Автореферат и диссертация по медицине (14.00.25) на тему:Патогенетическое обоснование применения эстроген-гестагенных соединений с целью прегравидарной подготовки в программах вспомогательных репродуктивных технологий
- Ученая степень
- кандидата медицинских наук
- ВАК РФ
- 14.00.25
Оглавление диссертации Стажков, Николай Владимирович :: 2005 :: Санкт-Петербург
ПРИНЯТЫЕ СОКРАЩЕНИЯ В ТЕКСТЕ
ВВЕДЕНИЕ
Глава 1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ
1.1. Фармакологическая характеристика и свойства различных гестагенов
1.2. Роль апоптоза в репродукции
1.3. Функциональная морфология эндометрия в норме и патологии
1.4. Механизмы имплантации
1.5. Применение гестагенов и комбинированных оральных контрацептивов в лечении бесплодия
Глава 2. МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ
2.1. Методы экспериментальных исследований на животных 33 2.1.1. Тест Клауберга - Мак Фейла
2.2. Методы клинических исследований
2.2.1. Определение уровня прогестерона в человеческой сыворотке крови методом иммуноферментного анализа
2.2.2. Определение уровня тестостерона в человеческой сыворотке крови методом иммуноферментного анализа
2.2.3. Определение уровня фолликулостимулирующего гормона в человеческой сыворотке крови методом иммуноферментного анализа
2.2.4. Определение уровня лютеинизирующего гормона в человеческой сыворотке крови методом иммуноферментного анализа
2.2.5. Определение уровня пролактина в человеческой сыворотке крови методом иммуноферментного анализа
2.2.6. Ультразвуковая диагностика
2.3. Методика иммуноцитогистохимимических исследований
2.4. Статистическая обработка результатов 50 РЕЗУЛЬТАТЫ СОБСТВЕННЫХ ИССЛЕДОВАНИЙ
Глава 3. РЕЗУЛЬТАТЫ ЭКСПЕРИМЕНТАЛЬНЫХ ИССЛЕДОВАНИЙ НА ЖИВОТНЫХ
3.1. Определение гестагенной активности стероидных соединений левоноргестрела и дидрогестерона в тесте Клауберга - Мак Фейла
Глава 4. РЕЗУЛЬТАТЫ КЛИНИКО-ЛАБОРАТОРНЫХ ИССЛЕДОВАНИЙ У ЖЕНЩИН, СТРАДАЮЩИХ БЕСПЛОДИЕМ
4.1. Клиническая характеристика обследованных женщин
4.2. Результаты исследований гормонального статуса у пациенток, страдающих бесплодием, до и после лечения эстроген-гестагенным препаратом содержащим этинилэстрадиол и левоноргестел и сочетанием этинилэстрадиола и дидрогестерона
Глава 5. ЭКСПРЕССИЯ ФАКТОРОВ АПОПТОЗА В ЭНДОМЕТРИИ У ЖЕНЩИН, СТРАДАЮЩИХ БЕСПЛОДИЕМ, ДО
И ПОСЛЕ ЛЕЧЕНИЯ КОМБИНИРОВАННЫМ ПРЕПАРАТОМ, СОДЕРЖАЩИМ ЭТИНИЛЭСТРАДИОЛ И ЛЕВОНОРГЕСТЕЛ И КОМБИНАЦИЕЙ ЭТИНИЛЭСТРАДИОЛА И ДИДРОГЕСТЕРОНА
Глава 6. ОЦЕНКА КЛИНИЧЕСКОЙ ЭФФЕКТИВНОСТИ ПРИМЕНЕНИЯ ПРЕПАРАТА, СОДЕРЖАЩЕГО ЛЕВОНОРГЕСТРЕЛ И ЭТИНИЛЭСТРАДИОЛ В КАЧЕСТВЕ ПРЕГРАВИДАРНОЙ ПОДГОТОВКИ В ПРОГРАММАХ ВСПОМОГАТЕЛЬНЫХ РЕПРОДУКТИВНЫХ ТЕХНОЛОГИЙ
ОБСУЖДЕНИЕ РЕЗУЛЬТАТОВ
ВЫВОДЫ
Введение диссертации по теме "Фармакология, клиническая фармакология", Стажков, Николай Владимирович, автореферат
Актуальность темы: Несмотря на достигнутые успехи в программах вспомогательных репродуктивных технологий, частота наступления беременностей в циклах вспомогательной репродукции составляет 30-40% [8, 9, 24,34]. Однако для пациентов и специалистов более важен показатель частоты не наступления беременности, а рождения ребенка [1, 2]. Если процент так называемых биохимических беременностей, выявляемых еще до срока ожидаемой менструации или при небольшой задержке, составляет 45%, то процент доношенных беременностей - 15-25% [3, 106, 108]. Таким образом, между показателями частоты наступления беременности и рождением ребенка находится, снижая последний, показатель перинатальных потерь. По данным разных авторов [24, 41, 48, 60, 119, 136] он колеблется в широких пределах от 10-20 до 40%. Кроме того, остается высокой частота спонтанных абортов (12-29%), как наиболее распространенного осложнения после проведения программы стимуляции овуляции.
До 80% самопроизвольных прерываний беременности [5], в том числе после ЭКО и ПЭ, приходится на первый триместр беременности. Среди основных причин прерывайте беременности после ЭКО и ПЭ многие авторы [41, 60, 136] прежде всего называют длительно персистирующую вирусную и бактериальную инфекцию. Особенностью оппортунистических генитальных инфекций является их полимикробная - этиология и бессимптомное течение заболевания [10]. Исследования последних лет показали зависимость глубины морфологических поражений эндометрия и состояния рецепторного аппарата от характера возбудителя.
Таким образом, персистенция вирусно-бактериальной инфекции в эндометрии, а также сопутствующие эндокринопатии и аутоиммунные процессы ведут к нарушению процесса имплантации и развития эмбриона [12, 18].
Как правило, при длительном бесплодии после многократно проводимого противовоспалительного лечения не удается выделить конкретного возбудителя, и на первый план выступают причинно-следственные связи. Благоприятное течение гестационного процесса, как известно, зависит от реакций, обеспечивающих иммунологическую толерантность в период имплантации и в ходе формирования плаценты [14, 16, 17].
Таким образом, обеспечение иммунологического гомеостаза на момент имплантации у пациенток программы ЭКО является одной из нерешенных проблем. В связи с этим* возникает необходимость поиска препаратов пре-гравидарной подготовки эндометрия с целью обеспечения адекватных условий для имплантации эмбриона.
Цель исследования:- дать патогенетическое обоснование применения эстроген - гестагенных соединений как препаратов, способных обеспечить необходимые условия для имплантации перед началом проведения протоколов стимуляции овуляции в программах вспомогательных репродуктивных технологий.
Задачи исследования:
1. Определить гестагенную активность стероидных соединений — ле-воноргестрела и дидрогестерона в тестах Клауберга - Мак Фейла.
2. Определить процентное содержание естественных киллеров.с цито-токсической-активностью CD 16 и киллерных клеток с маркерами. CD56 в эндометрии у женщин с бесплодием до и после лечения препаратом, содержащим этинилэстрадиол и- левоноргестрел, и сочетанием этинилэстрадиола и дидрогестерона.
3. Определить процентное содержание маркеров апоптоза клеток эндометрия Вс1-2 и р53 у женщин с бесплодием, до и после лечения препаратом, содержащим этинилэстрадиол и левоноргестел, и - сочетанием этинилэстрадиола и дидрогестерона.
4. Оценить гормональный статус пациенток, получавших препарат содержащий этинилэстрадиол и левоноргестел до и после лечения.
5. Оценить клиническую эффективность препарата содержащего этинилэстрадиол и левоноргестел, и сочетание этинилэстрадиола и дидрогестерона при их использовании в программах вспомогательных репродуктивных технологий.
Научная новизна исследования. Впервые продемонстрированы новые свойства левоноргестрела, а именно - способность ингибировать повышенную инфильтрацию эндометрия естественными киллерными клетками с ци-тотоксической активностью CD 16 и киллерными клетками с маркерами CD56 у женщин с бесплодием.
Впервые показано новое свойство левоноргестрела - способность индуцировать апоптоз в эндометрии в период «окна имплантации» у женщин с бесплодием.
Впервые доказана эффективность использования норстероида левоноргестрела, обладающего высокой гестагенной активностью, как метода прегравидарной'подготовки эндометрия в программах вспомогательных репродуктивных технологий.
Теоретическая значимость работы. На' основании проведенных имму-ногистохимических и клинических исследований показано, что назначение препаратов с высокой гестагенной активностью женщинам, страдающим бесплодием, с целью прегравидарной подготовки является патогенетически обоснованным, так как гестагены выступают индукторами апоптоза. Апоптоз у здоровых женщин инициирован в эндометрии в периоде, называемом окном имплантации. У женщин с бесплодием, имеет место снижение количества клеток в эндометрии, экспрессирующих факторы апоптоза, и усиление инфильтрации эндометрия естественными киллерными клетками с цитоток-сической активностью CD 16, и киллерными клетками с маркерами CD56, что препятствует имплантации эмбриона. Доказана целесообразность назначения с целью прегравидарной подготовки препаратов, имеющих в своем составе гестагены, превосходящие по активности прогестерон.
Основные положения диссертации выносимые на защиту.
1. Гестаген левоноргестрел, значительно превышающий активность прогестерона и дидрогестерона, в сочетании с этинилэстрадиолом выступает индуктором апоптоза в эндометрии женщин, страдающих бесплодием.
2. Композиция левоноргестрела и этинилэстрадиола в большей степени, чем комбинация дидрогестерона и этинилэстрадиола, ингибирует инфильтрации эндометрия естественными киллерными клетками с цитотокси-ческой активностью CD 16 и киллерными клетками с маркерами CD56, что коррелирует со степенью гестагенной активности препаратов.
3. Назначение препарата, содержащего левоноргестрел и этинилэстра-диол, с целью прегравидарной подготовки в программах вспомогательных репродуктивных технологий позволило снизить число пациенток, имеющих феномен бедного ответа яичников при стимуляции суперовуляции в 2,3 раза.
Апробация работы. Материалы, вошедшие в диссертацию, доложены на международных симпозиумах «Новые горизонты в репродуктивной медицине» (Москва, 1994), «Структурно-функциональные взаимодействия при компенсации нарушенных функций репродуктивной системы» под эгидой ЮНЕСКО (Россия, Ессентуки, 1998), на II съезде акушеров-гинекологов Северного Кавказа «Современные проблемы диагностики и лечения нарушений репродуктивного здоровья женщин» (Ростов-на-Дону, 1998), на IX Международной конференции Российской ассоциации репродукции человека «Современные аспекты в лечении бесплодия: новые подходы и методы» (Россия, Санкт-Петербург, 1999), на V Всероссийской конференции «Нейроэндокри-нология-2000» (Санкт-Петербург, 2000), на научно-практических семинарах «Лечение бесплодия: нерешённые проблемы» (Саратов, 2001), «Современные подходы к лечению бесплодия» (Екатеринбург, 2002), на XI Российском национальном конгрессе «Человек и лекарство» (Москва, 2004).
По теме диссертации опубликовано 4 печатных работы:
1. Стажков Н.В, Никитин А.И. Использование эстроген-гестагенных препаратов (ригевидон) при подготовке пациентов к лечению бесплодия методом ЭКО и ПЭ // II съезд акушеров-гинекологов Северного Кавказа «Современные проблемы диагностики и лечения нарушений репродуктивного здоровья женщин». / Сборник научных трудов. - Ростов-на-Дону, 1998 // - С. 172-173.
2. Стажков Н.В, Ломова Т.Ю., Никитин А.И., Китаев Э.М Современные аспекты в лечении бесплодия с использованием оральных контрацептивов (ригевидон) в программах ЭКО и ПЭ // XI Международная конференция Российской ассоциации репродукции человека «Современные аспекты в лечении бесплодия: новые подходы и методы». - СПб., 1999 / Сборник научных трудов.-С. 123-124.
3. Стажков Н.В, Никитин А.И. Применение эстроген-гестагенных препаратов с целью прегравидарной подготовки в программах ВРТ // Научно-практический семинар «Лечение бесплодия: нерешённые проблемы» / Сборник научных трудов - Саратов, 2001 - С. 137.
4. Стажков Н.В, Тапильская Н.И., Корхов В.В. Клинико-фармакологическое обоснование применения препарата ригевидон с целью прегравидарной подготовки в программах вспомогательных репродуктивных технологий // XI Российском национальном конгрессе «Человек и лекарство» / Сборник научных трудов.- М., 2004. - С. 127.
- 10
Заключение диссертационного исследования на тему "Патогенетическое обоснование применения эстроген-гестагенных соединений с целью прегравидарной подготовки в программах вспомогательных репродуктивных технологий"
ВЫВОДЫ
1. Норстероид левоноргестел обладает высокой гестагенной активностью, превышающей гестагенную активность прогестерона и дидрогестерона в 5,2 раза, о чем свидетельствует выраженная секреторная трансформация эндометрия в тесте Клауберга - Мак Фейла.
2. У женщин, с диагнозом «бесплодие» после лечения препаратом, содержащим этинилэстрадиол и левоноргестрел, отмечается достоверное снижения ингибитора апоптоза Bcl-2 при усилении экспрессии индуктора апоптоза р53 в эндометрии определяемого в период окна имплантации.
3. У женщин, с диагнозом «бесплодие», лечение препаратом, содержащим 30 мкг этинилэстрадиола и 150 мкг левоноргестрела приводит к достоверному снижению естественных киллеров с цитотоксической активностью CD 16 и киллерных клеток с маркерами CD56 в эндометрии определяемых в период «окна имплантации».
4. Лечение женщин с бесплодием препаратом, содержащим этинилэстрадиол и левоноргестрел, восстанавливает у них соотношение базальных концентраций в сыворотке крови ЛГ/ФСГ.
5. Лечение препаратом, содержащим этинилэстрадиол и левоноргестрел, позволило снизить число пациенток, имевших феномен «бедного» ответа яичников при стимуляции суперовуляции в программах вспомогательных репродуктивных технологий в 2,3 раза.
6. Применение препарата, содержащего этинилэстрадиол и левоноргестрел, в качестве прегравидарной подготовки в программах вспомогательных репродуктивных технологий дало возможность увеличить процент наступления беременностей в 1,6 раза, число родов в группе пролеченных пациенток возросло в 1,5 раза.
ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ
1. Перед проведением протоколов в программах вспомогательных репродуктивных технологий, в качестве дополнительного обследования рекомендуется оценка факторов апоптоза методом иммуноцитогистохимическо-го анализа.
2. Вне зависимости от этиологического фактора явившегося причиной бесплодия, всем пациентам с целью прегравидарной подготовки, рекомендуется назначение эстроген-гестагенных соединений, в частности, препарат ри-гевидон, соединение, содержащее гестагенный компонент с высокой геста-генной активностью.
3. Назначение эстроген-гестагенных соединений в качестве прегравидарной подготовки следует считать оправданным с целью нормализации уровня и соотношения гормонов ЛГ и ФСГ в сыворотке крови.
Список использованной литературы по медицине, диссертация 2005 года, Стажков, Николай Владимирович
1. Айламазян Э.К. Планирование семьи. Методы контрацепции. СПб.: Сотис, 1997.- 181 с.
2. Айламазян Э.К., Потин В.В., Корхов В.В., Никанорова С.А. Применение эстроген-гестагенных препаратов с контрацептивной и лечебной целью // Материалы I Российского нац. конгресса «Человек и лекарство». -М., 1992.-С.547.
3. Айламазян Э.К., Потин В.В., Корхов В.В., Никанорова С.А. Контрацептивное и лечебное действие эстроген-гестагенных препаратов //Пед.мед.акад. СПб., 1992. - С.21-26.
4. Барышников А.Ю., Шишкин Ю.В. Иммунологические проблемы апоптоза. — М., УРСС —2002. —318с.
5. Бодяжнина И.И. Неоперативная гинекология. М.: Медицина, 1990.198 с.
6. Бороян Р.Г. Клиническая фармакология для акушеров гинекологов. -М.: ООО МИА. 1997.- С. 63-65.
7. Бойкова В.В., Мартыншин М.Я., Мурзакматов М.А. Ацетомепреге-нол в лечении угрожающих и поздних выкидышей // Акуш. и гинекол., 1989. -№6.-С.42-43.
8. Вихляева Е.М. Руководство по эндокринной гинекологии. -М.: ООО «МИА», 1998. -С.547-561.
9. Гинекологическая эндокринология / Под ред. К.Н. Жмакина. М: Медицина, 1976. С. 31-33.
10. ГуркинЮ. А. Гинекология подростков. СПб.: Фолиант, 1998.- 560с.
11. Иваненко Т. И. Шишкина А.А. Анаболическая активность производных 9, 10 -дегидро-19- нортестостерона//Пробл. эндокринологии, 1974.-Т.20, №4.-С. 60.
12. Йена С.С.К., Джаффе Р.Б., Репродуктивная эндокринология / перевод с английского. М.: «Медицина». - 1998. -Т. 2. - С. 242.
13. Кабак Я.М. Практикум по эндокринологии. М.: МГУ, 1968.- 275 с.
14. Карева Е.Н., Соловьева Е.В., Кирпичникова Н.В., Туманов А.В. Молекулярные механизмы действия антипрогестинов // Эксперим. и клинич. фармакология, 1999. Т. 62, №4. С.72-76.
15. Кира Е.Ф. Практический справочник акушера-гинеколога. СПб: «Стройлеспечать», 1997.
16. Китаев Э.М., Никитин А.И. Закономерности фолликулогенеза в яичниках млекопитающих животных и человека // Проблемы репродукции, 1995. -№3.-С. 10-16.19: Корхов В.В. Эстроген-прогестины и регуляция репродуктивной-функции. -JL: Наука, 1979.-164 с.
17. Корхов В.В., Лупанова Г.Е. Средства, стимулирующие репродуктивную функцию // Акуш. и гинекол., 1986. № 7. - С. 9-11.
18. Корхов В.В. Клинико-фармакологическая характеристика гормональных контрацептивов для энтерального применения // Фарм. и токсикол., 1990. -Т.53,№ 1.-С.77-80.
19. Корхов В.В. Медицинские аспекты применения, контрацептивных препаратов. СПб : «Спец. лит.», 1996.
20. Корхов В.В. Контрацептивные средства. Руководство. СПб.: «Спец.лит.», 2000.-156с.-9924. Кулаков В.И., Леонов Б.В. Экстракорпоральное оплодотворение иего новые направления в лечении женского и мужского бесплодия. М.:
21. Мед.информ.агенство, 2000: С. 5-12., 37-68.
22. Кулаков В.И. Пренатальная медицина и репродуктивное здоровье женщины // Акуш. и гинекол., 1997. №5 - С. 19-22.
23. Лесик Е.А. Новые синтетические и природные препараты, стимулирующие и угнетающие репродуктивную функцию в эксперименте. Дисс. канд. биол.наук. СПб., 1998. - С. 120.
24. Мануйлова И.А. Современные контрацептивные средства. -М., 1993.- 195с.
25. Маркова И.В., Неженцев М.В. Фармакология. СПб.: Сотис, 1994.451с.
26. Мац М.Н., Корхов В.В., Хамидов М.К. Растительные препараты в акушерстве и гинекологии. Ташкент: Медицина, 1987. - 128 с.
27. Меркулов Г.А. Курс патологической техники. Л.Медицина, 1961.340с.
28. Метелица И.С. Иммунологический фенотип лимфоцитов-периферической крови при патологии женской репродуктивной системы. Дис. . канд. мед. наук. М 1996; 95.
29. Методические указания по изучению эмбриотоксического действия фармакологических веществ и влияния их на репродуктивную функцию / Под ред. Ю.Г. Бобкова, 1985.
30. Митьков В.В., Медведев М.В. Клиническое руководство по ультразвуковой диагностике.-М.-1996.-2 Т.-405 с.
31. Никитин А.И. Вспомогательная репродукция // Пробл. репродукции, 1998.-№1.-С. 14-19.
32. Новиков Е.А. Применение вариационной статистики в биологии и медицине// Пробл. репродукции, 1995. №1 - С. 20-23.
33. Новикова. В. С. Программированная клеточная гибель. — СПб., "Наука" 1996.-276с.
34. Новожилова А.П., Плужников Н.Н., Новиков B.C. и др. Программированная клеточная гибель. СПб: Наука 1996; 276.
35. Персианинов JI.C., Демидов В.Н. Ультразвуковая диагностика в акушерстве. Атлас.-М.: «Медицина».-1982.-929 с.
36. Овсянникова Т.В., Загорская Е.А. Содержание прогестерона в крови женщин в ранние сроки беременности // Акуш. гин.1976, №10, с.28-31.
37. Петросян М.А. Гестагенная, контрацептивная и абортивная активность новых синтетических препаратов: Дисс. . канд. биол. наук.-СПб., 1998.-120 с.
38. Прилепская В.Н., Баклаенко Н.Г., Чернец В.В. Ригевидон и овидон в терапии нарушений менструального цикла // Акуш. и гинекол., 1983. -№ 11.-С.24-26.
39. Прилепская В.Н. Контрацепция (от репродуктивного периода до пременопаузы) // Акуш. и гинекол., 1997. №5. - С.56-60.
40. Прилепская В.Н. Лечебные аспекты гормональной контрацепции // Контрацепция и здоровье женщины, 1998. №1. - С.20-22.
41. Прилепская В.Н., Межевитинова Е.А. Дисменорея // Рус. мед. журн., 1994. -№3.-С. 130-136.
42. Пшеничникова Т.Я. Эндокринное бесплодие у женщин, обусловле-ное нарушениями в системе гипоталамус-гипофиз-яичник // Автореф. дисс. док. мед. наук. -М., 1979, 25с.
43. Райхлин Н.Т., Смирнова Е.А., Перевощиков А.Г. Апоптоз и его роль в механизмах регуляции роста опухолевых клеток с множественной лекарственной устойчивостью. Арх патол 1996; 2: 3-8.
44. Розен В.Б. Основы эндокринологии. М.: Высшая школа, 1980.343 с.
45. Романенко A.M. Апоптоз и рак. Арх патол 1996; 3: 18-22.
46. Савельева Г.М., Кулаков В.И., Стрижаков А.Н. и др. Акушерство: 1 Учебник / Под ред. Г.М. Савельевой. М.: Медицина, 2000. - 816 с.
47. Савченко О.Н., Арутюнян М.Г., Степанов М.Г. Экспериментальное бесплодие. Эндокринологические аспекты. СПб.: Наука, 1992. - 152с.
48. Самуилов В.Д., Олескин А.Ф., Лагунова Е.М. Програмируемая клеточная смерть. Биохимия 2000; 65:8: 1029-1046.
49. Сейфулла Г.Д., Чубарова А.В. // Фармакол. и токсикол., 1976. -№3-С. 367-374.
50. Сергеев П.В., Сейфулла Р.Д., Майский А.И. Молекулярные аспекты действия стероидных гормонов. М.: Наука, 1971. - 220 с.
51. Серов В.Н., Прилепская В.Н., Пшеничникова Т.Я. и др. Практическое руководство по гинекологической эндокринологии. М.: Росфармамед, 1995.-426 с.
52. Серов В.Н., Краснопольский В.И., Шаповаленко С.А. и соавт. Применение оральной гормональной контрацепции для профилактики нежелательной беременности у подростков // Вестник Российской ассоциации акушеров-гинекологов, 1996. -№!.- С.88-91.
53. Сыркин А.Б., Герасимова Г. К., Барышников Ю. А. и соавт. Экспериментальная химиотерапия злокачественных опухолей на современном этапе. Вопр онкол 1995; 2: 41-45.
54. Сотникова Е.И. Лечение функциональных маточных кровотечений у женщин детородного возраста различными видами синтетических прогестеронов // Автореф. дисс. канд. мед. наук. М., 1987, 17с.
55. Стрижаков А.И., Давыдова А.И., Шахламова М.Н. Современные методы контрацепции. М., 1996.
56. Тапильская Н.И. Невынашивание беременности: патогенез, клиника, фармакологичесая коррекция / Под ред. П.Д. Шабанова. СПб.:Грэм, 2002.-96с.
57. Тарасова М.А. Особенности контрацепции у женщин групп риска // Акуш. и гинекол., 1998. -№ 3. С.4-11.
58. Хаитов P.M., Игнатьева ГЛ., Сидорович И.Г. Иммунология. — М., "Медицина". — 2000. — 429 с.
59. Хмельницкий O.K. Цитологическая и гистологическая диагностика заболеваний шейки и тела матки СПб.: Сотис,1999. - 336с.
60. Хомасуридзе А.Г. Побочные действия оральных контрацептивов // Акуш. и гинекол., 1988.- №11.- С. 25.
61. Хомасуридзе А.Г. Руководство по контрацепции. Georgia. U.S.A, 1994.-504 с.
62. Хэм А., Кормак Д. Гистология. М.: Мир, 1983. - Т. 5. - 348 с.
63. Хэтчер А., Ковал Д., Гест Ф. и др. Руководство по контрацепции / Пер. с англ.- Decatur: Bridgin the Gap Communic., 1994. 504c.
64. Эллиниди.В.Н., Аникеева.Н.В., Максимова.Н.А. Практическая им-муногистохимия. СПб., 2002. - 3-34с.
65. Ярилчн А. А. II Пат. физиол. — 1998. — № 2. — С. 38—48.
66. Ярилин А.А. Апоптоз. Природа феномена и его роль в целостном организме / Патол.физиол.экспер. тер. — 1998. — Т.2. — С.25-29.
67. Ярыгин Н.Е., Кораблев А.В. Значение программированной гибели эндотелия в построении внутриорганного кровеносного русла в эмбриогенезе человека. Арх патол 1995; 6: 39-^44.
68. Abrahamson P. Zorn T. // J. exp. Zool. — 1993. — Vol. 266. -P. 603628.
69. Affandi В., Santoso S.S. et al. Five-year experience with Norplant // Contraception, 1987.- Vol. 36, Suppl. 4.-P. 417-428.
70. Aisaka K., Kaneda S., Tsuzuki H. et al. Clinical study on the classification and the treatment of the ovulatory disturbances // Fertil. and Steril., 1990. -Vol. 35,-N4.-P.650-657.
71. Alderson M.R., Armitage R.J., Maraskovsky E. et. al. Fas transduces activation signals in normal human T lymphocytes / J. Experimental Medicine. — 1993, —Vol.178.—P.2231-2232.
72. Balaisch J., Delchamber J. Progestagens and bones // Contracept. Fertil. Sex., 1993.-Vol. 21,Nll.-P.853-860.
73. Bancroft J., Backstorm T.// Clin. Endocrinol (Oxf), 1985. Vol. 22, Suppl.3.-P. 313-336.
74. Bamberger A.M., Schulte H.M., Thuneke I. et al. Expression of the apoptosis-inducing Fas ligand (FasL) in human first and third trimester placenta and choriocarcinoma cells. J Clin Endocrinol Metab 1997; 82: 9: 3173-3175.
75. Bedell M. A., Brannan C. /., Evans E. P. et al. // Genes. Dev. — 1995. -Vol. 9. P. 455-470.
76. Bell C.G.H. Apoptosis in T and В lymphocytes life cycles. Biochim Soc Trans 1995; 23: 2: 214.
77. Beier H., Hegele-Hartung C., Mootf U. et al. // Hum. Reprod. — 1994. -Vol. 9. —Suppl. 1. —P. 98-115.
78. Billing H., Furuta 1., Hsueh A. J. W. // Endocrinology. —1993. —Vol. 133. —P. 2204—2212.
79. Brannstrom M., Pascoe V., Norman R. J. et al. // Fertil. and Steril. —1994. — Vol. 61. P. 488-495.
80. Brenner R., Slayden O. // Hum. Reprod. — 1994. — Vol. 9. —P. 82-97.
81. Bronshtein M., Blumenfeld L., Zimmer E.Z. Early (first and early second trimester) diagnosis of congenital anomalies // Ultrasound Obs. Gynecol.1995.-Vol.6.-Suppl. 2.- P.12.
82. Butz K., Geisen C., Ullmann A. et al. Cellular responses of HPV-positive cancer cells to genotoxic anti-cancer agents: repression of E6/E7-oncogene expression and induction of apoptosis. Int J Cancer 1996; 68: 4: 506513.
83. Buttke T.M., Sandstrom P.A. Oxidative stress as a mediator of apoptosis / Immunology Today. — 1994. — Vol.15,№1. —P.7-10.
84. Cheng J., Zhou Т., Liu C., Shapiro J., et al Protection from Fas-mediated apoptosis by a soluble form of the Fas molecule / Science. — 1994'. — Vol.263. — №5154.—P. 1759-1762.
85. Chen Z., Naito M., Mashima Т., Tsuruo T. Activation of actin-cleavable interleukin 1 beta-converting enzyme (ICE) family protease CPP-32 during chemo-therapeutic agent-induced apoptosis in ovarian carcinoma cells. Cancer Res 1996; 56: 22: 5224-5229.
86. Chen A., Bookstein J.J., Meldrum D.R. Diagnosis of a testosterone — secreting adrenal adenoma by selective venous catheterization // Fertil. Steril.-1991.-Vol.55, №6.-P. 1202-1203
87. Clauberg C. Das Hormon des Corpus luteum // Zbl. Gynekol.-1930.-Bd.2.-S.196-198.
88. Connely O.M., Lydon J.P., Mayo F., O'Malley B.W. Reproductive function of the progesterone receptor // J. Soc Gynecol Investig., 2000. Vol. 7. -Suppl. 1,N 1 -P. 25-32.
89. Compel A., Sabourin J., Martin A. et al. // Amer. J. Path. — L994. Vol. 144. —P. 1195—1202.
90. Cullins V.E. Injectable and implantable contraceptives // Current Opinion in Obstetrics and Gynecology, 1992. Vol. 4. - P.536-543.
91. Dementieva M. M., Smetnik V. P., Tchernukha G. E. et al. //. The European Association of Gynaecologists and Obstetricians (EAGO). Congress, 13th: Abstracts. Israel, 1998. - P. 31.
92. Diczfalusy E. Mode of action of contraceptive drugs // Am. J. Obstet. Gynecol., 1968.-Vol. 100.-P. 136.
93. Dementieva M. M., Smetnik V. P., Tchernukha G. E. et al. // The European Association of Gynaecologists and Obstetricians (EAGO). Congress, 13th: Abstracts. Israel, 1998. - P. 31.
94. Dorfman R.J., Dorfman A.S. // Endocrinology, 1954 Vol. 55.- P. 65.
95. Fortherby K. Metabolism of 19-norsteroids to oestogenic steroids // J. Reprod. Pert., 1974.- Suppl. 5- P. 51-61.
96. Fukuoka M., Yasuda K., Fujiwara H. et al. // Hum. Reprod. — 1992. -Vol.7.-P. 1361-1364.
97. Furuya H., Yabushita H., Noguchi M., Nakanishi M. Apoptosis and cell growth fraction in normal, dysplastic and neoplastic squamous epithelium of uterine cervix. Nippon Sanka Fujinka Gakkai Zasshi 1995; 47: 2: 141-148.
98. Gardner R. // J. Steroid Biochem. — 1989. — Vol. 32. -P. 339-343.
99. Gibb R.K., Taylor D.D., Wan T. et al. Apoptosis as a measure of chemosensitivity to cisplatin and taxol therapy in ovarian cancer cell lines. Gynecol Oncol 1997; 65: 1: 13-22.
100. Eliopoulos A.G., Kerr D.J., Herod J. et al. The control of apoptosis and drug resistance in ovarian cancer: influence of p53 and bcl-2. Oncogene 1995; 11: 7: 1217-1228.
101. Greenblatt R. В., Recent Advances in Endometriosis // Excerpta Medica Foundation. Int. Cong. Ser., 1976. -N 368. P. 1-10.
102. Glucksmann A. // Biol. Rev. 1951. — Vol. 26. - P. 59-62.
103. Gn Y., Jow G., Moulton B. et al. // Endocrinology. — 1994.
104. Gong Y., Anzai Y., Murphy L. C. // Cancer Res. — 1991. -Vol. 51. — P. 5476—5481.
105. Haanen C., Vermes J. Apoptosis: programmed cell death in fetal development. Eur. J. Obstet. Gynecol. Reprod. Biol. 1996; 64:129-133.
106. Heatley M.K. A high apoptotic index occurs in subtypes of endometrial adenocarcinoma associated with a poor prognosis. Pathology 1997; 29: 3: 272— 275.
107. Higashijima Т., Kataoka A., Nishida Т., Yakushiji M. Gonadotropin-releasing hormone agonist therapy induces apoptosis in uterine leiomyoma. Eur J Obstet Gynecol Reprod Biol 1996; 68: 1-2: 169-173.
108. Hiiang E. J., Manova K., Packer A. I. et al. // Dev. Biol. 1993. - Vol. 157.-P. 100-109.
109. Hopwood D., Levison D. A. // J. Path. — 1976. Vol. 119. -P. 159166.
110. Hsueh A. J. W., Billig H., Tsafriri A. // Endocr. Rev. 1994. -Vol. 15, N 6. - P. 707-723.
111. Hubl W., Fehert Т., Ronde W. et.al. // Endokrinologie.-1982.-Vol.79, №2.- P. 165.
112. Jones R.C. Edgren R.A. The effects of various steroids on the vaginal histology in the rat// Fertil. and Steril., 1973.- Vol. 24.-P.284.
113. Juengel J. L., Garverick H. A., Johnson A. L. et al. // Endocrinology. -1993. — Vol. 132. — P. 249-254.
114. KerrJ. F. R. // J. Path. Bact. 1965. - Vol. 90. - P. 419-421.
115. Kerr J. F. R., Wyllie A. N. Currie A. R. // Brit. J. Cancer. -1972. Vol. 26. - P. 239-257.
116. Kerr Y.F.R., Wyllie A.H., Currie A.R. Apoptosis: a basic biological phenomenon with wide-ranging implications in tissue kinetics. Br J Cancer 1972; 26: 2: 239-257.
117. Le Brun D., Warnke R., Cleary M. // Amer. J. Path. 1993. — Vol. 142.-P. 743-753.
118. Lei Z. M., Chegini N. Rao Ch. V. // Biol. Reprod. — 1991. — Vol. 44. -P. 1148—1156.
119. Levine E.L., Renehan A., Gossiel R. et al. Apoptosis, intrinsic radio-sensitivity and prediction of radiotherapy response in cervical carcinoma. Radio-ther Oncol 1995; 37: 1: 1-9.
120. Lobo R.A. Progestogen Metabolism // The Journal of Reproductive Medicine, 1999. Vol. 44, N. 2.- P. 148-152.
121. Makepeace A.W., Weinstein G.L. Friedman M.H. Effect of progestin and progesterone on ovulation in the rabbit// Am. J. Physiol., 1937.- Vol. 119.- P. 512.138114. Martin L.//Endocrinology, 1960.-Vol. 20.-P. 187-197.
122. Matsiii Y., Zsebo К. M., Hogan B. L. M. // Nature. 1990. -Vol.347. -P. 667-669.
123. McPhail M.K. The assay of progestin // J. Physiol.-1934.-Vol.84.-P.145-147.
124. Me г Т., Harris A., Adams J. // Cell. 1995. - Vol. 82. -P. 29-36.
125. Miro f., Hitlier S. G. // J. din. Endocr. 1992. — Vol. 75. -P. 15561561.V
126. Miikku V., Stancel G. // J. biol. Chem. 1985. — Vol. 260. -P. 98209824
127. Moulton В. II Endocrinology. 1994. - Vol. 134. — P. 1055-1060. 143. Murthy Y.S., Arronet G.H. and Parekh M.C. Luteal phase inadequacy //
128. Obstet. Gynecol, 1970. Vol. 36. - P. 758.
129. Negro-Vilar A. New progestins and potential actions // J. Soc. Gynecol. Investig., 2000. Vol. 7, Suppl. 1. - P. 53-54.
130. Nelson К., Takahashi Т., Bossert N. et al. // Proc. nat. Acad. Sci. USA.- 1991.-Vol. 88.-P. 21-25.
131. Nicosia S. V., Diaz J., Nicosia R. F. et al. // Ann. din. Lab. Sci. 1995. -Vol. 25.-P. 143-157.
132. Oehm A., Behrmann /., Folk W. et al. // J. biol. Chem. —1992. Vol. 267.-P. 10709-10715.
133. Otsuki Y., Misaki 0., Sugimoto 0. et al. // Lancet. — 1994. — Vol. 344.1. P. 28—29.
134. Petrovska M. Sedlak R., Noiiw K. et al. // Amer. J. reprod. Immunol. -1992.-Vol. 28.-P. 77-80.
135. Pharmacokinetic, pharmacodynamic study of once-a-month injectable contraceptives: I. Different doses of FfRP-112 and Depo Provera // Contraception, 1989.-Vol. 39, N5. -P.515-529.
136. Piquette G. N., Tilly J. L., Prichard L. E. ct al. // J. Soc. Gynec. Invest. -1994.-Vol. l.-P. 297-301.
137. Pollard J. W., Pacey J., Cheng S. V., Jordan E. G. // Cell Tiss. Res. -1987. Vol. 249. — P. 533—540.
138. Quirk S. M., Cowan R. G., Joshi S. G. et al. // Biol. Reprod. — 1995. -Vol. 52. P. 279-287.
139. Rebar R.W., Zeserson K. Characteristics of the new progestagens in combination oral contraceptive // Contraception, 1991. Vol. 44, N 1. - P. 1-10.
140. Rothchild I. The corpus luteum revisited are the paradoxical effects of RU 486 a clue to how progesterone stimulates its own secretion? // Biol. Reprod., 1996. -Vol. 55.P.1-4.
141. Runnebaum В., Rale T. New progestagens in oral contraceptives // Am. J. of Obstet. and Gynecol., 1993. Vol. 157. - P. 1059-1063.
142. Rotello R. J., Hocker M. В., Gerchenson L. E. // Amer. J. Path. -1989. -Vol. 134, N3.-P. 491-497.- 110159. Rotello R. J„ Lieberman R. C., Pui-chio A. F., Gerschenson L. E. //
143. Proc. nat. Acad. Sci. USA. — 1992. Vol. 88. - P. 3412-3415.
144. Rotello R. J., Lieberman R. C., Lepoff R. В., Gerschenson L. E. // Amer. J. Path. — 1992. — Vol. 140. P. 449-456.
145. Seregely G. Contraception. Budapest: Medicina, 1981. - 260 p.
146. Snigders R.S.M., Nicolaides K.N. Ultrasound markers for fetal chro-masomal defects // The Pertenon Publ. Gr.-1996.-P. 121-156.
147. Soini Y., Paakko P. Extent of apoptosis in relation to p53 and bcl-2expression in germ cell tumors. Human Pathol 1996; 27: 11: 1221-1226.
148. Trauth B.C., KJass C, Peters AM., etal. Monoclonal antibody mediated tumor regression by induction of apoptosis / Science. — 1989. — Vol.245. — P.301-305.
149. Terranova P. F., Hunter V. D., Roby К. E. et al. // Proc. Soc. exp. Biol. (N. Y.). 1995. - Vol. 209. - P. 325-342.
150. Uotila M., Ruoslahti E., Engvall E. // J. Immunol. Methods.-1981.-Vol.42, №11.- P. 15.
151. Yonehara S., hhiiA., Yonehara M. A cell killing monoclonal antibody (anti-FAS) to cell surface antigen co-downregulated with the receptor of tumor necrosis factor / J.Exp.Med. —1989. —Vol.164.—P.I.
152. Wentz A. C., Jones G.S., Sapp K., King T.M. Progestational activity of danazol in the human female subject // Am. J. Ostet. Gynecol., 1976.- Vol. 126.- P. 378.