Автореферат и диссертация по медицине (14.00.11) на тему:Патогенетическое обоснование нового метода иммунотерапии псориаза у детей

На правах рукописи

КАШПЕРОВА ОЛЬГА ГЕННАДЬЕВНА

ПАТОГЕНЕТИЧЕСКОЕ ОБОСНОВАНИЕ НОВОГО МЕТОДА ИММУНОТЕРАПИИ ПСОРИАЗА У ДЕТЕЙ.

14.00.11 - кожные и венерические болезни

АВТОРЕФЕРАТ диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

МОСКВА, 2008

003448094

Работа выполнена в Государственном образовательном учреждении высшего профессионального образования «Российский государственный медицинский университет Федерального агентства по здравоохранению и социальному развитию»

Научный руководитель:

Доктор медицинских наук, профессор Короткий Николай Гаврилович

Официальные оппоненты:

Доктор медицинских наук, профессор

Доктор медицинских наук, профессор

Баткаев Эдгем Абдулахатович Российская медицинская академия последипломного образования

Ломоносов Константин Михайлович Московская медицинская академия им. И.М. Сеченова

Ведущее научное учреждение: Российский Университет Дружбы Народов

Защита диссертации состоится «_»_2008 года в «14.00» часов на

заседании диссертационного совета Д 208.072.10 при Российском государственном медицинском университете по адресу: 117997, г. Москва, ул. Островитянова, д.1.

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке ГОУ ВПО РГМУ Росздрава (117997, г. Москва, ул. Островитянова, д.1).

Автореферат разослан «_»_2008 г.

Ученый секретарь диссертационного совета

доктор медицинских наук, профессор И.В. Хамаганова

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

Актуальность темы.

По многочисленным данным отечественных и зарубежных ученых псориаз остается одним из распространенных дерматозов (Шарова Н.М., 1998; Скрипкин Ю.К., 1999; Охлопков В.А,, 2004). Псориаз в настоящее время представляет не только медицинскую, но и серьезную медико-социальную проблему (Данилов С.И., Нечаева О.С., 2005; Короткий Н.Г., Уджуху В.Ю., 2007).

В настоящее время псориаз определяют как хронический дерматоз мультифакгориальной природы, характеризующийся гиперпролиферацией элидермальных клеток, нарушением кератинизации, воспалительной реакцией в дерме, а также изменениями в различных органах и системах (Скрипкин Ю.К., 1995; Мордовцев В. Н„ 1999; Коропсий Н.Г., 1999; Eds Н. Н„ Roenigk Н. I., 1991; Christophers Е„ 1997; Jackson М., Howie S. Е. et al„ 1999; В. Nicoloff, 2004).

К настоящему времени накоплены убедительные данные о наличии нарушений иммунной системы у больных псориазом, причины и характер которых изучены недостаточно. Одним из основных патогенетических звеньев является поляризация цитокинового профиля - преобладание ТЫ -ответа I типа (Krueger J.G., Bowcock А., 2005).

Учитывая современные аспекты патогенеза псориаза, оправдано применение иммуносупрессивных средств и методов лечения этого дерматоза (Joachim J., 2005; Charlesworth E.N., 2006; Новиков А.И., 2006).

Одним из новых препаратов, применяемых для иммуносупрессии, является отечественный препарат тимодепрессин. Препарат является дипептидом, состоящим Д-аминокислотных остатков глютаминовой кислоты и триптофана, соединенных у-пептидной связью. Специфические свойства тимодепрессина позволяют избирательно подавлять функциональную активность лимфоцитов, тормозить развитие аутоиммунных процессов, не затрагивая клетки других органов и тканей и не вызывая побочных эффектов.

Недостаточное освоение молекулярных методов исследования данной патологии, отсутствие надежных клинико-диагностических и прогностических критериев, трудности в выборе терапии обусловили необходимость проведения данного исследования.

Цель исследования:

На основании выявленных клинико-иммунологических особенностей течения псориаза у детей обосновать применение нового неинвазивного иммунокорригирующего метода лечения.

Задачи исследования:

1. Изучить особенности клинического течения в разных возрастных группах. Выделить наиболее часто встречающиеся клинические варианты.

2. Изучить иммунопатологические механизмы псориаза, степень активации клеток иммунной системы, их синтетическую активность и уровень воспалительных цитокинов при различных формах псориаза.

3. На основании полученных данных обосновать применение тимодепрессина, вводимого посредством небулайзера, у детей с различными формами псориаза и оценить клиническую эффективность разработанного метода.

4. Изучить динамику показателей клеточного иммунитета и цитокинового профиля после проведенной терапии.

Научная новизна работы.

Впервые проведено комплексное обследование детей с различными формами псориаза, включающее исследование показателей Т-клеточного звена иммунитета и следующих цитокинов: ФНО-а, ИНФ-у, ИЛ-2, ИЛ-6. На основании выявленных изменений больным была проведена патогенетически обоснованная, высоко эффективная терапия препаратом тимодепрессин. Показано, что тимодепрессин с успехом может применяться при среднетяжелом и тяжелом течении различных клинических разновидностей данного дерматоза. Выявлено, что наряду с выраженной клинической эффективностью препарат не обладает побочными действиями и не вызывает осложнений, может быть использован как в стационаре, так и в амбулаторных условиях.

Впервые разработан и внедрен в практику метод небулайзерной терапии больных псориазом. Изучено влияние ингаляционного способа доставки тимодепрессина на клинические проявления и лабораторные показатели в процессе лечения. Показано преимущество небулайзерного способа доставки тимодепрессина по сравнению с другими методами лечения псориаза у детей. Доказана эффективность и безопасность небулайзерного способа доставки иммуносунреесивного препарата тимодепрессин.

Впервые у детей, больных различными формами псориаза исследованы в динамике показатели клеточного иммунитета и уровня исследуемых цитокинов под влиянием проводимой терапии. Полученные данные свидетельствуют о том, что действие тимодепрессина не только угнетает продукцию ФНО-а, ИНФ-у, ИЛ-2, ИЛ-6, а оказывает также иммуносупрессивное влияние на Т-клеточный иммунитет, восстанавливая его баланс.

Практическая значимость работы.

Выполненная работа расширяет представления дерматологов о течении различных форм псориаза у детей, о возможных причинах развития заболевания и механизмах формирования патологического процесса. Результаты проведенной работы свидетельствуют о высокой клинической эффективности нового, неинвазивного метода иммунотерапии больных различными формами псориаза как среднетяжелого, так и тяжелого течения, позволившего сократить сроки лечения и увеличить длительность ремиссии. Разработанный метод лечения псориаза у детей может использоваться в практическом здравоохранении.

Внедрение результатов исследования.

На основании результатов исследования разработан и внедрен в практику новый метод иммунокорригирующей терапии различных форм псориаза у детей. Полученные результаты также используются в программе подготовки студентов, интернов и клинических ординаторов на кафедре дерматовенерологии педиатрического факультета ГОУ ВПО РГМУ Росздрава.

На базе отделения дерматоаллергологии Российской детской клинической больницы создан кабинет ингаляционной терапии, оснащенный современными небулайзерами.

Основные положения выносимые на защиту:

1. Псориаз является заболеванием, при котором нарушения иммунной системы играют ведущую роль.

2. При псориазе имеются признаки активации Т-клеточного звена иммунной системы, характеризующиеся высокой степенью активации клеточно-опосредованных реакций, увеличенным количеством циркулирующих лимфоцитов, экспрессирующих маркеры ранней активации СБ25+, С071+ и поздний маркер активации НЬА-ОЯ+. Дисрегуляторные нарушения сопровождаются повышенной продукцией исследуемых цитокинов ИЛ-2, ФНО-а, ИНФ-у и ИЛ-6, способствующих развитию аутоиммунного воспаления. Установленные иммунологические изменения достоверно коррелируют со степенью тяжести патологического процесса.

3. Выбор терапии для лечения детей, больных псориазом должен проводиться с учетом показателей иммунного статуса и цитокинового профиля.

4. Использование отечественного препарата тимодепрессин при лечении различных форм псориаза у детей патогенетически обосновано и обеспечивает более высокий терапевтический эффект по сравнению с традиционными методами лечения.

Апробация работы.

Материалы научной работы доложены на совместной научно-практической конференции кафедры дерматовенерологии педиатрического факультета РГМУ и отделения дерматоаллергологии РДКБ; на X всероссийской конференции дерматовенерологов "Организация оказания дерматовенерологической помощи в современных условиях", посвященной 85-летию Центрального Научно-исследовательского Кожно-Венерологаческого Института в 2006 году; на Юбилейной научно-практической конференции, посвященной 85-летию кафедры дерматовенерологии Омской государственной медицинской академии в 2006 году; на VI научно-практической конференции "Социально значимые заболевания в дерматовенерологии. Диагностика, терапия, профилактика" в 2006 году; на XIV национальном конгрессе "Человек и лекарство" в 2007 году; на Юбилейной научно-практической конференции, посвященной 15-летию кафедры дерматовенерологии педиатрического факультета ГОУ ВПО РГМУ Росздрава и отделения дерматоаллергологии ГУ РДКБ Росздрава в 2007 году.

Публикации. По теме диссертации опубликовано 9 научных работ.

Структура и объем диссертации.

Диссертация изложена на 140 страницах, иллюстрирована 17 таблицами, 15 рисунками и 23 фотографиями. Работа состоит из введения, литературного обзора, глав, содержащих описание собственных исследований, обсуждения. Список литературы содержит 301 источник, в том числе 165 отечественных и 136 зарубежных авторов.

СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ.

Материалы и методы исследований.

Комплексное обследование наблюдаемых нами детей с различными формами псориаза включало общеклинические и иммунологические методы исследования. Все дети были обследованы и проходили курсы лечения в отделении дерматоаллергологии Российской Детской Клинической Больницы (главный врач д.м.н., профессор Ваганов H.H.) и наблюдались амбулаторно на кафедре дерматовенерологии педиатрического факультета ГОУ ВПО РГМУ Росздрава (зав. кафедрой д.м.н., профессор Короткий Н.Г.).

Иммунологические исследования больных проводили в лаборатории иммунокоррекции НИИ трансплантологии и искусственных органов МЗ РФ.

При иммунологическом обследовании детей проводилось определение популяционного и субпопуляционного состава иммунокомпетентных клеток, активационных антигенов методом цитофлуорометрии и уровня цитокинов в сыворотке крови методом иммуноферментного анализа.

Полученные данные обрабатывали методом вариационной статистики медико-биологического профиля. Статистическая обработка включала расчет средних арифметических данных (±), достоверные различия средних арифметических (р) с помощью критерия Стьюдента. Вычисления проводились на компьютере Pentium - IV с помощью лицензионной копии Exell 7,0 (Боровиков В.П., Боровиков Й.П., 1998), статистических пакетов "Statistika 5.5", "SPSS 10,1".

Для объективной оценки степени тяжести течения заболевания и эффективности проводимой терапии у наблюдаемых нами пациентов мы использовали индекс PASI. Этот коэффициент объединяет площадь поражения кожи, степень выраженности объективных (эритема, шелушение, инфильтрация) и субъективных (зуд кожи) симптомов.

Вычисление индекса PASI проводилось отдельно для головы, туловища, верхних и нижних конечностей. Каждый симптом (эритема, инфильтрация, шелушение, зуд) оценивается по 5-бальной шкале от 0 до 4. Далее балы суммируются и умножаются на площадь поражения, выраженную в баллах от 0 до 6 и коэффициент, свой для каждой области тела. Полученные бальные значения степени тяжести псориаза на каждой части тела складываются. Полученная сумма и является значением индекса PASI.

При максимальной распространенности процесса и выраженности объективных и субъективных симптомов PASI = 96, а при их полном отсутствии PASI=0.

Используя индекс PASI, оценивается степень тяжести течения кожного процесса у каждого обследуемого пациента: 0 < PASI <10 -легкая степень, 10 < PASI < 30 - средняя степень, 30 < PAS1 - тяжелая степень.

Результаты исследований и их обсуждение.

Под нашим наблюдением с сентября 2005 года находилось 108 детей с различными клиническими разновидностями, длительностью и тяжестью течения псориаза.

Среди 108 детей, больных псориазом 54 ребенка находились на лечении тимодепрессином и 54 ребенка контрольной группы получали традиционную терапию. Количество девочек составило 42 (39%), а мальчиков бб (61%), в возрасте от 4 до 17 лет. Средний возраст больных составил 12 лет.

Таблица №1 показывает, что в наблюдаемой группе преобладали дети подросткового возраста (62,9%), при этом количество мальчиков и девочек у детей этой возрастной группы было одинаковым. Среди пациентов дошкольной и младшей школьной возрастных групп выявлено значительное преобладание мальчиков, равное соотношению 5:1 и 3,6:1.

Таблица №1 Распределение больных по возрастным группам

Возрастные группы (возраст) Число больных Всего

мальчики девочки абс. %

Дошкольный (3-7 лет) 10 2 12 11,1%

Младший школьный (7-11 лет) 22 6 28 25,9%

Подростковый (11-17 лет) 34 34 68 62,9%

По клиническим формам больные группы наблюдения распределились следующим образом: вульгарный псориаз диагностирован у 84 детей (77,7%), у 15 детей (13,8%) -экссудативный псориаз, у 9 детей (8,3%) наблюдалась ладонно-подошвенная форма псориаза (таблица №2). В возрастной группе от 3 до 7 лет распределение по формам заболевания выглядело следующим образом: у 4 детей отмечалась вульгарная форма псориаза, у 5 детей - экссудативный псориаз, у 3 человек отмечалась ладонно-подошвенная форма псориаза. У детей в возрасте 7-11 лет (младший школьный возраст) наиболее часто был диагностирован вульгарный псориаз - у 16 больных и экссудативная форма псориаза - у 10 детей. Среди детей подросткового возраста (11-17 лет) преобладала вульгарная форма псориаза и лишь у 4 отмечалась ладонно-подошвенная разновидность дерматоза. У всех больных до начала лечения была диагностирована прогрессирующая стадия заболевания. Выраженные субъективные жалобы предъявляли все больные. Поражение ногтевых пластинок встречалось у 24 (22,2%) пациентов из общего числа обследуемых.

Таблица №2 Распределение больных по формам заболевания, полу и возрасту

Форма заболевания Число больных Возраст Пол

3-7 лет 7-11 лет 11-17лет девочки мальчики

Вульгарный псориаз 84 4 16 64 32 52

Экссудативный псориаз 15 5 10 - 4 И

Ладонно-подош-венный псориаз 9 3 2 4 6 3

Всего 108 12 28 68 42 66

Возникновение первых признаков болезни было отмечено в различных возрастных группах, однако чаще всего дебют заболевания приходится на два возрастных периода: от 3 до 7 лет (55,5%) и от 7 до 12 лет (24,0%). Причем у 22 больных (20,3%) заболевание

началось в 7-летнем возрасте, что можно связать со стрессовой для детей ситуацией

(поступление в школу).

Таблица №3 Распределение больных в зависимости от возраста, в котором началось заболевание

Возраст года девочки мальчики всего

абс. % абс. % абс. %

0-3 - - 16 14,8 16 14,8

3-7 26 24,0 34 31,5 60 55,5

7-12 12 11,1 14 12,9 26 24,0

13-17 4 3,7 2 1,8 6 5,5

Итого: 42 38,9 66 61,1 108 100

Длительность заболевания па момент взятия под наблюдение варьировала от 8 месяцев до 14 лет, составляя в среднем 5 лет.

Ранее все больные получали разнообразное противопсориатическое лечение в амбулаторных условиях и стационарах, однако проводимая терапия в большинстве случаев была малоэффективной, и вскоре после окончания лечения наступали следующие рецидивы заболевания.

Таблица №4 Частота рециднвов у больных псориазом

Частота рецидивов в год Мальчики Девочки Всего

абс. % абс. % абс. %

1-2 4 3,7 6 5,5 10 9 ">

3 и более 52 48,1 30 27,7 82 75,9

Непрерывное течение 10 9,2 6 5,5 16 14,8

Как видно из таблицы №4, наибольший удельный вес среди всех находящихся под наблюдением пациентов занимали больные, имеющие три и более обострений в год - 75,9%. У большинства больных - 64 ребенка (59,3%) рецидивы заболевания возникали преимущественно в осенне-зимний и зимне-весенний периоды с более или менее выраженным улучшением кожного процесса в летнее время. У 44 пациентов (40,7%) не удалось выявить черты сезонности. Длительный непрерывно-рецидивирующий характер течения заболевания наблюдался у 16 детей (14,8%).

Анализируя анамнестические данные, нам удалось выявить возможные причины развития псориаза у 66 детей (61,1%). У 24 детей (22,2%) начало болезни было связано со стрессом и длительными психоэмоциональными перегрузками, у 14 детей (12,9%), псориаз возникал после перенесенных острых респираторных заболеваний, у 20 детей (20%) после острых воспалительных заболеваний ЛОР-органов. В четырех случаях (3,7%)

псориаз развился после операции или травмы. У 4 детей (3,7%) пусковым моментом развития псориаза выступало проведение профилактических прививок. Однако в 39% случаев родители больных детей и сами дети не могли конкретизировать возможные причины, предшествующие развитию заболевания.

Таблица №5 Возможные причины развития псориаза у детей

№ Провоцирующий фактор абс. %

1. Нервно-конфликтные (стрессовые) ситуации 24 22,2

2. Патология ЛОР-органов 20 18,5

3. Острые респираторные вирусные инфекции 14 12,9

4. Профилактические прививки 4 3,7

5. Травмы 2 1,8

6. Операции 2 1,8

7. Провоцирующий фактор не выявлен 42 38,9

При углубленном анализе факторов, играющих провоцирующую роль в возникновении рецидивов и обострений заболевания, были определены следующие группы факторов: у 27 больных (25%), обострение заболевания отмечалось после психоэмоциональных срывов и перенапряжений, у 25 больных (23,1%) ухудшение кожного процесса было связано с простудными заболеваниями и обострением очагов хронической инфекции. У 16 больных (14,8%) нами обнаружена связь между рецидивами дерматоза и различными изменениями метеорологических условий - уменьшением количества УФ лучей или наоборот избыточная инсоляция, резким изменением температуры окружающей среды. Нерациональное использование сильнодействующих мазей и лекарственных препаратов способствовало обострению патологического процесса у 10 больных (9,2%). Вместе с тем, у 22 больных (20,3%) появление рецидива заболевания не было связано с какими-либо причинами.

Наследственная отягощенность по псориазу отмечена у 46 детей (42,6%), что указывает на значимость наследственного фактора в патогенезе псориаза. При этом по линии отца псориаз наследовался значительно чаще- 34 ребенка (74%), чем по линии матери 12 детей (26%), что согласуется с данными литературы.

В процессе обследования больных псориазом были выявлены сопутствующие заболевания, среди которых наиболее часто встречалась патология JIOP-органов -хронический тонзиллит диагностирован у 33% детей, аденоиды II-III степени у 16,6% детей. Болезни желудочно-кишечного тракта были выявлены у 36,7% больных, нейровегетативные расстройства у 28,2% больных. Болезни эндокринной системы,

расстройства питания и нарушения обмена веществ были обнаружены в 6,4% случаев. Патология органов дыхания была диагностирована в 3,6% случаев. Сопутствующих заболеваний не выявлено у 8 больных (7,4%).

Для решения поставленных задач проводилось изучение иммунного статуса у 62 детей, страдающих псориазом. Иммунологическое обследование включало в себя определение CD3+ (общее количество Т-лимфоцитов), CD4+ (число Т-хелперов), CD8+ (число цитотоксических Т-лимфоцитов), CD4+/CD8+ (соотношение иммунорегуляторных субпопуляций), а так же определяли CD16+, CD25+, CD71+, HLA-DR+, CD95+. Проводилось изучение следующих показателей цитокинового статуса: ФНО-а, ИЛ-2, ИЛ-6, ИНФ-у.

Исследование иммунологического статуса и цитокинового профиля проводилось нами в 2-х группах больных: со среднетяжелым течением различных клинических разновидностей псориаза (индекс PASI10-30) и тяжелым течением псориаза (индекс PASI 30-50).

В целом у всех обследованных больных псориазом наблюдалась тенденция к снижению общего количества лимфоцитов (CD3+).

Результаты иммунологического исследования показали, что у детей первой группы, со средней степенью тяжести течения псориаза, значения Т-лимфоцитов, презентирующих CD4+, имели показатели, превышающие контрольные значения. Количество CD8+ было достоверно ниже показателей контрольного уровня. Исследование ИРИ выявило увеличение данного показателя по сравнению со значениями группы контроля.

Таблица №6 Оцеика состояния клеточного звена иммунитета у больных с псориазом

Показатели Группа 1 п=32 Группа 2 п=30 Контроль п=30

CD3+, % 63,9±1,7 61,2±1,2* 64,7±1,1

CD4+, % 45,5±0,8 46,1±0,4* 44,4±0,7

CD8+, % 18,4±0,5* 15,1±1,2* 20,3±0,8

CD4+/CD8+ (ИРИ) 2,47±0,4 3,05±0,3* 2,18±0,5

NK (CD 16+), % 12,7±1,7 15,5±1,8* 10,6±1,2

*р<0,05 по сравнению с контролем.

Во второй группе, дисбаланс иммунорегуляции связан с достоверным повышением Т-хелперов (С154+) по сравнению с контрольной группой. Среднее значение Сй4+ у детей с тяжелым течением псориаза было выше этого показателя в первой группе. Уровень С08+ у этих пациентов был статистически достоверно ниже контрольных значений. ИРИ повышался по сравнению с показателями первой группы, и имел достоверные

отличия от группы контроля.

При анализе содержания СШ6+ наблюдалось нарастание данного показателя у детей, как первой, так и второй группы наблюдения, однако достоверное увеличение этого значения, по сравнению с группой контроля, наблюдалось у больных с тяжелым течением псориаза.

Для определения степени вовлечения иммунной системы в патологический процесс исследовали изменение экспрессии активационных маркеров лимфоцитов (таблица №7).

Таблица №7 Оценка функционального состояния иммунокомпетентных клеток у больных псориазом

Показатели Группа 1 п=32 Группа 2 п=30 Контроль п=30

С025+, % 6,4±0,1* 5,9±0,9* 4,0±0,5

С071+, % 4,8 ±0,3* 8,1±0,2* 2,0±0,9

Н1А-011+, % 12,2±0,8* 15,4±0,7* 10,2±1,1

С095+, % 3,4±2,1 4,3±1,9 3,8±0,6

*р<0,05 по сравнению с контролем.

Полученные результаты показывают, что для псориаза характерно повышение содержания в периферической крови лимфоцитов, экспрессирующих ранние активационные антигены и поздний маркер активации НЬА-ОК+. Однако степень повышения разных антигенов неодинакова и зависит как от тяжести псориатического процесса, так и от особенностей клинического течения заболевания.

Рисунок №1 Функциональное состояние иммунокомпетентных клеток у больных псориазом средней степени тяжести в зависимости от формы заболевания

С025+ С071 +

0 Вульгарный псориаз

в Экссудативный псориаз

И Ладонно-подошвенный псориаз

В Контроль

НЬА-БК+ СШ5+

Так, у больных псориазом средней степени тяжести, наиболее высокое значение показателей, отражающих уровень ранних маркеров активации CD25+ и CD71+, выявлено у больных с экссудативкой и ладонно-подошвенной разновидностью псориаза. При исследовании уровня функциональной активности клеток, экспрессирующих на своей оболочке антигены HLA-DR+ было выявлено повышение уровня этого показателя у больных с различным клиническим течением псориаза. Максимальное увеличение HLA-DR+ было отмечено при ладонно-подошвенной форме псориаза. У больных псориазом с индексом PASI 10-30 (средняя степень тяжести) содержание в крови лимфоцитов, экспрессирующих рецептор индукции Fas-зависимого апоптоза CD95+ при различных формах псориаза не отличалось от показателей группы контроля (рисунок №!).

Рисунок №2 Функциональное состояние иммунокомпетентных клеток у больных с тяжелым течением псориаза в зависимости от формы заболевания

0 Вульгарный псориаз

ЕЗ Экссудативный псориаз

В Контроль

У больных второй группы (тяжелое течение псориаза) уровни С025+ и С071+ достоверно превышали контрольные значения, при этом наиболее высокое значение этих показателей выявлено у больных с экссудативной формой псориаза. Во второй группе пациентов уровень позднего маркера активации НЬА-ОЯ+ был выше, чем у больных первой группы и достоверно отличался от группы контроля. Максимально этот показатель повышался также при экссудативной разновидности псориаза. Уровень С095+ у больных с тяжелым течением псориаза, как при вульгарной, так и при экссудативной форме достоверно не отличачся от показателей контрольной группы (рисунок №2).

При всех разновидностях псориаза отмечалось значительное повышение по сравнению с контролем уровня сывороточного ИНФ-у. Максимальное повышение данного показателя отмечено у больных с тяжелой формой псориаза. В этой группе

уровень ИНФ-у превысил значения контрольной группы в 1,6 раза.

Таблица №8 Результаты изменения содержания цитокинов в сыворотке крови у

больных псориазом

Группа 1 Группа 2 Контроль

(лкг/мл) п=32 п=30 п=30

ИЛ-2 33,2±2,2* 36,8±1,8* 17,9±1,9

ИЛ-6 19,6±1,4 24,8±1,5* 16,8±2,5

ФНО-а 59,4±3,1* 72,6±2,5* 41,2±2,6

ИНФ-у 86,8±4,4* 112,7±1,5* 68,3±2,8

р<0,05 по сравнению с контролем

Содержание провоспалительного цитокина ИЛ-6, который относится к мультифуякциональным цитокинам, способным усиливать пролиферацию кератиноцитов, было повышенным и в первой и во второй группе пациентов (таблица №8).

Рисунок №3 Результаты изменения содержания ФНО-а и ИЛ-2 в сыворотке крови у больных со среднетяжелым течением псориаза

В Вульгарный псориаз

ЁЯ Экссудативный псориаз

® Ладонно-подошвенный

В Контроль

Анализ содержания ФНО-а в периферической крови у больных псориазом выявил его достоверное повышение во всех изучаемых группах. Нами не было установлено существенных различий содержания ФНО-а в зависимости от пола и возраста, но имелась прямая зависимость от степени тяжести псориаза и клинической формы заболевания.

Средний сывороточный уровень ФНО-а у больных псориазом был выше во второй группе пациентов (индекс РА81 30-50), что может служить критерием тяжести кожного процесса.

70-г

ФНО-альфа ИЛ-2

Обращал на себя внимание также высокий уровень в сыворотке крови больных псориазом ИЛ-2. Анализ содержания ИЛ-2 в периферической крови у больных псориазом выявил его достоверное повышение в обеих группах. Однако средний сывороточный уровень ИЛ-2 у больных второй группы был выше аналогичных показателей первой группы наблюдения в 1,1 раза.

Сравнивая показатели уровней ИЛ-2 и ФНО-а при различных формах дерматоза, мы выявили, что при среднетяжелом и тяжелом течении псориаза наиболее высокие значения были отмечены при экссудативной разновидности данного дерматоза (рисунок №3 и №4).

Рисунок №4 Результаты изменения содержания ФНО-а и ИЛ-2 в сыворотке крови у больных с тяжелым течением псориаза

В Вульгарный

псориаз Ш Экссудативный

псориаз 0 Контроль

ФНО альфа ИЛ-2

Обобщая результаты выявленных изменений иммунного статуса и цитокинового профиля у больных псориазом, можно полагать, что формирование этих нарушений является важным звеном в патогенезе заболевания и способствует упорному течению и развитию рецидивов болезни. Полученные данные являются показанием к проведению иммуносупрессивной терапии больным с псориазом.

Лечение проведено 104 пациентам с псориазом. В зависимости от получаемой терапии все больные были разделены на 2 группы.

В первую группу мы включили 54 пациента, получавших терапию препаратом тимодепрессин, вводимым посредством небулайзера по следующей схеме:

- детям от 2 до 10 лет - 0,5 мл 0,25% раствора в 1,5 мл 0,9% раствора хлорида натрия на одну ингаляцию;

- детям от 11 до 17 лет - 1,0 мл 0,25% раствора в 1,5 мл 0,9% раствора хлорида натрия;

- ежедневно 1 ингаляция в день в течение 5 дней, затем 2 дня перерыв, и вновь пятидневный цикл. Таких циклов от 2 до 3.

Во 2 группу (контрольная группа) были включены 54 ребенка, больных различными формами псориаза. Этим пациентам проводилась традиционная терапия, которая включала седативную терапию (седативная микстура), гипосенсебилизирующие препараты (5% магния сульфат, глкжояат кальция), антигистаминные средства (супрастин, тавегил), витаминотерапию (витамин В1, В6, В12) в стационарную и регрессирующую стадии, гепатопротекторы (эссенциале). Наружно применялись: 2% салициловая мазь, борно-деггярная паста, 5% дегтярная мазь.

Оценка результатов лечения проводилась по следующим клиническим критериям:

- клиническая ремиссия - исчезновение всех клинических симптомов, по сравнению с исходным состоянием, остаточных проявлений нет;

- значительное улучшение - разрешение большинства элементов; остаточные явления в виде единичных, едва заметных папул и бляшек, патологический процесс представлен в основном пятнами на местах бывших высыланий. Снижение индекса РА51 на 75% и более от исходного значения.

- улучшение - побледнение элементов, уменьшение шелушения и инфильтрации, отсутствие новых высыпаний, уменьшение субъективных ощущений. Снижение индекса РА81 на 50-75% от исходного значения.

- без эффекта - сохранение кожного процесса без динамики.

В результате лечения у всех больных основной группы, получавших тимодепрессин, отмечался выраженный клинический эффект: на 3-5 день, после начата терапии, прекращалось появление новых высыпаний, отсутствовал периферический рост элементов, снижалась яркость воспалительных явлений, и имеющиеся высыпания начинали очищаться от чешуек. В области высыпаний уменьшались зуд и чувство стягивания кожи. К 7-10 дню терапии инфильтрация папулезных элементов становилась менее выраженной. Шелушение распространялось на всю площадь высыпаний. На дальнейших этапах лечения наблюдался постепенный регресс папулезных высыпаний и бляшек, как в их центральной зоне, так и по периферии в виде зоны псевдоатрофии шириной 1-2 миллиметра с нежной складчатостью рогового слоя (так называемый "воротничок" Воронова). Затем высыпания постепенно исчезали с периферии или центра с образованием на месте бывших очагов поражения кожи гиперпигментированных участков

или участков вторичной ("ложной") лейкодермы. Кроме того, если в начале лечения среднее значение индекса РАв! составляло 29,3 единицы, то на 21 день после начала терапии он снизился до 2,0.

По окончании проводимой терапии тимодепрессином клиническое выздоровление наступило у 41 больного (75,9%), значительное клиническое улучшение у 9 больных (16,6%) и улучшение у 4 детей, страдающих псориазом (7,4%).

Анализируя клиническую эффективность терапии в зависимости от формы заболевания (таблица №9 и №10), мы пришли к выводу, что она наиболее высока при вульгарном псориазе, как при среднетяжелом, так и при тяжелом течении псориаза у детей, находящихся на терапии тимодепрессином. Наименее эффективным тимодепрессин оказался при лечении ладонно-подошвенной формы псориаза.

Таблица №9 Клиническая эффективность терапии больных псориазом средней степени тяжести препаратом тимодепрессин в зависимости от формы заболевания

Форма псориаза Число больных (П) Результат терапии на 21 день наблюдения

Клиническая ремиссия Значительное улучшение Улучшение

абс. число % абс. число % абс. число %

Вульгарный псориаз 19 18 94,7 1 5,3 0 0

Экссудативный псориаз 3 2 66,7 1 33,3 0 0

Ладонно-подошвенный псориаз 5 1 20,0 2 40,0 2 40,0

Таблица №10 Клиническая эффективность терапии больных псориазом тяжелого течения препаратом тимодепрессин в зависимости от формы заболевания

Форма псориаза Число больных (п) Результат терапии на 21 день наблюдения

Клиническая ремиссия Значительное улучшение Улучшение

Абс. число % Абс. число % Абс. число %

Вульгарный псориаз 23 18 78,3 4 17,4 1 4,3

Экссудативный псориаз 4 2 50,0 1 25,0 1 25,0

У больных с псориазом средней степени тяжести до начала лечения средний показатель общего балла индекса РАБ! составлял 20 единиц. Среди них у больных с

вульгарной разновидностью псориаза индекс был 20,9, у больных с экссудативным псориазом 25,2 балла, при ладонно-подошвенной форме псориаза 13,7 баллов.

В результате проведенного лечения у больных вульгарным псориазом средней степени тяжести клинического выздоровления удалось добиться у 19 (95%) из 20 больных и у 1 больного отмечалось уменьшение показателя индекса РА81 на 76,6% от исходного значения, что расценивалось как значительное улучшение.

По окончании лечения у больных с экссудативной формой псориаза, которые входили в группу со среднетяжелым течением псориаза, проведенное лечение привело к уменьшению выраженности клинических проявлений, которое на 75% и более отмечалось во всех наблюдениях.

У больных с ладонно-подошвенной разновидностью псориаза после лечения клиническая ремиссия была диагностирована у 1 (20%) больного, снижение показателей индекса РАБ! от исходного значения на 75% и выше отмечалось у 2 (40%) больных и от 50 до 75% - у 2 (40%) больных.

У больных с тяжелым течением псориаза до начала лечения средний показатель общего балла индекса РАБ1 составлял 38,6 единиц. Среди них у больных с вульгарной разновидностью псориаза среднее значение индекса было 38,2 и у больных с экссудативным псориазом 40,6 балла.

В результате лечения у больных с вульгарным псориазом тяжелого течения клиническое излечение было констатировано у 18 пациентов (78,3%), снижение индекса РА81 в на 75% и более наблюдалось у 4 больных (17,4%) и в пределах от 74 до 50% регистрировалось у 1 (4,3%) больного.

В результате проведенного лечения клинической ремиссии у больных с тяжелым экссудативным псориазом удалось достичь у 2 (50%) больных, значительного улучшения у 1 (25%) больного и улучшения также у 1 (25%) больного.

В процессе проводимой терапии тимодепрессином ни у одного больного не было выявлено побочных эффектов и осложнений. Все пациенты хорошо переносили лечение.

В группе сравнения у больных, получавших традиционное лечение, регресс высыпаний происходил в более длительные сроки.

Так, во 2 группе больных, применявших традиционную терапию (п=54), только у 5 (9,2%) пациентов удалось достигнуть клинической ремиссии, у 20 больных (37%) после проведенного лечения было констатировано значительное улучшение и улучшение у 27 (50%) пациентов. У 2 больных (3,7%) кожный процесс оставался без изменений. Таким

образом, высокий терапевтический эффект (клиническая ремиссия и значительное улучшение кожного процесса) наблюдался только у 25 больных (46,3%).

Дальнейшие наблюдения за больными, получавшими тимодепрессин, проводились в сроки от 6 месяцев до 2-х лет и более.

Состояние стойкого клинического выздоровления сохранилось у 29 больных (53,7%) свыше года, причем у 7 (13%) из них рецидивов псориаза не наблюдалось на протяжении 2-х и более лег. Вместе с тем анализ полученных данных свидетельствовал о том, что паиболыпее число обострений псориатического процесса после проведенного лечения приходилось на временной интервал от 6 месяцев до 2 лет (75,9%). Как правило, в таких случаях повторное назначение тимодепрессина в короткие сроки (8-14 дней) позволяло купировать клинические проявления заболевания.

Наблюдение за больными псориазом, получившими традиционную терапию, проводили в сроки также до 2-х и более лет. После применения стандартной методики у 3-х больных (5,5%) рецидив заболевания возник вскоре после окончания лечения (1-3 месяца), клиническая ремиссия от 3 до 6 месяцев наблюдалась у 19 (35,2%) и от 6 месяце до 1 года у 22 пациентов (40,7%). Длительность клинической ремиссии свыше года была отмечена лишь в 18,5% наблюдений.

Мы изучали динамику иммунологических показателей после проведенной терапии Анализ полученных данных показал, что после проведенной терапии тимодепрессином у больных псориазом наблюдалась тенденция к нормализации и нормализация отдельных показателей клеточного звена иммунитета.

Таблица №11 Динамика показателей клеточного звена иммунитета у больных псориазом после проведенной терапии

Показатели Группа 1 11=28 Группа 2 п=26 Контроль п=30

До лечения После лечения До лечения После лечения

СОЗ+% 63,9±1,7 63,3±1,4 61,2±1Д* 60,2±1,2* 64,7±1,1

С04+% 45,5±0,8 44,2±0,5** 46,1±0,4* 42,6±1,8** 44,4±0,7

СИ 8+% 18,4±0,5* 19,6±1,1 15,1±1,2* 17,6±1,7** 20,3±0,8

С04+/С08+ (ИРИ) 2,5±0,4 2,2±0,1 3,0±0,3* 2,4±0,23** 2,18±0,5

Ж (СБ 16+), % 12,7±1,7 10,4±0,1 15,5±1,8* 11,4±0,1 10,6±1,2

*р<0,05 по сравнению с контролем

**р<0,05 по сравнению с исходным уровнем

Так, у больных первой группы количество Т-лимфоцитов снизилось, хотя и недостоверно, по сравнению с показателями до терапии, и не отличалось от контрольных значений. Уровень СБ4+ стал достоверно ниже по сравнению с исходным и не отличался от показателей группы контроля. Количество СБ8+ имело тенденцию к увеличению по сравнению с исходным и не имело достоверных отличий от показателей контрольной группы. На фоне терапии тимодепрессином значение ИРИ уменьшилось и приблизилось к норме, в результате снижения уровня Т-хелперов и повышения цитотоксических Т-лимфоцитов. Уровень СШ6+ имел тенденцию к снижению по сравнению с исходным и не имел достоверных отличий от контрольных значений.

Таблица №12 Динамика функционального состояния иммунокомпетентных клеток у больных псориазом после терапии

Показатели Группа 1 п=28 Группа 2 п=26 Контроль п=30

До лечения После лечения До лечения После лечения

С025+ 5,9±0,9* 4,3±0,2** 6,4±0,1* 4,4±0,8»* 4,0±0,5

СЭ71+ 4,8 ±0,3* 2,1±0,1** 8,1*0,2» 2,5±0,2** 2,0±0,9

Н1АЛЖ+ 12,2±0,8* 9,7±0,3** 15,4±0,7» 10,4±0,2** 10,2±1,1

СБ95+ 3,4*2,1 3,6±1,2 4,3±1,9 4,5±1,6 3,8±0,6

*р<0,05 по сравнению с контролем

**р<0,05 по сравнению с исходным уровнем

Как показали результаты исследования, у больных псориазом средней степени тяжести количество ранних маркеров активации СШ5+ и С071+ на фоне терапии тимодепрессином достоверно уменьшилось по сравнению с исходным уровнем и не отличалось от показателей группы контроля. Количество НЪАЛЖ+ также достоверно снизилось по сравнению с показателями до терапии и не имело отличий от контрольных значений. Уровень СБ95+ имел тенденцию к увеличению по сравнению с исходными показателями, однако достоверно не отличался от показателей группы контроля (таблица №12).

Положительная динамика клеточного звена иммунитета наблюдалась и у больных второй группы. Показатели СБЗ+, С04+, СВ8+, ИРИ, СБ 16+ после лечения тимодепрессином не отличались от контрольных значений. Уровень С025+ и С071+ достоверно снизился по сравнению с исходным уровнем и достоверно не отличался от

показателей группы контроля. Терапия тимодепрессином способствовала нормализации позднего маркера активации НЬА-011+. Количество С095+ незначительно повысилось по сравнению с исходным уровнем, и достоверно не отличалось от контрольных значений.

Таблица №13 Динамика уровня цитокинов в сыворотке крови больных псориазом после лечения тимодепрессином

(пкг/мл) Группа 1 Группа 2 Контроль

До лечения После лечения До лечения После лечения

Ил-2 33,2±2,2* 19,4±1,3** 36,8±1,8* 18,6±1,1** 17,9±1,9

Ил-6 19,6±1,4 17,3±0,1** 24,8±1,5* 18,5±0,2** 16,8±2,5

ФНО-а 59,4±3,1* 42,5±1,3** 72,б±2,5* 43,1±2,2** 41,2±2,6

ИНФ-у 86,8±4,4* 69,2+2,6** 112,7±1,5* 70,5*1,2** 68,3±2,8

*р<0,05 по сравнению с контролем

**р<0,05 по сравнению с исходным уровнем

Проведенная терапия способствовала восстановлению баланса цитокинов в сыворотке крови у больных псориазом (таблица №13).

Таким образом, результаты нашего исследования подтвердили участие иммунной системы в формировании патологического процесса при различных формах псориаза у детей. На основании полученных данных о механизме развития псориаза, выявленных в процессе исследования, предложен новый патогенетически обоснованный метод терапии заболевания с использованием тимодепрессина, вводимого посредством небулайзера. Доказана высокая терапевтическая эффективность использования препарата в лечении больных с псориазом.

Выводы

1. Псориаз у детей на современном этапе имеет целый ряд особенностей клинического течения. У детей дошкольного возраста было выявлено преобладание экссудативной формы дерматоза, что может быть обусловлено особенностями строения детской кожи с повышенной склонностью к экссудативным процессам. В возрастной группе от 7 до 11 лет (младший школьный возраст) наиболее часто отмечалась вульгарная и в меньшей степени экссудативная разновидность псориаза. Среди детей подросткового возраста (11-17 лет) преобладала вульгарная форма заболевания. У детей этого возраста экссудативная форма дерматоза зарегистрирована не была. Стала чаще диагностироваться ладонно-подошвенная разновидность псориаза, которая была отмечена в разных

возрастных группах, однако большинство случаев такого течения псориаза наблюдалось среди детей в возрасте от 11 до 17 лет.

2. У детей с различными формами псориаза, несмотря на, особенности, характерные для каждой клинической разновидности, отмечались основные общие компоненты иммунопатологического процесса, которые проявлялись снижением уровня Т-лимфоцитов с цитотоксической активностью, увеличением в крови СГ)4+, увеличением иммунорегуляторного индекса и активацией клеток иммунной системы. При псориазе выявлено увеличение содержания в сыворотке крови уровня исследуемых цитокинов ИЛ-2, ИЛ-6, ФНО-а и ИНФ-у. Нарушения иммунной системы коррелировали со степенью тяжести клинических проявлений.

3. На основании клинических и полученных иммунологических данных обследования, которые показали повышение активности Т-клеточного звена иммунной системы, были разработаны показания и противопоказания к применению нового неинвазивного метода лечения детей, больных псориазом с использованием препарата тимодепрессин, вводимого посредством небулайзера.

4. Тимодепрессин оказал влияние на активационные процессы и способствовал нормализации уровня исследуемых цитокинов. Предложенный метод иммунотерапии псориаза позволил повысить эффективность проводимого лечения по сравнению с традиционными методами терапии.

Практические рекомендации

1. Оценка тяжести течения заболевания должна быть основана на распространенности, степени выраженности объективных и субъективных симптомов в области высыпаний, наличия признаков прогрессирования, частоты рецидивов.

2. С диагностической и прогностической целью, а так же для выбора адекватного метода лечения больных псориазом целесообразно исследовать состояние Т-клеточного звена иммунитета, а также цитокиновый профиль.

3. При лечении детей, больных псориазом, иммуносупрессивная терапия тимодепрессином является наиболее рациональной, так как способствует более быстрой нормализации иммунологических показателей, купированию клинических симптомов и удлинению клинической ремиссии. Препарат целесообразно применять посредством небулайзера по следующей схеме: детям от 2 до 10 лет - 0,5 мл 0,25% раствора в 1,5 мл 0,9% раствора хлорида натрия на одну ингаляцию; детям от 11 до 17 лет - 1,0 мл 0,25% раствора в 1,5 мл 0,9% раствора хлорида натрия; ежедневно 1 ингаляция в день в течение 5 дней, затем 2 дня перерыв, и вновь пятидневный цикл.

4. Метод практически не имеет возрастных ограничений. Может применяться в виде монотерапии при различных клинических разновидностях псориаза средней и тяжелой степени тяжести.

Список научных работ, опубликованных по теме диссертации

1. Короткий Н.Г., Кашперова О.Г. Новый метод иммунотерапии псориаза у детей. // Актуальные вопросы дерматовенерологии. Сборник трудов юбилейной научно-практической конференции посвященной 85-летию кафедры дерматовенерологии и 5-летию кафедры дерматовенерологии ФПК и П11С ГОУ ВПО Иркутского ГМУ, 21-23 сентября 2006г. - Иркутск, 2006. - С. 32-34.

2. Короткий Н.Г., Кашперова О.Г. Результаты применения тимодепрессина при лечении больных различными формами псориаза. // XIII Российский Национальный Конгресс «Человек и лекарство». Сборник материалов конгресса. 3-7 апреля 2006г. -Москва, 2006. - С.175-176.

3. Короткий Н.Г., Кашперова О.Г., Короткий В.Н. Патогенетическое обоснование нового метода иммунотерапии псориаза у детей. // VI научно-практическая конференция «Социально-значимые заболевания в дерматовенерологии. Диагностика, терапия, профилактика» Сборник научных трудов. 28-29 сентября 2006г. - Москва, 2006. -С. 85-86.

4. Короткий Н.Г., Кашперова О.Г. Применение тимодепрессина в лечении псориаза у детей. // Материалы IV научно-практической конференции памяти профессораМашкиллейсона А.Л. -Москва,2006.-С.61-62.

5. Короткий Н.Г., Шарова Н.М., Кашперова О Г., Прокушева Т.В. Новые пути введения лекарственных средств при лечении хронических дерматозов. // Вестник последипломного медицинского образования. Материалы V научно-практической конференции «Новое в эстетической дерматологии: наука и практика» - 2006. - №3-4. - С. 42-45.

6. Короткий Н.Г., Кашперова О.Г. Применение препарата тимодепрессин для лечения псориаза у детей. // XIV Российский Национальный Конгресс «Человек и лекарство». Сборник материалов конгресса. 16-20 апреля 2007г. - Москва, 2007. - С.705.

7. Короткий Н.Г., Кашперова О.Г. Новые возможности иммунокоррекции псориаза у детей. // Актуальные вопросы и особенности дерматовенерологии в детском возрасте. Проблемы и перспективы. Сборник трудов юбилейной научно-практической конференции посвященной 15-летию кафедры дерматовенерологии педиатрического

факультета ГОУ ВПО РГМУ Росздрава и отделения дерматоаллергоогии ГУ РДКБ Росздрава, 24 мая 2007г. - Москва, 2007. - С. 83-85.

8. Короткий Н.Г., Кашперова О.Г. Особенности иммунных нарушений у больных псориазом детей. // Актуальные вопросы и особенности дерматовенерологии в детском возрасте. Проблемы и перспективы. Сборник трудов юбилейной научно-практической конференции посвященной 15-летию кафедры дерматовенерологии педиатрического факультета ГОУ ВПО РГМУ Росздрава и отделения дерматоаллергоогии ГУ РДКБ Росздрава, 24 мая 2007г.-Москва, 2007.-С.107-108.

9. Короткий Н.Г., Кашперова О.Г. Эффективность тимодепрессина у больных с псориазом: клиническое и иммунологическое исследование. // Вестник медицинского последипломного образования. - 2008.- №2 - С.7-10.

Заказ № 315. Объем 1 пл. Тираж 100 экз.

Отпечатано в ООО «Петроруш». г. Москва, ул. Палиха-2а, тел. 250-92-06 www.postator.ru

В настоящее время псориаз является одним из наиболее распространенных и тяжело протекающих дерматозов (Шарова Н.М., 1998; Кунгуров Н.В. и соавт., 2002; Короткий Н.Г., Уджуху В.Ю., 2007). По многочисленным данным в последние годы отмечается значительный рост заболеваемости этим дерматозом среди детей во всем мире, в том числе его тяжелыми и торпидно протекающими разновидностями (Айзятулов Р.Ф., 2001; Мазитова Л.П., Мурашкин Н.Н., 2007; Тлупова М.В., 2007).

Несмотря на многочисленные исследования этиологии и патогенеза псориаза, механизмы его развития остаются до конца невыясненными. Судя по данным последних лет, основу патогенеза псориаза составляют специфические сдвиги в функционировании иммунной системы (Матусевич C.JL, Кунгуров Н.В., 2000). Одним из основных патогенетических звеньев в иммунных изменениях является поляризация цитокинового профиля^ по пути Thl-типа. При этом наряду с повышением уровня ИЛ-1, 2, 6, 7, 8, ИНФ-у, ведущую роль в развитии воспаления играет повышение уровня ФНО-а (Кочергин Н.Г., Смирнова JI.M., 2005; Олисова О.Ю., 2005; Victor F.C., 2002). Показано, что псориаз протекает на фоне дисбаланса субпопуляционного состава Т-лимфоцитов, снижения супрессорной функции Т-лимфоцитов и последующей гиперпродукции сывороточных иммуноглобулинов, ЦИК, ряда физиологически активных веществ (Шарапова Г.Я., Короткий Н.Г., Молоденков М.Н., 1989; Грибова А.А., 2004).

Учитывая современные аспекты патогенеза псориаза, оправдано применение иммуносупрессивных средств и методов лечения этого дерматоза (Новиков А.И., 2006; Joachim J., 2005; Charlesworth E.N., 2006), среди которых следует отметить ароматические ретиноиды, ПУВА-терапию, циклоспорин А, метотрексат, моноклональные антитела к ФНО-а (инфликсимаб), кортикостероиды. Однако эти препараты имеют ряд ограничений в применении и вызывают серьезные побочные эффекты (Пинсон И.Я., 2006). Тем не менее, специфически направленная иммунотерапия обязательно должна проводиться с учетом особенностей течения псориаза у детей.

В этой связи большой интерес представляет изучение терапевтических возможностей при псориазе у детей отечественного препарата тимодепрессин, обладающего иммуносупрессивным действием и лишенный многочисленных побочных эффектов.

Целью настоящего исследования явилось на основании выявленных клинико-иммунологических особенностей течения псориаза у детей обосновать применение нового неинвазивного иммунокорригирующего метода лечения.

Для достижения цели были поставлены следующие задачи:

1. Изучить особенности клинического течения в разных возрастных группах. Выделить наиболее часто встречающиеся клинические варианты.

2. Изучить иммунопатологические механизмы псориаза, степень активации клеток иммунной системы, их синтетическую активность и уровень воспалительных цитокинов при различных формах псориаза.

3. На основании полученных данных обосновать применение тимодепрес-сина, вводимого посредством небулайзера, у детей с различными формами псориаза и оценить клиническую эффективность разработанного метода.

4. Изучить динамику показателей клеточного иммунитета и цитокинового профиля после проведенной терапии.

НАУЧНАЯ НОВИЗНА

Впервые проведено комплексное обследование детей с различными формами псориаза, включающее исследование показателей Т-клеточного звена иммунитета и следующих цитокинов: ФНО-а, ИНФ-у, ИЛ-2, ИЛ-6. На основании выявленных изменений больным была проведена патогенетически обоснованная, высоко эффективная терапия препаратом тимодепрессин. Показано, что тимодепрессин с успехом может применяться при среднетяжелом и тяжелом течении различных клинических разновидностей данного дерматоза. Выявлено, что наряду с выраженной клинической эффективностью препарат не обладает побочными'действиями и не вызывает осложнений, может быть использован как в стационаре, так и в амбулаторных условиях.

Впервые разработан и внедрен в практику метод небулайзерной терапии больных псориазом. Изучено влияние ингаляционного способа доставки тимодепрессина на клинические проявлениям и лабораторные показатели в процессе лечения. Показано преимущество небулайзерного способа доставки тимодепрессина по сравнению с другими методами лечения псориаза у детей. Доказана эффективность и безопасность небулайзерного способа доставки-иммуносупрессивного препарата тимодепрессин.

Впервые у детей, больных различными формами псориаза исследованы в динамике показатели клеточного иммунитета и уровень исследуемых цитокинов под влиянием проводимой терапии. Полученные данные свидетельствуют о том, что действие тимодепрессина не только угнетает продукцию ФНО-а, ИНФ-у, ИЛ-2, ИЛ-6, а оказывает также иммуносупрессивное влияние на Т-клеточный иммунитет, восстанавливая его баланс.

ПРАКТИЧЕСКАЯ ЗНАЧИМОСТЬ РАБОТЫ

Выполненная работа расширяет представления дерматологов о течении различных форм псориаза у детей, о возможных причинах развития заболевания и механизмах формирования патологического процесса. Результаты проведенной работы свидетельствуют о высокой клинической эффективности нового, неинвазивного метода иммунотерапии больных различными формами псориаза как среднетяжелого, так и тяжелого течения, 6 позволившего сократить сроки лечения и увеличить длительность ремиссии. Разработанный метод лечения псориаза у детей может использоваться в практическом здравоохранении.

ПОЛОЖЕНИЯ ВЫНОСИМЫЕ НА ЗАЩИТУ

1. Псориаз является заболеванием, при котором нарушения иммунной системы играют ведущую роль.

2. При псориазе имеются признаки активации Т-клеточного звена иммунной системы, характеризующиеся высокой степенью активации клеточно-опосредованных реакций, увеличенным количеством циркулирующих лимфоцитов, экспрессирующих маркеры ранней активации CD25+, CD71+ и поздний маркер активации HLA-DR+. Дисрегуляторные нарушения сопровождаются повышенной продукцией исследуемых цитокинов. ИЛ-2, ФНО-а, ИНФ-у и ИЛ-6, способствующих развитию аутоиммунного воспаления. Установленные иммунологические изменения достоверно коррелируют со степенью тяжести патологического процесса.

3. Выбор терапии для лечения детей, больных псориазом должен проводиться с учетом показателей иммунного статуса и цитокинового профиля.

4. Использование отечественного препарата тимодепрессин при лечении различных форм псориаза у детей патогенетически обосновано и обеспечивает более высокий терапевтический эффект по сравнению с традиционными методами лечения.

ВНЕДРЕНИЕ В ПРАКТИКУ.

На основании результатов исследования разработан и внедрен в практику новый метод иммунокорригирующей терапии различных форм псориаза у детей. Полученные результаты также используются в программе подготовки студентов, интернов и клинических ординаторов на кафедре дерматовенерологии педиатрического факультета ГОУ ВПО РГМУ Росздрава.

На базе отделения дерматоаллергологии Российской Детской Клинической Больницы создан кабинет ингаляционной терапии, оснащенный современными небулайзерами.

АПРОБАЦИЯ РАБОТЫ.

Материалы научной работы доложены на совместной научно-практической конференции кафедры дерматовенерологии педиатрического факультета РГМУ и отделения дерматоаллергологии РДКБ; на X всероссийской конференции дерматовенерологов "Организация оказания дерматовенерологической помощи в современных условиях", посвященной 85-летию Центрального Научно-исследовательского Кожно-Венерологического Института в 2006 году; на Юбилейной научно-практической конференции, посвященной 85-летию кафедры дерматовенерологии Омской государственной, медицинской академии в 2006 году; на VI научно-практической конференции' "Социально значимые заболевания в дерматовенерологии. Диагностика, терапия, профилактика" в 2006 году; на XIV национальном конгрессе "Человек и лекарство" в 2007 году; на Юбилейной научно-практической конференции, посвященной 15-летию- кафедры дерматовенерологии педиатрического факультета ГОУ ВПО РГМУ Росздрава и отделения дерматоаллергологии ГУ РДКБ Росздрава в 2007 году.

СОДЕРЖАНИЕ ДИССЕРТАЦИИ.

Диссертация изложена на 140 страницах, иллюстрирована 17 таблицами, 15 рисунками и 23 фотографиями. Работа состоит из введения, литературного обзора, глав, содержащих описание собственных исследований, обсуждения. Список литературы содержит 301 источник, в том числе 165 отечественных и 136 зарубежных авторов.

выводы

1. Псориаз у детей на современном этапе имеет целый ряд особенностей клинического течения. У детей дошкольного возраста было выявлено преобладание экссудативной формы дерматоза, что может быть обусловлено особенностями строения детской кожи с повышенной склонностью к экссудативным процессам. В возрастной группе от 7 до 11 лет (младший школьный возраст) наиболее часто отмечалась вульгарная и в меньшей степени экссудативная разновидность псориаза. Среди детей подросткового возраста (11-17 лет) преобладала вульгарная форма заболевания. У детей этого возраста экссудативная форма дерматоза зарегистрирована не была. Стала чаще диагностироваться ладонно-подошвенная разновидность псориаза, которая была отмечена в разных возрастных группах, однако большинство случаев такого течения псориаза наблюдалось среди детей в возрасте от 11 до 17 лет.

2. У детей с различными формами псориаза, несмотря на особенности, характерные для каждой клинической разновидности, отмечались основные общие компоненты иммунопатологического процесса, которые проявлялись снижением уровня Т-лимфоцитов с цитотоксической активностью, увеличением в крови CD4+, увеличением иммунорегуляторного индекса и активацией клеток иммунной системы. При псориазе выявлено увеличение содержания в сыворотке крови уровня исследуемых цитокинов ИЛ-2, ИЛ-6, ФНО-а и ИНФ-у. Нарушения иммунной системы коррелировали со степенью тяжести клинических проявлений.

3. На основании клинических и полученных иммунологических данных обследования, которые показали повышение активности Т-клеточного звена иммунной системы, были разработаны показания и противопоказания к применению нового неинвазивного метода лечения детей, больных псориазом с использованием препарата тимодепрессин, вводимого посредством небулайзера.

4. Тимодепрессин оказал влияние на активационные процессы и способствовал нормализации уровня исследуемых цитокинов. Предложенный метод иммунотерапии псориаза позволил повысить эффективность проводимого лечения по сравнению с традиционными методами терапии.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ.

1. Оценка тяжести течения заболевания должна быть основана на распространенности, степени выраженности объективных и субъективных симптомов в области высыпаний, наличия признаков прогрессирования, частоты рецидивов.

2. С диагностической и прогностической целью, а так же для выбора адекватного метода лечения больных псориазом целесообразно исследовать состояние Т-клеточного звена иммунитета, а также цитокиновый профиль.

3. При лечении детей, больных псориазом, иммуносупрессивная терапия тимодепрессином является наиболее рациональной, так как способствует более быстрой нормализации иммунологических показателей, купированию клинических симптомов и удлинению клинической ремиссии. Препарат целесообразно применять посредством небулайзера по следующей схеме: детям от 2 до 10 лет - 0,5 мл 0,25% раствора в 1,5 мл 0,9% раствора хлорида натрия на одну ингаляцию; детям от 11 до 17 лет — 1,0 мл 0,25% раствора в 1,5 мл 0,9% раствора хлорида натрия; ежедневно 1 ингаляция в день в течение 5 дней, затем 2 дня перерыв, и вновь пятидневный цикл.

4. Метод практически не имеет возрастных ограничений. Может применяться в виде монотерапии при различных клинических разновидностях псориаза средней и тяжелой степени тяжести.