Автореферат и диссертация по медицине (14.01.01) на тему:Патогенетическое обоснование и основные принципы противотромботической и противогеморрагической терапии беременных с отслойкой хориона
- Ученая степень
- кандидата медицинских наук
- ВАК РФ
- 14.01.01
Автореферат диссертации по медицине на тему Патогенетическое обоснование и основные принципы противотромботической и противогеморрагической терапии беременных с отслойкой хориона
004608185
на правах рукописи
КУНЕШКО НАРТ ФАРУК
ПАТОГЕНЕТИЧЕСКОЕ ОБОСНОВАНИЕ И ОСНОВНЫЕ ПРИНЦИПЫ ПРОТИВОТРОМБОТИЧЕСКОЙ И ПРОТИВОГЕМОРРАГИЧЕСКОЙ ТЕРАПИИ БЕРЕМЕННЫХ С ОТСЛОЙКОЙ ХОРИОНА
14.01.01 - «Акушерство и гинекология»
АВТОРЕФЕРАТ
диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук
Москва-2010
004608185
Работа выполнена в ГОУ ВПО Московская медицинская академия им. И.М. Сеченов Росздрава
НАУЧНЫЙ РУКОВОДИТЕЛЬ:
Доктор медицинских наук
ОФИЦИАЛЬНЫЕ ОППОНЕНТЫ:
Доктор медицинских наук, профессор Доктор медицинских наук, профессор
Бицадзе Виктория Омаровна
Сичинава Лали Григорьевна Торчинов Амирхан Михайлович
Ведущее учреждение:
Московский областной научно-исследовательский институт акушерства и гинекологии
Защита диссертации состоится « 2010 г. в часов на
заседании диссертационного совета Д.208.040.03 при Московской медицинской академии им. И.М.Сеченова по адресу: 119991 г. Москва, ул. Трубецкая, дом 8, строение 2.
С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке Московской Медицинской Академии им. И.М.Сеченова по адресу: 117998 г. Москва, Нахимовский проспект, дом 49.
О
Автореферат разослан «___»__2010 г.
Ученый секретарь диссертационного совета
доктор медицинских наук, профессор Шулутко Александр Михайлович
ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ
Актуальность проблемы: Отслойка хориона и как следствие потеря плода на ранних сроках беременности является частым осложнением периода гестации, составляя 20-25% от числа всех беременностей (Фадеева Н.И., 2004г.; Стрижаков А.Н., 2007г.; Кирющенков П.А., 2010г.). Причины и механизмы развития отслойки хориона разнообразны и зависят от многих факторов.
Согласно исследованиям последних лет, в развитии привычного невынашивания беременности велика роль тромбофилии. По мнению Макацария А.Д. и соавт., 2007г., генетические формы тромбофилии и антифосфолипидный синдром являются одной из ведущих причин невынашивания беременности. Их диагностируют у 70-77% пациенток с потерями плода в анамнезе.
Успешное развитие беременности во многом зависит от адекватной имплантации, трансформации спиральных артерий (в результате инвазии трофобласта) и плацентации с установлением полноценного кровотока в системе мать-плацента-плод и формирования сигналов в организме матери, запускающих адаптационные механизмы беременности. Обеспечивает эти процессы гармоничная работа иммунной, эндокринной систем и системы гемостаза (Серов В.Н.,2008г.; Бицадзе В.О., 2009г.; Кирющенков П.А., 2010г.; Hill J.A., 2000; Maso G., D'Ottavio G., 2005).
Роль тромбофилии в развитии акушерских осложнений и репродуктивных потерь активно изучается с 90-х годов прошлого столетия, когда были открыты ряд генетических форм тромбофилии и антифосфолипидный синдром.
Тромбофилии через тромботические и нетромботические эффекты приводят к нарушению процессов имплантации, инвазии трофобласта и дальнейшего функционирования плаценты (Сидельникова В.М., 2004г.; Стрижаков А.Н., 2007г.; Макацария А.Д. и соавт., 2007г., 2009г.), которые представляются многоступенчатым процессом эпителиально-гемостазиологических взаимодействий со сложной аутокринной-паракринной регуляцией.
Так, антифосфолипидные антитела (АФА) способны изменять адгезивные характеристики предимплантационного эмбриона через прямое взаимодействие с клетками эмбриона, повреждать трофобласт активированным комплементом и формировать аномальный трофобласт в результате непосредственного связывания с АФА, нарушать слияние синцития, подавлять продукцию хорионического гонадотропина, снижать глубину инвазии трофобласта в результате связывания АФА с эндотелием материнских сосудов, нарушать взаимодействие трофобласт-эндотелий за счет изменения экспрессии молекул адгезии трофобласта (снижение а\ и повышение а5 - интегринов), нарушать целостность аннексинового щита и, как следствие, снижать естественные противотромботические эффекты на границе материнской крови и трофобласта путем предоставления фосфолипидных матриц для реакций свертывания крови, активировать макрофаги, клетки естественных киллеров, усиливать продукцию провоспалительных цитокинов, снижать активность фибринолиза путем повышения уровня РА1-1 и ТАШ.
Это определяет подходы к терапии и профилактике осложнений беременности, предусматривающие применение препаратов, нормализующих функции свертывающей системы крови: антиагрегантов и антикоагулянтов.
Тем не менее, несмотря на выяснение некоторых механизмов патогенеза такого осложнения беременности и родов как отслойка ворсин хориона, вопросы разработки эффективных и оптимальных методов терапии и профилактики возникающих тромбогеморрагических осложнений продолжают оставаться открытыми, что свидетельствует об актуальности проведенного исследования.
Цель исследования: совершенствование принципов профилактики геморрагических и тромботических осложнений при отслойке ворсин хориона.
Задачи исследования:
1. Изучить частоту и структуру генетических форм тромбофилии у беременных с отслойкой ворсин хориона.
2. Изучить частоту циркуляции антифосфолипидных антител у беременных с отслойкой ворсин хориона.
3. Изучить возможность и эффективность противогеморрагической терапии препаратами транексамовой кислоты при возникновении отслойки ворсин хориона, определить условия и показания к их назначению.
4. Изучить возможность и эффективность противотромботической профилактики препаратами низкомолекулярных гепаринов, определить условия и показания к их назначению у пациенток с отслойкой ворсин хориона.
Научная новизна работы:
Впервые в нашей стране исследована роль тромбофилии в развитии такого осложнения беременности как отслойка хориона.
Изучены частота и структура генетической тромбофилии, частота и спектр антифосфолипидных антител у пациенток с отслойкой ворсин хориона.
Изучена возможность и эффективность противогеморрагической терапии препаратами транексамовой кислоты при возникновении отслойки ворсин хориона, определены условия и показания к их применению.
Изучены возможность и эффективность противотромботической профилактики препаратами низкомолекулярных гепаринов, определены условия и показания к их назначению у пациенток с отслойкой ворсин хориона.
Практическая значимость:
Выполнение работы дало возможность оценить частоту циркуляции антифосфолипидных антител и генетических форм тромбофилии как фактора риска отслойки ворсин хориона, что позволило обогатить знания в отношении патогенетических механизмов развития данного осложнения беременности.
Выявление частоты и структуры тромбофилии как независимого фактора риска отслойки ворсин хориона позволило совершенствовать принципы патогенетической терапии и профилактики указанного осложнения.
Клинически оценен эффект применения препаратов транексамовой кислоты в качестве противогеморрагического препарата и препаратов низкомолекулярного гепарина с целью противотромботической терапии и профилактики в процессе ведения беременных с отслойкой ворсин хориона и тромбофилией.
Основные положения диссертации, выносимые на защиту:
1. Тромбофилия, обусловленная генетическими мутациями и полиморфизмами и циркуляцией антифосфолшщдных антител, является независимым фактором риска развития отслойки хориона.
2. Применение препаратов транексамовой кислоты в сочетании с низкомолекулярным гепарином при отслойке хориона позволяют сохранить беременность и избежать неблагоприятного ее исхода у пациенток с тромбофилией.
3. Применение противотромботических препаратов с фертильного цикла и ранних сроков беременности позволяет предупредить повторную отслойку хориона у пациенток с тромбофилией.
Личный вклад соискателя.
Личный вклад автора в работу заключается в определении цели и задач исследования, анализе и обобщения результатов, а также в непосредственном участии в их получении. Автором лично проводились все ультразвуковые исследования и диагностика отслойки хориона, осмотр и консультация пациенток, отбор в исследуемые группы, назначение терапии, направление на исследования и наблюдение вплоть до родоразрешения (как через естественные родовые пути, так и путем операции кесарево сечение), в котором автор также принимал личное участие. В процессе работы над диссертационной работой, автором освоены методики проведения гемостазиологического исследования, методы выявления циркуляции антифосфолипидных антител и генетических форм тромбофгоши. Самостоятельно проведено более 1000 исследований по диагностике патологии в системе гемостаза. В целом по диссертации и по результатам научных публикаций, отражающих ее содержание, личный вклад может быть оценен как превышающий 80%.
Апробация диссертационного материала.
Диссертация обсуждена и апробирована на расширенной конференции кафедры акушерства и гинекологии медико-профилактического факультета
Московской медицинской академии им. И.М. Сеченова г. Москвы 13 января 2010 г. (Протокол № 9). Диссертация рекомендована к защите.
Внедрение результатов в практику:
Полученные результаты исследования и основные рекомендации используются в практической работе Одинцовского родильного дома, Медицинского Женского Центра г. Москвы и внедрены в учебный процесс кафедры акушерства и гинекологии медико-профилактического факультета Московской медицинской академии им. И.М. Сеченова.
Публикации:
По представленной работе опубликовано 5 научных работ, в том числе 1 в журнале, рекомендованном ВАК РФ.
Объем и структура диссертации:
Диссертационная работа изложена в традиционной форме, состоит из введения, обзора литературы, глав собственных исследований, выводов, практических рекомендаций и списка литературы. Работа представлена на 121 страницах машинописного текста, иллюстрирована рисунками и таблицами. Библиографический указатель включает 183 источника литературы, из которых 70 - отечественных и 113 - иностранных авторов.
СОДЕРЖАНИЕ ДИССЕРТАЦИИ Материалы и методы исследования
Для решения поставленных задач было обследовано 157 пациенток с отслойкой хориона, из которых у 127 отслойка хориона диагностирована в настоящую беременность (I группа), у 30 отслойка хориона была в анамнезе (II группа). Контрольную группу составили 50 пациенток с неосложненным течением беременности и неотягощенным акушерским и тромботическим анамнезом. Возраст пациенток составил от 21 до 35 лет.
Во всех случаях проводился проспективный анализ полученных данных. Обследование включало клинические, лабораторные и инструментальные
методы. При клиническом обследовании оценивалось состояние менструальной и репродуктивной функции пациенток, собирался гинекологический и соматический анамнез. Особое внимание уделялось особенностям течения и исходам предыдущих беременностей у повторнородящих, а также наличию в анамнезе тромботических и/или тромбоэмболических осложнений. Изучался семейный тромботический и акушерский анамнез.
Исследовался инфекционный профиль пациенток. Проводилось бактериологическое и бактериоскопическое исследование содержимого из заднего свода влагалища и цервикального канала шейки матки, определение возбудителей Ureaplasma Urealiticum, Mycoplasma hominis, Chlamydia trachomatis, Candida albicans в пробе из цервикального канала методом ПЦР, и выявление антител к возбудителям Rubella, Cytomegalovirus, Papillomavirus, энтеровирус, вирус гепатита С.
Обследование на причины невынашивания беременности включало определение гормонального статуса, генетические исследования, HLA-типирование, УЗИ, гистеросальпингографию, которые проводились по показаниям в зависимости от клинической ситуации.
Исследование системы гемостаза проводилось при первичном обследовании, через 10 дней после назначения противотромботической терапии, далее ежемесячно, перед родами и в послеродовом/ послеоперационном периодах.
Гемостазиологическое исследование включало общеоценочные тесты: определение концентрации фибриногена по методу Clauss; активированного частичного тромбопластинового времени (АЧТВ); тромбоэластографию крови (ТЭГ) на приборе тромбоэластографе; определение маркеров тромбофилии: комплексов тромбин-антитромбин (TAT) и фрагментов протромбина Fl+2 с помощью набора Enzynost-TAT и Fl+2 (Boehringwerke, Germany) иммуноферментным способом на спектрофотометре Boehnringer ELISA-Photometer, Д-димера при помощи иммуноферментного анализа.
Оценка тромбоцитарного звена гемостаза осуществлялась с помощью изучения агрегационной активности тромбоцитов на приборе агрегометре Solar (Белоруссия) по методу Born с графической регистрацией интенсивности и динамики агрегации тромбоцитов с помощью индукторов агрегации (раствора аденозиндифосфата (АДФ), адреналина 1х10"4М, ристомицина 1,5 г/л). Контроль количества тромбоцитов в периферической крови производили на автоматическом счетчике «Trombocounter» (France).
Выявление антифосфолипидных антител основывалось на рекомендациях Международного Общества по тромбозу и гемостазу, опубликованных в материалах XVI Всемирного конгресса по тромбозу и гемостазу (Флоренция, Италия; июль 1997 г.) и XV Международного конгресса по тромбозу (Анталия, Турция; октябрь 1998 г.). Определение волчаночного антикоагулянта (ВА) включало 3 этапа: скрининг-тесты, коррекционную и подтверждающую пробы. Скрининговые методы осуществлялись с помощью фосфолипид-зависимых тестов-. АЧТВ с низким содержанием фосфолипидов (РТТ - LA; STAGO, France), протромбиновое время с разведенным тромбопластином (TTI, STAGO, France). При их удлинении с целью исключения дефицита факторов проводилась коррекционная проба (исследуемая плазма смешивалась с нормальной плазмой в соотношении 1:1; 1:4 и 4:1 соответственно). Если фосфолипид-зависимые тесты оставались удлиненными, проводились тесты, подтверждающие направленность циркулирующих ингибиторов против фосфолипидов. Для этого использовались лизаты тромбоцитов (PNP, STAGO, France) и гексагональный фосфолипид (Staclot, Stago, France). Укорочение АЧТВ до нормы свидетельствовало об антифосфолипидной природе циркулирующих ингибиторов.
Концентрации АФА (IgA, IgG, IgM) определялись иммуноферментным методом (Orgenteg АРА, AT к ß2Gpla, Pt, аннексину V). Средние титры - 15-40 GPlU/ml; высокие - > 40.
Выявление генетической тромбофилии включало ПЦР-диагностику мутаций FV Leiden, протромбина G20210A, MTHFR С677Т, полиморфизмов, ассоциированных с гипофибринолизом (PAI-1«675 4G/4G», «675 4G/5G»,
фибриногена, АПФ «D/D», «I/D»), полиморфизмов тромбоцитарных рецепторов GpIa«807C/T» и GpIIIa «1565Т/С», а также полиморфизмов генов цитокинов, кодирующих ранние этапы воспаления и иммунного ответа: «5032 C/G» в гене CD 46, «-31 Т/С» в гене интерлейкина 10 (IL-10), «-174 G/C» в гене интерлейкина 6 (IL-6) и « 308 G/A в гене фактора некроза опухоли a (TNF-a).
РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ И ОБСУЖДЕНИЕ
Результаты исследования показали, что особенностью репродуктивной функции обследованных 119 (75,8%) повторнобеременных пациенток явилась высокая частота неблагоприятных исходов и осложнений беременности в анамнезе. У 95 из них диагностирован синдром потери плода, у 30 - ПОНРП, что составило 79,8% и 25,2% соответственно среди повторнобеременных пациенток (ркс. 1).
Синдром ПОНРП
потери плода
Рис. 1. Частота СПП и ПОНРП в анамнезе у повторнобеременных пациенток.
Структура СПП была представлена самопроизвольными прерываниями беременности (40,3%) на разных сроках гестации, включая преэмбрионическую и раннюю эмбрионическую стадии. У 57,9% в анамнезе была неразвивающаяся беременность, у 10,1% - неонатальная смерть как осложнение преждевременных родов, тяжелого гестоза или плацентарной недостаточности.
Тромботические осложнения в анамнезе имели место у 13 (8.3%) пациенток (11 - в I группе и 2 - во II группе), причем у 10 (8,4%) из них тромботические осложнения были ассоциированы с беременностью.
Семейный тромботический анамнез был отягощен у 63 пациенток (40,1%). У 31 пациентки (19,7%) родственницы по материнской линии имели осложнения беременности.
Обследование на тромбофилию показало наличие генетических форм тромбофилии у 134 (85,4%) пациенток с отслойкой хориона, циркуляцию антифосфолипидных антител у 102 (65%). У 86 (54,8%) пациенток выявлено сочетание циркуляции антифосфолипидных антител и генетических форм тромбофилии (рис. 2).
Сочетанные формы
ss Циркуляция АФА
■ Генетические формы
Тромбофилии ® Сочетанные формы
Циркуляция АФА Генетические формы Тромбофилии
Рис. 2. Частота цикркуляции АФА и генетической тромбофилии у пациенток с отслойкой хориона
Структура генетической тромбофилии у обследованных пациенток представлена в таблице 1. Высокая частота генетических форм тромбофилии у пациенток с отслойкой хориона по сравнению с контрольной группой, вероятно, связана с исследованием широкого спектра наследственных форм.
Мутация FV Leiden была обнаружена у 21 (13,4%) пациенток с отслойкой хориона, при этом у 7 (4,5%) из них - гомозиготная и у 14 (8,9%) -гетерозиготная формы.
У 4 (2,5%) пациенток с отслойкой хориона выявлена мутация протромбина G20210A, во всех случаях гетерозиготная форма.
Таблица 1
Структура генетической тромбофилии у пациенток с отслойкой хориона
Форма генетической тромбофилии Пациентки с отслойкой хориона, п=157 Контрольная группа, п=50
Тромбофилии (всего) 134(85,4%) 13 (26,0%)
FV Leiden гомозиготная гетерозиготная 7 (4,5%) 14 (8,9%) 1 (2,0%)
Мутация протромбина G20210A гомозиготная гетерозиготная 4 (2,5%) -
Мутация MTHFR С677Т гомозиготная гетерозиготная 33 (21,0%) 42 (26,8%) 1 (2,0%) 3(6,0%)
Полиморфизм PAI-1 гомозиготный «675 4G/4G» гетерозиготный «675 4G/5G» 22 (14,0%) 43 (27,4%) 1 (2,0%) 3 (6,0%)
Полиморфизм фибриногена гомозиготный гетерозиготный 5 (3,2%) 12 (7,6%) 1 (2,0%)
Полиморфизм «807С/Т» тромбоцитарного рецептора Gpla гомозиготный гетерозиготный 2(1,3%) 10(6,4%) 1 (2,0%) 2 (4,0%)
Полиморфизм «1565Т/С» тромбоцитарного рецептора GplIIa гомозиготный гетерозиготный 2(1,3%) 12(7,6%) 1 (2,0%)
Полиморфизм А11Ф гомозиготный («D/D») гетерозиготный («I/D») 5 (3,2%) 15 (9,6%) 1 (2,0%) 2 (4,0%)
Полиморфизм «1166А/С» рецептора к ангиотензину П гомозиготный гетерозиготный 4 (2,5%) 8 (5,1%) 1 (2,0%) 1 (2,0%)
Полиморфизм «5032 С/G в гене CD 46 94(59,9%)
Полиморфизм «-31 Т/С» в гене интерлейкина lß (IL-lß) и «-174 G/С» в гене интерлейкина 6 (IL-6) 115(73,2%)
Полиморфизм «308 G/A в гене фактора некроза опухоли a (TNF-a) 27(17,2%)
Мутацию MTHFR С677Т имели 75 (47,8%) пациенток с отслойкой хориона. Гомозиготная форма выявлена у 33 (21,0%) пациенток, гетерозиготная -у 42 (26,8%).
Полиморфизм гена PAI-1 был обнаружен у 65 (41,4%) обследованных. Гомозиготная форма имела место у 22 (14,0%), гетерозиготная - у 43 (27,4%). У 17 (10,8%) пациенток выявлен полиморфизм гена фибриногена; у 5 (3,2%) -гомозиготный, у 12 (7,6%) - гетерозиготный.
Полиморфизмы тромбоцитарных гликопротеинов GP 1а «807 С/Т» и GP Illa «1565 Т/С» обнаружены у 12 (7,7%) и 14 (8,9%) пациенток соответственно. Гетерозиготные формы составили 10 (6,4%) и 12 (7,6%), гомозиготные - 2 (1,3%) и 2 (1,3%) по группам соответственно.
Полиморфизмы гена АПФ были обнаружены у 20 (12,8%) пациенток, при этом гомозиготная форма полиморфизма «D/D» была у 5 (3,2%) пациенток, гетерозиготна форма («I/D») - у 15 (9,6%).
У 12 (7,6%) женщин с отслойкой хориона выявлены полиморфизмы рецептора к ангиотензину II «1166 А/С». У 4 (2,5%) имелась гомозиготная форма, у 8 (5,1%) - гетерозиготная форма полиморфизма.
Частота полиморфизмов генов цитокинов у пациенток с отслойкой хориона оказалась необычайно высокой. Полиморфизм «5032 C/G» в гене CD 46 имел место у 94 (59,9%) беременных. Полиморфизмы «-31 Т/С» в гене интерлейкина 1|3 (IL-lp) и «-174 G/C» в гене интерлейкина 6 (IL-6) были обнаружены у 115 (73,2%) пациенток. У 27 (17,2%) был обнаружен полиморфизм «308 G/A» в гене фактора некроза опухоли a (TNF-a) (рис. 3).
Проведение анализа на полиморфизм генов цитокинов позволило обнаружить наличие у пациенток так называемых провоспалительных вариантов генов, кодирующих ранние этапы воспаления и иммунного ответа. Носители подобных генов обладают повышенной склонностью к активации иммунной системы при хирургических вмешательствах, инфекциях, механическом воздействии на ткань (забор яйцеклетки, подсадка зародыша при ЭКО). Кроме того, провоспалительные цитокины (ФНО, интерлейкины-1, -6) действуют на
эндотелиальные клетки и приводят к высвобождению I типа ингибитора активатора плазминогена (РА1-1), который в свою очередь ингибирует тканевой активатор плазминогена и подавляет фибринолиз, что приводит к отложению фибрина в микроциркуляции большинства органов и ведет к их недостаточности. Наличие провоспалительных вариантов генов предрасполагает к невынашиванию беременности.
Рис. 3. Частота полиморфизмов генов цитокинов у пациенток с отслойкой хориона
В контрольной группе обследованных с физиологическим течением беременности отмечалась достоверно более низкая частота генетических форм тромбофшши (26,0%).
Все обследованные пациентки с отслойкой хориона составили 2 группы:
Частота и структура тромбофилии у пациенток с отслойкой хориона в I и II группах достоверно не различалась.
Всем пациенткам I группы проводилась терапия, направленная на пролонгирование беременности.
В зависимости от клинической ситуации и результатов лабораторно-инструментального исследования назначались противогеморрагические (транексамовая кислота) и противотромботические (НМГ, аспирин) препараты.
У 102 (80,3%) пациенток I группы отслойка хориона сопровождалась кровянистыми выделениями. У остальных пациенток признаком отслойки хориона являлась визуализация ретрохориальной гематомы при ультразвуковом
исследовании - наличие области отслойки оболочек от стенки матки с формированием экстрахориально расположенной полости в виде полумесяца. Размеры ретрохориальных гематом были от 3 мм до 40 мм.
При лабораторном исследовании обнаруживалась хронометрическая гиперкоагуляция, незначительное снижение функции тромбоцитов, активация системы гемостаза по данным маркеров тромбофилии - повышение Д-димера, РКМФ (от «+» до «+++»).
Наличие кровянистых выделений и визуализация участков отслойки хориона по данным ультразвукового исследования (ретрохориально расположенной гематомы) являлось показанием для применения противогеморрагических препаратов.
С гемостатической целью нами использовался препарат транексамовой кислоты (Транексам). Этот препарат не имеет эмбриотоксического и тератогенного эффектов, оказывает быстрое и эффективное действие, не вызывает кумулятивного эффекта и выраженных изменений в системе гемостаза.
Последний фактор является особенно важным, так как активация внутрисосудистого свертывания, с одной стороны может вести к микротромбозу, что нарушает плацентацию, особенно в условиях физиологической гиперкоагуляции при беременности, а с другой стороны, небезопасна для организма матери в связи с опасностью развития тромбоза.
Транексам назначался по 1-2 табл. (250 мг) 4 раза в сутки до прекращения кровянистых выделений. Остановка кровотечения наступала в среднем на 2-е сутки от начала терапии, длительность кровотечения составила в среднем 2,1+0,27 дня. Эти данные коррелировали с ультразвуковой картиной, свидетельствующей о регрессе гематом в полости матки. Объем гематом значительно уменьшался. Стадия организации гематомы занимала от 3 до 7 дней.
Учитывая высокую частоту циркуляции антифосфолипидных антител и генетически детерминированную тромбофилическую наклонность, отражением
которых была активация свертывания крови по данным гемостазиологического исследования, всем пациенткам с отслойкой хориона назначались противотромботические препараты.
Основу противотромботической терапии составило применение низкомолекулярного гепарина (Фраксипарин в дозе 0.3-0.6 мл 1 раз в сутки подкожно). В зависимости от функции тромбоцитов назначался ТромбоАСС (от 25 до 100 мг).
Применение низкомолекулярного гепарина (НМГ) начиналось на фоне терапии Транексамом, что представляется важным с учетом имеющейся генетической и приобретенной тромбофилии и высокого риска микротромбирования сосудов плацентарного ложа, а также развития тромбоза у матери в связи с активацией внутрисосудистого свертывания при применении антифибринолитического препарата (Транексама).
Дополнительно назначалась витаминотерапия, включающая фолиевую кислоту (1 мг в сутки), витамин Е 400МЕ, полиненасыщенные жирные кислоты (омега-3). Пациентки с мутацией MTHFR С677Т и гипергомоцистеинемией получали дополнительно витамины группы В в таблетированной форме и фолиевую кислоту (до 4 мг в сутки).
Проводимая терапия способствовала значительному улучшению показателей гемостазиограммы. К 10 дню Д-димер снизился до 0.5 ед. (N<0.5), РКМФ стал слабоположительным.
Противотромботическая терапия проводилась в течение всего периода гестации. Пациентки оставались под наблюдением вплоть до родоразрешения. Доза применяемых препаратов корректировалась в зависимости от уровня маркеров тромбофилии (TAT, Д-Димер), агрегационной активности тромбоцитов и результатов глобального теста, оценивающего функцию протеина С.
Во II и III триместрах в ряде случаев доза НМГ была увеличена в связи с ростом гемостатического потенциала, обусловленным пролонгированием беременности.
Пациентки с выявленной прогестероновой недостаточностью получали терапию препаратами прогестеронового ряда.
Причиной прогестероновой недостаточности у обследованных пациенток с тромбофилией могла быть циркуляция антифосфолипидных антител, которые способны изменять адгезивные характеристики эмбриона, нарушать слияние синцития, снижать глубину инвазии трофобласта, разрушать защитный слой аннексина V на поверхности плаценты и подавлять продукцию хорионического гонадотропина, который стимулирует синтез прогестерона, ответственного за поддержание беременности. Возникающий вторичный дефицит прогестерона является дополнительным фактором в патогенезе невынашивания беременности при АФС.
Из препаратов прогестеронового ряда применялся Утрожестан -микронизированный прогестерон для перорального и вагинального применения (мягкие капсулы, содержащие 100 мг прогестерона в арахисовом масле).
Утрожестан применялся в дозе 400-600 мг в сутки до 12-20-й недели беременности в зависимости от показателей гормонов и клинической картины. При отсутствии кровотечения предпочтение отдавалось интравагинальной форме препарата, из-за следующих ее преимуществ: быстрая абсорбция, первичное прохождение через матку и эндометрий, снижение концентрации в общем кровотоке, отсутствие системного действия.
В 8 случаях, несмотря на проводимое лечение, беременность сохранить не удалось. Следует отметить, что у этих пациенток объем гематомы превышал 2/3 объема плодного яйца, что, вероятно, обусловило его гибель. Таким образом, эффективность терапии отслойки хориона составила 93,7%.
В случаях неэффективного лечения, когда, несмотря на проводимую терапию, беременность сохранить не удалось, пациентки получали рекомендации по планированию беременности. В дальнейшем 5 из этих пациенток вошли во II группу исследования, пациенткам которой проводилась подготовка к беременности, начиная с фертильного периода и ведение беременности вплоть до родоразрешения.
Беременность 119 пациенток с отслойкой ворсин хориона была доведена до родоразрешения. Во всех случаях родоразрешение произведено после 38 недели беременности. Частота родоразрешения путем операции кесарево сечение составила 29,4% (35 случаев).
Противотромботические препараты во избежание геморрагических осложнений за сутки до родов или кесарева сечения отменялись. Через 8 часов после родоразрешения терапия была продолжена в течение 10 дней послеродового или послеоперационного периода с дальнейшей оценкой состояния гемостаза.
Из 30 пациенток II группы 16 наблюдались нами с этапа планирования беременности (среди них 5 пациенток, ранее вошедших в I группу), остальные 14 - с ранних сроков беременности (менее 9 недель). У 11 пациенток на момент обследования были признаки угрозы прерывания беременности (боли внизу живота, повышение тонуса матки). Ультразвуковые признаки отслойки хориона не выявлялись.
Все были нами консультированы, обследованы и находились под наблюдением в течение всего периода гестации вплоть до родоразрешения и послеродового периода.
В комплексе подготовки к беременности пациенткам назначались витаминотерапия, включающая фолиевую кислоту (минимум 1 мг в сутки), витамин Е 400МЕ, полиненасыщенные жирные кислоты (омега-3), при наличии циркуляции АФА или полиморфизма тромбоцитарных рецепторов - мини-дозы аспирина (75 мг в сутки). Пациентки с мутацией МТНРИ С677Т и гипергомоцистеинемией получали более высокие дозы фолиевой кислоты (4 мг в сутки), а также дополнительно витамины группы В в таблетированной форме (витаминный комплекс «Мультитабс» группа В).
В процессе подготовки к беременности проводилась терапия выявленных при обследовании хламидийной, уреаплазменной и микоплазменной инфекций.
У всех 16 пациенток беременность наступила спонтанно. С наступлением беременности к проводимой ранее терапии добавлялся низкомолекулярный
гепарин (НМГ) в профилактической дозе. Пациенткам с высокими уровнями маркеров тромбофилии НМГ был назначен уже в фертильном цикле.
Пациентки, наблюдаемые с ранних сроков беременности (14 женщин), с учетом обнаруженных нарушений стали получать НМГ, аспирин, антиоксиданты и витаминотерапию с I триместра.
Учитывая наличие у пациенток с отслойкой хориона генетической и приобретенной тромбофилии, терапия противотромботическими препаратами (аспирином и низкомолекулярным гепарином) являлась базисной. Проводилась она с учетом степени риска развития тромботических осложнений и выявленных нарушений.
Аспирин назначался в зависимости от агрегационной активности тромбоцитов, циркуляции АФА или полиморфизма тромбоцитарных рецепторов в мини-дозах (75 мг в сутки).
Из низкомолекулярных гепаринов в большинстве случаев использовался фраксипарин, реже - клексан и фрагмин в разных дозах в зависимости от показателей гемостазиограммы.
Доза НМГ корректировалась в зависимости от уровней маркеров тромбофилии, агрегационной активности тромбоцитов и веса женщины. Препарат вводился 1 - 2 раза в сутки подкожно в непрерывном режиме в течение всей беременности. За сутки до родов или кесарева сечения препараты отменялись во избежание геморрагических осложнений. Через 8 часов после родов или операции терапия была продолжена в течение 10 дней послеродового или послеоперационного периода с дальнейшей оценкой состояния гемостаза.
У пациенток с повышенными маркерами активации внутрисосудистого свертывания препараты назначались сразу в лечебных дозах с дальнейшей коррекцией дозы под контролем гемостазиограммы.
Перед назначением НМГ обязательно производилось УЗИ с целью уточнения маточной локализации плодного яйца и исключения участков отслойки хориона.
У всех 30 обследованных имела место маточная беременность. Участки отслойки хориона не выявлялись.
Для оценки исходного уровня тромбофилии и выбора исходно адекватной дозы антикоагулянта и антиагреганта, проводилось гемостазиологическое исследование.
Исследование системы гемостаза до назначения противотромботических препаратов ни в одном случае не показало повышенной геморрагической наклонности. Уровень молекулярных маркеров тромбофилии при первичном обследовании женщин с отслойкой хориона в анамнезе до наступления беременности и в I триместре беременности был повышен: Д-димер - у 10 (33,3%) пациенток, TAT-у 16 (53,3%), PAI-1 - у 13 (43,3%).
Агрегационная активность тромбоцитов при первичном обследовании в целом была повышена у 11 пациенток (36,7%) (табл. 2).
Таблица 2
Структура тромбофилических нарушений у пациенток II группы (до терапии фраксипарином).
Показатели Количество больных
(п=30)
TATt 16(53,3%)
Д-димер t 10(33,3%)
Гомоцистеин Т 6 (20%)
ВА(+) 8 (26,7%)
Анти ß2-GpI антитела t 4(13,3%)
Анти-протромбиновые антитела Т 2 (6,7%)
акаТ 10 (33,3%)
PAI-1 Т 13(43,3%)
Агрегационная активность Т 11(36,7%)
У пациенток с тромбозами в анамнезе (2 женщины) уровни маркеров тромбофилии (TAT, Д-димер, агрегационная активность тромбоцитов) были более высокие, чем по ipynne в целом. Этим пациенткам НМГ был назначен в более высоких (лечебных) дозах (фраксипарин по 250 ICU/кг).
После назначения фраксипарина и аспирина уже по истечении 10 дней была отмечена положительная динамика - снижение маркеров тромбофилии.
Пациентки с метаболическими расстройствами (ожирением, СПКЯ), кроме ранее описанной терапии, в I триместре беременности получали Магне В6, поскольку установлено, что пациенты с метаболическими расстройствами имеют выраженный дефицит магния. Пациентки с выявленной прогестероновой недостаточностью - утрожестан до 14-16 недель беременности.
Пациентки с рецидивирующей герпесвирусной инфекцией и циркуляцией АФА, получали внутривенно иммуноглобулин (ВВИГ) человеческий 25,0 мл №3 через день, как до беременности, так и во время беременности каждый триместр.
У 1 пациентки с хламидийной и уреаплазменной инфекцией, выявленной в I триместре беременности, после 20 недель беременности была проведена терапия ровамицином (6 млн/сутки в течение 7 дней).
Контроль уровня маркеров тромбофилии TAT, Д-димера, уровня гомоцистеина в плазме, агрегационной активности тромбоцитов, значения MHO, глобального теста оценки функции протеина С («Парус»-тест) и уровня PAI-1, проводился ежемесячно. Это было необходимо с точки зрения определения эффективности и безопасности назначенной дозы.
К III триместру на фоне антикоагулянтной терапии уровень исследуемых маркеров тромбофилии TAT, Д-димера был сравним с таковым в контрольной группе пациенток с физиологическим течением беременности и составил, соответственно, до терапии 3,9±1,1 и после терапии 1,1±0,9 мкг/мл, р<0,05.
В процессе ведения беременных контроль эффективности проводимой терапии регулярно осуществлялся также и клинико-функциональными методами. К ним мы относили отсутствие признаков развития ФПН, СЗВРП, гестоза и ПОНРП.
У всех женщин в 32, 34, 36 и 38 недель помимо УЗИ, осуществлялся контроль маточно-плацентарного и плодово-плацентарного кровотока с использованием цветного допплера.
Течение беременности у 5 пациенток осложнилось гестозом легкой степени, у 3 пациенток - СЗВРП. Не было ни одного случая тромбоза или ТЭЛА, равно как и ПОНРП. Пациентки с СЗВРП дополнительно получали актовегин
внутривенно капельно. В процессе ведения беременности у 4 женщин отмечалось снижение кровотока в маточных артериях 1Б степени. У одной пациентки при неизмененном маточно-плацентарном кровотоке отмечалось преждевременное созревание плаценты и симметричная гипотрофия в сроке 38 недель. Инфекционный профиль у данной популяции не выявил наличия какой-либо вирусной или бактериальной инфекции.
У всех пациенток произошли срочные роды. 9 пациенток были родоразрешены путем операции кесарева сечения. Показанием для оперативного родоразрешения были несостоятельность рубца на матке (8), миопия высокой степени (5). С целью исключения тромботической и геморрагической наклонности накануне родоразрешения проводилось гемостазиологическое исследование с определением как общеоценочных тестов, так и молекулярных маркеров тромбофилии.
Родилось 30 живых детей, средняя масса которых составила 3580+250 г, рост 51 ±2,0 см. Новорожденные были оценены по шкале Апгар 7-8 баллов (13,3%), 8-9 баллов (86,7%). Ранний неонатальный период протекал без особенностей.
В послеоперационном периоде все пациентки получали антикоагулянтную профилактику фраксипарином (через 8 часов) в дозе 0,3 мл, а пациентки с тромбозом в анамнезе в дозе 0,6 мл в течение месяца. Пациентки с тромбозом в анамнезе и комбинированными формами тромбофилии затем переводились на варфарин в дозе, поддерживающей МНО в пределах 2,0-3,0 в течение 6 месяцев.
23
ВЫВОДЫ:
1. Наличие генетической и приобретенной тромбофшши (антифосфолипидный синдром или циркуляция антифосфояипидных антител) является независимым фактором риска отслойки хориона.
2. Циркуляция антифосфолипидных антител выявляется у 65% пациенток с отслойкой хориона, у 54,8% она сочетается с генетическими формами тромбофшши.
3. Генетическая тромбофилия выявляется у 85,4% беременных с отслойкой хориона, среди которых преобладают полиморфизмы генов, способствующие гипофибринолизу и полиморфизмы генов провоспалительных цитокинов.
4. Применение с гемостатической целью антифибринолитического препарата - транексамовой кислоты (Транексама) способствует быстрой (в течение 2 суток) остановке кровотечения и, как следствие, организации гематом в полости матки в короткие сроки (от 3 до 7 суток).
5. У 93.7% пациенток с отслойкой хориона гемостатическая терапия транексамовой кислотой (Траиексамом) в сочетании с низкомолекулярным гепарином в профилактических дозах позволила пролонгировать беременность до доношенного срока.
6. У пациенток, имевших в анамнезе отслойку хориона в предшествующие беременности при наличии тромбофшши, назначение низкомолекулярного гепарина и/или аспирина в комплексе с витаминами (группы В), антиоксидантами, натуральным прогестероном, начиная с ранних сроков беременности, позволило предупредить повторные потери плода в 100% случаев.
ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ:
1. При ведении пациенток с отслойкой хориона следует учитывать возможную патогенетическую роль приобретенной и генетической тромбофилии, а также их сочетания в развитии отслойки хориона.
2. С целью оптимизации ведения беременности пациенток с отслойкой хориона, в особенности при наличии отягощенного личного и семейного тромботического анамнеза, следует обследовать на предмет наличия генетических форм тромбофилии и АФС.
3. С гемостатической целью при отслойке хориона мы рекомендуем применение антифибринолитического препарата - транексамовой кислоты (Транексама), не имеющего эмбриотоксического и тератогенного эффектов, не вызывающего выраженных изменений в системе гемостаза и кумулятивного эффекта. Применение Транексама способствует быстрой и эффективной остановке кровотечения и организации гематом.
4. При условии повышения концентрации маркеров тромбофилии (ТАТ, Д-димера) проведение гемостатической терапии у пациенток с отслойкой хориона и тромбофилией следует сочетать с применением низкомолекулярного гепарина. Терапия низкомолекулярным гепарином должна проводиться на протяжении всей беременности. Препарат необходимо отменять за сутки до родов или кесарева сечения во избежание геморрагических осложнений. Через 8 часов после родов или операции терапия должна быть продолжена в течение 10 дней послеродового или послеоперационного периода с дальнейшей оценкой состояния гемостаза.
5. В случае выявления циркуляции антифосфолипидных антител и генетической тромбофилии у пациенток с отслойкой хориона в анамнезе, показана противотромботическая терапия в сочетании с витаминами и антиоксидантами, позволяющая предотвратить повторное развитие отслойки хориона и других осложнений беременности и пролонгировать беременность до оптимального для родоразрешения срока.
СПИСОК РАБОТ, ОПУБЛИКОВАННЫХ ПО ТЕМЕ ДИССЕРТАЦИИ
1. Кунешко Н.Ф., Бицадзе В.О., Баймурадова С.М. Патогенетческое обонование и основные принципы противотромботической и противогеморрагической терапии при отслойке ворсин хориона. // Журнал Российское Общество акушер-гинекологов (РОАГ), 2008. -№3.-с. 17-18.
2. Kuneshko N.F. Detachment of chorion (Отслойка хориона) // 8 Congress of the European Society of Gynecology. Roma 10-13 September 2009.- c-131.
3. Кунешко Н.Ф. Патогенетическое обоснование противотромботической и противогеморрагической терапии при отслойке хориона// X юбилейный Всероссийский научный форум «Мать и Дитя», Москва, 29 сентября -2 октября 2009 г.- с. 108.
4. Kuneshko N, Makatsaria A,Samburova N /Antiphospholipid syndrome and detachment of chorion.(Антифосфолипидный синдром и отслойка хориона)//ТЪе 13th International Congress on Antiphospholipid Antibodies April 13-16 2010,Galveston,Texas,USA c-515
5. Кунешко Н.Ф. Препараты прогестерона в комплексной терапии отслойки хориона у пациенток с тромбофилией. II Врач, 2010г.-№4.- с. 4546.
Оглавление диссертации Кунешко, Нарт Фарук :: 2010 :: Москва
Введение
Глава I Отслойка хориона — патогенетические механизмы отслойки хориона в условиях тромбофилии (Обзор литературы)
1.1 Тромбофилия и нарушение инвазии трофобласта
1.2 Тромбофилия, нарушение инвазии трофобласта и осложнения беременности
1.3 Противогеморрагические и противотромботические 34 препараты в лечении и профилактике отслойки хориона
Глава II Материалы и методы исследования
2.1. Клиническая характеристика обследованных пациенток
2.2. Методы исследования
Глава III Частота и спектр тромбофилии у пациенток с отслойкой хориона
Глава IV Основные принципы противотромботической и противогеморрагической терапии при ведении I беременности, родов и послеродового периода у пациенток с отслойкой хориона
4.1 Основные принципы противотромботической и противогеморрагической терапии при ведении пациенток с отслойкой хориона
4.2 Принципы подготовки к беременности и принципы ее ведения у пациенток с отслойкой хориона в анамнезе и тромбофилией
Введение диссертации по теме "Акушерство и гинекология", Кунешко, Нарт Фарук, автореферат
Отслойка хориона и как следствие потеря плода на ранних сроках беременности является частым осложнением течения периода гестации, составляя 20-25% от числа всех беременностей (Фадеева Н.И., 2004г.;
Стрижаков А.Н., 2007г.; Кирющенков П.А., 2010г.). Причины и механизмы развития отслойки хориона разнообразны и зависят от многих факторов.
Согласно исследованиям последних лет, в развитии привычного невынашивания беременности велика роль тромбофилии. По мнению Макацария А.Д. и соавт., 2007г., генетические формы тромбофилии и антифосфолипидный синдром являются одной из ведущих причин невынашивания беременности, их диагностируют у 70-77% пациенток с потерями плода в анамнезе.
Успешное развитие беременности во многом зависит от адекватной имплантации, трансформации спиральных артерий (в результате инвазии трофобласта) и плацентации с установлением полноценного кровотока в системе мать-плацента-плод и формирования сигналов в организме матери, запускающих адаптационные механизмы беременности. Обеспечивает эти процессы гармоничная работа иммунной, эндокринной систем и системы гемостаза (Серов В.Н.,2008г.; Бицадзе В.О., 2009г.; Кирющенков П.А., 2010г.; Hill J.A., 2000; Maso G., D'Ottavio G., 2005).
Роль тромбофилии в развитии акушерских осложнений и репродуктивных потерь активно изучается с 90-х годов прошлого столетия, когда были открыты ряд генетических форм тромбофилии и антифосфолипидный синдром.
Тромбофилии через тромботические и нетромботические эффекты приводят к нарушению процессов имплантации, инвазии трофобласта и дальнейшего функционирования плаценты (Сидельникова В.М., 2004г.; Стрижаков А.Н., 2007г.; Макацария А.Д. и соавт., 2007г., 2009г.), которые представляются многоступенчатым процессом эпителиальногемостазиологических взаимодействий со сложной аутокринной-паракринной регуляцией.
Так, АФА способны изменять адгезивные характеристики предимплантационного эмбриона через прямое взаимодействие с клетками эмбриона, повреждать трофобласт активированным комплементом и формировать аномальный- трофобласт в результате непосредственного связывания с АФА, нарушать слияние синцития, подавлять продукцию хорионического гонадотропина, снижать глубину инвазии трофобласта в результате связывания АФА с эндотелием материнских сосудов, нарушать взаимодействие трофобласт-эндотелий за счет изменения экспрессии молекул адгезии трофобласта (снижение а 1 и повышение а5; — интегринов), нарушать . целостность аннекси нового щита и как следствие снижение естественных противотромботических эффектов: на' границе: . материнской крови ,и трофобласта путем- предоставления фосфолипидных матриц, для реакций свертывания крови,, активировать макрофаги, клетки естественных киллеров;, усиливать, продукцию провоспалительных цитокинов, снижать активность фибринолиза путем повышения уровня РА1-1 и TAF1.
Это определяет подходы к терапии и профилактике осложнений беременности; предусматривающие применение препаратов, нормализующих функции свертывающей системы крови: антиагрегантов и антикоагулянтов.
Тем не менее, несмотря; на выяснение некоторых механизмов патогенеза такого осложнения беременности и родов как отслойка- ворсин хориона, вопросы; разработки;1 эффективных и оптимальных методов терапии и профилактики возникающих тромбогеморрагических осложнений продолжают оставаться открытыми, что свидетельствует об актуальности проведенного исследования.
ЦЕЛЬ ИССЛЕДОВАНИЯ
Цель планируемого исследования - совершенствование принципов профилактики геморрагических и тромботических осложнений при отслойке ворсин хориона.
ЗАДАЧИ ИССЛЕДОВАНИЯ
1. Изучить частоту и структуру генетических форм тромбофилии у беременных с отслойкой ворсин хориона.
2. Изучить частоту циркуляции антифосфолипидных антител у беременных с отслойкой ворсин хориона.
3. Изучить возможность и эффективность противогеморрагической терапии, препаратами транексамовой кислоты при возникновении? отслойки ворсин хориона, определить условия и показания к их назначению.
4. Изучить, возможность и эффективность противотромботической профилактики препаратами низкомолёкулярных гепаринов, определить условия и показания к их назначению у пациенток с отслойкой; ворсин хориона:
НАУЧНАЯ НОВИЗНА
Впервые в нашей? стране исследована роль тромбофилии в: развитии такого осложнения беременности как отслойка хориона.
Изучены частота и структура генетической тромбофилии, частота и спектр антифосфолипидных антител у пациенток с отслойкой ворсин хориона.
Изучена возможность ш эффективность противогеморрагической? терапии препаратами транексамовой": кислоты при возникновении ! отслойки ворсин хориона, определены условия и показания к их применению.
Изучены возможность и эффективность противотромботической профилактики препаратами низкомолекулярных гепаринов, определены условия и показания к их назначению у пациенток с отслойкой ворсин хориона.
ПРАКТИЧЕСКАЯ ЗНАЧИМОСТЬ
Выполнение работы дало возможность оценить частоту и причины отслойки ворсин хориона у пациенток с тромбофилией; позволило обогатить знания патогенетических механизмов развития этого осложнения беременности; клинически оценить эффект применения препаратов транексамовой кислоты в качестве противогеморрагического препарата и препаратов низкомолекулярного гепарина с целью противотромботической терапии и профилактики в процессе ведения беременных с отслойкой ворсин хориона. Выявление частоты и структуры тромбофилии как возможной причины указанного осложнения беременности, позволяет пересмотреть и совершенствовать принципы патогенетической профилактики их рецидивов.
ПОЛОЖЕНИЯ, ВЫНОСИМЫЕ НА ЗАЩИТУ
1. Тромбофилия, обусловленная генетическими мутациями и полиморфизмами и циркуляцией антифофолипидных антител, является независимым фактором риска развития отслойки хориона.
2. Применение препаратов транексамовой кислоты в сочетании с низкомолекулярным гепарином при отслойке хориона позволяют сохранить беременность и избежать неблагоприятного ее исхода у пациенток с тромбофилией.
3. Применение противотромботических препаратов с фертильного цикла и ранних сроков беременности позволяет предупредить повторную отслойку хориона у пациенток с тромбофилией.
ВНЕДРЕНИЕ РЕЗУЛЬТАТОВ РАБОТЫ В ПРАКТИКУ
Полученные данные внедрены в практику Медицинского Женского Центра г. Москвы, родильного дома г. Одинцово Московской области и родильного дома ГКБ № 67 г. Москвы.
ЛИЧНЫЙ ВКЛАД СОИСКАТЕЛЯ
Личный вклад автора в работу заключается в определении цели и задач 8 исследования, анализе и обобщения результатов, а также в непосредственном участии в их получении. Автором лично проводились все ультразвуковые исследования и диагностика отслойки хориона, осмотр и консультация пациенток, отбор в исследуемые группы, назначение терапии, направление на исследования и наблюдение вплоть до родоразрешения (как через естественные родовые пути, так и путем операции кесарево сечение), в котором автор также принимал личное участие. В процессе работы над диссертационной работой, автором освоины методики проведения гемостазиологического исследования, методы выявления циркуляции антифосфолипидных антител и генетических форм тромбофилии. Самостоятельно проведено более 1000 анализов по диагностике патологии в системе гемостаза. В целом по диссертации и по результатам научных публикаций, отражающих ее содержание, личный вклад может быть оценен как превышающий 80%.
АПРОБАЦИЯ РАБОТЫ
Диссертация обсуждена и апробирована на расширенной конференции кафедры акушерства и- гинекологии медико-профилактического факультета Московской медицинской академии им. И.М. Сеченова' г. Москвы 13 января 2010 г. (Протокол №9). Диссертация рекомендована к защите.
СТРУКТУРА И ОБЪЕМ РАБОТЫ
Диссертация изложена в традиционной форме. Состоит из введения, обзора литературы, глав собственных исследований, обсуждения полученных результатов, выводов, практических рекомендаций и списка литературы.
Заключение диссертационного исследования на тему "Патогенетическое обоснование и основные принципы противотромботической и противогеморрагической терапии беременных с отслойкой хориона"
ВЫВОДЫ:
1. Наличие генетической и приобретенной тромбофилии (антифосфолипидный синдром или циркуляция антифосфолипидных антител) является независимым фактором риска отслойки хориона.
2. Циркуляция антифосфолипидных антител выявляется у 65% пациенток с отслойкой хориона, у 54,8% она сочетается с генетическими формами тромбофилии.
3. Генетическая тромбофилия выявляется у 85,4% беременных с отслойкой хориона, среди которых преобладают полиморфизмы генов, способствующие гипофибринолизу и полиморфизмы генов провоспалительных цитокинов.
4. Применение с гемостатической целью антифибринолитического препарата Транексамовой кислоты (Транексама) способствует быстрой (в течение 2 суток) остановке кровотечения и, как следствие, организации и рассасыванию гематом в полости матки в короткие сроки (от 3 до 7 суток).
5. У 93.7% пациенток с отслойкой хориона гемостатическая терапия транексамовой кислотой (Транексамом) сочетанием НМГ профилактических дозах позволила пролонгировать беременность до доношенного срока.
6. У пациенток, имевших в анамнезе отслойку хориона в предшествующие беременности при наличии тромбофилии назначение низкомолекулярного гепарина и/или аспирина в комплексе с витаминами (группы В), антиоксидантами, натуральным прогестероном, начиная с ранних сроков беременности, позволило предупредить повторные потери плода в 100% случаев.
ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ:
1. При ведении пациенток с отслойкой хориона следует учитывать возможную патогенетическую роль приобретенной и генетической тромбофилии, а также их сочетания, в развитии отслойки хориона.
2. С целью оптимизации ведения беременности, пациенток с отслойкой хориона, в особенности при наличии отягощенного личного и семейного тромботического анамнеза, следует обследовать на предмет наличия генетических форм тромбофилии и АФС.
3. С гемостатической целью при отслойке хориона мы рекомендуем применение антифибринолитического препарата Транексама, не имеющего эмбриотоксического и тератогенного эффектов, не вызывающего выраженных изменений в системе гемостаза и кумулятивного эффекта. Применение Транекмасовой кислоты (Транексама) способствует быстрой и эффективной остановке кровотечения, и рассасыванию гематом.
4. При условии повышения концентрации маркеров тромбофилии (ТАТ, Д-димера) проведение гемостатической терапии у пациенток с отслойкой хориона и тромбофилией следует сочетать с применением низкомолекулярного гепарина. Терапия низкомолекулярным гепарином должна проводиться на протяжении всей беременности. Препарат необходимо отменять за сутки до родов или кесарева сечения во избежание геморрагических осложнений. Через 8 часов после родов или операции терапия должна быть продолжена в течение 10 дней послеродового или послеоперационного периода с дальнейшей оценкой состояния гемостаза.
5. В случае выявления циркуляции антифосфолипидных антител и генетической тромбофилии у пациенток с отслойкой хориона в анамнезе, показана противотромботическая терапия в сочетании с витаминами и антиоксидантами, позволяющая предотвратить повторное развитие отслойки хориона и других осложнений беременности и пролонгировать беременность до оптимального для родоразрешения срока.
Список использованной литературы по медицине, диссертация 2010 года, Кунешко, Нарт Фарук
1. Акиныпина С.В., Бицадзе В.О., Макацария А.Д., Гадаева З.К. Клинический обзор по препарату Утрожестан. Журнал РОАГ, 2008; 2: 3441.
2. Аншина М.Б., Исакова Э.В. Пробл репрод 2000; 2: 33—34.
3. Ахмедова Е.М. Гипергомоцистеинемия у беременных с гестозом: Дис. . канд. мед. наук. М 2003.
4. Баймурадова С.М. Особенности течения и ведения беременности с гестозами и генетическими формами тромбофилии: Дис. . канд. мед. наук. М 2002.
5. Баранов И. И. Современные принципы лечения акушерских кровотечений. Вестник Российской Ассоциации акушеров-гинекологов 1999; 2.
6. Баркаган З.С. Очерки антитромботической фармакопрофилактики и терапии. М.: Ныодиамед, 2000. 142 с.
7. Баркаган З.С., Котовщикова Е.Ф., Сердюк Г.В. и др. Тромбофилии и пути совершенствования антитромботической профилактики и терапии при беременности // Сибирский медицинский журнал. 2004. № 5. С. 62-68.
8. Баркаган З.С., Момот А.П. Диагностика и контролируемая терапия нарушений гемостаза. М.: Ныодиамед, 2001. 285 с.
9. Баркаган З.С., Момот А.П., Сердюк Г.В, Цывкина Л.П. Основы диагностики и терапии антифосфолипидного синдрома. М.: Ныодиамед, 2003. 45 с.
10. Ю.Башмакова Н.В. Антифосфолипидный синдром и невынашивание беременности: клиника, диагностика, лечение. Екатеринбург. Проблемы беременности 2000; 1: 52—59.
11. Бицадзе В.О. Патогенез, принципы диагностики и профилактики осложнений беременности, обусловленных тромбофилией: Дисс. . д-ра мед. наук. М., 2004.
12. Вихляева Е. М. Руководство по эндокринной гинекологии. 3-е изд., доп. Изд-во: МИА, 2006.- 784с.
13. Гузов И.И. Гомоцистеин в акушерской патологии. Интернет (Rambler) 2003; 9: 1—8.
14. М.Демидова Е.М: Привычный выкидыш (патогенез, акушерская тактика): Автореф. дис. д-ра мед. наук. М 1993; 42.
15. Демина Т.Н., Майлян Э.А., Гюльмамедова И.Д., Гюльмамедова В.А. Современные взгляды на иммунологию гестационного процесса // Репрод. здоровье женщины. — 2003. — № 13. — С. 43—48.
16. Джаффе Р.Б. Белковые гормоны плаценты, децидуальной и плодных оболочек. В кн.: Репродуктивная эндокринология. Под ред. С.С.К. Йена, Р.Б. Джаффе. М 1998; 2: 391—395.
17. Доброхотова Ю.Э., Сухих Г. Т., Очан Т.Б., Файзуллин Л.З., Джобава Э.М. Роль гемостазиологических нарушений, в генезе невынашивания беременности. // Российский Вестник акушера гинеколога. 2004. Т.4. №З.С.11-15.
18. Долгов В.В., Свириш П.В. Лабораторная диагностика1 нарушений гемостаза. М., 2005;
19. Жук С.И., Чечуга С.Б., Лобастова Т.В: Современные аспекты патогенеза, диагностики и лечения антифосфолипидного синдрома , и других тромбофилических состояний при беременности http://www.rusmg.ru/php/content.php?id=9002^^ (http://medexpert.org.ua)
20. Игнатко И.В., Рыбин М.В., Дуболазов В.Д. Профилактика плацентарной недостаточности у беременных группы высокого , риска. Вопросы гинекологии, акушерства и перинатологии. 2006; 5 (1): 11-20.
21. Карпов НЛО., Баранов А.А., Шилкина Н.П; и др. Антитела к кардиолипину при беременности высокого риска / // Клин. мед. —1999. — №4. —С. 19-22.
22. Кешежева А.З., Тузов И.И., Ефимов Б.С., Кух Т.А. Гипергомоцистеинемия как этиологический фактор репродуктивной недостаточности при тромбофилии // Тромбоз, гемостаз, реология. 2002. № 4 (12). С. 22-26.
23. Кирющенков П.А., Ходжаева З.С., Вересов В.Н. и др. Пробл репрод 200 3:6—9.
24. Клинические рекомендации. Акушерство и гинекология. Под ред. В.И.Кулакова. М.: Издательская группа ГЭОТ АР-Медиа, 2006.
25. Костюченко Г.И., Баркаган З.С. Диагностика и методы коррекции гипергомоцистеинемии в кардиологической, практике. Методические указания. М., 2003. 20 с.
26. Лекарственные средства, применяемые в акушерстве и гинекологии. Под ред. В.И.Кулакова, В.Н.Серова, Ю.И.Барашнева. М.: Издательский дом ГЭОТАР-МЕД, 2004.
27. Линева О.И., Нестеренко С.А., Цуркан С.В., Сизова Н.В. Патогенетические аспекты невынашивания беременности и принципы профилактики осложнений: Матер. 4-го Рос. научн. форума "Охрана здоровья<матери и ребенка 2002". М 2002; 222—223.
28. Лычев. Диагностика и лечение диссеминированного внутрисосудистого свертывания крови. М. Изд-во "Медицина". 1993 г. 160 с.
29. Макацария А.Д. Низкомолекулярный' гепарин и тромбофилитические состояния в акушерстве. М.: АдамантЪ, 2002.
30. Макацария А.Д., Белобородова Е.В., Баймурадова* С.М., Бицадзе В.О. Гипергомоцистеинемия и осложнения беременности. М:: ТРИАДА-Х,., 2005.
31. Макацария А.Д., Бицадзе В.О. и др. Антифосфолипидный синдром — иммунная тромбофилия в акушерстве и гинекологии. М., «Триада-Х», 2007, 556с.
32. Макацария А.Д., Бицадзе В.О. Тромбофилии и противотромботическая терапии в акушерской практике. М.: Триада-Х, 2003. 904 е.
33. Макацария А.Д., Бицадзе В.О. Тромбофилические состояния в акушерской практике. М: Russo 2001; 219—285.
34. Макацария А.Д., Бицадзе В.О., Акиньшина С.В.Фармакотерапия в акушерстве и гинекологии. Применение низкомолекулярного гепарина вакушерской, гинекологической и онкологической практике Consilium* Medicum Том 07/N 7/2005
35. Макацария А.Д., Бицадзе В.О., Долгушина Н.В. и др. Низкомолекулярный гепарин и тромбофилические состояния в акушерстве. Под ред. А.Д. Макацария. М: Адамантъ 2002; 61—81, 130—153.
36. Манухин И.Б., Тумилович Л.Г., Геворкян. М.А. Клинические лекции по гинекологической эндокринологии.- М.: «Медицина».- Информационное агенство.- 2001.
37. Матвеева Т.Е.; Бицадзе В.О., Баймурадова С.М. и соавт. Основные принципы ведения беременности у женщин с синдромом потери плода и тромбофилией в анамнезе.// Акушерство и гинекология. 2003.- №.4.- с. 26-30.
38. Милованов А.П. Патология системы мать—плацента—плод: Руководство для врачей. М: Медицина 1999; 448.
39. Момот А.П. Патология гемостаза принципы и алгоритмы клинико-лабораторной диагностики. СПб., 2006.
40. Мурашко Л.Е., Ахмедова Е. М., Бадоева Ф. и др. Тромбофилические мутации, гипергомоцистеинемия у женщин с гестозом. Пробл беременности 2002; 6: 44—48.
41. Назаренко Г.И., Кишкун А.А. Клиническая оценка результатов лабораторных исследований. М., 2006.
42. Насонов Е.Л., Алекберова З.С., Калашникова Л.А. и др. Антифосфолипидный синдром (синдром Hughes): 10 лет изучения в России // Клин. мед. — 1998. — № 2. — С. 411.
43. Озолиня Л.А. .Шайкова Д.А. Роль гипергомоцистеинемии в развитии синдрома задержки роста плода Гинекология N03 том 10/2008 Гормональная контрацепция и гормональная терапия http://con-med.ru/magazines/special/gynaecology/article/15880
44. Папаян Л.П. Новое в представлении процесса свертывания крови // Трансфузиология. 2004. Т. 5, № 3. С. 7-22.
45. Петрейков Е.Р. Клиническая эффективность предгравидарной подготовки пациенток с синдромом потери плода и тромбофилией. // Врач, 2008г.-№1. с.66-70.
46. Плоткин Д.В., Поварихина О.А. Современные средства лекарственной гемостатической терапии. «ФАРМиндекс-Практик» 2004; 6:40-6.
47. Ранние сроки беременности. Под ред. Радзинского В.Е., Оразмурадовой А.А. М.: МИА, 2005.
48. Савельева Г.М., Ефимов B.C., Кашежева А.З. Осложненное течение беременности и гипергомоцистеинемия. // Акуш и гин 2000; 3: 3—5.
49. Самбурова Н.В. Клиническое значение контроля маркеров активации свертывания крови при проведении ггротивотромботической терапии у беременных, рожениц и родильниц с тромбофилией // Автореф. дис. канд. мед. наук М., 2008. 26с.
50. Самбурова Н.В. Клиническое значение применения молекулярных маркеров тромбофилии в акушерстве. // Врач, 2008г.-№1.- с.64-66.
51. Сердюк Г.В., Баркаган З.С. Применение низкомолекулярного гепарина надропарина (Фраксипарина) при беременности. Трудн. пациент. 2006; 2: 4.
52. Серов В.Н. Плацентарная недостаточность. Трудный пациент. 2005; 3 (2): 17-20.
53. Сидельникова В.М>. Актуальные проблемы невынашивания беременности. Цикл клинических лекций. М 2000; 11—23.
54. СидельниковаВ.М. Антифосфолипидный синдром в акушерской практике // Новые медицинские технологии в акушерстве, гинекологии и неонатологии / под ред. Т.А.Федоровой. М., 2005. С. 39-45.
55. Сидельникова В.М. Привычная потеря беременности. — М.: Триада—X, 2002. —304 с.
56. Сидел ьникова В.М. Привычное невынашивание беременности. http://wvvw.rlsnet.iVarticles408.htm
57. Сидельникова В.М. Эндокринология беременности в норме и при патологии // М.: МЕДпресс-информ, 2007. 352с.
58. Сидельникова В.М., Кирющенков П.А. Гемостаз и беременность. — М.: Триада-Х, 2004.
59. Сидорова- И.С., Макаров И.О." Клинико-диагностические аспекты фетоплацентарной недостаточности. М.: МИА, 2005.
60. Скворцова М.Н., Медведев М.В. УЗИ в ранние сроки беременности. В кн.: Клиническое руководство по ультразвуковой диагностике. Под ред. В.В. Митькова, М.В. Медведева. II том. М: Видар 1996; 9—28.
61. Стрижаков А.Н., Игнатко И.В., Рыбин М.В. Принципы патогенетической терапии при нарушениях состояния плода на фоне осложненного течения беременности. Вопр. гинекол., акуш. и перинатол. 2006; 5 (3): 5-14.
62. Сухих Г.Т., Файзуллин JI.3., Мурашко J1.E. и др. Тромбофилические мутации, гипергомоцистеинемия у женщин с гестозом. Материалы 1П Российского форума «Мать и дитя». М 2001; 212—213.
63. Тетруашвили Н.К., Сидельникова В.М. Оценка эффективности Транексама при начавшемся выкидыше http://onionamed.ru/docs/doc3.html
64. Тютюник B.JI. Тактика ведения беременных при плацентарной недостаточности инфекционного генеза. Рус. мед. журн. 2006; 14 (18): 1307-10.
65. Adamsen S., Bendix J., Kallehave F. et al. Clinical practice and evidence in endoscopic treatment of bleeding peptic gastroduodenal ulcer // Scand. J. Gastroenterol. 2007. - Vol. 42, № 3. - P. 318-323.
66. Aframian D.J., Lalla R.V., Peterson D.E. Management of dental patients taking common hemostasis-altering medications // Oral Surg. Oral Med. Oral Pathol. Oral Radiol. Endod. 2007. - Vol. 103, Suppl: S45. - P. 1-11.
67. Asherson R.A., Cervera R., Piette J.G., Shoenfeld Y. The antiphospholipid syndrome: history, definition, classification, and differencial diagnosis / // Boca Raton. — 1996. — № 5. — P. 312.
68. Astedt В., Sheppard B.L., Soma H. Tranexamic acid: a potent inhibitor of fibrinolysis. — ADIS International: Osaka, 1991. 30 p.
69. Aubard Y, Darodes N, Cantaloube M. Hyperhomocysteinemia and pregnancy-review of our present un derstanding and therapeutic implications. Eur J Obstet Gynecol Reprod Biol 2000; 93 (2): 157-65.
70. Avivi L, Lanir N., Hoffman R., Brenner B. Hyperhomocysteinemia is common in patients with antiphospholipid syndrome and may contribute to expression of major thrombotic events / // Blood Coagul. Fibrinolysis. — 2002. — № 13 (2).1. P. 169—172.
71. Baric D., Biocina В., Unic D. et al. Topical use of antifibrinolytic agents reduces postoperative bleeding: a double-blind, prospective, randomized study //Eur. J. Cardiothorac. Surg. 2007. - Vol. 31, № 3. -P. 366-371.
72. Bechstein W.O., Strey C. Local and systemic hemostasis in surgery // Chirurg.2007. Vol. 78, № 2. - P. 95-96, 98-100.
73. Benirschke К. Цитогенетика в репродуктивной эндокринологии.- В" кн.: «Репродуктивная эндокринология».- М.: «Медицина».-1998.- С. 354-421.
74. Bergqvist D, Agnelli G, Cohen AT et al. Duration of prophylaxis against venous thromboembolism with enoxaparin after surgery for cancer. N Eng J Med 2002; 346: 975-80.
75. Berman J., Girardi G., Salmon J.E. TNF-alpha is a critical effector and a target for therapy in antiphospholipid antibody-induced pregnancy loss // J. Immunol.2005. — № 174 (1). — P. 485—490:
76. Brenner B. Inheridited thrombophilia and pregnancy loss. Thrombos Haemostas 1999; 82(2): 634-41.
77. Brown J.R., Birkmeyer N.J., O'Connor G.T. Meta-analysis comparing the effectiveness and adverse outcomes of antifibrinolytic agents in cardiac surgery // Circulation. 2007. - Vol. 115, № 22. - P. 2790-2792.
78. Caglar G.S., Tasci Y., Kayikcioglu F. et al. Intravenous tranexamic acid use in myomectomy: A prospective randomized double-blind placebo controlled study // Eur. J. Obstet. Gynecol. Reprod. Biol. 2007. - May 10; Epub ahead of print.
79. Chauhan S., Gharde P., Bisoi A. et al. A Comparison of aminocaproic Acid and Tranexamic Acid in Adult Cardiac Surgery // Ann. Card. Anaesth. 2004. — Vol. 7, № 1. — P. 40-43.
80. Chingale A., Eisenhut M., Gadiraju A. et al. A neonatal presentation of factor V deficiency: a case report // BMC Pediatr. 2007. - Vol. 21, №7. - P: 8.
81. Clark D. Critically examining the immunologic causes of recurrent miscarriage// Medscape women's Health.-1999.- 4 (3).
82. Coppola A., Simone C.D., Palmieri N.M. et al. Recombinant activated factor VII for hemostatic cover of orthopedic interventions in a girl with thrombocytopenia with absent radii syndrome // Blood Coagul. Fibrinolysis. -2007. Vol. 18, № 2. - P. 199-201.
83. Coulam C.B., Stephenson M., et al. Immunotherapy for recurrent pregnancy loss: Analysis of results from clinical trials// Amer. J. Reprod. Immunol.-1996.- 35.- P. 352-359.
84. Couto E., Barini R., Nomura M.L., Annichino-Bizzacchi. J.M. Methylene tetrahydrofolate reductase gene mutation together with anticardiolipin antibody duing pregnancy: a case report // San Paulo Med. J. — 2002. — № 120 (5). — P. 152—153.
85. Cris J.C., Mercier E., Quere I. et al. Low molecular- weight heparin versus low-dose aspirin in women with one fetal loss and a constitutional thrombophilic disorder //Blood. 2004. V. 103. P. 3695-3699.
86. Czajkowski K, Sienko J, Mogilinski M et al. Uteroplacental circulation in early pregnancy complicated by threatened abortion supplemented with vaginal micronized progesterone or oral dydrogesterone. Fertil Steril. 2007; Mar;87(3)613-8.
87. De Falco M, Pollio F, Scaramellino M et al. Homocysteinaemia during pregnancy and placental disease. Clin Exp Obstet Gynecol 2000; 27 (3-4): 188-90.
88. De Larranaga G.F., Remondino G., Alonso B.S., Voto L. Soluble thrombomodulin levels among women with a history of recurrent pregnancy loss, with or without antiphospholipid antibodies // Blood Coagul. Fibrinolysis. — 2005,—№ 16(1). —C.31—35.
89. Di Nisio M., Peters L., Middeldorp S. Anticoagulants-for the treatment of recurrent pregnancy, loss in women without' antiphospholipid. syndrome, // Cochrane Database Syst. Rev. — 2005. — №>18 (2): — CD004734.
90. Drife J. Thromboembolism: Reducing maternal death and disability during pregnancy // Br. Med. Bull. — 2003. — № 67 (1). — PI 177—190.
91. Duangrat G., WongsriK., Pongpaibul Y. Spectrofluorimetric determination of tranexamic acid in hydrogel patch formulations by derivatization with naphthalene-2,3-dicarboxaldehyde/cyanide // J. Cosmet. Sci. — 2007. — Vol. 58, №3.-P. 215-227.
92. Duckitt K. Medical management of perimenopausal menorrhagia: an evidence-based approach // Menopause Int. 2007. - Vol. 13, № 1. - P. 14-18.
93. Duhaut P., Berruyer M. Pincde L. et al. Anticardiolipin antibodies and giant cell arteritis. A prospective, multicenter casccontrol study // . Arthritis and Rheum. — 1998. — № 41. — P. 701.,
94. El-Aroud К A, Abushoffa: AM, Abdellatef HE. Spectrophotometry and spectrofluorimetric methods for the determination of tranexamic acidi in pharmaceutical formulation // Chem. Pharm. Bull. (Tokyo). 2007. - Vol; 55, №3. -P. 364-367.
95. Erkan D., Lockshin M.D. How much warfarin is enough in APS related thrombosis? // Thromb.- Res. — 2004: — №114 (5-6). — P. 435—442.
96. Furst W, Banerjee A, Redl H. Comparison of structure, strength and cytocompatibility of a fibrin matrix , supplemented either with tranexamic acid . or-aprotinin // J. Biomed. Mater. Res. B. Appl. Biomater. 2007. — Vol. 82, № 1.-P. 109-114.
97. Galli M., Barbui Т. Antiphospholipid syndrome: clinical and diagnostic utility of laboratory tests // Semin. Thromb. Hemost. — 2005. — № 31 (1). — P. 17—24'.
98. Gallus A.S. Management options for thrombophilias // Semin. Thromb. Hemost. —2005. —№31 (1). —P. 118—126.
99. Genievskaya M., Makatsaria A. Low molecular weight heparin (Fraxiparine) as longterm single agent therapy in pregnant with antiphospholipid syndrome. 16-th Congress on thrombosis and haemostasis, Porto 2000.
100. Giuffre G., Caputo G., Misso S. et al. Platelet-rich plasma treatment and hemostasis in patients with hemorrhagic risk // Minerva Stomatol. 2006. — Vol. 55, № 11-12. - P. 599-609.
101. Greaves M;, Watson H.G. Approach to the diagnosis and management of mild bleeding disorders // J. Thromb. Haemost. 2007. - Vol. 5, Suppl 1. - P. 167-174.
102. Guba S.C., Fonseca V., Fink L.M. Hyperhomocysteinemia and thrombosis. Sem Thromb Haemost 1999; 25: 3.
103. Gunaydin В., Ozkose Z., Pezek S. Recombinant activated factor VII and epsilon aminocaproic acid treatment of a patient with Glanzmann's thrombasthenia for nasal polipectomy // J. Anesth. 2007. - Vol. 21, № 1. - P. 106-107.
104. Hanif M., Nourei S.M., Dunning J. Does the use of topical tranexamic acid in cardiac surgery reduce the incidence of post-operative mediastinal bleeding? // Interact. Cardiovasc. Thorac. Surg. 2004. - Vol. 3, № 4. - P. 603-605.
105. Heilmann L., von Tempelhoff G.F., Pollow K. Antiphospholipid syndrome in obstetrics. II GlinAppl Thromb Hemost., 2003;9:p.l43-150.
106. Hemostasis and Thrombosis 2nd Edition. T.G. DeLougheiy. Landes Bioscience p.218. 2004.
107. Hemostasis and Thrombosis. Basic Principles and Clinical Practice. Editors: Robert W. Colman and others. 2001.
108. Hill J.A. Recurrent pregnancy loss// Kistner's Gynecology womens Health.-7th ed.- Mosby.- 1999.
109. Home AW, Alexander CI Recurrent miscarriage. // J Fam Plann Reprod Health Care. 2005 Apr;31(2): 103-7.
110. Hurskainen R., Grenman S., Komi I. et al. Diagnosis and treatment of menorrhagia // Acta Obstet. Gynecol. Scand. 2007. - Vol. 86, № 6. - P. 749757.
111. Jilma В., Kamath S., Lip G. Y.H. Antithrombotic therapy in special circumstances // BMJ. — 2003. — V. 326. — P. 37—40.
112. Kdous M., Hachicha R., Lombroso R., Gallardo G. Antiphospholipid antibodies and pregnancy // Tunis Med. — 2005. — V. 83 (1). — P. 1—5.
113. Kimber S. Molecular in interaction at the maternal-embryonic interface during the early phase of implantation// Semin. Reprod. Med.- 2000.- 18(3).-237-253.
114. Kouides P. A., Kadir R.A. Menorrhagia associated % with laboratoiy abnormalities of hemostasis: epidemiological, diagnostic and therapeutic aspects // J. Thromb. Haemost. 2007. - Vol. 5, Suppl 1. - P. 175-182.
115. Kujovich J Thrombophilia and pregnancy complications. // Am J Obstet Gynecol 2004 Aug;191(2):412-24.
116. Kupferminc MJ, Eldor A, Steimen N et al. Increased flequency of genetic thrombophilias in women with complications of pregnancy. N Engl J Med 1999; 340: 9-13.
117. Lassere M., Empson M. Treatment of antiphospholipid syndrome in pregnancy — a systematic review of randomized therapeutic trials // Thromb. Res. —2004. —V. 114 (5—6).—P. 419—426.
118. Lee R.M., Brown M.A., Ward K., Nelson L., Branch D.W., Silver R.M. Homocysteine levels in women with antiphospholipid syndrome and normal fertile controls / // J. Reprod. Immunol. — 2004. — V. 63 (1). — P. 23—30.
119. Levine MN, Lee AEE. Risk assessment and primary VTE Prevention in the cancer patients. Pathophysiol Haemostas Thrombos 2003; 33 (1): 36-42.
120. Levy J.H. Anti-inflammatory strategies and hemostatic agents: old drugs, new ideas // Hematol. Oncol. Clin. North. Am. 2007. - Vol. 21, № 1. - P. 89101.
121. Lin X., Gao E.S., Li D. et al. Preventive treatment of intrauterine device-induced menstrual blood loss with tranexamic acid in Chinese women // Acta Obstet. Gynecol. Scand. 2007. - Vol. 86, № 9. - P. 1126-1129.
122. Lindoff C, Rybo G., Astedt B. Treatment with tranexamic acid during pregnancy, and the risk of thrombo-embolic complications. Thromb Haemost 1993; 2; 70(2). 238-40.
123. Lindqvist P., Merlo J. Low molecular weight heparin for repeated pregnancy loss-is based on solid evidence // Thromb. Haemost. 2005. V. 3. P. 221-223.
124. Lindqvist P., Merlo J. Low molecular weight heparin for repeated'pregnancy loss-is based on solid evidence // Thromb. Haemost. 2005. V. 3. P. 221—223.
125. Maddali M.M., Rajakumar MIC. Tranexamic Acid and primary coronary artery bypass surgery: a prospective study // Asian Cardiovasc. Thorac. Ann. -2007.-Vol. 15, №4.-P. 313-319.
126. Marai I., Tincani A., Balestrieri G., Shoenfeld Y. Anticardiolipin and anti-beta-2-glycoprotein I antibodies / // Autoimmunity. — 2005. — V. 38 (1). — P. 33—38.
127. Marai I., Zandman-Goddard G., Shoenfeld Y. The systemic nature of the antiphospholipid syndrome // Scand. J. Rheumatol. — 2004. — V. 33 (6). — P. 365—372.
128. Mehr-Aein A., Davoodi S., Madani-Civi M. Effects of tranexamic Acid and autotransfusion in coronary artery bypass // Asian Cardiovasc. Thorac. Ann. — 2007.-Vol. 15, № 1. — P. 49-53.
129. Miesbach W., Scharrer I. The antiphospholipid syndrome // Dtsch. Med. Wochenschr. — 2004. — V. 129 (47). — P. 2547—2552.
130. Molenaar I.Q., Warnaar N., Groen H. et al. Efficacy and safety of antifibrinolytic drugs in liver transplantation: a systematic review and metaanalysis // Am. J. Transplant. 2007. - Vol. 7, № 1. - P. 185 -194.
131. Molloy D.O., Archbold H.A., Ogonda L. Et al. Comparison of topical fibrin spray and tranexamic acid on blood loss after total knee replacement: a prospective, randomised controlled trial // J. Bone Joint. Surg. Br. — 2007. — Vol. 89, №3. -P. 306-309.
132. Mori Т., Aisa Y., Shimizu T. et al. Hepatic veno-occlusive disease after tranexamic acid administration in patients undergoing allogeneic hematopoietic stem cell transplantation // Am. J. Hematol. 2007. - Vol. 82, № 9. p. 838839.
133. Nishiguchi Т., Kobayashi T. Antiphospholipid syndrome: characteristics and obstetrical management // Curr. Drug Targets. — 2005. — V. 6 (5). — P. 593—605.
134. Ozturk O., Saridogan E., Jauniaux E. Drug intervention in early pregnancy after assisted reproductive technology // Reprod. Biomed. Online. — 2004. — V. 9 (4). —■ P. 452—465.
135. Patatanian E., Fugate S.E. Hemostatic mouthwashes in anticoagulated patients undergoing dental extraction // Ann. Pharmacother. 2006. — Vol. 40, № 12.-P. 2205-2210.
136. Picciano M.F. Is homocysteine a biomarker for identifying women at risk of complications and adverse pregnancy outcomes? Am* J Clin Nutr 2000; 71: 4: 857—858.
137. Pinto S., Fidalgo Т., Marques D. et al. Hyperhomocysteinemia and methylenetetrahydrofolate reductase (MTHFR) mutations in patients with stroke. 16-th Congress on thrombosis and haemostasis, Porto 2000.
138. Price D.T., Ridker P.M. Factor V Leiden mutation and the risks for thromboembolic disease. A clinical perspective // Ann. Intern. Med. — 1997.1. V. 127.—P. 895.
139. Quenby S., Mountfield S., Cartwright J.E. et al. Effects of low -molecular-weight heparin unfractionated heparin on trophoblast function. // Obstet. Gynecol. 2004. V. 104. P. 354-361.
140. Rey E., Kahn S.R., David M., Shrier I. Thrombophilic disorders and fetal loss: a meta-analysis // Lancet. 2003. V. 362. P. 901-908.
141. Ronin-Walknowska E., Sipak-Szmigiel O. Immunological aspects of premature termination of pregnancies // Med. Wieku Rozwoj. — 2003. — V. 7 (3) (Suppl 1). —P. 65—78.
142. Salgado A., Boveda J.L, Monasterio J., et al. ' Inflammatory mediators andtheir influence on hemostasis. Haemostasis. 1994; 24: 132-138.f
143. Sarris I., Arafa A., Konaris L. et al. Topical use of tranexamic acid to control perioperative local bleeding in gynaecology patients with1 clotting disorders: two cases // Haemophilia. 2007. - Vol. 13, № 1. - P. 115-116.
144. Shapiro F., Zurakowski D., Setlina N. Tranexamic acid diminishes intraoperative blood loss and transfusion in spinal fusions for duchenne muscular dystrophy scoliosis // Spine. 2007. - Vol. 32, № 20. - P. 2278-2283.
145. Spaanderman М.Е., Ekhart Т.Н., van Eyck J. et al. Latent; hemodynamic abnormalities in svmptom-free women with a history of preeclampsia / // Am. J. Obstet; Gynecok —2000;— V. 182 (1); pt i. — PI 101—107.
146. Srinil S., Jaisamrarn U.Treatment of idiopathic menorrhagia with tranexamic acid // Med. Assoc. Thai. 2005. - Vol. 88, Suppl. 2. - S1-S6:
147. Tengborn L. Fibrinolytic inhibitors in the management of bleeding disorders //Treatment of Hemophilia. 2007.-№ 42 : - 15 p;
148. Triolo G., Ferrante A., Accardo-Palumbo A., Ciccia F. et all IVIG in APS pregnancy / // Lupus. — 2004. — V. 13 (9). — P. 731 —735.
149. Walch KT, Huber JC. Progesterone for recurrent miscarriage: truth and deceptions. Best Pract Res Clin Obstet Gynaecol. 2008 Apr;22(2):375-89.
150. Walch K., Grinm C. et all. A polymorphism of the plasminogen activator inhibitor-1 gene promoter and the polycystic ovary syndrome.// Eur J Obstet Gynecol Reprod Biol. 2005 Nov 1;123(1):77-81.
151. Walken D. The use of LMWH in pregnancies at risk: new evidence or perception? // Thromb. Haemost. 2005. № 4. V. 3. P. 778-779.
152. Wilkins-Haug L. // OBG management. — 2003 — V. 15. — № 4.
153. Wilson W.A. Antiphospholipid syndrome // Rheum. Dis. Clin, of N. Amer. — 2001. —V. 27. —P. 3.
154. Wilson W.A., Charavi A.E., Koike T. et al. International consensus statement on preliminary classification criteria for definite antiphospholipid syndrome: report of an international workshop // Arh. Rheum. — 1999. — V. 42. —P. 1309—1312.
155. Yasuda S. Pathogenic roles of anti-beta2-GPI antibody in patients with antiphospholipid syndrome // Nihon Rinsho Meneki Gakkai Kaishi. — 2004. — V. 27 (6). —P. 373—378.
156. Zhao J1 et all. Correlation between 4G and 5G genetypes distribution of plasminogen activator inhibitor-1 gene polymorphism in its promoter region with polycystic ovarian syndrome.// Zhonghua Fu Chan Ke Za Zhi. 2005 Aug;40(8):528-31.У