Автореферат и диссертация по медицине (14.00.16) на тему:Патогенетическое обоснование классификационных признаков развития пигментного ретинита

ЖУКОВА Светлана Ивановна

ПАТОГЕНЕТИЧЕСКОЕ ОБОСНОВАНИЕ КЛАССИФИКАЦИОННЫХ ПРИЗНАКОВ РАЗВИТИЯ ПИГМЕНТНОГО РЕТИНИТА

14.00.16 - патологическая физиология

АВТОРЕФЕРАТ

диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

Иркутск — 2005

Работа выполнена в Иркутском филиале Федерального государственного учреждения «Межотраслевой научно-технический комплекс «Микрохирургия глаза» имени академика С.Н. Федорова» МЗ РФ

Научные руководители:

Заслуженный деятель науки РФ, доктор медицинских наук, профессор

доктор медицинских наук, профессор

Официальные оппоненты:

доктор биологических наук, профессор Гутник Игорь Нэрисович

кандидат медицинских наук Соловьева Вера Васильевна

Ведущее учреждение:

ГО У ВПО Красноярская государственная медицинская акдемия МЗ и СР РФ

Малышев Владимир Владимирович Щуко Андрей Геннадьевич

Защита состоится е>С<&> 2005 г. в_часов на за-

седании диссертационного совета Д 001.054.01 при ГУ «ВосточноСибирский научный центр Сибирского отделения РАМН» по адресу: 664003, г. Иркутск, ул. Тимирязева, 16.

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке ГУ «Восточно-Сибирский научный центр Сибирского отделения

РАМН»

Автореферат разослан

2005 г.

Ученый секретарь диссертационного совета, доктор медицинских наук

Шолохов Л. Ф.

Zoom

l£4l

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

Актуальность проблемы

Пигментный ретинит (ПР) представляет собой гетерогенную группу наследственных глазных заболеваний (Шершевская С.Ф., 1983; Кац-нельсон Л.Ф., 1983; Weleber R.S., 1998), встречается во всех этнических группах мира (Ammann F., 1965; Merin S., 1974; Heckenlively J., 1981; Hu D., 1982; Hampries P. et al., 1990; Puceh В., 1991) и является наиболее распространенной наследуемой формой слепоты (Weleber R.S., 1998). Наследуется по аутосомно-доминантному, аутосомно-рецессивному и X-сцепленному рецессивному типу наследования (Boughman J.A. et al., 1980; Bunker C.H.et al., 1984; BirdA.C., 1988). Частота выявления этих типов в разных странах варьирует (Пантелеева О.А., 1970; Jay М., 1982; Lerding Н., 1995; Atmaca L.S., 1995; Acuso С. et al., 1995; и др.).

Несмотря на значительную распространенность и инвалидизи-рующую тяжесть процесса, проблема ПР далека от разрешения. Диагностика его на ранних стадиях заболевания и в раннем детском возрасте затруднена, не существует классификации, отражающей закономерности и механизмы структурно-функциональных изменений зрительной системы в динамике развития патологического процесса, практически нет данных о латентной стадии заболевания, что и определяет отсутствие патогенетически обоснованных методов лечения ПР.

Все это и определило основную цель работы: раскрытие закономерностей и механизмов структурно-функциональных изменений зрительной системы (ЗС) в динамике развития патологического процесса и обоснование классификационных признаков заболевания.

Для реализации поставленной цели в работе последовательно решались следующие задачи:

1. Для выявления латентной стадии заболевания провести анализ родословных и углубленное офтальмологическое обследование родственников больных ПР.

2. Исследовать закономерности и механизмы нарушения анато-мо-функционального состояния ЗС в различные стадии заболевания.

3. Разработать критерии оптической когерентной томографии (ОСТ) стадий развития ПР.

4. Разработать концептуальную схему включения патогенетических механизмов развития ПР и обосновать классификационные признаки заболевания.

Научная новизна

Впервые на основании результатов оптической когерентной томографии сетчатки и функциональных} 11 ия ^

БИБЛИОТЕКА.. Í С Петербург

оэ »от;«

Щ

ммм

родственников больных ПР у 31,1 % из числа обследованных выявлены структурно-функциональные изменения, патогномоничные для ПР и отражающие нарушение структуры и метаболических процессов в сетчатке на доклинической (латентной) стадии заболевания

Приоритетными являются данные о том, что с помощью оптической когерентной томографии сетчатки на ранних стадиях заболевания можно выяснить тип наследования ПР и прогнозировать его течение. Разработаны ОСТ-критерии стадий развития ПР.

Впервые на основании ОСТ и статистических методов исследования, включающих дескриптивный, корреляционный, регрессионный и дискриминантный анализы выявлены закономерности и механизмы развития ПР на этапах патологического процесса и на этой основе обоснованы критерии стадий развития заболевания.

В целом полученные результаты позволили разработать концептуальную схему включения патогенетических механизмов развития ПР, где определены механизмы формирования патологического процесса, обусловленные генетически детерминированным нарушением обменных процессов и изменениями хориоретинального комплекса, ведущими к снижению зрительных функций.

Приоритетное значение имеет патогенетически обоснованная классификация ПР, включающая в себя четыре стадии развития заболевания:

1) латентная стадия;

2) стадия первых клинических признаков и прогрессирования дистрофических процессов в хориоретинальном комплексе;

3) стадия манифестации клинических проявлений и генерализации дистрофических изменений хориоретинального комплекса;

4) стадия угнетения функций зрительной системы и тотальной деструкции хориоретинального комплекса

Теоретическая и практическая значимость работы заключается в том, что на основании данных ОСТ и анализа структурно-функционального состояния ЗС больных ПР и их родственников выявлены четыре стадии заболевания, установлены закономерности и механизмы их формирования, разработана концептуальная схема патогенеза, что позволило повысить точность и объективность диагностики, определить патогенетическую направленность лечения, индивидуального прогнозирования течения заболевания, первичной и вторичной профилактики.

Основные положения, выносимые на защиту

1. С помощью оптической когерентной томографии сетчатки и функциональных методов исследования у 31 % ближайших родственников больных ПР выявлена латентная стадия патологического процесса На следующих этапах развития заболевания установлены стадия

первых клинических признаков и прогрессирования изменений в хо-риоретинальном комплексе, стадия манифестации клинических проявлений и генерализации дистрофических изменений, стадия угнетения функций ЗС и тотальной деструкции хориокапиллярного комплекса.

2. Ведущими патогенетическими механизмами развития ПР являются: генетический дефект, детерминирующий нарушение синтеза белков в наружных сегментах фоторецепторов (ФР) и дисфункция пигментного эпителия сетчатки (ПЭС), что сопровождается снижением кровотока в хориокапиллярах, усилением гипоксии всех структур глаза, нарушением обменных процессов и угнетением зрительных функций.

Апробация работы

Основные положения работы доложены и обсуждены:

• на третьей Евроазиатской конференции по офтальмохирургии (Екатеринбург, 2003);

• на межрегионарной конференции офтальмологов, посвященной 40-летию детской глазной службы Красноярского края (Красноярск, 2003);

• на юбилейной научно-практической конференции «Актуальные вопросы офтальмологии» (Томск, 2004);

• на конференции посвященной 70-летию офтальмологической службы Алтайского края (Барнаул, 2004);

• на II Международной конференция офтальмологов Причерноморья (Одесса, 2004);

• на расширенном заседании научно-методического совета Иркутского филиала МНТК «Микрохирургия глаза» (Иркутск, 2005).

Публикации

По теме диссертации опубликовано 9 научных работ.

Структура и объем диссертации

Работа содержит введение, обзор литературы, описание методов исследования, 3 главы результатов собственных исследований и их обсуждение, заключение, выводы. Список литературы содержит 151 источник, из них 86 отечественных и 65 зарубежных авторов. Текст диссертации изложен на 162 страницах машинописного текста, иллюстрирован 37 рисунками, 16 таблицами.

МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

Для всесторонней оценки реализации зрительных функций был использован комплекс методов исследования, позволивший наиболее

полно и объективно оценить состояние зрительной системы у больных ПР. Для оценки зрительных функций проводились визометрия, периметрия, тонометрия по Маклакову, регистрация Ganzfeld ЭРГ и ЗВП, определение кратковременной адаптации и скорости восстановления различительной чувствительности после ослепления (фотостресс-тест). Для определения параметров глазного яблока (ПЗО, глубина передней камеры, толщина хрусталика) проводилась эхобиомет-рия в режиме А-сканирования. Рефракция определялась с помощью авторефрактометра. Для оценки состояния роговицы, радужки, хрусталика и передних отделов стекловидного тела проводилась биомикроскопия, а для детальной оценки состояния сетчатки, зрительного нерва и хориоидеи — прямая офтальмоскопия и офтальмоскопия с использованием трехзеркальной линзы Гольдмана. Оптическая когерентная томография сетчатки, позволяющая диагностировать изменения ретинальной ткани выполнялась на аппарате ОСТ-2000 производства фирмы Carl Zeiss Méditée (Humphrey division).

Статистический анализ результатов исследования проводился на персональном компьютере с использованием пакета прикладных программ «Statistic for Windows 5.6». В рамках данной работы были использованы дескриптивный, корреляционный, пошаговый многофакторный регрессионный и дискриминантный анализы.

КЛИНИЧЕСКАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА БОЛЬНЫХ

Ретроспективно проанализировано 380 историй болезни больных пигментным ретинитом в возрасте от 5 до 72 лет (мужчин — 198, женщин — 182 человека), что составило 0,2 % от общего количества обследованных в Иркутском филиале МНТК «Микрохирургия глаза» лиц за период с 1989 по 2004 гг.

Для более глубокого изучения закономерностей и механизмов развития ПР были обследованы 62 больных в возрасте от 8 до 30 лет с различными клинически выраженными стадиями заболевания и, учитывая наследственный характер ПР - 45 их ближайших родственников в возрасте от 6 до 14 лет, не предъявляющих жалоб со стороны ЗС. У 14 человек (31,1 %) из числа обследованных родственников, выявлены признаки заболевания. Таким образом, в группу больных вошли 76 человек в возрасте от 6 до 30 лет (мужчин — 53 %, женщин — 47 %). У 49 (64,5 %) больных ПР выявлена миопия от 0,5 до 5,5 диоптрий, у 24 (31,6 %) - гиперметропия от 0,75 до 3,0 диоптрий, у 3 (3,9 %) -эмметропия. У 52 (68,4 %) обследованных пациентов выявлен астигматизм от 0,75 до 3 диоптрий, у 62 (81 %) — деструкция стекловидного тела разной степени выраженности, у 24 (31,6 %) — осложненная ка-

таракта. У 6 человек (7,9 %) выявлено содружественное косоглазие. Угол косоглазия по Гиршбергу составил от 5 до 25 градусов. Средне-размашистый нистагм выявлен у 4 человек (5,3 %).

Длительность заболевания составила от 1 года до 20 лет. В 23,7 % случаев заболевание было выявлено впервые.

Группу контроля составили 20 человек в возрасте от 7 до 16 лет, разделенные с учетом возраста на 2 группы (восемь человек от 7 до 12 лет, 12 - от 12 до 16) с нормальным цветоощущением, остротой зрения не ниже 1,0, не имевшие глазных заболеваний в анамнезе и не предъявляющие жалоб со стороны зрительной системы.

РЕЗУЛЬТАТЫ И ИХ ОБСУЖДЕНИЕ

Поскольку тип наследования ПР определяет тяжесть его течения, важно установление точного диагноза и генетического типа заболевания. С этой целью, нами проведено обследование больных и их родственников. Сбор генеалогической информации проводился методом опроса и обследования членов семьи. При анализе 52 родословных в 8 семьях у 26 человек (34,2 %) выявлен аутосомно-доминант-ный, в 39 семьях у 43 человек (56,6 %) — аутосомно-рецессивный, в 5 семьях у 7 человек (9,2 %) — Х-сцепленный тип наследования.

При анализе ОСТ-томограмм родственников больных ПР у 14 человек (31,1 %) (12 - в возрасте 6—12 лет, 2 - 12—14 лет) выявлены характерные изменения хориоретинального комплекса: уменьшение толщины слоя ФР; снижение его прозрачности; увеличение толщины слоя ПЭС, обусловленные усиленным обновлением наружных сегментов фоторецепторов и повышенным метаболизмом пигментного эпителия сетчатки Эти признаки были определены как ОСТ — критерии латентной стадии ПР. Анализ показателей толщины сетчатки позволил выделить 2 группы и соотнести их с типом наследования. При аутосомно-рецессивном ПР выявлено уменьшение толщины сетчатки (114 ± 10,6 мкм в центре, 248 ± 2,2 мкм — парамакулярно) по сравнению с аутосомно-доминантным (156 ±9 мкм, ^<0,05, и 269,3 ± 6,9 мкм, Р< 0,05 соответственно).

Обследование пациентов с клинически выраженными признаками заболевания позволило дифференцировать последующие три стадии патологического процесса.

В стадии первых клинических признаков у 22 человек (6 — в возрасте от 6 до 12 лет, 16 — от 12 до 18 лет) установлено дальнейшее снижение прозрачности слоя ФР и уменьшение его толщины, истончение слоев хориокапилляров и нервных волокон, неравномерность толщины слоя ПЭС, единичные дефекты ПЭС, ярко-красное окраши-

вание сетчатки. Данные изменения обусловлены прогрессированием дистрофических процессов хориоретинального комплекса, образованием пролиферативной глиальной ткани.

В этой, как и в предыдущей стадии заболевания, в зависимости от толщины сетчатки, выделены 2 группы. В первую вошли больные с ауто-сомно-рецессивным типом наследования (толщина сетчатки в центре — 111 ± 6 мкм, парамакулярно — 183 ± 7,7 мкм). Во вторую — с аутосомно-доминантным и с Х-сцепленным типом наследования (толщина сетчатки - 152 ± 3 мкм, Р< 0,001 и 259 ± 9,2 мкм, Р< 0,001 соответственно). У пациентов с Х-сцепленным типом наследования толщина сетчатки не отличалась от таковой при домининтном ПР. Однако, снижение прозрачности ФР и фиброз сетчатки у них более выражены. Таким образом, данные обследования больных ПР позволили установить взаимосвязь изменений структур сетчатки с типом наследования заболевания.

В стадии манифестации клинических проявлений ПР (22 человека в возрасте от 15 до 23 лет) отсутствуют признаки дифференциации слоев сетчатки. Для этой стадии характерно формирование фиброзного слоя на внутренней поверхности сетчатки, уменьшение толщины слоя хориокапилляров, перераспределение пигмента в виде участков его скопления. В местах скопления пигмента фоторецепторы отсутствуют, сетчатка резко истончена. У 33 % больных выявлен макуляр-ный кистозный отек. Эти изменения обусловлены генерализацией дистрофических изменений хориоретинального комплекса.

В данной стадии заболевания также выявлено две группы пациентов в зависимости от толщины сетчатки (в первой группе толщина сетчатки в центре — 96 ± 16,4 мкм, парамакулярно — 236 ± 2,4 мкм, во второй - 360 ±31,16, Р< 0,001 и 274 ± 5,2 мкм, Р< 0,01 соответственно). Однако какой-либо взаимосвязи возникновения макулярного отека с типом наследования выявить не удалось. Он наблюдался при всех типах ПР и является результатом активной дегенерации фоторецепторов и выраженной гипоксии сетчатки.

В стадии угнетения функций зрительной системы (17 человек в возрасте от 25 до 30 лет) происходит тотальная деструкция хориоретинального комплекса, разрастание пролиферативной глиальной ткани, обширные дефекты ПЭС; отслойка гиалоидной мембраны; расслоение сетчатки на уровне слоя нервных волокон. ОСТ-томограммы больных с различными типами наследования ПР не отличаются друг от друга.

Таким образом, ОСТ сетчатки позволила выделить латентную стадию заболевания, более объективно классифицировать последующие клинически выраженные стадии развития патологического процесса, установить тип наследования ПР.

Вместе с тем при обосновании классификационных признаков заболевания нельзя не учитывать структурно-функциональные изме-

нения ЗС в целом. С этой целью на следующем этапе работы проведен анализ результатов исследования ЗС методами дескриптивного, корреляционного, многофакторного регрессионного и дискриминан-тного статистического анализа.

Несмотря на то, что в латентную стадию ПР пациенты не предъявляют жалоб на снижение зрительных функций, функциональные показатели ЗС у них отличаются от таковых показателей лиц контрольной группы. Статистически достоверную разницу между средними значениями имеют фотостресс-тест, поля зрения, толщина слоя ФР и ПЭС, латентное время Ь-волны ЭРГ (табл. 1). Выявленные изменения обусловлены усиленным обновлением наружных сегментов ФР и повышенным метаболизмом ПЭС.

При сравнении показателей пациентов в латентной стадии ПР и стадии первых клинических признаков в группе больных до 12 лет выявлено: сужение границ поля зрения, ухудшение темновой адаптации, уменьшение толщины слоя ФР, снижение амплитудных и повышение временных показателей волн ЭРГ, снижение амплитуды ЗВП, увеличение ПЗО, усиление рефракции (табл. 1). Данные изменения обусловлены нарастанием патологического процесса и более глубокими патологическими изменениями в различных структурах глаза.

Поскольку в латентной стадии у нас было только 2 пациента старше 12 лет, в силу малочисленности группы ее данные при статистической обработке не учитывались. Показатели группы больных ПР в стадии первых клинических признаков сравнивались с показателями лиц старшей контрольной группы. Статистически достоверной разницы в двух сравниваемых группах не имеют только 5 из 21 показателей (табл. 2). Это свидетельствует о значительном различии состояния ЗС сравниваемых групп.

В стадии манифестации клинических проявлений происходит дальнейшее угнетение функций скотопической системы — сужение полей зрения, нарушение темновой адаптации, резкое падение амплитуды волн ЭРГ, истончение слоя ФР и хориокапилляров, неравномерность ПЭС. Увеличение толщины сетчатки в центре обусловлено наличием маку-лярного кистозного отека сетчатки у 33 % больных данной группы и сопровождается снижением центрального зрения, что обусловлено прогрессирующим нарастанием патологического процесса (табл. 2).

В стадию угнетений зрительных функций статистически достоверную разницу между средними значениями имеют: глубина передней камеры, толщина сетчатки в центре, максимальная толщина ПЭС, острота зрения, поля зрения (табл. 2), отсутствует электрическая активность клеточных элементов сетчатки. Эти изменения являются очевидным свидетельством более глубоких патологических изменений в различных структурах глаза, сопровождающиеся резким угнетением зрительных функций.

Таблица 1

Изменение анатомо-функционалышх показателей зрительной системы у больных ПР до 12 лет

Показатели Группа контроля {М±т) Латентная стадия (М ± т) Стадия первых клинических признаков (М ± т)

Переднезадняя ось, мм 21,65 ±0,7 22,25 ±0,25 23,5 ±0,2 Р,-2<0,05 Рг-з <0,05

Глубина передней камеры, мм 3,10 + 0,5 3,28 ± 0,08 3,4 ±0,2

Толщина хрусталика, мм 3,76 ± 0,04 3,75 ± 0,09 3,7 ±0,2

Рефракция, диоптрии 0,82 ± 0,08 0,82 ±0,16 -2,4 ± 0,6 Риг < 0,05 Р2_з < 0,05

Толщина сетчатки по краю макулы, мкм 250,83 + 0,9 257,13 ± 5,02 248 ± 14,5

Толщина сетчатки в центре, мкм 147,08 + 0,7 143,64 ±8,47 130 ±4,5 Риг < 0,05

Толщина фоторецепторов парамакулярно, мкм 90,08 ± 1,17 72,43 ± 2,69 Риг < 0,001 65,2 ± 1,2 Р,_з< 0,001 Рг-ъ < 0,05

Мин. толщина ПЭС, мкм 53,05 ± 0,8 62,36 ± 2,26 Риг < 0,01 51,6 ±6,5

Макс толщина ПЭС, мкм 54,17 ±0,7 64,29 ± 2,14 Риг < 0,001 59,3 + 2,7

Толщина слоя хориокапилляров, мкм 51,08 ± 0,4 53,71 ±2,14 41,2 + 4,1 Рг-ъ < 0,05

Толщина слоя нервных волокон, мкм 64,29 ± 0,5 58,42 ± 2,51 56,5 + 3,3 Р1-3 < 0,01

Острота зрения,уел ед 1,12 ±0,02 0,99 ± 0,01 0,8 ±0,08

Поле зрения по 8 меридианам, градусы 535,42 + 1,9 483,93 ± 7,13 Риг < 0,001 329,2 + 17,3 Р,-з< 0,001 Рг-г < 0,001

Фотостресс-тест, сек 15,25 ±0,8 48,36 ± 5,5 Р,-2< 0,001 92 + 2,6 Р,_з< 0,001 Рг-з < 0,001

Внутриглазное давление, мм рт ст 18,78 ± 0,4 18,0 ± 0,42 18,6 + 0,4

Латентное время а-волны, мсек 18,43 + 0,3 18,43 ±0,69 19,3 ±06

Амплитуда а-волны, мкВ 85,42 + 2,5 75,36 ± 3,58 36,8 ±3,9 Р1_з< 0,01 Рг-з < 0,01

Латентное время Ь-волны, мсек 37,16 ± 0,3 39,64 ± 0,33 Р,_2 <0,05 41,5 ±0,5 Р,-з<0,05 Рг-ъ <0,05

Амплитуда Ь-волны, мкВ 247,42 ± 8,4 248,43 + 12,63 97,5 ±6,4 Риз < 0,001 Рг-з < 0,001

Латентное время ЗВП, мсек 97,83 ± 0,5 99,14 ± 1,46 105,6 ± 3,5

Амплитуда ЗВП, мкВ 68,67 ± 2,02 62,14 ± 3,64 45,8 ±3,9 Р,_з< 0,001 Рг-з < 0,001

Таблица 2

Изменение анатомо-функциональных показателей зрительной _системы у больных ПР старше 12 лет _

Показатели Группа контроля (М±т) Стадия первых клин-х призн-в (М±т) Стадия манифестации (М ± т) Стадия угнетения (М± ш)

Переднезадняя ось, мм 22,97 ± 0,09 23,78 ± 0,5 Р,-2 < 0,05 23,7 ±0,6 Pi_3< 0,05 23,99 ± 0,4 Р,^ < 0,05

Глубина передней камеры, мм 3,16 + 0,08 3,24 ± 0 07 3,27 ±0,08 2,95 ±0 08 Р2^< 0,05 Р^а < 0,05

Толщина хрусталика, мм 3,54 ± 0 04 3,9 + 0,06 4,22 ± 0,09 Pi-з < 0,01 Р^з < 0,05 4,4 ±0,05 Рм<0,01 Рг-4< 0,05

Рефракция, диоптрии 0,50 + 0,1 -3,75 ± 1,2 Р,-2 < 0,05 -3,24 ± 0,95 Pi_3< 0,05 -3,28 ±0,9 Р,_4<0,05

Толщина сетчатки по кр макулы мкм 247,25 ± 2,6 258,94 ± 3,5 Р,_2 < 0,05 236,9 ± 5,4 Р2-з < 0,05 249,4 ± 5,4

Толщина сетчатки в центре, мкм 154,13 ± 1,5 146,53 ±4,2 235,9 ±27,1 Р,_з < 0,05 Р2_з< 0,05 129,29 ±4,8 Р,_4< 0,001 P2-, < 0,05 Рм<0,01

Толщина ФР парамакулярно, мкм 89,63 ± 1,2 59,47 ± 3,7 Р,-2< 0,001 12,4 ±0,7 Р,_з< 0,001 Рг-з < 0,001 -

Мин толщина ПЭС, мкм 52,88 ± 0,7 53,59 ± 1,3 50,1 ± 3,9 56,65 ±4,1

Макс толщина ПЭС, мкм 54,25 ± 0,3 62,18 ±3,6 Р,_2 < 0,01 99 3 ±2,1 Р,_з< 0,001 Р,_з < 0,001 110,94 + 2,06 Рм< 0,001 Р2-4 < 0,001 Рз_4< 0,01

Толщина слоя хориокапилляров, мкм 51 ±0,5 41,76 ± 1,8 Р,_2< 0,001 19,1 ±1,53 Р,_э < 0,001 Р,_з< 0,001 15,0 ±1,5 Рц< 0,001 Р2 4 < 0,001

Толщина слоя нервных волокон, мкм 68,75 ± 1,1 62,18 ±2,1 Р,_2< 0,001 53,36 ± 3,6 Р,-з<0,01 Р2-з < 0,05 -

Острота зрения, уел ед 1,14 ±0,01 0,87 ±0,04 Р,-2 < 0,01 0,54 ± 0,04 Pi-з £ 0,01 Р2_з< 0,01 0,06 ± 0,01 Рм < 0,001 Р2-1 < 0,001 Рз_4 < 0,001

Поле зрения по 8 меридианам, градусы 535 63 ± 2 3 377,82 ± 16,01 Р< 0,001 111 4 ± 16,6 Р,_з< 0,001 Р2-з < 0,001 34,41 ±66 < 0,001 Р2-< < 0,001 Рз-4< 0,001

Фотостресс-тест, сек 12,88 ±0,5 92,00 ± 1,9 Р,-2 < 0,001 260 ± 3,6 Р,_з < 0,001 Р2-з< 0,001 -

Внутриглазное давление, мм рт ст 17,2 ±0,4 19 18 ± 0,2 20,18 ± 0,4 Р,_з< 0,001 20 88 ±0,5 Р, 4 <0,001

Латентное время а-волны, мсек 18,5 ±0,3 21,88 ±0,7 Р,-2 < 0 05 22,11 ± 0,4 Pi_3< 0,05 -

Амплитуда а-волны, мкВ 80,63 ± 3,7 39,18 ±3,9 Р,_2< 0,001 9,8 ± 1 04 Риз < 0,001 Р2_з < 0,001 -

Латентное время Ь-волны, мсек 37,5 ±0,4 42 18 ±0,6 Р1-2 < 0,01 43,4 ±35 Pi-3 < 0,01 -

Амплитуда Ь-волны, мкВ 228,25 ± 7,7 63,71 ± 7,7 Р,_2 < 0,001 12,5 ±1,3 Р,_з < 0,001 Рг-з < 0,001 -

Латентное время ЗВП, мсек 97,63 ± 0,7 106,65 ±1,3 Р,_2< 0,01 - -

Амплитуда ЗВП, мкВ 67,38 ±2,5 44,71 ± 1,8 Р,-2< 0,01 - -

Для оценки взаимосвязи отдельных показателей, характеризующих состояние зрительной системы, был применен корреляционный анализ по Пирсону.

При анализе полученных корреляционных взаимосвязей установлено увеличение корреляционных связей в группе контроля старше 12 лет (рис. 2А) по сравнению с младшей группой (рис. 1А). Изменение количества и характера корреляционных связей в группах отражает возрастные изменения зрительной системы в процессе ее формирования и свидетельствует о формировании более устойчивой зрительной системы у лиц старшей контрольной группы. Очевидно, что эти связи характеризуют оптимальную функциональную систему, сложившуюся в процессе онтогенеза и имеющую важное значение для обеспечения зрительной функции.

Толщина слоя Острота нервных волокон зрения Толщина слоя хориока пилляров

Толщине пигментного эпителия (max)

Толщина пигментного эпителия (mm)

Толщина сетчатки ларамакулярж

Фотостресс-те«

Толщина слоя нервных волоком Толщина слоя хориокапилляров. Толщина слоя фоторе цепторов, Толщина пигментного эпителия (птах)

Толщина пигментного эпителия (min

Латентное 1ремя а волны

Амплитуда^латёктное

1 время ЗВП

Толщина чатки парамэкулярн!

Фотостресс-те<

•ЗВ| 1 время ЗВП

Толщина слоя

хориокапилпярос Слой фоторецептороЕ

Толщина пигментного эпителия (max

Толщина пигментного эпителия (min)

Толщина слоя Острота нервных волокон зрения

Толщина

СРТЧгГГКИ

пзрамакулярн!

Фотостресс те«

Амплитуда- ^¿^ JBN время ЗВП

В

Рис. 1. Плеяды корреляционных связей между структурно-функциональными показателями зрительной системы А - у лиц контрольной группы, Б - у больных ПР в латентную стадию, В - в стадию первых клинических признаков младшей возрастной группы (_- положительные связи, _ _ .-отрицательные связи)

Толщина слоя Острота

нервных волокон --------

Толщина слоя хориокапиллярое^

Толщина пигментного эпителия (тех

Толщина пигмектного эпителия (mm)

Толщина сетчатки па рамакул яр-

Толщина слоя Острота

нервных волокон зрения Толщина слоя — хидоокапилляров,

Ре фракция

ПЗО

Толщина пигментного эпителия (тах

Толщина сетчатки парамаку!

Патентное время а волны

Толщина слоя xopHOKantinnflpoj Толщина слоя фоторецегтторо!

Толщина пигментного эпителия (щах)

Толщина пигментного эпителия (min;

Толщина! сетчатки' в центре

Толщина сетчатки парамакулярн!

Фсгтостресс-те<

Амлл-тудГ- летеитня

Толщина слоя нервных волоком^ Толщина слоя хориокапилляро

Латентное 'время а волны

..JteHTHoe /время Ь-волны

- . .млпитуда

Латентное Ь-еолны время ЗВП

Толщина пигментного эпителия (тах)<

Толщина пигментного эпителия (min)|

Толщина сетчатки парамаку лярно4

Фотостресс-тест

JH1 врвия ЗВП

В

Рис. 2. Плеяды корреляционных связей между структурно-функциональными показателями зрительной системы А - у лиц контрольной группы, Б - у больных ПР в стадию первых клинических признаков, В - в стадию манифестации клинических проявлений, Г - в стадию угнетения зрительных функций старшей возрастной группы (_- положительные связи, _ _ _ - отрицательные связи)

В группе пациентов в латентную стадию ПР (рис. 1Б) установлено увеличение количества связей по сравнению с контролем, которое на наш взгляд, является проявлением адаптивно-компенсаторных процессов, направленных на попытку стабилизации системы и свидетельствует о формировании другой функциональной системы зрительного восприятия с появлением дополнительных межфункциональных взаимодействий, позволяющих ЗС достаточно устойчиво функционировать.

В младшей группе больных ПР в стадию первых клинических признаков (рис. 1В) выявлено дальнейшее увеличение количества связей, что свидетельствует о еще более выраженном напряжении адаптивно-компенсаторных процессов, направленных на попытку

стабилизации состояния ЗС. Учитывая тот факт, что в данную стадию заболевания появились клинически значимые нарушения зрительных функций, можно предположить, что система работает с перегрузкой.

При анализе корреляционных взаимосвязей у больных старшей возрастной группы в стадиях первых клинических признаков (рис. 2Б), манифестации (рис. 2В) и угнетения функций ЗС (рис. 2Г) отмечается постепенное уменьшение количества связей, по сравнению с контролем и по мере прогрессировала заболевания. Это указывает на разбалансировку системы, которая не может выполнять в полном объеме зрительные функции и трансформируется в патологическую по Крыжановскому (1997).

Для исследования всего комплекса взаимосвязей был проведен регрессионный анализ. В качестве зависимой величины уравнения регрессии во всех группах выбрано поле зрения, имеющее наиболее важное значение среди показателей, характеризующих состояние зрительной системы при ПР.

Величина поля зрения на 58 % имеет согласованные изменения с показателями латентного времени а-волны ЭРГ и рефракции в группе здоровых лиц до 12 лет: ПЗ = 626,33 - 4,55(ЭРГла) - 6,73(Р), (Р< 0,00817, В2 = 0,58) и на 96 % согласуется с показателями толщины сетчатки парамакулярно и латентного времени а-волны ЭРГ в старшей контрольной группе: ПЗ = 375,82 + 4,4(ЭРГла) + 0,33(Сп), (Р< 0,00012, /?2 = 0,96). Увеличение коэффициента множественной детерминации указывает на большую зависимость поля зрения от независимых показателей и свидетельствует о более устойчивой зрительной системе у лиц старшей контрольной группы.

Для пациентов с латентной стадией ПР уравнение множественной регрессии имеет вид: ПЗ = 673,68 — 1,17(ЭРГаЬ) — 0,78(Сп) + 1,1(ПЭСшш), (/>< 0,00683, Л2 = 0,6). Величина поля зрения на 60 % имеет согласованные изменения с показателями: амплитуда Ь-волны ЭРГ, толщина сетчатки парамакулярно, минимальная толщина ПЭС, из чего следует, что в латентную стадию ПР снижение зрительных функций зависит от изменения хориорети-нального комплекса, в частности от состояния пигментного эпителия, в клетках которого происходят нарушения транспортных механизмов и питания фоторецепторов сетчатки, что приводит к блокаде синаптической передачи и является причиной снижения амплитуды Ь-волны ЭРГ.

В младшей группе больных ПР в стадии первых клинических признаков происходят дальнейшие изменения хориоретинально-го комплекса. Из уравнения множественной регрессии видно, что

величина поля зрения на 71 % имеет согласованные изменения с показателями толщины слоя ФР и слоя хориокапилляров" ПЗ = 671,07 + 14,53(ФР) + 1,07(СХК), (Р< 0,00747, Л2 = 0,71). Увеличение коэффициента множественной детерминации свидетельствует о формировании в структуре зрительного восприятия патологической системы, которая, согласно полученным данным, имеет весьма высокую степень устойчивости.

В старшей группе больных в стадии первых клинических признаков величина поля зрения на 82 % согласуется с изменениями показателей толщины сетчатки парамакулярно, латентного времени а-волны ЭРГ, рефракции: ПЗ = 692,45 + 2,13(Сп) + 27,61(ЭРГ-ла) + 2,45(Р) (Р< 0,00001, В? = 0,82). Стало три независимых показателя, что указывает на прогрессирование патологического процесса, распространение его на другие структуры глазного яблока.

Уравнение множественной регрессии, по которому возможно рассчитать ожидаемые изменения поля зрения у больных ПР в стадии манифестации клинических проявлений имеет следующий вид: ПЗ = 151,19 + 70,29(ПК) + 325,6(03) - 1,5(Сп) -1,75(ПЭСтш) (/»<0,00021, К2 = 0,93). Поле зрения на 93 % имеет согласованные изменения с показателями глубины передней камеры, остроты зрения, толщины сетчатки и ПЭС. Стало четыре независимых показателя, увеличился коэффициент множественной детерминации, что свидетельствует о прогрессировании дистрофии и дальнейшем формировании в структуре изучаемого патологического процесса — патологической системы, имеющей весьма высокую степень устойчивости.

Изменения величины поля зрения для больных ПР в стадии угнетения функций ЗС и тотальной деструкции хориоретинального комплекса на 59 % имеют согласованные изменения с показателями: толщина хрусталика, переднезадняя ось, рефракция: ПЗ = 242,17 — 23,08(Х)-4,29(ПЭО)-9,3(Р), (Р< 0,02405, Д2 = 0,59) и указывает на дезинтеграцию функциональной системы, ответственной за реализацию зрительных механизмов.

Все это еще раз позволило предположить существование различных по характеру формирования и тяжести состояния стадий развития ПР.

Для дальнейшего патогенетического обоснования стадий развития пигментного ретинита был применен многофакторный дискри-минангный анализ, в основе которого лежит вычисление канонической величины, позволяющей определить методы исследования, с помощью которых можно четко выявить различия в состоянии зрительной системы исследуемых групп (рис. 3).

. Разграничение лиц контрольной группы и больных ПР по различным стадиям развития на основании канонической величины (ось ординат - количество лиц в группе, ось абсцисс - значение канонической величины)

Достоверно разграничить лиц с нормально функционирующей зрительной системой и пациентов с латентной стадией ПР позволяет совокупность показателей: поле зрения, минимальная толщина пигментного эпителия сетчатки. Уравнение для расчета канонической величины имеет следующий вид:

К = 1,11(ПЗ) - 0,96(ПЭСшт)

Среднее значение канонической величины в группе больных — (—2,39), в группе здоровых лиц — (+1,67) (рис. ЗА). Суммарный показатель правильной классификации — 94,1 %, что является высоким значением дифференциации двух исследуемых групп.

При расчете канонической величины, характеризующей отличие латентной стадии от стадии первых клинических признаков наиболее информативными оказались показатели: поле зрения, толщина ПЭС (максимальное и минимальное значение), величина рефракции, ПЗО.

Щ= - 0,76(ПЗ) + 0,63(ПЭСтах) - 0,7(ПЭСтш) - 1,08(Р) - 0,84(ПЗО)

Среднее значение канонической величины в группе больных в латентной стадии заболевания — (—2,56), в группе больных в стадию первых клинических признаков — (+1,63) (рис. ЗБ). Суммарный показатель правильной классификации — 97,2 %.

При расчете канонической величины, характеризующей отличие стадии первых клинических признаков от стадии манифестации наиболее информативными оказались показатели: поле зрения, толщина ПЭС (максимальное значение), толщина сетчатки в центре, ВГД, острота зрения, толщина хрусталика.

К3 = 1,002(ПЗ) - 0,32(ПЭСтах) - 0,25(Сц) - 0,2(ВГД) - 0,3(03) - 26(X)

Значение центров распределения канонических величин у пациентов в стадию первых клинических признаков — (+3,16), в стадию манифестации клинических проявлений - (-3,16) (рис. ЗВ). Классификационная матрица отнесения пациентов к обеим группам - 100 %.

При расчете канонической величины, характеризующей отличие стадии манифестации клинических проявлений от стадии угнетения зрительных функций наиболее информативные показатели: поле зрения, толщина сетчатки в центре, рефракция, острота зрения, толщина хрусталика.

К4 = 2,Э(ПЗ) + 0,47(Сц) + 0,51(Р) - 0,53(03) - 0,43(Х)

Значение центров распределения канонических величин у пациентов в стадию манифестации клинических проявлений — (+1,29), в стадию угнетения зрительных функций — (—1,68) (рис. ЗГ) Суммарный показатель правильной классификации — 94,87 %.

Таким образом, основываясь на всей совокупности полученных данных, стало возможным весьма доказательно говорить о существовании четырех стадий развития ПР Полученные результаты исследования позволили разработать патогенетически обоснованную классификацию и схему включения патогенетических механизмов стадий развития пигментного ретинита (рис. 4).

Из схемы видно, что дегенеративный процесс в сетчатке связан с аномальным геном, определяющим нарушение процессов образования наружных сегментов фоторецепторов (НСФР) и возникновение дисфункции ПЭС. В результате происходит накопление экстрамембранного материала, повышение уровня свободных литических ферментов из лизосом поврежденных клеток пигментного эпителия. При этом увеличивается содержание ретинола (Sun H., Molday R.S., Nathans J., 1999). В результате сетчатка становится особенно чувствительной к повреждающему воздействию светом, который усугубляет генетический дефект и ускоряет развитие заболевания (Sun H., Molday R.S., Nathans J., 1999; Fine S.L. et al., 2000). Изменения в клетках ПЭС сопровождаются снижением кровотока в хориокапиллярах. Нарушаются транспортные механизмы и питание ФР. Это приводит к блокаде синаптической передачи и является причиной изменения показателей ЭРГ и увеличения порога темновой адаптации. При дальнейшем развитии заболевания, в результате нарушения фагоцитоза, ФР подвергаются деструкции, появляются дефекты ПЭС, фиброз, гиалиноз ретинальных и хориоидальных сосудов, усиливается гипоксия сетчатки, постепенно происходит атрофия всех ее слоев, развивается вторичная атрофия зрительного нерва. Эти изменения являются причиной прогрессирующего изменения показателей ЭРГ, нарушения темновой адаптации и сужения полей зрения. В терминальной стадии заболевания наружные слои сетчатки полностью деге-нерированы, развивается вторичная атрофия зрительного нерва. Однако патологический процесс не ограничивается повреждением только ФР, ПЭС и зрительного нерва. Дистрофические изменения переднего отрезка находятся в тесной корреляционной зависимости с развитием катаракт и деструкций стекловидного тела, что так же является причиной снижения зрения. Это связано с нарушением обменных процессов и усилением гипоксии не только сетчатки, но и всех структур глаза.

Латентная стадия Клинические стадии заболевания

Рис. 4. Концептуальная схема включения патогенетических механизмов развития пигментного ретинита

выводы

1. На основании результатов оптической когерентной томографии сетчатки и функциональных исследований состояния ЗС выявлено 4 стадии развития ПР, различающиеся по целому комплексу структурно-функциональных изменений зрительной системы.

2. У 31,1 % обследованных родственников больных ПР выявлена латентная стадия заболевания. Для нее характерны уменьшение толщины и снижение прозрачности слоя ФР на периферии сетчатки, увеличение слоя ПЭС, сужение полей зрения, повышение порога темновой адаптации, увеличение латентного времени Ь-вол-ны ЭРГ.

3. В стадии первых клинических признаков и прогрессирования дистрофических процессов в хориоретинальном комплексе наблюдается дальнейшее снижение прозрачности ФР, уменьшение его толщины, а так же слоя нервных волокон, и слоя хориокапилляров, неравномерность ПЭС с появлением в нем единичных дефектов, пролиферация сетчатки, прогрессирующие нарушения темновой адаптации и сужение полей зрения, увеличение ПЗО, обусловливающее миопию слабой и средней степени, увеличение латентного времени волн ЭРГ и снижение их амплитуды.

4. Для стадии манифестации клинических проявлений характерны отсутствие дифференциации слоев сетчатки, макулярный кистозный отеку 1/3 больных, перераспределение пигмента, резкое истончение сетчатки в местах его скопления, угнетение ско-топической системы, резкое падение амплитуды волн ЭРГ, снижение остроты зрения, деструкция стекловидного тела, осложненная катаракта.

5. В стадию угнетения функций зрительной системы выявлены генерализация дистрофических изменений, тотальная деструкция хо-риоретинального комплекса, отсутствие электрической активности сетчатки, резкое снижение зрительных функций.

6. В процессе развития заболевания у больных ПР происходит разрушение физиологической функциональной системы и формирование патологической системы, о чем свидетельствует изменение количества и характера корреляционных связей между показателями, определяющими состояние ЗС. Четыре стадии развития заболевания отличаются не только по томографическим характеристикам хориоретинального комплекса, но и по типам изменения структурно-функционального состояния ЗС, что подтверждается многофакторным регрессионным и дискриминантным анализом.

7. Разработана концептуальная схема включения патогенетических механизмов развития ПР, определены механизмы формирования патологического процесса, обусловленные нарушением обменных процессов и изменениями хориоретинального комплекса, ведущим к снижению зрительных функций.

Список работ, опубликованных по теме диссертации

1. Жукова С.И. Классификация пигментного ретинита у детей / С.И.Жукова, А.0.1Шестаков, В.В. Малышев // Материалы третьей Евроазиатской конференции по офтальмохирургии. — Екатеринбург, 2003. - Ч. I. - С. 67-68.

2. Жукова С.И. Распространенность и классификация пигментного ретинита / С.И. Жукова, А.О. Шестаков, В.В. Малышев // Материалы межрегионарной конференции офтальмологов, посвященной 40-летию детской глазной службы Красноярского края. — Красноярск, 2003.-С. 182-183.

3. Жукова С.И. Критерии диагностики латентной стадии пигментного ретинита / С.И. Жукова, А.О. Шестаков, В.В. Малышев // Актуальные вопросы офтальмологии: Материалы юбилейной научно-практической конференции. - Томск, 2004. — С. 89—91.

4. Жукова С.И. Информативность оптической когерентной томографии сетчатки в диагностике латентной стадии пигментного ретинита / С.И. Жукова, В.В. Малышев // Материалы конференции, посвященной 70-летию офтальмологической службы Алтайского края - Барнаул, 2004. - С. 84~86.

5. Жукова С.И. Оптическая когерентная томография сетчатки в комплексной оценке структурно-функциональных изменений зрительной системы при различных стадиях пигментного ретинита /С.И. Жукова, А.Г. Щуко, В.В. Малышев // Офтальмохирургия. — 2004. — № 3. — С. 38-42.

6. Жукова С.И. Оптическая когерентная томография сетчатки в диагностике латентной стадии пигментного ретинита / СИ. Жукова,

B.В. Малышев // Клиническая офтальмология. - 2004. - Т. 5, № 4. -

C. 150-152.

7. Жукова С.И. Оптическая когерентная томография сетчатки и диска зрительного нерва в различные стадии развития пигментного ретинита / С.И. Жукова, А Г Щуко, В.В. Малышев // Бюллетень Восточно-Сибирского научного центра Сибирского отделения Российской академии медицинских наук. - 2004. - № 2. - С. 213-217.

8. Жукова С.И. Оптическая когерентная томография сетчатки в комплексной оценке стадий развития пигментного ретинита /С.И. Жу-

кова, А.Г Щуко, В.В. Малышев // Материалы И Международной конференции офтальмологов Причерноморья. — Одесса, 2004. — С. 96—97.

9. Жукова С.И. Оптическая когерентная томография сетчатки в оценке изменений хориоретинального комплекса в развитии стадий пигментного ретинита / С.И. Жукова, В.В. Малышев // Современные методы лучевой диагностики в офтальмологии: Материалы научно-практической конференции, посвященной 60-летию РАМН. — Москва, 2004. - С. 201-203.

СПИСОК ИСПОЛЬЗОВАННЫХ СОКРАЩЕНИЙ

ВГД - внутриглазное давление

ЗВП - зрительные вызванные потенциалы

ЗС - зрительная система

OCT - Optical Coherent Tomography (оптическая когерентная томография)

ПЗ - поле зрения

ПЗО - переднезадняя ось

ПР - пигментный ретинит

ПЭС - пигментный эпителий сетчатки

ФР - фоторецепторы

ЭРГ - электроретинография

Подписано в печать 15 05 2005 Бумага офсетная Формат 60х841/1б Гарнитура Тайме Уел печ л 1,0 _Тираж 100 экз Заказ № 094-05_

РИО НЦ PBX ВСНЦ СО РАМН

(Иркутск, ул Борцов Революции, 1 Тел 290-337 E-mail arleon@rol ru)

РНБ Русский фонд

2006-4 7642

Актуальность исследования

Пигментный ретинит (синонимы: тапеторетинальная дистрофия, периферическая пигментная абиотрофия сетчатки и др.) представляет собой гетерогенную группу наследственных глазных заболеваний (Шершевская С.Ф., 1983; Кацнельсон Л.Ф. , 1983; WeleberR.S., 1998). Встречается во всех этнических группах мира (Ammann F., 1965; Merin S., 1974; Heckenlively J., 1981; Hu D., 1982; Hampries P. et al., 1990; Puceh В., 1991) и является наиболее распространенной наследуемой формой слепоты (Weleber R.S., 1998).

Известно, что пигментный ретинит наследуется по аутосомно-доминантному, аутосомно-рецессивному и Х-сцепленному рецессивному типу наследования (Boughman J.A. et al., 1980; Bunker C.H. et al., 1984; Bird A.C., 1988). Частота выявления этих типов в разных странах варьирует (Пантелеева О.А., 1970; Jay М., 1982; Lerding Н., 1995; Atmaca L.S., 1995; Acuso С et al., 1995; и др.)

Клиника заболевания включает ночную слепоту, постепенную потерю периферического, а по мере прогрессирования заболевания и центрального зрения, связанную с функциональными изменениями и дегенерацией фоторецепторов (Massof R.W., 1979, 1982; Berson, 1985; Jacobson S.G.M., 1986; Kemp C.M., 1992; Weleber R.S., 1998 и др.). Особенностью процесса является незаметное начало, сопровождающееся постепенным снижением зрительных функций и незначительными изменениями на глазном дне (Weleber R.S.6 1998).

Диагноз пигментного ретинита устанавливают на основании характерной офтальмоскопической картины (отложение пигмента в виде «костных телец», уменьшение количества и истончение сосудов, восковидная бледность диска зрительного нерва), функциональных симптомов (снижение остроты зрения, повышение порогов световой чувствительности, сужение полей зрения) и данных электроретинографии, при которой дается объективная количественная оценка функции фоторецепторов и пигментного эпителия сетчатки (Fishman et al., 1977; Marmor,1980; Pruett, 1983; Кацнельсон Л.Ф. , 1983;. Эскин В.А, 1983; Шамшинова A.M., 1998 и др.). На сегодняшний день электроретинография является единственным прогностическим критерием заболевания (Богословский А. И. и др. 1976-1992; Sandberg М.А. et al., 1979: Шамшинова A.M., 1998, и др.). Однако контактная методика и продолжительность исследования ограничивает ее использование у детей. Кроме того, результаты электрофизиологических исследований не позволяют дать морфологическую оценку сетчатки.

В последние годы в литературе появились отдельные публикации, в которых оценивается состояние сетчатки у больных с клиническими проявлениями пигментного ретинита с помощью оптической когерентной томографии (Hirakava Н. et al., 1999; Chauhan D.S., 1999; Hamada S. et al., 2000; Ciovannini A. et al., 2000; Rumen F. et el., 2001). Но большая часть работ посвящена диагностике макулярного кистозного отека и оценке эффективности его лечения. Ciovannini A. et al. (2000) отмечают, что оптическая когерентная томография может быть использована для оценки состояния пигментного эпителия сетчатки.

Несмотря на значительную распространенность и инвалидизирующую тяжесть процесса, проблема пигментного ретинита далека от разрешения. Диагностика его на ранних стадиях заболевания и в раннем детском возрасте до сих пор затруднена, не существует классификации, отражающей закономерности и механизмы структурно-функциональных изменений зрительной системы в динамике развития патологического процесса. Практически нет данных о латентной стадии заболевания. Не существует патогенетически обоснованного метода лечения пигментного ретинита.

Поэтому на сегодняшний день актуальна задача ранней диагностики заболевания на доклинической (латентной) стадии, что позволит, благодаря достижениям генной инженерии (William P. et al., 1989; Drya Т. R., 1990; Connell G.J., Molday R.S., 1990; Travis G.H. et al.,1991; Kumaramanickavel G. et al., 1994; Huang S.H. et al., 1995; Martinezmir A. Et al., 1997, 1998; Ali R.R., 2004), вплотную приблизиться к реализации возможностей в лечении пигментного ретинита у человека (Farber D.B., 1998, 1999; Smith L.E., 2004).

Это и определило основную цель работы, заключающуюся в раскрытии закономерностей и механизмов структурно-функциональных изменений зрительной системы в динамике развития патологического процесса и обоснование классификационных признаков заболевания.

Для реализации поставленной цели в работе последовательно решались следующие основные задачи:

1. Для выявления латентной стадии заболевания провести анализ родословных и углубленное офтальмологическое обследование родственников больных пигментным ретинитом;

2. Исследовать закономерности и механизмы нарушения анатомо-функционального состояния зрительной системы в различных стадиях заболевания;

3. Разработать ОСТ-критерии стадий развития пигментного ретинита;

4. Разработать концептуальную схему включения патогенетических механизмов развития пигментного ретинита и обоснованы классификационные признаки заболевания.

Научная новизна

Впервые на основании результатов оптической когерентной томографии сетчатки и функциональных исследований состояния зрительной системы родственников больных пигментным ретинитом выявлены структурно-функциональные изменения, патогномоничные для пигментного ретинита и отражающие нарушение структуры и метаболических процессов в сетчатке на доклинической (латентной) стадии развития заболевания.

Разработаны ОСТ-критерии стадий развития пигментного ретинита. Приоритетными являются данные о том, что с помощью оптической когерентной томографии сетчатки на ранних стадиях заболевания можно установить тип наследования и прогнозировать его течение.

Впервые на основании оптической когерентной томографии сетчатки, структурно-функциональных исследований органа зрения и статистических методов исследования, включающих дескриптивный, корреляционный, регрессионный и дискриминантный анализы, выявлены закономерности и механизмы развития пигментного ретинита на всех этапах патологического процесса и обоснованы критерии стадий развития заболевания.

На основании полученных данных разработана концептуальная схема включения патогенетических механизмов развития пигментного ретинита, определены механизмы формирования патологического процесса, обусловленные генетически-детерминированным нарушением обменных процессов и изменениями хориоретинального комплекса, ведущими к снижению зрительных функций.

Приоритетное значение имеет предложенная клиническая классификация заболевания, включающая в себя четыре стадии развития патологического процесса:

1. латентная стадия;

2. стадия первых клинических признаков и прогрессирования дистрофических процессов в хориоретинальном комплексе;

3. стадия манифестации клинических проявлений и генерализации дистрофических изменений;

4. стадия угнетения функций зрительной системы и тотальной деструкции.

По теме работы подано 2 заявки на изобретение.

Теоретическая и практическая значимость работы заключается в том, что на основании данных оптической когерентной томографии сетчатки и анализа структурно-функционального состояния зрительной системы больных пигментным ретинитом и их родственников выявлены четыре стадии заболевания. Установлены закономерности и механизмы их формирования. Разработана концептуальная схема патогенеза, что позволило повысить точность и объективность диагностики, определить патогенетическую направленность лечения, индивидуального прогнозирования течения заболевания, первичной и вторичной профилактики.

Основные положения, выносимые на защиту:

1. С помощью оптической когерентной томографии сетчатки и функциональных методов исследования у 31,1 % ближайших родственников больных пигментным ретинитом выявлена латентная стадия патологического процесса. На основании различий в структурно-функциональном состоянии зрительной системы обоснованы классификационные признаки последующих трех стадий развития заболевания: стадии первых клинических признаков и прогрессирования дистрофических процессов в хориоретинальном комплексе; стадии манифестации клинических проявлений и генерализации дистрофических изменений; стадии угнетения функций зрительной системы и тотальной деструкции хориокапиллярного комплекса.

2. Ведущими патогенетическими механизмами развития пигментного ретинита являются: генетический дефект, детерминирующий нарушение синтеза белков в наружных сегментах фоторецепторов, и дисфункция пигментного эпителия сетчатки, что сопровождается снижением кровотока в хориокапиллярах, усилением гипоксии всех структур глаза, нарушением обменных процессов и угнетением зрительных функций.

Апробация работы.

Основные положения работы доложены и обсуждены:

• На третьей Евроазиатской конференции по офтальмохирургии. Екатеринбург-2003;

• На межрегионарной конференции офтальмологов, посвященной 40-летию детской глазной службы Красноярского края. Красноярск-2003.

• На юбилейной научно-практической конференции «Актуальные вопросы офтальмологии». Томск-2004 г.

• На конференции посвященной 70-летию офтальмологической службы Алтайского края Барнаул-2004.

• На II Международной конференции офтальмологов Причерноморья. 0десса-2004.

• На расширенном заседании научно-методического совета Иркутского филиала МНТК «Микрохирургия глаза». Иркутск-2005.

Публикации.

По теме диссертации опубликовано 9 работ.

Структура и объем диссертации.

выводы

1. На основании результатов оптической когерентной томографии сетчатки и функциональных исследований состояния ЗС выявлено 4 стадии развития ПР, различающиеся по целому комплексу структурно-функциональных изменений зрительной системы.

2. У 31,1 % обследованных родственников больных ПР выявлена латентная стадия заболевания. Для нее характерны: уменьшение толщины и снижение прозрачности слоя ФР на периферии сетчатки с увеличением слоя ПЭС, сужение поля зрения, повышение порога темновой адаптации, увеличение латентного времени b-волны ЭРГ.

3. В стадии первых клинических признаков и прогрессирования дистрофических процессов в хориоретинальном комплексе наблюдается дальнейшее снижение прозрачности ФР, уменьшение его толщины, а также слоя нервных волокон, и слоя хориокапилляров, неравномерность ПЭС с появлением в нем единичных дефектов, пролиферация сетчатки, прогрессирующие нарушения темновой адаптации и сужение полей зрения, увеличение ПЗО, обусловливающее миопию слабой и средней степени, увеличение латентного времени волн ЭРГ и снижение их амплитуды.

4. Для стадии манифестации клинических проявлений характерны: отсутствие дифференциации слоев сетчатки, макулярный кистозный отек, перераспределение пигмента, резкое истончение сетчатки в местах его скопления, угнетение скотопической системы, резкое падение амплитуды волн ЭРГ, снижение остроты зрения, деструкция стекловидного тела, осложненная катаракта.

5. В стадию угнетения функций зрительной системы выявлены: генерализация дистрофических изменений, тотальная деструкция хориоретинального комплекса, отсутствие электрической активности сетчатки, резкое снижение зрительных функций.

6. В процессе развития заболевания у больных ПР происходит разрушение физиологической функциональной системы и формирование патологической системы, о чем свидетельствует изменение количества и характера корреляционных связей между показателями, определяющими состояние ЗС. Четыре стадии развития заболевания отличаются не только по томографическим характеристикам хориоретинального комплекса, но и по типам изменения функционального состояния ЗС, что подтверждается многофакторным регрессионным и дискриминантным анализом.

7. Разработана концептуальная схема включения патогенетических механизмов развития ПР, определены механизмы формирования патологического процесса, обусловленные нарушением обменных процессов и изменениями хориоретинального комплекса, ведущими к снижению зрительных функций.

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

Проблема пигментного ретинита, несмотря на значительную распространенность и инвалидизирующую тяжесть процесса, далека от разрешения. Затруднена диагностика его на ранних стадиях заболевания, не существует классификации, отражающей закономерности и механизмы структурно-функциональных изменений зрительной системы в динамике развития патологического процесса. Практически нет данных о латентной стадии заболевания. Не существует патогенетически обоснованного метода лечения ПР, что и определило основную цель работы.

Обследовано 62 больных в возрасте от 8 до 30 лет с различными стадиями заболевания и, учитывая наследственный характер ПР, 45 их ближайших родственников в возрасте от 6 до 14 лет, не предъявляющих жалоб со стороны ЗС.

Для оценки зрительных функций были использованы методы исследования, позволившие наиболее объективно оценить состояние зрительной системы у больных ПР.

У 14 человек из числа обследованных родственников больных ПР выявлены признаки заболевания. Таким образом, группу больных составили 76 человек в возрасте от 6 до 30 лет.

В 8 семьях у 26 человек выявлены признаки аутосомно-доминантного наследования, в 39 семьях у 43 человек — аутосомно-рецессивного и в 5 семьях у 7 человек Х-сцепленного рецессивного типа наследования.

Анализ ОСТ-томограмм позволил объективно оценить состояние хориоретинального комплекса и выделить четыре стадии патологического процесса.

Для латентной стадии ПР характерны изменения хориоретинального комплекса, обусловленные усиленным обновлением наружных сегментов фоторецепторов и повышенным метаболизмом пигментного эпителия сетчатки (снижение прозрачности и истончение слоя ФР, увеличение толщины ПЭС). Кроме того, анализ показателей толщины сетчатки позволил выделить 2 группы и соотнести их с типом наследования. При аутосомно-рецессивном типе наследования выявлено уменьшение толщины сетчатки по сравнению с аутосомно-доминантным наследованием.

Изменения в стадии первых клинических признаков (дальнейшее снижение прозрачности слоя ФР и уменьшение его толщины; истончение слоев хориокапилляров и нервных волокон; неравномерность толщины слоя i ПЭС; единичные дефекты ПЭС; ярко-красное окрашивание сетчатки) обусловлены прогрессированием дистрофических процессов хориоретинального комплекса, образованием пролиферативной глиальной ткани. В этой стадии заболевания мы также выделили 2 группы. Толщина сетчатки у больных с аутосомно-рецессивным типом наследования, как и в предыдущей стадии, меньше, чем у больных с аутосомно-доминантным и X-сцепленным наследованием. Однако, несмотря на то, что толщина сетчатки у пациентов с Х-сцепленным наследованием не отличается от таковой при доминантном ПР, снижение прозрачности ФР и фиброз сетчатки у них более выражены. Это еще раз подтверждает наше предположение о взаимосвязи изменений структур сетчатки с типом наследования заболевания и открывает возможности индивидуального прогнозирования течения заболевания, первичной и вторичной профилактики.

Изменения в стадии манифестации клинических проявлений ПР (отсутствие признаков дифференциации слоев сетчатки, формирование фиброзного слоя на внутренней поверхности сетчатки, уменьшение толщины слоя хориокапилляров, перераспределение пигмента в виде участков его скопления; резкое истончение сетчатки и отсутствие фоторецепторов в местах скопления пигмента, наличие макулярного кистозного отека у 33 % больных) обусловлены генерализацией дистрофических изменений хориоретинального комплекса. В данной стадии заболевания в зависимости от толщины сетчатки мы также выявили две группы, однако, какой-либо взаимосвязи возникновения макулярного кистозного отека с типом наследования выявить не удалось. Он наблюдается при всех типах ПР и на наш взгляд имеет отношение к активной дегенерации фоторецепторов.

В стадии угнетения функций зрительной системы происходит тотальная деструкция хориоретинального комплекса. ОСТ-томограммы больных с различными типами наследования ПР не отличаются друг от друга.

Вместе с тем, при обосновании классификационных признаков заболевания нельзя не учитывать изменения ЗС в целом. С этой целью на следующем этапе работы проведен анализ результатов исследования методами дескриптивного, корреляционного, многофакторного регрессионного и дискриминантного статистического анализа.

При сравнении показателей ЗС пациентов с латентной стадией ПР и лиц младшей контрольной группы удалось установить статистически достоверную разницу между средними значениями поля зрения, толщины слоев ФР и ПЭС, фотостресс-теста, латентнго времени b-волны ЭРГ. При дальнейшем развитии патологического процесса в стадии первых клинических признаков выявлены: дальнейшее сужение границ поля зрения, ухудшение темновой адаптации, уменьшение толщины слоя ФР, снижение амплитудных и повышение временных показателей волн ЭРГ, снижение амплитуды ЗВП, увеличение ПЗО, усиление рефракции, обусловленные нарастанием патологического процесса и более глубоких патологических изменений в различных структурах глаза.

При сравнении показателей лиц старшей контрольной группы и больных ПР в стадии первых клинических признаков статистически достоверной разницы не имеют только 5 из 21 показателей, что свидетельствует о значительном различии состояния ЗС сравниваемых групп.

В стадии манифестации клинических проявлений происходит прогрессирующее нарастание патологического процесса.' Выявлено резкое падение амплитуды волн ЭРГ, истончение слоя ФР и хориокапилляров, неравномерность ПЭС, обусловливающие сужение полей зрения и грубые нарушения темновой адаптации. Снижение центрального зрения связано с увеличением толщины сетчатки в центре и наличием макулярного кистозного отека.

В стадии угнетения функций ЗС статистически достоверную разницу между средними значениями имеют показатели: глубина передней камеры, толщина сетчатки в центре, максимальная толщина ПЭС, острота зрения, поля зрения, отсутствует электрическая активность клеточных элементов сетчатки. Эти изменения являются очевидным свидетельством более глубоких патологических изменений в различных структурах глаза, сопровождающиеся резким угнетением зрительных функций.

Для оценки взаимосвязи отдельных показателей, характеризующих состояние зрительной системы, был применен корреляционный анализ р.о Пирсону.

При анализе полученных корреляционных взаимосвязей в группе контроля старше 12 лет установлено увеличение корреляционных связей по сравнению с младшей группой. Изменение количества и характера корреляционных связей в группах отражает возрастные изменения зрительной системы в процессе ее формирования и свидетельствует о более устойчивой зрительной системе у лиц старшей контрольной группы. Очевидно, что эти связи характеризуют оптимальную функциональную систему, сложившуюся в процессе онтогенеза и имеющую важное значение для обеспечения зрительных функций.

В группе больных в латентной стадии ПР установлено увеличение количества связей по сравнению с контролем, которое на наш взгляд, является проявлением адаптивно-компенсаторных процессов, направленных на попытку стабилизации системы и свидетельствует о формировании другой функциональной системы зрительного восприятия с появлением дополнительных межфункциональных взаимодействий, позволяющих ЗС достаточно устойчиво функционировать.

В группе больных ПР в стадии первых клинических признаков мы наблюдаем дальнейшее увеличение количества связей, что свидетельствует о еще более выраженном напряжении адаптивно-компенсаторных процессов, направленных на попытку стабилизации состояния ЗС. Учитывая то, что в данной стадии заболевания появились клинически значимые нарушения зрительных функций, можно предположить, что система работает с перегрузкой.

При анализе корреляционных взаимосвязей больных старшей возрастной группы в стадии первых клинических признаков, манифестации и угнетения функций ЗС отмечается уменьшение количества связей, по сравнению с контролем и по мере прогрессирования заболевания, что указывает на разбалансировку функциональной системы, которая не может выполнять в полном объеме зрительные функции и трансформируется в патологическую систему по Г.Н.Крыжановскому.

Для исследования всего комплекса взаимосвязей был проведен регрессионный анализ. В качестве зависимой величины уравнения регрессии во всех группах было выбрано поле зрения, имеющее наиболее важное значение среди показателей, характеризующих состояние зрительной системы при ПР.

Величина поля зрения на 58 % имеет согласованные изменения с показателем латентного времени а-волны ЭРГ и показателем рефракции в группе здоровых лиц младшего возраста и на 96 % согласуется с показателями толщины сетчатки парамакулярно и латентного времени а-волны ЭРГ в старшей группе.

Увеличение коэффициента множественной детерминации указывает на большую зависимость поля зрения от независимых показателей и свидетельствует о более устойчивой зрительной системе у лиц старшей контрольной группы.

Для пациентов с латентной стадией ПР величина поля зрения на 60 % имеет согласованные изменения с показателями: амплитуда b-волны ЭРГ, толщина сетчатки парамакулярно, толщина ПЭ. Из чего следует, что в латентной стадии ПР снижение зрительных функций зависит от изменения хориоретинального комплекса, в частности, от состояния пигментного эпителия, нарушения транспортных механизмов и питания фоторецепторов, что приводит к блокаде синаптической передачи и является причиной снижения амплитуды b-волны ЭРГ.

В младшей группе больных ПР в стадии первых клинических признаков происходят дальнейшие изменения хориоретинального комплекса, величина поля зрения на 71 % имеет согласованные изменения с показателями толщины слоя ФР и слоя хориокапилляров.

Увеличение коэффициента множественной детерминации свидетельствует о формировании в структуре зрительного восприятия патологической системы, которая, согласно полученным данным, имеет весьма высокую степень устойчивости.

В старшей группе больных в стадии первых клинических признаков величина поля зрения на 82 % имеет согласованные изменения с показателями толщины сетчатки, латентного времени а-волны ЭРГ, рефракции. Дробность данного уравнения, по-видимому, указывает на прогрессирование патологического процесса.

Увеличение коэффициента множественной детерминации свидетельствует о формировании в структуре зрительного восприятия патологической системы, которая, согласно полученным данным, имеет весьма высокую степень устойчивости.

В стадии манифестации клинических проявлений поле зрения на 93 % имеет согласованные изменения с показателями глубины передней камеры, остроты зрения, толщины сетчатки и ПЭ. ВЫявлено четыре независимых показателя, увеличился коэффициент множественной детерминации, что свидетельствует о прогрессировании дистрофии и дальнейшем формировании в структуре изучаемого патологического процесса -патологической системы.

Изменения величины поля зрения для больных ПР в стадии угнетения зрительных функций и тотальной деструкции хориоретинального комплекса на 59 % имеют согласованные изменения с показателями: толщина хрусталика, переднезадняя ось, рефракция, и указывают на дезинтеграцию функциональной системы, ответственной за реализацию зрительных механизмов.

Для подтверждения существования различных по характеру формирования и тяжести состояния стадий развития ПР был применен многофакторный дискриминантный анализ, в основе которого лежит вычисление канонической величины, позволяющей определить методы исследования, с помощью которых можно четко выявить различия в состоянии ЗС исследуемых групп.

Методом дискриминантного анализа доказано, что сравниваемые группы существенно отличаются по средним значениям канонической величины. Выявлены показатели, которые определяют эти различия.

Таким образом, основываясь на всей совокупности полученных данных, стало возможным весьма доказательно говорить о существовании четырех стадий развития ПР.

Полученные результаты исследования позволили разработать патогенетически обоснованную классификацию и схему включения патогенетических механизмов развития пигментного ретинита. Ведущими патогенетическими механизмами развития ПР являются: генетический дефект, детерминирующий нарушение синтеза белков в наружных сегментах ФР и дисфункция ПЭС, что сопровождается снижением кровотока в хориокапиллярах, усилением гипоксии всех структур глаза, нарушением обменных процессов и угнетением зрительных функций.