Автореферат и диссертация по медицине (14.03.03) на тему:Динамика развития влажной формы возрастной макулярной дегенерации и оценка эффективности ингибитора сосудистого эндотелиального фактора роста

На правах рукописи

УРНЕВА Екатерина Марэнгленовна

ДИНАМИКА РАЗВИТИЯ ВЛАЖНОЙ ФОРМЫ ВОЗРАСТНОЙ МАКУЛЯРНОЙ ДЕГЕНЕРАЦИИ И ОЦЕНКА ЭФФЕКТИВНОСТИ ИНГИБИТОРА СОСУДИСТОГО ЭНДОТЕЛИАЛЬНОГО ФАКТОРА РОСТА

14.03.03 - патологическая физиология

АВТОРЕФЕРАТ

диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

2 4 И ЮН 2010

Иркутск-2010

004608260

Работа выполнена в Иркутском филиале ФГУ МНТК «Межотраслевой научно-технический комплекс «Микрохирургия глаза» имени академика С.Н. Федорова «Федеральное агентство по высокотехнологичной медицинской помощи»

Научные руководители:

Заслуженный деятель науки РФ, доктор медицинских наук, профессор

Заслуженный врач РФ, доктор медицинских наук, профессор

Малышев Владимир Владимирович

Щуко Андрей Геннадьевич

Официальные оппоненты:

доктор медицинских наук, профессор

Козина Елена Владимировна

доктор медицинских наук, профессор

Семинский Игорь Жанович

Ведущее учреждение:

ГОУ ВПО Сибирский государственный медицинский университет МЗ РФ, г. Томск

Защита состоится «25» июня 2010 г. в 10 часов на заседании диссертационного совета Д.001.038.02 при «Учреждение Российской академии медицинских наук Научный центр проблем здоровья семьи и репродукции человека Сибирского отделения РАМН» по адресу: 664003, г, Иркутск, ул. Тимирязева, 16.

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке «Учреждение Российской академии медицинских наук Научный центр проблем здоровья семьи и репродукции человека Сибирского отделения РАМН»

Автореферат разослан «2 ^ » мая 2010 г.

Ученый секретарь диссертационного совета, доктор медицинских наук

Шолохов Л. Ф.

ВВЕДЕНИЕ

Актуальность проблемы

Возрастная макулярная дегенерация (ВМД) является ведущей причиной снижения зрения среди пожилых пациентов в развитых странах (Астахов Ю.С., 2006; Будзинская М.В., 2006). Данное заболевание встречается в 10 % случаев у лиц старше 50 лет (Измайлов A.C., 2001; Bird A.C., 1995; Klein R., 1997, 2004) и в 58-98 % случаев у людей старше 60 лет (Либман Е.С., 2005, 2007; Williams R.A., 1998; Tomany S.C., 2004; Seddon J.M., 2006). Заболевание в 80 % случаев проявляется в виде так называемой сухой формы, и только у 10-15 % развивается влажная форма ВМД (Либман Е.С., 2003). Распространенность ВМД в человеческой популяции занимает третье место в структуре глазных болезней у лиц пожилого возраста после глаукомы и диабетической ретинопатии (Либман Е.С., 2006; MyJan R., 1998). Тяжесть заболевания обусловлена центральной локализацией и двусторонностью процесса, приводящего к быстрой потере центрального зрения и утрате трудоспособности (KJaver С.С., 1998).

В настоящее время возрастная макулярная дегенерация рассматривается как генетически обусловленное заболевание. При длительном воздействии повреждающих внешних факторов происходит нарушение функционирования генов, что в свою очередь влечет повреждение белков в системе комплемента. Недостаточное ингибирование альтернативного комплементарного каскада вследствие мутации гена CFH и других генов приводит к хронической альтерации интерфейса между пигментным эпителием и мембраной Бруха, а в дальнейшем и к развитию клинических проявлений ВМД (Allikmets R., 1997,2009; Webster A.R., 2001; Hayashi M., 2004; Augoood СЛ., 2006).

Существующие классификации ВМД не полностью отражают патогенетические механизмы развития заболевания и, соответственно, не позволяют объективно оценить его тяжесть, разработать патогенетически обоснованные лечебные мероприятия и определить степень их эффективности (Иванишко Ю.А., 2006; Bird A.C., 1995; Age-Related Eye Disease Study Research Group., 2001 ; Eye Diseases Prevalence Research Group, 2004; Seddon J.M., 2004).

Долгие годы влажная форма ВМД являлась одним из наиболее сложных для лечения глазных заболеваний. Для ее лечения применялись самые различные терапевтические, лазерные и хирургические методики: консервативное медикаментозное лечение, лазеркоагуляция, фотодинамическая терапия (ФДТ), субмакулярная хирургия. Однако все эти методы не способствовали улучшению зрительных функций (Иванишко Ю.А., 1992; Нестеров А.П., 2008; Machemer R., 1991 ; Krzys-tolic M.G., 2002; Bressler N.M., 2004).

Новые возможности лечения появились с внедрением в клиническую практику ингибиторов ангиогенеза. Они эффективно подавляют пролиферацию эндотели-альных клеток, останавливают неоваскуляризацию сетчатки, а также уменьшают опосредованную патологическую проницаемость сосудов (Столяренко Г.Е., 2006; Бирнбург Р., 2008; Бойко Э.В., 2008; Brown D.M., 2006; Moschos M., 2007; Fer-

rara D.C., 2008). Очевидно, что эффективность лечения ингибиторами ангиогенеза во многом зависит от исходного состояния макулы.

Все вышеизложенное и определило основную цель работы: раскрытие закономерностей и механизмов формирования влажной формы ВМД, разработка патогенетически обоснованной классификации и оценка эффективности ингибитора фактора роста эндотелия сосудов на различных стадиях заболевания.

Для реализации этой цели решались следующие задачи:

1. Выявить патогномоничные для влажной формы возрастной макулярной дегенерации изменения в структурно-функциональном состоянии зрительной системы и на этой основе разработать концептуальную схему включения патогенетических механизмов развития заболевания.

2. Разработать классификационные критерии стадий развития влажной формы возрастной макулярной дегенерации на основе результатов комплексного офтальмологического обследования, включающего оптическую когерентную томографию высокого разрешения (OCT-HD) и флюоресцентную ангиографию.

3. Оценить эффективность ингибитора сосудистого эндотелиального фактора роста (VEGF) при использовании его на разных стадиях развития влажной формы возрастной макулярной дегенерации.

Научная новизна

Впервые на основании оптической когерентной томографии высокого разрешения и флюоресцентной ангиографии, а также результатов других офтальмологических методов исследования выявлены структурно-функциональные изменения, характерные для влажной формы ВМД и отражающие нарушения струюурных и метаболических процессов в сетчатке в виде неоваскуляризации сетчатки, экссудации из новообразованных сосудов, дегенерации сетчатки, образования фиброзного рубца.

Приоритетными являются данные о том, что с учетом струюурных и функциональных изменений в зрительной системе разработаны классификационные признаки стадий развития влажной формы ВМД: пре-хориоидальная неоваскуляри-зация, отслойка пигментного эпителия, субретинальная неоваскулярная мембрана, макулярный фиброз.

Впервые выделена стадия пре-хориоидальной неоваскуляризации - начальная стадия влажной формы возрастной макулярной дегенерации.

Доказано, что воздействие на ключевое звено патогенеза влажной формы ВМД - неоваскуляризацию с помощью ингибитора ангиогенеза является патогенетически обоснованным.

Установлено, что применение ингибитора сосудистого эндотелиального фактора роста на стадии пре-хориоидальной неоваскуляризации позволяет остановить развитие заболевания на раннем этапе, сохранить структуру и функции сетчатки близкими к возрастной норме. На стадии отслойки пигментного эпителия лечение способствует восстановлению анатомических структур макулы, уменьшению интраретинального отека, улучшению зрительных функций. На стадии субрети-нальной неоваскулярной мембраны ингибитор ангиогенеза позволяет уменьшить

высоту и протяженность очагов неоваскуляризации, устранить кистевидный отек, повысить остроту зрения. У пациентов с макулярным фиброзом существенных изменений функциональных показателей зрительной системы не происходило даже при стабилизации процесса.

Теоретическая и практическая значимость работы заключается в том, что на основании выявленных закономерностей структурно-функциональных изменений зрительной системы в процессе формирования влажной формы ВМД раскрыты важные звенья патогенеза заболевания, разработана более совершенная и патогенетически обоснованная классификация влажной формы ВМД, выяснена эффективность ингибитора ангиогенеза в различных стадиях патологического процесса.

Основные положения, выноснмые на защиту:

1. Важными звеньями патогенеза влажной формы ВМД являются: неоваскуля-ризация, прорастание сосудов из хориоидеи в слои сетчатки; экссудация из новообразованных сосудов; дегенерация сетчатки; образование фиброзного рубца.

2. На основании выявленных закономерностей и механизмов развития влажной формы возрастной макулярной дегенерации разработаны классификационные признаки стадий развития заболевания, учитывающие степень неоваскуляризации и выраженности дегенеративных изменений: пре-хориоидальная неоваскуляриза-ция, отслойка пигментного эпителия, субретинальная неоваскулярная мембрана, макулярный фиброз.

3. Использование ранибизумаба в стадиях пре-хориоидальной неоваскуляризации, отслойки пигментного эпителия и субретинальной неоваскулярной мембраны препятствует дальнейшему развитию заболевания и способствует стабилизации процесса. На стадии макулярного фиброза лечение не эффективно.

Апробация работы

Основные положения диссертации доложены и обсуждены на научно-практических конференциях с международным участием «Современные технологии лечения витреоретинальной патологии» (Москва, 2009,2010 гг.), областной научно-практической конференции «Возрастная макулярная дегенерация» (Иркутск, 2009 г.), областной научно-практической конференции «Лечение возрастной макулярной дегенерации» (Иркутск, 2009 г.), на расширенном заседании научно-медицинского совета Иркутского филиала ФГУ МНТК «Микрохирургия глаза» им. С.Н. Федорова и кафедры глазных болезней ИГИУВА (Иркутск, 2010 г.), совместном заседании городского общества патофизиологов и офтальмологов (Иркутск, 2010 г.).

Публикации

По теме диссертации опубликовано ] 0 научных работ, в том числе 3 статьи в изданиях, рекомендованных ВАК Минобразования и науки РФ, 1 монография.

Структура диссертации

Диссертация изложена на 174 страницах машинописного текста, содержит введение, обзор литературы, описание методов исследования и клиническую характеристику больных, две главы результатов собственных исследований и их обсуждение,

заключение, выводы, список литературы (61 на русском и 201 - на иностранных языках). Текст диссертации иллюстрирован 51 рисунком и 13 таблицами.

СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ

1. Методы исследования

Использованы методы исследования, позволяющие наиболее объективно оценить состояние сетчатки в макулярной области. Больным выполнялась биомикроскопия с использованием бесконтактной (90 диоптрий) и контактных линз (панфундусскоп и трехзеркальная линза Гольдмана). Оптическая когерентная томография (ОСТ), позволяющая диагностировать изменения ретинальной ткани и прилежащего стекловидного тела, проводилась на томографе ОСТ-HD Cirrus фирмы «Zeiss Méditée Inc» (США). Флюоресцентная ангиография (ФАГ) применялась для оценки ретинальной и увеальной гемодинамики, выявления дефектов гематоофтальмического барьера. Исследование производили на фундус-камере «Topcon» TRC-50DX (Япония). Для контрастирования кровотока применялся 20% раствор флюоресцеина-натрия производства фирмы «Alcon» (США). На том же приборе осуществлялось фотографирование глазного дна.

Для оценки зрительных функций использовались кераторефрактометр KR-3500 фирмы «Topcon» (Япония), фороптор АСР-б «Topcon» (Япония), тест Амслера, компьютерный анализатор полей зрения ЕР-1 ООО PRO Multifocal» Torney (Япония), тонометрия с использованием тонометра Маклакова. Электроретинография проводилась на приборе «Medelec» (Англия) с применением конъюнктивальных электродов.

Статистический анализ результатов исследования проводился на персональном компьютере с использованием пакета современных прикладных программ. Применялись дескриптивный, дискриминантный виды анализа. Для оценки эффективности лечения использовался непараметрический критерий Уилкоксона (Wilcoxon matched paired test), с помощью которого производилось сравнение двух зависимых выборок. За доверительную значимость принята величина Р < 0,05.

2. Клиническая характеристика больных

Исследования, проводимые с 2007 по 2010 гг. в рамках данной работы, включали 4 этапа обследования пациентов.

1 этап. Контрольную группу составили 30 пациентов (60 глаз) в возрасте от 50 до 73 лет (56,18 ± 2,03), не предъявляющих жалоб на зрение (кроме как затруднения при зрительной работе вблизи), не имевших в анамнезе травм и заболеваний органа зрения, которые были подвергнуты углубленному обследованию. Отмечено, что показатели структурных и функциональных параметров зрительной системы у здоровых лиц старше 50 лет не отличаются от физиологических данных, приводимых другими исследователями (Шамшинова A.M., 1999,2009; Копаева В.Г., 2002).

2 этап. Проведен ретроспективный анализ данных офтальмологического обследования 43 пациентов (86 глаз) с ВМД, которые получали традиционную консервативную терапию (Хавинсон В.Х., 2003; Киселева Т.Н., 2009) в период с 2005 по 2009 гг. Лечение заключалось в применении антиоксидантов, пептидных биорегуляторов, а также ангиопротекторов в виде 10 дневных курсов лечения 2 раза в год (табл. 1). 6

Таблица 1

Структурно-функциональные показатели деятельности зрительной системы у пациентов с влажной возрастной макулярной дегенерацией, получающих консервативное лечение (М ± т)

Признаки До лечения Сроки наблюдения пациентов с ВМД, получающих консервативное лечение (п = 86)

через 1 год через 2 года через 3 года

Острота зрения с коррекцией, ед. (М± т) 0,44 ± 0,03 0,4 ±0,03 0,36 ± 0,03 0,3 ± 0,03

Наличие друз, чел. 17 11 9 7

Наличие сливных друз, преХНВ, чел. 21 22 22 15

Наличие отслойки ПЭ, чел. 14 17 19 15

Наличие СНМ, чел. 29 31 27 34

Наличие макулярного фиброза, чел. 5 5 9 15

В результате лечения улучшения остроты зрения не отмечено ни у одного пациента. В 43 % зрение удавалось сохранить на том же уровне, в 57 %, несмотря на лечение, зрение продолжало ухудшаться.

Таким образом, консервативная терапия, заключающаяся в назначении анти-оксидантов и пептидных биорегуляторов, оказалась недостаточно эффективной для сдерживания прогрессирования патологического процесса.

3 этап. Здесь объектом исследования явились пациенты с влажной формой ВМД-70 пациентов (140 глаз). Средний возраст пациентов составил 70,1 ±0,8 (от 54 до 88 лет). Из этой группы сознательно были исключены лица с анизометропи-ей, астигматизмом выше 1,0 диоптрии, амблиопией, миопией средней и высокой степени, катарактой (с плотностью ядра ++, +++), какими-либо иными глазными заболеваниями, которые могли бы снизить зрение. Также были исключены пациенты после травмы глаза и перенесенных ранее операций. Длительность заболевания пациентов составила от 2 до 8 лет.

4 этап. Изучение особенностей течения заболевания после интравитреального введения ингибитора ангиогенеза ранибизумаба в зависимости от стадии патологического процесса.

Под нашим наблюдением находилось 72 пациента с ВВМД. Из 72 пациентов было 46 женщин и 26 мужчин. Средний возраст наблюдаемых составил 69 ± 0,6 года. Продолжительность заболевания в среднем составила 18,2 ± 2,1 мес.

Препарат вводился интравитреально, в виде трех ежемесячных инъекций. Послеоперационное обследование проводилось на следующий день после операции, и далее ежемесячно. Максимальный период наблюдения составил б месяцев после последней инъекции. Для анализа эффективности лечения были взяты морфофунк-циональные показатели зрительной системы после первой и третьей инъекций.

Методы лечения

Препарат вводился в условиях операционной по общепринятой технологии. После обработки операционного поля веки фиксировались с помощью блефароста-та. В 3,5 мм от лимба под углом 45° к поверхности глазного яблока производился

прокол конъюнктивы, а затем склеры иглой шприца 30 калибра по направлению к центру стекловидного тела. Лекарственный препарат вводился в дозе 0,5 мг. Игла удалялась. В конъюнктивальный мешок закладывалась мазь с антибиотиками. Накладывалась асептическая повязка. Всем пациентам назначались антибактериальные капли в течение 7 дней в оперированный глаз.

3. Результаты и их обсуждение

Проведенный анализ выявил характерные структурные изменения в сетчатке, отражающие практически все этапы развития ВВМД, и позволил разделить всех пациентов в зависимости от степени выраженности процесса на 4 группы: пре-хориоидальная неоваскуляризация, отслойка пигментного эпителия, субретиналь-ная неоваскулярная мембрана, макулярный фиброз.

3.1. Структурно-функциональное состояние зрительной системы у пациентов с пре-хориоидальной неоваскуляризацией

В 1-й группе больных с пре-хориоидальной неоваскуляризацией (преХНВ) на глазном дне всех пациентов (34 глаза) обнаружены крупные комплексы сливных друз в макуле. На ОСТ определялось изменение профиля сетчатки и особенно ПЭ, вследствие скопления под ним вещества средней оптической плотности; утолщение сетчатки; истончение слоя ПЭ; снижение прозрачности слоя фоторецепторов (рис. 1). При проведении ФАГ были выявлены отдельные участки патологической экссудации.

Рис. 1. Оптическая когерентная томограмма макулы правого глаза пациента с преХНВ. Профиль макулы сглажен, центральная ямка недостаточно выражена. Слои сетчатки хорошо дифференцируются, разномерные по толщине. Прозрачность слоя фоторецепторов снижена. ПЭ волнообразно приподнят вследствие скопления оптически плотного вещества.

3.2. Структурно-функциональное состояние зрительной системы

у пациентов с отслойкой пигментного эпителия У больных второй группы (40 пациентов - 40 глаз) основным диагностическим признаком явилась отслойка пигментного эпителия (ПЭ). В макуле определялся участок приподнятой сетчатки в виде темного ограниченного пузыря. С помощью ОСТ выявлены следующие характерные изменения хориоретинального комплекса: наличие отслойки ПЭ со скоплением оптически прозрачной жидкости между ПЭ и хориокапиллярами в виде проминирующего в стекловидное тело купола

с пологими склонами (рис. 2); в ряде случаев - сочетание отслойки ПЭ и НЭС; утолщение сетчатки в области фовеа за счет интраретинального отека; снижение прозрачности слоя фоторецепторов; снижение дифференциации слоев сетчатки; истончение ПЭ, его единичные дефекты.

Рис. 2. Оптическая когерентная томограмма макулы левого глаза пациентки с отслойкой пигментного эпителия. Сетчатка возвышается над хориоидеей в виде правильного купола высотой 541 мкм. Под сетчаткой прозрачная жидкость.

На ФАГ определялась поздняя гипофлюоресценция с постепенным накоплением красителя и распределением его по всему объему отслойки ПЭ. При наличии отслойки НЭС можно было увидеть яркие зоны гиперфлюоресценции, соответствующие разрыву ПЭ.

3.3. Структурно-функциональное состояние зрительной системы у пациентов с субретинальной неоваскулярной мембраной

Третью группу (36 пациентов - 36 глаз) составили пациенты с субретинальной неоваскулярной мембраной (СНМ). Субретинальная неоваскулярная мембрана

Рис. 3. Оптическая когерентная томограмма макулы левого глаза пациентки с субретинальной неоваскулярной мембраной (СНМ). Между пигментным эпителием и нейроэпителием сетчатки видно объемное образование умеренной оптической плотности - СНМ. В толще сетчатки определяются множественные кисты. Пигментный эпителий на отдельных участках разрушен. Сетчатка над СНМ истончена.

проявлялась в виде сероватого образования под сетчаткой в центре макулы. Окружающая очаг сетчатка выглядела более прозрачной и истонченной, чем сетчатка на периферии. Характерными признаками СНМ, выявленными с помощью ОСТ, явились: наличие в слоях сетчатки субретинальной мембраны, которая определялась в виде гиперрефлектирующего образования с четкими границами на поверхности хо-риокапилляров; истончение сетчатки в области фовеолы; наличие интраретинальных кист; отслойка ПЭ, НЭС, их сочетание; наличие микрогеморрагий; множественные дефекты ПЭ; выраженное нарушение дифференциации слоев (рис. 3).

При выполнении ФАГ можно было увидеть мембрану с четкими ажурными очертаниями, проявляющимися в самых ранних фазах прохождения красителя. На поздних фазах участок выглядит как сплошная, сливающаяся зона гиперфлюоресценции.

3.4. Структурно-функциональное состояние зрительной системы у пациентов с макупярным фиброзом

И, наконец, в 4-й группе больных (30 глаз) главным диагностическим признаком было наличие плотного крупного макулярного фиброзного рубца под сетчаткой.

Офтальмоскопически на глазном дне определялся плотный, чаще всего белого цвета очаг, слегка проминируюший в стекловидное тело. Были видны атрофические участки сетчатки, через которые определялась хориоидея. Характерными признаками макулярного фиброза, выявленными с помощью ОСТ, явились: наличие в слоях сетчатки грубого, оптически плотного очага (фиброзного рубца); резкое истончение сетчатки в области фовеолы; утолщение сетчатки в области фовеа за счет интраретинальных кист; отсутствие ПЭ; отсутствие дифференциации слоев сетчатки (рис. 4).

Рис. 4. Оптическая когерентная томограмма макулы правого глаза пациента с грубым субретинальным фиброзом. Определяется массивный оптически плотный очаг, спаянный со слоем хориокапилляров - фиброзно-измененная СНМ. В центре рубец представляет собой плотное овальное образование толщиной 265 мкм. Нейроэпителий сетчатки приподнят за счет СНМ и экс-судативной отслойки.

На ФАГ встречаются огромные участки гиперфлюоресценции с нечеткими границами.

На следующем этапе работы данные исследования, полученные в группе пациентов, подверглись статистическому анализу и сравнивались с данными пациентов контрольной группы (табл. 2).

Таблица 2

Сравнительный анализ показателей структурно-функционального состояния зрительной системы между обследованными лицами (М ± т)

Показатели Группа контроля (л = 60) ПреХНВ (п = 34) Отслойка ПЭ (п = 40) снм (п = 36) Макулярный фиброз (п = 30)

Группа 1 2 3 4 5

Острота зрения без коррекции, ед. 0,99 ± 0,002 0,47 ± 0,05 р,_2 <0,001 0,2 ± 0,03 р,_з < 0,001 Р2—з < 0,001 0,1 ± 0,02 р,_, <0,001 Р2-4 < 0,001 Рз_4 < 0,001 0,08 ± 0,002 р,-5 < 0,001 Р2-5 < 0,001 Рз-5 < 0,001 р« < 0,001

Острота зрения с коррекцией, ед. 0,99 ±0,002 0,7 ±0,004 Р,_2 < 0,001 0,5 ±0,03 р,-з < 0,001 р2-з < 0,001 0,2 ±0,03 Р,_4 < 0,001 Рг_4 < 0,001 Рз-4 < 0,001 0,06 ± 0,001 рм < 0,001 Р2-5 < 0,001 Рз-5 < 0,001 Р4-5 < 0,001

Толщина хрусталика, мм. 4,39 ± 0,03 4,6 ± 0,05 Р,_2 < 0,001 4,6 ± 0,05 р,-з < 0,001 4,6 ± 0,05 рм <0,001 4,6 ± 0,06 Р1-5 < 0,001

Поле зрения, пзад. 502,0 ± 3,2 484,0 ± 4,3 Р,_2 < 0,001 483,0 ± 3,8 р^з« 0,001 486,0 ± 3,4 рм <0,001 473,0 ± 5,3 Р1-5 < 0,001

Статистическая периметрия, дБ. 1074,0 ± 8,34 958,0 ± 24 Р1_2 < 0,001 864,0 ± 31 Ри <0,001 Рг-з < 0,05 768,0 ± 33,8 р,_4 < 0,001 Р2—4 < 0,001 рм < 0,05 534,0 ± 32,9 Р1-5 < 0,001 Р2-5 < 0,001 Рз-5 < 0,001 Р4-5 < 0,001

Никтометрия, сек. 25,6 ±2,17 29,0 ± 3 р,_2 < 0,001 45,0 ± 4,4 р,_з <0,001 Рм < 0,01 6,06 ± 5,6 р2-1 < 0,001 Рм < 0,001 Рз_1 < 0,005 254,0 ±12 р,-5 < 0,001 Р2-5 < 0,001 Рз-5 < 0,001 Рд-5 < 0,001

Сумма значений визоконтрасто-метрии (ВКМ), цикл/град. 20,8 ± 0,5 17,8 ±0,9 р,-2 < 0,001 13,6 ±0,9 рм < 0,01 Рг-з < 0,01 9,8 ±1,1 р,_, < 0,001 Рг-« < 0,001 Рз_4 < 0,01 4,6 ± 0,9 р,-5 < 0,001 Р2-5 < 0,001 рз-5 < 0,001 Р4.5 < 0,001

Порог электрической чувствительности, мкА 102,6 ±3,4 108,1 ±5,3 р,-2 < 0,001 106,0 ±5,8 р,-з < 0,05 116,0 ±6,9 рм < 0,01 Рз-4 < 0,01 118,0 ±7,3 р,-5 < 0,001 Р2-5 < 0,05 Рз-5 < 0,05

"ЭРГ ритмическая, мкВ 23,0 + 0,8 20,0 ±1,2 р,_2 < 0,05 23,0 ± 0,8 р2—з < 0,001 17,2 ±0,9 Ри < 0,001 Рг-< < 0,01 рм < 0,001 16,82 ±0,9 р1-5 < 0,01 Рз_5 < 0,001

Осцилляторный потенциал, мкВ 24,0 ± 7,3 23,2 ±4,2 р,-2 < 0,05 24,0 ± 7,3 Р2-3 < 0,05 19,0 ±3,2 р,-4 < 0,001 Рг^, < 0,001 Рз-4 < 0,001 11,0 ±4,6 Р1-5 < 0,01 Р2-5 < 0,01 Рз-5 < 0,001 Р 4-5 < 0,01

Показатели ОСТ

Толщина сетчатки в области фовеолы, мкм. 197,0 ± 2,0 205,0 ±9,1 Р,_2 < 0,01 190,0 ±11,9 р,-з < 0,001 Р2-3 < 0,001 182,0 ±14 р,-4 <0,001 Р2-4 < 0,001 Рм < 0,05 144,3 ± 20 р,_5 < 0,01 Р2-5 < 0,01 Рз-5 < 0,001 Р4-5 < 0,05

Толщина сетчатки а области фовеа, мкм 324,0 ± 2,9 329,0 ± 6,5 Р,_2 < 0,01 353,0 ±11,6 р,-з < 0,001 Р2-3 <0,001 336,0 + 12 Р,_4 < 0,001 Р2-4 < 0,01 Рз-4 < 0,05 428,0 ± 24,9 Р4-5 < 0,001 Р1-5 < 0,01 Рз-5 <0,001

Протяженность патологических изменений, мкм 565,0 ± 7,2 2489 ±210 Рг-э < 0,001 2444 ±199 Рз-4 < 0,05 Р2_»< 0,01 335,07 ± 232 Р2-6 < 0,01 Рз-5 < 0,001 Р4-5 < 0,001

Высота патологических изменений, мкм 7,08 ± 4,6 432,0 ± 53 Р2-3 < 0,001 285,0 ± 37 Рз-4 < 0,01 Р2-4 < 0,01 428,0 ± 24 р2-5 < 0,01 Рз-5 < 0,001 Р4-5 < 0,01

Из таблицы видно, что по мере прогрессировать заболевания происходит достоверное снижение основных зрительных функций: остроты зрения, световой и контрастной чувствительности. Снижаются показатели биоэлектрической активности клеточных элементов сетчатки, как палочек, так и колбочек. Наряду с функциональными также происходят и структурные изменения во всех слоях сетчатки. Видно, что на стадии преХНВ происходит утолщение сетчатки в области фовеа и фовеолы за счет интраретинального отека. На стадии отслойки ПЭ, СНМ, макулярного фиброза происходит истончение сетчатки до 144,3 ± 20 мкм. Протяженность и высота дегенеративных изменений достоверно увеличиваются.

На следующем этапе работы был проведен дискриминантный анализ показателей пациентов с преХНВ и пациентов контрольной группы. В основе дискриминант-ного анализа лежит поиск показателей, наиболее информативных для разделения групп, на основе которых строится уравнение канонической величины.

Уравнение канонической величины (К,) для сравнения здоровых пациентов и пациентов с пре-хориоидальной неоваскуляризацией имеет следующий вид: К, = 1,1 -1,83х1 + 0,6х2 + 0,6х3 + 0,5х4 - 2,0х5 - 0,6х6 -0,3х7+ 0,7х8 - 0,2х9 + 0,3х10 р< 0,00001,

где: х, - острота зрения без коррекции, х2— смешанная ЭРГ, волна «а», амплитуда, х3- возраст, х4- скотопическая ЭРГ, волна «а», латентность, х5- толщина сетчатки в 1-м участке нижнего сектора, х6—толщина сетчатки парацентрально, х7- пахиметрия, х8— периметрия, х9 - фотопическая ЭРГ, волна «Ь», амплитуда, х10 — смешанная ЭРГ, волна «а», латентность.

На рис. 5 видно, что средние значения канонических величин пациентов группы контроля и пациентов с преХНВ значительно отличаются друг от друга. В группе больных с преХНВ среднее значение канонической величины равно (+3,25), а в группе здоровых лиц - (-1,6).

Мера МаЬа1апоЫ'5 'а (Э2), оценивающая расстояние между группами, равна 24,3 (р < 0,0001), что показывает статистически значимое различие между группами больных с преХНВ и лиц контрольной группы. Суммарный показатель правильной классификации составил 96,8 %, что является достаточно высоким значением дифференциации групп (р < 0,00001).

т 25 £

3 20 х

2 15

О

-4 -3,5 -3 -2,5 -2 -1,5 -1 -0,5 0 0,5 1 2 3 4 5 6

Рис. 5. Гистограмма распределения пациентов с преХНВ (2) и лиц контрольной группы (1) по канонической переменной К,.

Уравнение канонической величины (К2) для сравнения пациентов с пре-хориоидальной неоваскуляризацией и пациентов с отслойкой пигментного эпителия имеет следующий вид: К2 = -0,22 - 2,1х, - 0,5*2 + °'3хз ~1 '04х4 ~ 0,8х5 + 0,7хб - °'8х7 - °'бХ8 + °'36х9 +

+ 0,62х,0+0,3хи

р< 0,00001,

где: х,—протяженность дегенеративных изменений, х2- фотопическая ЭРГ, волна «Ь», латентность, х3- наличие отслойки нейроэпителия, х4- периметрия, х5-толщина сетчатки в 1-м участке верхнего сектора, х6-толщина сетчатки во 2-м участке темпорального сектора, х7-никтометрия, х8-высота дегенеративных изменений, х9-скотопическая ЭРГ, волна «Ь», латентность, хш-острота зрения с коррекцией, х,, - толщина сетчатки в центре.

Канонические величины пациентов с преХНВ и пациентов с отслойкой ПЭ отличаются друг от друга. Среднее значение канонической величины в группе пациентов с преХНВ равно (+2,7), а в группе пациентов с отслойкой ПЭ - (-2,3). Мера МаЬа1апоЫз'а (О2) для данной группы пациентов составила 27,02 (р < 0,0001). Суммарный показатель распределения пациентов по классификационным матрицам составил 97,1 %, что является высоким значением дифференциации групп.

Диаграмма распределения пациентов в группах по значениям канонической величины, построенная на наиболее значимых показателях в группах с преХНВ и пациентов с отслойкой ПЭ, представлена на рис. 6.

Рис. 6. Гистограмма распределения пациентов с преХНВ (2) и пациентов с отслойкой ПЭ (3) по канонической переменной К2.

Уравнение канонической величины (К3) для сравнения пациентов с отслойкой пигментного эпителия и пациентов с субретинальной неоваскуляризацией (СНМ) имеет следующий вид:

К3 = 0,39 -1,93х, -1,3х2 + 0,5х3 - 0,3х4 + 0,6х5 - 0,4х6 - 0,3х7 + 0,5х8 - 0,4х, р< 0,00001,

где: х, - сохранность ПЭ, х2- никтометрия, х3 - высота дегенеративных изменений, х4-толщина сетчатки в центре, х5- скотопическая ЭРГ, волна «Ь», амплитуда, х6-скотопическая ЭРГ волна «Ь», латентность, х7- осцилляторный потенциал, х8-толщина сетчатки во 2-м участке назального сектора, х9-толщина сетчатки в 1-м участке назального сектора.

Значение центров распределения канонических величин у пациентов с отслойкой ПЭ - (+1,8), а в группе больных с явной СНМ - (-2,1). Мера МаЬа!апоЫ$'а (Б2) для данной группы пациентов составила 25,26 (р < 0,0001). Суммарный показатель распределения пациентов по классификационным матрицам составил 97,2 %, что является достаточно высоким значением дифференциации групп.

Диаграмма распределения пациентов в группах по значениям канонической величины, построенная на наиболее значимых показателях в группах с отслойкой ПЭ и пациентов с СНМ, представлена на рис. 7.

Рис. 7. Гистограмма распределения пациентов с отслойкой ПЭ (3) и пациентов с СНМ (4) по канонической переменной К3.

Уравнение канонической величины (К4) для сравнения пациентов с субре-тинальной неоваскуляризацией и пациентов с макулярным фиброзом имеет следующий вид:

К4 = -0,60 + 0,6х1 + 1,41хг + 0,3х} - 0у3х4 + 0,7xs + 1,02х6 + 0,7х7 р <0,00001,

где: х, - никтометрия, х2 - наличие отслойки ПЭ, х3 - толщина сетчатки в 1-м участке темпорального сектора, х4 - фотопическая ЭРГ, волна Ь, амплитуда, х5 - сохранность ПЭ, х6- фотопическая ЭРГ, волна а, латентность, х7- смешанная ЭРГ, волна Ь, латентность.

Значение центров распределения канонических величину пациентов в группе больных с СНМ - (-1,8), а у пациентов с макулярным фиброзом - (+2,4). Мера Mahalanobis'a (D2) для данной группы пациентов составила 28,2 (р < 0,0001). Суммарный показатель распределения пациентов по классификационным матрицам составил 96,7 %, что является очень высоким значением дифференциации групп.

Диаграмма распределения пациентов в группах по значениям канонической величины, построенная на наиболее значимых показателях в группах пациентов с СНМ и пациентов с макулярным фиброзом, представлена на рис. 8.

В целом, анализ материалов исследования и литературных данных позволил разработать концептуальную схему включения патогенетических механизмов формирования влажной формы возрастной макулярной дегенерации на разных стадиях ее развития, представленную на рисунке 9.

На схеме видно, что под действием экзо- и эндогенных факторов происходит активизация выработки фактора роста эндотелия сосудов (Vascular Endothelial

--4,5 -4-3,5-3 -2,5-2 -1,5-1 -0,5 0 0,5 1 1,5 2 2,5 3 3,5 4 4,5 5

Рис. 8. Гистограмма распределения пациентов с СНМ (4) и пациентов с ма-кулярным фиброзом (5) по канонической переменной К4.

Дисфункция ПЭ, мембраны Бруха, хориокапилляров

Гипоксия ПЭ

Дисбаланс про- и антиангиогенных факторов (увеличение \ZEGF, уменьшение РЕОР)

Ослабление контакта между эндотелиальными клетками, разрушение мембраны Бруха

Введение ингибитора \ZEGF

1

Активация эндотелиальных клеток и формирование новообразованных неполноценных сосудов

Повышенная экссудация через сосудистую стенку

Пре-хориоидальная неоваскуляризация

Отслойка пигментного эпителия

Субретинальная неоваскулярная мембрана

Г

Макулярный фиброз

| Стойкое снижение зрительных функций |

Рис. 9. Концептуальная схема включения патогенетических механизмов развития влажной формы возрастной макулярной дегенерации.

Grown Factor-VEGF), под действием которого идет активация клеток предшественников гемопоэза. Формируются каналоподобные структуры, которые впоследствии превращаются в новообразованные кровеносные сосуды. Рост новообразованных сосудов ведет к формированию интраретинального отека, отслойки ПЭ, субрети-нальной неоваскулярной мембраны, грубого фиброзного рубца, что сопровождается драматическим снижением зрительных функций.

В целом представленные материалы позволили отметить, что выработка VEGF является одним из основных факторов развития хориоидальной неоваскуляриза-ции. Применение препаратов, ингибируюших VEGF, является патогенетически обоснованным в лечении данной патологии.

На основании вышеизложенного, в следующей главе представлена оценка эффективности лечения влажной формы ВМД с применением ингибитора ангио-генеза в каждой стадии болезни.

4. Патогенетически обоснованное лечение влажной формы возрастной макулярной дегенерации в зависимости от стадии патологического процесса

Было проведено лечение 72 пациентов (72 глаза) в виде интравитреальных инъекций ранибизумаба по вышеописанной технологии. Интраоперационных осложнений не было ни в одном случае.

4.1. Оценка эффективности ранибизумаба у больных с пре-ХНВ

Был проведен анализ лечения пациентов с преХНВ (17 пациентов - 17 глаз). Из таблицы 3 видно, что улучшились два основных показателя - острота зрения без коррекции - на 25 %, и острота зрения с коррекцией повысилась на 10%.

Таблица 3

Структурно-функциональные показатели зрительной системы у пациентов с преХНВ до и после инъекции луцентиса (М ± т)

Показатели До лечения После лечения

Острота зрения без коррекции, ед. 0,3 + 0,08 0,4 ± 0,06*

Острота зрения с коррекцией, ед. 0,63 ± 0,07 0,7 ± 0,07*

Статическая периметрия (дБ) 831 ±41 866 ±41"

Никтометрия (сек.) 41 ± 4,3 36 ± 4,3*

(ВКМ) цикл/град 14 ± 1,2 16,4 ±1,23*

Толщина сетчатки в области фовеолы (мкм) 255 ± 27 222 ± 25*

Толщина сетчатки в области фовеа (мкм) 331 ±11,3 301 ± 9,0*

Протяженность дегенеративных изменений (мкм) 777 ± 201 532 ±126"

Высота дегенеративных изменений (мкм) 61,7 ±16 42 ±1,3*

ЭРГ, волна а, лат. (мс.) 18,44 ±0,23 18.6 ±0,1

ЭРГ, волна а, ампл. (мкВ) 52,9 ± 2,2 52,03 ± 4,5

ЭРГ, волна Ь, лат. (мс.) 38,4 ± 0,4 39 ± 0,1

ЭРГ, волна Ь, ампл. (мкВ) 121 ± 5,1 109 ±8,1*

Ритм. ЭРГ (мкВ.) 21,5 ±0,5 20 ± 0,8*

Примечание: значения р для критерия Вилкоксона - * р < 0,05; ** р < 0,001.

Выявлена положительная динамика световой и контрастной чувствительности. Все пациенты этой группы отметили улучшение зрения вблизи, уменьшение метаморфопсий. Фовеола приобрела более правильный профиль. Отек сетчатки

регрессировал. Состояние колбочковой системы сетчатки заметно улучшилось (рис. 10). На ангиограмме участки повышенной экссудации регрессировали.

А Б

Рис. 10. Оптическая когерентная томография макулы правого глаза пациента с преХНВ до (А) и после (Б) лечения. А. Профиль макулы уплощен. Толщина сетчатки в области фовеолы 159 мкм, в фовеа 356 мкм. Прозрачность нейроэпителия снижена. Слой пигментного эпителия приподнят за счет скопления вещества средней оптической плотности (сливные друзы). Высота дегенеративных изменений 270 мкм, протяженность 1299 мкм. ПЭ истончен, местами отсутствует. Б. После 3-й инъекции ранибизумаба отмечен регресс отека сетчатки в макуле. Макула приобрела правильный профиль. Толщина сетчатки в фовеа 111 мкм, в области фовеа 292 мкм. Слои сетчатки хорошо дифференцируются.

4.2. Оценка эффективности ранибизумаба у больных с отслойкой ПЭ Был проведен анализ лечения пациентов с отслойкой ПЭ (22 пациента - 22 глаза). Оценивая состояние зрительной системы, отмечено, что прибавка остроты зрения с коррекцией составила 38 % (р < 0,05). Показатели световой и контрастной чувствительности сетчатки также достоверно улучшились.

Из таблицы 4 видно, что интраретинальный отек значительно уменьшился. Субретинальная жидкость рассосалась в большинстве случаев (рис. 11). Поданным ФАГ зоны патологической сосудистой проницаемости исчезли у 16 человек, а у 8 — значительно уменьшились.

Таблица 4

Структурно-функциональные показатели зрительной системы у пациентов с отслойкой ПЭ до и после инъекций луцентиса (М ± т)

Показатели До лечения После лечения

Острота зрения без коррекции, ед. 0,17 ±0,04 0,175 ± 0,04

Острота зрения с коррекцией, ед. 0,3 ± 0,04 0,49 ±0,04*

Статическая периметрия (дБ) 766 ± 39 817 ± 41"

Никтометрия (сек) 45,6 ±3,7 37,7 ±3,1**

(ВКМ) цикл/град 14 ± 1,4 16,5 ± 3,3*

Толщина сетчатки в области фовеолы (мкм) 200 ± 15,7 176 ± 13,1*

Толщина сетчатки в области фовеа (мкм) 342 ±16,4 315 ± 15,3"

Протяженность дегенеративных изменений (мкм) 2432 ±185 1690 ±237"

Высота дегенеративных изменений (мкм) 382 ±47 235 ± 44"

ЭРГ, волна а, лат. (мс) 18,6 ±0,2 18,6 ±0,2

ЭРГ, волна а, ампл. (мкВ) 47,4 ±3,7 46,1 ±4

ЭРГ, волна Ь, лат. (мс) 44,55 + 4,2 41,2 + 1,7

ЭРГ, волна Ь, ампл. (мкВ) 110 ± 9,3 108 ±7,3

Ритм. ЭРГ (мкВ) 20 ± 1,08 19,6 ±1,1

А Б

Рис. 11. Оптическая когерентная томография макулы левого глаза пациентки с отслойкой ПЭ до (А) и после (Б) лечения. А. Профиль макулы изменен за счет накопления серозной жидкости под ПЭ. Толщина сетчатки в фо-веоле 198 мкм, в области фовеа 346 мкм. Высота отслойки ПЭ 400 мкм, и протяженность изменений 3170 мкм. Прозрачность слоя фоторецепторов снижена. Слой ПЭ частично разрушен. Б. После 3-й инъекции ранибизу-маба профиль макулы приблизился к правильному. Высота сетчатки в фовеоле ниже нормы и составила 111 мкм. Отслойка ПЭ регрессировала полностью, остаются дефекты ПЭ.

4.3. Оценка эффективности ранибизумабау больных с СНМ

В группу пациентов с СНМ вошли 17 человек - 17 глаз. Как видно из таблицы 5 после инъекций ранибизумаба зрение с коррекцией улучшилось на 42 % (р < 0,001). Показатели световой и контрастной чувствительности сетчатки также стали выше. Протяженность СНМ достоверно сократилась (рис. 12). По данным ФАГ после 3 инъекций у 14 больных патологическое просачивание из новообразованных сосудов прекратилось полностью, а в 3 случаях зоны экссудации стали значительно меньше по площади.

При проведении ЭРГ отмечено некоторое улучшение реакции колбочек на световое раздражение.

Таблица 5

Структурно-функциональные показатели зрительной системы у пациентов с СНМ до и после инъекций луцентиса (М ± т)

Показатели До лечения После лечения

Острота зрения без коррекции, ед. 0,16 ±0,02 0,16 ±0,02

Острота зрения с коррекцией, ед. 0,22 ± 0,04 0,38 ± 0,04"

Статическая периметрия (дБ) 698 ± 48 736 ± 49"

Никтометрия (сек) 65,6 ± 15 55,6 ± 11"

(ВКМ) цикл/град 9,7 ±1,8 11,7 ± 1,73"

Толщина сетчатки в области фовеолы (мкм) 204 ± 18 163 ± 18,5*

Толщина сетчатки в области фовеа (мкм) 349 ± 25 296 + 18,04*

Протяженность дегенеративных изменений (мкм) 3060 ± 251 2290±191

Высота дегенеративных изменений (мкм) 363 ± 39,5 211 ±23,1"

ЭРГ, волна а, лат. (мс) 18,73 ±0,1 18,58 ±0,1

ЭРГ, волна а, ампл. (мкВ) 50,1 ± 3,4 49,05 + 3,4

ЭРГ, волна Ь, лат. (мс) 39,8 ± 0,7 39,9 + 0,4

ЭРГ, волна Ь, ампл. (мкВ) 103 ±6,1 104 ±7,4

Ритм.ЭРГ (мкВ) 19,7 + 1,2 21 + 0,6

с СНМ до (А) и после (Б) лечения. А. Сетчатка в области фовеолы утолщена до 276 мкм, в фовеа 394 мкм. Под сетчаткой определяется оптически плотный веретенообразный очаг (СНМ) высотой 345 мкм и протяженностью 3379 мкм. Интраретинальные кисты. Прозрачность слоя фоторецепторов снижена. Слой ПЭ частично разрушен. Б. Выраженная положительная динамика после 3-й инъекции ранибизумаба. Толщина сетчатки уменьшилась в фовеоледо 182 мкм, в области фовеа до 300 мкм. СНМ сократилась до 52 мкм в высоту и до 820 мкм в длину. ПЭ остается частично разрушенным,

4.4. Оценка эффективности ранибизумаба у больных с макулярным фиброзом

В группу пациентов с макулярным фиброзом вошли 16 человек - 16 глаз. При анализе данных таблицы 6 видно, что острота зрения у пациентов с макулярным фиброзом, хотя и незначительно, но достоверно улучшилась. Острота зрения с коррекцией достоверно увеличилась на 28 % {р < 0,05).

Толщина сетчатки в макуле достоверно уменьшилась на 16 % за счет регрессии интраретинального отека. Протяженность макулярного фиброза достоверно уменьшилась на 4,3 % (рис. 13).

Сравнительный анализ электрофизиологических показателей сетчатки не выявил достоверных изменений, что вполне объяснимо, учитывая грубые изменения во всех слоях нейроэпителия до лечения.

Таблица б

Структурно-функциональные показатели зрительной системы у пациентов _с макулярным фиброзом до и после инъекций луцентиса (М ± ш)_

Показатели До лечения После лечения

Острота зрения без коррекции, ед. 0,07 ± 0.01 0,09 ±0,01

Острота зрения с коррекцией, ед. 0,11 ± 0,03 0,16 + 0,05*

Статическая периметрия (дБ) 589 ± 79 590 ±75*

Никтометрия (сек) 166 ±43 153 ±41*

(ВКМ) цикл/град 5,2 ± 1,6 6,6 + 1,3

Толщина сетчатки в области фовеолы (мкм) 205 ± 32 172 + 24*

Толщина сетчатки в области фовеа (мкм) 474 ± 41 407 ± 36

Протяженность дегенеративных изменений (мкм) 3002 ±481 2872 + 488**

Высота дегенеративных изменений (мкм) 302 ± 69 274 ± 63*

ЭРГ, волна а, лат. (мс) 19,6 ± 0,4 19,5 ±0.3

ЭРГ, волна а, ампл. (мкВ) 42,4 ±3,3 45,5 ±3,3

ЭРГ, волна Ь, лат. (мс) 39,9 ± 0,7 39,1 ±1,2

ЭРГ, волна Ь, ампл. (мкВ) 85,9 ± 12 89,2 ± 12*

Ритм. ЭРГ (мкВ) 18,4 ± 1,1 20 + 0,6

Рис. 13. Оптическая когерентная томография макулы правого глаза пациента с макулярным фиброзом до (А) и после (Б) лечения. А. Толщина сетчатки в области фовеолы составляет 276 мкм, а в фовеа 382 мкм. Под сетчаткой - оптически плотный фиброзный очаг высотой 545 мкм и протяженностью 4569 мкм. Кистозные изменения сетчатки. Прозрачность слоя фоторецепторов резко снижена. Слой ПЭ полностью разрушен. Б. После лечения отмечается уменьшение толщины сетчатки в фовеа до 193 мкм и фовеоле до 360 мкм. Плотность очага уменьшилась, его высота составила 440 мкм.

Таким образом, применение ингибитора УЕвР является патогенетически обоснованным методом лечения влажной формы ВМД, который позволяет уменьшить экссудацию и стабилизировать патологический процесс. Наиболее эффективным лечение является в стадии отслойки пигментного эпителия и субретинальной неова-скулярной мембраны, а при пре-хориоидальной неоваскуляризации ранибизумаб позволяет ограничить дальнейшее развитие более тяжелых форм заболевания.

ВЫВОДЫ

1. При использовании комплекса современных методов исследования, включая ОСТ высокого разрешения и флюоресцентную ангиографию, выявлено, что влажная ВМД характеризуется последовательными дегенеративными изменениями в пигментном эпителии, мембране Бруха и хориокапиллярном слое, которые проявляются интраретинальным отеком сетчатки, неоваскуляризацией с прорастанием сосудов из хориоидеи в сетчатку, экссудацией из новообразованных со судов, развитием кистевидного отека, дегенерацией сетчатки, образованием фиброзного рубца.

2. Выявлено, что на начальном этапе развития заболевания (преХНВ) образуются комплексы сливных друз, сочетающиеся с отеком сетчатки. Обнаружены зоны патологического просачивания, указывающие на наличие новообразованных сосудов. Для следующей стадии заболевания - отслойки пигментного эпителия - характерно скопление серозной жидкости под сетчаткой, указывающее на наличие неполноценных новообразованных сосудов, разрушение пигментного эпителия. На стадии субретинальной неоваскулярной мембраны на поверхности хориокапилляров формируется плотное сосудистое образование, прорастающее под пигментный и нейроэпителий сетчатки и вызывающее разрушение этих тканей. Исходом влажной формы возрастной макулярной дегенерации является макулярный

фиброз, при котором формируется плотный рубец под сетчаткой, и происходит полная дегенерация пигментного эпителия и нейроэпителия.

3. Применение ингибитора УЕвР ранибизумаба на стадии пре-хориоидальной неоваскуляризации влажной формы возрастной макулярной дегенерации позволяет ограничить дальнейшее развитие заболевания, сохранить структуру и функцию макулы на максимально высоком уровне; на стадиях отслойки пигментного эпителия и субретинальной неоваскулярной мембраны уменьшает неоваскуляризацию, выраженность интраретинального отека и изменения структуры сетчатки, улучшает зрительные функции. У пациентов с макулярным фиброзом даже при стабилизации процесса функциональные показатели остаются сниженными вследствие глубоких дегенеративных изменений ретинапьной ткани.

4. Разработана концептуальная схема включения патогенетических факторов влажной формы возрастной макулярной дегенерации, где детерминирующим фактором является нарушение жизнедеятельности клеток пигментного эпителия мембраны Бруха, слоя фоторецепторов, на фоне которого происходит активизация выработки фактора роста эндотелия сосудов (УЕвР), что приводит к формированию неполноценных новообразованных кровеносных сосудов, развитию отека и дегенеративных изменений в тканях сетчатки.

Список работ, опубликованных по теме диссертации

1. Оптическая когерентная томография в исследовании влажной формы возрастной макулярной дегенерации / Е.М. Урнева [и др.] // Современные возможности в диагностике и лечении витреоретинальной патологии : матер, научно-практ. конф. - М„ 2009.-С. 178-180.

2. Динамика развития влажной формы возрастной макулярной дегенерации / Е.М. Урнева [и др.] // V Евро-азиатская конференция по офтальмохирургии : матер, научно-практ. конф. - Екатеринбург, 2009. - С. 202-203.

3. Классификационные признаки влажной формы возрастной макулярной дегенерации на основе показателей оптической когерентной томографии высокого разрешения / Е.М. Урнева [и др.] // XVII научно-практическая конференция офтальмологов: матер, научно-практ. конф. - Екатеринбург, 2009. - С. 111-114.

4. Применение ингибиторов ангиогенеза в лечении влажной формы возрастной макулярной дегенерации в зависимости от стадии процесса / Е.М. Урнева [и др.] // XVII научно-практическая конференция офтальмологов : матер, научно-практ. конф. — Екатеринбург, 2009. - С. 109-110.

5. Оценка развития макулярной дегенерации с помощью оптической когерентной томографии высокого разрешения / Е.М. Урнева [и др.] // Сибирский медицинский журнал. - 2009. - № 4. - С. 29-33.

6. Возможности оптической когерентной томографии высокого разрешения макулярной области при влажной форме возрастной макулярной дегенерации / Е.М. Урнева [и др.] //Медицинская визуализация. - 2009. - № 3. - С. 106-113.

7. Оптическая когерентная томография высокого разрешения в оценке развития возрастной макулярной дегенерации / Е.М. Урнева [и др.] И Клиническая офтальмология. - 2009. - Т. 10. -№ 3. - С. 97-100.

В. Урнева Е.М. Влажная возрастная макулярная дегенерация: классификационные признаки на основе показателе оптической когерентной томографии высокого разрешения / Е.М. Урнева, С. А. Алпатов И Бюлл. ВСНЦ СО РАМН. - 2009. - № 5-6. -С. 41-46.

9. Возрастная макулярная дегенерация: руководство / С.А. Алпатов, А.Г. Щуко, Е.М. Урнева [и др.]. - М.: ГЭОТАР - Медиа, 2010. - 112 с.

10. Эффективность лечения влажной формы возрастной макулярной дегенерации в зависимости от стадии процесса / С.А. Алпатов, Е.М. Урнева [и др.] // Клиническая офтальмология. -2010. - Т. И, № I. - С. 2-5.

11. Эффективность лечения луцентисом влажной формы возрастной макулярной дегенерации в зависимости от стадии процесса / Е.М. Урнева [и др.] // Современные технологии лечения витреоретинальной патологии-2010 : матер, научн.-практ. конф. -М„ 2010.-С. 13-16.

Список сокращений

ВВМД - влажная форма возрастной макулярной дегенерации

ВГД - внутриглазное давление

ВКМ - визоконтрастометрия

ВПМ - внутренняя пограничная мембран

ДД - диаметр диска зрительного нерва

ДЗН -диск зрительного нерва

ЛК - лазеркоагуляция

ММП - матриксные металлопротеиназы

НЭС - нейроэпителий сетчатки

ОП - осцилляторные биопотенциалы

ОСТ - оптическая когерентная томография (Optical Coherence Tomography)

ПЗО -длина переднезадней оси

преХНВ - пре-хориоидальная неоваскуляризация

ПЭ - пигментный эпителий

СНМ - субретинальная неоваскулярная мембрана

CT - стекловидное тело

СТС - суммарная толщина сетчатки

ТТТ - транспулиллярная термотерапия

ФАГ - флюоресцентная ангиография

ФДТ - фотодинамическая терапия

ХН В - хориоидальная неоваскуляризация

ЭРГ - электроретинография

PEDF - Pigment Epithelium-Derived Factor

VEGF - сосудистый эндотелиальный фактор (Vascular Endothelial Grown Factor)

Подписано в печать 27.04.2010. Бумага офсетная. Формат 60х841/1е.

Гарнитура Тайме. Усл. печ. л. 1,0 __Тираж 100 экз. Заказ №220-10.__

РИО НЦPBX ВСНЦ СО РАМН (Иркутск, ул. Борцов Революции, 1. Тел 29-03-37. E-mail: arleon@rol.ru)

Актуальность проблемы

Возрастная макулярная дегенерация (ВМД) является ведущей причиной снижения зрения среди пожилых пациентов в развитых странах (Астахов Ю.С., 2006; Будзинская М.В., 2006). Данное заболевание встречается в 10% случаев у лиц старше 50 лет (Измайлов А.С., 2001; Bird А.С., 1995; Klein R., 1997; 2004) и в 58-98% случаев у людей старше 60 лет (Либман Е.С., 2005; 2007; Williams R.A., 1998; Tomany S.C., 2004; Seddon J.M., 2006). Заболевание в 80% случаев проявляется в виде так называемой сухой формы и только у 10-15 % развивается влажная форма ВМД (ВВМД) (Либман Е.С., 2003). Распространенность ВМД в человеческой популяции занимает третье место в структуре глазных болезней у лиц пожилого возраста после глаукомы и диабетической ретинопатии (Либман Е.С., 2006; Mylan R., 1998). Тяжесть заболевания обусловлена центральной локализацией и двусторонностью процесса, приводящего к быстрой потере центрального зрения и утрате трудоспособности (Klaver С.С., 1998). По данным Е.С. Либман (2006) в России у 33,3% больных ВМД была установлена III группа инвалидности по зрению, в неё вошли преимущественно пациенты с сухой формой ВМД; у 66,7% II и I группа инвалидности по зрению - вследствие влажной, экссудативной формы, чаще с фиброваскулярным рубцеванием, с формированием субретинальной неоваскулярной мембраны. С возрастом заболеваемость, частота и темпы прогрессировать нарастают (Klein R., 1992; MiyazakiM., 2003; Augoood С.А., 2006). По данным ВОЗ (2006) в мире прогрессивно увеличивается количество лиц пожилого возраста и, соответственно, происходит увеличение частоты заболеваний, в том числе и ВМД. Так, в США у 75,3% населения имеются те или иные проявления ВМД, причём у 10% из них происходит драматическое снижение центрального зрения. Сходные данные имеются у австралийских авторов - у жителей пятого континента конечная стадия ВМД наблюдается у 1,7 % всех лиц старше 50 лет и у 18%) - старше 85 лет (Возрастная макулярная дегенерация, 2009; Friedman D.S, 1999; Weih L.M., 2000).

В настоящее время возрастная макулярная дегенерация рассматривается как генетически обусловленное заболевание. При длительном воздействии повреждающих внешних факторов происходит нарушение функционирования генов, что в свою очередь влечёт повреждение белков в системе комплемента. Недостаточное ингибирование альтернативного комплементарного каскада, вследствие мутации гена CFH и других генов, приводит к хронической альтерации интерфейса между пигментным эпителием и мембраной Бруха, а в дальнейшем и к развитию клинических проявлений ВМД (Allikmets R., 1997; 2009; Webster A.R., 2001; Hayashi М., 2004; Augoood С.А., 2006).

Важную роль в запуске механизмов влажной формы ВМД также играют физиологическое уменьшение количества клеток пигментного эпителия и изменение плотности мембраны Бруха. В мембране Бруха увеличивается скопление липидных отложений, а в хориокапиллярном слое уменьшается плотность сосудов (Киселёва Т.Н., 2005; Grossniklaus Н.Е., 1986; Green W.R., 1993; 1999; Tuohy G., 2008). Все это ведет к замедлению поступления кислорода и белков сыворотки крови к пигментному эпителию и сетчатке. На фоне каскада нарушений, в ответ на возникшую гипоксию, повышается выработка проангиогенных факторов и, прежде всего, фактора роста эндотелия сосудов (Vascular Endothelial Grown Factor - VEGF) (Ogata N., 2002; Duh E.J., 2004). VEGF стимулирует размножение и миграцию эндотелиальных клеток в зону гипоксии (Yannuzzi L.A., 2001). В дальнейшем активируются матриксные металлопротеиназы, что приводит к ослаблению межклеточных контактов. Эндотелиальные клетки начинают активно пролиферировать, формируя каналоподобные структуры, которые впоследствии превращаются в зрелые кровеносные сосуды (Dvorak H.F., 1995). Новообразованные сосуды прорастают, перфорируя мембрану Бруха, под пигментный эпителий, а затем и нейроэпителий сетчатки. Стенка новообразованных сосудов не является полноценной по своей структуре, в результате чего появляются микрогеморрагии и отек. В дальнейшем формируется субритинальная неоваскулярная мембрана, которая все больше отслаивает ПЭ и нейроэпителий сетчатки, что приводит к гибели фоторецепторов и, соответственно, к снижению зрения (Marc R.E., 2003).

Существующие классификации ВМД не полностью отражают патогенетические механизмы развития заболевания и, соответственно, не позволяют объективно оценить его тяжесть, разработать патогенетически обоснованные лечебные мероприятия и определить степень их эффективности (Иванишко Ю.А., 2006; Bird А.С.,1995; Age-Related Eye Disease Study Research Group., 2001; Eye Diseases Prevalence Research Group, 2004; Seddon J.M, 2004).

Долгие годы влажная форма ВМД являлась одним из наиболее сложных для лечения глазных заболеваний. Для ее лечения применялись самые различные терапевтические, лазерные и хирургические методики: консервативное медикаментозное лечение, лазеркоагуляция, фотодинамическая терапия (ФДТ), субмакулярная хирургия. Однако все эти методы не способствовали улучшению зрительных функций (Иванишко Ю.А., 1992; Нестеров А.П., 2008; Machemer R., 1991; Krzystolic M.G., 2002; Bressler N.M., 2004).

Новые возможности лечения появились с внедрением в клиническую практику ингибиторов ангиогенеза. Они эффективно подавляют пролиферацию эндотелиальных клеток, останавливают неоваскуляризацию сетчатки, а также уменьшают опосредованную VEGF патологическую проницаемость сосудов ( Столяренко Г.Е., 2006; Бирнбург Р., 2 008; Бойко Э.В., 2008; Brown D.M., 2006; Moschos М., 2007; Ferrara D.C., 2008). Очевидно, что эффективность лечения во многом зависит от исходного состояния макулы.

Всё вышеизложенное и определило основную цель работы: раскрытие закономерностей и механизмов формирования влажной формы ВМД, разработка патогенетически обоснованной классификации и оценка эффективности ингибитора фактора роста эндотелия сосудов на различных стадиях заболевания.

Для реализации этой цели решались следующие задачи:

1. Выявить патогномоничные для влажной формы возрастной макулярной дегенерации изменения в структурно-функциональном состоянии зрительной системы и на этой основе разработать концептуальную схему включения патогенетических механизмов развития заболевания.

2. Разработать классификационные критерии стадий развития влажной формы возрастной макулярной дегенерации на основе результатов комплексного офтальмологического обследования, включающего оптическую когерентную томографию высокого разрешения (OCT-HD) и флюоресцентную ангиографию.

3. Оценить эффективность ингибитора сосудистого эндотелиального фактора роста (VEGF) ранибизумаба при использовании его на разных стадиях развития влажной формы возрастной макулярной дегенерации.

Научная новизна

Впервые на основании оптической когерентной томографии высокого разрешения и флюоресцентной ангиографии, а также результатов других офтальмологических методов исследования выявлены структурно-функциональные изменения, характерные для влажной формы ВМД и отражающие нарушения структурных и метаболических процессов в сетчатке в виде неоваскуляризации сетчатки, экссудации из новообразованных сосудов, дегенерации сетчатки, образования фиброзного рубца.

Приоритетными являются данные о том, что с учетом структурных и функциональных изменений в зрительной системе разработаны классификационные признаки стадий развития влажной формы ВМД: прехориоидальная неоваскуляризация, отслойка пигментного эпителия, субретинальная неоваскулярная мембрана, макулярный фиброз.

Впервые выделена стадия пре-хориоидальной неоваскуляризации -начальная стадия влажной формы возрастной макулярной дегенерации.

Доказано, что воздействие на ключевое звено патогенеза влажной формы ВМД - неоваскуляризацию с помощью ингибитора ангиогенеза ранибизумаба является патогенетически обоснованным.

Установлено, что применение ранибизумаба на стадии пре-хориоидальной неоваскуляризации позволяет остановить развитие заболевания на раннем этапе, сохранить структуру и функции сетчатки близкими к возрастной норме. На стадии отслойки пигментного эпителия лечение способствует восстановлению анатомических структур макулы, уменьшению интраретинального отека, улучшению зрительных функций. На стадии субретинальной неоваскулярной мембраны ранибизумаб позволяет уменьшить высоту и протяженность очагов неоваскуляризации, устранить кистовидный отек, повысить остроту зрения. У пациентов с макулярным фиброзом существенных изменений функциональных показателей зрительной системы не происходило даже при стабилизации процесса.

Теоретическая и практическая значимость работы заключается в том, что на основании выявленных закономерностей структурно-функциональных изменений зрительной системы в процессе формирования влажной формы ВМД раскрыты важные звенья патогенеза заболевания, разработана более совершенная и патогенетически обоснованная классификация влажной формы ВМД, выяснена эффективность ингибитора ангиогенеза ранибизумаба в различных стадиях патологического процесса.

Основные положения, выносимые на защиту:

1. Важными звеньями патогенеза влажной формы ВМД являются: неоваскуляризация, прорастание сосудов из хориоидеи в слои сетчатки; экссудация из новообразованных сосудов; дегенерация сетчатки; образование фиброзного рубца.

2. На основании выявленных закономерностей и механизмов развития влажной формы возрастной макулярной дегенерации разработаны классификационные признаки стадий развития заболевания, учитывающие степень неоваскуляризации и выраженности дегенеративных изменений: пре-хориоидальная неоваскуляризация, отслойка пигментного эпителия, субретинальная неоваскулярная мембрана, макулярный фиброз.

3. Использование ранибизумаба в стадиях пре-хориоидальной неоваскуляризации, отслойки пигментного эпителия и субретинальной неоваскулярной мембраны препятствует дальнейшему развитию заболевания и способствует стабилизации процесса. На стадии макулярного фиброза лечение не эффективно.

Апробация работы

• Научно-практическая конференция с международным участием

Современные технологии лечения витреоретинальной патологии» (Москва,

2009 г.).

• Областная научно-практическая конференция «Возрастная макулярная дегенерация» (Иркутск, май 2009 г.).

• Областная научно-практическая конференция «Лечение возрастной макулярной дегенерации» (Иркутск, октябрь 2009 г.).

• Научно-практическая конференция с международным участием

Современные технологии лечения витреоретинальной патологии» (Москва,

2010 г.).

• IX Съезд офтальмологов России ( Москва, 2010 г.)

• Расширенное заседание научно-медицинского совета Иркутского филиала ФГУ МНТК «Микрохирургия глаза» им. С.Н. Фёдорова и кафедры глазных болезней ИГИУВа (Иркутск, 2010 г.).

Публикации

По теме диссертации опубликовано 10 научных работ, в том числе 3 статьи в изданиях, рекомендованных ВАК Минобразования и науки РФ, 1 монография.

Структура диссертации

Диссертация изложена на 174 страницах машинописного текста, содержит введение, обзор литературы, описание методов исследования и клиническую характеристику больных, две главы результатов собственных исследований и их обсуждение, заключение, выводы, список литературы (61 отечественный и 201 иностранный источник). Текст диссертации иллюстрирован 51 рисунком и 13 таблицами.

145 Выводы

1. При использовании комплекса современных методов исследования, включая ОСТ высокого разрешения и флюоресцентную ангиографию, выявлено, что влажная ВМД характеризуется последовательными дегенеративными изменениями в пигментном эпителии, мембране Бруха и хориокапиллярном слое, которые проявляются интраретинальным отеком сетчатки, неоваскуляризацией с прорастанием сосудов из хориоидеи в сетчатку, экссудацией из новообразованных сосудов, развитием кистевидного отека, дегенерацией сетчатки, образованием фиброзного рубца.

2. Выявлено, что на начальном этапе развития заболевания (преХНВ) образуются комплексы сливных друз, сочетающиеся с отеком сетчатки. Обнаружены зоны патологического просачивания, указывающие на наличие новообразованных сосудов. Для следующей стадии заболевания -отслойки пигментного эпителия - характерно скопление серозной жидкости под сетчаткой, указывающее на наличие неполноценных новообразованных сосудов, разрушение пигментного эпителия. На стадии субретинальной неоваскулярной мембраны на поверхности хориокапилляров формируется плотное сосудистое образование, прорастающее под пигментный и нейроэпителий сетчатки и вызывающее разрушение этих тканей. Исходом влажной формы возрастной макулярной дегенерации является макулярный фиброз, при котором формируется плотный рубец под сетчаткой, и происходит полная дегенерация пигментного эпителия и нейроэпителия.

3. Применение ингибитора VEGF ранибизумаба на стадии пре-хориоидальной неоваскуляризации влажной формы возрастной макулярной дегенерации позволяет ограничить дальнейшее развитие заболевания, сохранить структуру и функцию макулы на максимально высоком уровне; на стадиях отслойки пигментного эпителия и субретинальной неоваскулярной мембраны уменьшает неоваскуляризацию, выраженность интраретинального отека и изменения структуры сетчатки, улучшает зрительные функции. У пациентов с макулярным фиброзом даже при стабилизации процесса функциональные показатели остаются сниженными вследствие глубоких дегенеративных изменений ретинальной ткани.

4. Разработана концептуальная схема включения патогенетических факторов влажной формы возрастной макулярной дегенерации, где детерминирующим фактором является нарушение жизнедеятельности клеток пигментного эпителия мембраны Бруха, слоя фоторецепторов, на фоне которого происходит активизация выработки фактора роста эндотелия сосудов (VEGF), что приводит к формированию неполноценных новообразованных кровеносных сосудов, развитию отека и дегенеративных изменений в тканях сетчатки.

Заключение

В последние годы наблюдается неуклонный рост заболеваемости влажной формой возрастной макулярной дегенерации - одного из наиболее грозных заболеваний органа зрения, ведущего к слепоте и инвалидизации. Существующие как терапевтические, так и хирургические методы лечения являются недостаточно эффективными. В первую очередь это обусловлено отсутствием убедительных данных об этиологии и патогенезе влажной формы ВМД. Соответственно, существующие классификации и критерии оценки тяжести заболевания не являются патогенетически обоснованными и не позволяют в полной мере оценить стадию, степень выраженности заболевания и эффективность лечения. Всё это и определило цель исследования - раскрытие закономерностей и механизмов формирования влажной формы ВМД, разработку патогенетически обоснованной классификации и лечения с оценкой его эффективности на различных стадиях патологического процесса.

Контрольную группу составили 30 пациентов (60 глаз) в возрасте от 50 до 73 лет (56,18 ± 2,03), не предъявляющих жалоб, кроме пресбиопических, на зрение, не имевших в анамнезе травм и заболеваний органа зрения.

На первом этапе работы был проведен анализ морфофункционального состояния органа зрения 70 пациентов - 140 глаз с влажной формой ВМД с помощью целого комплекса офтальмологических исследований, включая ОСТ высокого разрешения, флюоресцентную ангиографию. Проведенный анализ выявил характерные структурные изменения органа зрения, отражающие этапы развития влажной формы ВМД, что позволило выделить 4 основные стадии развития патологического процесса.

В 1-й группе больных (34 глаза), с пре-хориоидальной неоваскуляризацией - преХНВ, на глазном дне при проведении биомикроскопии обнаружено скопление друз в макуле. На ОСТ можно было увидеть, что в целом профиль сетчатки в заднем полюсе глаза у больных этой группы не изменен. Слой пигментного эпителия выглядел в виде неравномерной волнистой линии, был слегка приподнят. Отмечено слияние нескольких друз с образованием единого проминирующего в стекловидное тело субретинального комплекса. В отдельных местах определялось истончение пигментного эпителия. Слои сетчатки дифференцировались хорошо. Изменений в слое хориокапилляров выявлено не было. Зрительные функции оставались высокими и в значительной степени зависели от размеров очага и его удалённости от фовеолы.

У больных второй группы (40 пациентов - 40 глаз) основным диагностическим признаком явилась отслойка пигментного эпителия. В 12 глазах (30%) отслойка пигментного эпителия сочеталась с отслойкой нейроэпителия сетчатки. В типичном случае на ОСТ была видна серозная отслойка пигментного эпителия в виде проминирующего в стекловидное тело купола с пологими склонами. При наличии отслойки нейроэпителия сетчатки на томограмме были видны полости треугольной формы по краю купола отслоенного ПЭ. Пигментный эпителий в основном был сохранен и прослеживался в виде ярко-красной линии. Изменение зрительных функций выражалось в снижении световой и контрастной чувствительности.

Третью группу (36 пациентов - 36 глаз) составили пациенты с офтальмоскопически верифицированной субретинальной неоваскулярной мембраной (СНМ). На ОСТ СНМ определялась в виде гиперрефлектирующего образования с чёткими границами на поверхности хориокапилляров. Важно, что пигментный эпителий был повреждён в той или иной степени у всех больных этой группы. Нейроэпителий был также отслоен. Срез макулы был резко утолщен за счет наличия субретинальной мембраны и интраретинальных кист. Кисты определялись в толще сетчатки, как округлые полости неправильной формы, заполненные прозрачной жидкостью, располагающиеся в наружном сетчатом слое сетчатки. Зрительные функции были снижены в значительной степени.

И, наконец, в 4-й группе больных (30 глаз) главным диагностическим признаком было наличие плотного крупного макулярного фиброзного рубца под сетчаткой. На ОСТ отмечалось резкое утолщение среза сетчатки, наличие интраретинальных кист. Сетчатка была приподнята в виде купола за счет крупных кистозных изменений, а также в связи с наличием под сетчаткой обширного оптически плотного рубца. Слои сетчатки в области рубца не дифференцировались. Слой пигментного эпителия был полностью разрушен. Важно отметить, что наряду с образованием плотного рубца, на этой стадии происходит выраженная дегенерация как сетчатки, так и подлежащей хориоидеи. Острота зрения, световая и контрастная чувствительность были резко снижены.

На следующем этапе работы полученные данные, характеризующие состояние зрительной системы у лиц контрольной группы, пациентов с преХНВ, отслойкой ПЭ, СНМ, макулярным фиброзом, были подвергнуты статистическому анализу.

При проведении дескриптивного анализа выявлено, что при прогрессировании ВВМД и нарастании клинических признаков заболевания происходят значительные изменения толщины сетчатки в области центральной ямки и на границе фовеа. Так, у пациентов с преХНВ, по сравнению с обследованными лицами контрольной группы, выявлено достоверное увеличение толщины сетчатки в фовеоле более чем на 8 мкм и в фовеа на 5 мкм. Это связано с формированием интраретинального отека. В дальнейшем, по мере прогрессировать влажной формы ВМД сетчатка в области фовеолы истончается и достигает 144 мкм., что на 26% меньше, чем у пациентов контрольной группы. Протяженность патологических изменений также прогрессивно нарастает, что свидетельствует о резком усилении дегенеративных изменений сетчатки на финальных стадиях заболевания.

По мере прогрессирования заболевания постепенно происходит заметное снижение одной из важнейших функций зрительной системы -остроты зрения. Если у больных с преХНВ этот показатель уменьшился по сравнению с контролем на 29%, у пациентов с СНМ - почти наполовину, то у больных с макулярным фиброзом - более чем в 9 раз. Диагностировано снижение световой и контрастной чувствительности в макуле по мере развития влажной формы ВМД. Электрофизиологические показатели также неуклонно ухудшаются, что, несомненно, свидетельствует о прогрессировании дегенеративного процесса.

Для дальнейшего выяснения механизмов, составляющих основу нарушения состояния зрительной системы на различных этапах формирования влажной формы ВМД, был использован дискриминантный анализ всей совокупности структурно-функциональных показателей состояния зрительной системы. В основе дискриминантного анализа лежит поиск показателей, наиболее информативных для разделения групп, на основе которых строится уравнение канонической величины. Результаты проведённого анализа подтвердили, что в каждой стадии формирования влажной формы ВМД происходят объективные изменения, характерные для данной стадии заболевания, которые не только характеризуют механизмы нарушения зрительной системы, но и позволяют классифицировать ВВМД на преХНВ, отслойку ПЭ, СНМ, макулярный фиброз.

Анализ всей совокупности литературных данных и результатов собственных исследований позволил разработать концептуальную схему включения патогенетических механизмов развития, составляющих основу классификации стадий развития влажной формы ВМД.

При лечении пациентов с влажной формой ВМД с помощью ингибитора ангиогенеза ранибизумаба установлено, что на стадии пре-хориоидальной неоваскуляризации удалось не только максимально восстановить структуру сетчатки (толщина сетчатки в области фовеолы 222±25 мкм., при норме 197±2,0 мкм.), но и сохранить зрительные функции на более высоком уровне. На стадиях отслойки ПЭ и СНМ отмечено уменьшение, под влиянием луцентиса, изменения структур сетчатки с улучшением остроты зрения. У пациентов с макулярным фиброзом, несмотря на уменьшение отека сетчатки, значительного улучшения функций не происходит.

Таким образом, применение ингибитора VEGF является патогенетически обоснованным методом влажной формы ВМД, наиболее эффективным в стадии отслойки пигментного эпителия и субретинальной неоваскулярной мембраны, а при пре-хориоидальной неоваскуляризации луцентис позволяет ограничить дальнейшее развитие более тяжелых форм заболевания.