Автореферат и диссертация по медицине (14.03.03) на тему:Патогенетические закономерности развития экссудативно-геморрагических поражений сетчатой оболочки глаза



005020429

На правах рукописи

ХАРИНЦЕВА СВЕТЛАНА ВЛАДИМИРОВНА

ПАТОГЕНЕТИЧЕСКИЕ ЗАКОНОМЕРНОСТИ РАЗВИТИЯ ЭКССУДАТИВНО-ГЕМОРРАГИЧЕСКИХ ПОРАЖЕНИЙ СЕТЧАТОЙ ОБОЛОЧКИ ГЛАЗА

14.03.03 - патологическая физиология

АВТОРЕФЕРАТ Диссертации на соискание ученой степени доктора медицинских наук

2 з мдр т

Чита-2012

005020429

Работа выполнена в ГБОУ ВПО "Читинская государственная медицинская академия" Министерства здравоохранения и социального развития Российской Федерации

Научный консультант:

Кузник Борис Ильич доктор медицинских наук, профессор, заслуженный деятель науки, ГБОУ ВПО "Читинская государственная медицинская академия" МинздравсоцразвитияРФ, профессор кафедры нормальной физиологии Официальные оппоненты:

Щуко Андрей Геннадьевич заслуженный врач РФ, доктор медицинских наук, профессор, Иркутский филиал ГУ МНТК "Микрохирургия глаза" Росмедтехнологии, директор, ГБОУ ДПО "Иркутская государственная медицинская академия постдипломного образования" Минз-дравсоцразвития РФ, заведуюший кафедрой офтальмологии Цыбиков Намжил Нанзатович доктор медицинских наук, профессор, ГБОУ ВПО "Читинская государственная медицинская академия" Минздравсоцразвития РФ, заведующий кафедрой патофизиологии Цырендоржиев Дондок Дамдннович доктор медицинских наук, профессор, ФБГУ НИИ клинической иммунологии СО РАМН, ведущий научный сотрудник лаборатории иммунобиологии стволовой клетки

Ведущая организация: Санкт-Петербургский институт биорегуля-цил и геронтологии СЗО РАМН

Защита состоится /$012 года в 9.00 часов на заседании диссертационного совета приТБОУ ВПО "Читинская государственная .медицинская академия" Минздравсоцразвития РФ (адрес 6720090, г. Чкга, ул. Горького, 39-а)

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке ГБОУ ВПО "Читинская государственная медицинская академия Министерства здравоохранения и социального развития РФ" (адрес 6720090, г. Чита, ул. Горького, 39-а)

Автореферат разослан "//" 2012 г.

Ученый секретарь диссертационного совета Д.208.118.01

'1с;:гор медицинских наук, профессор И.Н. Гаймоленко

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

Актуальность проблемы. Причины возникновения слабоввдения и слепоты разнообразны, но одно из первых мест занимает поражение сетчатой оболочки глаза, часто наблюдаемое при таких заболеваниях, как атеросклероз, сахарный диабет и артериальная гипертензия. Общим исходом является слабовидение или полная слепота (Аветисов С.Л., 2008; Нероев В.В., 2010; Киселева Т.Н., Иванишко Ю.А., 2010; Mones J., 2011). Сетчатая оболочка служит мишеныо при различной соматической патологии, но прямая зависимость между тяжестью общего заболевания и изменениями на глазном дне не всегда выявляется. Патологические сдвиги на сетчатке предшествуют клиническим проявлениям общей патологии (Либман Е.С., Тешигаская JI.E., 2010).

В мире возросла доля пожилого населения, и на первое место по инвалидности в связи с утратой зрения выходит диабетическая ретинопатия (ДР), макулярная дегенерация (МД) и глаукома По данным ВОЗ (2008), в XXI столетии дистрофические поражения сетчатки, наряду с онкологическими заболеваниями, окажугся ведущей причиной инвалидности.

Вместе с тем, до последних дней остаются мало изученными патогенетические механизмы экссудативно-геморрагических поражений сетчатки. Большинство исследователей, изучая вопросы патогенезаде-структивных процессов в сетчатке, обращали внимание главным образом на общие сдвиги в иммунитете, процессах перекисного окисления липи-дов (ПОЛ), состоянии системы комплемента и гемостаза и др. (Заангиро-ваГ.Г., 2008; Edvards А.О., Miyazaki О., 2005). Работ, посвященных комплексному исследованию этих систем и местных процессов, протекающих непосредственно в больном органе, практически нет (Лысенко Н.Л., 2007; Сдобникова С.И., Астахов Ю.С., 2009).

Известно, что стабилизация патологического процесса при заболеваниях сетчатки наблюдается крайне редко, чаще ретинальная патология неуклонно прогрессирует, все больше нарушая зрительные функции и приводя пациента к необратимой их утрате (Максимов И.Б., Бойко Э.Б., 2008; Щуко А.Г., Малышев В.В., Алпатов С.А., 2011).

Многочисленные работы, связанные с поиском новых, более современных методов терапии, свидетельствуют о том, что нет достаточно эффективного лечения, которое могло бы значительно повысить зрительные функции или предотвратить прогрессирование слепоты. Это возможно объяснить полиэтиологичностью процессов в сетчатке и раз-

нонаправленностыо механизмов повреждения. В то же время недостаток эффективных способов терапии поражений сетчатки делает эту проблему для офтальмологии особенно актуальной (Мошетова Л. К. и соавт., 2011; Kanski J.J., 2006; Koskas G., 2007).

При любом патологическом процессе происходит нарушение переноса информационных молекул, представляющих по своей структуре полипептиды, от клетки к клетке (Хавинсон В.Х. и соавт., 1998-2010; Коркуш-ко О.В. и соавт., 2003,2006; Анисимов В.Н., 2008). Вот почему мероприятия, направленные на усиление синтеза регуляторных пептидов в организме или введение их извне, могут способствовать ликвидации патологического процесса и восстановлению утраченных функций (Морозов В.Г. и соавт., 2000, 2006; Кузник Б.И. и соавт., 2008). При этом актуальным остается изучение рстинопротекторных (ретиналамин) и ней-ропрогекторных (кортексин) механизмов действия препаратов, определяющих структурную и функциональную специализацию клеток сетчатки (Хавинсон В.Х. и соавт., 1998 - 2011; Трофимова C.B., 2008). Учитывая перспективные возможности ретиналамина и коргексина, мы сочли необходимым исследовать патогенетическую значимость данных препаратов в сохранении зрительных функций у больных с экссуда-тивно-геморрагическими поражениями сетчатой оболочки и оценить их лечебный эффект в динамике многолетних наблюдений.Решение всех перечисленных проблем служит основанием для изучения механизмов развития и ликвидации патологического процесса в сетчатке.

Исходя из вышесказанного, нами были сформулированы следующие цель и задачи исследования.

Цель исследования. Изучить патогенетические закономерности развития экссудативно-геморрагических поражений сетчатой оболочки глаза и на основании полученных данных обосновать применение ретинопротекторной терапии.

В связи со сказанным нами решались следующие задачи:

1. Изучить состояние клеточного и гуморального иммунитета в крови и слезной жидкости у больных с экссудативно-геморрагическими поражениями сетчатки.

2. Установить особенности изменений в содержании провоспалительных (IL-la, IL-ip, IL-8, TNF-а) и противовоспалительных (IL-4, IL-10) ци-токинов и ростовых факторов (TGF-a, TGF-(3) в крови и слезе в зависимости от различных клинических вариантов поражения сетчатки.

3. Исследовать параметры системы комплемента у больных с экссуда-тивно-геморрагическими поражениями сетчатки.

4. Проследить, как изменяется состояние сосудисто-тромбоцитарного и коагуляционного гемостаза в крови, а также показателей прокоа-гулянтной и фибринолитической активности в слезной жидкости при экссудативно-геморрагических поражениях сетчатки.

5. Раскрыть закономерности изменений системы ПОЛ-антиоксиданты и крови и слезной жидкости при различных экссудативно-геморрагических поражениях сетчатки.

6. Выявить с помощью когерентной томографии и электроретиногра-фии особенности морфологических и функциональных сдвигов, влияющих на изменение центрального и периферического зрения у больных с поражениями сетчатки.

7. Оценить характер корреляционных взаимосвязей между уровнем цитокинов, продуктов системы ПОЛ-антиоксиданты в крови и слезной жидкости и степенью пролиферативных реакций. На основе полученных данных разработать прогностические критерии исходов воспалительного процесса при экссудативно-геморрагических заболеваниях сетчатки.

8. Патогенетически обосновать применение ретинопротекторной терапии пептидными биорегуляторами ретиналамином и кортексином и оценить её результаты в динамике.

Научная новизна. Впервые установлено значение дисбаланса про-и противовоспалительных цитокинов слезной жидкости в патогенезе экссудативно-геморрагических поражений сетчатки. Выявлено, что у пациентов с препролиферативной стадией диабетической ретинонатии в крови и слезной жидкости преимущественно возрастает уровень ТЫР-а. При прогрессировании процесса и перехода в пролиферативную стадию его концентрация резко падает. При экссудативной форме макулярной дегенерации в большей степени в слезной жидкости повышается содержании 1Ь-8. При острых нарушениях кровообращения в сосудах сетчатки значительно увеличивается содержание всех исследуемых цитокинов в слезе. При атрофии диска зрительного нерва и посттромботической ретинопатии в слезной жидкости превалирует содержание IЬ-4 и 11,-10.

Концентрация ТСР-а и особенно ТОР-р в слезной жидкости повышена и находится в прямой зависимости от вида и стадии заболевания. Экссудативно-геморрагическая форма макулодистрофии но сравнению

с контролем характеризуется увеличением в слезной жидкости ТСР-а в 2,3, аТСР-р в -1,7 раза. При препролиферативной и пролифератив-ной формах ДР уровень ТСРа в слезе возрастает в 2, а ТСР-р - в 37 раз. У больных с тромбозом вен сетчатки в слезной жидкости содержание ТСР-Р повышается в 36 раз. При возникновении посттромботи-ческой неоваскулярной глаукомы локальный уровень ТСР-а увеличивается в 14, а ТСР-р - в 40 раз, тогда как у больных с тромбоэмболией центральной артерии сетчатки и ее ветвей содержание как ТСР-а, так и ТСР-р повышалось в 12 раз.

В слезной жидкости больных с экссудативно-геморрагическими поражениями сетчатой оболочки независимо от характера патологического процесса наблюдается активация альтернативного пути системы комплемента, что способствует усилению дегенеративных процессов. Одновременно у таких больных увеличивается содержание (^-ингибитора.

У больных с экссудативно-геморрагическими поражениями сетчатки наблюдается усиление агрегации тромбоцитов и развитие гиперкоагуляции. При МД и препролиферативной ДР фибринолитическая активность возрастает, а при тромбозах и их последствиях - тормозится. В слезе при дегенеративных поражениях сетчатки увеличивается концентрация прокоагулянтов и ингибиторов фибринолиза, что способствует развитию тромботических осложнений.

При экссудативно-геморрагических поражениях сетчатки в слезной жидкости повышается содержание ТБК-активных продуктов и снижается уровень факторов антиоксидантной защиты. Эти сдвиги выражены тем сильнее, чем интенсивнее протекает патологический процесс.

Впервые установлено, что увеличение концентрации ТБК-активных продуктов в слезной жидкости больных по сравнению со здоровыми более чем в 2 раза является неблагоприятным прогностическим признаком, свидетельствующим об усилении экссудативно-геморрагических проявлений в сетчатой оболочке (патент на изобретение № 2291433).

Впервые предложены схемы комплексного применения пептидных биорегуляторов кортексина и ретиналамина в лечении экссудативно-геморрагических поражений сетчатой оболочки глаза, эффективность которых подтверждена многолетними наблюдениями.

Теоретическая и практическая значимость работы. Полученные результаты позволили оценить роль иммунных, биохимических и молекулярных механизмов в патогенезе экссудативно-геморрагических поражений сетчатой оболочки глаза. Установлено значение нару-

шсний врожденного и адаптивного иммунитета, про- и противовоспалительных цитокинов, трансформирующих факторов роста, коагуло-логических сдвигов и процессов ПОЛ в особенностях течения воспалительных реакций при экссудативно-геморрагических заболеваниях глаз. Предложен способ прогнозирования течения воспалительного процесса при экссудативно-геморрагических поражениях глаз (патент на изобретение № 2291433). Разработана схема комплексного применения биорегуляторов - кортексина и ретиналамина - при различных вариантах экссудативно-геморрагических заболеваний сетчатки.

Внедрение результатов

Результаты исследований внедрены в практическую работу офтальмологических отделений Краевой клинической больницы, Краевой детской клинической больницы, Дорожной клинической больницы, 321 Окружного клинического военного госпиталя, 1-й Городской клинической больницы, а также вошли в инструкцию Фарм. комитета РФ по применению ретиналамина в клинической практике (постановление от 02.02.1996). На основании полученных фактов опубликована монография "Слеза при экссудативно-геморрагических поражениях сетчатки". Полученные данные используются в учебном процессе на кафедрах госпитальной терапии и эндокринологии, офтальмологии, патологической физиологии ГБОУ ВПО Читинская государственная медицинская академия, на кафедре офтальмологии Иркутского государственного медицинского университета.

Основные положения, выносимые на защиту:

1. При экссудативно-геморрагических поражениях сетчатки выявляются нарушения в клеточном и гуморальном иммунитете, что зависит от характера основного заболевания и тяжести патологического процесса. При поражениях глаз, возникших на фоне сахарного диабета 1 типа, соотношение клеток С04+/С08+ повышается, а при сахарном диабете 2 типа, атеросклерозе и артериальной гипертензии не изменяется или снижается. Одновременно при исследуемых заболеваниях сетчатой оболочки отмечается дисбаланс уровня иммуноглобулинов и значительное повышение уровня 1Ь-1-(3, Т№-а, ТСР-а и ТСР-р. Увеличение концентрации ТвР-р в 20-40 раз при препролиферативной и пролиферативной ДР является фактором риска острых нарушений кровообращения в сосудах сетчатой оболочки.

2. У больных, независимо от клинических вариантов заболевания, выявляется повышение концентрации фактора Н, компонента С5 и фрагментов СЗа, С5а системы комплемента, что свидетельствует об активации альтернативного пути системы комплемента и способствует усилению дегенеративных процессов в сетчатке. Кроме того, у этих пациентов отмечается снижение уровня СЗ и С4 компонентов комплемента и увеличение содержание С1 -ингибитора.

3. У пациентов с экссудативно-геморрагическими поражениями сетчатки наблюдается гиперкоагуляция и торможение фибринолиза, а также значительное повышение нрокоагулянгной и снижение фибри-нолитической активности слезной жидкости.

4. У больных с экссудативно-геморрагическими поражениями сетчатки в слезе обнаружено усиление процессов ПОЛ при снижении факторов антиоксидантной защиты. Увеличение содержания ТБК-активных продуктов в слезной жидкости является критерием прогрессирования экс-судативно-геморрагических процессов в сетчатой оболочке.

5. Морфологические изменения, регистрируемые в сетчатой оболочке глаза в динамике экссудативно-геморрагических поражений, отражают тяжесть патологического процесса.

6. Коррекция экссудативно-геморрагических поражений сетчатки с использованием ретиналамина и кортексипа позволяет снизить активность липопероксидации и повысить антиоксидантную защиту, что приводит к стабилизации зрительных функций у больных с экссу-дативно-геморрагическими поражениями сетчатой оболочки глаза.

Апробация работы. Результаты исследования доложены на конференции "Проблемы прогнозирования в современном мире" (Чита, 1999), "Экологическая патология и ее фармакокоррекция" (Чита, 2002), "Проблемы биорегулирующей терапии в эксперименте и клинике" (Чита, 2002), 10-ом Российско-Японском международном медицинском симпозиуме "Якутия, 2003", конференции "Клиническая гемостазиология и гемореология в сердечно-сосудистой хирургии" (Москва, 2003), Всероссийской научно-практической конференции "Клиническая эндокринология - достижения и перспективы", посвященной 80-летию проф. Д.Я. Шурыгина (С-Петербург, 2003), Всероссийской научно-практической конференции, посвященной 50-летию образования ГОУ ЧГМА (Чита, 2003), конференции "Федоровские чтения" (Москва, 2003), 3-м Байкальском экономическом форуме Всероссийского конгресса "Человек и здоровье" (Иркутск, 2004), Всероссийском съезде офтальмо-

логов России (Москва, 2005), конференциях, посвященных 15-летию филиалов ГУ МНТК "Микрохирургия глаза" (Иркутск, Новосибирск, Оренбург, 2006), 5 Всероссийской школе офтальмологов (Москва, 2006), 7-й Тихоокеанской конференции (Владивосток, 2006), Всероссийской конференции "Макула-2008, 2010" (Ростов-на-Дону, 2008, 2010), Межрегиональной конференции, посвященной 100-летию офтальмологической службы Забайкалья (Чита, 2009), Всероссийском съезде офтальмологов России (Москва, 2010), Межрегиональной конференции, посвященной 85-летию офтальмологической службы республики Саха-Якутия (Якутск, 2010), 44-ой научно-практической конференции, посвященной 70-летию образования Курганского областного госпиталя (Курган, 2011), Научно-практической конференции "Восток-Запад" с международным участием (Уфа, 2011), Межрегиональной научно-практической конференции "Байкальские чтения" (Иркутск, 2011).

Публикации. Опубликовано 52 научные работы, из них 17 статей в изданиях, рекомендованных ВАК Минобразования и пауки РФ, монография и патент на изобретение № 2291433.

Объем и структура диссертации. Диссертация изложена на 326 страницах машинописного текста и состоит из введения, 10 глав, заключения (обсуждение результатов), выводов, практических рекомендаций и указателя литературы, иллюстрирована 82 таблицами и 27 рисунками. Указатель литературы включает 269 отечественных и 221 зарубежных авторов.

СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ Материалы и методы исследования

В настоящей работе представлены результаты клинико-лаборатор-ного обследования и лечения пациентов с экссудативно-геморрагичес-кими поражениями сетчатой оболочки, протекающими на фоне сахарного диабета 1 и 2 типов, атеросклероза и артериальной гипертензии, в возрасте от 26 до 75 лет. Стандартизация показателей проводилась на группе из 40 здоровых человек, у которых при клиническом, лабораторном и инструментальном обследованиях не было выявлено патологических отклонений от принятых в регионе нормативов. В клиническую группу сравнения входили также пациенты с атеросклеротически-ми поражениями сосудов и сахарным диабетом, не имеющие поражений сетчатой оболочки глаза. В исследование не включались больные с заболеваниями глаз другой этиологии, пациенты с тяжелой сопут-

ствующей соматической патологией, с воспалительными заболеваниями (острыми или хроническими в стадии обострения), беременность.

Все пациенты были разделены на группы со следующими нозологическими формами, сопровождающиеся экссудативно-гсморрагичес-кими поражениями сетчатки:

Экссудативно-геморрагическая форма макулярной дегенерации отмечалась у 179 пациентов, из них 98 женщин (54,7%) и 81 мужчин (45,3%). Длительность заболевания составляла до 2 лет. У 52 человек (29,3%) экссудативно-геморрагические изменения фиксировались на обоих глазах. У остальных пациентов на парном глазу отмечены анги-опатии и предисциформные стадии макулярной дегенерации.

С диабетической ретинопатией обследовано 223 пациентов (126 женщин и 97 мужчин). Сахарный диабет 1 типа зарегистрирован у 29, 2 типа - у 194 человек. В пролиферативной стадии у 42 (10,4%) человек отмечена выраженная ретинопатия с резким снижением центрального зрения, обширные кровоизлияния и зоны ишемии с образованием фиброза. У 16 (6%) зафиксированы витреоретинальные шварты и тракционные отслойки сетчатки, у 13 (2,6%) больных - вторичная нео-васкулярная глаукома.

Тромбозы вен сетчатки (TBC) зарегистрированы у 132 больных (78 женщин и 54 мужчин). Наблюдения в динамике составили от 1 года до 12 лет. Возраст от 23 до 76 лет. Основной контингент составили больные старше 45 лет (91%).

В группу с окклюзиями центральной артерии сетчатки (ЦАС) и ее ветвей вошло 97 человек (56 женщин и 41 мужчин), основным фоновым заболеванием у которых являлся атеросклероз (70%).

Больные с нарушением кровообращения в диске зрительного нерва составили 69 человек - 37 мужчин (52,6%) и 32 женщины (47,4%). В течение пяти лет острое нарушение кровообращения на парном глазу зарегистрировано у 17 пациентов (24,8%).

Исследование клинико-иммунологических показателей проводили при поступлении в стационар, через 1 месяц и через 6-12 месяцев после терапии. Критериями оценки результатов лечения являлось состояние зрительных функций, данных оптической когерентной томографии, системы "ПОЛ-антиоксиданты" и цигокиновый статус в слезной жидкости. Визуально результат считался положительным, если острота зрения повышалась не менее чем на 0,05, уменьшение отека сетчатой оболочки не менее 30 мкм и стабилизация зрительных функций после курса терапии в течение 6 месяцев и более.

Состояния зрительных функций. Вцзометрия определялась с помощью таблицы Сивцева - Головина. При оценке результатов учитывалась полная острота центрального зрения. Определение типа рефракции производили на автоматическом рефрактокератометре MRK-3100. Пространственная контрастная чувствительность (ПКЧ) или визоконт-растомегрия применялась для оценки как центрального, так и периферического поля зрения при помощи набора тестирующих решеток.

Определение поля зрения проводилось на автоматическом статическом периграфе "Периком" производства Научно-технического центра "ВНИИМП-ОПТИМЕД-1" (г. Москва) и сфероперимегре Гольдма-на. Глазное дно осматривалось методом контактной биомикроскопией с помощью 3-х-зеркальной линзы Гольдмана. Для исследования электрического потенциала сетчатки применяли электроретинографию. Регистрировалась ЭРГ на электроэнцефалографе ЭЭГ-16 фирмы "Medicor" (Венгрия). Критическая частота слияния мельканий (КЧСМ) определялась монокулярно.

Исследование микроретинометрических характеристик проведено на оптическом когерентном томографе - RTVue-100. Скорость сканирования 26,000 А-сканов в секунду, глубина сканирования 2,0-2,Змм, длина скана от 2 до 12мм, SLD-длина волны 840 ± 10 им, фокусный ряд от -15Д до +12Д.

Лабораторные методы исследования. Кровь забирали из локтевой вены натощак, в положении сидя, по информированному согласию пациента. При исследовании использовали спектрофотометр СФ-206, биохимический полианализатор ФП-901 (Финляндия), спектро-флуориметр "Hitachi MPF-4" (Япония), газовый хроматограф "Chrom 4" (Чехия), центрифугу ОПНЗ, ОПН8, фотоэлектроколориметр КФК-3.

Сбор слезной жидкости производили методом адсорбции, предложенным О. Schirmer (1991), и с помощью полуавтоматического дозатора.

Содержание отдельных видов лимфоцитов определялось иммуно-флюоресцентным методом по Е Reinherz (1979), с использованием моноклональных антител. Кроме того, подсчет основных субпопуляций лимфоцитов произведен на проточном цитометре Epics XL-MCL фирмы Beckman Coulter (реактивы Immunotech, поставка компании "Биохиммак").

Концентрацию IgA, IgM, IgG исследовали методом твердофазного ИФА с использованием двойных антител. Количественную оценку ци-токинов (IL-la, IL-Iß, IL-4, IL-8, IL-10 nTNF-a) и трансформирую-

щих факторов роста TGF-a и TGF- в крови и слёзной жидкости производили с использованием коммерческих наборов реагентов ТОО "Протеиновый контур-тест" и фирмы "Биомак" (Россия).

Определение СЗ, С4, С5 компонентов комплемента человека, С1-ингибитора и фрагментов С5а и СЗа в сыворотке крови и слезе осуществляли методом ИФЛ с помощью реактивов "ИФА-С5а", "ИФА-СЗа", "ИФА-СЗ", "ИФА-С4", "ИФА-С5".

О состоянии системы ПОЛ-антиоксиданты в крови и слезе судили по общей антиокислительной активности (АОА), активности каталазы и концентрации веществ, реагирующих с тиобарбитуровой кислотой (ТБК-активные продукты). АОА определяли по методу М.Ш. Промыс-лова и соавг. (1990) в незначительной модификации.

Для определения количества тромбоцитов использовали гематологический анализатор Sysmex КХ-21 (Япония). Агрегационную функцию кровяных пластинок исследовали турбодиметрическим (фотометрическим) методом по G.V.R. Born (1962) с помощью агрегометра "Биола" (РГНЦ, Москва, 2002). В качестве индуктора агрегации применяли растворы АДФ в дозе 5 мкг и 2,5 мкг, коллагена и адреналина.

Для исследования свертывания крови использовали реактивы и фибринтаймер фирм Behring (Германия), Технология-Стандарт (Барнаул). Применяли следующие методики: определение протромбинового времени (MHO), АЧТВ, тромбинового времени, содержания фибриногена, антитромбина III, РФМК (по оксипролиновому тесту) и скорости растворения эуглобулинового сгустка (Баркаган З.С., Момот А.П., 2009). Прокоагулянтную активность слезы определяли по методу В.В Бржевского. (1994), а активаторы и ингибиторы фибринолиза - нафиб-риновых пластинах (Astrup Т., 19В0).

Все пациенты были подразделены на 2 группы. В первой (284 человека) - пациенты получали стандартную терапию, включающую ангиопро-гскторы, кортикостероиды, антиоксиданты, нейропротекторы, а также терапию основного заболевания (сахароснижающие препараты, антигипер-тензивные средства, препараты по коррекции липидных нарушений). Во 2-й (416 человек) группе совместно с традиционной терапией больным назначали пептидные биорегуляторы: рстиналамин и кортексин по 10 мг внутримышечно и парабульбарно, курсами по 10 инъекций. Повторные курсы терапии пациенты получали через 4-6 месяцев в течение 10-17 лет. Количество больных, нозологические формы заболеваний и длительность наблюдения в каждой группе были сопоставимы.

Статистическая обработка полученных результатов проводилась с помощью программы "Biostat". Перед началом анализа вариационные ряды тестировались на нормальность. Использовались методы параметрической и непараметрической статистики. При сравнении нескольких групп проводилось вычисление критерия Крускала-Уоллиса, а затем группы попарно сопоставлялись при помощи вычисления критерия Данна. При сравнении групп до и после лечения применялся коэффициент Уилкоксона. Статистически значимыми считали различия при р<0,05. Корреляционный анализ выполнен с использованием коэффициента ранговой корреляции Спирмена. Независимый характер связи изученных лабораторно-инструментальных показателей с развитием экссудативных поражений сетчатой оболочки глаза оценивался в регрессионной модели с использованием многофакторного пошагового анализа с помощью пакета статистических программ Statistica 6,0 (StatSoft). При этом первоначально определялся признак, наиболее тесно связанный с вышеуказанными экссудативными поражениями. Включение последующих переменных происходило только в случае, если их добавление к уже отобранным факторам демонстрировало значимость вклада на уровне а<0,05.

РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ Клеточный и гуморальный иммунитет у больных с экссудатив-но-геморрагическимн поражениями сетчатки

Наши исследования показали, что сдвиги со стороны клеточного и гуморального иммунитета приэкссудативно-геморрагических поражениях сетчатки носят неспецифический характер и обусловлены, в основном, тем заболеванием, на фоне которого они развились. Так, при сахарном диабете 1 -го типа, сопровождаемом ретинопатией, абсолютное число лейкоцитов по сравнению со здоровыми людьми сниже-но(р<0,05), в то время как абсолютное и процентное содержание лимфоцитов повышено, а общее количество Т-лимфоцитов (CD3+) не изменено. Абсолютное и относительное число Т-хелперов (CD3+CD4+) при СД-1 типа увеличено, а содержание клеток, несущих маркёры CD3+CD8+, снижено. При СД-i типа возрастает соотношение CD4 ь/ CD8+, что свидетельствует об усилении хелперной активности, а следовательно, и развитии аутоиммунной агрессии. Как абсолютное, так и относительное число Т-независимых NK-клеток (CD3-CD16+CD56+) у больных СД-1 типа умеренно снижено, а Т-зависимых - TNK

(СЭЗ+СЭ16+С056+) - не изменено. В то же время у больных при СД-1 типа резко (более чем в 1,1 раз) увеличено содержание В-лимфоцитов (СОЗ-, СП 19+), но уменьшена (р<0,05) концентрация ^Аи (табл. 1).

Полученные данные свидетельствуют о том, что при сахарном диабете 1-го типа с наличием диабетической ретинопатии имеется усиление клеточного иммунитета. При этом резко преобладает хелперная активность.

Обращает на себя внимание, что у больных с ДР при СД-1 типа, несмотря на значительное увеличение относительного и абсолютного содержания В-лимфоцитов, концентрация иммуноглобулинов Айв падает. Всё это свидетельствует о несостоятельности В-клеточного иммунитета. По всей видимости, при СД-1 типа нарушается переход В-лимфоцитов в плазматические клетки, способные продуцировать иммуноглобулины.

При сахарном диабете 2 типа отмечается увеличение числа лейкоцитов при выраженном уменьшении количества лимфоцитов (р<0,05), включая Т-лимфоциты (СВЗ+), в том числе Т-хелперы (С03+С04+) и цитотоксические лимфоциты - ЦТЛ (СОЗ 1С08+), а также Т-активные (СОЗ^НЬЛ-ОЮ ) клетки (р<0,05). В тоже время у больных с тяжелыми формами ДР на фоне СД-2 типа не наблюдается каких-либо существенных сдвигов со стороны гуморального иммунитета.

При экссудативно-геморрагических заболеваниях сетчатки другой этиологии в показателях клеточного и гуморального иммунитета имеются существенные отличия. Так, число лейкоцитов при всех исследуемых заболеваниях сетчатки не изменялось, тогда как количество лимфоцитов, в том числе Т-клеток при тромбозах и нарушениях кровообращения в ДЗН уменьшалось. Особенно резко при экссудативно-геморрагических заболеваниях сетчатки падало число клеток, несущих маркёры СП41 (р<0,05) и в меньшей степени - С08 ь, что сопровождалось снижением соотношения С04/С1)8. В то же время количество В-лимфоцитов (СО 19+) у таких больных практически не изменялось.

Таблица 1

Состояние клеточного и гуморального иммунитета у больных сахарным диабетом 1 и 2 типов с диабетической ретинопатией (М±30)

Исследуемые показатели Здоровые (п - 42) СД-1 (п- 29) СД-2 (п - 50)

Лейкоциты мкл 6399±170 6337+134,5* 8787,5+571,4*#

Лимфоциты, % Лимфоциты, мкл 34± 1,0 2368+31 38,2 2,1 2366+47 29,6 7,2*# 2139,2+27**$

Т-лимфоциты (СОЗт), % Т- лимфоциты (СОЗ+), мкл 79,3+0,6 1853+59 75,9+2,0 1812+71,0 76,7+6,1*" 1542+70,1 *#

С03 + С04+, % С03+С04+, мкл 47,5+0,7 1110±39 51,0± 1,3 1206+78* 45,18+1,5*# 877,2±40

СБЗ+С08+, % СОЗ+СШ+, мкл 29,7+0,7 690+26 23,3+0,9* 562+68* 25,1+2,9*# 431,7+16*#

С04+/С08+ 1,6+0,06 2, 1+0,09* 1,75+0,08

¡МК (СШ-С016+С056+), % ЫК(С03-С016+С056+), абс/мкл 10,5+0,6 255+18 7,45+1,0 170,0+25,6* 8,62+1,6* 176,5+31 *

ТИК (СЭЗ+СШ6+С056+), % TNK(CDЗ+CD16+CD56+), абс/мкл 4,5±0,3 106+8 4,3+0,25 103,6+11,5 3,8±1,15 113,4± 14

Та (С03+НЬА-01г+), % Та (СОЗ+НЬА-ОЯ+), мкл 4,1+0,3 92+6 4,8 ±0,7* 106,0±0,9 1,85±1,1 46,9+8,7

В-лимфоциты (СОЗ- С019+), % В-лимфоциты (СШ- СО 19+), мкл 8,5+0,3 203+10 15,3+1,8* 359,8+23,3* 8,6+2,9*Н 195+89*

г/л 2,34+0,09 1,57+0,05* 2,0+0,6

]§М г/л 1,46+0,05 1,7+0,01 0,91±0,5

^ г/л 13,11±0,29 7,13+1,23 * 11,0+2,0*#

Примечание: * - значимость различий по сравнению с группой контроля # -значимость различий между больными СД-1 типа и СД-2 типа (Р<0,05).

В следующей серии исследований нами изучено, как при различных формах экссудативно-геморрагических заболеваний сетчатки изменяется содержание основных классов иммуноглобулинов. Эти исследования осуществлялись одновременно в крови и слезе (табл. 2).

Как видно из представленных данных, содержание различных классов иммуноглобулинов в слезе у здоровых людей значительно меньше, чем в крови. При заболеваниях сетчатки концентрация ^Аи 1цМ в слезе значительно возрастает (р< 0,05). Более того, если в крови уровень 1§А может не меняться (при тромботических состояниях и нарушениях кровообращения), то в слезе его концентрация увеличивается.

Только при сухой и зкссудативно-геморрагической форме МД наблюдается параллельное повышение уровня как в крови, так и в слезе. В то же время содержание ^М при всех исследуемых видах заболевания сетчатки изменяется параллельно как в крови, так и в слезе.

Таблица 2

Показатели гуморального иммунитета у больных с экссудативно-

геморрагическими поражениями сетчатой оболочки глаза (М±80).

Группы N г/л г/л г/л

Сыворотка Слеза Сыворотка Слеза Сыворотка Слеза

Контроль 15 15,2*1,2 0,16*0,1 1,6±0,2 0,4*0,1 1,25*0,1 0,032±0,01

МД неэгс. форма 18 14,9*2,1 0,16±0,08 1,72±0,3 0,6*0,1 1,4±0,3 0,041*0,01

МД экс.-гсмор. 22 13,2±],1* 0,14*0.06* 2,31*0,41* 0,9 НО,08* 1,9±0,3* 0,074*0,01*

твс 28 13,ОН),32* 0,14±0,02* 2,41*0,11* 1,1*0,2* 2,1*0,4* 0,081*0,01*

Посггромбо-тич. ретинопатия 26 14,8*0,12 0,17*0,04* 1,73*0,2 1,1*0,2* 1,4*0,3 0,072*0,01*

Тромбоэмболия ЦАС 18 14,9±0,2 0,13*0,08* 2,01±0,31 1,2*0,3* 1,5*0,2* 0,083*0,03*

Тромбоэмболия в ДЗН 18 13,0*1,1 0,13*0,06* 1,83±0,22 1,1*0,13* 1,6±0,4 0,080*0,02*

Примечание: * - значимость различий по сравнению с контролем.

Концентрация ^С в слезной жидкости у больных при зкссудативно-геморрагической форме МД, препролиферагивной ДР, тромбозе вен сетчатки, тромбоэмболии ЦАС и с нарушением кровообращения в ДЗН по сравнению со здоровыми людьми уменьшена на 15-20% (р<0,05). Между тем, у больных с пролиферативной ДР, посттромботической ретинопатией и неоваскулярной глаукомой, сопровождаемой тромбоэмболией, содержание в крови не отличалась от нормы.

Полученные данные позволяют прийти к заключению, что содержание иммуноглобулинов в слезе, характеризующее состояние местного гуморального иммунитета, является более чувствительным и объективным тестом, свидетельствующим о тяжести поражения сетчатой оболочки.

Цитокиновый статус у больных с экссудативно-геморрагическими поражениями сетчатки

При непролиферативной форме ДР уровень исследуемых провос-палительных цитокинов в сыворотке превышал норму на 10-12%, а

| противовоспалительных - на 11 -20%, тогда как в слезной жидкости он | был выше на 28% (р< 0,01). При препролиферативной форме ДР по сравнению с непролиферативной содержание провоспалительных ци-токинов в слезной жидкости возрастало в 2-4, а 1Ь-10 - в 1,8 раза.

Вместе с тем, у больных с пролиферативной формой ДР концентрация противовоспалительных цитокинов в сыворотке оказалась при] близительно такой же, как и в контроле. В то же время у этих больных | в слезной жидкости уровень 1Ь-1а оказался ниже на 76%, 1Ь-1(3 - на | 86%, 1Ь-8 - на 90%, Т№-а - на 88%, тогда как концентрация 1Ь-4 в слезе увеличилась более чем в 2, а 1Ь-10 - в 2,8 раза (р< 0,01).

В слезной жидкости при экссудативной МД по сравнению с неэк-' ссудативной формой содержание 11.-1 а оказалось выше на 40%, 1Ь-! 1р - на 72%; 1Ь-8 - на 50%; Т№-а- на 272% (рис.1).

Я контроль □ МД 1ДР ВТВС

штэцлс

ОТЭвДЗН

*- статистическая значимость отличий от контроля.

Рис.1 Содержание 1Ь- 1 [3 в слезе и сыворотке крови больных ЭГ-поражениями в сетчатой оболочке.

В сыворотке крови у больных с ТВС, поступивших в первые 3 дня после развития тромбоза, содержание цитокинов было незначительно повышено и соответствовало данным основного заболевания (сахарный диабет, атеросклероз), приведшего к осложнению. В слезной жидкости у этих больных концентрация всех исследуемых цитокинов была выше, чем у группы сравнения: 1Ь-1а- в 2,4,1Ь-1р - в 2,1,1Ь-8 в 2,5, ТОТ-а - в 2,7, 1Ь-4 - в 1,3 и 1Ь-10 в 1,4 раза (р< 0,01).

слеза сыворотка

У больных TBC, поступивших в поздние сроки после тромбоза, в крови существенных отличий в содержании провоспалительных и противовоспалительных иитокинов не найдено. В слезной жидкости уровень IL-1а был уменьшен в 1,6, IL-lß - в 1,4, IL-8 - в 1,4, TNF-а - в 2,1 раза, тогда как концентрация IL-4 оказалась в 1,5, а IL-10 - в 2 раза выше, чем в контроле (р< 0,01).

Следует заметить, что при всех изучаемых заболеваниях сетчатки как в крови, так и в слезе нарушалось нормальное соотношение между уровнем про- и противовоспалительных цитокинов. В то время как концентрация провоспалительных цитокинов значительно росла, содержание противовоспалительных цитокинов не изменялось, или даже уменьшалось. Несомненно, такой сдвиг способствовал развитию экс-судативно-геморрагических проявлений. При переходе в стадию пролиферации уровень провоспалительных цитокинов в слезе значительно снижался (р< 0,05). В этот период регистрировались участки нео-васкуляризации сетчатой оболочки.

Полученные данные лишний раз подтверждают, что содержание цитокинов в слезе более объективно отражает тяжесть патологического процесса.

Особый интерес с позиций механизмов патогенеза экссудативно-гемморрагических заболеваний сетчатки представляло исследование TGF-a и TGF-ß, оказывающих влияние на ангиогенез, апоптоз и пролиферацию тканей (табл. 3).

При неэкссудативной форме макулярной дегенерации концентрация TGF- в слезе по сравнению с нормой увеличивалась в 1,6, а TGF-ß - в 1,8 раза; При экссудативно-геморрагической форме поражения сетчатки уровень TGF-a возрастал в 2,3, а TGF-ß - в 1,7 раза.

У пациентов с непролиферативной формой диабетической ретинопатии концентрация TGF-a и TGF-ß в слезной жидкости практически не отличалась от нормы. При препролиферативной форме МД содержание TGF-a в слезе увеличивалось в 2, а TGF-ß - в 37 раз.

У больных с тромбозом вен сетчатки, поступивших на обследование в стационар в первые 3 дня, уровень TGF-a не изменялся, тогда как TGF-ß повышался в 36 раз. При возникновении посттромботичес-кой неоваскулярной глаукомы концентрация TGF-a в слезной жидкости возрастала в 14, а TGF-ß - в 40 раз.

В слезе больных с тромбоэмболией центральной артерии сетчатки и ее ветвей содержание TGF-a, как и TGF-ß увеличивалось в 35 раз.

Таблица 3

Содержание трансформирующих факторов роста в слезе (М±80)

Группы п ТвР-а пю/мл ТСР- Р пгаУмл

Контроль (здоровые) 10 18,1±2,2 22,3±2,1

Макулярная дегенерация, сухая форма 8 30,3±5,4* 39,8±7,1*

Макулярная дегенерация эксудатшшсмеморрашческая 10 43,0±П,5* 37,5±7,б

Ненролиферативная ДР 8 22,1±5,2 2б,7±4,9

ГГрепролиферативная ДР 10 37,3±5,4* 810*157*

Пролиферативная ДР 10 170±31* 870±169*

Тромбоз вен сетчатки 10 29,9±6,5 795±115*

Посттромботическая ретинопатия 8 68,6±15,7* 650±120*

Посттромботическая неоваскугтярная гаауюма 10 270М2* 900±92*

Тромбоэмболия ЦАС 8 630±87* 785±37*

Примечание: * - значимость различий по сравнению с контролем (р<0,05).

При остром нарушении кровообращения в диске зрительного нерва уровень ТвР-р повышался в 2 раза, тогда как содержание ТвР-а оставалось в пределах нормы.

Таким образом, концентрация ростовых факторов в слезной жидкости при экссудативно-геморрагических поражениях повышена и находится в прямой зависимости от формы и вида заболевания.

Наши данные позволяют предположить, что по уровню ростовых факторов в слезной жидкости можно прогнозировать течение осложнений при экссудативно-геморрагических поражениях сетчатки.

Система комплемента у больных с зкссудативна-геморрагическими поражениями сетчатки

В слезной жидкости всех обследуемых нами больных выявлялось повышенное содержание С5 компонента комплемента и фрагментов СЗа и С5а (р<0,05). У пациентов с сахарным диабетом и с макулодистрофией концентрация СЗ оказалась сниженной. В группах с острыми нарушениями в ЦАС и в диске зрительного нерва уровень СЗ не отличался от показателя, характерного для клинической группы сравнения (р>0,05).

У больных сахарным диабетом концентрация С4 компонента комплемента в слезе по сравнению с контролем была уменьшена на 33%, в груп

пах с тромбозами вен сетчатки и острыми нарушениями в диске зрительного нерва показатели не отличались от контроля, а у пациентов с острыми нарушениями в ЦАС его содержание возрастало на 33% (р<0,05).

Концентрация фактора Н в слезе у всех без исключения обследованных нами пациентов значительно повышалась. Наиболее высокое содержание фактора Н отмечались в группе больных с макулодистрофией.

Полученные данные свидетельствуют о том, что при всех изучаемых заболеваниях сетчатки глаз отмечается активация системы комплемента по альтернативному пути. Не вызывает сомнения, что эти сдвиги способствуют развитию дегенеративных процессов в сетчатке глаза.

В то лее время в слезной жидкости больных с экссудативно-ге-моррагическими поражениями сетчатки во всех исследуемых группах выявлено повышение концентрации С1 -ингибитора. Наиболее высокий уровень С 1-ингибитора (по сравнению с контролем на 60%) обнаружен у пациентов с макулодистрофией (р<0,001). Эти сдвиги следует расценивать как компенсаторные, направленные на подавление активации системы комплемента.

Система гемостаза у больных

с экссудативно-геморрагическими поражениями сетчатки

У больных с тромбозами вен сетчатки при использовании в качестве индуктора АДФ (10"5М) индекс агрегации увеличивался больше чем в 2 раза (р<0,001), а амплитуда агрегации возрастала в 1,5 раза (р<0,05), что является одной из ведущих причин окклюзии сосудов сетчатой оболочки, обусловленной основным патологическим процессом (атеросклероз, сахарный диабет и др.).

В то же время при макулярной дегенерации, непролиферативной и препролиферативной диабетической ретинопатии мы не обнаружили в показателях тромбоэластограммы существенных отклонений от нормы. У пациентов с пролиферативной ДР, тромбозом вен и тромбоэмболией центральной артерии сетчатки время реакции (Я) оказалось сокращенным на 15-18% (р<0,05), константа тотального свертывания (к) уменьшена на 2129% (р<0,05), максимальная амплитуда (ша) повышена на 17-19% (р<0,05). Вместе с тем, при исследовании коагулограммы при всех заболеваниях сетчатки обнаружены признаки явной гиперкоагуляции, о чем свидетельствует укорочение времени свёртывания крови, рекальцификации плазмы, АЧТВ и тромбинового времени, уменьшение концентрации АТ-Ш, увеличение содержания фибриногена и высокий уровень РФМК (иссле-

довались лишь при ДР и МД). Фибринолитическая же активность крови изменялась не однотипно. При экссудагивно-геморрагической форме МД, при препролиферативной ДР и у больных с нарушением кровообращения в ДЗН фибринолиз оказался ускоренным, у пациентов с сухой формой МД, нспролиферативной и пролиферативной ДР, с неоваскулярной глаукомой существенно не отличался от контроля, тогда как у больных с тромбозом вен и ЦАС, а также с посттромботической ретинопатией он был значительно заторможен.

Полученные данные свидетельствуют о том, что при всех исследуемых нами заболеваниях имеется усиление постоянного внутрисосудисто-го свёртывания крови, предрасполагающего к возникновению тромбоза.

Внесение слезы здоровых людей приводило к свёртыванию рекаль-цифицируемой плазмы за 41 ±5 сек. Если же слеза из интактного глаза больных с тромбозами вносилась в плазму здорового человека, то её свёртывание происходило за 42±6 сек. Иное отмечалось при внесении в плазму слезной жидкости из пораженного глаза: время рекальцифи-кации при этом сокращалось до 26±7 сек. (р<0,001). Представленные факты говорят о том, что в слезе больных с тромбозами увеличена концентрация нрокоагулянтов, ускоряющих свёртывание крови.

В слезе больного глаза резко снижается содержание активатора плазминогена. Так, площадь растворения фибрина в контроле (слеза здоровых людей) составила 71±2,2мм2, а в опыте (слеза из конъюнктивы глаза с TBC) - 23±3,9мм2 (р<0,001). Содержание фибринолити-ческих агентов в слезе глаза с TBC оказалось почти в 5 раз ниже, чем у клинических групп сравнения.

Система "ПОЛ-антиоксиданты" у больных с экссудативно-геморрагическими поражениями сетчатки

Риск свободно-радикального повреждения в сетчатке велик. Это обусловлено тем, что ткани глаза непрерывно подвергаются воздействшо света, способного осуществлять фотоинициирование процесса ПОЛ и тем самым вызывать деструкцию клеточных мембран. При снижении активности каталазы в условиях фотостресса нарушаются процессы синтеза и утилизации продуктов деградации родопсина и йодопсина. Окислительный стресс, возникающий при нарушениях антиоксидантной защиты, приводит к усилению процессов альтерации и экссудации. Продукты свободно-радикального окисления липидов являются факторами поражения сетчатки, вызывающими гибель мембранных структур клеток.

У пациентов с макулярной дегенерацией обнаружено значительное угнетение антирадикальной защиты. Так, активность каталазы сыворотки у больных с сухой формой МД составила 60,8% (р<0,01), а эк-ссудативно-геморрагической - 64% (р<0,01) от показателей здоровых людей. Несомненно, снижение активности антиоксидантной защиты является неблагоприятным фактором, усугубляющим течение патологического процесса.

Изменения параметров липопероксидации в слезной жидкости у пациентов с МД имели ту же направленность, что и в крови, но были сильнее выражены: концентрация ТБК-активных промежуточных продуктов ПОЛ при сухой форме МД повышалась на 188% (р<0,001), а при экссудатавно-геморрагической - на 292% (р<0,01). Антиоксидан-тная активность составила при сухой форме 57%, а при экссудативно-геморрагической - 42% от показателей, характерных для здоровых людей. Содержание каталазы при сухой форме соответствовало 77%, а при экссудативно-геморрагической - 55%.

Для повышения точности прогнозирования течения МД (переход неэкссудативной фазы в экссудативную) нами предложена следующая методика: высчитывают отношение концентрации ТБК-активных продуктов в слезе у больных с макулярной дегенерацией к содержанию ТБК-активных продуктов в слезной жидкости здоровых людей. При индексе больше 2,0 следует ожидать ирогрессирование дистрофических процессов в макулярной области сетчатки глаза, а также усиление экссудативно-геморрагических проявлений.

Предложенный способ позволяет повысить точность прогнозирования течения макулярной дегенерации, а также своевременно назначить курсы профилактического лечения, что особенно актуально для пациентов молодого возраста с высокими зрительными функциями. Данная методика является высокоинформативной и малоинвазивной и не требует дорогостоящих препаратов. Точность прогнозирования по нашим данным составляет 72%.

У пациентов с диабетической ретинопатией содержание ТБК-активных продуктов в сыворотке крови почти в 2 раза превышало таковые у здоровых людей, тогда как компоненты антирадикальной защиты находились в состоянии угнетения: АОА составляла 73-80%, а активность каталазы - 56-62% от контроля.

Концентрация ТБК-активных продуктов в слезе при ДР оказалась значительно выше, чем у здоровых людей: при непролиферативной форме она равнялась 130% (р<0,01), при препролиферативной - 293%

(р<0,01), а при пролиферативпой стадии - 314% (р<0.,01). В то же время общая антиокислительная активность (АОА) слезной жидкости оказалась значительно сниженной. Каталазная активность была ниже контроля на 22% при непролиферативной, на 47% - при препролифератив-ной и на 52% - при пролиферативной форме ДР.

В крови при TBC содержание ТБК-активных продуктов увеличивалось и достигало 192% от нормы. В слезе концентрация ТБК-актив-ных продуктов равнялась 296%. В то же время у больных с TBC тесты, характеризующие АОА, были снижены до 68%, в том числе активность каталазы - до 78,2%. При посттромботической ретинопатии активность каталазы равнялась 76%, а у больных с посттромботической неоваскулярной глаукомой - 69% от контроля.

В первые сутки после тромбоэмболии ЦАС в крови уровень ТБК-активных продуктов оказался в 2 раза выше, чем у группы сравнения, а в слезной жидкости был увеличен на 185%. При динамическом наблюдении через месяц после тромоэболии концентрация ТБК-актив-ных продуктов в слезе составила 263% от контроля.

Представленные данные свидетельствуют о том, что нарушение баланса в системе ПОЛ-антиоксиданты играет существенную роль в патогенезе экссудативно-геморрагических заболеваний сетчатки.

Морфофункциональные изменения у больных с экссудативно-геморрагическими поражениями сетчатки

Оптическая когерентная томография (ОКТ) проведена у больных с экссудативными изменениями на глазном дне. Контрольная группа (40 человек) набиралась из пациентов, не имеющих видимой патологии сетчатки и постоянно проживающих на территории Забайкальского края.

По данным оптической когерентной томографии при экссудативной стадии макулярной дегенерации у 28% пациентов выявлены изолированные серозные отслойки пигментного эпителия. Инграретинальная аккумуляция жидкости и интраретинальные кисты сочетались с классической хориоидальной неоваскулярной мембраной в 27% случаев. Скрытая хо-риоидальная васкуляризация в 4% случаях сочегалась с сокращением отека по высоте. Эпиретинальные мембраны и эпиретинальный фиброз зарегистрированы у 7% больных. Средняя толщина сетчатки превышала норму в 1,5-2 раза, что свидетельствует о глубокой ишемии. ОКТ проведена у 90 пациентов с различными формами диабетической ретинопатии. Вертикальные тракции выявлены у 4% больных с непролиферативной и у 16% - с

препролиферативной формой ДР. У 43% обследуемых с препролифера-тивной и пролиферативной формами отмечено увеличение толщины и объема сетчатки преимущественно за счет отёка наружных слоев, а также деф-рагментация пигментного эпителия. Диффузный макулярный отёк регистрировался у 13% обследуемых больных с препролиферативной стадией ДР. Локальный макулярный отёк с множественными кистозными изменениями зарегистрирован у 21 % больных препролиферативной ДР. При пролиферативной ДР обнаружены грубые кистозные изменения в макуле: у 38% - участки новообразованных сосудов, у 14% - выраженные витрио-ретинальные тракции и связанная с ними отслойки сетчатой оболочки.

При ТВС увеличение толщины сетчатки происходило у 69% пациентов в результате интраретинальных кровоизлияний с нарастанием зон гипоксии. В 10% случаев отмечалось нарастание кистозных изменений в фовеолярной области. Отек в фовеолярной области у больных с тромбозами вен сетчатой оболочки достигал 700 мкм. Вследствие ги-поксических процессов регистрировались участки неоваскуляризации пораженных зон. У пациентов с острыми нарушениями в центральной артерии сетчатки и передними ишемическими оптикопатиями анализ когерентных томограмм выявил резкое увеличение толщины внутренних и внешних слоев сетчатки за счет ин граретинального отека и обширных зон ишемии, достигавших 600 мкм, а также отслойки ненро-эпителия в течение первых 10 дней. Затем регистрировалось снижение отёка и прогрессирующая гибель ганглиозных клеток сетчатки, что вело к вторичной атрофии зрительного нерва.

Оптическая когерентная томография при экссудативно-геморраги-ческих поражениях сетчатки позволяет установить начальные признаки патологических изменений в виде отёка в слое фоторецепторов и пигментного эпителия, а также зоны ишемии.

Оценка функционального состояния сетчатки проводилась с помощью метода электроретинографии (ЭРГ). Амплитуда волны "а" оказалась ниже контроля при экссудативно-геморрагической форме МД - на 27% (р <0,05), а волны "Ь" - на 16% (р <0,05).

При препролиферативной ДР определяется низкая амплитуда волны "а", составляющая 36%, и волны "Ь", равная 60% от контроля. При препролиферативной ДР за счёт отёка страдают наружные слои сетчатки, что подтверждается низкой амплитудой волны "а". Снижение амплитуды волны "Ь" показывает, что отёк распространяется и на наружный плексифор-мный слой сетчатки. Пролиферативная диабетическая ретинопатия харак-

теризуется выраженными поражениями всех слоев сетчатки. У части пациентов выявлены нерегистрируемые ЭРГ из-за распространения пролиферации на плексиформный слой сетчатой оболочки.

У пациентов с острыми нарушениями кровообращения в центральных сосуцах сетчатки тесты ЭРГ не регистрировались, что указываег на выраженную гипоксию и морфологические нарушения в нейрозпителии.

Учитывая выявленные изменения в системе иммунитета, гемостаза и морфофункциональные нарушения в сетчатой оболочке, в состав терапии были введены пептидные биорегуляторы.

Влияние рстиноиротекторной терапии на клинико-биохимические показатели и исходы поражений сетчатки

У пациентов с макулярной дегенерацией через месяц после курса ретиналамина и кортексина содержание провоспалительных цитокинов в слезной жидкости снизилось на 32-39% ( р <0,05). Кроме того, у больных с тяжелыми формами препролиферативной и пролиферативной ДР отмечено уменьшение дисбаланса в содержании про- и противовоспалительных цитокинов (р<0,01). Совместное применение ретиналамина и кортексина у больных с тромбозами вен сетчатки привело к незначительному повышению уровня противовоспалительных цитокинов в слезе (р>0,05).

На фоне терапии ретиналамином и кортексином во всех клинических группах отмечено повышение АОА на 22-68% (р<0,001). После второго курса терапии добавочное повышение АОА составило от 7 до 21% (р<0,01). Одновременно наблюдалось снижение ТБК-актишшх продуктов в слезной жидкости на 37-62% (р<0,01). Повторные курсы терапии пептидными биорегуляторами снизили ТБК-активные продукты дополнительно на 12-19% (р<0,05).

Нормализация в системе ПОЛ-антиоксиданты и снижение дисбаланса в содержании про- и противовоспалительных цитокинов сопровождались уменьшением отёка сетчатой оболочки, повышением центрального зрения и снижением количества абсолютных скотом. Совместное применение ретиналамина и кортексина позволяет пролонгировать эффекты терапии, что привело к более высоким показателям зрительных функций.

Отдаленные исходы экссудативно-гсморрагических поражений сетчатки регистрировались у 174 больных в течение 10 лет (табл. 4). Критерием исключения из групп наблюдения являлось развитие генерализованных острых сосудистых нарушений (78 человек).

Таблица 4

Центральное зрение у больных в отдаленном периоде (М±БО)

Группа До лечения Через 1 месяц Через

3 года 5 лет 7 лет 10 лег

Макулодистрофия

1 п-32 п-32 п-23 п-20 п-15 п-14

0,04+ 0,01 0,06+0,01* 0,05+0,01 0,05+0,01 0,04+0,01 0,03+0,01

2 п-40 п-40 п-35 п-28 п-21 п-20

0,04* 0,01 0,08+0,01* 0,08+0,01*# 0,07+0,01* 0,07+0,01 *# 0,06+0,01 *#

Препролиферативная ДР

1 п-18 п-18 п-16 п-14 п-12 л-11

0,22+0,1 0,39+0,02* 0,35+0,14 0,30+0,16 0,20+0,12 0,20+0,14

2 п-45 п-45 п-34 п-27 п-23 п-18

0,21 ±0,14 0,66+0,14* 0,63+0,12*# 0,58+0,14*# 0,49+0,13*1? 0,49+0,12*#

Лролиферативная ДР

1 п-20 п-20 п-18 п-17 п-14 п-12

0,20+0,1 0,35+0,1* 0,29+0,1 0,3+0,09 0,22+0,09 0,15+0,1

2 п-37 п-37 п-34 п-29 п-23 п-22

0,19+0,1 0,56+0,1* 0,54+0,12*# 0,53+0,1* 0,46+0,09*$ 0,40+0,11 *#

Тромбозы вен сетчатки и посттромботические ретинопатии

1 п-22 п-22 п-20 п-18 п-17 п-14

0,04+0,01 0,07+0,01* 0,06+0,01* 0,05+0,01 0,04+0,02 0,04+0,01

2 п-50 п-50 п-46 п-45 п-41 п-40

0,04+0,01 0,09+0,01* 0,08+0,01* 0,08+0,02* 0,08+0,02* 0,08+0,01 *#

Нарушения в ЦАС и ее ветвях в динамике

1 п- 36 п- 36 п- 26 п-18 п- 12 п -9

0,02+0,01 0,05+0,01* 0,03+0,01 0,02+0,01 0,02+0,01 0,02+0,01

2 п-41 п-41 п-37 п-22 п-17 п-14

0,02+0,01 0,06+0,01* 0,06+0,01*# 0,05+0,01 *# 0,05+0,01*# 0,06+0,01*#

Примечание: группа 1 - больные, принимавшие традиционное лечение; группа 2 - пациенты, принимавшие традиционное лечение совместно с биорегуляторами;

* - достоверность различий с группой до лечения;

# - достоверность различий между 1 и 2 группой.

В первой группе с МД отмечен нестабильный, кратковременный эффект повышения центрального зрения. Затем в течение 3 лет острота зрения снизилась в среднем на 0,01 и практически не отличалась от данных до лечения, что свидетельствует о необходимости повторной терапии через короткий промежуток времени. В дальнейшем на протяжении 10 лет от начала терапии острота зрения продолжала снижаться и оказалась значительно ниже, чем до применяемой терапии. Во второй группе (использование пептидных биорегуляторов) после проведения курса терапии острота зрения резко возросла и в течение 3 лет оставалась более высокой, чем до лечения. Через 5-10 лет она оставалась выше, чем до лечения, хотя в среднем снизилась на 0,01. Даже спустя 10 лет острота зрения у пациентов второй группы по сравнению с первой была в 2,5 раза выше.

Низкая острота зрения 0,04 у 43,4% пациентов с препролифера-тивной ДР до лечения обусловлена развитием диабетической макуло-патии, экссудацией и геморрагиями. При наблюдении в течение 3-х лет в первой группе обнаружено снижение остроты зрения за счет про-грессирования патологических изменений в сетчатой оболочке и рецидивирующих гемофтальмов. Во второй группе изменений зрительных функций не произошло, хотя в обеих группах регистрировалось прогрессирование патологии хрусталика. Под нашим наблюдением находились 57 пациентов с пролиферативнымл изменениями сетчатки. Основную группу (61,2%) составили пациенты с низкой остротой зрения и с выраженными экссудативно-геморрагическими поражениями в макулярной области. В течение 3-х лет в первой группе выявлено снижение остроты зрения. В 2-х случаях у пациентов прогрессировала вторичная неоваскулярная глаукома. Во второй группе изменений остроты зрения не обнаружено и через 10 лет при повторных курсах лечения с биорегуляторами она была в 2,5 раза выше, чем при стандартной терапии. За время наблюдения у 5 пациентов первой группы и 4-х пациентов второй регистрировалась тракционная отслойка сетчатой оболочки. Неоваскулярная глаукома выявлена у 4-х пациентов первой и у 3-х - второй группы. Под наблюдением находились 72 пациента с пост-тромботической ретинопатией. Критерием исключения служило развитие неоваскулярной глаукомы в течение трех лет после тромбоза. В течение 10 лет острота зрения в первой группе уменьшилась на 57%. Снижение центрального зрения обусловлено развитием атрофических процессов в макулярной области и прогрессирующим помутнением в

хрусталике. В группе с биорегулирующей терапией острота зрения была практически неизменна. С острыми нарушениями в системе ЦАС и ее ветвей находилось 77 пациентов. Снижение остроты зрения в первой группе обусловлено развитием вторичной атрофии зрительного нерва. Количество нервных волокон в зрительном нерве по данным когерентной оптической томографии снизилось на 30-56%. Во второй группе в течение 3-х лет изменений не отмечено, а уменьшение количества нервных волокон составило 23-27%. Вторичная атрофия зрительного нерва после острого нарушения в артериях сетчатки привела к стойкому снижению центрального зрения. Острота зрения во второй группе оказалась намного выше, что, вероятно, связано с ретинопротекторными и антиоксидантными механизмами действия пептидных биорегуляторов (Морозов В.Г. и соавт., 2000, Малинин В.В. и соавт., 2001; Хавин-сон В.Х. и соавт., 2003; Коркушко О.В. и соавт., 2006; Кузник Б.И. и соавт., 2008).

Для дополнительной оценки функционального состояния сетчатки использовали метод визоконтрастометрии. Определение пространственно-частотной характеристики - достаточно чувствительный метод, он позволяет определить изменения на том уровне, когда острота зрения еще достаточно высокая.

Исследование проводилось ахроматическим серым цветом, который дает представление о различительной способности органа зрения.

серый цвет

/ _ ____|------

—до лечения 1 группа 2 гру ппа

--!-1-1—■—т-1-[-1-1-1-1-1-

1 2 3 4 5 6 Г 8 9 10 11 12

номера таблиц

Приложение: Динамика визоконтрастометрии на серый цвет у больных с макулярной дегенерации

3?

серый 1рет

Г-1-1-1-1

1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 номера таблиц

Приложение: Динамика визоконтрастометрни на серый цвет у больных с острыми нарушениями кровообращения в сосудах сетчатки

серый цвет

80 -, 70 60 50 40 30 20 10 О

до лечения «~1 группа -ь—2 группа

I I I I I I I I I ] 1 I

1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 номера таблиц

Приложение: Динамика визоконтрастометрни на серый цвет у пациентов с диабетической ренотинопатией

Рис.2. Динамика визоконтрастометрни на серый цвет

У больных с экссудативно-геморрагическими поражениями сетчатки до лечения по сравнению с группой контроля наблюдалось снижение в два раза уровня контрастометрии на высоких и низких частотах. Тесты 1-5 характеризуют контрастное восприятие в области высоких частот и отражает функциональное состояние маку-лы. После проведенной терапии отмечено улучшение контрастной чувствительности в зоне высоких и низких частот во всех исследуемых группах.

При динамическом наблюдении у пациентов с экссудативно-ге-моррагическими процессами в сетчатой оболочке снижение остроты зрения прослеживалось при декомпенсации сахарного диабета, прогрессировании атеросклероза (значительный дисбаланс между уровнем липопротеидов низкой и высокой плотности, повышение индекса атерогенности) и гипертонической болезни, приводящих к генерализованным сосудистым осложнениям. При сравнении различных схем терапии в отдаленный период выявлено, что острота зрения в группе пациентов, принимавших ретиналамин и кортек-син, была выше, что связано с ретинопротекторными и антиокси-дантными механизмами действия пептидных биорегуляторов.

Одной из задач наших исследований явилось выявление взаимоотношений между отдельными исследуемыми показателями и клинической картиной заболевания с целью прогнозирования поражения сетчатой оболочки. Для оценки степени влияния (определения независимых факторов прогноза) на развитие экссудативно-гемор-рагических поражений сетчатой оболочки был проведен многофакторный регрессионный анализ (табл.5).

Результаты регрессионного анализа показали, что наиболее тесно связанным с прогнозом развития экссудативно-геморрагичес-ких поражений сетчатки является отношение ТБК-активных продуктов и каталазы в слезной жидкости. Точность предсказания увеличивалась при включении индексов дисбаланса цитокинов и фрагмента комплемента СЗа, данных микроморфометрических изменений сетчатой оболочки (величина отёка сетчатки, признаки деструкции пигментного эпителия). При построении уравнения регрессии коэффициент детерминации Я2>0,5 и величина Р-критерия составила 30,16 с уровнем значимости р<0,00001, что свидетельствует о высокой чувствительности и достоверности данной математичес-

кой модели. Максимальным уровнем значимости по влиянию на прогноз развития экссудативно-геморрагических поражений сетчатки является дисбаланс в содержании про- и противовоспалительных цигокинов, деструкция пигментного и нейроэпителия, снижение антиоксидантпой активности плазмы и слезной жидкости.

Таблица 5

Коэффициенты регрессии в многофакторной модели прогнозирования поражений сетчатой оболочки

Показатель beta* Относительный риск (95% границы доверительного интервала) Р

Коэффициент отношения ТБК -активных продуктеп в слезе больных/ТПК -активных продуктов в слезе здоровых 0,37±0,07 (0,53; 0,21) 0,003

Каталаза слезной жидкости -0,83±0,14 (-1,13; -0,57) 0,0011

ТЫР-а в слезе 0а28±0,05 (0,18; 0,40) 0,0024

И-4 -0,38±0,04 (-0,32; -0,48) 0,0001

Компоненты комплемента СЗа 0,36=1-0,06 (0,26; 0,50) 0,0017

Величина отёка, более 300 мкм 0,44±0,06 (0,58; 0,34) 0,0004

Примечание: beta* - регрессионный коэффициент.

Таким образом, при экссудативно-геморрагических заболеваниях сетчатой оболочки иод действием патогенных раздражителей различной этиологии наступают нарушения гуморальных защитных систем организма, что приводит к развитию тканевой гипоксии, сопровождающейся активацией процессов перекисного окисления липидов, с повышенным образованием активных форм кислорода и угнетением активности антирадикальной защиты. Активация процессов ПОЛ в сетчатой оболочке глаза усиливается под действием постоянной фотосенсибилизации. В условиях гипоксии, развивающейся при повышенной потребности в кислороде, высокое содержание продуктов ПОЛ оказывает детергентное действие на мембраны митохондрий, с развитием энергодефицита. В свою очередь это приводит к возникновению электрической нестабильности сетчатки. Наблюдаются выраженные нарушения как в общем, так и местном врожденном и адаптивном иммунитете. Одновременно ре-

гистрируется значительное увеличение концентрации провоспали-тельных цитокинов, возрастает концентрация TGF . Чем тяжелее протекает патологический процесс, тем интенсивнее проявляются сдвиги со стороны исследуемых показателей в крови и слезе. Недостаточное ингибирование альтернативного комплементарного каскада нарушает связь между ПЭС и мембраной Бруха и инъецирует возникновение экссудативных реакций, что приводит к нарушению функций фактора Н. Активация СЗ усугубляет воспаление. Кроме того, усиление тканевой гипоксии активирует выброс цитокинов, особенно TNF с развитием процессов неоангиогенеза и апоптоза, сопровождающимся прогрессирующим снижением зрительных функций за счет отёка сетчатки и гибели фоторецепторов (Алпатов С.А., Малышев В.В., Щуко А.Г., 2010, Edvards А.,2005, Gold В., 2006). Все это приводит к развитию процессов пролиферации с прогностически неблагоприятным снижением зрения.

Патогенетически обоснованное применение современных рети-нопротекторов ретиналамина и кортексина позволяет уменьшить риск развития необратимых изменений в сетчатой оболочке глаза.за счет усиления антиоксидантных процессов и нормализации дисбаланса цитокинов. Проведение повторных курсов биорегулирующей терапии позволяет таким больных сохранять зрение на протяжении многих лет.

выводы

1. У больных с экссудативно-геморрагическими поражениями сетчатой оболочки, выявлены выраженные сдвиги со стороны клеточного и гуморального иммунитета, характер которых определяется заболеванием, послужившим основой для возникновения патологических изменений в сетчатке. При заболеваниях глаз, возникших на фоне сахарного диабета 1 типа, увеличивается соотношение клеток С04+/С08+, тогда как при остальных поражениях сетчатки оно не изменяется или снижается. В слезе у больных с поражением сетчатки по сравнению с группой контроля наблюдается значительное увеличение концентрации и 1§М, что отражает состояние местного гуморального иммунитета.

2. Содержание 1Ь-1 а и р, Т№а, 1Ь-4 и 1Ь-10 в слёзной жидкости при экссудативно-геморрагических поражениях сетчатки в 2 раза выше, чем в сыворотке крови. При макулярной дегенерации и препроли-феративной ДР концентрация 1Ь-1 р и ЮТ-а в слезе повышается, тогда как содержание 1Ь-4 и 1Ь-10 остается низким. При тромбозах артерий и вен сетчатки в начале заболевания уровень ировоспали-тельных цитокинов возрастает, а противовоспалительных (в том числе ТС Ра) - сохраняется в норме. При пролиферативной ДР и неовас-кулярной глаукоме концентрация 1Ь-4 и 1Ь-10 увеличивается в 2-4 раза. Особенно резко при указанных заболеваниях растёт уровень ТвРа (в 9-14 раз) и ТСРр (в 36-40 раз).

3. В слёзной жидкости больных с экссудативно-геморрагическими поражениями сетчатой оболочки во всех исследуемых группах выявлено повышение концентрации фактора Н, компонента комплемента С5 и фрагментов СЗа, С5а, что свидетельствует об активации альтернативного пути системы комплемента и способствует усилению пролиферативных процессов в сетчатке. Одновременно у таких больных увеличивается содержание С1-ингибитора.

4. Индуцированная АДФ агрегация тромбоцитов при экссудативно-ге-моррагических поражениях сетчатки резко возрастает. Одновременно отмечается гиперкоагуляция: сокращаются периоды к, К и Т на тром-боэластограмме, уменьшается АЧТВ, снижается содержание анти-тромбина-Ш, повышается концентрация фибриногена и ПДФ. При МД и препролиферативной ДР фибринолиз усиливается, а при тромбозах и их последствиях - тормозится. В слезе при дегенеративных

поражениях сетчатки увеличивается концентрация прокоагулянтов и ингибиторов фибринолиза, что связано с деструкцией оболочек глаза и способствует развитию тромботических осложнений.

5. У всех пациентов с экссудативно-геморрагическими заболеваниями сетчатой оболочки в слезной жидкости обнаружено резкое снижение показателей антиоксидантной защиты (в 2,2 раза) и увеличение продуктов ПОЛ (содержание ТБК-активных соединений повышено в 2,5 раза). При МД резко снижаются показатели антиоксидантной защиты. У больных с преиролиферативной ДР имеется активация окислительного метаболизма. Пролиферативная ДР сопровождается низкой активностью каталазы, что свидетельствует о глубоких метаболических расстройствах. При тромбозе ВС содержание ТБК-активных продуктов, общая антиокислительная и каталаз-ная активность возрастают в первые дни от момента тромбоза, затем идет резкое снижение факторов антиоксидантной защиты.

6. Объективным критерием происходящих патологических процессов в сетчатой оболочке являются изменения, выявляемые при оптической когерентной томографии. При прогрессировании МД средняя толщина сетчатки превышает норму в 1,5-2 раза, тогда как при не-пролиферативной ДР сохраняется в пределах нормы. При препроли-феративной ДР и у больных с пролиферативной ДР средняя толщина сетчатки увеличивается в 1,5-1,7 раза. Наибольший отёк сетчатой оболочки (в 2-3 раза выше нормы) отмечается при острых нарушениях кровообращения в сосудах сетчатой оболочки.

7. Функциональное состояние сетчатки во многом определяется характером морфологических изменений в ней. При МД отмечается снижение амплитуды волн "а" и "Ь". У больных с препролифератив-ной ДР амплитуда волн электроретинограммы "а" и "Ь" уменьшается в 2 раза. При прогрессировать ДР в большинстве случаев (58%) выявляется очень низкая амплитуда волны "а","Ь", а в 42% наблюдается субнормальная ретинограмма. У больных с тромбозом ветвей ЦВС в первые дни наблюдается резкое снижение амплитуды волны "Ь" при сохранной волне "а". Притромбозе ЦВС и ЦАС амплитуда волн "а","Ь" крайне низка, что указывает на гибель фоторецепторов.

8. Установлены наиболее значимые положительные связи между процессами пролиферации в сетчатой оболочке и уровнем ТБК-активных продуктов и провоспагштельных цитокинов в слезе. Огрицатель-

ные корреляционные значения выявлены между тестами, характеризующими состояние антиоксидантиой защиты и степенью тяжести поражения сетчатки.

9. Системный подход к терапии экссудативно-геморрагических поражений сетчатки с применением ретиналамина и кортексина позволяет достигнуть положительного клинического эффекта в отдаленный периоду 78% больных. Нормализирующее органотропное действие биорегуляторов осуществляется в значительной степени за счет неспецифических реакций, в числе которых важная роль принадлежит влиянию на врожденный и приобретенный иммунитет, коагуляцион-ныеи свободно-радикальные процессы, а также снижению дисбаланса в системе цитокннов.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. Комплексное обследование больных с экссудативно-геморрагичес-кими проявлениями со стороны сетчатой оболочки должно включать «следование электрического потенциала сетчатки, оптической когерентной томографии. Желательно для адекватной стратификации степени тяжести заболевания и оценки эффективности проводимой терапии определение в слёзной жидкости содержания цитокинов, продуктов ПОЛ и антиоксидантиой защиты.

2. Для прогноза течения экссудативно-геморрагических поражений сетчатки рекомендуется определять отношение уровня ТБК-активных продуктов в слезной жидкости больных к содержанию ТБК-активных продуктов в слезе контрольной группы, и при его двукратном повышении сократить промежутки времени (до четырёх месяцев) между курсами терапии для предупреждения прогрессирования дистрофических процессов в макулярной области.

3. В комплексную терапию пациентов с экссудативно-геморрагическими изменениями сетчатой оболочки глаза необходимо включать пептидные биорегуляторы ретиналамин и кортексин (по 10 мг в течение 10 дней), проявляющие иммуномодулирующие и антиоксидантные свойства, а также способствующие нормализации соотношения про- и противовоспалительных цитокинов и состояния системы гемостаза.

СПИСОК РАБОТ, ОПУБЛИКОВАННЫХ ПО ТЕМЕ ДИССЕРТАЦИИ: Работы, опубликованные в журналах, рекомендованных ВАК

1. Харинцева C.B. Современные методы лечения макулярной дегенерации / C.B. Харинцева, Л.А. Голуб, H.A. Логунов // Бюллетень СО РАМИ. - 2004. - № 1. - С. 74-79.

2. Роль изменений слезной жидкости и функционального состояния сетчатки у больных с диабетической ретинопатией / C.B. Харинцева [и др.] // Бюллетень СО РАМН. - 2004. - № 1. - С. 80-82.

3. Харинцева C.B. Опыт применения цитомединов при заболеваниях органа зрения / C.B. Харинцева, H.A. Логунов, Л.А. Голуб // Вестник Оренбургского гос. университета. - 2005. - № 3. - С. 133-134.

4. Харинцева C.B. Некоторые аспекты патогенеза макулярной дегенерации / C.B. Харинцева, Л.А. Голуб // Успехи геронтологии. -2006. - № 18. - С. 71-73.

5. Зимина М.Г. Состояние слёзной жидкости при "мониторном" синдроме / М.Г. Зимина, C.B. Харинцева // Вестник НГУ. - Новосибирск, 2006. - Т. 4, № 3. - С. 35-39.

6. Харинцева C.B. Световые повреждения сетчатой оболочки глаза / C.B. Харинцева // Вестник международной академии наук экологии и безопасности жизнедеятельности. - 2006. - Т.11, № 5. - С. 229-230.

7. Коррекция уровня цитокинов слезы при макулодистрофии у лиц молодого возраста / C.B. Харинцева [и др.] // Офтальмология. -2009. - № 3. - С. 30-35.

8. Харинцева C.B. Поражения сетчатой оболочки, как основная причина слепоты и слабовидения / C.B. Харинцева // Вестник международной академии наук экологии и безопасности жизнедеятельности. - СПб., 2009. - Т. 11, № 5. - С. 53-57.

9. Харинцева C.B. Изменение содержания цитокинов при экссудатив-но-геморрагических поражениях сетчатой оболочки / C.B. Харинцева // Вестник международной академии наук экологии и безопасности жизнедеятельности. - СПб., 2009. - Т. 11, №5. - С. 58-61.

10. Применение ретиналамина в комплексном лечении макулярного отека при диабетической ретинопатии / C.B. Харинцева [и др.] // Вестник международной академии наук экологии и безопасности жизнедеятельности. - СПб., 2009. - Т. 11, № 5. - С. 61-65.

11. Харинцева C.B. Динамика зрительных функций в отдаленный период у больных с экссудативно-геморрагическими поражениями сетчатки при использовании ретиналамина и кортексина / C.B. Харинцева // Кубанский научный медицинский вестник. - 2009. - № 7(112). - С. 76-80.

12. Особенности оптической когерентной томографии у больных с передней ишемической нейропатией [Электронный ресурс] / C.B. Харинцева [и др.] // ЭНИ научное издание Забайкальский медицинский вестник. - 2011. - №1. - С.90-93. - Режим доступа: http:// medacadem.chita/ru/zmv. - Загл. с экрана (Дата обращения: 10 янв.2011).

13. Щербакова C.B. Применение airru-vegf-npenapaTOB у пациентов с вителиформной дистрофией Беста / С.Ю. Щербакова, C.B. Харинцева // Уральский медицинский журнал. - 2011. - № 10 (88). - С. 83-85.

14. Харинцева C.B. Ретинопротекторная терапия диабетического ма-кулярного отека у пожилых людей / C.B. Харинцева // Успехи геронтологии. - 2011. - Т. 24, № 3. - С. 521-523.

15. Харинцева C.B. Отдаленные результаты применения пептидных биорегуляторов у пациентов с экссудативно-геморрагическими поражениями сетчатой оболочки глаза [Электронный ресурс] / C.B. Харинцева, JI.A. Голуб // ЭНИ научное издание Забайкальский медицинский вестник. - 2011. - № 2. С.112-115. - Режим доступа: http://medacadem.chita/ru/zmv. - Загл. с экрана (Дата обращения: б окт. 2011).

16. Харинцева C.B. Трансформирующие факторы роста в слезной жидкости у больных с экссудативно-геморрагическими поражениями сетчатки / C.B. Харинцева, Л.А. Голуб // Бюллетень СО РАМН. -2011. -№6(82). - С. 218-221.

17. Оптическая когерентная томография в диагностике нейропатии / C.B. Харинцева [и др.] // Бюллетень СО РАМН. - 2011. - № 6(82). - С. 97-100.

Работы, опубликованные в других изданиях

18. Пат. №2291433, Российская Федерация. Способ прогнозирования течения макулярной дегенерации / C.B. Харинцева ; Заявл. 10.01.07.

19. Харинцева C.B. Слеза при экссудативно-геморрагических поражениях сетчатки / C.B. Харинцева. - Чита : НИЦ ЧГМА, 2009. - 114 с.

20. Харинцева C.B. Влияние ретилина на фибринолитическую и коа-гуляционную активность слезной жидкости у больных с тромбозами вен сетчатки / C.B. Харинцева // Экологические интоксикации: биохимия, фармакология, клиника : тез. докл. Всерос. конф. -Чита, 1996.-С. 283-285.

21. Харинцева C.B. Поражения органа зрения и лечение в чрезвычайных ситуациях / C.B. Харинцева, В.А Сизоненко // Вестник международной академии наук экологии и безопасности жизнедеятельности. -СПб., 1999.-№6(18)-С. 136-138.

22. Харинцева C.B. Ретиналамин в лечении световых повреждений глаз / C.B. Харинцева // Проблемы биорегулирующсй терапии в эксперименте и клинике. - Чита, 2002. - С. 70-73.

23. Логунов H.A. Антиоксидантная терапия макулярной дегенерации / H.A. Логунов, C.B. Харинцева // Якутия - 2003 : тез. докл. X Российско-Японского международного медицинского симпозиума. -Якутск, 2003.- С. 212-213.

24. Харинцева C.B. Применение ретиналамина в лечении тромбозов центральной вены сетчатки и ее ветвей / C.B. Харинцева // Клиническая гемостазиология и гемореология в сердечнососудистой хирургии : I Всерос. науч. конф. - М., 2003. - С. 112.

25. Состояние перекисного статуса слезы у студентов медицинской академии в норме и при макулярной дегенерации / C.B. Харинцева [и др.] // Актуальные проблемы клинической и экспериментальной медицины : материалы Всерос. науч.-практ. конф., посвящ. 50-летию Читинской государственной медицинской академии. - Чита, 2003.- С. 280-281.

26. Влияние вилона па электрофизиологические показатели сетчатой оболочки у больных макулярной дегенерацией / C.B. Харинцева [и др.] // Актуальные проблемы клинической и экспериментальной медицины : материалы Всерос. науч.-практ. конф., посвящ. 50-летию Читинской государственной медицинской академии. - Чита, 2003. - С. 327-328.

27. Изменение визоконграстомеггрии у больных сахарным диабетом / C.B. Харинцева [и др.] // Клиническая эндокринология - достижения и перспективы : Всерос. науч.-практ. конф. - СПб., 2003. - С. 121.

28. Применение ретиналамина в терапии диабетической ретинопатии / C.B. Харинцева [и др.] // Ш Всероссийский Диабетологический Конгресс. - М., 2003. - С. 458.

29. Изменения контрастной чувствительности у пациентов с экссуда-тивными поражениями сетчатки при применении ретиналамина/ C.B. Харинцева [и др.] // III Всероссийский Диабетологический Конгресс. - М„ 2003. - С. 468.

30. Влияние ретиналамина и вилона на состояние системы ПОЛ - анти-оксиданты у больных макулярной дегенерацией / C.B. Харинцева [и др.]. - Деп. в ВИНИТИ 29.01.04, № 155 - В2004.

31. Голуб JI.A. Влияние биорегулирующей терапии на функциональное состояние сетчатки у лиц молодого возраста с начальными изменениями в макулярной области / JLA. Голуб, C.B. Харинцева. - Деп. в ВИНИТИ 19.03.04, № 455 - В2004.

32. Харинцева C.B. Применение цитомединов в офтальмологии / C.B. Харинцева, JI.A. Голуб, О.В. Серебрякова // Медицина Забайкалья: достижения и перспективы : материалы науч. - практ. конф., посвящ. 80-летию образования областной клинической больницы. -Чита, 2004.-С. 302-305.

33. Харинцева C.B. Применение ретиналамина при контузиях органа зрения / C.B. Харинцева, О.В. Серебрякова, В.А. Харинцев // Лечение посттравматической патологии заднего отрезка глаза у пострадавших в экстремальных ситуациях : Всерос. науч.-практ. конф. - M., 2004.-С.209.

34. Макулярные дегенерации / C.B. Харинцева [и др.]. - Чита : ИИЦ ЧГМА, 2004. - 34 с.

35. Харинцева C.B. Особенности процессов липопероксидации в слезной жидкости у больных макулярной дегенерацией / Л.А. Голуб, C.B. Харинцева // Тезисы докладов VIII Всероссийского съезда офтальмологов. - М., 2005. - С. 386-387.

36. Применение ретиналамина в терапии диабетической ретинопатии / C.B. Харинцева [и др.] // Ш Всероссийский диабетологический конгресс. - М., 2005. - С. 458.

37. Харинцева C.B. Уровень TNF-a в слезной жидкости у больных с диабетической ретинопатией / C.B. Харинцева // VII съезд офтальмологов России. - М., 2005. - С. 441.

38. Зимина М.Г. "Мониторный" синдром - качественные и количественные характеристики слёзной жидкости / М.Г. Зимина, C.B. Харинцева. - Чита, 2006. - 12 с. : ВИНИТИ 20.07.06, № 979 - В 2006.

39. Изменение слезной жидкости у пациентов с "мониторным синдромом" в Забайкалье / C.B. Харинцева [и др.] // V Всероссийская школа офтальмолога : сб. науч. тр. - М., 2006. - С. 463-468.

40. Антиокислительная активность слёзной жидкости у пациентов в Забайкалье / C.B. Харинцева [и др.] //Актуальные вопросы медицины и новые технологии : сб. науч. статей, носвящ. конф. им. академика B.C. Гракова. - Красноярск, 2006. - С. 95-98.

41. Зимина М.Г. Изменение качественного и количественного состава слезной жидкости у пациентов с мониторным синдромом / М.Г. Зимина, C.B. Харинцева // Актуальные проблемы экспериментальной, профилактической и клинической медицины : тез. докл. Тихоокеанской науч.-практ. конф. с международным участием. - Владивосток, 2006.- С. 133.

42. Харинцева C.B. Изменение проангиогенных цитокинов у больных с диабетической ретинопатией в Забайкалье / C.B. Харинцева // Материалы I национального конгресса терапевтов. - М., 2006. - С. 228.

43. Первая помощь при заболеваниях и повреждениях глаз / C.B. Харинцева [и др.] // Чита : ИИЦ ЧГМА, 2006. - 36 с.

44. Харинцева C.B. Пептидные биорегуляторы - опыт 25-летних исследований (1984-2009) / C.B. Харинцева // Третья межрегиональная конференция, посвященная 100-летию офтальмологии Забайкальского края : сб. науч. статей. - Чита, 2009. - С. 6-13.

45. Патогенетические критерии поражения сетчатки при сахарном диабете / C.B. Харинцева [и др.] // Третья межрегиональная конференция, посвященная 100-летию офтальмологии Забайкальского края : сб. науч. статей. - Чита, 2009. - С. 83-90.

46. Коррекции цитокинового статуса при макулодистрофии у лиц молодого возраста / C.B. Харинцева [и др.] // Тезисы докладов Всероссийской конференции офтальмологов. - СПб., 2009. - С. 35-36.

47. Содержание компонентов комплемента и активных продуктов тио-барбитуровой кислоты в слезной жидкости при экссудативно-ге-моррагических поражениях сетчатки / C.B. Харинцева [и др.] // Материалы IX съезда офтальмологов России. - 2010. - С. 211-212.

48. Новые методы диагностики диабетической макулопатии в Забайкалье / C.B. Харинцева [и др.] // Материалы IX съезда офтальмологов России. - 2010. - С. 506.

49. Показатели локального цитокинового статуса при макулодистрофии у лиц молодого возраста / C.B. Харинцева [и др.] // МАКУ-ЛА 2010 : IV Всерос. семинар. - С. 476-477.

50. Изменение офтальмоэргонометрических критериев в макуле при периферических дистрофиях сетчатки / C.B. Харинцева [и др.] // Забайкальский медицинский журнал. - 2011. - № 1. - С. 28-32.

51. Харинцева C.B. Изменение компонентов комплемента в слезной жидкости у пациентов с контузиями глаза / C.B. Харинцева // Тезисы второго китайско-российского конгресса. - 2011. - С. 105106.

52. Харинцева C.B. Применение препарата "люцентис" у пациента с болезнью Беста/ C.B. Харинцева, Л.А. Голуб, С.Ю. Щербакова / / Сборник научных трудов 44-ой научно-практической конференции, посвященной 70-летию образования Курганского госпиталя для ветеранов войн. - 2011. - С. 107-108.

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ

АОА - антиокислительная активность

АО -антиоксиданты

АТФ - аденозинтрифосфат

AT-III - антитромбин III

АФК - активные формы кислорода

ДЗН - диск зрительного нерва

ДР - диабетическая ретинопатия

МД - макулярная дегенерация

ПОЛ - перекисное окисление липидов

ПКЧ - пространственная контрастная чувствительность

ПЭС - пигментный эпителий сетчатки

ПЭЧ - порог электрической чувствительности

СД - сахарный диабет

СЖ - слезная жидкость

СЗО РАМН - Северо-Западное отделение Российской Академии

Медицинских Наук

СОД - супероксиддисмутаза

СРО - свободно-радикальное окисление

ТБК -тиобарбитуровая кислота

TBC - тромбозы вен сетчатки

ЭРГ - электроретинография

ЦАС - центральная артерия сетчатки

ЦВС - центральная вена сетчатки

ЦХРД - центральные хориоретинальные дистрофии

IL - интерлейкин

TNF - а - фактор некроза опухолей альфа

TGF - a,ß -трансформирующие факторы роста

Лицензия ИД №03077 от 23.10.00. Подписано в печать 17.02.2012. Бумага офсетная. Гарнитура Times NewRom2r, Формат 60 х 84 VI6. Усл. печ. л. 2,0 Тираж 100. Заказ № 39/2012.

Отпечатано в информационно-издательском центре ЧГМА 672090, Чита, ул. Горького, 39а.

Причины возникновения слабовидения и слепоты разнообразны, но одно из первых мест среди них занимает патология сетчатой оболочки глаза [141].

Экссудативно-геморрагические поражения сетчатки - осложнения, часто наблюдаемые при различных заболеваниях, таких как атеросклероз, диабет и артериальные гипертензии. Общим итогом для всех является слабовидение или полная слепота. Сетчатая оболочка служит мишенью для действия раздражителей при различной соматической патологии, но не всегда выявляется прямая зависимость между тяжестью общего заболевания и изменениями на глазном дне [254]. Зачастую патологические изменения на сетчатке предшествуют клиническим проявлениям заболевания.

В мире возросла доля пожилого населения, и на первое место по инвалидности в связи с утратой зрения выходит диабетическая ретинопатия, макулярная дегенерация и глаукома [338,509].

Тенденция к спонтанному прекращению патологического процесса наблюдается редко. Ретинальная патология неуклонно прогрессирует, постепенно распространяется, нарушая зрительные функции и приводя пациента к их необратимой утрате [142].

Многочисленные работы [9, 161, 213, 460, 510, 540, 552], связанные с поиском новых, более современных методов лечения, свидетельствуют о том, что нет достаточно эффективной терапии, которая могла бы значительно повысить зрительные функции или предотвратить прогрессирование процесса. Это возможно объяснить полиэтиологичностью процессов в сетчатке и недостаточными исследованиями патогенеза заболеваний.

Известно, что сетчатка устроена чрезвычайно сложно и состоит из множества различных клеток. Отсюда невольно возникает мысль, что для получения выраженного лечебного эффекта при ретинопатиях различного происхождения необходимо использование разнообразных биорегулирующих препаратов, обладающих неоднотипным механизмом действия.

При любом патологическом процессе происходит нарушение переноса информационных молекул, представляющих по своей структуре полипептиды, от клетки к клетке [334].

Актуальным остается изучение механизма действия препаратов, определяющих структурную и функциональную специализацию клеток сетчатки с целью патогенетического лечения. В этом отношении пептиды, обладающие тканеспецифическим действием, представляют наибольший интерес.

В настоящее время изучается действие пептидных биорегуляторов при различных заболеваниях [219, 220, 177]. Применение тималина, тимогена, вилона, эпиталамина, эпиталона и других пептидных биорегуляторов, обладающих иммуномодулирующим действием, позволило значительно улучшить результаты лечения различных заболеваний. Оказалось, что эти препараты способны не только нормализовать состояние клеточного и гуморального иммунитета, но и влиять на неспецифическую резистентность организма, а также усиливать антирадикальную защиту [68, 79, 112, 284, 357].

Учитывая перспективные возможности ретиналамина и кортексина, мы сочли необходимым оценить их лечебный эффект в динамике многолетних наблюдений и обосновать применение данных препаратов с учетом патогенетических механизмов экссудативно-геморрагических поражений сетчатчатой оболочки глаза. Исходя из вышесказанного, нами были сформулированы цель и задачи исследования.

Цель исследования: изучить патогенетические закономерности развития экссудативно-геморрагических поражений сетчатой оболочки глаза и на основании полученных данных обосновать применение ретинопротекторной терапии.

В связи со сказанным нами решались следующие задачи:

1. Изучить состояние врожденного и адаптивного иммунитета в крови и слезной жидкости у больных с экссудативно-геморрагическими поражениями сетчатки.

2. Установить, какие сдвиги происходят в содержании провоспалительных

1Ь-1 а, 1Ь-1(3, 1Ь-8, ТЫБ-а) и противовоспалительных (1Ь-4, 1Ь-10) цитокинов и ростовых факторов (ТвР-а, ТОР-(3) в крови и слезе в зависимости от различных клинических вариантов поражения сетчатки.

3. Проследить, как изменяется состояние сосудисто-тромбоцитарного и коагуляционного гемостаза, а также показателей прокоагулянтной и фибринолитической активности в слезной жидкости при экссудативно-геморрагических поражениях сетчатки.

4. Раскрыть закономерности изменений системы ПОЛ-антиоксиданты в крови и слезной жидкости при различных экссудативно-геморрагических поражениях сетчатки.

5. Выявить с помощью когерентной томографии и электроретинографии особенности морфологических и функциональных сдвигов, влияющих на изменение центрального и периферического зрения у больных с поражениями сетчатки на фоне проводимой терапии в отдаленный период.

6. Оценить характер корреляционных взаимосвязей между уровнем цитокинов, продуктов системы ПОЛ-антиоксиданты в крови и слезной жидкости и степенью пролиферативных реакций. На основе полученных данных разработать прогностические критерии исходов воспалительного процесса при экссудативно-геморрагических заболеваниях сетчатки.

7. Патогенетически обосновать применение ретинопротекторной терапии пептидными биорегуляторами ретиналамином и кортексином и оценить её результаты в динамике зрительных функций.

Научная новизна:

Впервые установлено значение дисбаланса про- и противовоспалительных цитокинов в слезной жидкости в патогенезе экссудативно-геморрагических поражений сетчатки. У данной группы больных содержание про- (1Ь-1, 1Ь-8 и ТЫБ-а) и противовоспалительных цитокинов (1Ь-4, 1Ь-10) в слезной жидкости в несколько раз превышает их концентрацию в сыворотке крови. Выявлено, что у пациентов с препролиферативной стадией диабетической ретинопатии в крови и слезной жидкости преимущественно возрастает уровень ТЫБ-а. При прогрессировании процесса и перехода в пролиферативную стадию его концентрация резко падает. При экссудативной форме макулярной дегенерации в большей степени в слезной жидкости повышается содержание 1Ь-8. При острых нарушениях кровообращения в сосудах сетчатки в слезе значительно увеличивается содержание всех исследуемых цитокинов. При атрофии диска зрительного нерва и посттромботической ретинопатии в слезной жидкости превалирует содержание 1Ь-4 и 1Ь-10.

Концентрация ТОБ-а и особенно ТвБ-Р в слезной жидкости повышена и находится в прямой зависимости от вида и стадии заболевания. Экссудативно-геморрагическая форма макулодистрофии по сравнению с контролем характеризуется увеличением в слезной жидкости ТСБ-а в 2,3, а ТвБ-Р в - 1,7 раза. При препролиферативной и пролиферативной формах ДР уровень ТОБ-а в слезе возрастает в 2, а ТОБ-Р - в 37 раз. У больных с тромбозом вен сетчатки содержание ТОР-(3 в слезной жидкости повышается в 36 раз. При возникновении посттромботической неоваскулярной глаукомы локальный уровень ТвР-а увеличивается в 14, а ТОР-|3 - в 40 раз, тогда как у больных с тромбоэмболией центральной артерии сетчатки и ее ветвей содержание как ТвР-а, так и ТОР-(3 повышалось в 12 раз.

В слезной жидкости больных с экссудативно-геморрагическими поражениями сетчатой оболочки независимо от характера патологического процесса наблюдается активация альтернативного пути системы комплемента, что способствует усилению дегенеративных процессов. Одновременно у таких больных увеличивается содержание С1-ингибитора.

У больных с экссудативно-геморрагическими поражениями сетчатки наблюдается усиление агрегации тромбоцитов и развитие гиперкоагуляции. При МД и препролиферативной ДР фибринолитическая активность возрастает, а при тромбозах и их последствиях - тормозится. В слезе при дегенеративных поражениях сетчатки увеличивается концентрация прокоагулянтов и ингибиторов фибринолиза, что способствует развитию тромботических осложнений.

При экссудативно-геморрагических поражениях сетчатки в слезной жидкости повышается содержание ТБК-активных продуктов и снижается уровень факторов антиоксидантной защиты. Эти сдвиги выражены тем сильнее, чем интенсивнее протекает патологический процесс.

Впервые установлено, что увеличение концентрации ТБК-активных продуктов в слезной жидкости больных по сравнению со здоровыми более чем в 2 раза является неблагоприятным прогностическим признаком, свидетельствующим об усилении экссудативно-геморрагических проявлений в сетчатой оболочке глаза (патент на изобретение № 2291433).

Впервые предложены схемы комплексного применения пептидных биорегуляторов кортексина и ретиналамина в лечении экссудативно-геморрагических поражений сетчатой оболочки глаза, эффективность которых подтверждена многолетними исследованиями.

Теоретическая и практическая значимость работы.

Полученные результаты позволили оценить роль иммунных, биохимических и молекулярных механизмов в патогенезе экссудативно-геморрагических поражений сетчатой оболочки глаза. Установлено значение нарушений врожденного и адаптивного иммунитета, роль про- и противовоспалительных цитокинов, трансформирующих факторов роста, коагулологических сдвигов и процессов ПОЛ в особенностях течения воспалительных реакций при экссудативно-геморрагических заболеваниях глаз. Разработана схема комплексного применения биорегуляторов -кортексина и ретиналамина - при различных вариантах экссудативно-воспалительных заболеваний сетчатки. Предложен способ прогнозирования течения воспалительного процесса при экссудативно-геморрагических заболеваниях глаз (патент на изобретение № 2291433).

Результаты исследований внедрены в практическую работу офтальмологических отделений Краевой клинической больницы, Краевой детской клинической больницы, Дорожной больницы, 321 Окружного военного госпиталя, 1-й Городской клинической больницы, а также вошли в инструкцию Фармокологический комитета РФ по применению ретиналамина в клинической практике (постановление от 02.02.1996). На основании установленных фактов опубликована монография «Слеза при экссудативно-геморрагических поражениях сетчатки». Полученные данные используются в учебном процессе на кафедрах госпитальной терапии и эндокринологии, офтальмологии, патологической физиологии ГБОУ ВПО Читинская государственная медицинская академия, на кафедре офтальмологии Иркутского государственного медицинского университета.

Основные положения, выносимые на защиту:

1. При экссудативно-геморрагических поражениях сетчатки выявляются нарушения в клеточном и гуморальном иммунитете, что зависит от характера основного заболевания и тяжести патологического процесса. При поражениях глаз, возникших на фоне сахарного диабета 1 типа, соотношение клеток С04+/СБ8+ повышается, а при остальных заболеваниях не изменяется или снижается. Одновременно при исследуемых заболеваниях сетчатой оболочки отмечается значительное повышение уровня 1Ь-1Р, Т№"-а, ТОБ-а и ТОБ-р. Увеличение концентрации ТОБр в 20 раз при препролиферативной и пролиферативной ДР является фактором риска острых нарушений кровообращения в сосудах сетчатой оболочки.

2. У больных, независимо от клинических вариантов заболевания, выявляется повышение концентрации фактора Н, компонента С5 и фрагментов СЗа, С5а системы комплемента, что свидетельствует об активации альтернативного пути системы комплемента и способствует усилению дегенеративных процессов в сетчатке. Кроме того, у этих пациентов отмечается снижение уровня СЗ и С4 компонентов комплемента и увеличение содержание С1-ингибитора.

3. У пациентов с экссудативно-геморрагическими поражениями сетчатки наблюдается гиперкоагуляция и торможение фибринолиза, а также значительное повышение прокоагулянтной и снижение фибринолитической активности слезной жидкости.

4. У больных с экссудативно-геморрагическими поражениями сетчатки в слезе обнаружено усиление процессов ПОЛ при снижении факторов антиоксидантной защиты. Увеличение содержания ТБК-активных продуктов в слезной жидкости является критерием прогрессирования экссудативно-геморрагических процессов в сетчатой оболочке.

5. Коррекция экссудативно-геморрагических поражений сетчатки с использованием ретиналамина и кортексина сопровождается уменьшением дисбаланса в содержании про- и противовоспалительных цитокинов, снижением процессов липопероксидации и повышением антиоксидантной защиты что приводит к стабилизации зрительных функций.

Апробация работы. Результаты исследования доложены на конференции «Проблемы прогнозирования в современном мире» (Чита, 1999), «Экологическая патология и ее фармакокоррекция» (Чита, 2002), «Проблемы биорегулирующей терапии в эксперименте и клинике» (Чита, 2002), 10-ом Российско-Японском международном медицинском симпозиуме «Якутия, 2003», конференции «Клиническая гемостазиология и гемореология в сердечно-сосудистой хирургии» (Москва, 2003), Всероссийской научно-практической конференции «Клиническая эндокринология - достижения и перспективы», посвященной 80-летию проф. Д.Я. Шурыгина (С-Петербург,

2003), Всероссийской научно-практической конференции, посвященной 50-летию образования ГОУ ЧГМА (Чита, 2003), конференции «Федоровские чтения» (Москва, 2003), 3-м Байкальском экономическом форуме Всероссийского конгресса «Человек и здоровье» (Иркутск, 2004), конференциях, посвященных 15-летию филиалов ГУ МНТК «Микрохирургия глаза» (Иркутск, Новосибирск, Оренбург, 2006), Всероссийском съезде^ офтальмологов России (Москва, 2005), 5-ой Всероссийской школе офтальмологов (Москва, 2006), 7-й Тихоокеанской конференции (Владивосток, 2006), Всероссийской конференции «Макула-2008, 2010» (Ростов-на-Дону, 2008, 2010), Межрегиональной конференции, посвященной 100-летию офтальмологической службы Забайкалья (Чита, 2009), Всероссийском съезде офтальмологов России (Москва, 2010), Межрегиональной конференции, посвященной 85-летию офтальмологической службы республики Саха-Якутия (Якутск, 2010), 44-ой научно-практической конференции, посвященной 70-летию образования Курганского областного госпиталя (Курган, 2011), Научно-практической конференции «Восток-Запад» с международным участием (Уфа, 2011).

ВЫВОДЫ

1. У больных с экссудативно-геморрагическими поражениями сетчатой оболочки выявлены выраженные сдвиги со стороны клеточного и гуморального иммунитета, характер которых определяется заболеванием, послужившим основой для возникновения патологических изменений в сетчатке. При заболеваниях глаз, возникшйх на фонехахарного диабета 1 -го типа, увеличивается соотношение клеток СВ4+/СХ)8+, тогда как при остальных поражениях сетчатки оно не изменяется, или снижается. В слезе у больных с поражением сетчатки по сравнению с группой контроля наблюдается значительное увеличение концентрации и 1§М, что отражает состояние местного гуморального иммунитета.

2. Содержание 1Ь-1а и (3, Т№а, 1Ь-4 и 1Ь-10 в слёзной жидкости при экссудативно-геморрагических поражениях сетчатки в 2 раза выше, чем в сыворотке крови. При макулярной дегенерации и препролиферативной ДР концентрация 1Ь-1|3 и Т№-а в слезе повышается, тогда как содержание 1Ь-4 и 1Ь-10 остается низким. При тромбозах артерий и вен сетчатки в начале заболевания уровень провоспалительных цитокинов возрастает, а противовоспалительных (в том числе ТвЕа) - сохраняется в норме. При пролиферативной ДР и неоваскулярной глаукоме концентрация 1Ь-4 и 1Ь-10 увеличивается в 2-4 раза. Особенно резко при указанных заболеваниях растёт уровень ТОБ-а (в 9-14 раз) и ТОР-(3 (в 36-40 раз).

3. В слёзной жидкости больных с экссудативно-геморрагическими поражениями сетчатой оболочки во всех исследуемых группах выявлено повышение концентрации фактора Н, компонента комплемента С5 и фрагментов СЗа, С5а, что свидетельствует об активации альтернативного пути системы комплемента и способствует усилению пролиферативных процессов в сетчатке. Одновременно у таких больных увеличивается содержание С1-ингибитора.

4. Индуцированная АДФ агрегация тромбоцитов при экссудативно-геморрагических поражениях сетчатки резко возрастает. Одновременно отмечается гиперкоагуляция: сокращаются периоды к, Я и Т на тромбоз л астограмме, уменьшается АЧТВ, снижается содержание антитромбина-Ш, повышается Концентр~адйя фибриногена йПДФ. При МД и препролиферативной ДР фибринолиз усиливается, а при тромбозах и их последствиях - тормозится. В слезе при дегенеративных поражениях сетчатки увеличивается концентрация прокоагулянтов и ингибиторов фибринолиза, что связано с деструкцией оболочек глаза и способствует развитию тромботических осложнений.

5. У всех пациентов с экссудативно-геморрагическими заболеваниями сетчатой оболочки в слезной жидкости обнаружено резкое снижение показателей антиоксидантной защиты (в 2,2 раза) и увеличение продуктов ПОЛ (содержание ТБК-активных соединений повышено в 2,5 раза). При МД резко снижаются показатели антиоксидантной защиты. У больных с препролиферативной ДР происходит активация окислительного метаболизма. Пролиферативная ДР сопровождается низкой активностью каталазы, что свидетельствует о глубоких метаболических расстройствах. При тромбозе содержание ТБК-активных продуктов, общая антиокислительная и каталазная активность возрастают.

6. Объективным критерием происходящих патологических процессов в сетчатой оболочке и эффективности проводимой терапии являются изменения, выявляемые при оптической когерентной томографии. При прогрессировании МД средняя толщина сетчатки превышает норму в 1,52 раза, тогда как при непролиферативной ДР сохраняется в пределах нормы. При препролиферативной ДР и у больных с пролиферативной ДР средняя толщина сетчатки увеличивается в 1,5-1,7 раза. Наибольший отёк сетчатой оболочки (в 2-3 раза выше нормы) отмечается при острых нарушениях кровообращения в сосудах сетчатой оболочки.

7. Функциональное состояние сетчатки во многом определяется характером морфологических изменений в ней. При МД отмечается снижение амплитуды" волн «а»" и" <<Ь>)."У'"больных "с прёпрблиферати "ДР амплитуда волн электроретинограммы «а» и «Ь»уменыиается в 2 раза. При прогрессировании ДР в большинстве случаев (58%) выявляется очень низкая амплитуда волн «а» и «Ь», а в 42% наблюдается субнормальная ретинограмма. У больных с тромбозом ветвей ЦВ С в первые дни наблюдается резкое снижение амплитуды волны «Ь» при сохранной волне «а». При тромбозе ЦВС и ЦАС амплитуда волны «Ь» крайне низка, что указывает на гибель фоторецепторов.

8. Установлены наиболее значимые положительные связи между процессами пролиферации в сетчатой оболочке и уровнем ТБК-активных продуктов и провоспалительных цитокинов в слезе. Отрицательные корреляционные значения выявлены между тестами, характеризующими состояние антиоксидантной защиты, и степенью тяжести поражения сетчатки.

9. Применение ретиналамина и кортексина в составе комплексной терапии позволяет достигнуть положительного клинического эффекта в отдаленный период у больных с экссудативно-геморрагическими поражениями сетчатки. Нормализирующее органотропное действие биорегуляторов осуществляется, в значительной степени, за счет неспецифических реакций, в числе которых важная роль принадлежит влиянию на врожденный и приобретенный иммунитет, коагуляционные и свободно-радикальные процессы, а также снижению дисбаланса в системе цитокинов.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. Комплексное обследование больных с экссудативно-геморрагическими проявлениями со стороны сетчатой оболочки должно включать изучение электрического потенциала сетчатки и применение оптической когерентной томографии. Желательно для адекватной стратификации степенй~Тяжести ~ заболевания и "оценки эффективности проводимой терапии определение в слёзной жидкости содержания цитокинов, продуктов ПОЛ и антиоксидантной защиты.

2. Для прогноза течения экссудативно-геморрагических поражений сетчатки рекомендуется определять отношение уровня ТБК-активных продуктов в слезной жидкости больных к содержанию ТБК-активных продуктов в слезе контрольной группы, а при его двукратном повышении сократить промежутки времени (до четырёх месяцев) между курсами терапии для предупреждения прогрессирования дистрофических процессов в макулярной области.

3. В комплексную терапию пациентов с экссудативно-геморрагическими изменениями сетчатой оболочки глаза необходимо включать пептидные биорегуляторы ретиналамин и кортексин (по 10 мг в течение 10 дней), проявляющие иммуномодулирующие и антиоксидантные свойства, а также способствующие нормализации соотношения про- и противовоспалительных цитокинов и состояния системы гемостаза.