Автореферат и диссертация по медицине (14.00.11) на тему:Патогенетическое обоснование комплексной терапии атопического дерматита у детей

На правах рукописи

Сидоренко Ольга Анатольевна

ПАТОГЕНЕТИЧЕСКОЕ ОБОСНОВАНИЕ

КОМПЛЕКСНОЙ ТЕРАПИИ АТОПИЧЕСКОГО ДЕРМАТИТА У ДЕТЕЙ

14 00 11 - кожные и венерические болезни

АВТОРЕФЕРАТ диссертации на соискание ученой степени доктора медицинских наук

МОСКВА, 2007

003061512

Работа выполнена в Государственном образовательном учреждении высшего профессионального образования «Российский государственный медицинский университет Федерального агентства по здравоохранению и социальному развитию»

Научный консультант. Доктор медицинских наук, профессор Гаврилович

Официальные оппоненты

Доктор медицинских наук, профессор

Николаевич

Доктор медицинских наук, профессор Васильевич

Доктор медицинских наук, профессор Алексеевич

Ведущее научное учреждение ГОУ ВПО Российский университет дружбы народов (Москва)

Защита диссертации состоится »¿-¿г 12007 года на

заседании диссертационного совета Д 208.040 10 при Московской медицинской академии им. ИМ Сеченова по адресу 119992 Москва, ул. Трубецкая, д.8, стр 2

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке ГОУ ВПО ММА им ИМ Сеченова по адресу: 117998 Москва, Нахимовский проспект, Д 49

Автореферат разослан «_»_2007 г

Короткий Николай

Потекаев Николай Неудахин Евгений Баткаев Эдуард

Ученый секретарь диссертационного совета Доктор медицинских наук, профессор

Светлана Ильинична Эрдес

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ Актуальность проблемы.

Проблема атопического дерматита (АД) является одной из наиболее актуальных в дерматологии и педиатрии Она имеет большое медико-социальное значение в связи со значительной распространенностью АД и тенденцией к затяжному тяжелому его течению, что приводит к резкому снижению качества жизни, к формированию психосоматических расстройств, и в итоге к социальной дезадаптации (Кочергин НГ, 2001, Львов АН, 2001, НГ Короткий и соавт, 2003, Субботина МА, 2005, Taneb С, Масу G, Sibaud V, 2004, Bos JD, 1997, 1999, 2004) Частота АД среди детей достигает 15-20 % (Балаболкин ИИ, Гребенюк ВН, 1999, Бапаболкин ИИ, 2004)

В настоящее время достигнуты определенные успехи в изучении патогенеза АД, который определяют как иммуноопосредованный дерматоз с генетической предрасположенностью Однако до настоящего времени сохраняется необходимость исследования механизмов развития этого заболевания, разработки и совершенствования безопасных и эффективных методов лечения АД у детей

С позиций современных достижений клинической иммунологии и генетики атопия определяется как способность организма к повышенной продукции IgE в ответ на действие аллергенов Она связана с наследственной предрасположенностью к аллергии, Th2-клеточным иммунным реакциям, последующим развитием аллергического воспаления и неспецифической гиперреактивности тканей, вовлекаемых в аллергический процесс (Тихомиров А А, 2002, Короткий Н Г и соавт, 2003, Балаболкин ИИ, 2003, Barnes К S, 2000)

В патогенез атопических болезней вовлечены гены, осуществляющие контроль иммунного ответа, факторы, обуславливающие развитие аллергического воспаления (медиаторы воспаления, хемокины, молекулы межклеточной адгезии), гены цитокинов и рецепторы к ним, гены внутриклеточных сигнальных молекул (Коненков В И , Свечникова Н Н , Флек Е В , 2003, Kato А , Fukai К et al, 2003)

Взаимодействие клеток иммунной системы при развитии аллергического воспаления осуществляется при высвобождении цитокинов ИлЗ, Ил4, Ил5, Ил13, GM-KSF, которые координируют активацию тучных клеток, базофилов, эозинофилов и индуцируют продукцию IgE В-лимфоцитами Преобладание активности ТЬ2-типа иммунного ответа при АД приводит к снижению активности Thl-лимфоцитов и связанному с ней дефициту ИФНу (Эртнеева И Я , 2005, Kim К Н et al, 2004)

Недостаточность ИФНу, в свою очередь, снижает контроль за синтезом и экспрессией Ил4, Ил 13, IgE В то же время частота вторичного инфицирования при АД может быть связана с приобретенной иммунной недостаточностью, при которой определяется снижение защитных механизмов, фагоцитарной способности нейтрофилов, функциональной активности NK-клеток, секреторная недостаточность ИФНу (Долгина Е Н , Беляев Д Л , Щербакова М Ю , 2006)

Нарушения механизмов иммунной регуляции при АД неоднозначны, так как у 25-30% больных не обнаруживается высокого уровня IgE ИФНу имеет тенденцию к повышенному содержанию, а Ил4 не отличается высокими значениями Многие исследователи утверждают (Нишева Е С и соавт , 2003, Матушевская Е В и соавт , 2004, Субботина М А, 2005), что высокий уровень продукции IgE не всегда коррелирует со степенью тяжести атопического дерматита В связи этим возникает предположение о возможных различных механизмах нарушений иммунной регуляции при АД, что необходимо учитывать при разработке патогенетической терапии различных вариантов болезни

Важное значение при АД имеет нейроэндокринная регуляция иммунного ответа Известно, что стрессовая реакция зависит как от характеристик стрессорных факторов, так и от адаптационных возможностей организма Исследования, проведенные рядом нейрофизиологов (Sakami S et al, 2004), демонстрируют связь пассивной стратегии поведения в условиях стресса со снижением уровня моноцитов, Т-лимфоцитов и повышением содержания эозинофилов в крови В то же время определяется низкий уровень продукции ИФНу лимфоцитами периферической крови Установлено, что тип акцентуации личности связан с особенностями гуморального иммунитета В этой

связи представляется интересным изучить риск развития психоэмоциональных нарушений у детей, страдающих АД, определить типологию аффективных расстройств и разработать методы их коррекции с направленной иммунокоррекцией в комплексной терапии

К направленной иммунокоррекции относится иммуносупрессивная терапия АД Используются эффективные средства такие, как циклоспорин А (сандиммун-неорал), топические кортикостероидные препараты, которые обладают определенными побочными эффектами и осложнениями, что ограничивает их применение в детской дерматологической практике Тимодепрессин - синтетический дипептид, обладает супрессивным действием в отношении активированных клеток-предшественников В процессе изучения клинической эффективности препарата при лечении псориаза, экземы, склеродермии, аутоиммунного тиреоидита, заболеваний крови была установлена его безопасность и высокая эффективность Известно, что тимодепрессин не вызывает побочных эффектов, присущих другим препаратам супрессивного действия Развитие вторичного инфицирования у больных АД приводит к утяжелению течения заболевания Панавир -противовирусный препарат растительного происхождения, способствует восстановлению неспецифической защиты организма и индукции эндогенного интерферона, в связи с чем его можно использовать при лечении осложненных форм АД Многие исследователи подчеркивают важнейшую роль психоэмоциональных расстройств при длительном течении АД и значительное повышение эффективности комплексной терапии при использовании средств, корригирующих аффективные состояния Наше исследование направлено на изучение и разработку методов комплексной терапии АД у детей

Цель:

Изучить закономерности развития атопического дерматита у детей, используя современные концептуальные взгляды на патогенез заболевания, включающие генетические, иммунологические и нейровегетативные аспекты, и с учетом выявленных нарушений взаимодействия многокомпонентной системы разработать патогенетический подход к комплексной терапии этого заболевания

Задачи:

1 Выявить некоторые клинические особенности атопического дерматита у детей и роль генетических факторов в его формировании

2 Определить возможные ассоциации полиморфизма гена р40 Ил 12 при атоническом дерматите и его влияние на определенные этапы иммунопатогенеза

3 Установить степень активации клеток иммунной системы при атопическом дерматите у детей и их участие в аллергическом воспалении

4 Оценить степень дисбаланса цитокинов, влияющих на формирование ТЬ2/ТЫ-типы иммунного ответа при атопическом дерматите

5 Определить патогенетическую роль психогенных расстройств в развитии атопического дерматита у детей и установить их взаимосвязь с аффективной типологизацией

6 На основании клинико-иммунологических особенностей различных вариантов атопического дерматита у детей определить направленность иммунотерапии

7 Патогенетически обосновать и оценить клиническую эффективность применения тимодепрессина и панавира, препаратов антидепрессивной направленности в комплексной терапии атопического дерматита у детей

Научная новизна работы.

Впервые на большом клиническом материале проведена комплексная научно-исследовательская работа, основанная на современной концепции патогенеза атопического дерматита, отражающей клинические, генеалогические, генетические, иммунологические и психоэмоциональные аспекты Впервые при АД определялись возможные ассоциации полиморфизма гена 1188А/С Было установлено достоверное снижение частоты аллеля А у больных атопическим дерматитом по сравнению со здоровыми детьми, что свидетельствует о сниженной экспрессии Ил 12 и его участии в патогенезе заболевания за счет влияния на баланс ТЫ/ТЬ2 Определено нарушение

взаимодействия Т- и В-лимфоцитов при формировании аллергического воспаления, выявлено преобладание процессов активации над апоптозом В-лимфоцитов и дисбаланс цитокинов, влияющих на дифференцировку В-лимфоцитов в антителпродуцирующие клетки Преобладание активационных процессов определило направленную супрессивную иммунокоррекцию с использованием тимодепрессина Впервые продемонстрирована возможность применения высокоэффективного восстановления защитных механизмов при развитии осложнений атопического дерматита с использованием панавира Проведенные исследования аффективных расстройств показали преобладание выраженной тревожности у детей с атопическим дерматитом, а при длительном, тяжелом течении заболевания определялись признаки астено-тревожных состояний, разработана психокорригирующая терапевтическая тактика На основании динамического наблюдения за больными атопическим дерматитом разработан комплекс лечебных мероприятий, позволяющих адекватно влиять на патогенетически значимые нарушения, приводящие к развитию патологического процесса

Практическая значимость.

Практическая ценность выполненной работы заключается в расширении представлений врачей - детских дерматологов, педиатров, аллергологов о возможных причинах развития атопического дерматита и механизмах формирования патологического процесса Проведенные исследования уточняют роль нарушений взаимодействия клеток иммунной системы, принимающих участие в развитии аллергического воспаления, выявленные психосоматические изменения выступают в качестве одного из нарушенных компонентов системы взаимодействия Разработан высокоэффективный и безопасный метод лечения, включающий направленную иммуносупрессию и коррекцию психоэмоциональных расстройств, а также при развитии осложнений терапия, влияющая на защитные механизмы Комплекс исследований позволяет оценить степень выраженности патологического процесса и определить прогноз заболевания, а также использовать его для контроля за эффективностью проводимой терапии

Положения, выносимые на защиту.

1 Развитие атопического дерматита обусловлено генетическими факторами, формирующими наследственную предрасположенность к возникновению заболевания В патогенез атопического дерматита вовлечены гены, осуществляющие контроль иммунного ответа, гены цитокинов и рецепторов к ним

2 Развитие аллергического воспаления при атопическом дерматите обусловлено нарушениями взаимодействия клеточных систем, высокой степенью активации клеток иммунной системы, дисбалансом цитокинов, определяющим влияние на выраженность типа иммунного ответа

3 Степень тяжести атопического дерматита коррелирует с нарушениями регуляции иммунного ответа и преобладанием активационных процессов над апоптозом, дисбаланс цитокинов приводит к потере контроля над процессами пролиферации и дифференцировки определенных субпопуляций лимфоцитов Важная роль в развитии осложнений атопического дерматита принадлежит снижению защитных механизмов и развитию вторичной иммунной недостаточности

4 Аффективные расстройства у детей с атопическим дерматитом оказывают отрицательное влияние на течение патологического процесса даже при слабовыраженных симптомах и связаны с низкими адаптационными возможностями больных На фоне течения атопического дерматита с депрессивными расстройствами формируются устойчивые нарушения вегетовисцерального характера, свидетельствующие о стрессовой природе заболевания

5 Направленная иммунокоррекция с учетом преобладания активационных процессов, степени выраженности иммунной недостаточности при развитии осложнений в комплексе с коррекцией психосоматических расстройств является адекватным методом лечения, оказывающим позитивное влияние на нарушения многокомпонентной системы взаимодействия

Апробация работы. Материалы диссертационной работы доложены и обсуждены на совместной научно-практической конференции кафедры дерматовенерологии педиатрического факультета,

кафедры детских болезней №2 педиатрического факультета РГМУ, на II (г Воронеж, 2004) и III (г Санкт-Петербург, 2005) педиатрическом форуме, на IX Всероссийском съезде дерматовенерологов (Москва, 2005), на 2 конференции в системе постдипломного медицинского образования (Санкт-Петербург, 2005), на XIII Национальном конгрессе «Человек и лекарство» (Москва, 2006), на научно-практической конференции «Терапия социально значимых заболеваний в дерматовенерологии Новые лекарственные препараты и средства в дерматологии и косметологии» (Москва, 2004), «Рахмановские чтения» (Москва, 2005)

Публикации.

По теме диссертации опубликовано 30 научных работ, монография, 2 патента

Внедрение в практику. Полученные результаты внедрены в практику работы дерматоаплергологического отделения ГУ РДКБ, используются в учебной программе кафедры дерматовенерологии педиатрического факультета ГОУ ВПО РГМУ Росздрава, в программе общего усовершенствования врачей-дерматовенерологов на курсе детской дерматовенерологии и клинической микологии ФУВ ГОУ ВПО РГМУ

Содержание диссертации. Диссертационная работа изложена на 176 страницах, иллюстрирована таблицами 35, рисунками 25 Список литературы содержит 247 отечественных и иностранных источников

СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ

Материалы и методы исследования.

Клинические и лабораторные исследования проводились на базе отделения дерматоаллергологии ГО Российской детской клинической больницы Росздрава, на кафедре дерматовенерологии педиатрического факультета ГОУ ВПО Российского государственного медицинского университета Росздрава, в лаборатории клинической иммунологии ГО Института трансплантологии и искусственных органов и в Институте

молекулярной медицины ГОУ Московской медицинской академии им И М Сеченова

Комплексное обследование детей с атопическим дерматитом включало клинические исследования, в том числе анамнестические, генеалогические, психодиагностические методы, лабораторные исследования (иммунологические проточная цитофлуорометрия и иммуно-ферментный анализ, генетические ПЦР и ПДРФ), функциональные методы (УЗИ, ЭКГ, КИГ)

Определяли степень тяжести АД по коэффициенту ЗССЖАО до лечения, в процессе проводимой терапии, а также после проведенного курса лечения

Под нашим наблюдением находилось 305 детей с атопическим дерматитом, в возрасте от 2 до 16 лет Среди них было 128 мальчиков (41,9%) и 177 девочек (58,1%) Длительность заболевания варьировала от 1,7 месяца до 14 лет Заболевание началось в раннем возрасте у большинства детей (от 10 дневного возраста до 5,5 лет)

Искусственное вскармливание, докорм различными смесями, раннее введение прикорма явилось пусковым фактором развития атопического дерматита у 139 детей (45,5%) Первые симптомы заболевания у 43 детей (14,1%) появились практически сразу после проведения профилактических прививок У 43 пациентов (14,1%) атопический дерматит возник после перенесенных инфекционных заболеваний и медикаментозного лечения У 14 детей старше года (4,6%) атопический дерматит развился после нервного перенапряжения или после перенесенного стресса В 21,6% случаев (66 детей) возможной причины установлено не было

У всех детей заболевание носило упорный, хронический рецидивирующий характер Пациенты с давностью заболевания более 3 лет неоднократно получали стандартную терапию в амбулаторных условиях и стационарах, которая включала антигистаминные препараты (супрастин, тавегил, кларитин), гипосенсибилизирующие средства (препараты Са, тиосульфат 1Ма), седативные препараты (седативные

микстуры, ново-пассит, транквилизаторы), ферментные препараты (фестагт, мезим-форте, панзинорм), витамины Наружно использовались мази и пасты с ихтиолом, нафталаном, АСД (III фр), различные смягчающие и увлажняющие кремы, а также мази и кремы, содержащие кортикостероидные препараты, при наличии вторичной инфекции назначались антибактериальные мази Терапия в большинстве случаев была малоэффективной, вскоре после окончания лечения наступали последующие рецидивы Средняя продолжительность ремиссий до 1 месяца была констатирована у 80 больных (26,2%), от 1 до 3 месяцев - у 179 человек (58,5%), от 4 до 6 месяцев - у 32 детей (10,5%), более 6 месяцев - у 14 пациентов (4,6%)

У 94% больных АД были выявлены сопутствующие заболевания бронихальная астма у 31%, у 11,1% - аллергический ринит, у 7,6% -поллиноз и у 3,8% - крапивница и отек Квинке, у 2,4% -аллергический конъкжтивит Были обнаружены дискннезия желчевыводящих путей у 94%, реактивный панкреатит у 56,7%, астено-невротический синдром у 25,5%, хронический тонзиллит у 15,1%, аденоидные вегетации у 14,4%, вазомоторный ринит у 10,5%, дисметаболическая нефротпатия у 61,9%

Течение АД осложнялось стафило- и стрептостафилодермией у 21%, кандидоз слизистых оболочек и складок кожи у 9,5%, вирусные поражения кожи - у 24,6% У 24 больных атопическим дерматитом (7,8%) была выявлена чесотка

При анализе провоцирующих рецидивы факторов были определены следующие пищевые (61%), лекарственные, психоэмоциональные (18%), обострение хронической инфекции и простудные заболевания, аэроаллергены, изменение метеорологических условий (21%), воздействие различных раздражителей

Легкое течение АД со средним значением SCORAD 15 наблюдалось у 15,7% детей, средняя степень тяжести (35) у 56,1% детей, тяжелое течение - у 28,2%

Табл 1 Распределение больных атопическим дерматитом по клиническим формам и степени тяжести течения заболевания

Клинические формы Степень тяжести заболевания Всего

легкая средняя тяжелая

абс % абс % абс % абс %

Экссудативная 3 0,9 2 0,6 1 0,3 6 1,9

Эритемато-сквамозная 16 5,3 52 17,1 18 5,9 86 28,2

Эритем ато-сквамозная с лихенификацией 17 5,7 59 19,4 32 10,5 108 35,4

Лихеноидная 9 2,9 54 17,7 32 10,5 95 31,1

Пруригинозная 3 0,9 4 1,3 3 0,9 10 3,3

Всего 48 15,7 171 56,1 86 28,2 305 100

Для определения состояния вегетативной нервной системы проведена кардиоинтервалогафия 54 детям с АД в возрасте от 4 до 7 лет Интегральный показатель КИГ (индекс напряжения в покое ИН) представлен в таблице 2

Табл 2 Характер изменений ИН в покое у детей с атопическим дерамтитом

Группы наблюдения Индекс напряжения в покое у больных АД

Больные АД (п=54) 29,3+7,3

Здоровые дети 94+15,0

достоверность р<0,001

У больных атопическим дерматитом наблюдается достоверное снижение ИН, что отражает ваготоническую направленность вегетативной

регуляции Из ваготонических признаков отмечалось повышенное потоотделение, склонность к гиперемии кожных покровов, влажность кистей рук и стоп, брадикардия, трудности при засыпании и пробуждении

По результатам КИГ ваготония обусловлена недостаточностью симпатического (уменьшение АМо) с одновременным повышением парасимпатического (увеличение ДХ) влияния (табл)

Табл 3 Показатели КИГ у больных атопическим дерматитом и

здоровых детей

контингент Показатели КИГ

Мо, с АМо, % ДХ, с

Больные АД (п=54) 0,724+0,088 14,4+3,7 0,34+0,067

Здоровые (и=150) 0,62+0,03 27+1,0 0,23+0,05

достоверность р<0,05 <0,001 <0,05

В результате проведенной КИГ была выявлена гиперсимпа-тикотония, которая в сочетании с ваготонией может быть определена как компенсаторная реакция организма на острый стресс при обострении атопического дерматита Результаты свидетельствуют о снижении адаптационно-компенсаторных реакций у детей с АД, значительных изменениях вегетативного гомеостаза, что оказывает существенное влияние на течение патологического процесса

Мы составили и проанализировали 140 родословных, из них 84 -детей с АД и 56 здоровых детей в качестве контроля При анализе родословных детей контрольной группы выделено 1615 родственников пробанодов, из них 839 женщин (51,9%) и 776 мужчин (48,1%) Различными заболеваниями страдали 414 человек (25,6%) Больных женщин было почти в 2 раза больше, чем мужчин (61,0% и 39,% соответственно) Группа аллергических заболеваний в 1,5 раза чаще регистрировалась по материнской линии пробанда, чем по отцовской (12,9% и 8,6% соответственно, р<0,05) Наиболее часто регистрировалась поливалентная пищевая аллергия (4,1% и 2,8% по материнской и по

отцовской линиям соответственно), атопический дерматит (3,1% и 2%) и поллиноз (2,3% и 2%) Полученные данные подтверждают активирующее влияние женского генотипа на распространение аллергической патологии

При анализе родословных было установлено, что у родственников пробандов с АД различные заболевания встречались в 2 раза чаще, чем у родственников контрольной группы (51,4% и 25,6% соответственно, р<0,001), независимо от пола пробанда Однако, анализ суммарной частоты различных заболеваний не выявил достоверных различий среди родственников по отцовской и материнской линиям, в то время как в контрольной группе достоверно преобладала заболеваемость по материнской линии Доля аллергических болезней в родословных пробандов с АД составляет в сумме более 50% от всех больных родственников, что почти в 2,5 раза превышает заболеваемость аллергическими болезнями среди родственников контрольной группы (51,9% и 21,5% соответственно, р<0,001)

Табл 4 Сравнительная характеристика особенностей течения атопического дерматита у пробандов с различными вариантами в семьях по аллергическим заболеваниям

Пробанд мальчик Пробанд девочка

Тяжесть течения АД, % Тяжесть течения АД, %

тяжелое ср-тяжел легкое тяжелое ср-тяжел легкое

Больны оба родителя 60 50 14,3 80 0 14,3

Больна мать 20 25 14,2 10 75 14,2

Болен отец 20 0 28,6 10 25 28,6

Оба родителя здоровы 0 25 42,9 0 0 42,9

Тяжелое течение атопического дерматита чаще всего наблюдалось в варианте, когда оба родителя были больны (у 60% пробандов мальчиков и 80% девочек) Легкая степень течения атопического дерматита наблюдалась в семьях при здоровых родителях (42,9% у пробандов обоих полов)

Атонический дерматит является заболеванием, связанным с ТН2, при котором в качестве индуктора цитокинового профиля важную роль играет Ил 12

Мы провели исследование частоты аллелей и генотипов этого у пациентов с атопическим дерматитом (п=54) в возрасте от 9 до 16 лет и сравнили с контрольной группой (п=64), в которую вошли лица европеоидной расы, той же возрастной категории, не имеющие каких-либо признаков атопии Для установления наличия связи данного БЫР Ил 12В с атопическим дерматитом мы использовали ПЦР (полимеразную цепную реакцию) и анализ ПДРФ (анализ полиморфизма длинн рестрикционных фрагментов)

Табл 25 Распределение частот аллелей и генотипов полиморфного варианта 1188А/С гена 1Ы2В в выборке больных атопическим дерматитом

и в контрольной группе и результаты их сравнительного анализа

Генотип и аллели больные АД (п=54) Здоровые (п=68) Р

Кол-во % Кол-во %

А/А 20 37,03 40 58,8 3

А/С 28 51,85 22 32,4 3

С/С 6 11,11 6 8,8 н/з

А 68 62,9 102 75,0 3

С 40 37,1 34 25,0 3

3 - значимо

Как видно, отмечается существенная разница в распределении генотипов у пациентов с атопическим дерматитом по сравнению с контрольной группой Частота аллелей А у больных АД достоверно

ниже, чем в контрольной группе Эти данные согласуются с данными литературы, где демонстрируется сниженная продукция Ил12 моноцитами после стимуляции липополисахаридом у пациентов с атопическим дерматитом Таким образом, подтверждается участие Ил 12 в патогенезе АД за счет влияния на баланс ТЫ/ТИ2, в результате, малое количество которого опосредованно влияет на развитие дисбаланса цитокинов, низкий уровень ИФНу и недостаточную регуляцию иммунного ответа при аллергическом воспалении

У больных АД в период обострения наблюдается достоверное снижение относительного количества Т-лимфоцитов (СОЗ+) за счет уменьшения цитотоксических лимфоцитов (С08+) Относительное содержание хелперно-индукторных лимфоцитов (СБ4+) не имеет достоверных отличий от контрольных значений Полученные результаты свидетельствуют о повышении содержания в крови больных АД примированных антигеном В-лимфоцитов (С072+) Содержание В-лимфоцитов с поверхностным антигеном т!§М достоверно выше, чем в контрольной группе более чем в 2 раза У больных АД по сравнению со здоровыми донорами в 1,8 раза больше В-лимфоцитов с поверхностным антигеном ш1§0 Также достоверно повышены предшественники плазматических клеток (С038+) У больных АД повышены все дифференцированные формы В-лимфоцитов Практически все новообразованные формы В-лимфоцитов ^М позитивны, что свидетельствует о хроническом течение аллергического воспаления при атопическом дерматите Высокий уровень поверхностных молекул т^в свидетельствует о высокой синтетической способности специализированных иммуноглобулинов, а повышенное содержание антигена СБ38+ подтверждает высокий потенциал В-лимфоцитов в отношении интенсивного синтеза иммуноглобулинов Включение В-клеточного звена иммунной системы развитие и поддержание воспаления при АД направлено на процессы активации, дифференцировки лимфоцитов и синтез иммуноглобулинов

Г 02 О С072 т1&М га^О С 03 8 СБ 23

Увеличение содержания в периферической крови больных АД дерматитом всех форм В-лимфоцитов связано с постоянной стимуляцией В-клеточного звена иммунной системы. Характерно значительное (более, чем в 6 раз) повышение содержания лимфоцитов, несущих поверхностный рецептор СОЗО+, который является маркером ТЬ2-клеток.

30

20- п

Ю 1 ь— | Т1

1

Й: легкая средняя тяжелая контроль

□ С02С 11 18,7 18,(5 10,1

■ С072 9,2 16,6 14,1 9,4

□ С038 15,2 ш 19,4 8,5

Рис. 2. Содержание общею количества В-лимфоцитов (С 1320+) и гримированных В-лимфоцитов (СЭ72+) у больных с различной степенью тяжести атонического дерматита.

Уровень премированных ^-лимфоцитов (С072+) у больных с легким течением заболевания не имел достоверных отличий от здоровых доноров. У больных со средней степенью тяжести ЛД количество клеток было повышено в 1,8 раза но сравнению с контролем. При тяжелом течении заболевания уровень 0072+ был ниже, чем у больных со средней степенью тяжести, но достоверно превышал контрольные значения (рис.2).

Очевидно при АД экспрессия СП72+ увеличивается по мере утяжеления течения заболевания совместно с повышением СШЗ+, но у больных с тяжелым течением становится равной количеству С1)23+ и при этом увеличивается количество предшественников плазматических клеток (СП38+). Высокий уровень совместной экспрессии поверхностных рецепторов С023+ и СП72+ В-лимфоцитов в ходе развития воспаления свидетельствует о трансформации зрелых В-лимфоцитов в антител-продуцирующие клетки. При активации В-лимфоцитов складываются условия, способствующие ряду дифференци-ровочных изменений, направленных на образование клеток-ироду центов.

Процесс непрерывной антигенной стимуляции ведет к активации В-клеток, в процессе диффере нцировки премированные В-Лимфоциты трансформируются в антител продуцирующие (^В-продуцирующие) плазматические клетки. По мере утяжеления процесса изменяется соотношение СР23/С072.

Рнс. 3, Соотношение СП)23/С1)72-лимфоцигов при различной степени тяжести атопического дерматита.

□ со23 истг асо23/ст2

Активация лимфоцитов преобладает во всех группах больных АД, что отражается и увеличении количества ранних маркеров активации -С025+, СЭ71+, С054+ (1САМ).

Содержание С095+-лимфоцитов при тяжелом течении атонического дерматита снижено по сравнению с уровнем этого рецептора у больных легким течением, у которых напротив отмечено повышение количества СИ95+.

Рис. 4. Соотношение С025/С095 и НЬА-0Я/С095.

^ Л—

/ / А-Я 1 - —

легкая средняя тяжелая контроль

□ С025/СШ5

□ М1Л-ОК/СШ5

Количество лимфоцитов, экспресс ирующих рецепторы ранней (СЭ25+) и поздней активации (11ЬЛ-ОК+) повышается в 2-2,5 раза при средней И тяжелой степени тяжести атонического дерматита, Активационные соотношения С025/СИ95 и НЬА-ОК/С095 отражают преобладание процессов активации клеток иммунной системы над аиоптозом при атоническом дерматите, особенно при тяжелом его течении.

При АД наблюдается повышение содержания активационных маркеров (С023+, С025+, СП71+, Н^АфК, С054+) за исключением С095+. Полученные результаты свидетельствуют о преобладании В-клеточной активации в ходе развития специфического воспаления. Нарушение соотношений С025/СЭ95 и Н1.А-0К/С095 подтверждает нарушения механизмов индукции активационногр апоптоза. При продолжительном обострении атонического дерматита наблюдается торможение экспрессии рецептора С 1)95+. 11ри анализе полученных данных также было выявлено значительное увеличение количества

лимфоцитов СОЗО+ на фоне снижения С095+, что подтверждает преобладание активационных процессов, в том числе ТЬ2-кпеток, над готовностью лимфоцитов к индукции активационного апоптоза, что приводит к более тяжелому течению заболевания

ОСОБЕННОСТИ ЦИТОКИНОВОГО ПРОФИЛЯ У БОЛЬНЫХ АТОПИЧЕСКИМ ДЕРМАТИТОМ

Главным действующим фактором в очаге воспаления при атопическом дерматите являются лимфоциты, а также секретируемые ими цитокины, которые в свою очередь вызывают дополнительную стимуляцию активированных лимфоцитов Важным этапом изучения состояния иммунной системы является анализ цитокинового профиля у больных атопическим дерматитом Мы определяли уровень цитокинов в сыворотке крови 54 больных атопическим дерматитом

Табл 6 Уровень цитокинов в сыворотке крови больных атопическим дерматитом

Больные атопическим дерматитом п=54 Контроль п=30

Ил1р 37,4+4,3* 28,6+2,6

Ил2 29,5+5,4' 17,8+6,3

Ил4 48,2+4,3* 25,3+1,8

Ил8 33,8+2,1* 28,8+4,6

ФНОа 39,6+6,2 41,2+5,4

ИФНу 28,8+1,8 24,8+6,5

* - р<0,01 - достоверно по сравнению с контролем

В процессе анализа полученных данных было выявлено достоверное по сравнению с контрольным уровнем увеличение содержания в сыворотке крови больных атопическим дерматитом Ил1Р, Ил2, Ил4 Развитие дисбаланса цитокинов отражает их важную роль в формировании воспаления при атопическом дерматите Повышенное

содержание Ил1р оказывает влияние на процессы активации лимфоцитов, макрофагов, усиливают адгезию активированных клеток в очаге воспаления Ил4 является фактором пролиферации и дифференцировки В-клеток и стимулирует синтез ^Е и созревание тучных клеток

Более чем у половины больных (59,2%) уровень ИФНу был ниже контрольных значений в 1,5 раза, а у 12 пациентов наблюдался достоверно высокий уровень этого цитокина в сыворотке крови Известно, что ИНФу является антагонистом Ил4, подавляет экспрессию СЭ23 и синтез ^Е

При анализе полученных результатов было определено содержание цитокинов в сыворотке крови больных атопическим дерматитом при различной степени тяжести Из 54 человек, у 4 больных было легкое течение заболевания, у 26 - средняя степень тяжести и у 24 детей -тяжелое течение В ряде случаев, у 9 из обследуемых больных, тяжелое течение атопического дерматита определялась не только распространенностью патологического процесса и выраженностью воспалительных симптомов, но и признаками присоединения вторичной инфекции Причем у 6 больных это была вторичная пиодермия, у 3 -вирусные поражения кожи (1 больной с остаточными явлениями простого пузырькового лишая, 2 больных - с распространенным контагиозным моллюском)

При легком течении атопического дерматита (4 больных) уровень Ил4 был незначительно повышен по сравнению с контрольным, а ИФНу был достоверно ниже контроля У больных со средней степенью тяжести заболевания (26 детей) в среднем по группе содержание Ил4 было достоверно выше уровня здоровых доноров, ИФНу имел тенденцию к низкому содержанию по сравнению с контролем, но достоверных отличий не выявлено Практически у всех больных с тяжелым течением атопического дерматита содержание Ил4 в сыворотке крови достоверно выше контрольного, а содержание ИФНу в ряде случаев (у 10 больных) было достоверно выше контроля, у 14 больных не было выявлено достоверных отличий от контрольных

значений, что привело к достоверному отклонению содержания ИФНу в сторону повышения значения.

Рис. 5. Содержание Ил4 и ИФНу в сыворотке крови больных атоническим дерматитом различной степени тяжести.

яегтсое течение срслшя тяжелое кокггрояь степень с чем

ВИл4 ОИФИ

Соотношение уровня Ил4 и ИФ1 [у в сыворотке крови при АД может демонстрировать преобладание дифференцировочных процессов В-лимфоцитов и их готовности к антител ообразованию. В норме соотношение составляет 0,98+0,2. При тяжелом течении атонического дерматита коэффициент составил 1,51+0,1, а при средней степени тяжести - !,К6+0,2, при легком течении - 1,37+0,2. Полученные данные свидетельствуют о высокой степени активности лимфоцитов, недостаточно« влиянии тормозящем ИФНу на экс пресек к1. С023+ и синтез при средней и тяжелой степени течения заболеваний.

Рис. 6. Соотношение уровней Ил4 и ИФНу у больных атоническим дерматитом различной степени тяжести.

тсчонне

с степень

о о.? :>! о,ь ■ 1.2 : .1 |у: :> 2

Проведенные исследования подтверждают важную роль цитокинов в формировании воспаления при атопическом дерматите, а именно участие активированных ТЬ2-лимфоцитов с высокой синтетической активностью в отношении Ил4, влияющего на дифференцировку В-лимфоцитов в антителпродуцирующие клетки и стимулирующего синтез ^Е

Согласно современным представлениям, аллергическое воспаление проявляется дисбалансом между различными типами Т-кпеток, приводящего к повышенному синтезу 1§Е Инициация активации ТЬ2-типа иммунного ответа с последующим синтезом и экспрессией ряда цитокинов индуцирует хроническое аллергическое воспаление и способствует формированию гиперреактивности

Проведенные генетические исследования позволили обнаружить ассоциации полиморфизма (БЫР) 1188А/С гена Ил 12, обладающего тормозящим влиянием на синтез и индуцирующим влиянием на синтез ИФНу Генетически обусловленный недостаток Ил 12 способствует трансформации типа иммунного ответа в ТЬ2

В результате проведенных иммунологических исследований были обнаружены изменения, отражающие характер нарушений аллергического воспаления, касающихся Т- и В-лимфоцитов У больных АД в период обострения заболевания снижается общее количество Т-лимфоцитов за счет цитотоксических лимфоцитов В то же время было выявлено увеличенное содержание общего количества В-лимфоцитов и всех форм дифференцировки этих клеток У больных атопическим дерматитом повышены маркеры активации С025+, С071+, НЬА-ОЯ+, кроме СЭ95+, что свидетельствует о преобладании процессов активации и нарушении РАБ-опосредованного апоптоза Практически у всех больных атопическим дерматитом уровень молекул адгезии С054+ в 3-5 раз превышал контрольный, что отражало общую активацию клеток иммунной системы в процессе воспаления Было установлено, что в процессе дифференцировки активированные В-лимфоциты трансформируются в антителпродуцирующие клетки

При изучении цитокинового профиля установлено повышенное содержание в сыворотке крови больных атопическим дерматитом Ил1р,

Ил2, Ил4, при достоверном снижении уровня ИФНу более, чем у половины обследованных больных Дисбаланс цитокинов, выявленный при исследовании, подтверждает высокую степень активации, недостаточное тормозящее влияние ИФНу на экспрессию СБ23+ и синтез 1§Е, особенно при тяжелом течении заболевания

Полученные данные позволили определить стратегию лечения АД у детей направленного супрессивного характера Тимодепрессин -дипептидный, неиммуногенный препарат, обладающий иммунодепрес-сивным действием В процессе клинического изучения тимодепрессина при лечении ряда была установлена его высокая клиническая эффективность и безопасность Основным механизмом его действия является подавление синтеза провоспалительных цитокинов, ослабление накопления Ил4 в цитоплазме лимфоцитов, восстановление естественной цитотоксичности, индукция активационного апоптоза Тимодепрессин оказывает действие на микроциркуляцию, способствует элиминации из очагов поражения активированных Т-хелперов, макрофагов, нормализует процесс апоптоза эпидермоцитов Тимодепрессин нетоксичен, эффективен в малых дозах, обладает высокой биодоступностью При клиническом изучении препарата не было обнаружено побочных действий и осложнений, присущих другим препаратам иммунодепрессивного действия

Тимодепрессин использовали при лечении АД средней тяжести и при тяжелом течении, при отсутствии признаков вторичного инфицирования Тимодепрессин применяли по схеме по 1,0 мл в/м ежедневно в течение 5 дней, затем после двухдневного перерыва повторяли пятидневный цикл При тяжелом течении заболевания некоторым больным дополнительно проводили интраназальное введение тимодепрессина по 1,0 мл в течение 10 дней

При лечении осложненных форм атопического дерматита применение индукторов эндогенного интерферона оказывает позитивное влияние на течение патологического процесса Известно, что индукция интерферона приводит к уменьшению зуда и стиханию островоспалительных явлений при АД Панавир - является растительным биологически активным полисахаридом, относящимся к классу

гексозных гликозидов Препарат создан на основе физико-химических процессов выделения биологически активных веществ из быстро делящихся клеток растений Панавир обладает высокой противовирусной поливалентной эффективностью В процессе изучения направленного действия панавира было установлено, что он индуцирует синтез ИФНа и ИФНу лимфоцитами, что в свою очередь, способствует повышению неспецифической резистентности в отношении широкого спектра инфекционных агентов В тоже время было установлено в параллельных исследованиях, что введение панавира оказывает влияние на структуры ЦНС, таким образом, подтверждая первичную регуляцию иммуномодулирующего влияния со стороны ЦНС, что согласуется с современными представлениями о зависимости иммунных реакций от психоэмоционального состояния и возможности влияния на иммунный ответ организма через мозговые образования Известно, что препарат не имеет побочных эффектов Действие панавира направлено на повышение неспецифической резистентности организма, активацию моноцит/макрофагапьного звена, индукцию эндогенного интерферона

Панавир применяли в суточной дозе 0,2 мг активного вещества, по 5,0 мл 0,004% раствора в/м два дня подряд, затем через день, всего на курс 5 инъекций Дети в возрасте до 12 лет получали панавир в виде ректальных свечей в той же суточной дозе, по одной свече через день, всего 5 свечей

Оценка психического статуса больных атопическим дерматитом выявила выраженность тревожно-аффективных расстройств практически у всех обследованных пациентов Психоэмоциональные расстройства поддерживались длительным течением обострения, сильным зудом и нарушением сна, пребыванием в стационаре Аффективные расстройства проявлялись тревожным состоянием, раздражительностью, нарушением сна, недовольством своей внешностью, отсутствием уверенности в выздоровлении, в ряде случаев трудностями общения со сверстниками и взрослыми Депрессивные расстройства отрицательно влияют на течение патологического процесса и требуют адекватной коррекции состояния Детям до 6 лет назначались мягкие седативные средства

(капли «Баю-бай»), от 6 до 12 лет применяли возрастные дозировки атаракса, а от 12 до 16 лет - лирлиндол (пиразидол)

Атаракс (гидроксизин) обладает анксиолитическим, седативным, антигистаминным действием, блокирует центральные м-холино- и гистаминовые рецепторы, угнетая активность определенных субкортикальных зон головного мозга При биотрансформации в печени гидроксизин превращается в основной метаболит - цетиризин, который является блокатором гистаминовых Н,-рецспторов Тревожные расстройства относятся к наименее специфичным феноменам психопатологических проявлений, определяющих широкий диапазон невротических расстройств Терапия тревожных расстройств направлена на уменьшение ее выраженности, не нарушая когнитивных схем переработки информации Считается, что атаракс (гидроксизин) не обладает побочными действиями, оказывает положительное действие на когнитивные способности, улучшает память и внимание (Гурьева М Б, 2001) Гидроксизин применяли у детей со средней степенью тяжести и при тяжелом течение атопического дерматита с установленными тревожными расстройствами в возрасте от 6 до 12 лет по 15-25 мг в сутки в среднем 28-30 дней Детям в возрасте от 12 до 16 лет при тревожных и астено-тревожных состояниях применяли пирлиндол (пиразидол) Препарат обладает выраженным антидепрессивным действием при отсутствии побочных эффектов, показан при аффективных расстройствах с явлениями соматизированной тревоги легкой степени тяжести, обладает вегетостабилизирующим действием Пиразидол обладает мягким стимулирующим влиянием, в то же время слабым, но достаточным седативным действием, достаточным для тревожных расстройств легкой и средней степени Пиразидол применяли в дерматологической практике при псориазе, экземе, розацеа, угревой болезни Была отмечена высокая эффективность комплексной терапии, возможное сочетание с антигистаминными препаратами без побочных явлений Пиразидол назначали по 50-75 мг в сутки, преимущественно до 16-17 часов Длительность терапии составляла в среднем 28 дней

Комплексное лечение больных АД проводилось по схемам в соответствии со степенью тяжести и возрастом больных, которых разделили на 3 группы

Табл 7 Комплексная терапия атопического дерматита различной

степени тяжести

БССЖАО Иммунотропная терапия антидепрессанты Прочие

15 больных - «Баю-бай» 5-10 капель 3 раза в день атаракс 25 мг в сутки пирлиндол 25 мг в сутки ферменты, наружная терапия кортикостерои дные кремы, смягчающие кремы

осложненное течение панавир

32 больных тимодепрессин «Баю-бай» 10 капель 3 раза в день атаракс 25-50 мг в сутки пирлиндол 25-50 мг в сутки ферменты, наружные средства растворы анилиновых красителей, увлажняющие и смягчающие кремы

вторичное инфицирование ¥ /Л I этап - панавир,^р II тгяп Ч*-

72 больных тимодепрессин «Баю-бай» по 10-15 капель 3 раза в день атаракс по 25-50 мг в сутки пирлиндол по 50-75 мг в сутки ферменты, наружные средства растворы анилиновых красителей, увлажняющие и смягчающие кремы

Клиническую эффективность проводимой терапии оценивали ежедневно по динамике 8С(ЖАО - по редукции клинических симптомов

уменьшение зуда, Эритемы и инфильтрации, а также по редукции депрессивных расстройств: тревога, тоска, раздражительность, инсомния, перспективы выздоровления.

Рис. 7. Редукция клинических симптомов у больных с легкой степенью тяжести атонического дерматита.

'.1 ^Чнфнпиращи "•"^в^епимш! смчнтсчм

У 48 больных с легкой степенью тяжести атопического дерматита (в том числе и с осложненным течением) положительная динамика отмечалась па 3 сутки после начала терапии. В первую очередь значительно уменьшилась интенсивность зуда, который к 5 ДНЮ лечения у большинства больных полностью прекратился. Воспалительные явления (эритема, отек) на 5 день значительно уменьшились, а к 12-15 дню лечения практически полностью исчезли у 46 больных (95,8%). У 2 больных (4,2%) очаги незначительной инфильтрации сохранялись в типичных участках до ) 8-20 дня наблюдений.

На фоне проводимой терапии интенсивно снижалась выраженность воспалительных явлений и восстанавливалось психоэмоциональное состояние у больных с легким течением атопического дерматита, и результате проведенной терапии у 46 больного (95,8%) констатирована клиническая ремиссия. У 2 больных (4,2%) наблюдалось значительное улучшение, которое выражалось в полном прекращении зуда, исчезновении признаков островоспалительной реакции, сохранении единичных (1-2) очага лихенизации в области луче запястный суставов.

Рис. 8, Динамика значений ЗССЖАЭ в процессе комплексной терапии у больных с легким течением атонического дерматита.

в 5 10 15 20

У больных средней степени тяжести АД положительная динамика к виде быстрого прекращения зуда и по бледнен и я эритемы наблюдалась на 3-5 лень лечения ти модегфесси ном. На 10 день лечения зуд полностью прекратился, высыпания побледнели, сохранялась инфильтрация на незначительной площади и умеренная сухость кожи. На 15 день лечения мы наблюдали уменьшение площади лихенизации в типичных местах, эрозии и экскориации полностью заэпителизиро вались.

Рис. 9. Редукция клинических симптомов у больных атоническим дерматитом средней степени тяжести.

Клиническая ремиссия констатирована у 102 из 126 больных атоническим дерматитом со средней степенью тяжести, получавших

комплексную терапию с тимодепрессином (80,9%) У 15 больных (11,9%) наблюдалось значительное улучшение, проявлявшееся в прекращении зуда, полном побледнении эритемы, сохранении незначительной сухости кожи и единичных инфильтрированных очагов в области лучезапястных суставов, эрозии и экскориации полностью заэпителизировались У 7 пациентов (5,5%) отмечено улучшение после проведенной терапии, которое выражалось в прекращении зуда, побледнении эритемы и сохранении инфильтрации на отдельных участках кожного покрова, сухости кожи У 2 (1,6%) пациентов выраженного эффекта от проведенной терапии не наблюдали, хотя интенсивность зуда значительно уменьшилась, наблюдалось побледнение эритематозных очагов, инфильтрация и сухость кожи сохранялись

У 26 больных течение атопического дерматита осложнялось вторичной пиодермией Лечение этой группы больных начинали панавиром (10 дней), затем при полной санации кожных покровов, терапию продолжали тимодепрессином в течение 10 дней интраназально по 1,0 мл в сутки Коррекцию аффективных расстройств проводили по принятой схеме с постепенным увеличением дозы препаратов Наружно применяли влажно-высыхающие повязки с растворами танина, борной кислоты в течение 1-2 дней, туширование эрозий, расчесов растворами анилиновых красителей или перманганата калия В процессе лечения панавиром было отмечено выраженное стихание воспалительных симптомов и зуда к 4-5 дню, в последующие 6-10 дней мы также наблюдали положительную динамику в кожном процессе Наряду с исчезновением признаков инфицирования значительно уменьшалась выраженность аллергического воспаления кожи После проведенной последовательной терапии панавиром и тимодепрессином у 24 больных наступила клиническая ремиссия, у 2 детей отмечалось значительное улучшение

У 17 больных атопическим дерматитом с признаками вторичного инфицирования проводили лечение панавиром по 5 мл в/м №5 по схеме Антидепрессанты применяли в зависимости от возрастной категории и выраженности тревожных симптомов Наружно использовали туширование 3% раствором перманганата калия и

индифферентные кремы На 10 день проводимой терапии полностью исчезли симптомы аллергического воспаления и инфекции кожи Зуд больных не беспокоил, эрозии и экскориации полностью заэпителизировапись, эритема отсутствовала, инфильтрация практически рассосалась, сохранялось шелушение и сухость кожных покровов

На фоне проводимой терапии интенсивно снижались показатели 8СОЯАО В первую очередь, на показатели индекса оказывали влияние уменьшение зуда и эритемы, инфильтрация уменьшалась постепенно Под влиянием панавира у больных с вторичным инфицированием наблюдалось интенсивное уменьшение выраженности

островоспалительных проявлений, в дальнейшем при лечении тимодепрессином быстро разрешались папулезно-инфильтративные высыпания

Рис 10 Динамика показателей 8СО!1АО у больных со средней степенью тяжести атопического дерматита в процессе проводимой терапии

Тяжелое течение атопического дерматита наблюдалось у 86 больных (среднее значение 8С(ЖАО 72) Тотальное поражение кожных покровов наблюдалось у 32 больных Парциальная эритродермия с выраженной инфильтрацией была у 21 больных Распространенное поражение с выраженной инфильтрацией, полилимфаденопатией у 33 пациентов У всех больных наблюдались выраженные воспалительные изменения кожных покровов Мучительный зуд, многочисленные

расчесы, выраженная сухость кожи сопровождались нарушением сна, вялостью. Снижением эмоциональных реакций, утомляемостью, нежеланием контактов с окружающими, раздражительностью, плаксивостью. Лечение тимодепресеином в комплексе с антидепрессантами получали 46 летен, 40 пациентов лечили сандиммуном-неоралом . Мы провели сравнение редукции клинической симптоматики у этих двух групп больных.

Рис. II. Динамика состояния кожных покровов у больных атоническим дерматитом (тяжелое течение) при применении комплексной терапии с тимодепресеином и при лечении сандимму пом-и со ралом.

™ — [ группа ™ фумпа

Динамика значений ЗСХЖАР у больных с тяжелым течением атонического дерматита, получавших иммунодепрессивную терапию, отражала интенсивное уменьшение основных симптомов аллергического воспаления. Клиническая эффективность тимодспрессина сопоставима с эффективностью санди ммуна-неорала. Однако, лечение сандимму ном-неоралом проводилось более длительное время (6-8 и более недель) и требовался мониторинг Артериального давления и уровня креатинина в сыворотке крови. У 33 больных (71,7%) после проведения комплексной терапии с тимодепресеином (в/м инъекции по 1,0 мл №10; назальный спреи тимодепрессин по 1,0 мл ежедневно) наступила клиническая ремиссия, у 10 больных (21,7%) отмечено значительное улучшение, у

3 больных выраженного эффекта мы не наблюдали, но выраженность зуда и других симптомов заметно уменьшилась

Наряду с редукцией симптомов атопического дерматита мы отмечали положительную динамику в психоэмоциональном состоянии

У детей младшей возрастной группы, которые получали капли «Баю-бай» на 3-5 день отмечалось уменьшение плаксивости, раздражения и возбуждения, на 7-8 день практически полностью нормализовался сон Дети без тревоги получали наружную терапию в полном объеме, исчезал страх перед незнакомыми взрослыми, врачами

В группе больных в возрасте от 6 до 12 лет, получавших атаракс, уменьшение зуда способствовало нормализации сна, снижению беспокойства и напряжения, раздражительности В процессе терапии мы наблюдали позитивные изменения в поведении и в отношениях со сверстниками и взрослыми Дети общались между собой, играли, обсуждали игры Наблюдалась концентрация внимания, сосредоточенность во время игр и обучения В процессе обсуждения проблем лечения, дети не испытывали страха, появился настрой на выздоровление, уверенность в необходимости проведения терапии

Среди детей в возрасте от 12 до 16 лет было больше больных с тяжелым течением атопического дерматита распространенного характера и длительным течением, что привело к развитию астено-тревожных аффективных состояний Психокорригирующее воздействие с применением пиразидола (пирлиндола) быстро оказывало положительное влияние, нормализуя процессы засыпания и пробуждения Резко уменьшались тревожные настроения в вечернее время, плаксивость, уход от общения со сверстниками и взрослыми На фоне проводимой терапии и уменьшении воспалительных явлений исчезала раздражительная слабость, утомляемость, страхи, связанные с дальнейшим течением основного заболевания Формировалась уверенность в положительном результате лечения

Таким образом, анализируя полученные результаты лечения различных вариантов течения атопического дерматита, можно считать, что разработанная и обоснованная комплексная терапия, была высокоэффективной Объективная оценка выраженности симптомов аллергического воспаления убедительно демонстрировала адекватность

разработанных методов терапии различных по тяжести течения вариантов атонического дерматита. В процессе терапии не было выявлено побочных действий и осложнений, подтверждая данные о безопасности терапии данными средствами. При применении комплексной терапии удалось максимально уменьшить применение Топических кортикостероидпых средств.

Рис. 12. Клиническая эффективность комплексной терапии атоническою дерматита различной степени тяжести,

100 чо 80 70 60 50 40 30 20 ш о

легкое течение средни степень тяжелое течение □ клиническая ремиссия ■ значительное улучшение □ улучшение □ йеч эффекта

Дальнейшие наблюдения в течение двух лет за больными, получавшими комплексную терапию, показали, что сроки ремиссии удлинились в среднем па 4-5 месяцев. Обострения заболевания протекали н более мягкой форме, с меньшей площадью поражения и выраженностью зуда и воспалительных явлений.

ДИНАМИКА ИММУНОЛОГИЧЕСКИХ ПАРАМЕТРОВ У БОЛЬНЫХ АД ПОСЛЕ ПРОВЕДЕННОЙ КОМПЛЕКСНОЙ ТЕРАПИИ

Лечение ! им оде пресен ном оказывало выраженное влияние на состояние клеточного звена Иммунитета. Количество Т-лимфонитов с рецептором С04+ достигало нормальных значений и не отличалось от

контрольного уровня В то же время наблюдалось достоверное увеличение относительного количества Т-лимфоцитов (СБЗ+)

Табл 8 Популяционный и субпопуляционный состав Т-лимфоцитов у больных атопическим дерматитом после терапии тимодепрессином

Субпопуляции Т-лимфоцитов (%) до лечения (п=94) после лечения (п=86) контроль (п=56)

СОЗ+ 57,31+0,51 64,91 + 1,67* 66,1 + 1,20

С04+ 35,22+0,71 37,02+1,01 36,4+0,80

СБ8+ 21,62+0,71 27,12+0,84* 26,10+0,67

С016+ (ЛК-клетки) 12,11+0,69 10,78+0,64 11,7±0,95

* - достоверно по сравнению с исходным уровнем р<0,05

После проведенной терапии тимодепрессином оценивали В-лимфоциты по поверхностным антигенам С020+, СБ72+, т!§М, т^в, С023+, С038+ До начала лечения у всех больных отмечалось достоверное увеличение общего количества В-лимфоцитов (С020+), а также увеличение содержания примированных антигеном В-лимфоцитов (С072+) и предшественников плазматических клеток и В-лимфоцитов с поверхностными молекулами гп1§М и гп^О После проведеннной иммуносупрессивной терапии было обнаружено достоверное снижение количества клеток с поверхностными молекулами т^М и ш^в почти в два раза, количество предшественников плазматических клеток и примированных В-лимфоцитов практически не отличалось от контроля, Общее количество В-лимфоцитов достоверно уменьшилось и не имело достоверных отличий от контрольных значений

Рис. 13. Содержание В-клеточных поверхностных лимфоцитов у больных атоническим дерматитом после проведенной терапии тнмоденресснном.

0020 0072 т1|}0 С 1)3 В 0023

□ до лечения И после лечения

Тимодепрессин оказывал влияние на синтетическую способность В-лнмфоцптов - уровень клеток с поверхностными рецепторами т!цМ I! ш не имел достоверных отличий от уровня у здоровых доноров.

'Гимсде пресс ни Снижал выраженную акги нацию клеток, принимающих участие в развитии аллергического воспаления, что выражалось в уменьшении количества активационпых антигенов лимфоцитов. 11осле проведенной терапии мы обнаружили снижений уровня Т-лимфоцито| с поверхностным рецептором СОЗО+, являющегося маркёром ТЬ2-клеток, более, чем в 3 раза. Количество молекул адгезии (С054+) также снизилось в 3 раза, что отражало снижение степени активаций клеток иммунной системы, 1 фактически полностью нормализовались показатели активации лимфоцитов (С025+, СП71+, НЬА-1Ж+). Одновременно с уменьшением показателей активации уровень СР95+ сохранял свой уровень, не отличающийся от контрольного.

Табл. 9. Экспрессия активационных антигенов после проведенной терапии тимодепрессином у больных атопическим дерматитом.

Маркеры До лечения После лечения Контроль

лимфоцитов (%) (п=48) (п=84) (п=38)

CD25+ 12,6+0,6 7,1+0,6* 6,1+0,8

CD71 + 14,4+1J 8,9+1,1* 6,4+0,4

HLA-DR+ 18,3+1,3 10,4+1,5' 12,1+0,4

CD54+ 18,7+0,8 5,9+0,8" 5,5+0,8

CD30+ 5,9+0,7 2,1+0,2* 0,6+0,1

CD95+ 5,8+0,9 5,0+0,3 4,5+0,4

* достоверно по сравнению с исходным уровнем, р<0,05

Полученные результаты доказывают супрессивное действие тнмодепрессина в отношении активированных клеток и индукции активапиопного а по птоза.

Анализируя активационные соотношения у больных атопическим дерматитом С025/СВ95 и Н1ДтИУС095 после проведенной терапии мы получили следующие результаты: снижение активационных процессов в ¡,5 и в 1,2 раза по сравнению с исходными данными (рис. 24).

Рис. 14. Динамика активационных процессов после терапии Тимодепрессином

CD2S/CD95 HLA-DR/CD95

Мы проводили анализ содержания цитокинов в сыворотке крови больных атопическим дерматитом до и после терапии тимодепрессином и панавиром 1 группа больных, получавших тимодепрессин, составила 46 человек, 24 человека, получавших панавир, а затем тимодепрессин составили вторую группу

Табл 10 Содержание некоторых цитокинов в сыворотке крови больных атопическим дерматитом до и после проведенной терапиим

тимодепрессином

цитокины До лечения После лечения Контроль

(п=54) (п=46) (п=30)

Ил 1(3 37,4+4,3 29,4+1,2* 28,6+2,6

Ил2 29,5+5,4 17,6+1,4* 17,8+6,3

Ил4 48,2+4,3 22,1+0,9* 25,3+1,8

Ил8 33,8+2,1 24,8+2,1* 28,8+4,6

ФНОа 39,6+6,2 41,1+2,2 41,2+5,4

ИФНу 28,8+1,8 22,3+1,2 24,8+6,5

* достоверно по сравнению с исходным уровнем р<0,05

Уровень провоспалительных цитокинов достоверно снизился по сравнению с исходным Содержание Ил2, основного фактора пролиферации активированных лимфоцитов, уменьшилось в 1,6 раза и не отличалось от содержания у здоровых доноров Более, чем в 2 раза уменьшилось содержание Ил4 по сравнению с уровнем до лечения, при этом достоверных отличий от контроля не наблюдалось Обнаружено достоверное снижение количества Ил8 по сравнению с исходным уровнем, что также указывает на снижение активационных процессов после проведенной терапии Восстановление баланса цитокинов в процессе проведенной терапии тимодепрессином убедительно демонстрируют подавляющее действие препарата на синтез и экспрессию провоспалительных цитокинов

Последовательное применение панавира и тимодепрессина проводилось больным с осложненными формами атопического дерматита

После терапии панавиром мы изучали содержание ИФНу у 24 больных.

Рис. 13. Содержание ИФНу в сыворотке крови больных атоническим дерматитом с вторичным инфицированием до и после лечения панавиром.

В процессе проведения терапии панавиром мы наблюдали у больных ¿топическим дерматитом увеличение содержания ИФНу в сыворотке крови в 2 раза по сравнению с начальными показателями. Клиническое улучшение в течение патологического процесса отмечалось после второго введения препарата в виде уменьшения островоспалительных явлений и зуда. Уровень ИФНу после лечения не имея достоверных отличий опт нормальных значений.

Проведенные исследования показали, что терапия была патогенетически обоснована и высокоэффективна, что демонстрируют результаты иммунологических исследований после лечения. Тимодепрессин подавлял активапионные процессы и функциональную активность клеток иммунной системы, принимающих участие в формировании аллергического воспаления. Панавир показал выраженную индукцию эндогенного ИФ11, фактора регулирующего взаимосвязь активности некоторых клеток иммунной системы

ВЫВОДЫ

1 Современное течение атопического дерматита у детей в подавляющем большинстве случаев характеризуется ранним началом заболевания (в возрасте до 6 месяцев), более тяжелым течением, частыми рецидивами, длительность которых превышает короткие ремиссии Течение атопического дерматита сопровождается заболеваниями аллергического (бронхиальная астма, аллергический ринит и другими) и неаллергического генеза (дискинезия желчевыводящих путей, реактивный панкреатит и другими), а также развитием осложненных форм заболевания (бактериальной, вирусной или микотической природы)

2 В патогенезе атопического дерматита заметное место принадлежит наследственным факторам В семьях детей с атопическим дерматитом частота аллергических заболеваний выше, чем в семьях «неатопиков» Тяжесть течения атопического дерматита коррелирует с частотой встречаемости аллергических заболеваний у близких и дальних родственников ребенка

3 Течение атопического дерматита сопровождается психоэмоциональными нарушениями с преобладанием личностной тревожности, депрессивными расстройствами психогенного происхождения с тревожными или астенотревожными вариантами, что отражает нарушения вегетативного гомеостаза и утяжеляет течение заболевания

4 Атопический дерматит является иммуноопосредованным заболеванием, при котором важную роль в развитии нарушений регуляции иммунного ответа играет однонуклеотидный полиморфизм гена Ил12

5 При атопическом дерматите у детей большое значение в формировании аллергического воспаления имеют клеточно-опосредованные реакции, характеризующиеся преобладанием процессов активации Т- и В-лимфоцитов с достоверным увеличением уровня маркеров активации над активационным апоптозом, увеличением содержания лимфоцитов с рецептором СБЗО, являющегося маркером ТЬ2-типа клеток Обнаружено повышенное содержание в крови В-лимфоцитов всех форм дифференцировки с высокой способностью в отношении синтеза иммуноглобулинов

6 При атопическом дерматите у детей выявлен дисбаланс цитокиновой секреции активированными клетками иммунной системы, который способствует поддержанию хронической воспалительной реакции Достоверное увеличение уровня Ил1 Р, Ил2 и Ил4, низкий уровень ИФНу отражает активность пролиферации Т- и В-лимфоцитов, а также дифференцировки В-лимфоцитов в антителпродуцирующие клетки

7 Иммунокорригирующая супрессивная терапия средне-тяжелого и тяжелого течения атопического дерматита с использованием тимодепрессина, снижает активность клеток иммунной системы в отношении синтеза провоспапительных цитокинов, снижает накопление в лимфоцитах Ил4, нормализует процессы пролиферации и дифференцировки В-лимфоцитов Лечение осложненных форм атопического дерматита панавиром направлено на индукцию синтеза ИФНу и повышение неспецифической резистентности в отношении широкого спектра инфекционных агентов

8 Включение в патогенетически обоснованную комплексную терапию атопического дерматита препаратов, корригирующих психоэмоциональные расстройства с учетом их типологии и выраженности депрессии, позволило значительно сократить сроки его лечения

9 Комплексная терапия атопического дерматита разработана с учетом современных взглядов на развитие и хронизацию аллергического воспаления при развитии генетически детерминированного иммуноопосре-дованного заболевания Выявленные нарушения иммунной регуляции, высокая степень активации Т-лимфоцитов, нарушение активационного апоптоза, дисбаланс цитокинов приводят к потере контроля над процессами пролиферации и дифференцировки В-лимфоцитов, способствуют утяжелению заболевания Супрессивная направленность терапии тимодепрессином приводит к нормализации активационных процессов и клинической ремиссии В процессе разработки комплексной терапии учитывались основные принципы лечения хронических заболеваний у детей максимальная эффективность и безопасность применяемых методов

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1 Для оценки степени тяжести атопического дерматита, определении прогноза заболевания и выбора тактики лечения рекомендуется учитывать выраженность клинических проявлений, длительность обострений, наличие семейной отягощенности по атопии и аллергическим заболеваниям

2 Лечение атопического дерматита средней степени тяжести и тяжелого течения базируется на использовании тимодепрессина (по 1,0 мл в/м, 1 раз в сутки, 2-3 пятидневных цикла), препаратов антидепрессивной направленности (капли «Баю-бай» детям до 6 лет, атаракс по 25-50 мг/сут детям от 6 до 12 лет, пиразидол 25-50 мг/сут детям старше 12 лет) Этот комплекс лечебных мероприятий помогает минимизировать применение топических кортикостероидных препаратов, особенно при большой площади поражения

3 Лечение осложненных форм атопического дерматита начинается с применения панавира (0,0004% раствора в/м два дня подряд, затем через день, всего пять инъекций), что способствует санации, повышению неспецифической резистентности и предотвращает в дальнейшем развитие инфекционных осложнений

4 Комплексное лечение атопического дерматита обязательно предусматривает наружную терапию смягчающими и увлажняющими кожу средствами

ПО ТЕМЕ ДИССЕРТАЦИИ СИДОРЕНКО O.A. ОПУБЛИКОВАНЫ 30 РАБОТ.

1 Короткий Н Г , Шарова Н М , Боткина А С , Сидоренко О А Влияние дозы активных генов и фенотипа на течение атопического дерматита//Сб «Актуальные проблемы уро-гентиальных инфекций, передаваемых половым путем Новые лекарственные препараты в дерматовенерологической практике» -М -2003 -с 56

2 Короткий Н Г , Шарова Н М , Антропов Ю Ф , Сидоренко О А Особенности психического статуса детей, страдающих атопическим дерматитом //Альманах «Вопросы клинической медицины» Российская академия постдипломного образования -выпуск 4 - 2003 -с 27

3 Короткий Н Г , Сидоренко О А , Шарова Н М , Боткина А С Роль дозы активных генов и фенотипа в развитии атопического дерматита //Сб материалов конференции «Актуальные вопросы дерматовенерологии» - Т 5 -2003 -с 46

4 Короткий Н Г, Сидоренко О А, Шарова Н М К вопросу об эффективной терапии атопического дерматита у детей //Сб тезисов научно-практической конференции «Терапия социально значимых заболеваний в дерматовенерологии Новые лекарственные препараты и средства» -М -2004 -с 81-82

5 Короткий Н Г, Шарова Н М, Сидоренко О А Лечение реактивных депрессий у детей, страдающих атопическим дерматитом //Сб тезисов научно-практической конференции «Терапия социально значимых заболеваний в дерматовенерологии Новые лекарственные препараты и средства» -М -2004 -с 82-83

6 Короткий Н Г , Тихомиров А А , Сидоренко О А Атопический дерматит у детей - новый взгляд на старую проблему //Кремлевская медицина Клинический вестник -2004 -№2-с 20-25

7 Шарова Н М, Сидоренко О А Психоэмоциональное состояние детей, страдающих атопическим дерматитом //Сб «Избранные вопросы дерматовенерологии, медицинской косметологии» Владивосток - выпуск№6 -2004 -с 151

8 Короткий Н Г , Шарова Н М , Запетаев Д В , Сидоренко О А Генетические аспекты развития атопического дерматита //Материалы конференции поев памяти проф А Л Машкилейсона -М -2004 -с 50-51

9 Короткий Н Г, Шарова Н М, Сидоренко О А Первый опыт применения тимодепрессина при лечении атопического дерматита //Материалы 2-го Всероссийского педиатрического форума Аллергология Иммунология Гастроэнтерология Детская хирургия и онкология - Орел -2005 -с 143

10 Короткий НГ, Уджуху ВЮ, Шарова Н М, Тихомиров А А, Куликова О Д , Сидоренко О А Новое направление иммунотерапии некоторых дерматозов //Вестник РГМУ -№6- (45) -2005 -с 30-34

11 Сидоренко О А, Куликова О Д, Шарова Н М Состояние показателей кислородного режима кожи при атопическом

дерматите и гнездной алопеции у детей и возможности их коррекции //Материалы 2-го Всероссийского педиатрического форума Аллергология Иммунология Гастроэнтерология Детская хирургия и онкология -Орел -2005 -с 98

12 Короткий Н Г , Сидоренко О А , Шарова Н М Опыт применения тимогена при атопическом дерматите//IX Всероссийский съезд дерматовенерологов Тезисы научных работ-М-2005-с 58

13 Короткий Н Г, ЩароваНМ, Сидоренко О А Новые перспективы применения панавира в клинической практике // V научно-практическая конференция «Терапия социально значимых заболеваний в дерматовенерологии Новые лекарственные препараты и средства в дерматологии и косметологии» Сб трудов-М - 2005 -с 61-62

14 Короткий Н Г, Сидоренко О А, Унгарлинов Ч В Клинико-лабораторная эффективность тимогена в комплексной терапии атопического дерматита// V научно-практическая конференция «Терапия социально значимых заболеваний в дерматовенерологии Новые лекарственные препараты и средства в дерматологии и косметологии» Сб трудов-М - 2005-с 61-62

15 Короткий Н Г , Шарова Н М , Сидоренко О А Новые возможности применения панавира в клинической практике//Клиническая дерматология и венерология -2005 -№3 -с 61-63

16 Клиническая эффективность тимогена при атопическом дерматите// Сб трудов 2 научно-практической конференции в системе постдипломного образования «Актуальные вопросы диагностики и терапии трудно излечимых заболеваний» -Спб -2006 -с 13

17 Короткий Н Г , Сидоренко О А , Шарова Н М Панавир в лечении атопического дерматита// Сб трудов 2 научно-практической конференции в системе постдипломного образования «Актуальные вопросы диагностики и терапии трудно излечимых заболеваний» -Спб -2006 -с 14

18 Короткий Н Г , ШароваН М, Сидоренко О А Банеоцин в терапии осложненных форм атопического дерматита // Клиническая дерматология и венерология -№2 -2006 -с 28-30

19 Короткий НГ, Шарова НМ, Сидоренко О А Клиническая эффективность тимодепрессина при лечении тяжелых форм атопического дерматита у детей //XIII Национальный конгресс «Человек и лекарство», сб материалов конгресса (тезисы докладов), апрель 2006 -с331

20 Короткий Н Г , Шарова Н М , Кашперова О Г , Сидоренко О А Перспективы применения иммуносупрессивной терапии псориаза и атопического дерматита//Альманах клинической медицины -том IX-Пролиферативные заболевания кожи МОНИКИ-М-2006-с 186189

21 Шарова НМ, Сидоренко О А Перспективы иммунной терапии осложненных форм атопического дерматита у детей//Сб материалов юбилейной конференции «Актуальные вопросы дерматовенерологии» -2006- Иркутск -с 34

22 Шарова Н М , Сидоренко О А , Короткий Н Г Клиническая эффективность панавира при атопическом дерматите у детей//Сб трудов «Вопросы дерматологии, венерологии, клинической микологии, ИППП» - М -2005 -с 24

23 Шарова Н М , Сидоренко О А Эффективность панавира при лечении осложненных форм атопического дерматита у детей//Материалы VI научно-практической конференции «Социально значимые заболевания в дерматовенерологии Диагностика, терапия, профилактика» -М -2006 -с 88

24 Короткий Н Г , Тихомиров А А , Сидоренко О А , Гамаюнов Б Н Проблемы диагностики и лечения атопического дерматита//Детская больница -№4(26) -2006 -с 3037

25 Короткий Н Г , Сидоренко О А , Шарова Н М Новые возможности лечения осложненных форм атопического дерматита//Мат юбилейной конференции «Актуальные вопросы дерматовенерологии и внутренних болезней» -Ижевск -2006 -с 208

26 Короткий Н Г , Сидоренко О А Роль аффективных расстройств в хронизации атопического дерматита// Мат юбилейной конференции «Актуальные вопросы дерматовенерологии и внутренних болезней» -Ижевск -2006 -с 216

27 Сидоренко О А Проблемы комплексного лечения атопического дерматита у детей// Детская больница -№2 -2007 -с23-28

28 Патент 2003135480, март 2004

29 Патент 2006120506/14, июнь 2006

30 Короткий Н Г , Тихомиров А А , Сидоренко О А Современная наружная и физиотерапия терапия дерматозов/М -2007 -534 с

Печать цифровая Бумага офсетная Гарнитура «Тайме» Формат 60x84/16 Объем 2,0 уч-изд-л Заказ № 177 Тираж 100 экз Отпечатано в КМЦ «КОПИЦЕНТР» 344006, г Ростов-на-Дону, ул Суворова, 19, тел 247-34-88

Проблема атопического дерматита (АД) является одной из наиболее актуальных в дерматологии и педиатрии. Она имеет большое медико-социальное значение в связи со значительной распространенностью АД и тенденцией к затяжному тяжелому его течению, что приводит к резкому снижению качества жизни, к формированию психосоматических расстройств, и в итоге к социальной дезадаптации (Кочергин Н.Г., 2001; Львов А.Н., 2001; Н.Г. Короткий и соавт., 2003; Субботина М.А., 2005; Taneb С., Масу G., Sibaud V., 2004; Bos J.D., 1997, 1999, 2004). АД, по данным экспертов ВОЗ, страдает до 10% населения земного шара. Его частота среди детей достигает 15-20% (Балаболкин И.И., Гребенюк В.Н., 1999; Балаболкин И.И., 2004).

В настоящее время достигнуты определенные успехи в изучении патогенеза АД, который определяют как иммуноопосредованный дерматоз с генетической предрасположенностью. Однако до настоящего времени сохраняется необходимость исследования механизмов развития этого заболевания, разработки и совершенствования безопасных и эффективных методов лечения различных вариантов АД у детей.

С позиций современных достижений клинической иммунологии и генетики атопия определяется как способность организма к повышенной продукции IgE в ответ на действие аллергенов. Она связана с наследственной предрасположенностью к аллергии, Th2-клеточным иммунным реакциям, последующим развитием аллергического воспаления и неспецифической гиперреактивности тканей, вовлекаемых в аллергический процесс (Тихомиров А.А., 2002; Короткий Н.Г. и соавт., 2003; Балаболкин И.И., 2003; Barnes K.S, 2000).

На развитие аллергических реакций при атопическом дерматите у детей весьма значительное влияние оказывают генетические факторы

Локшина Э.Э., Зайцева О.В., 2006; Geha R.S., Jabata Н.Н., Brodeur S., 2005). В патогенез . атопических болезней вовлечены гены, осуществляющие контроль иммунного ответа, факторов, обуславливающих развитие аллергического воспаления (медиаторов воспаления, хемокинов, молекул межклеточной адгезии), гены цитокинов и рецепторов к ним, гены внутриклеточных сигнальных молекул (Коненков В.И., Свечникова Н.Н., Флек Е.В., 2003; Kato A., Fukai К. et al., 2003).

Патогенетическую основу атопических болезней составляют IgE-опосредуемые реакции. Ключевыми звеньями в иммунном ответе являются: процессинг аллергена в дендритных клетках, макрофагах и презентация антигена Т-лимфоцитам => активация ТЬ2-лимфоцитов с увеличением синтеза Ил4, Ил5, Ил 13 => гиперпродукция IgE => активация и секреция медиаторов и провоспалительных цитокинов тучными клетками, базофилами, эозинофилами => ранняя фаза аллергического ответа с вазодилатацией, отеком ткани => поздняя фаза ответа с инфильтрацией ткани => развитие аллергического воспаления => манифестация клинических проявлений (Ройт А. и соавт., 2000).

Взаимодействие клеток иммунной системы при развитии аллергического воспаления осуществляется при высвобождении цитокинов ИлЗ, Ил4, Ил5, Ил 13, GM-KSF, которые координируют активацию тучных клеток, базофилов, эозинофилов и индуцируют продукцию IgE В-лимфоцитами. Преобладание активности ТЬ2-типа иммунного ответа при АД приводит к снижению активности Thl-лимфоцитов и связанному с ней дефициту ИФНу (Эртнеева И .Я., 2005; KimK.H. et al., 2004)

Недостаточность ИФНу, в свою очередь, снижает контроль за синтезом и экспрессией Ил4, Ил 13, IgE. В то же время частота инфицирования и развития вторичных пиодермитов, вирусных поражений кожи (простой герпес, контагиозный моллюск, вульгарные бородавки) может быть связана с приобретенной иммунной недостаточностью, при которой определяется снижение защитных механизмов, фагоцитарной способности нейтрофилов, функциональной активности NK-клеток, секреторная недостаточность ИФНу (Долгина Е.Н., Беляев Д.Л., Щербакова М.Ю., 2006).

Нарушения механизмов иммунной регуляции при АД неоднозначны, так как у 25-30% больных не обнаруживается высокого уровня IgE. ИФНу имеет тенденцию к повышенному содержанию, а Ил4 не отличается высокими значениями. Многие исследователи утверждают (Нишева Е.С. и соавт., 2003; Матушевская Е.В. и соавт., 2004; Субботина М.А., 2005), что высокий уровень продукции IgE не всегда коррелирует со степенью тяжести атопического дерматита. В связи этим возникает предположение о возможных различных механизмах нарушений иммунной регуляции при АД, что необходимо учитывать при разработке патогенетической терапии различных вариантов болезни.

Важное значение при АД имеет нейроэндокринная регуляция иммунного ответа. Известно, что стрессовая реакция зависит как от характеристик стрессорных факторов, так и от адаптационных возможностей организма. Исследования, проведенные рядом нейрофизиологов (Sakami S. et al., 2004), демонстрируют связь пассивной стратегии поведения в условиях стресса со снижением уровня моноцитов, Т-лимфоцитов и повышением содержания эозинофилов в крови. В то же время определяется низкий уровень продукции ИФНу лимфоцитами периферической крови. Установлено, что тип акцентуации личности связан с особенностями гуморального иммунитета. В этой связи представляется интересным изучить риск развития психоэмоциональных нарушений у детей, страдающих АД, определить типологию аффективных расстройств и разработать методы их коррекции в комплексной терапии в сочетании с направленной иммунокоррекцией.

К направленной иммунокоррекции относится иммуносупрессивная терапия АД, при которой могут использоваться такие средства, как циклоспорин А (сандиммун-неорал), топические кортикостероидные препараты, которые обладают определенными побочными эффектами и осложнениями, что ограничивает их применение в детской дерматологической практике. Тимодепрессин - синтетический дипептид, обладающий супрессивным влиянием на активированные клетки-предшественники. В процессе изучения клинической эффективности препарата при лечении псориаза, экземы, склеродермии, аутоиммунного тиреоидита, заболеваний крови была установлена его безопасность и высокая эффективность. Известно, что тимодепрессин не вызывает побочных эффектов, присущих другим препаратам супрессивного действия. Приобретенная иммунная недостаточность, развивающаяся у части больных АД, приводит к вторичному инфицированию, что утяжеляет течение заболевания. Панавир - противовирусный препарат растительного происхождения, способствует восстановлению v. неспецифической защиты организма и индукции эндогенного интерферона, в связи с чем его можно использовать при лечении осложненных форм АД. Многие исследователи подчеркивают важнейшую роль психоэмоциональных расстройств при длительном течении АД и значительное повышение эффективности комплексной терапии при использовании средств, корригирующих аффективные состояния. Наше исследование направлено на изучение и разработку методов комплексной терапии различных вариантов АД у детей.

Цель:

Изучить закономерности развития атопического дерматита у детей, используя современные концептуальные взгляды на патогенез заболевания, включающие генетические, иммунологические и нейровегетативные аспекты, и с учетом выявленных нарушений взаимодействия многокомпонентной системы разработать патогенетический подход к комплексной терапии этого заболевания.

Задачи:

1. Выявить некоторые клинические особенности атопического дерматита у детей и роль генетических факторов в его формировании.

2. Определить возможные ассоциации полиморфизма гена р40 Ил 12 при атопическом дерматите и его влияние на определенные этапы иммунопатогенеза.

3. Установить степень активации клеток иммунной системы при атопическом дерматите у детей и их участие в аллергическом воспалении.

4. Оценить степень дисбаланса цитокинов, влияющих на формирование ТЬ2/ТЫ-типы иммунного ответа при атопическом дерматите.

5. Определить патогенетическую роль психогенных расстройств в развитии атопического дерматита у детей и установить их взаимосвязь с аффективной типологизацией.

6. На основании клинико-иммунологических особенностей различных вариантов атопического дерматита у детей определить направленность иммунотерапии.

7. Патогенетически обосновать и оценить клиническую эффективность применения тимодепрессина и панавира, препаратов антидепрессивной направленности в комплексной терапии атопического дерматита у детей.

Научная новизна работы.

Впервые на большом клиническом материале (более 300 больных атопическим дерматитом) проведена комплексная научно-исследовательская работа, основанная на современной концепции патогенеза атопического дерматита, отражающей клинические, генеалогические, генетические, иммунологические и психоэмоциональные аспекты. Впервые при атопическом дерматите определялись возможные ассоциации полиморфизма гена 1188А/С. Было установлено достоверное снижение частоты аллеля А у больных атопическим дерматитом по сравнению со здоровыми детьми, что свидетельствует о сниженной экспрессии Ил 12 и его участии в патогенезе заболевания за счет влияния на баланс Thl/Th2. Определено нарушение взаимодействия Т- и В-лимфоцитов при формировании аллергического воспаления, выявлено преобладание процессов активации над апоптозом В-лимфоцитов и дисбаланс цитокинов, влияющих на дифференцировку В-лимфоцитов в антителпродуцирующие клетки. Преобладание активационных процессов определило направленную супрессивную иммунокоррекцию с использованием тимодепрессина. Впервые продемонстрирована возможность применения высокоэффективного восстановления защитных механизмов при развитии осложнений атопического дерматита с использованием панавира. Проведенные исследования аффективных расстройств показали преобладание выраженной тревожности у детей с атопическим дерматитом, а при длительном, тяжелом течении заболевания определялись признаки астено-тревожных состояний, разработана психокорригирующая терапевтическая тактика. На основании динамического наблюдения за больными атопическим дерматитом разработан комплекс лечебных мероприятий, позволяющих адекватно влиять на патогенетически значимые нарушения, приводящие к развитию патологического процесса.

Положения, выноснмыс на защиту.

1. Развитие атопического дерматита обусловлено генетическими факторами, формирующими наследственную предрасположенность к возникновению заболевания. В патогенез атопического дерматита вовлечены гены, осуществляющие контроль иммунного ответа, гены цитокинов и рецепторов к ним.

2. Развитие аллергического воспаления при атопическом дерматите обусловлено нарушениями взаимодействия клеточных систем, высокой степенью активации клеток иммунной системы, дисбалансом цитокинов, определяющим влияние на выраженность типа иммунного ответа.

3. Степень тяжести атопического дерматита коррелирует с нарушениями регуляции иммунного ответа и преобладанием активационных процессов над апоптозом. Дисбаланс цитокинов приводит к потере контроля над процессами пролиферации и дифференцировки субпопуляций лимфоцитов. Важная роль в развитии осложнений атопического дерматита играют снижение защитных механизмов и развитие вторичной иммунной недостаточности.

4. Аффективные расстройства у детей с атопическим дерматитом оказывают отрицательное влияние на течение патологического процесса даже при слабовыраженных симптомах и связаны с низкими адаптационными возможностями больных. На фоне течения атопического дерматита с депрессивными расстройствами формируются устойчивые нарушения вегето-висцерального характера, свидетельствующие о стрессовой природе заболевания.

5. Направленная иммунокоррекция с учетом преобладания активационных процессов, степени выраженности иммунной недостаточности при развитии осложнений в комплексе с коррекцией психосоматических расстройств является адекватным методом лечения, оказывающим позитивное влияние на нарушения многокомпонентной системы взаимодействия.

Практическая значимость.

Практическая ценность выполненной работы заключается в расширении представлений врачей - детских дерматологов, педиатров, аллергологов о возможных причинах развития атопического дерматита и механизмах формирования патологического процесса. Проведенные исследования уточняют роль нарушений взаимодействия клеток иммунной системы, принимающих участие в развитии аллергического воспаления, выявленные психосоматические изменения выступают в качестве одного из нарушенных компонентов системы взаимодействия. Разработан высокоэффективный и безопасный метод лечения, включающий направленную иммуносупрессию и коррекцию психоэмоциональных расстройств, а также при развитии осложнений терапия, влияющая на защитные механизмы. Комплекс исследований позволяет оценить степень выраженности патологического процесса и определить прогноз заболевания, а также использовать его для контроля за эффективностью проводимой терапии.

Внедрение в практику. Полученные результаты внедрены в практику работы дерматоаллергологического отделения ГУ РДКБ, используются в учебной программе кафедры дерматовенерологии педиатрического факультета ГОУ ВПО РГМУ Росздрава, в программе общего усовершенствования врачей-дерматовенерологов на курсе детской дерматовенерологии и клинической микологии ФУВ ГОУ ВПО РГМУ.

Апробация работы. Материалы диссертационной работы доложены и обсуждены на совместной научно-практической конференции кафедры дерматовенерологии педиатрического факультета, кафедры детских болезней №2 педиатрического факультета РГМУ, на II (г. Воронеж, 2004) и III (г. Санкт-Петербург, 2005) педиатрическом форуме, на IX Всероссийском съезде дерматовенерологов (Москва, 2005), на 2 конференции в системе постдипломного медицинского образования (Санкт-Петербург, 2005), на XIII Национальном конгрессе «Человек и лекарство» (Москва, 2006), на научно-практической конференции «Терапия социально значимых заболеваний в дерматовенерологии. Новые лекарственные препараты и средства в дерматологии и косметологии» (Москва, 2004), «Рахмановские чтения» (Москва, 2005).

Содержание диссертации. Диссертационная работа изложена на 176 страницах, иллюстрирована 35 таблицами, 25 рисунками. Список литературы содержит 247 источников, среди них отечественных 121 и 126 иностранных источников. Публикации.

По теме диссертации опубликовано 30 научных работ, монография, 2 патента.

ВЫВОДЫ.

1. Современное течение атопического дерматита у детей в подавляющем большинстве случаев характеризуется ранним началом заболевания (в возрасте до 6 месяцев), более тяжелым течением, частыми рецидивами, длительность которых превышает короткие ремиссии. Течение атопического дерматита сопровождается заболеваниями аллергического (бронхиальная астма, аллергический ринит и другими) и неаллергического генеза (дискинезия желчевыводящих путей, реактивный панкреатит и другими), а также развитием осложненных форм заболевания (бактериальной, вирусной или микотической природы).

2. В патогенезе атопического дерматита заметное место принадлежит наследственным факторам. В семьях детей с атопическим дерматитом частота аллергических заболеваний выше, чем в семьях «неатопиков». Тяжесть течения атопического дерматита коррелирует с частотой встречаемости аллергических заболеваний у близких и дальних родственников ребенка.

3. Течение атопического дерматита сопровождается психоэмоциональными нарушениями с преобладанием личностной тревожности, депрессивными расстройствами психогенного происхождения с тревожными или астено-тревожными вариантами, что отражает нарушения вегетативного гомеостаза и утяжеляет течение заболевания.

4. Атопический дерматит является иммуноопосредованным заболеванием, при котором важную роль в развитии нарушений регуляции иммунного ответа играет однонуклеотидный полиморфизм гена Ил12.

5. При атопическом дерматите у детей большое значение в формировании аллергического воспаления имеют клеточно-опосредованные реакции, характеризующиеся преобладанием процессов активации Т- и В-лимфоцитов с достоверным увеличением уровня маркеров активации над активационным апоптозом, увеличением содержания лимфоцитов с рецептором CD30, являющегося маркером ТЬ2-типа клеток. Обнаружено повышенное содержание в крови В-лимфоцитов всех форм дифференцировки с высокой способностью в отношении синтеза иммуноглобулинов.

6. При атопическом дерматите у детей выявлен дисбаланс цитокиновой секреции активированными клетками иммунной системы, который способствует поддержанию хронической воспалительной реакции. Достоверное увеличение уровня Ил1р, Ил2 и Ил4, низкий уровень ИФНу отражает активность пролиферации Т- и В-лимфоцитов, а также дифференцировки В-лимфоцитов в антителпродуцирующие клетки.

7. Иммунокорригирующая супрессивная терапия средне-тяжелого и тяжелого течения атопического дерматита с использованием тимодепрессина, снижает активность клеток иммунной системы в отношении синтеза провоспалительных цитокинов, снижает накопление в лимфоцитах Ил4, нормализует процессы пролиферации и дифференцировки В-лимфоцитов. Лечение осложненных форм атопического дерматита панавиром направлено на индукцию синтеза ИФНу и повышение неспецифической резистентности в отношении широкого спектра инфекционных агентов.

8. Включение в патогенетически обоснованную комплексную терапию атопического дерматита препаратов, корригирующих психоэмоциональные расстройства с учетом их типологии и выраженности депрессии, позволило значительно сократить сроки его лечения.

9. Комплексная терапия атопического дерматита разработана с учетом современных взглядов на развитие и хронизацию аллергического воспаления при развитии генетически детерминированного иммуноопосредованного заболевания. Выявленные нарушения иммунной ; i I регуляции, высокая степень активации Т-лимфоцитов, нарушение активационного апоптоза, дисбаланс цитокинов приводят к потере контроля над процессами пролиферации и дифференцировки В-лимфоцитов, способствуют утяжелению заболевания. Супрессивная направленность терапии тимодепрессином приводит к нормализации активационных процессов и клинической ремиссии. В процессе разработки комплексной терапии учитывались основные принципы лечения хронических заболеваний у детей: максимальная эффективность и безопасность применяемых методов.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ.

1. Для оценки степени тяжести атопического дерматита, определении прогноза заболевания и выбора тактики лечения рекомендуется учитывать выраженность клинических проявлений, длительность обострений, наличие семейной отягощенности по атопии и аллергическим заболеваниям.

2. Лечение атопического дерматита средней степени тяжести и тяжелого течения базируется на использовании тимодепрессина (по 1,0 мл в/м, 1 раз в сутки, 2-3 пятидневных цикла), препаратов антидепрессивной направленности (капли «Баю-бай» детям до 6 лет; атаракс по 25-50 мг/сут детям от 6 до 12 лет; пиразидол 25-50 мг/сут детям старше 12 лет). Этот комплекс лечебных мероприятий помогает минимизировать применение топических кортикостероидных препаратов, особенно при большой площади поражения.

3. Лечение осложненных форм атопического дерматита начинается с применения панавира (0,0004% раствора в/м два дня подряд, затем через день, всего пять инъекций), что способствует санации, повышению неспецифической резистентности и предотвращает в дальнейшем развитие инфекционных осложнений.

4. Комплексное лечение атопического дерматита обязательно предусматривает наружную терапию смягчающими и увлажняющими кожу средствами.