Автореферат и диссертация по медицине (14.00.08) на тему:Разработка нового метода лечения больных с различными стадиями пигментной абиотрофии сетчатки препаратом дезоксинат

На правах рукописи

Рябина Марина Владимировна

РАЗРАБОТКА НОВОГО МЕТОДА ЛЕЧЕНИЯ БОЛЬНЫХ С РАЗЛИЧНЫМИ СТАДИЯМИ ПИГМЕНТНОЙ АБИОТРОФИИ СЕТЧАТКИ ПРЕПАРАТОМ ДЕЗОКСИНАТ

14.00.08 - глазные болезни 14.00.16 - патологическая физиология

Автореферат диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

Москва -1999

Работа выполнена в Московском научно-исследовательском институте глазных болезнен им. Гельмгольца Минздрава РФ (директор - профессор А.М. Южаков)

Научный руководитель — доктор мед. наук В.В. Нероев Научный консультант-доктор биол. наук М.В.Зуева

Официальные оппоненты: заслуженный деятель наукн РФ, профессор, доктор мед. наук А.В. Хватова профессор, доктор биол. наук Э.М. Миронова Ведущая организация: Российская медицинская академия последипломного образования

Защита диссертации состоится « Н> ¿исьа/иЯ/ 2000 г. в 14 часов на заседании диссертационного Совета Д 084.40.01. при Московском НИИ глазных болезней им. Гельмгольца по адресу: 103064 Москва, ул. Садовая-Черногрязская, д. 14/19

С диссертацией можно ознакомиться в научной библиотеке Московского НИИ глазных болезней им. Гельмгольца.

Автореферат разослан «__»__1999 г.

Ученый секретарь диссертационного совета

Доктор медицинских наук, профессор М. Б. Кодзов

Российская • Государственная библиотека __ 1999

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ.

Актуальность проблемы.

Пигментная абиотрофия сетчатки (ПАС) является тяжёлым наследственным прогрессирующим заболеванием органа зрения с первичным поражением фоторецепторного слоя и пигментного эпителия. По данным различных авторов (Matsunaga N., 1977; Jay М., 1982; Bunker С.Н., !984; Cocburn D.M., 1985; Berson E.L., 1987; Pagon R A., 1988, Boughman J., 1980; Venn P., 1986) этим заболеванием страдает 1-25 человек на 5000 населения. ПАС не имеет возрастных границ, поражает в основном людей молодого возраста, что приводит к инвалидизации ещё трудоспособного населения. Известно, что лечение больных с наследственными дегенерациями представляет трудную задачу, но если частота многих заболеваний сетчатки постоянно уменьшается благодаря развитию методов профилактики, раннего распознавания и наличию средств специфического лечения, то борьба со слепотой от пигментной абиотрофии всё ещё остаётся чрезвычайно актуальной проблемой. Требование к повышению эффективности лечения больных ПАС диктует необходимость поиска новых патогенетически обоснованных методов лечения данного заболевания.

Электроретинография приобретает в настоящее время всё более важное значение для глубокого изучения механизмов патогенеза и функциональных признаков развития ПАС. При обследовании пациентов с пигментным ретинитом электроретинографические методы исследования стали широко применяться для изучения феногипических особенностей форм заболевания, связанных с различными генетическими дефектами (Berson E.L., 1987; Heckenlively J.R., 1988). Кроме того, именно электрофизиологические работы последних лет (Heckenlively J.R. et al., 1988; Berson E.L., 1987; Niemeyer G., 1998; Bird A.C., 1998) позволили установить объективное существование двух видов дегенерации при ПАС с преимущественным поражением соответственно палочковой или колбочковой систем. Существенно, что диффе-

з

ренциальная диагностика специфики функционально-структурных альтераций в сетчатке может быть выполнена только с помощью анализа характера изменений формы и амплитудно-временных параметров ЭРГ, записанной в скотопических и фотопических условиях стимуляции.

Классическими методами элекгроретинографии установлено, что среди больных ПАС у подавляющего большинства скотопическая ЭРГ изменяется-более серьёзно, чем фотопическая. В литературе их относят к группе с условным названием «палочко-колбочковая дегенерация» (КпИ А.Е., 1977). К сожалению, чаще всего невозможно определить вид дегенерации, так как у большинства пациентов заболевание обнаруживается уже на развитых стадиях, когда все показатели ЭФИ резко изменены.

Развитие технических возможностей электрорепшографии привело к появлению новых функциональных критериев, позволяющих выполнять более тонкий анализ изменений фотопической и скотопической систем сетчатки. Однако, до настоящего времени они не использовались в отечественных и зарубежных исследованиях ни для уточнения электроретинографической характеристики ПАС, ни для контроля за течением патологического процесса и эффективностью лечения. Учитывая это, мы сочли необходимым максимально широко использовать в своей работе современные электроретино-графические разработки для объективной оценки ретинальных изменений и механизмов воздействия на сетчатку нового препарата.

Анализ данных литературы показывает насколько разнообразны и разнонаправлены средства и методы, применяемые для лечения пигментной абиотрофии сетчатки. Большинство из них (сосудорасширяющие препараты, тканевая терапия, физиотерапевтические методы, оперативные вмешательства) при тщательном контроле за непосредственными и отдалёнными результатами не приводили к стойкому положительному эффекту и стабилизации процесса. Долгое время единственным патогенетически направленным и эффективным для лечения ПАС являлся препарат рибонуклеиновой кислоты -

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ.

Актуальность проблемы.

Пигментная абиотрофия сетчатки (ПАС) является тяжёлым наследственным прогрессирующим заболеванием органа зрения с первичным поражением фоторецепторного слоя и пигментного эпителия. По данным различг ных авторов (Matsimaga N., 1977; Jay М., 1982; Bunker С.Н., !984; Cocburn D.M., 1985; Berson E.L., 1987; Pagon R.A-., 1988, Boughman J„ 1980; Verin P., 1986) этим заболеванием страдает 1 - 25 человек на 5000 населения. ПАС не имеет возрастных границ, поражает в основном людей молодого возраста, что приводит к инвалидизации ещё трудоспособного населения. Известно, что лечение больных с наследственными дегенерациямн представляет трудную задачу, но если частота многих заболеваний сетчатки постоянно уменьшается благодаря развитию методов профилактики, раннего распознавания и наличию средств специфического лечения, то борьба со слепотой от пигментной абиотрофии всё ещё остаётся чрезвычайно актуальной проблемой. Требование к повышению эффективности лечения больных ПАС диктует необходимость поиска новых патогенетически обоснованных методов лечения данного заболевания.

Электроретинография приобретает в настоящее время всё более важное значение для глубокого изучения механизмов патогенеза и функциональных признаков развития ПАС. При обследовании пациентов с пигментным ретинитом электрорегинографические методы исследования стали широко применяться для изучения фенотшшческих особенностей форм заболевания, связанных с различными генетическими дефектами (Berson E.L., 1987; Heckenlively J.R., 1988). Кроме того, именно электрофизиологические работы последних лет (Heckenlively J.R. et al., 1988; Berson E.L., 1987; Niemeyer G., 1998; Bird A.C., 1998) позволили установить объективное существование двух видов дегенераций при ПАС с преимущественным поражением соответственно палочковой или колбочковой систем. Существенно, что диффе-

ренциальная диагностика специфики функционально-структурных альтераций в сетчатке может быть выполнена только с помощью анализа характера изменений формы и амплитудно-временных параметров ЭРГ, записанной в скотопических и фотопических условиях стимуляции.

Классическими методами электроретинографии установлено, что среди больных ПАС у подавляющего большинства скотопическая ЭРГ изменяется более серьёзно, чем фотопическая. В литературе их относят к группе с условным названием «палочко-колбочковая дегенерация» (КгШ А.Е., 1977). К .сожалению, чаще всего невозможно определить вид дегенерации, так как у большинства пациентов заболевание обнаруживается уже на развитых стадиях, когда все показатели ЭФИ резко изменены.

Развитие технических возможностей электроретинографии привело к появлению новых функциональных критериев, позволяющих выполнять более тонкий анализ изменений фотопической и скотопической систем сетчатки. Однако, до настоящего времени они не использовались в отечественных и зарубежных исследованиях ни для уточнения электроретинографической характеристики ПАС, ни для контроля за течением патологического процесса и эффективностью лечения. Учитывая это, мы сочли необходимым максимально широко использовать в своей работе современные элекгроретино-графические разработки для объективной оценки ретинальных изменений и механизмов воздействия на сетчатку нового препарата.

Анализ данных литературы показывает насколько разнообразны и разнонаправлены средства и методы, применяемые для лечения пигментной абиотрофии сетчатки. Большинство из них (сосудорасширяющие препараты, тканевая терапия, физиотерапевтические методы, оперативные вмешательства) при тщательном контроле за непосредственными н отдалёнными результатами не приводили к стойкому положительному эффекту и стабилизации процесса. Долгое время единственным патогенетически направленным и эффективным для лечения ПАС являлся препарат рибонуклеиновой кислоты -

энкад (Фукс Б. Б., 1969; Кацнельсон Л. А., 1988). Однако, наличие ряда противопоказаний для применения этого препарата, перебои с его поступлением в аптечную сеть из Украины, где производят энкад, заставили продолжить поиск новых лекарственных средств для лечения ПАС. В этой связи мы начали исследования отечественного препарата дезоксирибонуклеиновой кислоты - дезоксината, который был разработан и выпускается научно-производственым центром «Фармзащита». Возможное действие данного препарата на основное звено патогенеза ПАС -метаболические нарушения в сетчатке, и послужило предметом наших экспериментальных и клинических исследований.

Цель работы: Изучить эффективность применения препарата дезок-синат с использованием современных методов электроретинографии при лечении больных с различными стадиями пигментной абиотрофии сетчатки и дать сравнительную с препаратом энкад оценку его использования.

Задачи: \. Изучить электрогенез сетчатки у больных с различными стадиями ПАС с помощью современных методов электроретинографических исследований.

2. Изучить эффективность действия препарата дезоксинат на зрительные функции и электрогенез сетчатки при лечении больных с различными стадиями ПАС.

3. Провести сравнительную оценку эффективности применения препаратов дезоксинат и энкад при лечении больных с различными стадиями ПАС.

5. Разработать практические рекомендации и показания по применению препарата дезоксинат при лечении больных ПАС.

Научная новизна.

1. Впервые дана комплексная клинико-функциональная. характеристика различных стадий пигментной абиотрофии сетчатки с применением' но-

вых современных методов электроретинографии.

2. Сравнительная оценка динамики изменений Ь-волны ЭРГ и низкочастотной РЭРГ позволила оценить степень вовлечения в патологический процесс нейронов и глиальных клеток Мюллера. Показано, что у пациентов с ПАС угнетение низкочастотной РЭРГ и Ь-волны ЭРГ от стадии к стадии нарастали практически параллельно при некотором преобладании изменений общей ЭРГ, то есть, глиалъной реакции перед нейрональной. Таким образом, данные ЭФИ указывают на генерализованный характер патологического процесса.

3. Проведена оценка функционального состояния центральных отделов сетчатки по макулярной ЭРГ и высокочастотной РЭРГ, которая выявила субнормальный характер биопотенциалов у большинства обследуемых даже при сохранении еще довольно высокой остроты зрения. Предполагается, что сниженные амплитуды МЭРГ, так же как и супернормальные ее значения, могут рассматриваться в качестве фактора риска вовлечения в патологический процесс макулярной области, поскольку часто предшествуют снижению зрительных функций при прогрессировали! заболевания.

4. Апробирован в клинике новый метод регистрации ЭР]" с градуальным изменением межстимульного интервала («качающаяся» ЭРГ), что позволило получить более тонкую характеристику электрогенеза сетчатки при пигментной абиотрофии сетчатки. Выявлены нарушения ретинальной возбудимости, наиболее вероятно связанные с ослаблением тормозных взаимодействий в сетчатке. Установлено выраженное угнетение волн комплексного ритмического ответа на низких частотах стимуляции и более умеренное снижение амплитуд волн на высоких частотах, что свидетельствует о патологических изменениях не только структуры, но и функциональных межней-рональных связей.

5. Впервые разработан и апробирован в клинике новый метод лечения больных пигментной абиогрофией сетчатки отечественным препаратом де-

зоксинат.

6. Доказана более высокая эффективность дезоксината по сравнению с препаратом энкад. При лечении дезоксинатом отмечена более выраженная положительная динамика ГФ-ЭРГ и макулярной ЭРГ по сравнению с ритмическими ответами сетчатки, что следует рассматривать как свидетельство большей чувствительности к препарату фоторецепторов и глиальных клеток Мюллера по сравнению с нейронами II порядка во внутреннем ядерном слое сетчатки.

Практическая значимость.

1. Установлено общее достоверное положительное влияние препарата дезоксинат на функциональное состояние сетчатки у 80 - 94% больных пигментной абиотрофией сетчатки различных стадий. Параллельно с улучшением данных электроретинографии отмечалось повышение остроты зрения у 48 - 63% и расширение поля зрения у 57 - 75% пациентов в зависимости от стадии заболевания.

2. Положительный эффект после курса лечения дезоксинатом выявление только у пациентов с ранними формами (I и II стадии) заболевания, но и при развитых (III и IV) стадиях ПАС.

3. Установлено, что у 89% пациентов через 6-8 месяцев после лечения дезоксинатом амплитуда биопотенциалов сетчатки остается на уровне выше исходных значений, причем в 56% случаев достигнутый положительный эффект сохраняется в течение этого периода наблюдения практически полностью.

4. Показано, что при лечении препаратом энкад достоверная положительная динамика ретинальной функциональной активности наблюдается в 35 - 40% случаев для начальных (I и отчасти II) стадий пигментной абиотро-фии сетчатки. Положительный эффект при воздействии энкадом наиболее выражен для показателей, характеризующих функциональное состояние

центральных отделов сетчатки (МЭРГ и высокочастотная РЭРГ).

5. Сравнительный анализ результатов исследований зрительных функций и биоэлектрической активности сетчатки после проведения курса лечения препаратами дезоксинат и энкад свидетельствует о большей эффективности дезоксшата при лечении больных пигментной абиотрофией сетчатки.

Положения, выносимые на защиту.

- Новый отечественный препарат дезоксинат, улучшающий зрительные функции и электрогенез сетчатки, для более эффективного лечения больных пигментной абиотрофией сетчатки по сравнению с традиционно применяемыми препаратами.

- Высокоинформативный диагностический комплекс электроретинографи-ческих исследований для определения функционального состояния сет-

■ чагки при различных стадиях пигментной абиотрофии, позволяющий говорить о генерализованном характере заболевания и раннем вовлечении в патологический процесс наряду со скотопической и фотопической системы сетчатки, с прогностическим значением регистрации макулярной ЭРГ у пациентов с периферической формой ПАС.

- Новый функциональный критерий электроретшюграфического обследования пациентов с ПАС - ЭРГ с градуальным изменением межсгимуль-ного интервала («качающаяся» ЭРГ), позволяющий в качестве экспресс-метода оценить степень вовлечения в патологический процесс центральных и периферических отделов сетчатки.

- Показания и практические рекомендации к применению разработанного метода эффективного лечения больных ПАС новым препаратом дезоксинат.

Апробация работы.

Основные положения диссертации доложены и обсуждены на конференции, посвященной актуальным вопросам глазного дна (Москва, 1997); V Российском национальном конгрессе «Человек и лекарство» (Москва, 1998); II съезде биофизиков (Москва, 1999), а также на межотделенческой конференции в МНЙИ глазных болезней им. Гельмгольца (1999).

Публикации.

По тем е. ди сс ертации опубликовано 4- печатные работы, одна из них - в центральном медицинском журнале.

Структура и объем диссертации. ■

Диссертация изложена на 132 страницах, состоит из введения, 4 глав, выводов, практических рекомендаций. Библиография включает 59 отечественных и 127 зарубежньи источников. Работа иллюстрирована 29 таблицами и 15 рисунками.

СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ.

Характеристика клинического материала.

Проведено обследование 125 больных пигментной абиотрофией сетчатки (247 глаз) в возрасте от 15 до 66 лет ( мужчин - 73, женщин - 52 ). В соответствии с классификацией (Л.А.Кацнельсон, 1973) все пациенты были распределены на 4 группы.

Таблица 1.

Зрительные функции больных с различными стадиями ПАС

Группы больных ПАС Средний возраст пациентов (лет) Число обследованных больных (глаз) Зрительные функции

Острота зрения Поле зрения

I стадия 22 16 (32) 0.84±0.015 1343±10.3

II стадия 33 46 (91) 0.64±0.019 2229±7.2

III стадия 32 45 (89) 0.41Ю.015 1126±3.1

IV стадия 43 18 (35) 0.19±0.015 Е65.2+3.0

На основании данных клинического обследования больных пигментной абиотрофией сетчатки (табл. 1) можно утверждать, что уже при начальной стадии заболевания," имеет место выраженное снижение зрительных функций. Так, на 1-ой стадии болезни поле зрения составляло 66% от нормы, у пациентов со 2-ой, 3-ей и 4-ой стадиями ПАС соответственно - 44%, 24% и 13%. Острота зрения у больных с начальной стадией заболевания снижалась в меньшей степени, что характерно для более позднего вовлечения в патологический процесс центральных отделов сетчатки, однако её значения по мере прогрессирования болезни оказывались также резко сниженными.

Методика клинического и специального обследования больных ПАС

Традиционные метода офтальмологического обследования включали: визометрию, периметрию, биомикроскопию, офтальмоскопию, тонографию, репшофотографию. Для оценки функциональной активности сетчатки проводились электрофизиологические исследования: регистрация ганц-фельд ЭРГ (ГФ-ЭРГ) и макулярной ЭРГ (МЭРГ) на одиночные вспышки света по методу зональной электроретинографии (Щербатова О.И., 1989). Для раз-

дельной оценки состояния палочковой и колбочковой систем сетчатки регистрировалась усредненная ритмическая ЭРГ (РЭРГ) на раздражение сетчатки вспышками света с различной частотой предъявления стимула: 12, 32 и 40 Гц. В работе нами был апробирован новый способ регистрации ЭРГ (авторы: д.б.н. Зуева М.В., к.б.н. Цапенко И.В., Васьков С.О.), в основе которого лежит стимуляция глаза серией вспышек с градуально сокращающимся интервалом между стимулами (от 100 до 20 мс). Компьютерная программа, разработанная для реализации метода, управляет предъявлением стимула и позволяет выполнять обработку данрых с оценкой амплитудно-временных параметров ответа и его частотного спектра. На экране монитора развивается комплексная ЭРГ, состоящая из 9 - 10 четко выявляемых волн с постепенно изменяющейся формой и амплитудой ответов (рис.). Предъявление серии вспышек повторяется через каждые 100 мс. Реальная частота мельканий в таких условиях стимуляции сетчатки в одном комплексном ЭРГ-о'твете (в серии волн) градуально изменяется от 10 до 50 Гц вследствие постепенного сокращения межстимульного интервала. Развивающийся ответ сетчатки назван «качающейся» ЭРГ (патент № 2135071, 1999).

При анализе комплексного ответа оценивали амплитуду каждой его составляющей (волны) от пика отрицательного до пика положительного отклонения биопотенциала. В наших исследованиях для предъявления стимула использовался шаровой офтальмостимулятор конструкции ганц-фельд с угловым размером стимула 110°. Яркость вспышек составила 16 кд/м2 при энергетической экспозиции на уровне роговицы 0.36 мДж/см2. Постоянная времени на усилителе биопотенциалов 0.3 с, верхняя полоса пропускания -70 Гц. То есть, использовались записи биопотенциалов, принятые для регистрации ритмической ЭРГ. Клиническая апробация метода регистрации «качающейся» ЭРГ, выполненная у пациентов с ПАС, позволяет сделать заключение, что по сравнению с другими существующими методами оценки

функционального состояния сетчатки, данный способ обладает определёнными преимуществами.

При однократной регистрации «качающейся» ЭРГ сразу выполняется анализ изменений на весь необходимый для диагностики спектр частот стимуляции - от 10 до 50 Гц - без отдельных многократных исследований волн (РЭРГ) на каждую частоту мельканий. Таким образом, при сокращении времени обследования пациентов данный способ эффективен для оценки функционального состояния сетчатки и служит объективным критерием патологических изменений, локализованных в фотопической и скотопической системах сетчатки.

Последовательность возникающих на экране монитора биопотенциалов позволяет наглядно проследил, за динамикой изменений амплитуды и формы РЭРГ при постепенном изменении природы генерации волн - медленном нарастании вклада в суммарную РЭРГ активности колбочкой системы и уменьшении палочковой. Возможность оценки абсолютных величин каждой составляющей «качающейся» ЭРГ, а также их динамики позволяет повысить эффективность функциональной диагностики различных патологических изменений в сетчатке.

Показатели электроретикографического исследования сетчатки у больных с различными стадиями ПАС.

Характерной чертой ретинального элекгрогенеза у больных ПАС (110 человек) является резкое снижение всех показателей ЭФИ. Более выраженному угнетению подвергались биопотенциалы, отражающие функциональное состояние скотопической системы периферических отделов сетчатки: ГФ-ЭРГ и низкочастотная ритмическая ЭРГ (табл.2). Данный факт характерен для ПАС (И.В.Цапенко, 1996) и указывает на то, что в большей степени при данном заболевании поражаются фоторецепторы и нейроны II порядка периферических отделов сетчатки.

Таблица 2.

Значения электрофизиологических показателей в зависимости от стадии ПАС.

Стадии заболевания * ГФ-ЭРГ РЭРГ

I М 57.2 12.5

п=32 сг. ±12.0 ±2.6

II М 19.2 6.9

п=79 о ¿1.1 ±0.28 .

И1 М 13.2 . 5.5

п=75 сг ±1.4 ±0.6

IV М 5.0 1.7

п=31 ст ±0.4 ±0.4

М - среднее значение в мкВ.

ст - амплитуда ответа в процентах по отношению к норме п - число вариант в группе

Оценка функционального состояния центральных отделов сетчатки по макулярной ЭРГ и высокочастотной РЭРГ выявила субнормальный характер биопотенциалов у всех обследуемых даже при сохранении ещё довольно высокой остроты зрения (0.6 - 0.9). Таким образом, следует отметить, что электрофизиологические изменения часто предшествовали клиническим проявлениям патологического процесса в центральных отделах сетчатки, что может служить прогностическим критерием поражения макулы при сохра-. нении высокой остроты зрения у больных ПАС. Амплитуды МЭРГ были снижены в меньшей степени, чем РЭРГ. В среднем, макулярная ЭРГ достигала 12.1±0.4 мкВ, что соответствовало 60% от нормальных значений. В двух случаях регистрировались супернормальные значения МЭРГ. Высокочастотная ритмическая ЭРГ на частоту стимуляции 32 и 40 Гц в среднем достигала 2.9±0.12 мкВ и 2.0±0.1 мкВ (или 23% и 20% от нормы соответственно). Супернормальные значения МЭРГ, отмеченные выше, так же, как и сниже-

макулярной ЭРГ, свидетельствуют о напряжённости компенсаторных, механизмов и часто предшествуют началу развития структурных нарушений в центральных отделах сетчатки.

Таким образом, элекгрорепшографическая характеристика больных ПАС свидетельствует о наличии грубых деструктивных изменений в периферических отделах сетчатки при умеренном снижении функциональной активности её центрального отдела. Показано вовлечение в патологический процесс не только скотопической, но и фотопической системы сетчатки уже на ранних стадиях заболевания.

Показатели исследования «качающейся» ЭРГ.

Регистрация «качающейся» ЭРГ была выполнена нами у пациентов с пигментной абиотрофией сетчатки (главным образом II и III стадии), с одной Рисунок стороны, с целью получения новых данных, более

А

тонкой характеристики электрогенеза сетчатки при

иН. этом виде ретинальной патологии. С другой стороны,

* апробация нового метода у больных ПАС позволила

В

оценить его возможности на клинической модели в бо»>кыеГ1АС заболевания, при котором наблюдаются грубые

патологические изменения в периферических отделах сетчатки (главным образом, палочковой системы) и гораздо более умеренные - в макулярной области. У обследуемых пациентов поля зрения были сужены концентрически до 10 - 20 градусов, острота зрения сохранялась на уровне 0.5 - 0.6 с коррекцией. Средние значения волн - ^ "качающейся" ЭРГ составляли в группе 5.5; 5.0; 7.6; 7.5; 5.1; 5.0; 3.8; 3.8; 3.5 мкВ.

На рис. представлена форма ответа и динамика волн, которые указывают на искажение зависимости значений волн от частоты следования стимулов и межстимульного интервала. Максимальные амплитуды составляющих качающейся ЭРГ регистрируются на частотах стимуляции от

18 до 23 Гц. Нарушение ретинальной возбудимости, учитывая данные литературы, наиболее вероятно связано с ослаблением тормозных взаимодействий в сетчатке. Наблюдается выраженное угнетение волн на низких частотах стимуляции (на 90%) и более умеренное снижение амплитуд волн на высоких частотах (на 60 - 70% от нормы). Это соответствует генезу заболевания и свидетельствует о грубых патологических изменениях в периферических отделах сетчатки, её скотопнческой системе и существенно менее выраженных - в центральных отделах сетчатки и её фотопической системе.

Результаты применения препарата дезоксинат при лечении больных с различными стадиями ПАС.

ДЕЗОКСИНАТ - натриевая соль дезоксирибонуклеиновой кислоты, получаемой из молок осетровых рыб и частично деполимеризованной с помощью ультразвука до молекулярной массы 2.7-4.0 * 105 дальтон.

Основанием для использования препарата дезоксипат в лечении больных пигментной абиотрофией сетчатки послужили экспериментальные данные, полученные в лаборатории клеточной дифференцировки института биологии развития им. Кольцова. В ходе проведённых исследований было доказано, что препарат дгзоксинат оказывает достоверное стимулирующее действие на морфогенез мембранных дисков наружных сегментов фоторе-цепторных клеток у крыс.

Дезоксинат вводился внутримышечно в виде 0,5% раствора по 2,5 мл два раза в сутки (25 мг активного вещества/сутки) ежедневно в течение 10 дней, так как регенерация дисков наружных сегментов фоторецепторов происходит каждые 8-10 дней.

Группа больных ПАС, которым был проведён курс лечения препаратом дезоксинат, состояла из 65 человек (127 глаз) с различными стадиями развития заболевания, у 9 пациентов пигментная абиотрофия сетчатки соче-

таласъ с врождённым снижением слуха и нарушением речи (синдром Уше-ра). Возраст больных - от 15 до 66 лет. Среди них: мужчин - 39 (60%), женщин - 26 (40%).

Обследование больных проводилось по описанной выше схеме перед курсом и сразу после него, некоторых больных - через 6 месяцев и через 1 год.

Общее состояние всех больных оставалось удовлетворительным в течение всего курса лечения дезоксинатом. Жалоб не предъявлял ни один больной. Осложнений, побочных явлений, местных реакций, аллергии пре-- парат не вызывал.

Для объективной оценки общего состояния пациентов до и после лечения проводился контроль за показателелями общего анализа мочи и клинического анализа крови. У всех больных после проведения курса лечения препаратом дезоксшат показатели общего анализа мочи и клинического анализа крови оставались в пределах нормы.

Контрольную труппу составили 12 больных с различными стадиями ПАС, которым был проведён двойной слепой опыт с плацебо.

После лечения препаратом дезоксинат во всех четырёх группах больных ПАС отмечалось достоверное улучшение зрительных функций (р<0.01). Острота зрения у пациентов с I стадией ПАС после лечения дезоксинатом повысилась на 0.1 - 0.2 у 63% больных, поле зрения в этой группе расширилось у 75% пациентов на 65 - 130 градуов (суммарно), что составляет 27% от исходных значений. Зрительные функции у больных со II и III стадиями заболевания в результате лечения дезоксинатом менялись следующим образом: острота зрения повысилась на 0.1 - 0.2 у 60% и 53% пациентов соответственно, поле зрения расширилось у 73% больных со II стадией и 72% больных с Ш стадией ПАС на 44 - 102 градуса (суммарно). В группе пациентов с далекозашедшей стадией ПАС также отмечалось достоверное улучшение зрительных функций после лечения дезоксинатом-. в 48% случаев централь-

ев центральное зрение улучшилось на 0.05 - 0.1 ив 57% - поле зрения расширилось на 30 - 50 суммарных градусов.

Таблица 3.

Динамика остроты зрения после лечения препаратами дезоксинат н знкад.

Стадии ПАС До лечения После дезоксината После энкйда

. I 0.84±0.015 п=32 . 0.95+0.019 п=16 0.9ШШ9 п=16

II 0.64+0.019 п=91 0.72+0.023 . п=45 0.68±а020 п=46

III 0.41±0.015 п=89 0.52±0.022 п=43 0.49Ю.018 п=46

IV 0.19+0.015 п=35 0.24±0.020 ' п=23 0.21±0.017 п=12

Таблица 4.

Динамика состояния поля зрения у больных ПАС после лечения препаратами

дезоксинат и эпкад.

Стадии. До лечения После После

ПАС ■ дезоксината энкада

I 343±10.3 435+10.4 425110.3

п=32 п=16 п=16

И 229+7.2 29117.6 27817.5

п=91 п=45 п=46

III 126+3.1 18316.5 15715.0

п=89 11=43 п=16

IV 65.213.0 97.413.2 78.513.1

п=35 п=23 п=12

Динамика ретинальной биоэлектрической активности у больных пигментной абиотрофией сетчатки при лечении препаратом дезоксинат свидетельствует о достоверном положительном влиянии препарата на функциональное состояние сетчатки по разным показателям ЭФИ у 80 - 94% пациентов.

Особо следует подчеркнуть, что улучшение элекгрогенеза сетчатки после курса лечения дезоксинатом наблюдалось не только при начальной, но и при развитых стадиях ПАС, прежде всего II и III стадий. То есть у того контингента больных, который наиболее часто обращается за помощью к офтальмологам.

Таблица 5.

Амплитуды ГФ-ЭРГ и низкочастотной РЭРГ (на 12 Гц) у больных ПАС до и после лечения препаратами дезоксинат и эпкад.

Стадии Биопо- До лечения После дезокси- После энка-

ПАС тенциалы ната да

I ЭРГ 57.2±12.0 80.4+10.5 59.0±12.5

РЭРГ 12.5±2.6 14.0±1.9 13,0±1.8

И ЭРГ 19.2+1.1 25.0±1.3 20.7±1.4

РЭРГ 6.9±0.29 7.9Ю.28 7.5±0.4

III ЭРГ 13.2±1.4 16.0±1.5 13.7±1.4

РЭРГ 5.5±0.б 6.2Ю.5 ' 5.8±1.0

IV ЭРГ 5.0+0.4 7.0±2.0 6.1±0.4

РЭРГ 1.7+0.4 1.9±0.8 1.7+0.5

Улучшение электрогенеза сетчатки в результате лечения дезоксинатом выявлялось по различным показателям ЭФИ. Наибольший эффект установлен для общей ЭРГ на одиночные вспышки света. У

пациентов с I стадией ПАС общая электроретинограмма возросла на 41% от исходных значений, зарегистрированных до курса. Данный эффект отмечался у 80% больных. В среднем по группе больных со II стадией ПАС амплитуда ГФ-ЭРГ возросла на 31% от исходных значений, а с III и IV стадиями ПАС - нд 21% и 40% соответственно.

Анализ динамики ритмических ответов сетчатки на низкие частоты (12 . Гц) стимуляции выявил тенденцию к возрастанию величины биопотенциалов, характеризующих скотопическую систему сетчатки. Амплитуда РЭРГ увеличилась в.среднем на 10 -15%.

Лечение дгзоксьнатом повышает также функциональную активность клеточных элементов центральных отделов сетчатки, что в 89% случаев выражалось в возрастании амплитуд субнормальных макулярных ЭРГ на 1026% от исходных значений. У двух больных'с начальной стадией ПАС выявленная по супернормальным МЭРГ гиперреакция макулярной области сетчатки снизилась после лечения, что также следует рассматривать как положительный терапевтический эффект.

Высокочастотная РЭРГ, характеризующая фогопическую систему сетчатки, возросла после лечения дгзокстатом на 10% для РЭРГ на 32 Гц и на 20% для РЭРГ на 40 Гц.

Отмеченную выше более выраженную положительную динамику ГФ-ЭРГ и макулярной ЭРГ по сравнению с ритмическими ответами сетчатки, по-видимому, следует рассматривать как свидетельство большей чувствительности к препарату фоторецепторов и глиальных клеток Мюллера по сравнению с нейронами II порядка во внутреннем ядерном слое сетчатки (Зуева М.В., Цапенко И.В., 1993).

Динамическое наблюдение 19 пациентов показало, что в течение 6-8 месяцев после лечения дезоксшатом у 10 человек почти полностью сохранялся достигнутый положительный эффект, у 7 - произошло некоторое снижение амплитуды ЭРГ и РЭРГ, но при этом они всё ещё оставались выше

исходных, зарегистрированных до курса. В двух случаях показатели ЭФИ вернулись к прежним низким значениям. Проверка зрительных функций через 6-8 месяцев после лечения дезоксинатом у этих же больных показала, что острота зрения и поле зрения практически полностью сохранились у 3 человек, у 10 - они снизились, но не до исходных значений и у 7 пациентов вернулись к прежним значениям. После проведения повторного курса лечения дезоксинатом у данных пациентов наблюдалась тенденция к дальнейшему возрастанию зрительных функций и биопотенциалов сетчатки.

Двойной слепой опыт с плацебо был проведен 12 пациентам с различными стадиями ПАС (I, II, III и IV), -из них мужчин - 7, женщин - 5, в возрасте от 16 до 43 лет. Полученные данные свидетельствуют о том, что достоверных различий в зрительных функциях и в функциональном состоянии сетчатки до и. после введения физиологического раствора у больных ПАС не имеется.

■ Эффективность дезоксината сравнивалась с эффектом воздействия на зрительные функции и биоэлектрическую активность сетчатки препарата зн-кад, достаточно широко используемого в настоящее время при лечении больных пигментной абиотрофией сетчатки. В нашей работе энкад применялся для лечения 60 больных с I - IV стадиями ПАС Энкад вводился внутримышечно по 200 мг (6.0 мл 3.5% расгвора). Суточная доза делилась на две инъекции с перерывом 5-6 часов. Обследование больных проводилось по описанной схеме перед курсом лечения и сразу после его окончания.

Достоверное улучшение зрительных функций после лечения энкадом отмечалось в группах больных с I и II стадиями ПАС (р<0.01). Острота зрения повысилась на 0.1 - 0.2 у 50% - 48% этих пациентов, поле зрения расширилось на 45 - 110 градусов (суммарно) у 75% и 65% больных соответственно. В группах больных с III и IV стадиями ПАС достоверного улучшения зрительных функций после курса лечения энкадом не отмечалось (р>0.05). Повышение остроты зрения на 0.05 - 0.1 отмечалось у 37% пациен-

tob с III стадией и 33% - с IV стадией. Расширение поля зрения на 40 - 60 градусов (суммарно) наблюдалось у 52% пациентов с Ш стадией и на 30 - 45 градусов - у 42% больных с далекозашедшей стадией ПАС.

В группе больных с начальной стадией заболевания (I) отмечалось повышение b-волны ЭРГ, высокочастотной ритмической ЭРГ и макулярной ЭРГ у 50% больных. Максимальный положительный эффект лечения выявлялся при оценке функционального состояния центральных отделов сетчатки. У некоторых больных увеличение амплитуды РЭРГ на 40 Гц и МЭРГ достигало 10 - 20% от исходных значений. Однако, в среднем по группе данные ЭФИ недостоверны из-за того, что у 30% больных отмечалось некоторое ухудшение показателей на 5 - J2%, а у 20% обследованных не наблюдалось какой-либо динамики.

У больных со II стадией заболейанвд положительная динамика элек-, трогенеза сетчатки отмечалась у 35% больных. Также прежде всего улучшались показатели, характеризующие фотопическую систему сетчатки: амплитуды высокочастотной РЭРГ и макулярной ЭРГ возросли у данных пациентов в среднем на 10%.

При развитых стадиях заболевания (III и IV) биопотенциалы сетчатки, регистрируемые после лечения энкадом оставались без изменения. Положительный эффект, создаваемый лечением у больных I и II стадий ПАС, как правило, был непродолжительным. Через 6 месяцев после курса показатели ЭФИ либо возвращались к своим исходным значениям, либо продолжали прогрессивно ухудшаться.

ВЫВОДЫ

1. Получена комплексная клинико-функциональная характеристика больных периферической формой ПАС различных стадий с использованием современных методов электроретинографии, свидетельствующая о наличии грубых деструктивных изменений в периферических отделах сетчатки при

умеренном снижении функциональной активности ее центрального отдела. Показано вовлечение в патологический процесс не только скотопической, но и фотопической системы сетчатки уже на ранних стадиях заболевания. У пациентов ПАС угнетение низкочастотной РЭРГ и Ь-волны ЭРГ от стадии к стадии нарастает практически параллельно при некотором преобладании изменений общей ЭРГ, то есть, глиальной реакции перед нейрональной. Данные ЭФИ указывают на генерализованный характер патологического процесса.

2. Апробирован в клинике метод регистрации ЭРГ с градуальным изменением межстимульного интервала («качающаяся» ЭРГ) у больных ПАС. Выявлены нарушения ретинальной возбудимости, наиболее вероятно связанные с ослаблением тормозных взаимодействий в сетчатке. Установлено выраженное угнетение волн комплексного ритмического ответа на низких частотах стимуляции и более умеренное снижение амплитуд волн на высоких частотах, что свидетельствует о патологических изменениях не только структуры, но и функциональные межнейрональных связей: более грубых - в периферических отделах сетчатки, ее скотопической системы и менее выраженных - в центральных отделах сетчатки и ее фотопической системы.

3. Разработан и апробирован в клинике новый метод лечения больных пигментной абиотрофией сетчатки отечественным препаратом дезоксинат, солее эффективным по сравнению с традиционно применяемыми препаратами.

4.Установлена достоверная положительная динамика ретинальной функции сразу после курса лечения дезоксинатом, которая выражается в 80 - 94% случаях в повышении амплитуды различных биопотенциалов сетчатки. Наибольший эффект установлен для амплитуды Ь-волны общей ЭРГ. Лечение дезоксинатом повышает также функциональную активность центрального отдела сетчатки, что выражается в возрастании амплитуд субнормальных макулярных ЭРГ. Динамика изменений электрофизиологических

показателей коррелирует с данными других клинических исследований. В 48 - 63% случаев происходит повышение остроты зрения на 0,05 - 0,20. У 57 -75% больных наблюдается достоверное расширение поля зрения на 30° -130° (в сумме по восьми меридианам) в зависимости от стадии ПАС.

5. Доказано, что улучшение функционального состояния .сетчатки после курса лечения дезоксииатом происходит не только при начальной, но и при развитых стадиях пигментной абиотрофии, прежде всего II и III стадий, и держится на протяжении длительного периода времени. При этом, у 89% . пациентов через 6-8 месяцев после лечения дезоксииатом амплитуда биопотенциалов сетчатки остается на уровне, выше исходных значений, а в 56% случаев достигнутый положительный эффект сохраняется в течение этого периода наблюдения практически полностью. После повторного курса лечения у данных пациентов наблюдается тенденция к дальнейшему возрастанию биопотенциалов.

6. Показано, что при лечении препаратом энкад достоверная положительная динамика ретинальной функции наблюдается в 35 - 40% случаев для начальных (I и отчасти II) стадий пигментной абиотрофии сетчатки, в то время' как на развитых стадиях заболевания (III и IV) все регистрируемые показатели ЭФИ, как правило, остаются без изменения. Положительный эффект при воздействии энкадом наиболее выражен для показателей, характеризующих функциональное состояние центральных отделов сетчатки (повышение амплитуды МЭРГ и высокочастотной РЭРГ на 10 - 20%).

7. Доказано, что в контрольной группе с плацебо отсутствуют статистически достоверные различия в функциональном состоянии сетчатки до и после применения физиологического раствора, что подтверждает достоверность результатов, полученных при лечении пациентов препаратами дезок-синат и энкад.

8. Разработанный метод лечения больных пигментной абиотрофией сетчатки препаратом дезоксинат, значительно повышающий результаты ле-

чения пациентов с различными стадиями ПАС, может быть рекомендован для широкого применения в офтальмологической практике.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ.

1. Положительные результаты клинической апробации разработанного нами метода лечения больных пигментной абиотрофией сетчатки позволяют рекомендовать его для широкого клинического использования.

2. Эффективность лечения больных ПАС должна оцениваться на основе результатов клинико-функциональньк исследований. Наряду с общепринятыми клиническими и специальными методами обследования показано применение разработанных нами новых методик, в том числе регистрация общей, макулярной и ритмической ЭРГ.

3. Показана целесообразность использования отечественного препарата дезоксинат для лечения больных ПАС I - IV стадий.. 0,5% раствор дезоксината вводить внутримышечно по 2,5 мл (12,5 мг активного вещества) два раза в сутки на протяжении 10 дней. Повторные курсы лечения рекомендуется назначать не ранее, чем через 6-8 месяцев.

4. Выполнение электроретинографических исследований .целесообразно проводить до и после курсов лечения для определения индивидуальной эффективности выбранного метода лечения и назначения сроков повторных курсов у конкретных больных.

5. В комплексе ЭФИ регистрация макулярной ЭРГ рекомендуется при обследовании пациентов не только со смешанной, но и с периферической формой ПАС, поскольку она имеет прогностическое значение в плане риска вовлечения макулярной области в патологический процесс при прогрессиро-вании заболевания. Метод «качающейся» ЭРГ может быть полезным для уточнения степени угнетения функциональной активности фотопической и скотопической систем сетчатки, а также как экспресс-метод диагностики.

Список опубликованныхработ по теме диссертации:

1. Динамика биоэлектрической активности сетчатки у больных пигментной абиотрофией при лечении препаратом «дезоксинат» // Вестн. офтальмол. -1999. - Т. 115. - № 4. - С. 24 - 26 (соавт. Цапенко И.В., Зуева М.В., Елисеева Р.Ф., Кацнельсон J1.А.)

2. Препарат дезоксинат в лечении пигментной абиотрофии сетчатки. // V Российский нацональный конгресс «Человек и лекарство»: тез. док. - Москва. - 1998. - С. 183 (соавторы Зуева М.В., Цапенко И.В., Елисеева Р.Ф., Кацнельсон Л. А.).

3. Электроретинографическая характеристика пигментной абиотрофии сетчатки методом «качающейся» ЭРГ // II съезд биофизиков России: тез. док. Москва. - 1999. - Т.2, - С. 679 - 680 (соавт. Зуева М.В., Цапенко И.В, Вась-ков С.О.)

4. Применение дезоксинага при лечении больных пигментной абиотрофией сетчатки // Актуальные вопросы патологии глазного дна: сб. науч. тр. - Москва. - 1997. - С. 84 - 86 (соавт. Зуева М.В., Цапенко И.В., Елисеева Р.Ф., Кацнельсон Л.А.).