Автореферат и диссертация по медицине (14.01.15) на тему:Системное изучение атерогенеза и патогенетических механизмов ишемического инсульта головного мозга

МИНИСТЕРСТВО ЗДРАВООХРАНЕНИЯ УКРАИНЫ ХАРЬКОВСКИЙ ИНСТИТУТ УСОВЕРШЕНСТВОВАНИЯ ВРАЧЕЙ

РГБ ОД

:: О ДЬН 1.997

ГРИГОРОВА ИРИНА АНАТОЛЬЕВНА

УДК 616.13-004.6-02-092:616.831-005.11577.158

СИСТЕМНОЕ ИЗУЧЕНИЕ АТЕРОГЕНЕЗА И ПАТОГЕНЕТИЧЕСКИХ МЕХАНИЗМОВ ИШЕИИЧЕСКОГО ИНСУЛЬТА ГОЛОВНОГО МОЗГА

14.01.15 - Нервные болезни

АВТОРЕФЕРАТ диссертации на соискание научной' степени доктора медицинских наук

ХАРЬКОВ - 1997

Диссертация является рукописью

Работа выполнена в Харьковском институте усовершенствования вра1

Научный консультант:

Заслуженный деятель науки Украины, лауреат Государственн премии Украины, доктор медицинских наук, профессор Дубенко Евген Григорьевич. Харьковский государственный медицинский университе зав.кафедрой нервных болезней.

Официальные оппоненты:

Доктор медицинских наук, профессор Дзяк Людмила Антоновн Днепропетровская медицинская академия, зав.кафедрой нервных боле: ней и нейрохирургии

Лауреат Государственной премии, доктор медицинских наук, пр< фессор Зозуля Иван Саввович. Киевская медицинская академия поел* дипломного образования, зав. кафедрой скорой и неотложной медицин! кой помощи

Доктор медицинских наук, профессор Грицай Наталья Николаев» Украинская стоматологическая академия, г. Полтава, зав. кафедр< нервных болезней.

Ведущее учреждение - Украинский НИИ геронтологии АМН Украиш

Защита диссертации состоится " &/2 тЛ- 1997

Е часов на заседании специализированного у «юного совет

Д. 02. 05. 01 при Харьковском институте усовершенствования врачей нистерства здравоохранения Украины по адресу: 310176 г. Харько! ул.Корчагинцев, 58.

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке Харьковског института усовершенствования врачей.

Автореферат разослан " Ученый секретарь

специализированного ученого совета

доктор медицинских наук, профессор В. Д. ДЕМЕНКС

0БЫ4Я ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

Введение

В настоящее время среди приоритетных проблем клинической нев-злогии сосудистые заболевания головного мозга прочно удерживают 1дирумдее положение. В связи с продолжающимся ростом церебро-юкулярной патологии на территории Украины и в зарубежных странах »рушения мозгового кровообращения имеют не только медицинское, но социально-экономическое значение (П.В. Волошин, 1996; В. Д. Демен-199В; Л. А. Дзяк с соавт., 1996; Е. Г. Дубенко, 1996; I.C. Зозуля l cniBaBT., 1996; М. Б. Маньковський 3i сгпвавт., 1996; А. Е. Руде-со с соавт. ,1997; Н.Р. Adams et all.,1994; N. Anderson et all., 376; R.J. Wityk et all., 1994). Наиболее распространенным и тяжй-,!М сосудистым поражением головного мозга является инсульт, преп-¡пцественно атеросклеротического генэза. Несмотря на фундаментальность исследований, посвященных проблеме атерогенеза и ишемическо-э мозгового инсульта (НИ) (Н.К. Боголепов, 1971; Ф. И. Василенко, 390; Н. В. Верещагин, 1980; Б. С. Виленский с соавт., 1980; С. II ¡.ничук, 1996; H.H. Грицай, 1986; М. М. Ищенко, 1984-1996; А.Г. гсауров, 1988-1997; П. Г. Скоч1й, 1990-1995; Е. И. Гусев, 1991395, В. Н. Миртовская, 1991-1996) многие аспекты развития атеросх-эроза и его осложнений изучены недостаточно.

Актуальность проблемы

До настоящего времени не получили должного освещения вопросы заимодействия нервней и других функциональных систем в динамике азвития ИИ, позволяющие подойти к изучению данной проблемы с по-иции не одной изолированной структуры, а системной деятельности рганизма в целом. К наиболее значимым факторам риска и развития теросклероза в настоящее время относят длительный стресс, небла-оприятную наследственность по обмену веществ и сосудистым заболе-аниям, гиподинамию, избыточную массу тела, гиперкоагуляцию к, собекно, гиперлипидемлю (Ю. Л. Курако, 1993-1996; В. Д. Хобта, 996; ЮЛ. Головченко, 1991-1996; В. Д. Билык, 1984-1996; E.H. Пан-енко, 1990-1996).

Благодаря современным достижениям фундаментальной биохимии тало известно, что жизнеспособность мозговой ткани в ишемизирован-ой зоне определяется нарушением метаболизма, которое преобладает ад гемодинамическими расстройствами. На модели мозговой ишемии становлено, что одним из главных механизмов повреждения органов и

тканей является нарушение свободно-радикального окисления лили (СРО) с усилением процесса перекисного окисления липидов (П (М. В. Биленко, 1980-1989; И. Ш. Весельский, 1988-1997; Ф. 3. Меерс 1981; Н.П. Таранова, 1988; G. Domanig et all., 1994; Т. Funaha et all., 1994).

Однако до настоящего времени отсутствуют данные о комплекс изучении окислительно-восстановительных процессов (ОВП), микро мального окисления (МО), окислительного фосфорилирования (0 биоэнергетики, лежащих в основе функционирования и обмена веще (белкового, жирового, углеводного) в клеточных структурах и фор рующих развитие свободно-радикальной патологии (СРП) при атеро неза и ишемическом инсульте, а также об их взаимосвязи с нейро моральными и адаптивными процессами организма: биогенными моноа нами, нейромедиаторнымн аминокислотами, рецепторным аппаратом, рмональной и иммунной системой, пулом макро- и микроэлементов.

Отсутствие полисистемного изучения атерогенеза, различных з ньев гомеостаза и метаболизма в корреляции с клиническими синд мами в динамике острого периода ИИ, формирования патогенетичес механизмов данного заболевания свидетельствует о необходимо изучения и уточнения многих аспектов данной проблемы с учетом лостности организма, многоуровневой системы регуляции функций, в имосвязи, взаимозависимости процессов в органах, тканях и сис мах, что и определило актуальность настоящего исследования.

Связь работы с научными планами,программами и темами

Диссертация выполнена соответственно государственным компл сным межведомственным программам "Профилактика заболеваний и $ мирование здорового образа жизни населения Украины на период 2000 года" и ведомственной программы "Сосудистые заболевания го вного мозга", планов научных достижений Харьковского инстит усовершенствования врачей и Украинского НИИ клинической и экспе ментальной неврологии и психиатрии "Разработать принципы интенс ной терапии и вторичной профилактики сосудистых заболеваний гол ного мозга, обусловленных атеросклерозом и гипертонической бол нью на основе их клинико-патогентических особенностей" (и ОК. 92.25. 098).

Цель работы

Разработка концептуальной модели формирования атерогенез патогенетических механизмов развития ИИ головного мозга в ост периоде заболевания на основании клиншсо-биохимического изуче

клинике и эксперименте функционального состояния различных сис-5М и органов с целью оптимизации диагностических, прогностических лечебных мероприятий.

Основные задачи исследования

1. Изучить клшшко-неврологические и клинико-параклинические зитерии ИИ головного мозга в зависимости от локализации процесса, арактера структурных нарушений головного мозга, тяжести состояния, отсоединившихся осложнений и исходов заболевания.

2. В эксперименте изучить патогенетические механизмы формиро-ания модельного атерогенеза: состояние биогенных моноаминов, их эедшественников, нейромедиаторных аминокислот; обмен фосфолипидов

ПОЛ; состояние МО; антиоксидантной системы (АОС) и ОВП; оценка *утриклеточной медиации, гормонального статуса, фонда макро- к 1кроэлементсв, белкового обмена, дофаминовых, серотониновых, ад-эналовых, глюкокортикоиднкх рецепторов.

3. На основании сопоставления динамических клинико-биохимиче--шх данных изучить формирование патогенетических механизмов у бедных с ИИ в остром периоде заболевания: состояние биогенных- мсно-линов и нейромедиаторных аминокислот, плазменно-клеточные измене-ля липкдного обмена и микровязкость мембран эритроцитов, оксидан-io-АОС, ОВП, биоэнергетического гомеостаза, определить схорост:-гарения организма,гормональный статус, пул макро- и микроэлемен-эв, перестройку иммунной реактивности и неспецифических факторов а щиты.

4. Провести комплексную оценку и выявить корреляционную зави-лмость между клинико-функциональными, биохимическими и биофизичес-ями показателями, сопоставить выраженность и направленность пато-эгических изменений, определяющих течение, прогноз ИИ и выявить аиболее атерогенные показатели у больных в динамике заболевания.

5. Оценить информативность экспериментально-клинических пока-ателей и создать метаболически обоснованную концептуальную модель атогенетических механизмов атеросклероза и ИИ.

В. На основании системного изучения организма с целью оптими-ации терапии и профилактики осложнений разработать комплекс меро-риятий, направленных на повышение антирадикальной защиты организ-а и стабилизацию мембран клеточных структур.

Научная новизна полученных результатов

Впервые на основании комплексного системного изучения белко-ого, жирового и углеводного обменов в эксперименте изучены пато-

генетические механизмы атеросклероза в условиях формирования СР1

Впервые изучено состояние МО, ОФ, обмена аминокислот, дофал новых (Д1,2-Р), глюкокортикоидных (ГКР), серотониновых (С1,2-Р) адренорецепторов (а1, а2, Д-АР), уточнены особенности метаболии биогенных моноаминов и их предшественников, фосфолипидов, циклив ских нуклеотидов и внутриклеточной медиации, состояние гормонам ного и ферментативного статуса, маркерных внутриклеточных стру тур, формирование пула макро- и микроэлементов у животных с холе териновой и сочетанной моделью атеросклероза.

Впервые у больных с церебральным ИИ в остром периоде забол вания определена динамика состояния лкпидзависимых лейкоцитов уточнена роль плазменных факторов липидного обмена и микровязкос мембран эритроцитов. На основании изменений жирового и белковс обменов впервые создана диагностически-прогностическая система р ска тромботических осложнений у больных с ИИ.

Впервые у больных с ИИ изучена динамика состояния организма помощью новых высокочувствительных биофизических методов (электр отрицательности ядер буккального эпителия (ЗОЯ) и биохемилюмине ценция (БХЛ)), которые адекватно отражают скорость старения орг низма, интенсивность СРО липидов и являются прогностически знач мыми в плане оценки степени тяжести состояния больных и усугубл ния атеросклеротических процессов.

Комплексно на молекулярном, субклеточном, организмениом уровн изучено состояние клеточных мембран по состоянию оксидантно-АО определена активность и выяснена роль органоспецифических марке ных мембранозависимых ферментов, отражающих ОВП, биоэнергетическ процессы, ОФ и показана тесная корреляционная связь состояния вн тренних органов с развитием атерогенеза и ИИ.

Впервые в динамике церебрального ИИ в плазме крови, эритрои тах, спинномозговой жидкости и волосах определено формирование п ла микроэлементов и их роль в патогенезе заболевания, установле их высокая корреляционная связь с динамикой активности ферментов органах и тканях.

Показаны различия выраженности и направленности изменена характеризующих перестройку клеточного и гуморального звеньев л мунной системы и неспецифических факторов защиты в зависимости степени тяжести состояния больных. Установлено, что при ИИ наб; даются аутоиммунные, а при лечении - аутостабилизируюдие процесс выраженность которых зависит от степени мембранных нарушений, *

тределяет течение и исход заболевания.

Впервые на основании экспериментально-клинических исследова-яй создана концептуальная, метаболически обоснованная модель формования атерогенеза и патогенетических механизмов ИИ и показано, го в основе полиоргакных нарушений лежит мембранная патология, азвившаяся вследствие СРП и эвдотоксикоза, - о чем свидетельствует шряжение функции монооксигеназной системы (МОС) эндоплазматичес-эй сети печени.

Динамический анализ характера клинических, инструментальных, ^химических, биофизических данных и анализ их в зависимости от гепени тяжести, исхода ИИ, возраста больных, локализации пораже-1я мозговых структур позволил выделить наиболее информативные, маркерные" диагностически-прогностические признаки.

Это дало нам возможность на раннем этапе заболевания предоп-эделить течение и исход заболевания и индивидуально скорригиро-ать лечебные мероприятия в течение острого периода заболевания.

Практическое значение работы

На основе клинических, инструментальных и биохимически-биефи-меских критериев усовершенствована диагностически-прогностичег--гя система острого периода ИИ.

Выделена совокупность качественных и количественных показатели липидов, ЛП и КА, специфических для оценки риска развития тро-5отических осложнений у больных с ИИ.При этом увеличение уровня : на 24-83%, ХСЛПНП - на 70-201%, КА - на 150-450% при одновре-энном уменьшении ХСЛПОНП - на 32-62% у больных с ИИ развиваются эомботические осложнения.

Модифицирован цитохимический метод определения липидсодеряс, -;1Х лейкоцитов, позволивший выявить повышенное процентное содержаще ЛЛ, величина которого была обратно пропорциональной степени яжести заболевания и отражала защитно-приспособительные реакции. Зеспечивающие энергетические затраты организма, возможность вое-гановления метаболических процессов и степень естественной дезин-эксикации при ИИ.

Для определения состояния оксидантно-АОС, рекомендуется испо-ьзовать реакцию БХЛ сыворотки крови, отражавшую накопление проду-гов ПОЛ, показатели которой у больных с ИИ значительно превышают эрму. 0 возможности дезинтоксикации и элиминации свободных ради-алов, перекисей, гидроперекисей, альдегидов и кетоноз, обладающих ыраженным токсическим, мембраноповреждающнм действием, судить по

повышенному уровню глутатиона и сниженной активности пероксида:

Предложено использовать в качестве диагностически знат показателей нарушения ОВП организма при ИИ липидзависимые фер» ты: КФК и а-ГБДГ, содержание которых превышает норму.

В качестве нового, простого в исполнении, высокоинформатш го диагностически-прогностического биофизического метода обсл< вания больных с ИИ предложено определение процента ЭОЯ в пробе тивных клеток буккального эпителия, позволившего выявить сниж< энергетического состояния, увеличение биологического возр; больных по сравнению с паспортным (уменьшение процента ЭОЯ) также уточнение степени тяжести состояния больных с Ш.

Для выявления нарушений нейрогуморальной регуляции, ада] ционных механизмов, гормонального дисметаболизма, состояния хр< ческого стресса у больных с ИИ предложено определение биоге] моноаминов (НА и С),уровня ЮТ2а, ТхВг, кортизола, величины о ношения ТхВ2/ПЦ, показатели которых превышали контроль.

Рекомендуется судить о динамике и степени структу; метаболических нарушений, вызванных продуктами ПОЛ, по уровню ро- и микроэлементов в сыворотке крови, эритроцитах, ликворе и лосах у больных с ИИ, а также использовать их определение в д ностически-прогностических и экспертных целях при ИИ.

Предложено использовать показатели иммунорегуляторного ин са (Тх/Тс), повышение которого свидетельствует о снижений суп сорных механизмов и нарушении клеточного звена иммунитета. В к стве эффективных критериев нарушения гуморального иммунитета р мендуется определять уровень ЦИК, лимфоцитотоксичность, содерж ^Е, поскольку их показатели у больных с ИИ значительно превь: норму. Целесообразно также определять размеры ЦИК, так как уЕ чение их средних и мелких размеров свидетельствует о поврежда тканевом эффекте. Для определения состояния неспецифических фг ров защиты целесообразно использовать показатели фагоцитарного мунитета, АСЛ и концентрацию комплемента.

Предложенные метаболические маркеры основных повреждают компенсаторных механизмов при ИИ позволили дополнить арсенал диционных мероприятий десенсибилизирующими, адаптогенными, ме) ностабилизируодими и антирадикальными средствами, а также пре] тами, способствующими нормализации всех видов обменов (тан; Н-метил-Б-аспартат, селфотел, декстрофан, липостабил, кальм< а-токоферол, "БМБО+вит. Е", аевит, эбсилен, дефероксамин, гип<

ил, пикамилон, биобуст, нуклеос, стресс-Мастер, тотелити, эпифор, тимоген, тималин, Т-активин, вилазен, спленин, биосед и др. ).

На основании проведенных исследований написана монография Этиология и патогенетические механизмы модельного атерогенеза экспериментальные исследования)", в соавт. с Б. И. Григоровым, . М. Погореловым, В. Н. Зовским, В. И. Жуковым, В. В. Кулиш; созданы этодические рекомендации: "Кл1шчна характеристика, лакування та роф1лактика гшертошчних кризхв"(з1 ствавт. С. М. Ковалем, Б. 0. элосом, Ю. М. Васильевим); 2 руководства: "Руководство по скорой эдицинской помощи" (в соавт. с Л.П. Хименко, Ю. В. Белоусовыч, Е. Зайцевым и др. ) и "Ие-отложная скорая медицинская помощь. " Ру-зводство для врача (в соавт. с В. В. Никоновым, Е. И. Шапкиным, П. Меркуловой и др.)- 2-е изд., испр. и доп. - Харьков, 1997. -32с; получены 2 патента: "Спос1б оцппси стану хворих на 1шем1чний гсульт головного мозку", "Спос1б 01днки риску розвитку тромботич-IX ускладнень при 1.шем1чному 1нсульт1 головного мозку" и 8 рацио-1лизаторских предложений.

Результаты исследований внедренны в работу нейрососудистого ;; эанимационного отделений больницы скорой помощи г.Харькова, пев-алогических отделений обласной клинической больницы, городских эльниц г. Харькова и отделения сосудистой патологии головного моз-1 Украинского научно-исследовательского института клинической и сспериментальной неврологии и психиатрии, в учебный процесс кафедр грвных болезней, скорой и неотложной помощи Харьковского институ-I усовершенствования врачей и Харьковского государственного меди-шского университета.

Личный вклад в разработку научных результатов

Самостоятельно проведено клинико-биохимическое и биофизичес->е исследования у больных с ИИ, а также принято участие в экспе-шентальных исследованиях на животных с модельным атеросклерозом, зуществлен полифакторный, клинико-параклинический анализ структу-го-метаболических нарушений организма у больных с ИИ. Создана ко-¡ептуальная модель формирования атерогенеза и патогенетических гханизмов ИИ. При этом основной причиной развития патологических >стояний является эндотоксикоз, приводящий к развитию стойких метанных наруиений, дисметаболизму и изменение гомеостаза. Разра->таиа система диагностики степени тяжести течения, прогноза забо-гвания, проведен анализ клинико-биохимических и биофизических подателей в зависимости от возраста больных, локализации поражения

мозговых структур и обоснованы патогенетические лечебные меропри: тия.

Апробация работы

Результаты проведенных исследований доложены и обговорены i VII съезде невропатологов и психиатров УССР (Винница, 1984), i XVII Дунайском симпозиуме по неврологическим наукам (Москве 1984), IV съезде анестезиологов-реаниматологов (Днепропетровс! 1984), VIII съезде невропатологов, психиатров и наркологов УСС (Харьков, 1990), 2 национальном конгрессе анестезиологов Украш (Харьков, 1996), 1 Мировом Конгрессе по реабилитации в неврологу (Нью-Кастл, Англия, 1996), 2 Конгрессе Европейской Федерации неЕ рологических наук (Рим, Италия, 1996), 1 Национальном Конгресс неврологов, психиатров и наркологов Украины (Харьков, 1997), i региональных, областных, городских научно-практических конференцу ях Харьковского общества врачей скорой помощи, Харьковского облас тного общества невропатологов и психиатров (1985-1997), региона{ ной научно-практической конференции, посвященной 100-летию со д? рождения В. М. Жаботинского (Харьков, 1996).

Публикации

Основные положения диссертации опубликованы в 64 печатных рг ботах в том числе в 1 монографии, 2 руководствах, 16 статьях профессиональных научных журналах, 2 патентах на изобретение, 2 работе в сборниках и 4 в материалах всемирных и европейских koi: грессов.

Объем и структура диссертации

Диссертация изложена на 518 страницах (основной текст - i 300 страницах, список литературы - на 97 страницах, рисунки и тас лицы - на 121 странице) и состоит из введения, обзора литературь 5 глав собственных исследований, обсуждения полученных результг тов, выводов и практических рекомендаций, списка литературы и npi ложения. Приложение включает 97 таблиц и 17 рисунков. Список л im ратуры состоит из 546 отечественных источников (включая cTpai ближнего зарубежья) и 349 источников из стран дальнего зарубежья.

СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ

Общая характеристика наблюдений и методы »следования

Основой диссертационной работы послужил материал комплексно1 обследования 505 больных с ИИ (295 мужчин, 210 женщин в возрас; 41-75 лет) в остром периоде заболевания и 150 практически здоров!

:иц в возрасте 55-65 лет, вошедших в контрольную группу, а также 80 животных с экспериментальным атеросклерозом (60 половозрелых роликов-самцов породы Шиншилла я 120 белых крыс-самцов популяции 1истар), 52 интактиых животных (40 крыс и 12 кроликов), составивши контрольную группу.

Экспериментальное воспроизведение атеросклероза осуществляюсь с использованием общепринятой (H.H. Аничков, А.Н. Климов, 97Б) холестериновой модели (введение в ежедневный рацион кормле-гия кроликов холестерина в суточной дозе 1,0 г/кг массы животного ! течение 2, 5 месяцев) и сочетанной модели с помощью введения кры-:ам внутрижелудочно, утром натощак поверхностно-активного вещества ПАВ) - полиоксиэтиленоксипропилентриола молекулярной массой 3000 1 дозе, составившей 0,5 г/кг массы животного, обладающего мембра-готропным действием, способным моделировать в эксперименте CF0 В. И. Жуков с соавт., 1994). Использованные в качестве моделей ате-югенеза высокие дозы холестерина и ПАВ являлись модуляцией токси-шского стресса, усиленного эмоциогенным воздействием с помогсыз звукового раздражителя (ежедневный звуковой сигнал силой 80 ДВА в течение 1 минуты) в сочетанной модели атерогенеза.

В экспериментальной части работы основное внимание уделенг комплексному изучению основополагающих механизмов обмена веществ, таких как: состояние 0ВП, 0Ф, биоэнергетики, участвующих в формировании СРП и тех нейрогуморальных систем, которые обеспечивают ^омеостатическую функцию при длительном воздействии на организм "факторов риска" атеросклероза с использованием широкого спектра 5иохимических, биофизических и радиоиммунных методов исследования. После снятия фоновых показателей у животных наблюдение за их функциональным состоянием осуществлялось по следующей программе: содержание лейкоцитов, эритроцитов, гемоглобина, лейкоформула крови.

У больных ведущим этиологическим фактором ИИ был атеросклероз магистральных сосудов головы -(70,7% случаев) или его сочетание с артериальной гипертензией - 29, 3%. Исследования больных с ИИ проведены в динамике: 1, 7, 20 сутки. Временные интервалы обследования больных выбраны согласно общепринятой классификации эволюции и течения мозговых инсультов (А. Н. Колтовер с соавт., 1975., JI. А. Дзяк, 1991).

Объем диагностических исследований определялся тяжестью состояния больных, которое оценивалось в соответствии с рекомендациями А. Н. Коновалова с соавт., (1982). Клиническое наблюдение прово-

дилось с учетом определения уровня сознания, оценки очаговой не рологической симптоматики, состояния витальных функций. Комллек ная методика обследования включала динамический клинический анал неврологического, терапевтического, офтальмологического, отоневр логического, рентгенологического исследования, ликворологическс статуса, традиционных лабораторных обследований.

У экспериментальных животных и больных с ИИ определяли cocí ■ яния биогенных моноаминов, их предшественников, нейромедиаторн аминокислот, плазменно-клеточных показателей липидного обмена, ф сфолипидов мембран, оксидантно-антиоксидантной системы (ДОС), ОБ ЗОЯ, микросомального окисления, внутриклеточной медиации, гормон льного статуса, пула макро- и микроэлементов, рецепторного аппар та, иммунной реактивности, неспецифических факторов защиты.

Для верификации ИИ определялись структурно-функциональные х рактеристики деятельности головного мозга электрофизиологически методами: эхоэнцефалоскопии - ЭхоЭС, электроэнцефалографии - Э£ реоэнцефалографии - РЭГ, компьютерно-томографического - КТ, (pet геновский компьютерный томограф) и магнитно-разонансно-томограс[ ческого исследования - МРТ.

Уровень фосфолипидных фракций мембран эритроцитов и гепатох: тов: фосфагидилсерина (ФС), фосфатидилинозитола (ФИ), фосфатид!: холина (ФХ), лизофосфатидилэтаноламина (ЛФЗА!, лизофосфатидилхо; на (ЛФХ), кардиолипина (КЛ), фосфатидилэтаноламина (ФЗА), сфинг миелина (СМ) определялся стандартными методами, двумерной хромат графией с их идентификацией по стандартным определителям; плазме ные показатели липидного обмена: общего холестерина (ХС), трип церидов (ТГ), ХС лйпопротеидов низкой плотности (ХСЛПНП), ХС лиг протеидов высокой плотности (ХСЛПВП) определялись с использован! ферментативных наборов по прилагаемым инструкциям, а содержание липопротеидов очень низкой плотности (ХСЛПОНП) определяли по ф< муле: ХСЛПОНП = ТГ/5 с последующим расчетом холестеринового ко; фициента атерогенности (КА) по формуле: КА=(ХСЛПНП+ХСЛП0Н] ХСЛПВП. Липидсодержащие лейкоциты (ЛЛ) - липофагоциты - определи цитохимическим методом с применением черного судана (по мет< И. М. Раскина,1977) в собственной модификации. Состояние микро( мального окисления оценивалось по состоянию дыхательной и ферм« тативной активности и содержанию цитохромов Вз и Р450 по станда; ным методикам.

Состояние оксидантной и антиоксидантной (АОС) систем оцени

ли по показателям диеновых конъюгатов (ДК), малонового диальдегида (МДА), БН-групп, глутатиона, аскорбиновой кислоты, каталазы (Ка), пероксидазы (П) и интенсивности БХЛ органов и тканей, которые определяли стандартными биохимическими методами. Биофизическим методом осуществлялась регистрация интенсивности сверхслабого свечения гыворотки крови. Скорость старения и состояния организма определяли по показателям ЭОЯ по методу Т.В. Колупаевой и В. Г. Шахбазова (1992). Состояние биохимических механизмов ОВП и ферментативного гомеостаза оценивали по показателям органоспецифических ферментов: креатинфосфокиназы (КФК), лактатдегидрогеназы (ЛДГ), аспарагиновой грансаминазы (АсТ), аланиновой трансаминазы (АлТ), щелочной фосфа-газы (ЩФ), а-гидроксибутиратдегидрогеназы (а-ГБДГ), у- глутамат-грансферазы (у—ГТ)» сукцинатдегидрогеназы (СДГ), активности глюко-зо-6-фосфатдегидрогеназы (Г-6-ФДГ) и фосфофруктокиназы (ФФК), г. активности церулоплазмина !Ц), малатдегидрогеназы (МДГ), П, Ка, цитохромоксидазы (ЦХО) и др. по прилагаемым унифицированным инструкциям. Параметры рецепторного связывания печени различных структур головного мозга изучались методом радиолигандного связывания (параметры связывания и количество мест связывания оа-АР, аг-АР, 01- АР, С1-Р, Сг-Р, Д2-Р и ГКР-П типа. Уровень аминокислот, биогенных моноаминов и их предшественников определяли по их спектру методом ионообменной и колоночной хроматографии с последующим их анализом по калибровочным кривым. Активность аденилат- и гуанилат-циклазной систем определялась на препаратах мембран синаптосом печени и мозга. Состояние цикладного каскада оценивалось по уровню циклического аденозинмонофосфата (цАМФ), циклического гуанозинмо-нофосфата (цГМФ), аденилатциклазы (АЦ), гуанилатциклазы (ГЦ), фос-фодиэстеразы (ФДЭ) и поглощению ионов 45Са2+ мембранными фракциями с использованием наборов радиоизотопных реактивов и стандартных методик. Состояние гормонального статуса оценивалось по содержанию в крови трийодтиронина (Тз), тироксина (Т4), тиреотропного гормона (ТТГ), глюхагона, инсулина, кальцитонина, лютеотропного (ЛТ), фол-лику лотропного (ФТ), соматотропного (СТ) гормонов, пролактина (ПЛ), тестостерона (ТС), прогестерона (ПГ), глюкозы по стандартным методикам, а кортизола в сыворотке крови - с помощью набора "Сте-рон- К-1251-М" по прилагаемым инструкциям. Состояние гистогормо-нов: стабильного метаболита простациклина-б-кето-ШТ 1а, стабильного метаболита тромбоксана А2-ТхВ2, простагландинов ПГЕ, ПГЕ1, ПГЕг, ШТга, и лейкотриенов (Л): С4, В4, определялось стандартным

радиоиммунологическим методом. Пул макро- и микроэлементов в орг нах и тканях определялся методами пламенной и атомно-абсорбционн спектрофотометрии. Для определения состояния иммунной реактивное и неспецифических факторов защиты выделялись лимфоциты (ЛИ) цельной крови, определялись "общие" Т-ЛИ(То), "активные" Т-(Та), Т-супрессоры (Тс) и Т-хелперы (Тх) с определением иммунор гуляторного индекса (Тх/Тс) по стандартным методикам; содержан IgA, IgG, IgM и IgE в сыворотке крови устанавливали методом рад альной иммунодиффузии с использованием моноспецифических антисыв роток и стандартных наборов. Концентрацию ЦИК определяли метод преципитации полиэтиленгликолем и методом лазерной нефелометри Размер иммунных комплексов определяли по методу П.В. Стручкова соавт. (1986). Реакция комплементзависимой лимфоцитотоксичнос проводилась по методике Р. Terasaki (1968) с использованием в к честве антигена сыворотки крови обследованного больного. Определ ние активности и интенсивности фагоцитоза (АФ и ИФ) проводили методу H.A. Жуковской и Т.Н. Ликиной (19ББ), а титр комплемен (КО) сыворотки крови - по 100% гемолизу. Определение активное сывороточного лизоцима (АСЛ) осуществляли по методу 0.В. Бухари (1971). В замороженных срезах цитометрическим методом определяла ферментативная активность НАД. Н (никотинамидадениндинуклеотида) НАДФ (никотинамидадениндинуклеоидфосфата). Результаты исследован статистически обработаны с помощью критерия Стыодента-Фишера, кр терия X2, Вилкоксона с использованием ЭВМ.

РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЙ И ИХ ОБСУЖДЕНИЕ Разделение больных с ИИ на клинические группы осуществляло на основании тяжести течения и исхода заболевания: I группа - б льные с удовлетворительным состоянием (117 человек); II группа больные с состоянием средней степени тяжести (198 человек); I группа - больные с тяжелым состоянием (13В человек); IV группа больные с крайне тяжелым состоянием (умершие) - 54 человека. Оты чено преобладание больных с состоянием средней степени тяжести и тяжелом состоянии. Клиническое течение ИИ у больных I и II гру характеризовалось отсутствием общемозговых симптомов, аул III-IV групп в динамике заболевания наблюдались симптомы угнете ного и измененного сознания. Установлена четкая взаимосвязь мег степенью нарушенного сознания, объемом поражения мозга, степе!; тяжести состояния больных, выраженностью экстра- и интрацеребрат

ных осложнений. Клинические особенности ИИ в основном определялись локализацией инфаркта мозга, находившегося в непосредственной связи с бассейном пораженного сосуда. Наиболее часто отмечались мозговые инфаркты в бассейне средней мозговой артерии и ее ветвей (248 человек), значительно реже - в бассейне передней (11 человек) и задней (43 человека) мозговых артерий. У 103 больных мозговые инфаркты наблюдались в бассейнах позвоночной и основной артерий. Локализация инфарктов в каротидном бассейне была в 2,46 раза выше, чем в вертебрально-базилярном. Отмечено преобладание локализации ИИ в левом полушарии мозга (221 человек). Наиболее тяжелое состояние отмечалось в группах больных с локализацией инсульта в бассейне левой средней мозговой артерии и в вертебро- базилярном бассейне. Выраженность полушарных, стволовых, краниобазальных симптомоь зависела от локализации бассейна поражения, величины мозгового инфаркта и влияла на состояние сознания. Наиболее важным клиническим критерием тяжести состояния больных, определяющим прогноз заболевания, является не только глубина, но и длительность расстройства сознания. У больных с яевополушарной и стволово-мозжечковой локализацией инфаркта мозга отмечалось более продолжительное нарушение сознания. Хорошим прогностическим признаком является восстановление сознания на первой неделе ИИ. При неблагоприятном исходе заболевания наблюдалось прогрессирующее углубление синдрома нарушенного и угнетенного сознания с нарастанием общемозговых и, преимущественно, стволовых симптомов. Нарушения витальных функций, предопределяющих тяжесть состояния, течение и исход ИИ, были обусловлены не только интрацеребральными факторами, но и присоединившимся отеком-дислокацией головного мозга (43 человека), а также экстрацеребральными (259 человек) осложнениями: брснхолегочными (117 человек), острой почечкой недостаточность» (59 человек) и тромботичес-кими (42 человека), кардиальными (38 человек), острой печеночной недостаточностью (3 человека).

При ЭхоЗС у 188 больных выявлены признаки гипертензионного синдрома. Анализ данных ЭЭГ-исследования свидетельствовал о стойких нейродинамических нарушениях функционального состояния мозга при ИИ. В 90,1% случаев ИИ выявлены диффузные нарушения биоэлектрической активности головного мозга: дезорганизация а-ритма, сглаженность зональных границ, появление низкоамплитудной 3- и т-акти-виости, "плоского" типа ЭЭГ. В 28, 5% случаев выявлялись пароксиз-мальные разряды. Оценка РЭГ-исследования выявила мекполушарную

асимметрию, отсутствие нормотонического, наличие спастическогс гипотонического и смешанного типов кривых. При обширных и глубиг нерасположенных очагах имелись признаки затруднения венозного от тока и полнокровия, длительные тонические нарушения.

Прижизненная визуализация мозговых структур при помощи КТ МРТ позволила в 95% случаев выявить и уточнить характер инсульт на ранних этапах заболевания и обеспечила наблюдение за структур ными изменениями в инфарктной, перифокальной зоне, субарахноидал! ном пространстве, на контралатеральной очагу стороне. Выявлег степень объемного воздействия очага на соседние структуры мозг (сдавление субарахноидального пространства, желудочков мозга, сме щение срединных структур, нарушение ликворооттока), приводящего деформации, дислокации различных структур головного мозга, опред« ляющих течение и исход ИИ.

Анализ комплексного изучения изменений основных звеньев метг болизма и гомеостаза у экспериментальных животных и больных с ИИ динамике заболевания, отражающих формирование атерогенеза и пате генетических механизмов ИИ, выявил нарушение основополагающих ме ханизмов обмена веществ, обусловленное СРП, мембранной патологие и эндотоксикозом.

В эксперименте и клинике выявлено нарушение метаболизма бис генных моноаминов, их предшественников и нейромедиаторных амином слот. При модельном атеросклерозе в головном мозге увеличивалос содержание диоксифенилаланина (ДОФА), серотонина (С), норадренал! на (НА), адреналина (А); в печени - дофамина (ДА), А, С. В голог ном мозге наблюдалось уменьшение концентраций ДА, а в печени - тр; птофана. В 1, 7, 20 дни у больных с ИИ выявлено повышение в кро! уровня ДА (0,69+0,017; 0,66+0,019; 0,67+0,02 при норме 0,47+0,0] нМ/л), на 7 день болезни - гистамина (Г) (0,30+0,0039 при нор; 0,24+0,03 мкМ/л) и во все сроки наблюдения - НА и С (табл.1).

Отмечено преимущественное снижение пула нейромедиаторных аш нокислот в органах и крови (в крови животных отмечено снижен! уровня аспарагина, глутамина, глицина, а у больных с ИИ в 1 и дни ИИ выявлено повышение уровня аспартата (64,9+0,74; 75,39+0,] соответственно при норме 56,62+2,15 нМ/л), незначительное снижен! уровня ГАМК в 1 сутки ИИ (26,08+2,47 при норме 31,57±1,18 нМ/мл) постоянном снижении концентрации глутамата. При модельном атероа лерозе и у больных с ИИ наблюдалось преобладание тормозных проде* сов над возбуждающими (снижение соотношения глутамат/ГАМЮ. Отм

Таблиця 1

Маркеры дисмегаболизма при иыемическом инсульте М+Ю, р<0.001

показ, ед/срок 1 день 7 день 20 день контроль

НА, нМ/мл 47'! 0+0. 041 1". 47+0.~0'¿(Г~ 3. 61+0.10 2. 84+0. 045

С, нМ/л 1. 21 +0. 035 1.04+0. 032

глутамат, 57. 28+2. 47 Ь5. 24+2. 32

КА, ммоль/л 4.77В+0.19 4. 49+0. 20 5.02+0.25 "

липофагоциты% 52.57+0. 51 " 51.19+0.57 50. 35+0. 88

ЛФХ, % -

ЛФЭА, У. 4. 50+0. 33 -

г-у-п к-во имп. 'за сек. 46871.4+81.3 0. 77+0. 035 5381.2+10.21 28286. 7+38. 26 3420.5+335 ,

КФК., мкат/л 0.73+0/044

а-1 ЬДГ, мкат/л 1. 42+0. 08 1". 48+0. 01

ЗОН, % Ь. 5Ь±0.11

БГКга, ИГ/мл 406: 9+20. 86

ТхВг/ПЦ 3. 06+0. 01 24Г5ГБГЦБ6Г 3. 25+0. 02 3. 03+0. 01 1.17+0. 01

кортизол, нМ./л 760. 97+42. ЗЬ

Са сыв.,мМ/л 2. Б6+0.041 3. 08+0.043 юг: 31+3. 'Ш

Са зрит., м).!/л 0. 49+0.010

К эрит.,мМ/л -

Си ликв,мкМ/л - - 2. 0+0. 22

К волос.,мМ/л 10.67+0.13 61.23+0*56 - 5.'Б8±0".'5Б'""

Тх/'Гс 4. 40+0. 21 4. 24+0. 37

ЦИК, од. оп. щ. 84.10+1.32 54. 0+1. 5

крупные ЦИК, % 13.11+0.39 12. 91+0. ЬБ 48. 4+1'Т 25

РКЗЛТ,7, 65.' 48+1). 73 "" 64.1+0. 48

нМ/л 12.61+0. 04 1.22+0.10

титр компл. 0.054+0. 001 ""

АСЛ, мкг/мл 11.40+0.10 8.00+0.12

чено, что уровень НА и Г был прямо пропорционален, а С - обратно пропорционален степени тяяести заболевания. Наименьшее содержание глутамата, ГАМК и наибольшее - аспартата выявлено у больных с тяжелым и крайне тяжелым состоянием. Это свидетельствует о напряжении адаптационных механизмов и нейрогуморальной регуляции с изменением эрготропной и трофотропной функций организма, с усилением катаболических процессов, длительном вазоконстрикторном, повреждающем, гиперагрегационном эффекте, затруднении удаления токсических

продуктов, нарушении тканевого дыхания, биоэнергетических процес сов и ОФ.

Формирование СРП при экспериментальном атеросклерозе и у б< льных с ИИ в 1, 7, 20 дни заболевания привело к увеличении в кро! общих липидов, ХС (6,20+0,09; 5,92+0,09; 5, 91+0,12 при норме 5, 05 0,01 мМ/л), ХСЛПНП (4, 20±0, 09; 3,83+0,08; 3, 87+0,10 соответствен! при норме 2,51+0,02 мМ/л), существенному возрастанию КА (табл.1! содержания ЛЛ (52,57+0,51; 51,19+0,57; 50,35+0,88 при норме 40, 6' 0,74%), уменьшению уровня ТГ (1,53+0,05; 1,83+0,06; 1,94+0,07 щ норме 2,04+0,008 мМ/л), ХСЛП0НП (соответственно 0,69+0,02; 0,82 0,03 при норме 1,02+0, 009 мМУл). Наиболее прогностически значимы? являются КА (который был прямо пропорционален степени тяжести зг болевания) и показатели липофагоцитов (обратно пропорциональш степени тяжести ИИ). Нами выявлена как гипо-, так и гипер-ЛП преобладанием больных с ГЛП Па и Пб типов, являющихся наиболс атерогенными. Типы гипо-ЛП непостоянны и способны впоследствии пс реходить в ГЛП. Гипо-ЛП связана с образованием дефектных част! ЛП, повышенной их элиминацией и нарушением катаболических проце< сов. На основании качественно-количественных показателей липидов ЛП разработана диагностически-прогностическая система риска разв! тия тромботических осложнений. Определение структурного распред< ления фракций фосфолипидов мембран эритроцитов показало их наиб* льшие изменения за счет увеличения лизоформ. Так, у больных с ! содержание ЛФХ было увеличено в 3,03, а ЛФЭА - в 3,27 раза. Данн! показатели целесообразно использовать в качестве диагностики ст< пени нарушения фосфолипидного окружения мембран, отражающих т: жесть ИИ. Отмечена прямо пропорциональная зависимость между уро! нями ФХ, ЛФЭА, ЛФ, КЛ и состоянием больных, что свидетельствова. об усилении СР0 липидов, нарушении митохондриального дыхания и и< тощении А0С. Напряжение липидного обмена направлено ка компенсац и дезинтоксикацию организма и носит защитный характер.

У экспериментальных животных выявлено повышение показател оксидантной системы (ДК, МДА, БХЛ), уменьшение количества эритр цитов, лейкоцитов, гемоглобина и истощение АОС (уменьшение уров БН-групп, глутамина, глицина, ГП, гаптоглобина). У больных с ИИ 1,7,20 дни болезни наблюдалось увеличение уровня ДК (177,55+4,2 19,23+5,57; 187,63+5,64 соответственно при норме 156,46+5,26 мк л). В динамике ИИ выявлено как повышенное, так и сниженное соде жание МДА. Это свидетельствовало о стимуляции СР0 липидов и нако

лении в организме токсических перекисей, гидроперекисей, свободных радикалов. У экспериментальных животных уровень витамина С был повышен, а у больных с Ш отмечалось как повышенное, так и сниженное его содержание. На 20 сутки ИИ уровень SH-групп был в 1,45 раза ниже контрольного, а содержание глутатиона в крови в 1, 7, 20 дни ИИ было выше, чем в контроле (соответственно 0,98+0,044; 0,83+ 0,043; 0,92+0,0042 при норме 0,515+0,01 мМ/л). Во все сроки наблюдения активность сывороточной П была ниже нормы (соответственно в 1,46; 1,49; 1,55 раз). Наиболее существенным показателем является БХЛ сыворотки, превысившая норму в 1, 7, 20 сутки ИИ в 1,28; 17,33; 8, 25 раза. Напряжение оксидантной и ослабление A0C были прямо пропорциональны степени тяжести ИИ. Защитно-приспособительная реакция, направленная на детоксикацию, проявилась в повышении в крови у-ГТ, цистеина и глутатиона.

При модельном атеросклерозе выявлено напряжение M0C гепатоци-тов, участвующей в детоксикации атерогенных продуктов и образовавшихся токсинов, действующих но типу липотропных ядов. Это проявилось в усилении МО: увеличении активности 0-деметилазы, НАДФ.Н-ци-тохром-С-редуктазы, НАДН-цитохром-С-редуктазы микросом, усилении скорости окисления НАДФ.Н в присутствии ЭДТА, скорости ПОЛ и увеличении уровня цитохрома Р450 и нормальной уровне цитохрома Bs,что свидетельствовало об усилении CP0 липидов и нарушениях основных гомеостатических констант организма. При экспериментальном атеросклерозе прослеживается существенное напряжение функции детоксикации продуктов биотрансформации с участием ферментативной системы микросом эндоплазматического ретикулума печени. При этом ведущими реакциями метаболизма и обезвреживания эндо- и экзотоксинов следует считать глюкуронидкую, глутатионовую конъюгации и метилирование.

Выявлено изменение активности липидзависимых маркерных ферме-нтоз и содержания свободных аминокислот, проявившееся в гипоферме-нтемии ЛДГ, МДГ, КФК, а-ГБДГ, ЛАП, ХЭ, ДХ0, гиперферментеми - ЛсТ, АлТ, у-ГТ, ЩФ у животных с атеросклерозом и пгаерферментемией ЛДГ, КФК, ЩФ, а-ГБДГ, у-ГТ, АлТ у больных с ИИ (табл.1). В эксперименте и клинике активность Ка, П, церулоплазмина, Mg , Са АТФазы, Г-6-ФДГ была снижена, а повышена - ФФК, АД, ГК. В головном мозге снижалась активность МДГ, а-ГФДГ, НАДН-дегидрогеназы, МАО при холестериновой и дополнительно ЛДГ И СДГ при сочетанной модели атероге-неза. Активация ферментов, участвующих в энергетическом обмене, явилась компенсаторной реакцией организма в ответ на развившийся

мозговой инфаркт и сопутствующие гипоксически-ишемические наруш* ния в различных органах и системах у больных с ИИ. У больных с а благоприятным исходом ИИ выявлена самая низкая активность ЛД объясняемая истощением энергетического ответа, увеличенной ее эк тракцией ишемизированными органами из крови, накоплением фермен в инфарктной зоне. Отмечено уменьшение в крови пула большинст. свободных аминокислот (таурина, треонина, серяна, пролина, валин глутаминовой, масляной, лизина, мочевины, а-кетоглутарата, сукц нил СоА, оксалоацетата и повышение иистеиновой кислоты и аланина Это говорит о глубоких нарушениях ОВП, 0Ф, синтеза РНК и белк метаболизма жиров и углеводов, свидетельствующих о снижении эне гообеспечения тканей, нарушении структурно-метаболических проце сов и, в первую очередь, пластической и белоксинтетической функц в результате мембранотроиного действия накопившихся продуктов ПО

Уменьшение ЭОЯ буккального эпителия свидетельствовало о сн Кении энергетического состояния организма, увеличении биологиче кого возраста больных в сравнении с паспортным, изменении заря на поверхности клетки, трансмембранного ядерного потенциала, ди метаболических процессах, накоплении продуктов ПОЛ. Показатели с были обратно пропорциональны степени тяжести заболевания. В 1, 20 дни болезни при удовлетворительном состоянии показатели ЭОЯ ( составили 10,9+0,22; 22,8+0,8; 28,88+0,14 соответственно, при сс тоянии средней степени тяжести - 8,610,13; 14,4+0,12; 26,8+0,1 при тяжелом состоянии - 2,7+0,04; 10,0+0,15; 21,9+0,17 и у умерг больных - 0,2+0,01; 3,63+0,013; 12,38+0,82.

Энергетический дефицит обнаружил изменение всех звеньев вн;

риклеточной медиаторной системы (повышенное и пониженное содер;

ние цАМФ, цГМФ, АЦ в органах и плазме, увеличенную активность Ф,

ГЦ в коре головного мозга). Модельный атеросклероз вызвал глубо;

изменения внутриклеточного метаболизма, обмена и накопления ио: 2+

Са в мембранах, нарушение внутриклеточного транспорта веществ

эксперименте обнаружено снижение ионов Са2+ в сердце, селезенк«

увеличение - в сьшоротке крови и надпочечниках животных. Устан

лено снижение степени базального и К+-стимулированного поглоще

ионов Са2+мембранами нервных клеток, а уровень в печ

К+-стимулированного поглощения был увеличен при обеих моделях а

2+

рогенеза. Базальное поглощение ионов Са повышалось в услов сочетанной модели атеросклероза.

Структурно-метаболические нарушения, вызванные продукт

ПОЛ, способствовали нарушению обмена и распределения макро- и микроэлементов, изменению рН среды и комплексообразующей способности микроэлементов. Выявлено снижение пула натрия, калия, цинка, железа К, гп, Ре) в надпочечниках при холестериновой и На, К, 2п - при сочетанной моделях атеросклероза, уменьшение уровня кальция, магния, меди (Са, Mg, Си), 2п в селезенке кроликов и К, Са, 2п у крыс, снижение всех макро- и микроэлементов в сердце опытных животных и увеличение содержания Са в надпочечниках животных и М, К, Са, Иg, Си, 2п, Ее в сыворотке крови. У больных с ИИ в сыворотке крови отмечено повышенное содержание Са, К, Си, 2п (в 1,07 н более, 1,11 и более, 1,32, 1,33, 1,11 раз выше нормы соответственно) и сниженное - Ее (в 1, ОБ и более раз). В эритроцитах выявлено повышение уровня Са, На, Си, 2п (в 1,09 и более, 1,12, 1,4. 1,04 и более, 1,38 раза зыше контроля соответственно) и снижение -К (в 1,1 и более раз). В ликворе концентрация N3, Са, 2п, Си, а в волосах - На, К была повышенной соответственно в 1,12, 1,67, 1,72, 12,26, 1,41, 1,88 раза.

Экспериментально-клиническое исследование гормонального статуса и состояния рецепторного аппарата выявили изменение различны;: уровней эндокринной системы, подтверждающее наличие мембранных повреждений: повышение уровня Т4, АКТГ, кортизола (в 2,25 и более раз), ПГЕг, ТхВг (в 2,25 и более раз), соотношения Тх/ПЦ (в 2,59 и более раз), ЛВ4 и снижение содержания глюкагона, Тз, ТТГ, ПГЕ1, ГОТга и ЛС4. У животных с атеросклерозом выявлено снижение ПЦ, а у больных с ИИ - его повышение. Нами выявлена обратно пропорциональная зависимость между концентрацией ЮТга, ПЦ и прямо пропорциональная - между уровнем ТхВг, величиной Тх/ПЦ, и степенью тяжести ИИ. Уровень кортизола у больных с благоприятным исходом ИИ был прямо пропорционален степени тяжести заболевания. У умерших в первый день ИИ отмечалась самая высокая концентрация кортизола, а на 7 сутки наблюдалось его значительное снижение. При модельном атеросклерозе в коре головного мозга и в меньшей мере - стволе и мозжечке выявлены глубокие изменения кинетических параметров и количества мест рецепторного связывания, константы диссоциации С1-Р, С2-Р, оа-АР, аг-АР, (3-АР, Дг-Р, а также отмечено увеличение количества ГКР-П типа и увеличение дексаметазонсвязывающей способности цитозоля. Это свидетельствует об усилении адаптационных механизмов, состоянии хронического стресса, изменении немедленной гиперчувствительности, нарушении функциональной активности тромбоци-

тов, усугублении атерогенньк процессов, гормонально-медиаторно рецепторной передачи клеточных структур при атеросклерозе и ИИ.

Накопление токсических продуктов ПОЛ и развившаяся мембранна патология у больных с ИИ послужили причиной перестройки иммунно реактивности и неспецифических факторов защиты. Нарушение Т-звен иммунитета характеризовалось его премущественной депрессией: сни жением в крови в 1, 7, 20 дни болезни относительного содержания Л (23,8+1,18; 22,4+0,96; 27,11+ 0,21 при норме 29,8+0,8%), Т (39,03+0,08; 38,6+1,0; 44,62+1,2 при норме 50,0+1,0%), 1 (28,13+1,04; 26,25+1,03; 30,36±1,03 при норме 35,2+0,98%); Т (7,90+0,48; 6,96+0,33; 7,88+0,41 при норме 10,32+0,37%), повышени ем - Тх (соответственно 26,69+0,58; 30,6+0,87; 33,43+0,34 при нор ме 25,8+0,57%) и величины иммунорегуляторного индекса - Тх/Тс ( 1,35 и более раз). Выявлена обратно пропорциональная зависимост между уровнем ЛИ, То, Та, Тс, Тх^и тяжестью состояния больных ИИ. Депрессия клеточного иммунитета связана с нарушением регулятс рной функции нервной системы в результате поражения гипоталамс стволовых образований и тимуса, а также развившейся мембранной па тологии и эндотоксикоза.

Ослабление супрессорных механизмов у больных с ИИ обусловш нарушение гуморального иммунитета и способствовало развитию ауте иммунных процессов. Это проявилось в активации иымунокомплекеш реакций: увеличении концентрации ЦИК (в 1,56 и более раз) в кро! больных с ИИ, которая была прямо пропорциональна степени тяжест заболевания. Отмечено уменьшение ЦИК крупных (в 3,69 и более ра: и увеличение патогенных ЦИК средних и мелких размеров, что свид« тельствовало об активации реакций повреждения. Нами выявлена обрг тно пропорциональная зависимость между уровнем ЦИК крупных и мeJ ких размеров и тяжестью заболевания и прямо пропорциональная - ме жду содержанием ЦИК средних размеров. У больных с ИИ в динамш заболевания отмечено повышение лимфоцитотоксичности (в 3,13 и б< лее раз). Изменение динамики гуморального иммунитета проявилось снижении уровня ^М в сыворотке крови больных с ИИ в 1, 7, 20 Д1 болезни (0,98+0,05; 0,91+0,03; 0, 97+0, 03 при норме 1,32+0, 06 г/л значительном повышении ^Е (в 9,43 и более раз) и колебании кол] чества ^А и IёС. Отмечена обратно пропорциональная зависимое' между уровнем и 1ёС, прямо пропорциональная - между концентр цией ^Е и тяжестью ИИ.

Изменение неспецифических факторов защиты характеризовало

ювышением фагоцитарного иммунитета (АФ в 1,20 и более раза), АСЛ (в 1,33 и более раза) и снижением уровня комплемента. АФ была пряло пропорциональна степени тяжести ИИ у лиц с благоприятным исхо-юм заболевания, а у умерших отмечены самые низкие показатели АФ и

Анализ показателей иммунной реактивности и неспецифических факторов защиты в динамике заболевания свидетельствовал о том, что ( больных с ИИ развились аутоиммунные, иммунокомплексные, реагино-зые, аллергические реакции, сопровождаемые повреждающими эффектами, а также отмечено усиление компенсаторных возможностей организма за счет увеличения его неспецифической резистентности.

Выявлены маркерные биохимически-биофизические признаки дисме-габолизма, определяющие выраженность мембранной патологии и актпв-!ость компенсаторных механизмов при ИИ, которые явились основой заэработки эффективной диагностически-прогностической системы оп-зеделения степени тяжести течения, исхода ИИ на раннем этапе заболевания (табл.1).

Создана концептуальная метаболически обоснованная модель формирования атерогенеза и патогенетических механизмов ИИ. Показано, 1то основной причиной белкового жирового, углеводного дисметаболи-зма является эндотоксикоз, который вызвал повреждение структурно-функциональных единиц клеточных мембран. Это привело к развитию ИРП, нарушившей основополагающие механизмы обмена веществ, обеспечивающие гомеостатическую функцию при длительном воздействии ка эрганизм факторов риска атеросклероза: ОВП, 0Ф, биоэнергетику и ■гейрогуморальные системы. СРП вызвала развитие последующих патологических изменений: тканевую гипоксию, дистрофические и деструктивные изменения внутренних органов (головного мозга, печени, сердца, почек, ЖКТ), а также явилась причиной дальнейшего усугубления гемореологических расстройств, ДЭП и развития вторичных интра- к экстрацеребральных осложнений (рис.1).

Выявленные нарушения позволили обосновать включение в комплекс традиционных лечебно-реанимационных и реабилитационных мероприятий адекватные дозы десенсибилизирующих, антирадикальных, мемб-раностабилизирующих средств, позволяющих улучшить течение и исход ИИ,

Рис. 1. Экспериментальная модель атерогенеза.

ВЫВОДЫ

1. Впервые с использованием системного анализа изучены клини-ко-неврологические, клинико-параклиническоэ особенности ИИ Б остром периоде заболевания в зависимости от выраженности структурных

зменений, локализации поражения мозговых структур, тяжести состо-ния больных, присоединившихся осложнений, исхода заболевания и пределена высокая корреляционная связь между полученными измене-иями и состоянием нейромедиаторной системы, структурно-функциона-ьными нарушениями белкового, углеводного и жирового обмена, гор-ональной системы, макро-, микроэлементным и иммунным статусом.

2. Комплексная методика клинического обследования различных истем и функций организма позволила улучшить диагностику степени яжести состояния больных, предопределить течение и прогноз ИИ. олее тяжелое течение заболевания отмечено у больных с ИИ в бассе-не левой средне-мозговой артерии, вертебрально-базилярном бассей-е и у лиц с развившимися бронхо-легочными и тромботическими осло-нениями. Комбинированное ЭЭГ, ЭхоЭГ, РЭГ и КТ обследование боль-ых позволило уточнить характер, локализацию и объем поражения мо• гового вещества, определить состояние коллатерального кровсобра-.ения, смещение срединных структур, выраженность ликворной гипер-ензии, перифокального и общего отека мозга. Важное диагностичес-и-прсгностическое значение при ИИ имеет объемное влияние, сопро-ождаюцееся деформацией и дислокацией различных структур головного озга, степень нейродинамических нарушений.

3. В основе патогенетических и патологических изменений орга-изма животных с экспериментальным атеросклерозом и больных с Ий ежит СРП, которая приводит к стимуляции СРО липидов, накоплению родуктов ПОЛ, истощению АОС органов и тканей, структурно-ункциональному повреждению клеточных мембран, нарушению ОВП, тха-евого дыхания, ОФ, биоэнергетического гомеостаза и развитию зндо-оксикоза. Эти изменения являются причиной полисистемных наруше-:ий, что приводит к изменению белкового, жирового, углеводного об-[ена с последующим развитием полиорганных дистрофически- деструктивных изменений.

4. При экспериментальном атеросклерозе и у больных ИИ отмече-ю увеличение синтеза биогенных моноаминов и их предшественников, неимущественное снижение пула нейромедиаторных аминокислот в органах и крови с преобладанием тормозных процессов над возбуждающи-1и. Это свидетельствует об усилении адаптационных механизмов, не-¡рогуморальной регуляции с последующими повреждающими, гиперагре-■ационными, токсическими эффектами, нарушением тканевого дыхания и ¡иоэнергетического гомеостаза.

5. Исследование формирования СРП в эксперименте и клинике

приводит к увеличению в крови общих липидов, ХС, ХСЛПНП, КА, у* ньшению ТГ, ХСЛПОНП, ХСЛПВП, повышению ЛЛ, изменению структурнс распределения фракций фосфолипидов мембран эритроцитов и гепато! тов с увеличением их лизоформ. Наиболее диагностически значш. показателем нарушения липидного обмена при ИИ является повышен! КА. Накопление в организме токсических продуктов (перекисей, и роперекисей, свободных радикалов) свидетельствовало о стимулях СРО липидов. Доказательством этого является повышение показате: оксидантной системы (ДК, ЫДА, БХЛ), уменьшение количества эрит{ цитов, лейкоцитов, гемоглобина и истощение АОС (снижение SH-rpyi глутамина, глицина, ГП, гаптоглобина). Напряжение липидного обме и повышение в крови у-ГТ, цистеина, глутатиона направлено на де: ксикацию организма и носит защитный характер.

6. Определена ведущая роль печени в дезинтоксикации органи: и АОС в развитии СРП. Это проявляется в напряжении МОС, участв; щей в детоксикации атерогенных продуктов, образовавшихся токсине которые действуют ,по типу липотропных ядов (обнаружено увеличе! активности всех звеньев микросомальногс окисления). Определе) что важными реакциями обезвреживания организма при атеросклер< являются также глюкуронидная, глутатионовая конъюгация и метили] вание.

7. Накопившиеся продукты ПОЛ вызывают мембранную патолог: которая приводит к изменению активности липидзависимых ферменто: содержания свободных аминокислот, проявляющемуся в преимуществ ной гиперферментемии и уменьшении в крови пула большинства своб ных аминокислот. Это свидетельствует о глубоких нарушениях О ОФ, синтеза РНК и белка, метаболизма жиров и углеводов, сниже энергообеспечения тканей, нарушении пластической и белоксинтети ской функции. При использовании биофизических методов обследова больных с ИИ (БХЛ и ЭОЯ буккального эпителия) определено ускоре скорости старения организма (увеличение биологического возраста сравнению с паспортным), нарушение биоэнергетического гомеоста вызванного стимуляцией продуктами ПОЛ. Показатели БХЛ и ЭОЯ сравнению с другими клинико-биохимическими тестами имеют более сную корреляционную связь со степенью тяжести, течением и прог зом ИИ.

8. При экспериментальном атеросклерозе и у больных с ИИ э! гетический дефицит вызывает изменение всех звеньев внутриклето* медиаторной системы: различное содержание в органах и тканях

7МФ, АЦ, увеличение активности ФДЭ, ГЦ в коре головного мозга,

2+

гепени поглощения ионов Са мембранами нервных клеток и печени, гуктурно-метаболические нарушения, вызванные продуктами ПОЛ, спо-эбствуют нарушению обмена, распределения макро- и микроэлементов органах и тканях и их комплексообразующей способности.

9. Экспериментально-клиническое исследование гормонального гатуса и состояния рецепторного аппарата выявили изменение раз-1чных уровней эндокринной системы, подтверждающее наличие мемб-энных повреждений (повышение уровня Т4, АКТГ, кортизола, ПГЕг, *В2, увеличение Тх/ПЦ, ЛВ4, снижение содержания глюкагона, Тз, ГГ, ПГЕ1, ШЪга и ЛС4. У животных с атеросклерозом выявлено снн-эние, а у больных с ИИ - повышение ПЦ в крови). В коре головного ззга и, в меньшей мере, стволе и мозжечке выявлены нарушения ки~ этических параметров и количества мест рецепторного связывания, энстанты диссоциации С1-Р, Сг-Р, а1-АР, а2-АР, (¡-АР, Дг-Р и уве-лчение количества ГКР-П типа. Это свидетельствует об усилении цаптационных механизмов, состоянии хронического стресса, изменили немедленной гиперчувствительности, нарушении функциональней ктиеностя тромбоцитов и усугублении атерогенных процессов.

10. Развивающаяся мембранная патология у больных с ИИ служит ричиной перестройки иммунной реактивности и неспецифических фак-эров защиты. Отмеченная преимущественная депрессия Т-звена имму-итета и увеличение Тх/Тс обусловили изменение В-звена иммунитета

последующим развитием аутоиммунных процессов, активации иммуно-омплексных повреждающих реакций (увеличение концентрации ЦИК, их редних и мелких размеров, повышение лимфоцитотоксичности, сниже-ие уровня колебание количества ^А, значительное повы-

ение содержания ^Е). Изменение неспецифических факторов защиты арактеризовалось повышением фагоцитарного иммунитета, АСЛ и синением уровня комплемента.

11. Результаты клинико-биохимических и клинико-биофизических оказателей свидетельствуют, что в динамике лечения больных с Ей ри благоприятном исходе заболевания наблюдается уменьшение пато-огических изменений всех звеньев гомеостаза и метаболизма. При еблагоприятном течении и исходе ИИ проявляется усугубление СРП, ндотоксикоза, нарастание нарушений белкового, жирового, углевод-ого обмена и истощение компенсаторных возможностей организма.

12. На основании клинико-биохимических и клинико-биофизичес-их показателей создана эффективная диагностически-прогностическая

система определения степени тяжести, течения и исхода ИИ на ранш этапах заболевания, а также предложены наиболее существенные ма[ керные признаки дисметаболических нарушений при ИИ.

13. Комплексное экспериментально-клиническое исследование пс зволило создать концептуальную метаболически обоснованную моде; формирования атерогенеза и патогенетических механизмов ИИ и утвер ждать, что ведущим патогенетическим звеном является СРП, котора приводит к нарушению структуры мембран, развитию эндотоксикоза нарушению белкового, жирового, углеводного обменов с последующи возникновением тканевой гипоксии и дистрофически-деструктивных из менений внутренних органов.

14. Патогенетически обоснованное и метаболически адаптирован ное лечение больных с ИИ заключается в своевременном назначени дезинтоксикационных, антирадикальных и мембраностабилизирующи средств в комплексе с традиционными медикаментозными мероприятиям при данном заболевании, что позволяет более полно восстановить фу нкции всех органов и систем и улучшить исход ИИ.

СПИСОК ОСНОВНЫХ ПУБЛИКАЦИЯ ПО ТЕМЕ ДИССЕРТАЦИИ

1. Этиология и патогенетические механизмы модельного атероге неза. - Монография ./И. А Григорова, Б. И. Григоров, В. Н. Погорелов В. Н. Зовский," В. И. Жуков, В. Б. Кулиш. - Харьков, 1997.- 254 с.

2. ГРИГОРОВА И. А. Активность системы микросомального окисле ния в патогенезе церебральной ишемии// Укр. bíchiik психоневроло ri Г, 1996.- Т. 5.- вип. 1(13).- С. 34-37.

3. ГРИГОРОВА И. А. Острый церебральный ишемический инсульт i плазменно-клеточпые показатели липидного обмена//Укр. вiсник пси хоневрологИ', 1998,- Т. 4. - вип. 2(9).- С. 276-280.

4. ГРИГОРОВА I. А. Патогенетичн1 мехашзми та л1кування гос-трого церебрального imeMÍ4Horo 1нсульту// Укр. bíchhk психоневрологи', 1996.- Т. 4.-.вип. 3(10).- С. 112-114.

5. ГРИГОРОВА I. А. Ргвень кортизолу в кровг у хворих на гос-трий шемхчний шсульт головного мозку// Acta Medica Leopoliensia, 1996. - N 3-4. - С. 53-57.

6. ГРИГОРОВА И.А. Синтез нейромедиаторов в патогенезе острой ишемического церебрального инсульта// Укр. bíchhk психоневрологи, 1996.- Т. 4.- вип. 2(9). - С. 133-136.

--7. ГРИГОРОВА И.А. Синтез предшественников арахидоновой кисло-

ты у больных с острым ишемическим церебральным инсультом// Укр. в1сник психоневролог!i", 19ЭВ. - Т. 5. - вип. 1(13).- С. 137-140.

8. ГРИГОРОВА I.A. Патогенез та Л1кування гострого 1шем1чно-го 1нсульту головного мозку// В1сник ФармацП', 1996,- N3-4.-С. 107- 109.

9. ГРИГОРОВА I. А. Порушення оксидантно-антиоксидантноа скс-теми, 3Miim фосфол1п1д1в кл1тинних мембран у хворих на шеничний мозковкй июульт та i'x медикаментозна корекц1я//Кл1н1чна фармащя, 1997.- Т.1.- N1.- С. 44-48.

10. ГРИГОРОВА И. А. Ишемический церебральный инсульт: современные представления о патогенезе и принципах лечения// Харьковский медицинский журнал, 1997.- N2.- С. 30-32.

11. ГРИГОРОВА I.A. 0кислювалыю-в1дновлювальн1 процеси у хворих на гострий церебральний 1шем1чний ¿нсульт// Медичиi перспекти-ви, 1997.- Т. 2.- N1.- С. 37-40.

12. ГРИГОРОВА I.A. Стан оксидантно-антиоксидантно1 системи у хворих на гострий 1шем1чний 1нсульт// Укра1'нський Рад1олог1чнкй Журнал, 1997.- N2,- С. 178-180.

13. ГРИГОРОВА И. А. Изменения оксидантно-антиоксидантой системы у больных с острым ишемическим инсультом головного мозга// Ар -хив клин, и эксперимент, медицины, 1397.- Т. 6. - N1.- С.80-82.

14. ГРИГОРОВА И. А. Дисферментемия в остром периоде церебрального ишемического инсульта// Вестн. проблем биол. и медицины, 1997. - N5.- С. 56-60.

15. ГРИГОРОВА И. А. Патогенетические механизмы острого церебрального ишемического инсульта// Вестн. проблем биол. и медицины, 1997.- N4.- С. 110-115.

16. ГРИГОРОВА И. А. Роль микросомального окисления в патогенезе церебральной ишемии // Вестн. проблем биол. и медицины,- 1997.-N4,- С. 105-109.

17. ГРИГОРОВА И. А. Состояние лактатдегидрогеназы, креатинфос-фокиназы и щелочной фосфатазы у больных с острым ишемическим инсу-льтом головного мозга// Вестн. проблем биол. и медицины, 1997.- N6.- С. 9-16.

18. ПАТЕНТ. UA 8279 А А61 В5/00, 601 N33/48. Cnoci6 оц1нки риску розвитку тромботичних ускладнень при ].шем1чному 1нсульт1 головного мозку /Григорова I.A., Броше O.A., Баленко A.A. (UA); ХДМУ - N 96010080; Заявл. 10.01.96; Опубл. 29.03.96; Бюл. N1,- 7 с.

19. ПАТЕНТ. UA 8271 А А61 В10/00. Cnocid оц1нки стану хворих

на 1шем1чний iHcy-льт головного мозку /Григорова I.A., Жуков В. 1. Колупасва Т.В., Шахбазов В.Г. (UA); ХДМУ-N 96010082; Заявз 10.01.96; Опубл. 29.03.96; Бюл. N1,- 4с.

20. Руководство по скорой медицинской помощи / Л.П. Хименкс Ю. В. Белоусов, А. Е. Зайцев, П. А. Бездетко, Г. И. Гарюк, И. А. Григе рова, Г. Л. Гольдфарб, В. С. Дроздовская, А. В. Кремень, В. Т. Лисс вец, К. К. Макаренко, Г. П. Меркулова, В. Ф. Москаленко, В. В. Нике нов, Г. И. Порфирьев, И. И. Присич, Ю. Ф. Переузник, Л. В. Снопковг Л. Г. Смидович, С. Н. Терещенко, П. Л. Хименко, Е. И. Шапкин, А. М. Ше вченко. - Киев. : Здоров' я, 1991.- 352 с.

21. Неотложная скорая медицинская помощь. Руководство щ врача /В. В. Никонов, Е. И. Шапкин, Г. П. Меркулова, Ю. В. Белоусог

A. Е. Зайцев, П. А. Бездетко, Г. И. Гарюк, Г. Л. Гольдфарб, К. К. Макг ренко, И. А. Григорова, В. Ф. Москаленко, Л. П. Хикекко, Г. И. Порф» рьев, С. Н. Терещенко, Л. В. Снопкова, И. А. Шабанов, Б. Е. Шапкш

B. В. Волошин, И. 3. Яковцов, В. Т. Лисовец, И. И. Присич, А. М. Шевче нко, Н. М. Тарасова. - 2-е изд., испр. и доп.- Харьков, 1997,- 5£ с.

22. ГРИГОРОВА И. А. Динамика иммунного гомеостаза у больных острым ишемическим инсультом. // Сб. науч. труд. "Мед. экол., п гиена произв. и окруж. среды". - Харьков, 1995.- С. 142-147.

23. ГРИГОРОВА И. А. Интенсивность биохемилюминесценции у бол! кых с острым ишемическим инсультом. // Сб. науч. труд. "Mej экол., гигиена произв. и окруж. среды".- Харьков, 1995.- С.65-69.

24. ГРИГОРОВА И. А. Состояние окислительно-восстановительн1 процессов у больных с острым ишемическим инсультом. // Сб. на у труд. "Мед. экол., гигиена произв. и окруа. среды". - Харько! 1995.- С. 61-65.

25. ГРИГОРОВА И. А. Состояние оксидантной и антиоксидантн< систем у больных с острым ишемическим инсультом. // Сб. нау труд. "Мед. экол., гигиена произв. и окрук. среды". - Харько: 1995.- С. 57-61.

26. ГРИГОРОВА И. А. Дислипопротеидемия в остром периоде иш мического церебрального инсульта. // Мат. науч. -практ. конф. "А туальн. вопр. практ. мед."- Харьков, 1996.- С. 128-139.

27. ГРИГОРОВА И.А. Метаболизм биогенных моноаминов у больн с острым ишемическим инсультом головного мозга. // Мат. науч практ. конф. "Актуальн. вопр. практ. мед."- Харьков, 1998.- С. 14 149.

28. ГРИГОРОВА И. А. Роль катехоламинов в патогенезе острого деребралыгсго ишемического инсульта. // Мат. науч. -практ. конф. "Актуальн. вопр. практ. мед."- Харьков, 1996.- С. 153-158.

29. ГРИГОРОВА И. А. Системное изучение патогенетических механизмов острого ишемического инсульта головного мозга. // Мат. ре "ион. науч. -практ. конф. гиг. и сан. врачей "Мед. экол., эпиде-шол. и гигиена окруж. и произв. среды". - Харьков, 1996,- С. 146:50.

30. ГРИГОРОВА И.А. Состояние серотонина и гистамина у больных : острым ишемическим инсультом головного мозга. // Мат. науч. -1ракт. конф. "Актуальн. вопр. практ. мед."- Харьков, 1996.- С.165-.69.

31. ГРИГОРОВА И. А. Состояние системы аспартат, глутамат/ГАМК г больных с ишемическим инсультом головного мозга. // Мат. регион. 1ауч. -практ. конф. гиг. и сан. врачей "Мед. экол., эпидемиол. и •игиена окруж. и произв. среды".- Харьков, 1996.- С. 141-146.

32. ГРИГОРОВА И.А. Диагностическая ценность биофизических методов обследования в остром периоде церебрального ишемического ин-:ульта. // Сб. ст. "Медицина сегодня и завтра". Харьков, 1935,57-59.

33. ШАХБАЗОВ В. Г., ГРИГОРОВА И. А., Н0САТЕНК0 П. Е., ПЕРЕПАД?! ). В, ЩЕРБАНЬ Н.Г., СИДОРЕНКО H.A. Оценка состояния здоровья нзсе-1ения с использованием новых биофизических интегральных методов '/Мед. экол. и гиг. произв. и окруж. среды. - Харьков, - 1995.- С. 136.38.

34. ДЕКЕНКО В. Д., ГРИГОРОВА I.A., ЛАДНИЙ I.A., ЛАДНА I. Д. , 1ЕКРАС0ВА 0. С. Особпивост! порушення тромбоцитарного гемостазу.при (еребральному та коронарному атеросклероз1//Судинн1 захворюваппя •оловного мозку. - XapKiB. - 1993,- С. 32-35.

35. КОЛУПАЕВА Т. В., ГРИГОРОВА И. А., ШКОРБАТОВ Ю. Г. , ШАХБАЗОВ !. Г., ЖУКОВ В.И. Оценка тяжелого состояния больных ишемическим ин~ :ультом головного мозга по показателю электроотрицательных клеточ-¡ых ядер. //Мед. экол. и гиг. произв. и окрулс. среды. - Харьков. -995.- С. 76-80.

36. МЕРКУЛОВА Г. П., ГРИГОРОВА И. А., ГЕНКИН В. А. Интенсивная :ерапия инфаркта мозга. // Сб. ст. "Сосудистые заболевания голов-юго мозга". Харьков, 1984.- С. 52-53.

37. МЕРКУЛОВА Г. П., ГРИГОРОВА И. А., НИКОНОВ В. В., ГЕНМН S. А., ЛЕБЕДИНЕЦ В.Б. Острейший период инфаркта мозга - органофунк-

циональная модель церебральной патологии. // Сб. ст. "Атеросклер сосудов головного мозга".- Харьков, 1987.- С.30-32.

38. МЕРКУЛОВА Г. П. , СИТЕНКО Л. Н., ГУЛЯЕВА Н. В. , ТРОЯН В. И ГРИГОРОВА И. А. Структурно-функциональная характеристика нейрон сенсомоторной коры крыс при экспериментальной острейшей ишемии ее коррекции. // Сб. науч. труд. "Атеросклероз сосудов головно мозга", - Харьков, 1989.- С. 40-43.

39. МЕРКУЛОВА Г. П., ГРИГОРОВА И. А., КОМЛИК Р. К.. ГЕНКИН В. Этапная реабилитация больных с ишемическим инсультом. // Сб.нау труд. "Терапия начальной сосудистой патологии головного мозга" Харьков, 1990. - С. 45-47.

40. МЕРКУЛОВА Г. П., XIMEHK0 Л. П. , ГРИГОРОВА I.A., CITEHi Л. Н. Про застосування комплексу антиоксидант1в в найгостр1шому го plofli imeMÍ4Horo шсульту. // 36. наук, праць "Фармаколог!чна ю рекидя серцево-судинних порушень, що викликан! д1ею нейрогенн; фактор1в. - Харк1в, 1991,- С. 33-35.

41. МЕРКУЛОВА Г. П., ГРИГОРОВА I.A., ГЕНК1Н В. А. До питаш про патогенетичну тератю в гостр1м nepiofli шешчного 1нсульт; //36. наук.праць "Судинт захЕорювання головного мозку". - XapKii 1992.- С. 32-34.

42. ГРИГОРОВА И.А. Патогенетические механизмы и лечение ос poro ишемического инсульта головного мозга / Мат. II-го Нац. кош ресса анестезиологов Украины.- Харьков, 1996.- С.43.

43. GRIG0R0VA I. Pathogenetic mechanisms of cerebral iscem: insult //European Jörn, of Neurology.- 1996.- vol.3.- P.102.

44. GRIGOROVA I. Pathogenesis and treatment of acute ischem: cerebral insult //European Jörn, of Neurology.- 1996,- vol.3 P.36.

АННОТАЦИИ

Григорова И. А. Системное изучение атерогекеза и патогенетичесю механизмов ишемического инсульта головного мозга,- Рукопись.

Диссертация на соискание научной степени доктора медицикск] наук по специальности 14.01.15 - нервные болезни.- Харьковский ш ститут усовершенствования врачей, Харьков, 1997.

Диссертация посвящена созданию концептуальной, метаболичеа обоснованной модели формирования атерогенеза и патогенетическ] механизмов ишемического инсульта головного мозга. На основании к< мплексного экспериментального, клинико-биохимического и биофиз]

iecKoro методов исследования доказано, что ведущим патогенетичес tHM звеном является свободно-радикальная патология, которая привела к нарушению окислительно-восстановительных процессов, окислительного фосфорилирования, биоэнергетического гомеостаза, поврежде-€ию структуры мембран, развитию эндотохсикоза, нарушению белкового, жирового, углеводного обмена с последующим развитием тканевой "ипоксии и дистрофически-деструктивных изменений внутренних орга-юв. Создана диагностически-прогностическая система ИИ, выявлены ларкерные признаки дисметаболизма и обосновано патогенетическое течение, направленное на стабилизацию мембран и антирадикальную защиту организма.

Ключевые слова: атерогенез, ишемический инсульт, свободио-ра-шкальная патология, патогенетические механизмы, концептуальная лодель, мембраностабилизирующее лечение.

Jrigorova I.A. Systenic study of atherogenesis and pathogenetic nechanisms of cerebral ischemic insult - Typescript.

A thesis presented for a doctor of medicine's degree in speciality 14.01.15 - nervous diseases.- Kharkov institute of advanced medical studies, Kharkov, 1997.

The aim of the thesis is creation of a conceptual, metaboii-cally grounded model of the forming of atherogenesis and pathogo-letic mechanisms of cerebral ischemic insult. On the grounds of complex experimental, clinical-biochemical and biophysical rese-irch methods it was proved thet the main pathogenetic link was 'ree-radical pathology which had led to oxidation-reduction processes breach, oxidation phosphorylation breach, bioenergetic homeostasis breach, membrane structure damage, endotoxicosis development, protein, fat and carbohydrate metabolism breach with the following tissue hypoxia development and dystrophic-destructive cha-iges of the viscera. A diagnostic-prognostic system of ischemic Insult was created, marker symptoms of dysiaetabolism were exposed ind pathogenetic treatment aimed at stabilization of membranes and intiradical organism protection was subatantiated.

Key words: atherogenesis, ischemic insalt, free-radical pathology, pathogenetic mechanisms, conceptual model, membrane-sta-3i1izing treatment.