Автореферат и диссертация по медицине (14.00.09) на тему:Клинико-иммунологическая оценка эффективности диетотерапии атопического дерматита у детей, находящихся на естественном вскармливании

На правах рукописи

Белицкая Марина Юрьевна

Клинико-иммунологическая оценка эффективности диетотерапии атопического дерматита у детей, находящихся на естественном вскармливании

14 00 09 - Педиатрия

Автореферат диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских, наук

ЧШШ№

Москва 2008

На правах рукописи

Белицкая Марина Юрьевна

Клинико-иммунологическая оценка эффективности диетотерапии атопического дерматита у детей, находящихся на естественном вскармливании

14 00 09 - Педиатрия

Автореферат диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

Москва 2008

Работа выполнена в ГУ НИИ питания РАМН, НИИ педиатрии ГУ Научного центра здоровья детей РАМН

Научные руководители

— доктор медицинских наук, профессор, заслуженный деятель науки РФ Конь Игорь Яковлевич,

— доктор медицинских наук, профессор Сенцова Татьяна Борисовна Официальные оппоненты

— доктор медицинских наук, профессор Горелов Александр Васильевич,

— доктор медицинских наук, профессор Ревякина Вера Афанасьевна

Ведущая организация.

Российская медицинская академия последипломного образования

Защита состоится «_»_2008 года в _часов на заседании

Диссертационного совета Д 208 040 10 при ГОУ ВПО Московской медицинской академии им ИМ Сеченова Росздрава по адресу 119992 г Москва, ул Трубецкая, 8, стр 2

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке ГОУ ВПО Московской медицинской академии им И М Сеченова Росздрава (117998 Москва, Нахимовский проспект, д 49)

Автореферат разослан «_»_2008 года

Ученый секретарь диссертационного совета, доктор медицинских наук, профессор

Эрдес С И.

Актуальность проблемы

Несмотря на несомненные преимущества грудного вскармливания, в последние годы отмечается тенденция к росту частоты атопического дерматита среди детей, находящихся на естественном вскармливании [Боровик Т Э , 2005, Arvola Т , Moilanen Е , 2004, Des Roches А , 2005] Клинические симптомы пищевой аллергии могут возникать у 10—12% детей, вскармливаемых грудью В связи с этим, несомненно, актуальными являются дальнейшее изучение особенностей патогенеза атопического дерматита у детей, находящихся на естественном вскармливании (ЕВ), и совершенствование методов их лечения, в том числе диетотерапии

Известно, что в основе аллергии лежат иммунологические нарушения Именно поэтому не вызывает сомнений важность оценки показателей клеточного и гуморального иммунитета у детей с атопическим дерматитом, находящихся на естественном вскармливании Однако настоящий вопрос остается малоизученным, за исключением большого количества данных о повышении уровня IgE в крови как одного из патогенетических факторов развития аллергии (Балаболкин И И , 1998, Ревякина В А, 1999), в то же время сведения о других показателях иммунного статуса практически отсутствуют Это относится, в частности, к иммуноглобулинам G, M и А и в еще большей степени к системе интерлейкинов [Адо А Д , 1978, Смирнов И Е , 2006, Bruijnzeel-Koomen С , 1995, Kay А В , 2001] Вместе с тем в литературе активно обсуждается, но остается недостаточно изученным вопрос о возможности увеличения синтеза аллергенспецифических IgG антител в реализации аллергического воспаления [Jlycc Л В , 1996, Боровик Т Э , 1998, Гер-вазиева В Б , 2002, Сенцова Т Б , 2004]

Установлено, что основной причиной аллергических заболеваний у детей, находящихся на естественном вскармливании, являются не сами белки женского молока, а содержащиеся в нем пищевые аллергены и цитокины (Гмошинская M В , Фатеева Е M , 1991, Vadas Р , Wai Y , 2001), которые могут поступать в женское молоко при повышенном потреблении кормящими матерями продуктов, обладающих выраженной сенсибилизирующей активностью (молоко, рыба, яйца, орехи, некоторые виды овощей и фруктов) С этой точки зрения принципиально важным представляется исследование секреторных IgA, общего IgE и специфических IgE и IgG к белкам коровьего молока в грудном молоке женщин, чьи дети страдают атопическим дерматитом

В последние годы получены данные о нарушении состава кишечной микрофлоры у детей, находящихся на естественном вскармливании [Конь И Я , Сафро-нова А И , 2000, Isolaun Е , 1997] Возможная связь таких нарушений с развитием атопического дерматита у детей, находящихся на естественном вскармливании, требует дальнейшего изучения Как известно, патогенные бактерии могут увеличивать проницаемость слизистого барьера кишечника, способствуя тем самым проникновению бактерий и пищевых макромолекул через его стенку Пробиоти-ческие бактерии активируют ключевые компоненты, ответственные за выработку провоспалительных цитокинов и хемокинов [Горелов А В , 2006]

Особенностью терапевтического подхода у детей с атопическим дерматитом, находящихся на естественном вскармливании, является необходимость диетической коррекции рационов матерей, поскольку основным источником аллергенов служит материнское молоко [Конь И Я , Гмошинская M В , Фатеева Е M , 2004] При этом более адекватным представляется подход, направленный не только на элиминацию коровьего молока и продуктов на его основе из рациона корь—......

матерей, но и на его адекватную замену В качестве такой замены было избрано козье молоко, которое существенно отличается от коровьего молока по своим антигенным свойствам, но достаточно сходно с ним по пищевой ценности

Цель работы клиническое и клинико-иммунологическое изучение эффективности диетотерапии у детей с атопическим дерматитом, находящихся на естественном вскармливании

Задачи исследования

1 Изучить особенности клинического течения атопического дерматита у детей первого года жизни, находящихся на естественном вскармливании

2 Оценить состояние кишечной микрофлоры и местного иммунитета кишечника у детей с атопическим дерматитом, находящихся на естественном вскармливании

3 Изучить комплекс клинико-иммунологических показателей у детей с атопическим дерматитом, находящихся на естественном вскармливании

4 Разработать новые подходы к диетотерапии атопического дерматита у детей на естественном вскармливании, предусматривающие создание гипоаллерген-ных диет для кормящих матерей с заменой коровьего молока и продуктов на его основе на козье молоко, и особую тактику введения прикорма детям

5 Оценить эффективность вышеназванных подходов в терапии атопического дерматита у детей первого года жизни на естественном вскармливании

Научная новизна

Проведена систематическая и комплексная оценка особенностей клинического течения атопического дерматита и сопутствующего ему гастроинтестинально-го синдрома, а также нарушений состава кишечной микрофлоры у детей первого года жизни, находящихся на естественном вскармливании

Доказана высокая степень сенсибилизации к белку коровьего молока и его фракциям (казеину и (3-лактоглобулину) у большинства детей с атопическим дерматитом, находящихся на естественном вскармливании

Впервые в молоке матерей детей с атопическим дерматитом обнаружены ал-лергенспецифические ^Е- и ^О-антитела к цельному белку коровьего молока и его фракциям

Установлено, что у детей с атопическим дерматитом, находящихся на естественном вскармливании, могут иметь место изолированный 1§Е-опосредованный специфический иммунный ответ, изолированный 1§0-опосредованный специфический иммунный ответ и смешанный тип иммунного ответа с выработкой как ^Е-, так и -специфических антител Впервые установлено, что независимо от типа иммунного ответа в крови детей с атопическим дерматитом, находящихся на естественном вскармливании, повышено содержание ряда цитоки-нов и селектинов

Разработана и доказана клиническая и клинико-иммунологическая эффективность в комплексном лечении атопического дерматита у детей первого года жизни, находящихся на естественном вскармливании, гипоаллергенных элими-национных диет для кормящих матерей с полным исключением коровьего молока и продуктов на его основе и заменой коровьего молока на цельное козье молоко «Амалтея»

Практическая значимость работы

Описаны особенности течения (в том числе возрастные и половые) атопичес-кого дерматита у детей, находящихся на естественном вскармливании, которые обеспечивают возможность новых подходов к диагностике, профилактике и лечению заболевания, а также возможность сохранения и увеличения длительности естественного вскармливания

Разработана система диетотерапии атопического дерматита у детей, находящихся на грудном вскармливании, основанная на использовании гипоаллерген-ных элиминационных рационов для кормящих матерей с заменой коровьего молока на козье молоко «Амалтея» как основного пищевого источника кальция и витамина В2

Гипоаллергенные элиминационные диеты могут быть рекомендованы кормящим матерям с целью лечения и профилактики атопического дерматита у их детей при наличии наследственной отягощенности по развитию аллергии

Обоснована необходимость исследования ^Е и 1^0 аллергенспецифических антител к пищевым продуктам для оптимизации диетотерапии

Предложен набор иммунологических тестов для уточнения этиопатогенеза атопического дерматита, который дает возможность своевременно осуществлять проведение патогенетически обоснованной диетотерапии у матерей и детей, находящихся на естественном вскармливании

Внедрение результатов работы

Разработанные подходы к тактике обследования и выбору адекватной диетотерапии детей раннего возраста с атопическим дерматитом внедрены в клиническую практику в аллергологическом отделении ГУ НЦЗД РАМН, в консультативно-диагностической поликлинике ДКБ №9 им Г Н Сперанского, на кафедре гигиены детей и подростков и гигиены питания ГОУ ВПО Нижегородской государственной медицинской академии Федерального агентства по здравоохранению и социальному развитию, а также применяются на кафедре госпитальной педиатрии Новосибирского государственного медицинского университета, на кафедре болезней лечебного факультета Казанского государственного медицинского университета Федерального агентства по здравоохранению и социальному развитию

Материалы диссертации использованы при разработке методических рекомендаций для врачей «Эффективность естественного вскармливания при лечении атопического дерматита у детей»

Апробация работы

Материалы настоящей диссертации доложены на 2-й Межрегиональной научно-практической конференции «Питание здорового и больного человека» (Санкт-Петербург, 2004 г), XI Конгрессе детских гастроэнтерологов России «Актуальные вопросы абдоминальной патологии у детей» (Москва, 2004 г), II Всемирном конгрессе по иммунопатологии и аллергологии (Москва, 2004 г ), III Российском конгрессе «Современные технологии в педиатрии и детской хирургии» (Москва, 2004 г), 6-м Международном славяно-балтийском научном форуме «Санкт-Петербург — Гастро-2004», на конференции «Здравоохранение Приволжского федераль-

ного округа, педиатрия в Приволжском федеральном округе» (Казань, 2004 г), заседаниях секции по питанию Московского общества детских врачей (Москва, 2005, 2006 гг), а также на совместной научной конференции сотрудников отдела детского питания ГУ НИИ питания РАМН, лаборатории клинической вирусологии и аллергологического отделения ГУ НЦЗД РАМН 15 июня 2007 года

Положения, выносимые на защиту

1 Клиническое течения атопического дерматита, а также сопутствующих ему гастроинтестинального синдрома и дисбиоза, у детей раннего возраста, находящихся на естественном вскармливании, имеют свои характерные особенности

2 Дети с атопическим дерматитом, находящиеся на естественном вскармливании, имеют высокую степень сенсибилизации к белку коровьего молока и его фракциям, связанную, в том числе, с наличием в молоке кормящих матерей ал-лергенспецифических IgE- и IgG-антител к соответствующим белкам

3 Иммунный ответ при атопическом дерматите у детей на естественном вскармливании может быть разного типа (изолированный IgE-опосредованный специфический иммунный ответ, изолированный IgG-опосредованный специфический иммунный, смешанный тип иммунного ответа с выработкой как специфических IgE-, так и специфических IgG-антител, иммунный ответ без выработки IgE- или IgG-специфических антител) и не зависит от содержания общего IgE в крови

4 Дети с атопическим дерматитом на естественном вскармливании имеют сходные изменения цитокинового профиля в крови (повышение содержания ци-токинов ИЛ-4, ИЛ-5, ИЛ-13, ИЛ-12, IFN-y, TNF-a, sICAM-1 и sE-селектина) независимо от типа иммунного ответа

5 Необходимо комплексное лечение атопического дерматита у находящихся на естественном вскармливании детей, которое должно включать применение диетотерапии у их матерей, с использованием гипоаллергенной элиминационной диеты с полным исключением коровьего молока и продуктов на его основе или гипоаллергенной диеты с заменой коровьего молока на цельное козье молоко

Объем и структура диссертации

Материалы диссертации изложены на 125 страницах машинописного текста, иллюстрированы 57 таблицами, 11 рисунками и 1 приложением Диссертация состоит из введения, обзора литературы, главы «Объем и методы исследования», трех глав собственных исследований, обсуждения результатов исследований, выводов и указателя литературы, включающего 248 источников, в том числе 80 отечественных и 168 зарубежных

Содержание работы

Объем и методы исследований

Работа выполнена совместно с к м н С Н Денисовой в отделе детского питания (руководитель — доктор медицинских наук, заслуженный деятель науки РФ, профессор И Я Конь) ГУ НИИ питания РАМН (директор — академик РАМН, профессор В А Тутельян) и в Консультативно-диагностической поликлинике ДГКБ № 9 им Г Н Сперанского (главный врач — П П Продеус) Иммунологические исследования проведены при участии врача-лаборанта Т Н Коротковой в

лаборатории клинической вирусологии и серологической диагностики (руководитель — доктор медицинских наук, профессор Т Н Сенцова) на базе НИИ педиатрии ГУ НЦЗД РАМН (директор - академик РАМН, профессор А А Баранов)

В работе представлены результаты обследования и лечения 100 детей раннего возраста (61 мальчик и 39 девочек) с атопическим дерматитом (АД), находившихся на естественном вскармливании, и их матерей Аллергическими заболеваниями страдали 70 (70%) пациенток, заболеваниями желудочно-кишечного тракта (ЖКТ) - 25 (25%) кормящих матерей Все дети были разделены на две группы в зависимости от диеты кормящих матерей В первую группу вошли 43 ребенка, матери которых получали гипоаллергенную диету с элиминацией продуктов на основе коровьего молока и их заменой на козье молоко «Амалтея» Вторую группу составили 57 детей, матери которых получали гипоаллергенную диету с элиминацией продуктов на основе всех видов молока (безмолочная)

В группе сравнения были 43 здоровых ребенка первого года жизни, находившихся на естественном вскармливании, в возрасте 1—2 месяцев (21 мальчик и 22 девочки) Длительность наблюдения за детьми составила от 28 до 30 дней

Диагноз АД устанавливали на основе совокупности аллергологического анамнеза, клинических данных и иммунологического обследования, в соответствии с общепринятыми диагностическими критериями, включающими главные и дополнительные клинические критерии, с использованием рабочей классификации АД и научно-практической программы «Атопический дерматит у детей диагностика, лечение и профилактика»

Для оценки степени тяжести АД использовалась полуколичественная шкала SCORAD (Seventy Scoring of Atopic Dermatitis)

Обследование детей включало использование клинических методов (сбор аллергологического анамнеза, общеклиническое исследование), клинико-лабора-торных методов (клинических анализов крови, изучения копрограмм, а также определения углеводов кала, концентрации преальбумина и альбумина в сыворотке крови, а-антитрипсина в копрофильтратах, состава кишечной микрофлоры), инструментальных методов (ультразвуковое исследование органов брюшной полости и поджелудочной железы) и клинико-иммунологических методов Комплексное иммунологическое обследование включало

• определения цитокинов в сыворотке крови (содержание IFN-y, IL-2, IL-4, IL-5, IL-12, IL-13, TNF-a в сыворотке крови определяли иммуноферментным методом (ELISA - enzyme-linked immunosorbent assay) с помощью коммерческих наборов фирмы BIOSOURCE (США, Бельгия)),

• исследования адгезинов и селектинов в сыворотке крови (содержание Е-селек-тина и ICAM-1 в сыворотке крови определяли методом твердофазного имму-ноферментного анализа ELISA с использованием коммерческих наборов Human sE-selectin BMS 205 (MedSystems Diagnostics GmbH, Австрия)),

• изучения содержания в сыворотке крови компонентов комплемента СЗ и С4 (методом лазерной нефелометрии на иммуноанализаторе Image (Beckman coulter USA) с использованием коммерческих моноспецифических антисывороток и калибраторов),

• определения содержания общего IgE в сыворотке крови, женском молоке и копрофильтратах (иммуноферментный метод ELISA с использованием диагностических наборов «Диа-плюс» НПО «Биотехнология» (Россия)),

• анализа содержания аллергенспецифических IgE и IgG антител к суммарным белкам коровьего молока, казеину, $-лактоглобулину, соевому белку и козьему

молоку в сыворотке крови и женском молоке (неконкурентный иммунофер-ментный анализ с применением специальных тест-систем фирмы Ailergo-pharma (Германия)),

• изучение содержания иммуноглобулинов классов G, А, М в сыворотке крови (нефелометрия на аппарате IMMAGE фирмы Beckman Coulter (США)),

• определения содержания секреторных иммуноглобулинов A (slgAl и sIgA2) в женском молоке и копрофильтратах (радиальная иммунодиффузия по G Mancim (1965) с использованием моноспецифических антисывороток Московского НИИ эпидемиологии и микробиологии им Г И Габричевского)

У наблюдавшихся здоровых детей, находившихся на естественном вскармливании, проводились оценка физического развития, функций кишечника и исследование микрофлоры кишечника

Обработку полученных результатов исследования осуществляли с использованием пакета прикладных программ STATISTICA фирмы StatSoft Inc (США) для персонального компьютера Для анализа полученных результатов определяли средние значения признака (М), стандартные ошибки среднего (т), средние квадратичные отклонения (о), медиану (Me) Достоверность различий оценивалась с помощью критерия Стьюдента (?) для независимых и связанных выборок при значениях вероятности р < 0,05 Различия групп расценивались как статистически значимые при р < 0,05 или статистически высоко значимые при р < 0,01 Для описания линейной связи двух количественных признаков применялся коэффициент корреляции Пирсона (г)

Результаты исследований Особенности клинического течения атонического дерматита у детей первого года жизни, находящихся на естественном вскармливании

Среди находившихся под наблюдением 100 пациентов было 15 детей с легкой степенью тяжести АД (SCORAD до 20 баллов), 26 — со средней степенью тяжести АД (SCORAD от 20 до 40 баллов) и 59 больных с тяжелой степенью заболевания (SCORAD выше 40 баллов) Наследственная отягощенность по аллергии была выявлена у 82% больных и только у 25,6% здоровых детей По сравнению со здоровыми детьми у больных младенцев частота аллергических заболеваний у матери встречалась в 2,3 раза чаще, а частота аллергических заболеваний у обоих родителей — в 13,9 раз чаще У матерей детей с тяжелым течением АД в 40% случаях имела место патология беременности

Клинические проявления гастроинтестинального синдрома наблюдались у 75% детей, причем в случае начала заболевания в возрасте 1,5—2 месяцев гастро-интестинальный синдром имел место в 100% случаев У детей с началом заболевания в первые два месяца жизни отмечалась большая частота диарей, а при начале заболевания в три месяца и старше чаще встречались запоры Изменения в составе микрофлоры кишечника имели место у 89,2% детей с АД

Оценка влияния прикорма на иммунологические показатели у детей с атоническим дерматитом

Обследование показало, что у детей, получавших прикорм, который был введен родителями самостоятельно, до обращения к врачу, показатели общего IgE были выше по сравнению с детьми, его не получавшими При изучении содержания специфических IgE- и IgG-антител в крови было установлено, что на фоне введения прикорма уровень специфических IgE-антител к молочным белкам и сое был

выше у детей, получавших прикорм, по сравнению с детьми, его не получавшими, причем повышение уровня антител к белку коровьего молока было достоверным. В то же время прикорм не влиял на уровни специфических 1§С-антител к коровьему молоку и сое. В отличие от этих данных титр ^в-антител к козьему молоку был достоверно выше удетей, получавших прикорм. Таким образом, приведенные данные указывают на то, что введение прикорма может служить одним из факторов риска возникновения или манифестации АД у детей. Эти результаты согласуются с данными других авторов, указывающих на необходимость более позднего введения прикорма детям с АД, чем здоровым детям [Боровик Т.Э., 2006].

Содержание различных классов иммуноглобулинов в сыворотке крови

у обследованных детей с атоническим дерматитом

У 47,7% детей с АД (31 пациент) отмечалось повышение уровня общего 1еЕ в крови выше 15 МЕ/мл. При одинаковом возрасте и длительности заболевания удетей с 1нЕ опосредованной аллергией индекс БССЖАО был значительно выше (в возрасте первых трех месяцев жизни достоверно выше) по сравнению с больными, имевшими нормальные показатели общего 1§Е. При анализе показателей аллергенспецифи-ческих ^Е-антител к белкам коровьего молока и сои удетей с атопией и без достоверной разницы между этими подгруппами пациентов не было обнаружено.

В то же время при определении аллергенспецифических антител к пищевым аллергенам (БКМ) были выделены следующие группы детей: 18 младенцев (27,7%) с изолированным образованием специфических ^Е антител, 8 (12,3%) — с изолированным образованием ^Сантител и 28 больных (43,1%) с сочетанным повышением показателей специфических ^Е и антител. Не имели повышенных значений специфических антител к указанным аллергенам 11 (16,9%) детей. В связи с этим в дальнейшем деление детей на подгруппы проводилось в зависимости от типа иммунного специфического ответа (изолированный ^Е - опосредованный ответ, изолированный — опосредованный ответ и смешанный ^Е + - опосредованный ответ) без учета показателей общего ^Е в сыворотке крови больных АД (рис. 1).

Тип специфического иммунного ответа зависел от возраста детей: максимальное образование изолированных специфических антител наблюдалось в первые три месяца жизни, а максимальная частота изолированного 1§Е-опосре-дованного иммунного ответа приходилась на возраст от трех до 12 месяцев. Смешанный 1§Е + ^в-опосредованный ответ встречался с одинаковой частотой независимо от возраста больных АД.

При изучении зависимости тяжести течения АД от типа специфического иммунного ответа было установлено, что наиболее тяжелая степень АД (БССЖАО > 40 баллов) наблюдалась при сочетанном типе ^Е + ^О иммунного ответа; при этом вари-

Рисунок I. Частота различных вариантов специфического иммунного ответа у детей с АД, находящихся на ЕВ

] Изолированный ^Е-опосредованный ответ | Изолированный ^-опосредованный ответ Смешанный 1§Е+^С-опосредованный ответ Отсутствие специфического ответа

анте иммунного ответа частота встречаемости тяжелого течения заболевания была также самой высокой

При определении частоты формирования сенсибилизации к белкам коровьего молока у 65 больных с АД повышение специфических ^Е-антител к белку коровьего молока отмечалось в 72,3% случаев, а специфических ^С-антител — у 55,4% детей Кроме того, у наблюдаемых пациентов имела место высокая частота обнаружения специфических ^Е-антител к отдельным фракциям белков коровьего молока - казеину (70,8%) и 9-лактоглобулину (58,5%), менее часто выявлялись специфические 1§Е антитела к белку сои (24,6%) и козьего молока (23,1%) В то же время частота обнаружения аллергенспецифических ГеО антител ко всем указанным видам белков была значительно ниже к казеину — в 43,1% случаев, р-лак-тоглобулину — 50,8%, белкам сои — 15,4%, к козьему молоку — в 12,3% Эти данные подтверждают мнение многих авторов о том, что развитие АД у детей раннего возраста обусловлено в основном атопией, специфическим признаком которой является усиление синтеза именно ^Е-антител

Изучение содержания цитокинов у детей с атоническим дерматитом

Исследовали содержание ИЛ-2, ИЛ-4, ИЛ-5, ИЛ-12, ИЛ-13, ИТЧ-у, ТОТ-ос, 81 САМ-1 и зЕ-селектина в сыворотке крови у 35 детей с АД, находящихся на ЕВ

У всех пациентов, независимо от уровня общего ^Е в крови, отмечалось повышение показателей цитокинов ИЛ-4, ИЛ-5, ИЛ-12, ИЛ-13 и снижение концентрации ИЛ-2 Обращает на себя внимание повышение показателей ИЛ-5, ИЛ-12 и ИЛ-13 у детей с не ^Е-опосредованной аллергией, тогда как в литературе этот цитокиновый профиль описан у больных с атопией Снижение продукции ИЛ-2, характерное для всех наблюдаемых детей с АД, свидетельствует о недостаточной активности клеточно-опосредованного цитотоксического звена иммунного ответа Уже в первые месяцы заболевания у больных происходила гиперпродукция ИЛ-5, которая могла стимулировать эндотелиальную адгезию эозинофилов

У всех наблюдавшихся детей было повышено содержание ТОТ-а в крови, что является показателем активации макрофагального звена иммунитета и неспецифическим признаком воспаления Известно, что стимуляция клеток эндотелия Т№-а индуцирует экспрессию данными клетками 1САМ-1 и Е-селектина, что и подтвердилось результатами исследования Действительно, у всех обследованных детей с АД отмечался повышенный уровень 1САМ-1 и Е-селектина в сыворотке крови Наибольшие концентрации 1САМ-1 и Е-селектина отмечались у детей в возрасте до трех месяцев жизни К годовалому возрасту концентрации 1САМ-1 и Е-селектина несколько снижались, но оставались повышенными по сравнению с группой сравнения Показатели 1САМ-1 и Е-селектина были одинаково повышены по отношению к нормативным показателям у всех детей с АД, независимо от тяжести заболевания

Изучение показателей местного иммунитета кишечника

Иммунологическое исследование копрофильтратов у детей с АД показало, что у всех обследованных больных как с 1§Е-, так и с не ^Е-опосредованной аллергией уровни 81вА1 и SIgA2 в копрофильтратах были достоверно снижены по сравнению со здоровыми детьми, причем у 60% обследованных детей в копрофильтратах вообще не выявлялся В отличие от секреторных иммуноглобулинов показатели в копрофильтратах больных АД были, напротив, достоверно выше по сравнению со здоровыми детьми

Снижение Э^А и повышение ^Е в копрофильтратах больных АД говорят о снижении местного иммунного ответа и косвенно о вовлечении желудочно-кишечного тракта в развитие АД, что согласуется с приведенными выше данными о широкой распространенности у детей с АД гастроинтестинального синдрома

Исследование содержания аллергенспецифических и антител к белку коровьего молока в крови кормящих матерей

В сыворотке крови 55 кормящих матерей были обнаружены аллергенспецифи-ческие 1яЕ- и ^О-антитела к белку коровьего молока, соответствующие низкой (+1) или умеренной (+2) степени аллергии При этом содержание -антител было выше у матерей с гастродуоденальной патологией

При анализе возможной зависимости уровня иммуноглобулинов в крови матерей от типа иммунного ответа у детей было установлено, что самый высокий уровень общего 1§Е в крови, превышавший нормативные величины, отмечался у женщин, имевших детей со смешанным ^Е + ^С-опосредованным иммунным ответом В то же время наиболее высокое содержание специфических ^Е- и -антител к БКМ были у матерей, имевших детей с изолированным -опосредованным иммунным ответом, менее высокие — со смешанным ^Е + и %Е-опосредованньш ответом, наименьшие — при отсутствии специфического иммунного ответа у детей Эти данные подтверждают наследственный характер иммунных реакций у детей с АД, а также наличие повышенной сенсибилизации к БКМ у кормящих женщин, дети которых страдают АД, и являются одним из оснований для проведения диетотерапии

Изучение содержания иммуноглобулинов в женском молоке

При определении содержания общего ^Е, специфических 1§Е- и ^С-антител и секреторных IgA в грудном молоке 53 кормящих матерей, не было установлено связи между общим ^Е в крови матерей и содержанием 81§А в грудном молоке, а также достоверной зависимости содержания ^Е в грудном молоке от общего 1яЕ в крови кормящих женщин, хотя содержание ¡¿Е в грудном молоке женщин с ато-пией было выше Кроме того, в грудном молоке, так же как и в крови наблюдаемых матерей, были обнаружены аллергенспецифические 1&Е- и -антитела к молочным белкам, содержание которых превышало нормативные показатели их содержания в крови Следовательно, вместе с грудным молоком матери дети получали реагиновые антитела, которые могли являться триггерами иммунного конфликта в организме детей с АД

При анализе возможной зависимости степени тяжести АД у детей от содержания секреторных иммуноглобулинов в грудном молоке матерей было обнаружено, что больные с тяжелым течением АД получали с грудным молоком матери меньше секреторных иммуноглобулинов А, ответственных за поддержание местного иммунитета в кишечнике, но больше ^Е

Кроме того, было обнаружено, что у здоровых матерей содержание секреторных 1£А, 1ёА1,1&А2 в грудном молоке было выше, а аллергенспецифических ^Е антител к БКМ достоверно ниже по сравнению с женщинами, страдающими гастроэнтерологической патологией Это указывает на влияние поражения желудочно-кишечного тракта у кормящих матерей на уровень секреторных иммуноглобулинов в грудном молоке

Таким образом, уровень секреторных иммуноглобулинов в грудном молоке зависел от соматического здоровья матери (наличия аллергических заболеваний и патологии желудочно-кишечного тракта)

Эффективность диетотерапии атонического дерматита у детей первого года жизни, находящихся на естественном вскармливании

Лечение детей с АД проводилось в соответствии с научно-практической программой «Атонический дерматит и инфекции кожи у детей диагностика, лечение и профилактика» (Союз педиатров России, М , 2004)

Программа терапевтических мероприятий включала медикаментозную терапию (антигистаминные препараты), терапию дисбиотических нарушений (селективную деконтаминацию аэробных микроорганизмов, заместительную терапию и селективную стимуляцию индигенной микрофлоры), наружное лечение и диетотерапию, основанную на коррекции рационов кормящих матерей

Таблица 1 Среднесуточные наборы продуктов для кормящих матерей, дети которых страдают АД

Набор продуктов Рацион № 1 Рацион № 2 Рекомендуемые

нормы*

Брутто, г Нетто, г Брутто, г Нетто, г Брутто,г Нетто, г

Хлеб пшеничный 200 200 200 200 200 200

Хлеб ржаной 100 100 100 100 100 100

Мука пшеничная 30 30 50 50 20 20

Крупа, макаронные изделия 60 60 60 60 60 60

Картофель 200 160 240 200 200 160

Овощи, зелень 500 400 500 400 500 400

Фрукты свежие 300 270 300 270 300 270

Соки 150 150 150 150 150 150

Фрукты сухие 20 18 20 18 20 18

Сахар 40 40 40 40 40 40

Кондитерские изделия 20 20 20 20 20 20

Мясо, птица 185 140 300 220 170 130

Рыба 70 51 70 51 70 51

Молоко козье 500 500 0 0 0 0

Молоко коровье 0 0 0 0 200 200

Творог коровий, козий 0 0 0 0 50 50

Кисломол продукты из коровьего молока 0 0 0 0 300 300

Масло топленое коровье 10 10 20 20 20

сливочное масло 20

Масло растительное 25 25 30 30 15 15

Яйцо, шт 0,5 23 0,5 23 0,5 23

Сыр козий 15 15 0 0 0 0

Сыр коровий 0 0 0 0 15 15

Чай 1 1 1 1 1 1

Соль 5 5 5 5 5 5

Белки, г/сут 106 105 106

вт ч животные 58 55 60

Жиры, г/сут 89 89 88

вт ч растительные 27 зд, 23

Углеводы, г/сут 370 363 367

Энергетическая ценность, ккал/сут 2705 2673 2704

* Алиментарная профилактика пищевой непереносимости у новорожденных и детей первого года жизни, находящихся на грудном вскармливании Информационное письмо № 1 Департамента здравоохранения города Москвы, 2005год

На основании данных литературы нами совместное к.м.н. М.В. Гмошинской были разработаны рационы питания для кормящих матерей, имеющих детей с АД, с использованием козьего молока взамен коровьего (табл. 1). Один из рационов (элиминационный) не содержал коровьего молока и продуктов на его основе (рацион № 2), а другой (рацион № 1) взамен этих продуктов включал козье молоко и козий сыр.

Энергетическая ценность обоих рационов и содержание основных пищевых веществ в них соответствовали рекомендуемым физиологическим нормам потребности для кормящих женщин.

Для оценки эффективности разработанных рационов находившиеся под наблюдением 100 пар — мать и дитя были разделены на две группы. Первую группу составили 43 ребенка с атопическим дерматитом, матери которых получали диету с заменой коровьего молока и продуктов на его основе на сухое быстрорастворимое козье молоко «Амалтея» (рацион № 1). Во вторую группу вошли 57 детей с атопическим дерматитом, матери которых получали строгую элиминационную диету с исключением всех видов молока и молочных продуктов (рацион № 2). Распределение детей до лечения по степени тяжести АД (индекс БСОЯАО) было одинаковым по группам, причем в обеих группах преобладало тяжелое течение заболевания.

1. Результаты клинического наблюдения

Клиническая оценка состояния обследованных детей показала, что через 1—3 недели от начала лечения клиническое улучшение, проявившееся в ослаблении основных симптомов кожных воспалительных процессов (гиперемия, зуд, сыпь, шелушение и мокнутие), было отмечено у 94% детей первой группы и у 93% пациентов второй группы. Достоверное снижение индекса 5СОЯАО наблюдалось у детей в обеих группах при АД всех степеней тяжести (рис. 2).

Обострение АД не было выявлено ни у одного ребенка из второй группы, но отмечалось у шести (13,9%) больных после введения в рацион кормящей матери

80 70

Первая группа Первая группа Вторая группа Вторая группа до лечения после лечения до лечения после лечения

□ Легкая: i—i Средняя: I—i Тяжелая:

SCORAD < 20 баллов I_I SCORAD 20-40 баллов Ш SCO RAD > 40 баллов

Рисунок 2. Динамика показателей индекса SCORAD у больных АД с разной степенью тяжести до и после проведенной терапии

Примечание: *р < 0,05; **р < 0,001 (по отношению к показателю до лечения).

козьего молока. После перевода женщин первой группы на элиминационную диету у этих детей также была достигнута ремиссия АД.

У младенцев в обеих группах на фоне диетотерапии снижалась частота проявлений гастроинтестинального синдрома. Частота запоров уменьшилась с 12% до 1%, разжиженного стула — с 36% до 17%, зеленой окраски стула — с 37% до 15%, повышенного количества лейкоцитов в стуле — с 56% до 8%.

По этическим соображениям провокационные пробы с коровьим молоком у детей не проводили. Однако часть находившихся под наблюдением кормящих матерей (30%) из обеих групп после достижения ремиссии АД у их детей предпринимала попытки самостоятельно ввести в свой рацион коровье молоко и молочные продукты на его основе, что вызывало обострение заболевания у детей в виде новых высыпаний на коже. После возврата матерей к гипоаллергенной диете с исключением молочных продуктов или их заменой на козье молоко «Амалтея», а также мазевого лечения у детей клинические проявления АД быстро купировались, не требуя назначения антигистаминных средств.

2. Клинико-иммунологическая оценка эффективности диетотерапии

Оценка иммунологического статуса 65 детей с АД из обеих групп, получавших комплексную терапию, включавшую диетотерапию матерей, проведенная через 1—3 месяца от начала лечения, показала, что повышенный уровень общего ^Е (> 15 МЕ/мл) в сыворотке крови отмечался только у 12 (18,5%) больных первой группы и у 19 (29,2%) пациентов второй группы. На фоне клинического улучшения состояния детей с АД в обеих группах содержание общего ^Е в крови снизились при ^Е-опосредованной аллергии, тогда как у детей с не ^Е-опосредован-ной аллергией изменений в содержании общего ^Е не наблюдалось.

В то же время у детей обеих групп выявлялось снижение в 1,5—2 раза концентрации в крови специфических ^Е- и ^в-антител к белкам коровьего молока и сои до уровня первого класса аллергии или отсутствия аллергии (в соответствии с классификацией класса аллергии в зависимости от концентрации специфичес-кихантител в крови). Удетей второй группы обнаруживалось снижение специфических ^Е- и -антител к белкам козьего молока до уровня первого класса аллергии или отсутствия аллергии. У пациентов первой группы уровень специфиче-

МЕ/мл 35 г-

группа 2 группа

Рисунок 3. Содержание общего ^Е в молоке кормящих матерей до и на фоне диетотерапии (М ± т)

Специфические ^Е, МЕ/мл

Специфические ^С, мкг/мл

1,5

1,2

0,9

0,6

0,3

0,0

Первая Первая Вторая Вторая

группа группа группа группа до лечения после до лечения после лечения лечения

2,5

2,0

1,5

1,0

0.5

-1 0,0

сА;

■ _.Ип.1

Первая Первая Вторая Вторая группа группа группа группа до лечения после до лечения после лечения лечения

БКМ Козье молоко

Рисунок 4. Содержание специфических ^Е- и ^С-антител в женском молоке кормящих матерей до и на фоне диетотерапии

Примечание: *р< 0,05 по сравнению с показателями до лечения.

ских 1§Е-антител к белкам козьего молока не менялся, но отмечалось снижение в 1,5 раза содержания специфических ^О-антител к белкам козьего молока.

До лечения содержание в крови цитокинов у детей обеих групп достоверно не различалось. На фоне терапии имело место достоверное снижение концентраций ИЛ-13 у детей обеих групп, отмечалась положительная динамика со снижением уровней ^N-7, Т№-а, а аткже факторов миграции лейкоцитов — 51САМ-1 и 5Е-5е1есТт. У детей второй группы (на безмолочной диете) достоверно снижалась концентрация ИЛ-5 по отношению к первой группе. В то же время концентрации ИЛ-2, ИЛ-4, ИЛ-12 достоверно не изменились в обеих группах детей. По-видимому, это свидетельствует о том, что для изменения этих иммунологических показателей требуется большее время, чем для улучшения клинического состояния.

Таким образом, проводимая комплексная терапия способствовала уменьшению концентрации ряда провоспалительных цитокинов в крови у наблюдаемых детей с АД, тем самым, уменьшая индукцию факторов адгезии и миграции лимфоцитов.

Оценка динамики общего ^Е в молоке кормящих женщин в зависимости от проводимой диетотерапии показала, что содержание общего ^Е в молоке кормящих женщин первой группы не менялось, а второй группы — достоверно снижалось (рис. 3).

Вместе с тем на фоне проводимой диетотерапии у кормящих матерей обеих групп наблюдалось исчезновение из грудного молока специфических ^Е-анти-тел к козьему молоку, а во второй группе — и к коровьему молоку (рис. 4). Таким образом, введение в рацион кормящих женщин козьего молока производило парадоксальный эффект, приводя не к повышению, а, напротив, к снижению в женском молоке уровня антител к белкам козьего молока. Что касается содержания специфических ^в-антител, то в первой группе матерей ^в-антитела к ко-

ровьему молоку исчезали, а к козьему молоку не определялись ни до. ни после лечения. Во второй же группе кормящих женщин, несмотря на применение безмолочной гипоаллергенной диеты, содержание в грудном молоке ^О-антител и к коровьему, и козьему молоку увеличивалось.

Таким образом, по своей эффективности в отношении уровня специфических ^Е- и ^в-антител в женском молоке диета, содержащая козье молоко, не уступала строгой элиминационной диете.

3. Исследование влияния диетотерапии на микробиоценоз кишечника

Изучение состава кишечной микрофлоры выявило ее нарушения и у здоровых, и у 89% больных детей. У здоровых детей, находившихся на ЕВ, частота обнаружения лактобактерий уступала этому показателю для бифидобактерий и, кроме того, была подвержена значительным колебаниям (рис. 5).

В обеих группах встречалось примерно одинаковое количество детей, имевших повышенное содержание подвидов кишечной палочки и других условно-патогенных бактерий, что согласуется с литературными данными о составе кишечной микрофлоры у детей на ЕВ (Кафарская Л.И., 2004, Урсова Н.И.. 2005, Корниенко Е.А., 2006, Хавкин А.И. 2006). В то же время в группе больных АД, по сравнению со здоровыми детьми, количество пациентов со сниженным содержанием в кишечнике лактобактерий и бифидобактерий было больше.

На фоне проведения селективной деконтаминации аэробной кишечной микрофлоры. заместительной терапии и селективной стимуляции индигенных микроорганизмов, которая была проведена у больных в период ремиссии АД, улучшалось качество стула, и отмечалась тенденция к положительной динамике со стороны кишечной микрофлоры. Количество штаммов кишечной палочки с измененными свойствами у наблюдаемых пациентов после лечения было меньше, отсутствовали золотистый стафилококк и другие условно-патогенные микроорганизмы,

□ I—| Больные дети Здоровые дети |_| до лечения

Больные дети после лечения

Рисунок 5. Характер кишечной микрофлоры у здоровых и больных детей на ЕВ до и на фоне лечения

Примечание: *р< 0.05.

количество бифидобактерий и лактобактерий увеличилось и сравнялось с этими показателями у здоровых детей Однако микробиологическое благополучие после лечения регистрировалось в меньшем проценте случаев по сравнению с положительной динамикой клинической симптоматики Это совпадает с литературными данными о том, что после лечения нормализация микробиологических анализов наступает позднее клинического улучшения (Ильенко Л И , 2006)

Таким образом, проведенные исследования доказали клиническую и клинико-иммунологическую эффективность лечения АД у детей, находящихся на естественном вскармливании, с использованием элиминационной диеты или диеты с заменой коровьего молока на козье молоко для их кормящих матерей

Выводы

1 Выявлены особенности клинического течения атопического дерматита у детей раннего возраста, находящихся на естественном вскармливании достоверное преобладание мальчиков среди больных детей, высокая степень наследственной отягощенности, прямая корреляция между тяжестью заболевания и наследственной отягощенностью по аллергии, высокая частота неблагоприятных факторов антенатального периода, значительная частота (у 75% детей) сопутствующего га-строинтестинального синдрома, снижение частоты гастро-интестинального синдрома с увеличением возраста детей

2 У 89,2% детей с атопическим дерматитом имели место изменения в составе микрофлоры кишечника По сравнению со здоровыми младенцами у больных детей чаще встречался дефицит лакто- и бифидобактерий После лечения у наблюдавшихся пациентов отмечалась тенденция к снижению количества штаммов кишечной палочки с измененными свойствами, золотистого стафилококка и других условно-патогенных микроорганизмов и к увеличению количества бифидо- и лактобактерий

3 Обнаружена высокая степень сенсибилизации к белку коровьего молока и его фракциям (казеину и р - ла кто глобул и н у) у 89% детей с атопическим дерматитом, находящихся на естественном вскармливании В молоке кормящих матерей детей с атопическим дерматитом были обнаружены аллергенспецифические ^Е-и ^О-антитела к цельному белку коровьего молока и его фракциям

4 Доказано существование различных типов иммунного ответа при атопичес-ком дерматите у детей на естественном вскармливании изолированный ^Е-опо-средованный специфический иммунный ответ (27,7% случаев), изолированный ^О-опосредованный специфический иммунный ответ (12,3% случаев), смешанный тип иммунного ответа с выработкой как специфических 1§Е~, так и специфических ^О-антител (43,1% случаев) У части детей с атопическим дерматитом не было обнаружено ни ни ^С-специфических антител (16,9% случаев) Наиболее тяжелое течение атопического дерматита имело место при сочетанном типе ]$Е + иммунного ответа (индекса ЗСОЛАБ — 57,5 ± 4,60 баллов)

При этом у большинства обследованных детей (67%) с клиническими признаками атопического дерматита отсутствовало повышение содержания в крови общего

5 У детей с атопическим дерматитом на естественном вскармливании повышено содержание цитокинов (ИЛ-4, ИЛ-5, ИЛ-13, ИЛ-12, ШЫ-у, ТОТ-а, эГСАМ-! и эЕ-селектина) в крови независимо от типа иммунного ответа

6 У детей с атопическим дерматитом, находящихся на естественном вскармливании, нарушено состояние местного иммунитета в копрофильтратах больных детей концентрация 81{£А1 и снижена (р < 0,05), а ^Е — повышена (/><0,05) по сравнению со здоровыми детьми первого года жизни

7 Доказана клиническая и клинико-иммунологическая эффективность применения гипоаллергенной элиминационной диеты с полным исключением коровьего молока и продуктов на его основе и гипоаллергенной диеты с заменой коровьего молока на цельное козье молоко «Амалтея» у кормящих матерей в комплексном лечении атопического дерматита у детей первого года жизни, находящихся на естественном вскармливании

Практические рекомендации

1 Клинико-иммунологическая диагностика атопического дерматита у детей, находящихся на естественном вскармливании, не может быть основана только на оценке общего ^Е в крови Необходимо проводить оценку таких иммунологических маркеров атопии и пищевой непереносимости, как специфические 1§Е- и 1^0-антитела к белку коровьего молока и его фракциям и другим пищевым аллергенам

2 При развитии атопического дерматита у детей, находящихся на естественном вскармливании, необходим анализ рационов питания их матерей для выяв- 1 ления и исключения причинно значимых пищевых продуктов-антигенов

3 В случае выявления у детей, находящихся на естественном вскармливании, сенсибилизации к белку коровьего молока и его фракциям необходимо назначение кормящим матерям гипоаллергенной элиминационной диеты с полным исключением коровьего молока и продуктов на его основе или с заменой коровьего молока на цельное козье молоко «Амалтея»

4 Для определения эффективности элиминационной диетотерапии кормящих матерей рекомендуется определять в крови их детей, страдающих атопическим дерматитом, содержание аллергенспецифических 1$Е- и 1ёС-антител к белкам коровьего молока и другим пищевым аллергенам

5 Кормящим матерям и беременным женщинам, относящимся к группе риска по развитию аллергических заболеваний у их детей, необходимо соблюдение гипоаллергенной диеты с ограничением употребления или исключением из рациона питания коровьего молока и продуктов на его основе в период грудного вскармливания

Список научных и учебно-методических работ, опубликованных по теме диссертации

1 Денисова С Н , Короткова Т Н , Сенцова Т Б , Балаболкин И И , Юхтина Н В , Белицкая М Ю , Конь И Я Оценка клинической эффективности диетотерапии у детей раннего возраста с пищевой аллергией // Материалы Научно-практической конференции педиатров России «Фармакотерапия в педиатрии», Москва, 23-24 сентября 2003 г // Вопросы современной педиатрии, 2003, приложение № 2, с 43

2 Денисова С Н , Сенцова Т Б , Белицкая М Ю , Короткова Т Н , Балаболкин И И , Юхтина Н В , Вахрамеева С Н Использование витаминизированной смеси на основе козьего молока в лечении атопического дерматита у детей раннего возраста // Вопросы современной педиатрии, 2004, 3(5), с 42-46

3 Белицкая М Ю , Денисова С Н , Короткова Т Н , Юхтина Н В , Вахрамеева С Н, Балаболкин И И , Сенцова Т Б , Конь И Я Диетотерапия матерей и течение атопического дермати-

та у детей, находящихся на грудном вскармливании //XI Конгресс детских гастроэнтерологов России «Актуальные вопросы абдоминальной патологии у детей», Москва, 17-19 марта 2004 г // Вопросы детской диетологии, 2004, № 1, с 26

4 Денисова С Н , Сенцова Т Б , Гмошинская М В , Белицкая М Ю , Юхтина Н В , Коротко-ва Т Н , Балаболкин И И , Волкова Е А , Конь И Я Использование козьего молока в питании кормящих матерей для лечения и профилактики атопического дерматита у детей // Вопросы детской диетологии, 2004,2(3), с 21-24

5 Денисова С Н , Конь И Я , Балаболкин И И , Сенцова Т Б , Короткова Т Н , Юхтина Н В , Белицкая М Ю , Вахрамеева С Н , Волкова Е А Гипоаллергенные смеси в питании детей с аллергическими поражениями кожи // Вопросы детской диетологии, 2004, 2(6), с 5-9

6 Конь И Я , Белицкая М Ю , Денисова С Н , Сенцова Т Б Профилактика и лечение атопического дерматита у детей на естественном вскармливании // Клиническое питание, 2004, 3, с 41-42

7 Белицкая М Ю , Денисова С Н , Сенцова Т Б , Гмошинская М В , Короткова Т Н , Балаболкин И И , Конь И Я Козье молоко в питании кормящих матерей и лечение атопического дерматита у детей первого года жизни // Тезисы докладов на конференции «Здравоохранение Приволжского федерального округа, педиатрия в Приволжском федеральном округе», Казань, 16-17 ноября 2004 г , «Нижегородский медицинский журнал», 2004 (приложение), с 33

8 Денисова С Н , Смирнова Г И , Юхтина Н В , Балаболкин И И , Сенцова Т Б , Белицкая М Ю , Короткова Т Н Новый подход к диетотерапии детей с пищевой аллергией // Российский аллергологический журнал, 2005, № 4, с 71—76

9 Шилина Н М , Конь И Я , Денисова С Н , Юхтина Н В , Белицкая М Ю , Сидоров И И Оценка нутритивного статуса у детей с атопическим дерматитом // Вопросы детской диетологии, 2005, 3(5), с 15-18

10 Денисова С Н , Сенцова Т Б , Конь И Я , Белицкая М Ю , Юхтина Н В Эффективность естественного вскармливания при лечении атопического дерматита у детей // Вопросы гинекологии, акушерства и перинатологии, 2006, 5(1), с 61—68

11 Балаболкин И И , Сенцова Т Б , Денисова С Н , Белицкая М Ю , Конь И Я , Юхтина Н В , Кунижев С М , Вахрамеева С Н , Рылеева И В , Короткова Т Н Эффективность естественного вскармливания при лечении атопического дерматита у детей // Методические рекомендации № 27 Правительство Москвы, Департамент здравоохранения, Москва, 2006, с 24

12 Денисова С Н , Балаболкин И И , Сенцова Т Б , Конь И Я , Юхтина Н В , Белицкая М Ю , Смирнова Г И , Ляпунов А В , Вахрамеева С Н , Шилина Н М Диетотерапия аллергии к белкам коровьего молока с использованием адаптированной молочной смеси на основе козьего молока у детей первого года жизни // Методические рекомендации № 25, Москва, 2006,с 16

13 Денисова С Н , Балаболкин И И , Сенцова Т Б , Белицкая М Ю , Конь И Я , Юхтина Н В , Рылеева И В , Вахрамеева С Н Новые возможности диетотерапии при аллергических поражениях кожи у детей раннего возраста // Правительство Москвы, Департамент здравоохранения, Методические рекомендации № 26, Москва, 2006, с 19

14 Балаболкин И И , Денисова С Н , Юхтина Н В , Сенцова Т Б , Рылеева И В , Белицкая М Ю Пищевая аллергия у детей // Пособие для врачей ГУ Научный центр здоровья детей РАМН, под ред член-корр РАМН, проф И И Балаболкина Москва, 2006, с 52

15 Балаболкин И И , Гребенюк В Н , Денисова С Н , Юхтина Н В , Сенцова Т Б , Рылеева И В , Белицкая М Ю Атопический дерматит у детей // Пособие для врачей ГУ Научный центр здоровья детей РАМН, Москва, 2006, с 54

16 Маланичева Т Г, Хаертдинова Л А, Денисова С Н , Белицкая М Ю Принципы терапии детей, больных атопическим дерматитом, осложненным вторичной инфекцией // Методические рекомендации Казань, 2007, с 28

17 Маланичева Т Г, Денисова С Н, Белицкая М Ю Эффективность адаптированной формулы на основе новозеландского козьего молока у детей с пищевой аллергией // Вопросы детской диетологии, 2007, 5(5), с 63-67

Белицкая Марина Юрьевна

Клинико-иммунологическая оценка эффективности диетотерапии атопического дерматита у детей, находящихся на естественном вскармливании

14 00 09 - Педиатрия

Автореферат диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

Подписано в печать 11 марта 2008 Тираж 100 экз

Отпечатано ООО «Диджитал экспресс» 129110, Москва, пр Мира, 56 Телефон (495)933-87-68

Актуальность проблемы.

Несмотря на несомненные преимущества грудного вскармливания, в последние годы отмечается тенденция к росту частоты атопического дерматита среди детей, находящихся на естественном вскармливании [Боровик Т.Э., 2005; Arvola T., Moilanen Е., 2004; Des Roches А., 2005]. Клинические симптомы пищевой аллергии могут возникать у 10-12%« детей, вскармливаемых грудью. В связи с этим, несомненно, актуальными являются дальнейшее изучение особенностей патогенеза атопического дерматита у детей, находящихся на естественном вскармливании (ЕВ), и совершенствование методов их лечения, в том числе диетотерапии.

Известно, что в основе аллергии лежат иммунологические нарушения. Именно поэтому не вызывает сомнений важность оценки показателей клеточного и гуморального иммунитета у детей- с атопическим дерматитом, находящихся на естественном вскармливании. Однако настоящий вопрос остается малоизученным, за исключением большого количества данных о повышении уровня IgE в крови как одного из патогенетических факторов развития аллергии (Балаболкин И.И., 1998; Ревякина В.А., 1999), в то же время сведения о других показателях иммунного статуса практически отсутствуют. Это относится, в частности, к иммуноглобулинам G, M и А и в еще большей степени ю системе интерлейкинов [Адо А.Д., 1978; Смирнов И.Е., 2006; Bruijnzeel-Koomen С., 1995; Kay A.B., 2001]. Вместе с тем в литературе активно обсуждается, но остается недостаточно изученным вопрос о возможности увеличения синтеза аллергенспецифических IgG антител в реализации аллергического воспаления [Jlycc JI.B:, 1996; Боровик Т.Э., 1998; Гервазиева В.Б., 2002; Сенцова Т.Б., 2004].

Установлено, что основной причиной аллергических заболеваний у детей, находящихся на естественном вскармливании, являются не сами белки женского молока, а содержащиеся в нем пищевые аллергены и цитокины (Гмошинская М.В., Фатеева Е.М., 1991; Vadas P., Wai Y., 2001), которые могут поступать в женское молоко, если матери, злоупотребляют продуктами, обладающими выраженной сенсибилизирующей активностью (молоко, рыба, яйца, орехи, некоторые виды овощей и фруктов). С этой точки зрения принципиально важным представляется исследование секреторных IgA, общего IgE и специфических IgE и IgG к белкам коровьего молока в грудном молоке женщин, чьи дети' страдают атопическим дерматитом.

В последние годы получены данные о нарушении состава кишечной микрофлоры у детей, находящихся на естественном вскармливании [Конь И.Я., Сафронова А.И., 2000; Isolauri Е., 1997]. Возможная связь таких нарушений с развитием атопического дерматита у детей, находящихся на естественном вскармливании, требует дальнейшего изучения. Как известно, патогенные бактерии могут увеличивать проницаемость слизистого барьера кишечника, способствуя тем самым проникновению бактерий и пищевых макромолекул через его стенку. Пробиотические бактерии активируют ключевые компоненты, ответственные за выработку провоспалительных цитокинов и хемокинов [Горелов A.B., 2006].

Особенностью терапевтического подхода у детей с атопическим дерматитом, находящихся на естественном вскармливании, является необходимость диетической коррекции рационов матерей, поскольку основным источником аллергенов служит материнское молоко [Конь И.Я., Гмошинская М.В., Фатеева Е.М., 2004]. При этом более адекватным представляется подход, направленный не только на элиминацию коровьего молока и продуктов на его основе из рациона кормящих матерей, но и на его адекватную } замену. В качестве такой замены было избрано козье молоко, которое существенно отличается от коровьего молока по своим антигенным свойствам, но достаточно сходно с ним по пищевой ценности.

Цель работы: клиническое и клинико-иммунологическое изучение эффективности диетотерапии у детей с атопическим дерматитом, находящихся на естественном вскармливании.

Задачи исследования

1. Изучить особенности клинического течения атопического дерматита у детей первого года жизни, находящихся на естественном вскармливании.

2. Оценить состояние кишечной микрофлоры и местного иммунитета кишечника у детей с атопическим дерматитом, находящихся на естественном вскармливании.

3. Изучить комплекс клинико-иммунологических показателей у детей с атопическим дерматитом, находящихся на естественном вскармливании.

4. Разработать новые подходы к диетотерапии атопического дерматита у детей на естественном вскармливании, предусматривающие создание гипоаллергенных диет для кормящих матерей с заменой коровьего молока и продуктов на его основе на козье молоко, и особую тактику введения прикорма детям.

5. Оценить эффективность вышеназванных подходов в терапии атопического дерматита у детей первого года жизни на естественном вскармливании.

Научная новизна

Проведена систематическая и комплексная оценка особенностей клинического течения атопического дерматита и сопутствующего ему гастроинтестинального синдрома, а также нарушений состава кишечной микрофлоры у детей первого года жизни, находящихся на естественном вскармливании.

Доказана высокая степень сенсибилизации к белку коровьего молока и его фракциям (казеину и Р-лактоглобулину) у большинства детей с атопическим дерматитом, находящихся на естественном вскармливании.

Впервые в молоке матерей детей с атопическим дерматитом обнаружены аллергенспецифические 1§Е- и ^в-антитела к цельному белку коровьего молока и его фракциям.

Установлено, что у детей с атопическим дерматитом, находящихся на естественном вскармливании, могут иметь место изолированный 1§Е-опосредованный специфический иммунный ответ, изолированный ^в-опосредованный специфический иммунный ответ и смешанный тип иммунного ответа с выработкой как 1§Е-, так и 1§0-специфических. антител. Впервые установлено, что независимо от типа иммунного ответа в крови детей с атопическим дерматитом, находящихся на естественном вскармливании, повышено содержание ряда цитокинов и селектинов.

Разработана и доказана клиническая и клинико-иммунологическая эффективность в комплексном лечении атопического дерматита у детей первого года жизни, находящихся на естественном вскармливании, гипоаллергенных элиминационных диет для кормящих матерей с полным исключением коровьего молока и продуктов на его основе и заменой коровьего молока на цельное козье молоко «Амалтея».

Практическая значимость работы

Описаны особенности течения (в том числе возрастные и половые) атопического дерматита у детей, находящихся на естественном вскармливании, которые обеспечивают возможность новых подходов к диагностике, профилактике и лечению заболевания, а также возможность сохранения и увеличения длительности естественного вскармливания.

Разработана система диетотерапии атопического дерматита у детей, находящихся нагрудном вскармливании, основанная на использовании гипоаллергенных элиминационных рационов для кормящих матерей с заменой коровьего молока на козье молоко «Амалтея» как основного пищевого источника кальция и витамина Вг

Гипоаллергенные элиминационные диеты могут быть рекомендованы кормящим матерям с целью лечения и профилактики атопического дерматита у их детей при наличии наследственной отягощенности по развитию аллергии.

Обоснована необходимость исследования IgE и IgG аллергенспецифических антител к пищевым продуктам для оптимизации диетотерапии.

Предложен набор иммунологических тестов для уточнения этиопатогенеза атопического дерматита, который дает возможность своевременно осуществлять проведение патогенетически обоснованной диетотерапии у матерей и детей, находящихся на естественном вскармливании.

Внедрение результатов работы

Разработанные подходы к тактике обследования и выбору адекватной диетотерапии детей раннего возраста с атопическим дерматитом внедрены в клиническую практику в аллергологи ческом отделении ГУ НЦЗД РАМН, Консультативно-диагностической поликлинике ДКБ № 9 им. Г.Н. Сперанского, на кафедре гигиены детей и подростков и гигиены питания ГОУ ВПО (Нижегородская государственная медицинская академия) Федерального агентства по здравоохранению и социальному развитию, а также применяются на кафедре госпитальной педиатрии Новосибирского государственного медицинского университета, на кафедре детских болезней лечебного факультета Казанского государственного медицинского университета Федерального агентства по здравоохранению I и социальному развитию. Материалы диссертации использованы при разработке методических рекомендаций для врачей «Эффективность естественного вскармливания при лечении атопического дерматита у детей».

Апробация работы

Материалы настоящей диссертации доложены на 2-й Межрегиональной научно-практической конференции «Питание здорового и больного человека» (Санкт-Петербург, 2004 г.), XI Конгрессе детских гастроэнтерологов России «Актуальные вопросы абдоминальной патологии у детей» (Москва, 2004 г.), II Всемирном конгрессе по иммунопатологии и аллергологии (Москва, 2004 г.), III Российском конгрессе «Современные технологии в педиатрии и детской хирургии» (Москва, 2004 г.), 6-м Международном славяно-балтийском научном форуме' «Санкт-Петербург - Гастро-2004», конференции «Здравоохранение Приволжского федерального округа, педиатрия в Приволжском федеральном округе» (Казань, 2004 г.), заседаниях секции по питанию Московского общества детских врачей (Москва, 2005, 2006 гг.), а также на совместной научной конференции сотрудников отдела детского питания ГУ НИИ питания РАМН, лаборатории клинической вирусологии и аллергологического отделения ГУ НЦЗД РАМН 15 июня 2007 года.

Объем и структура диссертации

Материалы диссертации изложены на 122 страницах машинописного текста, иллюстрированы 57 таблицами, 11 рисунками и 1 приложением. Диссертация состоит из введения, обзора литературы, главы «Объем и методы исследования», трех глав собственных исследований, обсуждения результатов исследований, выводов и указателя литературы, включающего 248 источников, в том числе 82 отечественных и 166 зарубежных.

выводы

1. Выявлены особенности клинического течения атопического дерматита у детей раннего возраста, находящихся на естественном вскармливании: достоверное преобладание мальчиков среди больных детей, высокая степень наследственной отягощенности, прямая корреляция между тяжестью заболевания и наследственной отягощенностью по аллергии, высокая частота неблагоприятных факторов антенатального периода, значительная частота (у 75% детей) сопутствующего гастроинтестинального синдрома, снижение частоты гастро-интестинального синдрома с увеличением возраста детей.

2. У 89,2% детей с атопическим дерматитом имели место изменения в составе микрофлоры кишечника. По сравнению со здоровыми младенцами у больных детей чаще встречался дефицит лакто- и бифидобактерий. После лечения у наблюдавшихся пациентов отмечалась тенденция к снижению количества штаммов кишечной палочки с измененными свойствами, золотистого стафилококка и других условно-патогенных микроорганизмов и к увеличению количества бифидо- и лактобактерий.

3. Обнаружена высокая степень сенсибилизации к белку коровьего молока и его фракциям (казеину и Р-лактоглобулину) у 89% детей с атопическим дерматитом, находящихся на естественном вскармливании. В молоке кормящих матерей детей с атопическим дерматитом были обнаружены аллергенспецифические ^Е- и ^О-антитела к цельному белку коровьего молока и его фракциям.

4. Доказано существование различных типов иммунного ответа при атопическом дерматите у детей на естественном вскармливании: изолированный ^Е-опосредованный специфический иммунный ответ (27,7% случаев), изолированный ^в-опосредованный специфический иммунный ответ (12,3% случаев), смешанный тип иммунного ответа с выработкой как специфических ^Е-, так и специфических 1£0-антител (43,1% случаев). У части детей с атопическим дерматитом не было обнаружено ни 1§Е-, ни ^в-специфических антител (16,9% случаев). Наиболее тяжелое течение атопического дерматита имело место при сочетанном типе 1§Е + иммунного ответа (индекса БСОКАО - 57,5 ± 4,60 баллов). При этом у большинства обследованных детей (67%) с клиническими признаками атопического дерматита отсутствовало повышение содержания в крови общего ^Е.

5. У детей с атопическим дерматитом на естественном вскармливании повышено содержание цитокинов (ИЛ-4, ИЛ-5, ИЛ-13, ИЛ-12, ШЫ-у, ЮТ-а, з1САМ-1 и зЕ-селектина) в крови независимо от типа иммунного ответа.

6. У детей с атопическим дерматитом, находящихся на естественном вскармливании, нарушено состояние местного иммунитета: в копрофильтратах больных детей концентрация и Б1£А2 снижена (Р < 0,05), а ^Е - повышена (Р < 0,05) по сравнению со здоровыми детьми первого года жизни.

7. Доказана клиническая и клинико-иммунологическая эффективность применения гипоаллергенной элиминационной диеты с полным исключением коровьего молока и продуктов на его основе и гипоаллергенной диеты с заменой коровьего молока на цельное козье молоко «Амалтея» у кормящих матерей в комплексном лечении атопического дерматита у детей первого года жизни, находящихся на естественном вскармливании.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. Клинико-иммунологическая диагностика атопического дерматита у детей, находящихся на естественном вскармливании, не может быть основана только на оценке общего ^Е в крови. Необходимо проводить оценку таких иммунологических маркеров атопии и пищевой непереносимости, как специфические 1§Е- и 1§0-антитела к белку коровьего молока и его фракциям и другим пищевым аллергенам.

2. При развитии атопического дерматита у детей, находящихся на естественном вскармливании, необходим анализ рационов питания их матерей для выявления и исключения причинно значимых пищевых продуктов-антигенов.

3. В случае выявления у детей, находящихся на естественном вскармливании, сенсибилизации к белку коровьего молока и его фракциям необходимо назначение кормящим матерям гипоаллергенной элиминационной диеты с полным исключением коровьего молока и продуктов на его основе или с заменой коровьего молока на цельное козье молоко «Амалтея».

4. Для определения эффективности элиминационной диетотерапии кормящих матерей рекомендуется определять в крови их детей, страдающих атопическим дерматитом, содержание аллергенспецифических 1§Е- и ^в-антител к белкам коровьего молока и другим пищевым аллергенам.

5. Кормящим матерям и беременным женщинам, относящимся к группе риска по развитию аллергических заболеваний у их детей, необходимо соблюдение гипоаллергенной диеты с ограничением употребления или исключением из рациона питания коровьего молока и продуктов на его основе в период грудного вскармливания.