов. Увеличение продолжительности гексеналового сна, например при совместном применении гексенала с каким-либо препаратом, может бить слязаНо не с седативним действием последнего, а с кон-'

куренцией за обшие с гексеналом системы элиминации. Сократить же гексеналовый сон может предварительное курсовое применение снотворного 'препарата фенобарбитала за счет индукции микросомального окисления, в системе которого происходит метаболическая элиминация гексенала (Соловьев Б. Е и соавт. , 1980).

Примечательно, что все три препарата уменьшили влияние синдрома отмены после длительного применения бензодиазепинового транквилизатора феназепама, восстановив устойчивость к коразолу практически до нормы (скутекс до 97,9%, экстракт бадана до 90,5% и пантогран до 92,7% против 60,8% в контроле). И если для ску-текса и экстракта бадана этот факт может бить объяснен их анти-коразоловым действием, то эффект, пантограна в рамках данного исследования не мотет быть интерпретирован с этой позиции.

По аналогии с другими адаптогенами можно предположить, что исследованные препараты .оказывают стабилизирующее влияние на ГАМК-ергическую систему (Kovalev, 1984). По-видимому, можно согласиться с мнением авторов работы о том, что механизм данного эффекта лехит в стабилизации мембранного аппарата в результате подавления перекисного окисления липидов, так как состояние ' мембраны i-летки играет значительную роль в функциональной активности рецепторкого аппарата любой природы (Сергеев П. В. , Шима-новский Е J!., 1985). Этим же можно объяснить и антикоразоловый эффект шлемнига к бадана, т. к. дестабилизация мембран коры головного мозга играет существенную роль в проявлении токсического действия коразола (Аничков .C.B. , 1982; Уашковский М.Д., 1993).

Тем не менее.-существует и другое объяснение описанным фактам. _ Скутекс и зкегрйкг бадана содержат в с-Еоем составе большое - количество биофлавоноидов (Шнайдман 0. JL и соавт. ,1970; Голь-дберг Е. Д. и соаЕТ. , 1994), а для биофлавоноидов хорошо известна способность стабилизировать активность адренергической системы, в особенности центральной локализации, за счет уменьшения разрушения адреналина и норадреиалина '(Веременичев С. М. , Еланцеь А. Б., 1972; Еарабой Е А. , 1984; Максютина Е Е и соавт. 1985). Совершенно понятно, что речь идет о достаточно физиологическом способе успцеш'я или поддержания активности" адренергической "" системы, особенно в той ситуации, когда на .нее падает повышенная нагрузка. Способность препаратов пантов активировать центральные адренорса]ггиыше структуры также хороио известна (Иванов В. И. , Сошнягима'М. II , l'jQl). Нормальное состояние адренергической систе-

мы является важным фактором для адекватного функционирования ГАШ-ергической системы, поскольку высвобождение эндогенной ГАМК находится под контролем альфа-адренергического регулирующего ме--ханизиа (Pittagula, 1990).

При изучении влияния препаратов на последствия гипоксической травмы было установлено, что все три препарата значительно улучшают'функциональное состояние зглвотиых, перенесших гипоксии Препараты повышали воспроизводимость условного, рефлекса пассивного избегания (УРПИ) после короткой гкпотхической травмы: паптогран на 66,62, скутекс на 58,92, экстракт бадана на 31,32. После длительной гипоксической травмы они нормализовали ориентировочно-исследовательское поведение и координацию движений, практически до нуля снизили гибель мышей и резко улучшили воспроизводимость УРПИ в отдаленные сроки после гипоксии. При этом чы наблюдали три главных феномена Во-первых, все три препарата не увеличивали латентного Бремени гипоксии. Во-вторых, пре-. пягствовалл амнезии навыка, выработанного до помещения в герметическую гамеру, и улучшали состояние животных, перенесших ги-поксическув травму. В-третьих, предотврая&ли появление или смягчали отдаленные проявления перенесенной гипоксической травмы (через 15-21 день после гипоксии). Третий феномен включает два аспекта, первый из которых заключается- в самом появлении таких отдаленных последствий (после двух недель видимого полного бла-' гсполучпя), и второй - эффективность, всех трех препаратов проявлялась как при профилактическом введении (5 дней до гипоксии), так и при проведении курса терапии сразу после гипоксии и начиная с 15-го дня после гипоксической травмы. Причем эффективность .препаратов возрастала в той последовательности, а которой представлены режимы применения.

'Говоря о механизмах возникновения отдаленных последствий и их коррекции, следует иметь в виду,- что само по себе длительное развитие патологического процесса после перенесенных тяжелых травм, психических переживаний, гипоксических воздействий достаточно подробно описано в литературе (Бартон А., Эдхолм О., 1957; Китаев-Смык Л. А., 1983; Меерссн С>. 3.,. Пкнникова М, Г., 1988; Александровский К1 А. исоавт.-, ' 1991). Ряд авторов'связывает их развитие с необратимыми повреждениями в иммунной системе (Панин JL Е., Соколов Е П., 1981; Меерсон Ф. 3., Пшенникова И Г.. 1988; Александровский Ю А. и соавт. ,1991). Отмечены стойки© кз»

ыенения со стороны системы иммунитета и после экспериментальной гипоксической травмы (Ратников Е II, Ратвикова А И., 1986), Возможно нарушения воспроизводимости рефлексов также могут быть связаны с изменениями иммунологического ртатуса. Его влияние на выработку и воспроизводимость условных рефлексов вообще, и УР1Ш в частности, а также влияние эмоциональных.состояний на иммунный статус неоднократно било показано в эксперименте (Camara, Dartab, 1969; Seidel, 198S; Croiset et' al. , 1990).

"Терапевтическая активность препаратов при разных схемах их введения, вероятно, имеет неодинаковую природу. При профилактическом введении они,, скорее, просто уменьшают влияние гипоксической травмы на организм за счет антиоксидантных свойств или протекторного действия на медиаторные системы. При Еведении сразу после траьмы они ослабляют действие постгипоксических факторов пониженный баланс медиаторов, высокий уровень перекисного окисления липидов, дефицит фосфолипидов (для пантограна в особенности), оказывая положительное влияние на формирование иммунного ответа. При введении в отдаленные сроки препараты принимают участие е коррекции изменений, зависящих от развившегося иммунного дефицита. Большая роль здесь может принадлежать коррекции интегративных-функций и снижению психоэмоционального напряжения, Т, к. иммунологические изменения могут вызывать нарушения когнитивных и интегративных процессов мозга (Carnara, Danao, 1939; Seidel 1990; Croiset, Hei Jenen, 1930).

Исследования, проведенные в условиях нарушения памяти, вызванного, введением скополамина показали, что все три препара-та(паитогран, скутекс и. экстракт бадана) препятствуют амнезии навыка. При этом улучшение, или вернее сказать полное восстановление воспроизведения навыка отмечалось как при амнестическом виде нарушения памяти, так и при диссоциирующем действии скополамина. В этой связи некоторое недоумение вызывает тот факт, что одна и та же доза препаратов оказалась одинаково эффективной в случае амнестического действия скополамина в дозе 2,5 мг/кг и в случае диссоциирующего действия холинолитика в дозе 150 мг/кг. Более того, все три препарата нарушали процесс симметричной диссоциации, то есть при их применении рефлекс воспроизводился на нормальном фэне и на фоне скополамина вне зависимости от того. был ли он выработан на фоне скополамина или. на нормальном фоне.

Надо заметить, что навряд ли существует принципиальная разница в механизме амнестического и диссоциирующего действия скополамина Как полагают, он нарушает процесс кодирования информации и не препятствует ни консолидации следа, ни его' воспроизведению (Азараявили А. А., 1981; Spanseretal., 1968). Вероятнее всего, при амнестическом действии блокируются не все рецепторы и стабильное воспроизведение эффекта диссоциации просто затрудне-. но. О справедливости этого заключения говорит воспроизведение некоторыми авторами ряда феноменов диссоциации при применении дозы скополамина 1 мг/кг (Spanger et al., 1988), а также дискретность перехода от амнестического действия к диссоциирующему при достижении какой-то критической дозы (Азарагавили A.A., 1S81). Вполне возможно, что речь.идет о особой достаточно специфичной группе рецепторов, т. к. их полная блокада не сопровождается серьезными нарушениями ■ функциональной активности других систем М-холинергического характера

Полученные в наших экспериментах данные более всего удовлетворяют предположению о том, что исследованные препараты каким-то образом исключают взаимодействие скополамина с данной группой рецепторов. Другой механизм нам предстазляется менее вероятным, т.к. изменение активности холинергической системы в сторону увёличения сопровождается повышением условнорефлекторной деятельности (йльюченок Р. Ф., 1959; Науменко Е. R и соавт., 1956), в то время .как скутекс и бадан лишь сохраняли данный процесс на нормальном, уровне. Не исключено, что в процессе амнестического действия скополамина принимают участие и другие медиа-торные системы и холинергичэский механизм выполняет только триг-герную роль (Хайдарлиу С. X., 1987). В усилении процесса обучения под влиянием холинергическях механизмов активно участвует и ГАМК-ергическая система (Nabeshlra et al., 1988). С другой стороны, Brown (1983) и BL С. Медникова (1989) объясняют механизм повышения условнорефлекторной деятельности под влиянием ацетилхо-лина снижением проводимости мембран для ионов калия. В таком случае возможно также, .что под влиянием препаратов происходит стабилизация мембранного аппарата, которая приводит к ограничению их ионной проницаемости, в результате ситуационные возмущения и дисбаланс медиаторных систем меньсе сказываются на функциональной активности нейронов.

Механизм антиамнестического действия изученных препаратов

на данной модели амнезии, по-видишцу, отличается, от действия классических ноотропных препаратов.! Прежде всего, как уже было сказано', ряд ноотропньи препаратов действует на различных моделях в различных дозах, а на модели скополешиноеой амензии. как правило, их антиамнестическое действие проявляется в максимальных дозах (Рога; еЬ а1., 1088; Рах манку лова И. X , Вороника Т. А., 1989). Кроме того, механизм их действия связывает со способностью повышать концентрацию ацетилхолина в шзге (Боуашм е1 а1. .-1988; Ререи &Х. а1., 1В88).

Исследование влияния препаратов на выработку и воспроизведение условного питьевого рефлекса на модели Т-обраэного лабиринта показали, что главной причиной сниконкя гачества обучения является-невротическая реакция, а ее сщиэнне представляет главный источник улучшения процесса становления рефлекторного навыка. Доля ее встречаемости сократилась в экспериментах с пантог-раном с 44% в контроле до 9Х у крыс,- получавших препарат, в экспериментах со скутекоом с'45% - до 6% ив экспериментах с экстрактом бадана с 42% до 16% соответственно. После 7 дней от-даха никакой разницы между опытными и контрольными группами не наблюдалось. КЪдеяируемая ситуация обучения является достаточно сложной. В результате перегрузки нервных механизмов после.некоторого пэриода активного поведения наблюдается снижение активности или полный отказ . от выполнения рефлекса, что является следствием перенапряжения интегративных функций (Дьюсбери Д., 1981; Крувинский .Л. В., 1986; СПапапазИу411, КеЬЬеге, 1989; Батуев А. С., 1991>.

Оам факт формирования невротической рьакции в условиях решения задачи повышенной сложности' вполне понятен. - В условиях данной методики стоящая перед животным задача требует достаточно ' сложной пространственной ориентировки; при ' достижении поилки крысе приходится четырежды принимать решение при повороте в да>-биринте (при условии идеального выполнения рефлекса). В- случае же допущения огшбки дополнительно подключаются механизмы торможения, ориентировки, фрустрации, что резко осложняет выполнение задачи, (в энергетическом смысле во всяком случае), йзполнитедь-ным отражением невротичности ситуации является -высокий, уровень компонентов ориентировочного поведения, смещенной активности.

Причиной улучшения обучения под влиянием препаратов следует, видимо, считать их свойство оказывать организующее влияние

. - 33 -

на структуру поведения животных. Как уж указывалось выше, способность увеличивать интеграцию поведения проявилась у препаратов при исследовании ориентировочно-исследовательского поведения и у нормальных животных и после перенесенного стресса, и при изучении способности к упорядоченному выбору пути в крестообразном лабиринте. Интеграция поведения заключается е умении организовывать поведение с преимущественной активацией систем важных для . выживания или достижения цели и способствует перенесению ' критических ситуаций (Крушинский Л В., 1986: Грей Дж., 1907; Березин Ф. Б., 1988; Lammers et al. ,1989). Многие медиаторы адаптационной реакции (адреналин, кортизон, АКТ?) при введении в организм могут активировать именно эту сторону поведения (Меннинг А., 1982; Панин Л. Е., 1983; Гаркав и Д X. и соавт. , 1990), при этом они повышают способность усваивать и воспроизводить услов-норефлекторные навыки (Шакинё И.й , 1987; Шепяерд Г.. 1987).

Сложнее объяснить влияние препаратов на обучение на фоке введения алкоголя, да и самого алкоголя на обучение в условиях данной методики. В этой ситуации скутекс и экстракт бадана неповлияли на процесс выработки рефлекса и только пантогран улучшал его, снизив время достижения поилки на'87-702 и количество срывов до 0. Этиловый алкоголь неоднозначно влиял на обучение: он улучшал его в экспериментах с скутексом, ухудшал в опытах с пантограном и не оказывал влияния в исследованиях . с экстрактом бадана. При этом качество обучения так же находилось г обратной зависимости от доли отказов от выполнения рефлекса.

- При воспроизведении рефлекса через 7 суток после.обучения, алкоголь однозначно нарушал его, а все три препарата .Ш^ктиьно устраняли проявления амяестического действия зтатюла. Пантогран сократил Бремя достижения поилки по сравнению с алкогольным^ контролем "на. 702, скутекс на 81» и экстракт бадана на 50Х. ■■ "

Здесь следует вспомнить, что главным источником улучшения показателей обученности для всех трех препаратов явилось- снижения количества невротических, срывов вызванных эмоциональны*' перенапряжением, в результате высокой обучающей нагрузки. Алкоголя же сам обладает выраженными транквилизирующими соистцами и весьма эфййктивно снижает эмоциональное напряжение и состояние' • тревоги. В этом смысле он сравним о классическим! трзикйиллззго-. рами диазепамом h либриумом. Этайол способ* н поекй'ыть Эмоциональную активность в системе "достижения ц--ли" (Буров Ь..Ю]} ■

; *'. - 34 " . '

Ведерникова Е Е , 1985).

В.!литературе, ' посвященной метаболическому и- медиаторному действию алкоголя,', достаточно много противоречивых фактов (Скакур'Е П. и соавт. 1985).- Острое действие алкогбля - вызывает усиление выделения норадреналина, увеличение его метаболизма и приводит к падению содержания норадреналина в мозге и истощению ■его запасов при хроническом применении (Анохина ЕЕ и-соавт., ' 1982; Балаклеевский А. И. 'и соавт. 1988). Данные о влиянии на обмен и содержание в мозге ацетилхолина, серотонина и ГАМК противоречивы. Считается, что алкоголь нарушает нормальный медиатор-ный баланс и в конечном.итоге приводит'к истощению запасов многих медиаторов, в частности, ацетилхолина (Анохина И.Е и соавт., 1982; Попова Э.Е и соавт. , 1984;- Скакун ЕЕ и соавт, 1985; Балаклеевский А. И. и соавт. 1988; Шевченко Е В. , 1988; ). Кроме того, применение, алкоголя активирует процессы перекисного окисления липидов (Балаклееьский А. И. и соавт. 1988), Не вдаваясь в подробности, можно сказать,■ что данная картина в чем-то напоминает саму невротическую реакцию. Это и определяет ряд поведенческих феноменов в картине алкогольной интоксикации: алкоголь снижает уровень бодрствования, делая невозможным его постоянное сохранение на достаточном для обучения уровне, нарушает ориентацию в пространстве,..формирует "негативное" отношение к нориьне,' усиливает автоматизм двигательного навыка, понижает из^ бирательность в отношении параллельных рядов информации, способность к коррекции ошибочных действий- ц т. д., (Попова Э. Е и соавт. , 1984; • Вуров Ю. В., Ведерникова Е Н., 1985; Скакун .ЕЕ « соавт, 1985).

В полученных наш данных есть два интересных момента. Во-первых, .алкоголь сам 'оказывал протронеЕротическое действие . (в опытах со скутексом),' -однако'данное свойство, проявлялось '.не стабильно. Во-вторых,' его влияние на интактный организм само в отдельных чертах напоминало картину невротического, воздействия/. По-видимому, в определенных-ситуациях, когда дезорганизация ме-диаторных и метаболических систем при действии алкоголя не ока-' ' зывает значительного деструктивного действия на поведение или . • даж^ носит черты-мс6;ш1зующег<э характера- (активация.-' адренерги-" ' 'ческей-сгаггемы. гиперг'ликемия и т. д.) он оказывает"положительное влияние иа счет мобилизующего1 и положительного эмоциотрпного действия (Попова Э.Н.. и соавт.., 1984; Буров ПВ., Ведерникова .

Н.Н., 1985). Не исключено, что в механизме последнего принимает участие модификация.акцептора результата действия.. Когда же эта дезорганизация становится слишком выраженной алкоголь усугубляет ситуацию. . '

Эффект препаратов в данном случае может проявляться, с одной стороны, за счет повышения организации поведения, с другой . за счет усиления адренергиче.ского звена, о чем уже упоминалось выше. В данной ситуации положительную роль имеет" еще одно свойство, известное для всех адаптогенов и исследованных нами препаратов, а именно инсулиноподобное действие. Этот эффект противостоит инсулинонегативному действию алкоголя, помимо этого, увеличение утилизации глюкозы, как и само введение глюкозы при ■ условии нормального ее усвоения, способствует улучшению обучаемости при стрессе, снижению тревоги, эмоционального напряжения и судорожной готовности (Lee, 1988; Pratt, 1988;. White, 1988). Как уже было сказано, при обучении на фоне действия алкоголя значительной активностью обладал только пантогран. Скутекс же и экстракт бадана были активны только при воспроизведении рефлекса, на 7-е сутки после завершения процесса обучения. Эти данные согласуются с тем, что оба препарата не оказывают активирующего влияния на поведение как нормальных животных, так и 'перенесших стресс. При применении препаратов на фоне алкоголя в процессе обучения, когда интегративные механизмы без того ослаблены высокой нагрузкой, ограничение потока-информации под влиянием шлемника и бадана не способно исправить положения и эффективным оказывается только Пантогран, усиливающий интегративную деятельность, видимо, за счет прямой стимуляции и увеличения уровня бодрствования. При проверке - рефлекса у отдохнувших жиботных, когда мощность интегративных процессов достаточно высота,..актив-' ными оказываются все три препарата

Таким обравом, исследованные препараты улучиахтг выработку и воспроизведение условного-рефлекса при.высоком психоэмоциональном напряжении, а также облегчают воспроизведение рефлекса при его нарушении в результате действия алкоголя. ^

В условиях конфликтной ситуации гее растительные препараты оказались достаточно эффегаивными корректорами поведения, при этом счутекс. по сЕоей анксиолитичеекой активности (главный показатель - число наказуемых взятий годы) был равен фенаэепаму, а. -истальные препараты (экстракты серпухи, леьзеи. ¡родиолы)

' - 36 -

несколько уступали ему. Шнтогран же и пантокрин в данной методике были неактивна Достаточно сложно интерпретировать причину неактивности панторгана и пантокрина Что же касается раститель-■ ных препаратов, то наиболее вероятным нам представляется. механизм гршиты альфа-адренергического комплекса, регулирующего (активирующего) деятельность ГАУК-ергической. системы (Р1На1и£а,. 1990)< В этой ситуации усматривается некоторая принципиальная разница с действием бенздиазепиновых транквилизаторов. Последние напрямую усиливают ГАМК-ергическую систему, что приводит к ограничению обучаемости и несколько снижает . ориентировочно-исследовательское поведение. Поскольку причиной ограничения поведения в конфликтной ситуации является истощение адренергической регуляций, вызванное психоэмоциональным напряжением (Хан Е., 1983; Березин Ф. Б., 1988; ), снижение последнего за счет модуляции ГАМК-ергичерких структур приведет к вторичному повышению уровня активности адренергической системы и возрастанию поведенческой ■ активности.

Однако первичное усиление или оптимизация функционирования адренергической системы и уже опосредованное ею усиление активности ТАКС-структур должно дать преимущественную активацию двигательной активности, что мы и наблюдали в наших экспериментах. Двигательные компоненты (горизонтальные перемещения, стойки, груминг) были в большой степени активированы именно при применении растительных препаратов.

Проведенные исследования электрофизиологической активности кори головного мозга крыс показали, что у контрольных животных на протяжении опыта наблюдались только минимальные изменения в диапазоне бета-активности. Реакция усвоения ритма световых мельканий сопровождалась нарастанием мощности теть-диапазона,' неко-' торим нарастанием в бета-диапазоне и появлением гармоник ь области 14,21 и 28 Нг. Пантогран усиливал-реакцию усвоения ритма, •' а скутекс и экстракт бадана ослабляли ее.

По своим Фоновым исходным характеристикам спектра мощности 'ЭЭГ животные долились на две.подгруппы. 'Подгруппа А с:выраженным 'пиком>-^та--Акгпйгрне, относительно еысокой мощностью альфа-ди-апааона; и минашдьнэй мопяостью дельта-диапазона. и тип В без выраженного пш» в тета:диапазоне-и-'е-выеошй относительной мощ-: нрст?ь дельта-диапазона. В поведенческом отношении животные типа ,;А х&1,угсге^игоБались.Ьольвей активностью поведения в конфликтной

. - 37 -

ситуации,- лучшей обучаемостью и меньшим Числом невротических реакций в сравнении с-группой В .'..',-

Изменения мощности спектров ЗЭГ в конфликтной ситуации и состояния- после шестой побежки в Т-образном лабиринте практически не отличались между собой, однако существенно разнились в зависимости от исходного типа Для типа А было характерно резкое .падение мощности всех диапазонов,-' более выраженное для альфа- и • бета-1-ритмов и в меньшей степени для дельта-диапазона; для типа В было отмечено некоторое увеличение, мощности дедьтаи тета^рит-мов. и резкое падение Мощности альфа- и бета-1-диапазонов. При этом относительно' более высокая мощность дельта-диапазона чаще всего, была представлена в виде сглаженного пика в области 2-3,5 Иг, .Суммируя собственные й литературные данные, следует обратить ■внимание, что . во всех ситуациях, когда наблюдалось нарушение мнестических или когнитивных' функций (невротическая реакция,, применение скополамина и алкоголя) имелось усиление низкочастотной активности ЗЭГ (Калюжный Л Е ,- Котляр Ей., 1966; Попова Э. Н. и-соавт. 1984;. КрушинсКий Я а , 1986).

Влияние препаратов на показатели ЗЭГ- и поведение здоровых животных было минимальным и в значительной мере зависело от . свойств самого препарата я от группы животных.

В условиях, конфликтной , ситуации и- при обучении в лабиринте применение препаратов привело к восстановлению мощности спектров в тех случаях, - тогда препарат был активен в поведенческом отношении. Так пантоГран. нэ повлияв на поведенческие показателя в конфликтной ситуаций,, не изменил и нарушения в электрофизиолрги-ческоЯ 'картине,, но повысил, мощность альфа-, тета- и бета-диал'а-вонов спектра при обучении р лабиринте, в то время как два других1 препарата оказались активными в обеих методиках.

Интересно'заметить, что корректирующая способность препаратов на показатели ЗЭГ не -коснулась дельта-диапазона. , Выраженный пик в области 2-3,'5 Нг обычно сохранялся даже у животных, хорошо выполнявших рефлекс и имеющих активное поведение, в конфликтной ситуации. При этом у них происходило восстановление мощности в .тета~, альфа- й бета-диапазонах. Корреляционный анализ выябил положительную зависимость, мощности "дельта-диапазона,' числа невротических реакция и отрицательную с уровнем активности у контрольных животных в крнфлштгной ситуации и после обучений Ь лабй-. .-ринте, а-также отрицательную корреляционную Зависимость коли^ ■

" •' - 38 -

чества невротических реакций и положительную корреляцию актива hoctiI крыс в условиях конфликтной, ситуации'с мощностью, альфа-,' бета-1 'ив меньшей степени тета-диапазонов.. Однако . у животных, ■ получавших препараты, при наличии положительной корреляции.альфам бета-диапазонов с показателями , обученности' я активностью крыс отсутствовала корреляция с изменениями в области дельта-диапазона.

В литературе существуют данные о связи тета-,■.альфа- и бета-активности с анксиолитическим эффеетом препаратов (Сариев А. К. и соавт., 1988; Богданов ЕЕ." и соавт. 1990; ) и о сопряженности тета- и альфа-активности с процессом.становления и pea-, дизации условных рефлексов ( Биопотенциалы мозга человека, 1987; Воронина. Т. А. и соавт.,. 1987). В плане анализа болыцой интерес представляет увеличение мощности дельта- диапазона-. Л. В. flpy-шинский . .(1986) связывает появление этого низкочастотного ритмического феномена с явлением перенапряжения интегративных процессов и с эмоциональной напряженностью. Интересен тот факт, что ' , появление данного низкочастотного пика, сопутствует ■ нарушениям поведения в конфликтной ситуации и ври.обучении, " а вот При кор; рекции поведенческих нарушений происходит .только восстановление уровня активности в тета-, альфа- и бета-диапазонах и не ватра- ' гивается дельта-диапазон. Складывается' впечатление,', что препараты создают условия для осувэствдешш целенаправленной "деятельности при высоком психоэмоциональном напряжении, ', но не за счет снижения этого напряжения. -Здесь уместно вспомнить эксперименты со стрессом, когда интегрирование'деятельности сопровождалось еначдаёльным распадом психосоматически« связей, - что прямо коррелировало -с антистрессорным эффектом. . .' ' ':"■.'■

Такие образом, полученные ¿шшые свидетельствует о.том, что основной, психойармакологичэский эффект -препаратов приданого, •происхождения реализуется ва системном уровне. Они, оказывая-в условиях стресса или- невротического воздействия _ положительное влиявие .лишь на отдельные процессы реализации психоэмоционалшог го -шйряшша,.. 'ОорилрфСр акцепторрезультата HiieM' t- яоааютвявну» сторону iqi(»№;iM0)Í^|iór0V'яриьйдит; к • Н&руа&цш- проекции пс(1х'оэыоциояайь«ого напряжения наповеденческую ц "соматическую"" сферы. ■ '•Фи&ий^гичес^и/оодЬвани^м для та-'. porp закич.»уи!л;-»кпит. служить'тот.:'4аит,-' что афферентные, системы -являитсл ."коасерыяввиши "структурами -во еравнен№ с эффек-

• * • - 39 -

торным звеном, которое характеризуется высокой степенью лабильности ' и пластичности (ТетоэЬок, 1083;'. К а Судаков и соавт. ,1987). Поэтому система афферентного синтеза, . участвуя в формировании акцептора - результата действия, отстает в плане адаптации от- эффекторного звена, реализующего адаптационные.перестройки. Данная ситуация создает некоторый диссонанс между прогнозом, формируемым на основе сенсорного восприятия, ситуации, и реальным состоянием внутренних систем. Причем это несоответствие ожидаемого акцептора результата дейсвтия имеющемуся, как правило, склоняется в лучшую сторону, что, уменьшает степень экспрессии эмоционального напряжения или степень его влияния на поведение и соматическую сферу.

ВЫВОДЫ

1.' На основе ■ многофакторного анализа- поведения животных и состояния их соматической сферы создана модель для изучения процесса соматизации невротической реакции. Показано, что во время' стресса резко возрастает уровень корреляционных взаимозависимостей мевду изменениями поведения и состоянием внутренних органов. При этом выраженность этих- связей прямо пропорциональна тяжести стресса. Внутри соматической сферы в это' время наблюдается ослабление корреляционных взаимоотношений.

2. Разработана методика типирования животных, позволяющая в зависимости от исходных поведенческих характеристик выделить часть популяции, наиболее подверженную стрессорным воздействиям. Показана роль ■ индивидуальных поведенческих особенностей • й способности к интеграции поведения для преодоления небЛагйприят-■ пых психоэмоциональных воздействий. Наименьшей устойчивостью к стрессу обладают животные со вначительным преобладанием горизонтального компонента в поведенческой активности в-ущерб остальным элементам (животные с асиммеричной активностью). Для этих яе животных характерен низкий уровень интегрированности поведения при стрессе. ' ,

. 3. Создана модель постгипоксичесгой энцефалопатии, . позволяющая иэучать отдаленные последствия гипоксической травмы. Установлено. что в отдаленные сроки после гипоксического воздействия, у живЬтиых развиваются нарушения'мкестической деятельности. ■

А. На примере выработки и воспроизведения условного .рефлексу

высокой степени сложности (условный питьевой рефлекс) показана важная :роль в ухудшении обучения развивавшейся невротической реакции, проявляющейся в депрессии поведения.

5. По даннш эдектрофизиологического анализа поведения животных в условиях невротического- воздействия (конфликтная ситуация и высокие обучающие нагрузки) выраженность нарушения когнитивных функций положительно коррелирует со степенью депрессии тета-, альфа- и бета-активности, " а частота невротических реакций положительно коррелирует с увеличением мощности дельта-диапазона

. зэг. I ■ '

6. Проведены скрининговые исследования 122 препаратов природ-, кого происхождения. Установлено, что главным составным элементом влияния большинства этих препаратов на психоэмоциональную сферу является нарушение проекции состояния эмоционального. напряжения на поведение и соматическую сферу животных и интеграция поведенческих механизмов.. '"'■';'

7. В основе нарушения проекции психоэмоционального напряжения -на поведенческую и соматическую сферы лежит оптимизация отдельных звеньев физиологических процессов, участвующей* в формировании стрессорной и невротической реакции, что приводит к модификации акцептора результата! действия.

8. При применении экстрактов родиолы, девзеи, серпухи, бадана, скут.екса и пантограна у здоровых животных не было выявлено выраженного количественного изменения отдельных показателей по-, ведения. При • этом наблюдалось усиление' основных корреляционных взаимоотношений поведенческих -показателей,' -, свойственных данному типу »животных,' с ослаблением. или утратой всех второстепенных связей с некоторой спецификой, '.характерной для.конкретного Ире-.

. парата. Поэтому на эффект веществ р отношении поведенческой сферы Оолькое влияние оказывали'индивидуальные' особенности животных. ; - '■' /V .:•.■"■',•:'':!-■'--' г-';'-' - -. .

9. Антистресссрный эффект изученных препаратов (паитограпь,' екутекса, экстрактов родиолы, левэеи, бадана, серпухи) формиру-

I ется за счет' »¡х ьлияния только на отдельные показатели.: £ карги- ■ - корреляционных связей: при ?том[ отмечается распад' дод&Мявщзго/ , большинства психосоматических взаимозависимостейЕ поьеден-чесКой. ;сфере формируется гсай:йна,,.КОррс-дани- . онньйс связей, присущих нормальному,.животному^'-при действии соот-' препфагд. • - - •• - "•»"•'

. 10. При адаптации к физической нагрузке в течение нескольких дней пантогран, пантокрин, скутекс, экстракты пиона, левзеи, бадана, родиолы вне зависимости от характера своей фармакологической активности в первые два дня повышают работоспособность, а в дальнейшем, экстракт'пиона й скутекс (препараты с седативным эффектом) понижают ее, а остальные-препараты не оказывают значимого действия либо несколько повышают работоспособность. При этом в первые два дня наиболее эффективна меньшая доза препарата, а в последующие - большая.

11. Пантогран, скутекс и экстракт бадана по-разному влияют на токсичность коразола и тиосемикарбазида и снотворное действие алкоголя и гексенала, однако все три существенно повышают резистентность к коразолу при ее снижении в результате хронического применения транквилизаторов и ослабляют действие алкоголя на ■воспроизведение условных рефлексов при его хроническом введении. Исследуемые препараты эффективно препятствуют проявлению как ам-незирующего, так и диссоциирующего действия скополамина, даже в условиях симметричной диссоциации, когда рефлекс формируется на' измененном фоне.

г 12. Пантогран, скутекс и экстракт бадана препятствуют амнезии. условного рефлекса в результате гипоксического воздействия, уменьшают другие прбявления гипоксичской травмы и снижают выраженность постгипоксической энцефалопатии как при профилактическом введении, так и при применении после гипоксической травмы (в том числе в отдаленные сроки).

13. В условиях конфликтной ситуации скутекс и экстракт бадана (но не пантогран) оказывают анксиолитическое действие и активируют поведение животных.

14. Исследованные препараты (скутекс, пантогран, экстракт бадана) улучшают Еыработку и воспроизведение условного питьевого рефлекса в Т-образноМ лабиринте при высоком психоэмоциональном напряжении за счет уменьшения количества невротических срывов, а тагак облегчают воспроизведение рефлекса при его нарушении в результате действия алкоголя. _

15. В условиях конфликтной ситуации и обучающих нагрузок параллельно с изменениями поведения в соответствующих методиких и спектре ЗЭГ под влиянием скутекса, гфнтограна и экстракта балана отмечаются восстановление мощности в тета-. альфу и бета-диапазонах, характеризующих процесс обучения. При этом не происходит;

уменышния низкочастотного пика в дельта-диапазоне, характеризующего ¡эмоциональное напряжение.

Список публикаций

Монографии

1. Шлемник байкальский. Фитохимия .и фармакологические свойства. - Изд-ео Том. ун-та, Томск. - 1994. г 225 С. (в соавт. с Е. Д. Гольдбергом,' А. Ы. Дыгаем и др).

Авторские свидетельства" СССР

2. N 1797198. Способ получения экстракта, обладающего психостимулирующей активностью (в соавт. с Т. А. Ревиной).

Патенты Российской Федерации

3. N 2011382. Антиалкогольное средство (в соавт. с Л. К Рата-хиной и В. Г. Латинским).

4. N 2008008 Лекарственное средство "Пантогематоген" (в соавт. с Е. Д. Гольдбергом, А. М. Дыгаем и др.).

Р ш е.н ия о вы да че патента Российской Федерации

5. N 5037167/13/018130 от 20.12.94. Пряно-вкусовая добавка.витаминный бальзам "Орешек кедровый" ( в соавт. с Е. Д. Гольдбергом, А. М. Дыгаем и др.).

6. N 5045944 от 30.05.94. Витаминный чайный сбор из лекарственных растений ."Ароматный" (в соавт. с Е. Д. Гольдбергом, А. М. Дыгаем и др.). •

7. N 5051075 от 18. р5.64. Чайный сбор из лекарственных растений "Кратевалин" и его варианты (в соавт. с Е. Д. Гольдбергом, А. М. Дыгаем и др.)..

8. N 5047243 от 1.06. 94. Витаминный чайный сбор из лекарственных растений "Рябиновый" (в ' соавт. с Е. Д. Гольдбергом,

• А.М.Дыгаем и др.). ' '' "

.9 0363528Г от 27.04.94. Кормовая добавка для сельскою' ' 'зяйственних животных^ в соавт... с Ь Д. Гольдбергом, Л. М. Ды-. гаем и др.) ^ —

10, ^ 5051072 от 1.06.04. Витаминный чайный сбор, иъ лекарствен-.

ных растений "Мятный" (в соавт. с Е. Д. Гольдбергом, А. М. Ды-гаем и др.).

11. N 5046445 от 14.01.94. Витаминный чайный сбор из лекарственных растений "Таежный" (в соавт. с Е. Д. Гольдбергом, А. М. Дыгаем и др.).

12. N 5046444 от 12.01.94. Витаминный чайный сбор из'лекарственных растений "Ягодный" (в соавт. с Е. Д. Гольдбергом, А. М. Дыгаем и др.).

13. N 5046446 от 14.01.94. Витаминный чайный сбор из лекарственных растений "Облепиховый" (в соавт. с Е. Д. Гольдбергом. А. М. Дыгаем и др.).

14., N 5051257 от 7.07.93. Пряно-вкусовая добавка витаминный бальзам "Рябиновый букет" (в соавт. с Е. Д.Гольдбергом, А. М. Дыгаем и др.).

15. N 5056460 от 18.05.94. Чайный сбор из лекарственных растений "Берговарон" (в соавт. с Е. Д. Гольдбергом, А. М. Дыгаем и ДР.) •

16. N 5063655 от 6.07.94. Способ получения лекарственного средства "Пантокрин жидкий" (в соавт. с Е. Д. Гольдбергом, А. И'Дыгаем и др.).

17. N 5063673 от 22.12.93. Композиция ингредиентов для полусладкой настойки "Панта" (в соавт. с Е. Д. Гольдбергом, А. М. Дыгаем и др.). .

Методические документы Министерства здравоохранения . ' СССР

18. Применение экстракта шлемника байкальского в качестве ге-мостимулятора //Методические рекомендации, 1992. - 3 С. ( ь

. соавт. с А. М. Дыгаем, В. К Агафоновым и др.).

Статьи

19. Влияние аминазина и феназепама на токсичность и пртивоо-пухролевую активность 5-фторурацила и фторафура // ?ксп*-рим. онкология. - 1933,- N2.- С/ 70-73 (в соавт. с Л М. Михайловой) .'

20. •Зармако.гогическая совместимость противоопухолевых преплр^-тов фторафура и 5-фторурациа ,Ь психотропными препар 'Т-и.г,г аминазином -к фекаьепамом // Е'стник АШ СССР. - К!?4. - » Б. -

- 44 -

С. 66-70(в соавт. с А. Е Сыркиным, Т.А.Ворониной и др.)

21. Некоторые психологические маркеры в прогнозе '■. и динамике адаптации чеоловека в условиях высокогорного похода 7/ '•'Роль спорта в оздоровлении трудящихся и членов их семей," Матер. Всесоюэ. конф.' - Москва, 26 декабря 1086 г. С. 34-36

, С в соавт. с Залевским Г. В.)

22. уравнительное химико-фармакологическое исследование ряда представителей' рода родиол //"Актуальные проблемы фармако-логли и поиска новых лекарственных препаратов".Т.З.Томск. 1987. - С. 19-22 ( в соавт. с Г. Я Степанюк, л. В. Ратахиной и др.).

.23. Некоторые фармакологические свойства настоя крапивы двудомной //"Актуальные проблемы фармакологии и поиска новых лекарственных препаратов".Т.3.- Томск,1987. - С. 31-34 {в соавт. с-В. Г. Нашинским и Л В. Ратахиной). 24; Спектр фармакологических эффектов. некоторых растительных средств цо данным народной медицины и-современных исследований //. "Лекарственные растения в традиционной и народной медицине." Тез. Всесоюз. конф. - Улан-Уде, 1987.- С. 117-118 (в соаЕт. с Е Г. Пашинским, Л. Е Ратахиной и др.).

25. Фармакологическая регуляция стресса, как путь к профилакти-' ,ке заболеваний //Матер. IV . Всесоюз. съезда фармакологов. -

Ташкент,. 1988. - С. 442-443 (в соавт. с КВ. Яременко,

B. Г. Пашинским и др.). '

26. Химические особенности и фармакологическая активность во-, роньего глаза четырехлистного // Матер. Второй республикам-нанской конференции по медицинской ботанике. - Кией, 1988. -

C. 292-2ЭЗ (В соавт. с Т. А. Ревиной, Е. Я Тайлашевой и др.).

27. Растительные активаторы, регенерации как источники средств антистрессорного характера //Управление морфогенезом тканей и органов в процессе адаптации.-Тез.'. I Республиканской науч! конф. - Иркутск,;. 1989. - Ч И. - С. 70-71 (В соавт. с Е Г. Палмнским, Л. Е Ратахиной и др.).'

, 28. Химический состав и Фармакологическая, активность экстракта - 1!^шеть.ев оадана толстолистного //Новые лекарственные .препараты из растений Сибири и Дальнего Востока -Т.2.- Томск, ■ ■ ,1939. - С!-144-145 (в-соавт. с Т. А. Ревиной, Л. Б. Ярославце-. .... ьсР. и др.).

,'«.29. ¡0 нег.сгерщ; особенностях психотропной активности препаратов

лекарственных растений и методов ее исследования //Новые лекарственные препараты из растений • Сибири и Дальнего Востока", Т. 2.- Томск, 1989.- С. 170- 171.

30. The effects of cerebrocrast on cerebral blood flow, ; metabolism and EES in cats with intracerebral hemorage// J.

of Cardiovascular Pharmacology. - 1990.- N5.- P. 139-144 (в соавт. с M. В. Плотниковым, и Г. Л. Черньшювой). •

31. Связь между, влиянием, цереброкраста на ЗЭГ, потреблением кислорода и кровотоком в мозге с -интрацеребральной геморрагией. // кЬтер. 7-го Советско-Итальянского симпозиума по нейропсихофармакологии. ' - Ленинград, 25-27 октября 1990 г. - С. 40 (в соавт. с Г. Л.Чернышовой, М. В. Плотниковым и др.).

32. Влияние экстракта родиолы на цитотоксическую активность •естественных клеток-киллеров печени, селезенки и тонкого кишечника крыс после частичной гепатэктомии // Вол. экспе-рим. Сиол. мед. -1990.-N 10. С. 409-411 (в соавт. с Е А. Удинцевым и И. Е Богдашиным).

'33. Индивидуальные особенности лабораторных животных и психотропная активность лекарственных препаратов // Актуальные проблемы фармакологии и поиска новых лекарственных препаратов. Т. 4.- Томск, 1990. - С. 210-214 (в соавт. с Е А. Улза-новым). • . .

34. Влияние цереброкраста на функциональную активность . мозга . кошек с интрацеребральной геморрагией // Актуальные проблемы фармакологии и поиска новых лекарственных препаратов. -

' Т. 4.- Томск, 1990. С. 222-224 (в соавт. с Г. А. Чернышовой и М. R Плотниковым). . •

35. Растительные, средства, как факторы психической реабилитации ' пострадавших //"Медицина катастроф. "• Матер, международной

конф. Москва, 1990.- С. 392-393 (в соавт. с В Г. Пашинским).

36. Психотропные свойства п-тирозола //Бш. Сиб. от-ния АМН СССР. - 1991; - N 2;' - С. 39-42- (в соавт. с А. С. Саратико-вым. Т.Ф.Мариной и др.).

37. Влияние-экстракта из листа бадана, толстолистного на процессы обучения и и памяти у мыией // Актуальные проблемы фармакологии и поиска новых.лекарственных препаратов. Т. 5, Томск, 199С, С. 101-103 (в, соавт. с С. А. Емельяновым и В. Г. Пашинским). .'

38. Исследования анксиолитичзской активности ряда растительных,

" - 46 - ,

препаратов //Актуальные проблемы фармакологии и поиска новых лекарственных препаратов." Т.6. - Томск', 1993. - С. 83-91 (в соавт. с ЛЕРатахиной и О. Е Першююй).

39. Сравнителное исследование психотропной активности официального и модифицированного пантокрина //Актуальные проблемы фармакологии и поиска новых лекарственных препаратов. -

■ |Г. 6. - Томск, 1993. - С. 85-88 (в соавт. с Е. И. Бондаренко),

40. Реакция системы крови при невротическом воздействии у мышей //Актуальные проблемы фармакологии й поиска новых лекарственных препаратов." Т.6. - Томск, 1993. - С. 32-34 (в соавт. с Б. КХ Гумилевским, Л. А. Колмогоровой и др.).

41. Зависимость эффекта растительных адаптогенов от.' индивидуальных особенностей животных// Механизмы развития патологических процессов. Матер, объединенного пленума патофизиологов и фармакологов'Сибири и Дальнего Востока. - Кемерово, 1994. - С. 103-105 ( в соавт. с Л. В. Ратахиной).

42. Сравнительное действие пара-тирозола и экстракта родиолы на центральную нервную систему // Механизмы развития.патологических процессов. Матер., объединенного пленума патофизиологов и фармакологов Сибири и Дальнего Востока. . - Кемерово, 1994. - С. 66-69 (в соавт. с Т.Ф.Мариной и Л. К. Михалевой).

43. Гонадотропная активность различных препаратов из пантов марала //Механизмы развития патологических процессов. Ыатер.

■ объединенного пленума•патофизиологов и фармакологов Сибири . и Дальнего Востока. - Кемерово, 1994. - С. 8-10 (в соавт. с Е. И. Бондаренко).

, 44. 1Соеотояиие системы, кроеи при срыве высшей нервной деятельности у мышей //Актуальные проблемы фармакологии и поиска новых лекарственных пренаратов. - Томск,. 1994. - Т. 7. - С. 33-35 (в соавт. с Б.Ю. Гумилевским)..

'45. Влияние тимог'ена на поведение экспериментальных животных //Актуальные проблемы фармакологии и поиска новых -ле-'карсгьенных препаратов. - Томск! 1994.'- Т..71 - С, 62-63 (в •соавт. - о т.-и: Невшшмовой и о. А. Васильевой),. ...

иг», -йундаиея&чьные аспекты иследоЕания психотропной активности растительных препаратов//Актуальные проблемы фармакологии и . поиска новш: лекарственных препаратов. - Томск, "1994- -Т. 7. - С. 33-3? (е соавт. с Е Г. Пашинским, ЛЕРатахиной и др.).

47,, Ьцияки^- зтсчА-ргсла р нооглюгила на ЭЭГ при ишемии мозга