Автореферат и диссертация по медицине (14.00.16) на тему:Патогенетические подходы к прогнозированию вариантов течения рожи и совершенствованию ее терапии
- Ученая степень
- доктора медицинских наук
- ВАК РФ
- 14.00.16
Автореферат диссертации по медицине на тему Патогенетические подходы к прогнозированию вариантов течения рожи и совершенствованию ее терапии
^ А. На правах рукописи
«С-<Ъ
КРАСНОВА ЕЛЕНА ИГОРЕВНА
ПАТОГЕНЕТИЧЕСКИЕ ПОДХОДЫ К ПРОГНОЗИРОВАНИЮ ВАРИАНТОВ ТЕЧЕНИЯ РОЖИ И СОВЕРШЕНСТВОВАНИЮ
ЕЕ ТЕРАПИИ
14.00.16 - патологическая физиология 14.00.10 - инфекционные болезни
Автореферат
диссертации на соискание ученой степени доктора медицинских наук
Томск -
1997
Работа выполнена в Новосибирском медицинском институте.
Научные консультанты:
доктор медицинских наук, профессор МАЯНСКАЯ H.H. доктор медицинских наук, профессор БЕЛОВ Г.Ф.
Официальные оппоненты:
доктор медицинских наук, член-корреспондент РАМН, профессор ДЫГАЙ A.M.
доктор медицинских наук, член-корреспондент РАМН, профессор ЛИШМАНОВ Ю.Б. доктор медицинских наук, профессор ЛЕПЕХИН A.B.
Ведущее учреждение:
Институт общей патологии и экологии человека СО РАМН, г. Новосибирск
Защита диссертации состоится «_»_1997
г. в_ часов на заседании диссертационного совета Д 084.28.02
при Сибирском государственном медицинском университете (634050, г.Томск, Московский тракт, 2).
С диссертацией можно ознакомиться в научно-медицинской библиотеке Сибирского государственного медицинского университета (634050, г.Томск, проспект Ленина, 107). Автореферат разослан «_»__1997 г.
Ученый секретарь диссертационного совета доктор медицинских наук, профессор
Бражникова H.A.
ВВЕДЕНИЕ
Актуальность проблемы. Рожа является инфекционным заболеванием стрептококковой этиологии, в основе которого лежит особый тип воспалительной реакции, отличающейся яркой выраженностью гиперемии и экссудативных проявлений, агрессивностью с охватом больших площадей поражения и частым выходом за пределы одной анатомической области, слабо выраженной тенденцией к самоограничению.
В последние годы отмечается рост числа больных с тяжелыми и осложненными формами рожи, в картине заболевания преобладает общетоксический синдром вплоть до развития инфекционно-токсического шока (ОХ^1епЬег£ е.а., 1993; Т.ЫоггЬу е.а, 1995; С.Бо1Ье^ е.а., 1995),местные проявления часто носят буллезный или буллезно-геморрагический характер с формированием осложнений деструктивного характера - абсцессов, некрозов кожи и др.(Г.А.Измайлов и Л.Х.Мавзютов, 1993; АЛ^по е.а.,1996; Р.Вегпагс1 е.а.,1992). С другой стороны,болезнь все чаще приобретает затяжной и рецидивирующий характер, (у 35-45% пациентов), с последующим развитием лимфедемы (В.Л. Черкасов, 1986; В.Х.Фазылов,!996; 8.Сез1агу, 1994: Н.Оеуег, 1995).
Определены механизмы участия в патогенезе рожи Т- и В-звеньев иммунитета (И.Г.Цой и соавт.,1989; В.М.Фролов и соавт.,1990), системы комплемента (Н.Д.Беклемишев, 1986), антител к мембранным и экстрацеллюлярным субстанциям СГА (А.Р.Шихман и соавт.,1988).аутонммунных реакций (В.В.Карташев,1982), иммунных комплексов (А.Ф. Фролов и соавт.,1988, Г.И.Анохина и соавт.,1989; В.Л.Черкасов и соавт.,1989), иммуноглобулинов класса Е (Ю.М.Амбалов и соавт.,1991). Однако, в патогенезе рожи не уточнена роль полиморфно-ядерных лейкоцитов и макрофагов как клеток -эффекторов воспаления, их участие в манифестации клинической картнны болезни. При этом фагоцитоз должен рассматриваться не только как инструмент протнвоннфекционного иммунитета, но и как универсальный эффектор гомеостаза(Ю.А.Мазинг, 1991; А.Н. Маянский и О.И.Пикуза. 1993; Д.Н.Маянский и И.Г.Урсов, 1997). Кроме того, с инициальными механизмами воспаления следует связывать решение принципиальной альтернативы преобладающей тенденции: будет ли процесс стремиться к ограничению и последующему подавлению местного очага или, наоборот, будет развиваться по пути распространения и развития осложнений .
Рецидивы рожи патогенетически обусловлены формированием очагов хронической стрептококковой инфекции в коже (К.В.Бунин и
Г.Ф. Белов , 1982; В.Л. Черкасов, 1986; В.М.Фролов, 1986). В течение многих лет считалось, что СГА относится к внеклеточным паразитам. Его депонирование в макрофагах дермы у больных рожей впервые обнаружено В.Л.Черкасовым и соавт. (1992). Это позволило сформулировать гипотезу о внутриклеточной локализации (персистенции) возбудителя, что может быть следствием незавершенного фагоцитоза. Изучение патогенетических механизмов персистенции является актуальной задачей теоретической и практической медицины.
Остаются нерешенными вопросы раннего прогнозирования течения рожи и ее исходов. Общеизвестные клинические критерии -выраженность лихорадки,быстрота развития местных проявлений, лейкоцитоз -не могут претендовать на роль достоверных прогностических признаков (Ю. М.Амбалов и соавт., 1991; Л.Д.Левина и соавт., 1992). Однако коррекция терапии с учетом прогнозируемого варианта последующего развития рожи необходима уже в ранние сроки заболевания. Поэтому оценка функционального состояния ПМЯЛ и МНК при различных формах рожи имеет теоретическое и практическое значение, может представлять прогностическую значимость для выделения групп риска, позволит разработать рекомендации по применению рациональной терапии.
Цель исследования.
Изучить патогенетическую роль ПМЯЛ и МНК как основных эффекторов в развитии рожистого воспаления и его неблагоприятных форм для отбора наиболее эффективных критериев раннего прогноза течения болезни и разработки системы рациональной терапии.
Задачи исследования:
1. Провести комплексное изучение функционального состояния фагоцитов с определением миграционной (в тесте "кожного окна") и секреторной (ЛФ) активности ПМЯЛ и МНК, кнслородзависимой (НСТ-тест и ХЛ-ответ) и кислороднезависпмой (ЛКБ-тест) бактерицидностиПМЯЛ у больных рожей в динамике заболевания при разных вариантах ее развития.
2. Оценить эффекторный потенциал ПМЯЛ и МНК при рожистом воспаленпи, его роль в патогенезе различных клинических вариантов заболевания.
3. Изучить параметры клеточного и гуморального иммунитета у больных часто рецидивирующей рожей.
4. На основании полученных критериев разработать прогноз последующего развития заболевания (его возможных вариантов) с целью выбора наиболее рациональной тактики лечения пациентов.
5. Усовершенствовать методику этиотропной терапии агрессивного варианта рожистого воспаления, для чего проверить в
клинических условиях эффективность рифампицина в комбинации с другими антибиотиками для предупреждения развития деструкции тканей и сокращения продолжительности общих и местных проявлений болезни.
6. Изучить функциональную активность нейтрофилов и макрофагов после лечения больных с агрессивным вариантом рожи одним и двумя антибактериальными препаратами.
7. Разработать методику этапного лечения и предупреждения часто рецидивирующего варианта рожи с использованием на 1 этапе комбинированной антибактериальной терапии рифампицином и макропеном, на 2-м -комплексной иммуномодулирующей терапии нуклеинатом натрия и препаратами тимуса и на 3-м - консервативного и оперативного лечения лимфедемы.
Научная новизна. Впервые проведено комплексное исследование функционального состояния ПМЯЛ и МНК у больных рожей с учетом их миграционной, секреторной активности, кислородзависимой и кислороднезависимой бактерицидности.
- Показано, что умеренная интенсивность образования АФК способствует доброкачественному течению забрлевания. Чрезмерно высокий уровень АФК приводит к тяжелому варианту рожи, слабость АФК-зависимой бактерицидности - к часто рецидивирующему.
- Установлено, что у больных рожей важное значение в развитии вариантов течения болезни имеет кислороднезависимый биоцидный потенциал ПМЯЛ (лизосомально-катионные белки).
- Также показано, что в патогенезе рожи принимают участие лизосомальные ферменты. Умеренное повышение активности ЛФ в сыворотке крови способствует благоприятному течению заболевания, значительная активация лизосом сопровождает тяжелую форму, слабая - часто рецидивирующую.
- Установлено, что у больных с благоприятным течением рожи важное значение имеет баланс между миграционной активностью фагоцитов и кислородзависимой биоцидностью: эффективная миграционная активность фагоцитов сочетается с умеренным повышением АФК-зависимой бактерицидности. При снижении миграционной способности ПМЯЛ и МНК наряду с чрезмерным повышением кислородзависимой бактерицидности наблюдается тяжелая форма с осложнениями деструктивного характера. Снижение миграционной способности и бноцидного потенциала диагностируется у больных с часто рецидивирующей рожей.
Таким образом, впервые показано, что изменение эффекторного потенциала фагоцитов является основным патогенетическим механизмом, отражающим процессы, которые протекают в очаге
воспаления.
На основании изучения ФАН у больных рожей получено теоретическое обоснование для внедрения в клиническую практику принципиально новых методов раннего прогноза течения болезни. Разработаны клинико-лабораторные критерии неблагоприятных ее вариантов.
Выявлено, что прогрессированию рожи и развитию осложнений деструктивного характера предшествуют высокие значения НСТ-теста, ХЛ-ответа, КФ и ДНКазы, снижение миграции ПМЯЛ в ранней, а МНК - в поздней фазе "кожного окна", СЦК и процента САК в ЛКБ-тесте.
Существование доморфологической ("биохимической") стадии повреждающего действия флогогенов позволило впервые обозначить агрессивный, т.е. потенциально тяжелый вариант рожи уже в первые дни болезни и определило необходимость в усилении этиотропной терапии с целью его профилактики.
Доказано преимущество применения комбинированного антибактериального лечения агрессивного варианта рожи с включением рифампицина по сравнению с монотерапией: ускоренными темпами купировались лихорадка и воспалительный процесс, лучше прослеживалась тенденция к нормализации функционального состояния фагоцитов.
Впервые показано нормализующее ФАН действие рифампицина . в комбинации с другими антибиотиками у больных с агрессивным вариантом рожи. Приведенные данные дают основание для применения этих комбинаций не только в качестве этиотропной, но и патогенетической терапии, что значительно увеличивает эффективность лечения.
Впервые обнаружено, что ингнбитор лейкотриенов МК-886 способен уменьшать ФАН при их гнперреактивности , что позволяет рекомендовать препараты подобного действия в лечении агрессивных форм.
Установлено, что для рецидивирующего варианта рожи наряду с вторичным иммунодефицитом различной степени выраженности с преимущественным дефицитом Т-лимфоцитов (СБЗ и СБ4) характерно снижение эффекторного потенциала фагоцитов: слабая миграционная и секреторная активность, низкие значения НСТ- и ЛКБ-тестов, ХЛ-ответа.
Доказано преимущество апробированного впервые этапного лечения больных рожей с использованием на 1-м этапе комбинированной антибактериальной терапии рифампицином и макропеном, на 2-м -препаратов тимуса в комплексе с нуклеинатом натрия и на 3-м -коррекции сопутствующей лимфедемы. Оно проявлялось
положительным клинико-иммунологическим эффектом, а также значительным снижением числа ранннх рецидивов.
При осуществлении профилактических мероприятий по предупреждению рецидивов рожи исключена широко используемая ежемесячная бицшшинотерапия,которая заменена на комбинированное лечение нуклеинатом натрия и препаратом тимуса 2 раза в год под контролем иммунограммы.
Впервые в качестве стимулятора биоцидности ПМЯЛ в НСТ-тесте использован препарат полирибонат, выявлена его умеренная стимулирующая способность, которая может быть использована в определенном периоде заболевания для коррекции ФАН.
Практическая значимость результатов работы.
Учитывая важную патогенетическую роль функциональной активности и функциональных резервов ПМЯЛ и МНК в течении рожи, комплекс использованных в работе тестов можно применить в качестве надежных критериев для прогноза клинических вариантов в целях своевременного проведения лечебных и реабилитационных мероприятий.
Выраженные изменения биоцидного потенциала фагоцитов могут служить прогностическими критериями формирования неблагоприятных форм рожи (в случаях чрезмерно высоких показателей тестов - агрессивного варианта, низких - рецидивирующего) и определяют необходимость в усилении этиотропной терапии, а в случаях исходно низких значений - по завершении комбинированной антибактериальной терапии в использовании комплекса иммуностимуляторов.
Применение комбинаций антибиотиков с включением рифампицина позволило повысить эффективность лечения тяжелых больных, предупредить развитие осложнений п в среднем на 5-7 дней сократить сроки лечения по сравнению с химиотерапией одним препаратом. Последовательное проведение этапного комплексного лечения больных рецидивирующей рожей привело к снижению числа ранних рецидивов до единичных случаев, что позволило считать подобный подход более эффективным по сравнению с традиционными методами лечения.
Исследование взаимосвязей между положительной динамикой от лечения больных антибактериальными или иммуностимулирующими препаратами и нормализацией эффекторного потенциала фагоцитов помогло определить объективные критерии не только для назначения, но и отмены этих лекарственных средств, необходимости дальнейшего лечения на базе реабилитационного центра.
На защиту выносятся следующие положения:
1. Установленная важная патогенетическая роль изменений функциональной активности и функциональных резервов ПМЯЛ и МНК в течении рожистого воспаления дает основание использовать показатели кислородзависимой бактерицидности (НСТ-тест, ХЛ-ответ), а также миграционной (тест "кожного окна") и секреторной активности (КФ, ДНКаза, ЛКБ-тест) в качестве объективных критериев прогноза клинических вариантов болезни, что обосновывает необходимость комплексной оценки фагоцитарной системы организма.
2. Умеренное повышение значений НСТ-теста, ХЛ-ответа, КФ и ДНКазы, а также близкие к контрольным показатели ЛКБ-теста и миграционной активности фагоцитов в тесте "кожного окна" дают возможность в первые дни от момента госпитализации прогнозировать доброкачественное течение рожи. Процесс хорошо поддается обычной химиотерапии, не развивается осложнений и рецидивов.
3. Высокие значения НСТ-теста и ХЛ-ответа, КФ и ДНКазы, ослабление миграционной активности нейтрофилов в ранней, а макрофагов в поздней фазе "кожного окна", снижение СЦК и процента среднеактивных клеток в ЛКБ-тесте создают предпосылки для прогноза агрессивного варианта течения болезни уже на ранних стадиях рожистого воспаления, когда еще нет достаточных признаков утяжеления состояния. В таких случаях своевременно начатая краткосрочная антибактериальная терапия рифампицином в комбинации с другими антибиотиками предупреждает этот неблагоприятный вариант.
4. Низкие значения НСТ-теста и ХЛ-ответа, миграционной активности нейтрофилов в ранней, а макрофагов - в поздней фазе ' кожного окна", снижение СЦК и процента среднеактивных клеток в ЛКБ-тесте при небольшом увеличении активности КФ и ДНКазы позволяют в первые дни болезни прогнозировать вялотекущее, а в последующем часто рецидивирующее течение. При этом рационально подобранная терапия (комбинации липофильных антибиотиков, в последующем иммуномодуляторов) предупреждает появление рецидивов.
Апробация работы и внедренне результатов исследования.
МатериалыдиссертациидоложенынаЗ-й, 4-й, 6-й и 7-й научно-практических конференциях врачей (Новосибирск, 1993, 1994,1996, 1997); научной сессии, посвященной 100-летию Новосибирска (1994); юбилейной научно-практической конференции, посвященной 90-летию 1 инфекционной клинической больницы (Новосибирск, 1994); научной сессии, посвященной 60-летию Новосибирского медицинского института (1995); на симпозиуме фирмы "Ф.Хоффман - Ля Рош ЛТД" (Новосибирск, 1996); на заседании областного общества инфекционистов
(Новосибирск, 1996); на научно-практической конференции, посвященной 25-летию 168 медсанчасти (Новосибирск, 1997).
Апробация диссертации проводилась на совместном заседании кафедр патофизиологии, инфекционных болезней и проблемной комиссии "Патофизиология" и "Инфекционные болезни" Новосибирского медицинского института; на расширенном заседании апробационной комиссии при спецсовете Сибирского государственного медицинского университета.-
Разработанные практические рекомендации нашли применение в стационарных условиях 1 Муниципальной инфекционной клинической больницы Новосибирска и научно-исследовательского института клинической и экспериментальной лимфологии СО РАМН. Изданы методические рекомендации для врачей и студентов "Использование метода хемилюминесценции лейкоцитов цельной крови с целью дифференцированного подхода к лечению больных рожей"(1997). Материалы диссертации используются в преподавании темы "Рожа (клиника, диагностика, лечение и профилактика)" на кафедре инфекционных болезней Новосибирского медицинского института.
Структура и объем диссертации.
Диссертация состоит из введения, 6 глав, обсуждения результатов, заключения, выводов и практических рекомендаций, указателя литературы (233 отечественных и 99 иностранных источников). Объем диссертации -288 страниц машинописного текста, содержит 39 таблиц, 13 рисунков.
СОДЕРЖАНИЕ ДИССЕРТАЦИИ
Материалы и методы исследования
В исследование включены материалы о 542 больных рожей -жителей Новосибирска, наблюдавшихся последовательно в отделении и реабилитационном центре 1 Муниципальной инфекционной клинической больнице, а также в Институте клинической и экспериментальной лимфологии СО РАМИ в 1995-1996 гг. Среди них было 160 мужчин (29,5%) и 382женщины (70,5%) в возрасте от 16 до 90 лет. Средний возраст достигал 53,7+4,8 лег.
Методы исследований.
Все больные проходили общепринятое клинико-лабораторное обследование, которое включало выполнение в динамике общего анализа крови и мочи. 84 пациентам проведено комплексное исследование функционального состояния фагоцитов с использованием теста "кожного окна", ХЛ-метода, НСТ-теста, лизосомально-катионного теста, активности лизосомальных ферментов.
1. Изучение миграции фагоцитов в зону "кожного окна" по методу J.Rebuck и J.Growley (1955). На скарифицированную поверхность кожи средней трети ладонной поверхности предплечья фиксировали стерильный кусочек, предметного стекла. Стекла с окна снимали через 4 часа и оценивали раннюю фазу клеточной миграции. После снятия первого стекла, к окну фиксировали второе стекло, которое снимали через 20 часов и оценивали позднюю фазу клеточной миграции.
2. Хемилюминесценция лейкоцитов цельной крови (ХЛ). Регистрацию спонтанной и индуцированной ХЛ лейкоцитов крови проводили на хемилюминометре, разработанном МГП "Техинформ"(г.Томск). В качестве детектора световых сигналов в хемилюминометре использован фотоэлектронный умножитель ФЭУ-130. Диапазон регистрируемых волн - 350-650 нм. Для усиления ХЛ применяли люм инол фирмы "Sigma" (USA). В качестве активаторов ХЛ лейкоцитов крови использовали латекс из полистирола с диаметром микросфер 1 мкм фирмы "Sigma" (USA), инактивированнуюую культуру стрептококка группы А (СГА), содержащую 1,5 млрд. микр. клеток в 1 мл 0,2% сахарного бульона, а также стафилококковый реагент (CP), содержащий белок А (НИИЭМ им. Пастера). Кинетические кривые ХЛ обрабатывались в среде пакета статистических программ "Statgraf' (USA). В качестве основных параметров ХЛ использовали максимальную интенсивность свечения. За условную единицу измерения принято количество импульсов, регистрируемое прибором автоматически каждые 5 сек. Рассчитывали также индекс стимуляции (ИС) и время от начала регистрации ХЛ до ее пика (Т-тах) в мин.
3. Постановка реакции восстановления нитросинего тетразолия (НСТ-тест) нейтрофилами периферической крови до и после стимуляции in vitro. сНСТ проводили no B.Park е. а.(1968) в модификации М.Е.Виксманаи А.Н.Маянского(1977). Результат выражался в % клеток, содержащих включения темно-синего днформазана.
Для определения функционального резерва нейтрофилов использовали индуцированный НСТ-тест (иНСТ-тест) по R.S.Baechner (1968). В качестве стимуляторов применялись лизоцим (20 мкг), полирибонат - полимер рибонуклеотидов фирмы "Вектор"- (20 мкг), зимозан (10 мкг), 0,2% латекс , инактивированная культура СГА (300 млн.микр.клеток), стафилококковый реагент (CP), содержащий белок А (100 мкг). Результат выражался в процентах на 100 ПМЯЛ , либо в индексах стимуляции (ИС). Последний рассчитывался отношением процента иНСТ-теста к проценту сНСТ-теста.
С использованием НСТ-теста также определяли чувствительность ПМЯЛ к ингибитору лейкотриенов МК-886 (фирмы "Merck", Канада).Одну порцию ПМЯЛ крови инкубировали без
стимуляторов (сНСТ-тест), а другую - в присутствии МК-886 (50 мкг). Чтобы определить, как действует ингибитор на эффекторные функции нейтрофилов в процессе их активации, одну порцию ПМЯЛ цельной крови инкубировали с зимозаном, а другую - с зимозаном в присутствии МК-886.
4. Определение лизосомально-катионных белков лейкоцитов
(ЛКБ).
Определение показателей ЛКБ осуществлялось цитохимическим методом, основанном на применении диахромного анионного красителя бромфенолового синего при РН 8,1-8,2 по М.Г.Шубичу (1974). По формуле Астальди и Верга (1979) определяли средний цитохимический показатель (СЦП), отражающий содержание ЛКБ в лейкоцитах. Кроме того, подсчитывали число слабоактивных (0-1), среднеактивных (2) и высокоактивных (выше 2) ПМЯЛ.
5. Определение активности лизосомальных ферментов.
В сыворотке крови больных, взятой из локтевой вены, определяли активность лизосомальных ферментов: кислой фосфатазы ( De Duve,1955) и кислой ДНКазы ( A.Barrett, 1972). Принцип методов основан на спектрофотометрическом определении количества продуктов ферментативного гидролиза b-глицерофосфата натрия (фирма "Merck" Германия) и высокомолекулярной ДНК (фирма "Chemapol", Чехословакия). Интенсивность развившейся окраски измеряли на спектрофотометре Hitachi (Япония) при 700 нм. Активность ферментов выражали в микромолях вещества, освобожденного за 1 мин. в 1 л сыворотки.
6. Исследование иммунного статуса.
65 пациентам часто рецидивирующей рожей проводилось исследование иммуного статуса по 11 показателям.
Иммуноглобулины A.M.G сыворотки крови определяли методом гурбодиметрии, который основам на использовании моноспецнфпчсских антисывороток (фирмы "СННТЭКО") против соответствующих иммуноглобулинов. Оптическую плотность стандартов образцов измеряли спектрофото.мстрпчески при длине волны 340 нм. Циркулирующие иммунные комплексы (ЦПК) подсчитывали после осаждения полпэтиленгликолем.
Лимфоциты подсчитывали, используя унифицированный метод морфологического исследования форменных элементов крови. Субпопуляции лимфоцитов (CD-3, CD-4, CD-8, CD-72, CD-16) определяли непрямым иммунофлюоресцентным методом с моноклональными антителами фирмы "Сорбент", Москва. Исследовали иммунорегуляторный индекс (ИРИ) как соотношение CD4 к CD8.
Являющийся модификацией НСТ-теста, показатель
функциональной активности нейтрофилов (ФАН) с зимозаном определяли, используя для окрашивания ортофенилдиамин, с последующим измерением оптической плотности на длине волны 490 им ( мультискан фирмы "Labsisten", Финляндия).
Статистическая обработка полученных данных проведена на персональном компьютере IBM 286 с применением прикладного пакета статистических программ "STATGRAF 3.0" ; с использованием t-критериев Стьюдента и корреляционного анализа; графическая обработка результатов выполнена в пакете "GUATRO PRO 3.0".
РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЙ И ИХ ОБСУЖДЕНИЕ
Клиническая характеристика больных.
С целью уточнения особенностей течения рожи в современных условиях проведено изучение клиники у 463 больных, госпитализированных в 1-ю Муниципальную инфекционную больницу в 1995 году. При этом также проведена оценка результатов существующих методов лечения и исходов болезни. Возрастно-половые особенности рожи проявлялись преобладанием среди заболевших женщин (71,4%), число больных быстро нарастало после 40 лет (85,1%).
Распределение пациентов в соответствии с действующей классификацией рожи В.Л.Черкасова и Р.Р.Рыскинд(1975) представлено в таблице 1.
Таблица 1.
Клиническая характеристика больных рожей.
Клинические формы Всего больных
Всего больных, в том числе аоеол. кол-во 463 В01'* 100
По характер* местных 257 125 35 46 55.5 27,0 7.6 9.9
Эритематотная (лллезная Эритематотно- геморрагическая Бч-плётно-геморрагическая
По ь'ратост» течения: Первичная I1овториая и редко рецидивирующая Часто реиилквирмошая 257 41 S3 62.0 21).) 17.9
По степени Т|жесту 554 109 76,5 23,5
Среднетяжелая Тяжелая
1 lo локализации местных проявлении 11ИЖТ1ИГ конечности Лицо Верхние конечности Туловище J47 76 к> 4 74.9 16,4 7,8 0.9
По распространенности местных проявлений: 356 107 76,9 23,1
Локализованная Распространённая
Осложненная некротами кожи, абсцессом, флегмоной 73 15,8
Уже на ранних этапах рожа у преобладающего большинства больных сопровождалась выраженной лихорадкой и симптомами общей интоксикации. Типичными для больных были жалобы на озноб, слабость, недомогание, головную боль. В монографии В.Л.Черкасова (1986) указывается, что высота лихорадки и степень проявления интоксикации являются основными критериями, определяющими тяжесть заболевания. Однако наши исследования показали, что интоксикационный синдром не может выступать как главный критерий степени тяжести. У половины больных с гиперпирексией и выраженными симптомами интоксикации в начальном периоде рожи их длительность не превышала 2-3 дней, и болезнь протекала в среднетяжелой форме с локализованным эритематозным характером воспаления, выздоровление наступало через 10-15дней подвлиянием монотерапии. И только у второй половины пациентов (50 человек) с гиперпирексией в начальном периоде наблюдался тяжелая форма рожи. С другой стороны, среди всех больных с тяжелой формой болезни (109 человек) прогнозировать степень тяжести в первые дни заболевания оказалось возможным только у этих 50 лиц с выраженным ннтоксикацнонным синдромом. У остальных лихорадка и симптомы токсикоза поначалу были умеренными, местные симптомы прогрессировали после снижения температуры, возникали осложнения. традиционная пенициллинотерапия при этом оказывалась неэффективной.
Местные проявления болезни были ярко выраженными, нередко занимали обширные площади поражения ( у каждого 4-го пациента), с реакцией регионарных лимфатических узлов и лимфангиитом. Более чем у 1/3 пациентов формировался буллезнын или буллезно-геморрагический характер воспаления, при котором, по мнению А.И.С^^кова (1971), интенсивность воспалительной реакции в дерме выше, чем при эрнтематозной. т.к. более развит экссудатпвный компонент и дистрофические изменения клегок. Однако эти формы, как показали исследования, характеризуются постеленным развитием местного процесса с формированием наиболее манифестных клинических признаков к концу 1-й и началу 2-м недели болезни. Поэтому выраженность местных проявлений рожи в первые дни болезни, когда надо выбирать рациональную тактику терапии, аналогично интоксикационному синдрому, не может быть использована как главный показатель степени тяжести.
О выраженности воспаления в клинике чаще всего судят по картине крови. Принято считать, что критериями остроты рожистого воспаления служат лейкоцитоз, нейтрофилез со сдвигом влево, высокая СОЭ. В наших исследованиях лейкоцитоз выявлялся менее чем у половины больных. У 67% больных с тяжелой формой рожи наблюдался
не лейкоцитоз, а наоборот, лейкопения, при этом у 38,5% сформировались осложнения. Палочкоядерный сдвиг нейтрофилов отмечался только у 48,2% пациентов, нейтрофилез без ядерного сдвига влево - у 46,4%. Нормальная СОЭ была отмечена у 27% обследованных. Следовательно, изменения в общем анализе крови не могут также в полной мере характеризовать степень выраженности воспаления, и прогнозировать его развитие у каждого конкретного больного.
Таким образом, на ранних этапах болезни было трудно прогнозировать ее дальнейшее течение только по клиническим данным и общепринятым лабораторным тестам. Исследования показали, что в современных условиях рожистое воспаление у 41,5% приобретало неадекватный характер. С одной стороны, наблюдалось большое количество тяжелых (агрессивных) форм заболевания (23,5%), при которых у 70% пациентов формировались осложнения. С другой стороны, в 18% случаев рожа принимала часто рецидивирующее течение, свидетельствующее о формировании хронического инфекционного процесса в коже.
Более 1/3 больных в общей сложности получили от двух до 5-6 антибиотиков, однако это лечение не было оправданным, поскольку подобная полихимиотерапия была бессистемной. Она применялась либо у поступивших уже с тяжелыми деструктивными явлениями, либо у больных с отсутствием эффекта от монотерапии пенициллином или другим антибиотиком , когда происходило прогрессирование воспалительного процесса на фоне такого недостаточного антимикробного лечения. Поэтому суммарно указанные лица получали большие количества различных антибиотиков без должного и быстрого эффекта. Такую тактику мы считали нецелесообразной, однако ее нельзя было пересмотреть из-за отсутствия критериев прогноза течения заболевания.
Известно, что главной движущей силой воспаления являются фагоциты. Нейтрофилы его начинают, а макрофаги с лимфоцитами поддерживают и завершают, переводя в заключительную фазу репарации. Воспалительный процесс может протекать по различным вариантам в зависимости от степени функциональной активности фагоцитов.
Раннее прогнозирование различных вариантов течения рожи строилось на результатах распределения 84 больных с учетом степени реактивности фагоцитов. В качестве критерия мы избрали два наиболее информативных, по нашим данным, метода - хемилюминесцентный и НСТ-тест. На рис.1 предсталена неоднотипность XJI-ответа лейкоцитов при активации различными стимуляторами. Контакт лейкоцитов крови с латексом, стрептококком (СГА) и белком А стафилококка (CP)
сопровождался различной степени генерацией АФК. СР оказывал более выраженное влияние на активацию ХЛ-ответа, чем латекс и СГА. Как видно из рис.2, по ХЛ-ответу нейтрофнлов периферической крови (спонтанному, а также индуцированному латексом, стафилококковым реагентом СР и инактивнрованной культурой СГА) больные распределялись на 3 довольно четко очерченные группы: 1) с умеренно выраженной ; 2) высокой ; 3) низкой функциональной активностью ПМЯЛ.
1 группа больных с адекватным ХЛ-ответом, т.е. занимающим промежуточное положение между запредельным и слабым, составила 24 пациента (28,6%). Средние значения СХЛ в 1 группе составили 3,6+0,5*103 усл.ед. (выше контрольных в 3,3 раза), латекс-ИХЛ 14,2+1,0*103 усл.ед. (в 8 раз выше), СГА-ИХЛ - 33,4+3,1*103 усл.ед. (в 2,8 раза выше), СР-ИХЛ - 61,8+4,3*103 усл.ед. (в 2,5 раза выше чем в контроле). Проявления рожи у них были типичными, процесс хорошо поддавался химиотерапии, не давал осложнений и рецидивов. С точки зрения клинициста эта группа не требовала какой-то особой лечебной тактики.
Наиболее выраженными показатели ХЛ-ответа оказались у больных с высокой степенью ФАН (на рис.2 - 2 группа, не считая контрольной). В ней оказалось 39 больных, из них 30
(77°о) с тяжелыми клиническими проявлениями рожи. На фоне общетоксического синдрома преобладали местные признаки болезни: эритема, отек и инфильтрация тканей носили распространенный характер, занимая большие площади поражения (стопу и голень, а иногда и бедро). Нередко наблюдалась массивная отслойка эпидермиса с формированием обширных булл с серозным или геморрагическим содержимым, после их вскрытия образовывались глубокие некрозы кожи. Последние являлись наиболее частым осложнением рожи и надолго затягивали пребывание больных в стационаре. Нагноение язвенных поверхностей было вызвано присоединением вторичной инфекции, чаще всего стафилококковой, что подтверждалось результатами бактериологических исследований. Местные проявления рожи сопровождались не только регионарным лимфаденитом, но и лпмфапгнитом. а также периаденитом. Это позволило выделить особый вариант рожи - агрессивный у больных с высоким уровнем реагирования ПМЯЛ периферической крови. Средние показатели СХЛ у них составили 7,3+0,6* 103 усл.ед. (в 6,5 раз выше контрольных), латекс-НХЛ 23.4+3.0*103 усл.ед. (в 13 раз выше), СР-ИХЛ - 114,3+9,6*103 усл.ед.(в 4,6 раз выше), СГА-ИХЛ - 50,8+5,5*103 усл.ед. (в 4,3 раза превышали контрольные).
ХЛ-ответ отражает способность клеток производить медиаторы
воспаления - АФК, а также окисленные метаболиты арахидоновой кислоты - простагландины и лейкотриены . Поэтому запредельная воспалительная реакция у больных с высоким уровнем реагирования клеток объясняется чрезмерным образованием данных медиаторов, при этом деструкция тканей, провоцируемая свободнорадикальным окислением, может нанести организму больший вред,чем инфекционный агент (СГА).
№ »10*
при ахшыпвя различными стимуляторами.
120 100
I 60 &
а
! *>■ В
20 0
р 0
гТ 4
л Л
Кпнт
I—I ста даа л-ии!
1 г
труллу
I СГА-ЮСЛ а СР-11ХП
Рис.2. Различные варианты ХЛ-ответа у больных рожей в начальном периоде болезни.
Примечания: I группа - показатели у больных (п-24) с умеренной активностью ПМЯЛ; 2 группа - показатели у больных (п=39) с высокой активностью ПМЯЛ; 3 группа - показатели у больных (п=21) с низкой активностью ПМЯЛ; Конт - показатели у здоровых.
Снижение кислородного метаболизма ПМЯЛ у больных с хроническим инфекционным процессом в коже может быть обусловлено длительно существующим раздражением гранулоцитов продуктами микробного и воспалительного характера и в итоге может приводить к истощению энергетического потенциала клеток, срыву внутриклеточного метаболизма, потере чувствительности к регуляторным воздействиям. Влияние сопутствующей патологии также очевидно: среди больных с низким ХЛ-ответом находились пациентки, перенесшие операцию мастэктомин по поводу злокачественной опухоли молочной железы с последующей лучевой и химиотерапией. У другой части больных роже сопутствовал сахарный диабет. Из-за дефицита глюкозы в фагоцитах им не хватает НАДФН, образующегося из глюкозы в пентозном цикле. Те же отклонения могут быть связаны с нарушением созревания гранулоцитов в костном мозге, со снижением количества ПМЯЛ в циркулирующей крови.
Почти аналогичным было распределение больных по НСТ-тесту (см.рис.З). Средние значения сНСТ-теста в 1 группе (с умеренной функциональной активностью ПМЯЛ) оказались в 2,2 раза выше контрольных (16,5+0,8%), латекс-иНСТ- и СГА-иНСТ-теста - в 1,3 раза (32,8+2,0% и 40,2+2,5%), СР-иНСТ-тесга - в 1,4 раза выше по сравнению со здоровыми лицами (61,7+3.3%). ВТ группе оказалось 30 больных, т.е. на 6 больше, чем в аналогичной по ХЛ-ответу.
Больных с высоким уровнем реагирования ПМЯЛ в НСТ-тесте оказалось 43 (2 группа). Средние значения сНСТ-теста были в 3 раза (22,4+1,7%), латекс-иНСТ-теста - в 1,7 раза (43,1 +3,5%), СГА-иНСТ-теста - в 2 раза (62,3+4,7%), СР-иНСТ-теста - в 1,8 раза (79,4+5,2%) выше контрольных. Только у 4 пациентов данной группы не отмечалось чрезмерной активации по ХЛ-ответу, не было у них и тяжелых клинических проявлений. Хотя симптоматика в остром периоде рожи была достаточно выраженной, воспалительные явления носили распространенный характер, однако быстро регрессировали. Можно предположить, что на благоприятный исход болезни в данных случаях существенное значение оказал адекватный ответ системы антиоксидантной защиты. Антиокислнтельные компоненты сыворотки крови снижают параметры ХЛ-ответа, в связи с чем у данных пациентов они оказались умеренно повышенными,
3 группа со слабым эффектом биоцидности по НСТ-тесту была представлена П больными (13,1%). Средние значения сНСТ-теста не превышали таковых в контрольной группе (9,5+0,8), латекс-иНСТ-теста снижались в 1,9 раза по сравнению со контрольными (13,7+1,4%), СГА-иНСТ-теста - в 1,7 раза (19.2+1,2%), СР-иНСТ-теста - в 1,3 раза
(33,5+4,0%). В исследованной группе преобладали лица с часто рецидивирующей рожей (10), причем с максимальным числом рецидивов (от 30 до 50), эритематозным локализованным характером воспаления, принявшего впоследствии затяжное течение.
Полученные данные позволяют сделать заключение, что оценка функционального состояния фагоцитов у больных рожей по ХЛ-ответу нагляднее, чем по НСТ-тесту, т.к. при использовании первого метода различия между сопоставляемыми группами гораздо более выражены. Однако использование двух тестов одновременно позволяет отчетливее осуществить распределение больных по указанным трем группам. Случаи расхождения результатов НСТ-теста и ХЛ-ответа объяснимы: молекулярные основы данных методов различны. Показатели ХЛ-ответа характеризуют способность клеток генерировать не только АФК, но и окисленные метаболиты арахидоновой кислоты (простагландины и лейкотриены). На ХЛ-ответ могут оказывать отрицательное влияние антиокислительные компоненты сыворотки крови.
Для оценки резервов кислородзависимой бактерицидности ПМЯЛ в НСТ-тесте в качестве стимуляторов в дополнение к уже указанным мы использовали лизоцим, полирибонат и зимозан. Однако эти активаторы вызывали слабое усиление ФАН периферической крови. Зимозан максимально выявлял резервы биоцидности у доноров (ИС=4,5), но его стимулирующий эффект у больных рожей в начальном периоде заболевания возрастал только в 1,8 раза, что свидетельствовало о снижении функциональных резервов ПМЯЛ на фоне высокой ФАН. Вместе с тем необходимо отметить, что полирибонат и лизоцим - это лечебные препараты, и их умеренная стимулирующая способность выгодна в определенном периоде заболевания и в зависимости от ФАН. Высокая эффективность лечения рожи рнбозными нуклеотидами в виде эмбриональной мази впервые установлена Д.И.Гольдбергом (1947).
При изучении клиники рожи мы обратили внимание на то, что у половины больных (54%) в начальном периоде болезни отмечалось запаздывание возникновения местного воспалительного процесса на 648 часов по сравнению с токсикоинфекционным синдромом. В патогенетическом отношении причина этого явления оставалась не вполне ясной. Было высказано предположение, что запаздывание местных воспалительных изменений происходит в результате замедленного поступления в очаг фагоцитов. Последнее может быть связано с наличием у конкретного штамма СГА выраженных антифагоцитарных свойств, обусловленных М-протеином, с замедленной реакцией ПМЯЛ и МНК на раздражение, а также с нарушением крово- и лимфообращения при наличии сопутствующих сосудистых заболеваний.
1__........_____............_______..........Ц
„.._____________ 1 Н
1
0----------йЩ; -........ГШ о--1 ВВ»". I I а
Коант 1 _ 2 3
труппы
СЗ нет та Л-иНСТ ЕЗ СГА-иНСТ СПИ СР-иНСТ
Рис.3. Различные варианты НСТ-теста у больных рожей в начальном периоде болезни.
Примечания: 1 группа - показатели у больных (п=30) с умеренной активностью ПМЯЛ; 2 группа - показатели у больных (п-43) с высокой активностью ПМЯЛ; 3 группа - показатели у больных (п=11) с низкой активностью ПМЯЛ; Конт - показатели у здоровых.
Таблица 2
Показатели миграционной активности фагоцитоза больных рожей в группах с разной степенью реактивности нейтрофилов по ХЛ-ответу (-х ±Бх)
Группы обследованных Количество больных (в %) с запаздыванием местных проявлений рожн Показатели кожного окна
% ПМЯЛ в ранней фазе % МНК в поздней фазе
1 группа (п=24) 35,7+10,1 74,8+6.2 62,9+4,6
2 группа (п-39) 76.9+6,2 р,.1<0,001 56,5+4,9 р,.:<0.01 47,3+5,2 р,.,<0.05
3 группа (п-21) 66,7+10,5 рц<0,01 58,2+5.5 р,.,<0,05 47,9+6,0 р,.^0,05
Контроль (п-23) 80.6+2.0 83,1+1.5
Примечание р1-2 - достоверность между I и 2 группами, р1-3 -достоверность между 1иЗ группами. 1 группа - значения КО у больных с умеренной активностью ПМЯЛ; 2 группа • значения КО у больных с высокой активностьюПМЯЛ; 3 группа - значения КО у больных с низкой активностью ПМЯЛ.
Из таблицы 2 следует, что миграционная способность фагоцитов в группах с неблагоприятным клиническим течением рожи (во 2-й, соответствующей агрессивному варианту течения - с высокой степенью реагирования фагоцитов в ХЛ-ответе, и в 3-й, соответствующей часто рецидивирующему варианту течения - с низкой степенью их реагирования) оказалась резко сниженной как в "кожном окне", так и на основании клинических данных. Последние выражались в запаздывании местных проявлений, связанном с притоком фагоцитов в очаг, что выявлялось достоверно чаще в этих двух группах по сравнению с 1-й, где была адекватная реакция фагоцитов в ХЛ-ответе. Поэтому в оценке прогноза по показателям миграционной активности фагоцитов нельзя было дифференцированно предугадать, как дальше будет развиваться воспаление. Можно было только в общих чертах указать: благоприятно (без снижения миграционной активности фагоцитов) или неблагоприятно (с ее снижением) оно будет протекать. При выявлении снижения хемотаксической функции нельзя предсказать, в агрессивном или персистирующем варианте будет развиваться рожистое воспаление. Между тем в комбинации с показателями кислородзависимой бактерицидности это сделать можно. При низкой миграционной активности, но высоких значениях ХЛ-ответа и НСТ-теста следует предполагать тяжелую форму болезни. Замедленное поступление в очаг фагоцитов нарушает нормальное течение воспалительного процесса, т.к. сдержанная мобилизация фагоцитов не может воспрепятствовать опережающему размножению бактерий. Накопление возбудителя и факторов его агрессии в очаге поражения на ранних этапах болезни в последующем, наряду с опсонинаыи, комплементом сыворотки крови, может вызывать значительное усиление ФАН.
Наоборот, при низкой миграционной активности, но низких значениях НСТ-теста и ХЛ-ответа (т.е. малом потенциале кислородзависимой бактерицидности), следует предполагать часто рецидивирующий вариантрожи. Слабый приток фагоцитов в очаг также может способствовать размножению возбудителя на ранних этапах болезни. В последующем под влиянием хемотаксинов фагоциты должны перемещаться в сторону повреждения, что может происходить быстро либо замедленно ( последнее при наличии препятствий кровотоку вследствие сопутствующих сосудистых заболеваний, сниженной экспрессии рецепторов к хематтрактантам или дефектов сократительных белков фагоцитов). Рано или поздно должно происходить скопление фагоцитов в очаге повреждения, но при этом вследствие снижения кислородзависимой бактерицидности ПМЯЛ и МНК будут слабо подключаться к воспалению. Недостаточная продукция АФК будет
приводить к слабой воспалительной реакции, к сохранению жизнеспособности СГА в очаге поражения.
Для выявления резервов кислороднезависимой бактерицидности ПМЯЛ использовался тест определения лизосомально-катионных белков (ЛКБ). Ферментные (миелопероксидаза, лизоцим, эластаза, катепсин G), а также неферментные (дифенсины, лактоферрин, гистоны, бактерицидный проницаемость увеличивающий белок) катионные белки обеспечивают эффективную гибель фагоцитированных и внеклеточно расположенных бактерий. ЛКБ находятся в специфических (мелких) гранулах ПМЯЛ, имеющихся только в зрелых клетках (В.Е.Пигаревский, 1983, Ю.А. Мазинг, 1991). Большой процент низкоактивных ПМЯЛ (HAK) при тяжелом и часто рецидивирующем вариантах болезни в динамике инфекционного процесса свидетельствовал о снижении потенциальных возможностей ПМЯЛ инактивировать СГА. Однако, на фоне вторичного дефекта внутрилейкоцитарной кислороднезависимой бактерицидной системы, проявлявшегося повышением HAK и снижением СЦК, при тяжелой форме рожи, а также в случаях ее осложнений, имелись агрессивные (высокоактивные) клетки (ВАК), которые могли повреждать собственные ткани в очаге воспаления. Сохранение показателей ЛКБ на уровне исходных значений после исчезновения основных клинических проявлений рожи являлось прогностически неблагоприятным признаком, свидетельствующем о возможности развития рецидива. Чтобы детальнее составить прогноз в отношении дальнейшего течения рожи, начиная с возможно более ранних ее этапов, мы прибегли к комплексной оценке показателей ЛКБ в группах с разной степенью реактивности фагоцитов по ХЛ-ответу (таблица 3).
Таблица 3
Показатели лизосомально-катионных белков у больных рожей группах с разной степенью реактивности нейтрофилов по ХЛ-ответу (-x±Sx)
Группы обследованных Показатели ЛКБ
сцк % HAK %САК %ВАК
1 группа(п=II) 1,88+0,05 18,2+2,4«* 76,8+5.2* 4,9+0,6
2 группа (о* 16) 1,41+0,06'* pi.j<0,001 64,6+6,0* * pi.j<0.001 26,1+6,2** р,.¡<0,001 9,3+2,1 р,.г<0,05
3 группа(о=15) 1,56+0,04* ♦ ри<0,001 53,7+6,4** pi.i<0,001 41,7+5,0** р,.,<0,001 4,6+0,5
Контроль (п-23> 1,94+0,05 5,8+1,» 89,1+2,0 5.1+0,8
Примечание pl-2 - достоверность между 1 и 2 группами, pl-3 -достоверность между 1 и 3 группами, *-р<0,05; **-р<0,001 (различия по отношению к контролю).
Прогнозировать благоприятное течение оказалось возможным в отношении 1/4 части больных (1 группа), у которых показатели ЛКБ были близки к контрольным. Во 2 группе, отличавшейся высокой ФАН в ХЛ-ответе и последующими тяжелыми клиническими проявлениями болезни, показатели ЛКБ существенно отклонялись от таковых в 1 группе и контроле при очень высокой степени достоверности различий. Процент HAK во 2-й группе в 11 раз превышал контрольный уровень, процент САК в 3,4 раза снижался, что являлось свидетельством развития вторичного дефекта кислороднезависимой бактерицидной системы на фоне значительного усиления процессов окислительного метаболизма в ПМЯЛ. В 3 группе, отличавшейся низким реагированием ПМЯЛ в ХЛ-ответе и часто рецидивирующим течением рожи, СЦК снижался до 1,56+0,04 (при сравнении с 1 группой р<0,001), HAK повышались до 53,7+6,4% (р<0,001), САК снижались до 41,7+5,0% (р<0,001), процент ВАК не изменялся (4,6+0,5%; р>0,05).
*]|аким образом, большой процент как HAK, так и ВАК при значительном снижении СЦК позволяет прогнозировать агрессивный вариант течения рожи. Напротив, большой процент HAK, низкое содержание ВАК при значительном снижении СЦК будет свидетельствовать в пользу часто рецидивирующего варианта. Хотя Л КБ-тест является очень чувствительным при роже, и его существенные отклонения от нормы определенно указывают на возможно неблагоприятное течение болезни, но он особенно достоверен при комплексном учете еще и показателей кислородзависимой бактерицидности (ХЛ-ответа и НСТ-теста).
Изучение роли лизосомальных ферментов и лизосомальных катионных белков в патогенезе рожи представляется нам перспективным для исследования бактерицидной и флогогенной активности ПМЯЛ. ЛФ, с одной стороны, способствуют деградации фагоцитированного материала, а с другой - при их избыточной продукции и гибели фагоцитирующих клеток они попадают во внеклеточную среду и вызывают деструкцию окружающих тканей. Значительные изменения активности ЛФ в сыворотке крови были выявлены во всех группах обследованных больных, однако характер и степень выраженности этих изменений вариировали. На ранних этапах рожи ( рис.4) у больных 1 группы содержание кислой фосфатазы (КФ) возрастало в 2 раза по сравнению с контролем (65,1+5,7 мкмоль/л/мин, в контроле 29,9+3,1 мкмоль/л/мин; р<0,001), а ДНКазы - в 2,8 раза (60,3+5,2 мкмоль/л/мин,
в контроле 21,4+2,1 мкмоль/л/мин;р<0,001). Мы полагаем, что факторы агрессии СГА, АФК, а также другие метаболиты эффекторов воспаления приводят к активации лизосом фагоцитов, находящихся в поврежденных тканях (в коже), что приводит к дегрануляции и высвобождению ЛФ. Нельзя исключить и выход ЛФ из внеочаговых источников, например из гранулоцитов циркулирующего пула.
У больных 2 группы значения КФ в сыворотке крови возрастали в 3 раза по сравнению с контрольными, (89,4+8,0 мкмоль/л/мин, р<0,001), а ДНКазы - в 3,7 раза (78,6+7,4 мкмоль/л/мин, р<0,001). У 17 входящих в эту группу больных с осложнениями (абсцессами, некрозами, гнойным воспалением кожи) содержание КФ превышало 100 мкмоль/л/мин, т.е. увеличивалось в 3,3 раза по сравнению с контролем, значения ДНКазы также были предельно высокими (88,9+6,7 мкмоль/л/мин), превосходя нормальные в 4,2 раза. Чрезмерно высокая активность ЛФ, предшествовавшая по времени развитию тяжелых и осложненных форм рожи, свидетельствовала о своеобразной "готовности" кожи и эндотелия сосудов к деструкции. По-видимому, существует доморфологическая -"биохимическая" стадия повреждающего действия флогогенов на эндотелий сосудов, которую важно своевременно диагностировать для выбора адекватной терапии.
Исследованиями Н.Н.Маянской (1984) было доказано, что такое лавинообразное повышение уровня ЛФ в сыворотке крови обусловлено чрезмерным по силе или длительности экстремальным воздействием и происходит не только при активации лизосом, но и при повреждении их мембран с выходом содержимого в цитоплазму и развитием цепного лизосомального цитолитического процесса, что приводит к деструкции тканей в очаге поражения. Так как самые высокие значения ЛФ выявлялись в группе больных с наиболее выраженным прооксидантным потенциалом ПМЯЛ в ХЛ-ответе, можно предположить, что АФК принимают участие в активации и повреждении лизосом.
В 3 группе (с низким реагированием ПМЯЛ в ХЛ-ответе и часто рецидивирующим течением рожи) активность КФ только в 1,6 раза превышала нормальные значения (48,5+4,8 мкмоль/л/мин, р<0,001). ДНКазы - в 1,9 раза (41,4+4,0 мкмоль/л/мин, р<0,001).
Таким образом, превышениеуровня контрольных значений КФ и ДНКазы более чем в 3 раза при высоких значениях ХЛ-ответа позволяет прогнозировать агрессивный вариант течения рожи, а менее чем в 2 раза при низких показателях ХЛ-ответа - часто рецидивирующий.
Проведенные исследования позволили установить важную патогенетическую роль функционального состояния фагоцитов (ПМЯЛ и МНК) вразвитии различных клинических вариантов заболевания. Умеренное повышение функциональной активности ПМЯЛ
соответствовало среднетяжелой форме болезни, значительное - тяжелой и осложненной, слабое - часто рецидивирующей. Таким образом, функциональная несостоятельность фагоцитов (при тяжелой форме -гиперактивация, затяжной и часто рецидивирующей - низкая функциональная активность) является одним из ключевых патогенетических механизмов в развитии неблагоприятных форм рожистого воспаления. Полученные нами данные дают возможность представить интегральную схему изменения реактивности фагоцитов у больных рожей и по характеру этих изменений прогнозировать клинические варианты заболевания (Рис. 5).
группы
1-.-.1 кислая фосфгтаза НВ ДНКаза
Рнс.4. Активность лнзосомальных ферментов (ЛФ) сыворотки крови больных рожей в группах с разной степенью реактивности ПМЯЛ по ХЛ-ответу в начальном периоде болезни.
Примечания: 1 группа - значения ЛФ у больных (п=24) с умеренной активностью ПМЯЛ; 2 группа - значения ЛФ у больных (п-39) с высокой активностью Л МЯЛ; 3 группа - -значения ЛФ у больных (п-21) с низкой активностью ПМЯЛ; Копт - значения)' здоровых.
Выделение уже на ранних этапах болезни среди клинических форм двух неблагоприятных вариантов позволило определить их как-агрессивный (т.е. потенциально тяжелый) и часто рецидивирующий. Мы поставили задачу совершенствования этиотропной терапии больных с данными вариантами течения заболевания. В группе пациентов с умеренной функциональной активностью ПМЯЛ токсикоинфекционный синдром и местные воспалительные проявления быстро регрессировали под влиянием обычно применяемой терапии
пенициллином или его полусинтетическими аналогами. Но при выраженной реактивности фагоцитов и соответственно этому тяжелых проявлениях рожи лечение одним антибактериальным препаратом, как правило, не давало должного эффекта.
Так как для генерации избытка АФК фагоцитами требуется чрезмерное по силе и длительности действие раздражителя, при агрессивных формах рожи можно предполагать наличие в очаге воспаления особо вирулентных штаммов СГА либо его больших количеств ( а соответственно этому и факторов его агрессии). Беспрепятственное размножение возбудителя на ранних этапах болезни может быть связано с подавлением иммунных механизмов, в том числе и с нарушением миграционной функции фагоцитов, обусловленным антифагоцитарными свойствами М-протеина СГА. Замедленное поступление фагоцитов в очаг может происходить при нарушении крово-и лимфообращения вследствие наличия сопутствующих сосудистых заболеваний у больных рожей. В последующем накопление возбудителя, опсонинов, комплемента, продуктов сенсибилизированных Т-лимфоцитов и других сывороточных факторов будут вызывать резкое повышение реактивности фагоцитов. Значительное усиление процессов окислительного метаболизма с образованием АФК при агрессивном варианте рожи может переходить границы целесообразности, при этом деструкция тканей, провоцируемая свободнорадикальным окислением, способна нанести организму больший вред, чем сам инфекционный агент. Разрушение мембран клеток, в том числе и лизосомальных мембран фагоцитов, дает возможность выхода лизосомальных ферментов в ткани и дополнительного повреждения последних (Рис. 6). Вышесказанное делает патогенетически обоснованным применение комбинированной антибактериальной терапии в лечении агрессивных форм рожи, ибо в случае использования одного антибиотика и резистентности к нему возбудителя биоцидный потенциал фагоцитов окажется нацеленным не на санацию, а на деструкцию.
Назначение двух антибиотиков широкого спектра действия, одним из которых был рифампицин, позволило в короткие сроки существенно снизить запредельную реактивность ПМЯЛ, что привело к сокращению в среднем на 2 суток, по сравнению с контролем, длительности лихорадки и симптомов интоксикации, на 5-7 дней -продолжительности гиперемии кожи, инфильтрации и отека (таблица 4).
Скема 1. Прогнозирование течения рожи по реактивности фагоцитов.
VО <N
Таблица 4
Средние сроки купирования основных проявлении рожи от начала стационарного лечения у сопоставляемых групп больных с агрессивным вариантом болезни (в днях)
Основные проявления рожистого воспаления Средняя длительность в днях Достоверность различий между группами
I группа(п-40) И группа(п=35)
Лихорадка 4,8*0.4 6,9*0,8 Р<0,0|
Гиперемия кожи 13,5*0,9 20,7*1,3 Р,<0,001
Инфильтрация кожи 16,4*1,2 21,4*1,3 Р1<0,01
Отек 20,9*1,5 26,7*0,8 Р;<0,00|
Осложнения зарегистрированы у 3 (7,5+4,2%) больных 1 группы (абсцесс - у 1, некрозы кожи - у 2) и у 10 (28,6+7,6%) - второй (абсцесы -у 2, обширные некрозы кожи - у 7, острый тромбофлебит - у 1); р<0,01. При последующем наблюдении в реабилитационном центре в течение 1-2 лет установлено, что рецидивы рожи возникли только у 1 больного 1 группы (2,5+2,5%), в то время как при использовании моноантибиотикотерапии - у 7 (20+6,8%; р<0,001). Таким образом, разработанная и апробированная нами схема комбинированной антибиотикотерапии с включением рифампицина позволила существенно улучшить непосредственные и отдаленные результаты лечения больных с агрессивной формой рожи, уменьшитьчисло осложнений и рецидивов.
I М|***«чим •••!*» *идитр*а амлалсмм
Пр«с**гямяи»ж Ийктмим АФК ХЬм»е»»»лы*ы«
__ _____ фар**1"*«
_-
П«мгид>— ишиЖ («•"И*»**
Сумм 2. с»сг«мг ПНЯЯ прк ,
•гр«ссм»мбм *«*нт у«».
В последние годы получены данные, свидетельствующие о том, что антибактериальные препараты с высокой степенью проникновения
в клетки макроорганизма оказывают прямое воздействие на 11МЯЛ и МНК (С.М.Навашин и соавт.,1992, А.В.Никитин и соавт.,1996). Нами установлено, что бактерицидное действие рифампицина в комбинации с другими антибиотиками дало возможность нивелировать повреждающее влияние СГА и факторов его агрессии на фагоцитарное звено иммунитета, что благотворно отразилось на показателях лабораторных тестов, характеризующих функциональное состояние фагоцитов. Полное восстановление миграционной активности ПМЯЛ в тесте раннего КО отмечалось по окончании комбинированной антибиотикотерапии. во 2-й группе сохранялись различия по отношению к контролю. Снижение локомоторной функции МНК в поздней фазе КО к моменту выписки из стационара имело место в обеих группах, однако в основной % МНК оказался выше, чем в группе сравнения (р<0,05). С учетом этих данных можно объяснить замедление процессов регенерации и склонность к затяжному течению агрессивной формы рожи неполноценностью миграционной функции мононуклеаров, которая у больных, получавших этиотропную монотерапию, была более выражена, чем у пациентов, подвергавшихся комбинированной антибиотикотерапии. Показатели ХЛ-ответа и НСТ-теста (за исключением СР-ИХЛ и СР-иНСТ) в периоде выздоровления у лиц 1 группы приближались к нормальным (различия по сравнению со .здоровыми оказались недостоверными). Во 2-й группе многие из показателей кислородзависимой бактерицидности оставались существенно повышенными при сравнении как с контролем, так и с 1-й группой. Положительное влияние рифампицина в комбинации с другими антибиотиками сказывалось и на показателях секреторной функции фагоцитов - к моменту выписки больных из стационара происходила нормализация ЛКБ-теста (за исключением °о ннзкоактнвных клеток), более существенным было снижение активности ЛФ(КФ и ДНКазы),чем в группе сравнения (р<0.05). Таким образом, функциональная перестройка фагоцитов в процессе лечения оказалась благоприятнее в группе больных, получавших комбинированную антибактериальную терапию.
Так как в патогенезе агрессивных форм ведущее значение принадлежит резкому усилению процессов окислительного метаболизма фагоцитов, оправдано применение антиоксидантов. антипротеаз, антагонистов мембранных медиаторов воспаления, ингибиторов лейкотриенов. С применением НСТ-теста нами установлено отрицательное влияние препарата МК-886 (Канада) на процессы активации ПМЯЛ. Данный ингибитор синтеза лейкотриенов (ИЛ) тормозит перемещение фермента 5-липоксигеназы из цитозоля, где он образуется к мембране ПМЯЛ, где он действует. Одну порцию ПМЯЛ
цельной крови инкубировали без стимуляторов (сНСТ-тест),а другую -в присутствии ИЛ (ИЛ-НСТ-тест). МК-886 не влиял на функции невозбужденных, т.е. не переадаптированных к решению эффекторных "задач" ПМЯЛ - у здоровых людей значения сНСТ-теста и ИЛ-НСТ-теста не различались между собой (7,5+0,7% и 7,2+0,7%; р>0,05). ИЛ снижал показатели сНСТ-теста у больных рожей как в начальном периоде болезни (с 17,9+0,6% до 15,4+0,9%; р<0,05), так и в стадии реконвалесценции (с 13,6+0,5% до 11,6+0,8%; р<0,05). Чтобы уточнить, как действует МК-886 на эффекторные функции ПМЯЛ в процессе их активации, одну порцию ПМЯЛ крови инкубировали с зимозаном, а другую - с зимозаном в присутствии ИЛ. Чувствительность ПМЯЛ к знмозану в присутствии ИЛ уменьшалась (у доноров с 32,3 +3,7% до 16,7+1,2%; р<0,001; у больных в остром периоде рожи с 33,0+1,5% до 25,7+1.8%; р<0,001),причем у доноров более значимо, чем у больных. С помощью препарата МК-886 можно блокировать синтез лейкотриенов и, следовательно, уменьшать ФАН, что особенно важно при их гиперреактивности.
Разнообразие противовоспалительных средств и механизмов их действия чрезвычайно велико. Таким образом, открывается целое направление для последующих научных исследований тормозящего влияния противовоспалительных препаратов на эффекторное звено (фагоциты) при агрессивном варианте рожи.
Как уже указывалось, при изучении роли ПМЯЛ и МНК в патогенезе часто рецидивирующей рожи было обнаружено снижение ' функциональной активности данных» клеток, что приводило к ослаблению их бактерицидного потенциала и персистенции возбудителя в очаге воспаления. Для сбалансированной оценки иммунного статуса, помимо изучения функционального состояния фагоцитов, использовались также другие показатели, отражающие изменения клеточного и гуморального иммунитета. Установлено, что часто рецидивирующей роже присущ дефицит Т-снстемы иммунитета. Уменьшение абсолютного и относительного количества Т-лимфоцитов в крови могло быть связано с их привлечением в очаг воспаления, можно также допустить истинное уменьшение количества Т-лимфоцитов за счет выброса в кровь незрелых форм Т-клеток. При персистирующем варианте рожи происходили существенные изменения в содержании и соотношении иммунорегуляторных субпопуляций Т-клеток. Выявлялось снижение уровня хелперов и супрессоров, но в наибольшей степени уменьшалось количество хелперов. Это находило отражение в индексе ИРИ, который имел низкие значения у половины больных. Таким образом, на фоне часто рецидивирующей рожи развивался вторичный Т-клеточный иммунодефицит с нарушением соотношения
иммунорегуляторных клеток в сторону хелперов. Количество В-лимфоцитов у 2/3 больных оказалось нормальным либо сниженным, что свидетельствовало о неполноценности и В-системы иммунитета.
И.М.Лямперт и соавт. (1974, 1991) установили, что моноклональные антитела к А-полисахариду СГА, перекрестно реагирующие с корковой и медулярной зонами тимуса, способны вызвать повреждение его эндокринного эпителия. Это ведет к нарушению созревания и дифференцировки Т-клеток. В.Л.Черкасов и соавт.(1992) обнаружили СГА внутри дермальных макрофагов. Наличие таких персистирующих в фагоцитах форм возбудителя свидетельствует о недостаточности механизмов кислородзависимой и кислороднезависимой бактерицидности, что было подтверждено результатами наших исследований. Невозможно ожидать, что защищенный мембраной фагоцита СГА подвергнется воздействию антител, либо сенсибилизированных Т-лимфоцитов.
В связи сданными обстоятельствами, совершенствование только нммунокоррегирующей терапии при частых рецидивах рожи не может быть патогенетически оправданным, необходимо изменение методики химиотерапии. Рациональный подбор антибиотиков, способных легко проникать сквозь мембраны фагоцитов, накапливаться в них до высоких концентраций, обеспечивающих бактерицидный эффект, а также сохранять свое антибактериальное действие в кислой среде макрофага, не менее важен в терапии часто рецидивирующего варианта рожи.
Нами впервые проведена оценка эффективности рифампицина в комбинации с макропеном в лечении данной категории больных. Оба препарата липофильны, благодаря чему в значительной мере проникают в клетки макроорганизма. Их концентрация в макрофагах и ПМЯЛ может вдвое и более превышать концентрацию антибиотиков вне клеток Еще одним очень важным свойством рифампицина, патогенетически оправдывающим его применение при часто рецидивирующем варианте рожи, является его стимулирующее действие на ряд показателей функциональной активности фагоцитов и иммунный ответ (А.В.Никитин, 1996).
Использование комбинированной антибактериальной терапии рпфампицином и макропеном перорально в лечении 31 больного часто рецидивирующей рожей в течение 7-10 дней позволило сократить длительность гиперемии в очаге воспаления до 5,2+1,5 дней (в группе сравнения 9,1 + 1,2 дня; р<0,05), инфильтрации тканей до 6,0+1,3 дней (в группе сравнения 9,3+1,0 дня;р<0,05). При изучении влияния комбинированной терапии макропеном и рпфампицином на иммунологические показатели установлено, что усиления иммунодефицита по окончании 7-10тидневного курса лечения не
происходило.
Т.к. антибактериальная терапия не оказала нормализующего влияния на показатели иммунитета, сохранялись нарушения ФАН,Т- и В- клеточный иммунодефицит, это послужило основанием для применения в периоде реконвалесценции иммуномодулирующих препаратов ( тимомиметиков и нуклеината натрия). Лечение иммунокорректорами было 2-м этапом в терапии больных часто рецидивирующей рожей. Мы воздерживались от одновременного назначения антибактериальных препаратов и иммунокорректоров в связи с возможной лекарственной перегрузкой организма и предпочитали проводить их последовательное назначение. Кроме того, нам нужно было проследить эффект каждой комбинации.
Знание основных мишеней для иммуномодуляторов и показаний к их применению явилось определяющим при назначении иммунокорригирующей терапии. Несмотря на определенную селективность действия, препараты тимуса и нуклеинат натрия активируют все основные звенья иммунной системы и поэтому могут применяться при любых формах вторичной иммунологической недостаточности, т.е. являются универсальными модуляторами. Показаниями к назначению комбинированной иммунокорригирующей терапии явились частые рецидивы, сочетанное поражение Т-,В- и фагоцитарного звеньев иммунной системы и высокая иммунодефицитность (более 10%). Если нуклеинат натрия непосредственно повышает функциональную активность фагоцитов, то препараты тимуса, стимулируя Т-лимфоцитарное звено иммунитета, вызывают увеличение продукции лимфокинов, которые, в свою очередь, усиливают цитотоксичность ПМЯЛ и МНК, т.е. их бактерицидный потенциал. Помимо универсальности действия, к преимуществам обоих препаратов относится их умеренная стимулирующая способность. Мягко действуя, они не влияют при этом на исходно нормальные иммунологические показатели (А.М.Земсков и соавт.,1996, Р.М.Хаитов и Б.В.Пинегнн, 1996).
Использование нуклеината натрия и препаратов тимуса давало положительный клинико-мунологический эффект (таблица 5), который выражался коррегирующим действием на Т-, В-лимфоцитарное и фагоцитарное звенья иммунитета , а также снижением числа ранних рецидивов рожи до 3,2+3,2% (в контрольной группе, получавшей ежемесячную бициллинопрофилактику, рецидивы наблюдались у 29,4+7,8%; р<0,001). Т.к. продолжительность сохранения эффекта после комбинированной иммунокоррекции составляла у отдельных больных от 6 до 10 месяцев, мы апробировали ее повторные курсы и получили удовлетворительные результаты - у. всех пациентов достигнута стойкая
клиническая ремиссия. Полученные данные позволили нам рекомендовать вместо круглогодичной ежемесячной бициллинопрофилактики рецидивов комбинацию препаратов тимуса и нуклеината натрия (I раз в полгода под контролем иммунограммы).
Таблица 5.
Частота выявления измененных иммунологических показателей у больных 1 группы, получавших лечение иммунокорректорами - препаратами тимуса в комплексе с нуклеинатом
натрия (-х ±5х)
Иммунологические показатели Частот! выявления показателя (в %) у больных рожей Р
До лечения (п=31) После лечения(п=2б)
Снижение СДЗ (То) 58,1 ±8,9 23,1x8,3 <0,01
Снижение СД4 (Тх) 61,2±8,8 15,4±7,2 <0,001
Снижение СД8 (Тс) 25,8*7,8 11,5±6,4 >0,05
Снижение СД72 (В) 38,7±8,7 7,7x5,3 <0,00!
Повышение СД16 (ЦК) 45,2±8,9 30,819,2 >0,05
Снижение ИРИ (Тк/Тс) 32,2±8,4 7,7±5,3 <0,05
Повышение ЦИК 29,0±8,| 30,8±9,2 >0,05
Снижение ФАН 54,8*8,9 !9,2±7,9 <0,01
Повышение 1.еО 25,8*7,8 30,8±9,2 >0,05
При лечении больных часто рецидивирующей рожей необходимо учитывать, что к нарушению санирующих функций фагоцитов и персистенцни воспаления предрасполагают сопутствующие заболевания. Они имели место у большинства обследованных больных. Злокачественные опухоли молочной железы у женщин, подвергавшихся радикальной операции с последующей лучевой и химиотерапией, приводили к нарушению лейкопоэза, лейкопении, что отрицательно сказывалось на резистентности макрооорганизма к СГА. Вследствие удаления подмышечных лимфатических узлов и грубых рубцовых изменений в коже и подкожной клетчатке подмышечной области развивались расстройства лимфоциркуляции. В генезе лимфедемы нижних конечностей важную роль играет врожденная недостаточность лимфатических коллекторов, но присоединение рожи к уже существующему лимфостазу придает ему качественно новый характер. Поскольку СГА относится к лимфотропным возбудителям, рожа приводит не только к склерозированию лимфатических сосудов и узлов, нарушению их дренажной функции, но и к прогрессированию воспалительного фиброза, всегда возникающего при лимфедеме. Эта патологическая цепочка способствует изменению окислительно-восстановительных процессов в тканях,в том числе и в фагоцитах.
Учитывая то обстоятельство, что лимфедема явилась наиболее частым сопутствующим заболеванием у лиц с частыми рецидивами рожи, 3-м важным этапом в лечении данной категории больных, по нашему мнению, является ее коррекция. Наиболее эффективными, хотя и трудоемкими, оказались терапевтические и хирургические методы лечения лимфедемы в условиях Института клинической и экспериментальной лимфологии СО РАМН. При наличии лимфедемы 1 степени больным проводилась консервативная терапия -электростимуляция лимфатических сосудов, пневмокомпрессия мягких тканей пораженных конечностей, лазерная модуляция, УФО крови и др. При формировании лимфедемы 2-3 степени наряду с консервативным лечением применялось оперативное вмешательство, которое заключалось в наложении лимфовенозных анастомозов. У 64 больных слимфедемой индивидуально подобранная комплексная консервативная терапия, включавшая разнообразные физические методы, а также хирургическая коррекция с последующей радонотерапией у части из них, позволили добиться уменьшения отека, стойкой нормализации показателей иммунитета и снизить до единичных случаев число рецидивов рожи.
ВЫВОДЫ
1. В патогенезе различных клинических вариантов рожи установлена ведущая роль изменений эффекторного потенциала фагоцитов. Умеренная функциональная активность ПМЯЛ и МНК соответствует среднетяжелому доброкачественному варианту болезни, высокая - тяжелому и осложненному, низкая - часто рецидивирующему.
2. Высокоинформативными методами определения функционального состояния нейтрофнлов являются хемилюминесцентный ответ и НСТ-тест. С их использованием стало возможным прогнозирование течения рожистого воспаления на ранних его этапах.
3. Реагент стафилококка, содержащий белок А, используемый в качестве стимулятора лейкоцитов крови в реакции хемилюминесценции и НСТ-тесте, является более сильным активатором кислородных метаболитов, чем латекс и инактивированная культура стрептококка группы А. Лизоцим и полирибонат обладают умеренной стимулирующей способностью, которая может быть использована в определенном периоде заболевания для коррекции функциональной активности нейтрофилов.
4. Эффективная миграционная и секреторная активность ПМЯЛ и МНК в сочетании с умеренным повышением их АФК-зависимой
бактерицидностн дает возможность' в первые дни болезни прогнозировать доброкачественный вариант рожи.
5. Значительное повышение прооксидантного потенциала и секреторной активности фагоцитов наряду со снижением их миграционной способности и кислороднезависимой бактерицидностн позволяет прогнозировать агрессивный, т.е.потенциально тяжелый вариант болезни.
6. Гиперактпвация нейтрофилов при агрессивном варианте рожи ликвидируется в короткие сроки при включении в схему комбинированной антибактериальной терапии рифампицина. Это приводит к сокращению в среднем на 2 суток длительности лихорадки и симптомов интоксикации, на 5-7 суток - местных проявлений, ускорению эпителизации эрозий, уменьшению частоты осложнений и рецидивов по сравнению с монотерапией.
7. Низкая миграционная способность и слабый биоцидный потенциал фагоцитов наряду со вторичным иммунодефицитом различной степени выраженности с преимущественным снижением количества Т-лимфоцитов (СЭЗ и СБ4) позволяют в первые дни болезни выделять пациентов с возможным рецидивирующим течением рожи и обосновывают необходимость в этапном и комплексном лечении с использованием липофильных антибиотиков и иммунокорректоров.
8. Включение в комплекс средств антибактериальной терапии рецидивирующей рожи рифампицина в комбинации с макропеном курсом в 7-10 дней на 1-м этапе лечения сокращает длительность гиперемии в среднем на 4 суток, инфильтрации тканей - на 3 суток по сравнению с терапией одним антибиотиком.
9. Использование нуклеината натрия в комбинации с препаратами тимуса на 2-м этапе лечения рецидивирующего варианта рожи дает положительный клинико-иммунологический эффект, который выражается коррегирующим действием на Т-, В-лимфоцитарное и фагоцитарное звенья иммунитета, а также снижением числа ранних рецидивов.
10. Продолжительность эффекта кммунокоррекции составляет от 6 до 10 месяцев, повторные курсы модуляции позволяют достичь стойкой клинической ремиссии, положительно влияют на показатели иммунитета. Выраженный терапевтический эффект применения иммунокоррегирующих препаратов на 2-м этапе лечения больных часто рецидивирующей рожей определяет целесообразность замены ежемесячной бнциллинопрофилактики на комбинированное превентивное лечение нуклеинатом натрия и препаратом тимуса 2 раза в год.
11. Индивидуально подобранная комплексная консервативная терапия сопутствующей лимфедемы, включающая механические,
физические и фармакологические методы, а также хирургическая коррекция (наложение лимфовенозных анастомозов) с последующей радонотерапией у части оперированных больных позволяют добиться стойкого уменьшения отека оперированной конечности, а также снижения процента ранних рецидивов рожи по сравнению с пациентами, получавшими только бициллинопрофилактику.
ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ
1. С учетом важной патогенетической роли функциональной активности и функциональных резервов ПМЛЛ и МНК в развитии рожи при прогнозировании последующего течения болезни и выборе адекватных методов лечения рекомендуется использовать комплекс информативных и доступных в клинических условиях тестов: НСТ-теста (с определением сНСТ,латекс-иНСТ, СГА-иНСТ, СР-иНСТ,ИС), ХЛ-ответа (СХЛ, латекс-ИХЛ, СГА-ИХЛ, СР-ИХЛ, ИС), теста "кожного окна"(с определением процента ПМЛЛ и МНК в раннюю и позднюю фазы миграции), ЛКБ-теста (СЦК, процента HAK, САК и ВАК), активности КФ и ДНКазы.
2. Высокие значения НСТ-теста и ХЛ-ответа, КФ и ДНКазы, снижение миграции ПМЯЛ в ранней, а МНК в поздней фазе "кожного окна", СЦК и процента САК в ЛКБ-тесте позволяют выделять больных, которым показана комбинированная антибактериальная терапия с включением рифампицина внутривенно капельно в течение 5 дней.
3. Низкие значения НСТ-теста и ХЛ-ответа, слабая миграционная активность ПМЯЛ в ранней, а МНК в поздней фазе "кожного окна",значительное снижение СЦК и процента САК в ЛКБ-тесте при небольшом увеличении активности КФ и ДНКазы позволяют выделять пациентов с возможным рецидивирующим течением рожи, нуждающихся в этапном лечении с применением на 1-м этапе комбинированной антибактериальной терапии липофнльными антибиотиками (7-10 дней), на 2-м - иммуностимулирующего лечения препаратами тимуса в комплексе с нукленнатом натрия (10 дней). В случаях формирования лимфедемы показана индивидуально подобранная комплексная ее коррекция.
4. Критериями полноты выздоровления являются не только исчезновение общих и местных признаков рожи, но и нормализация эффекторного потенциала фагоцитов. Сохранение отклонений от нормальных показателей указанных тестов перед выпиской больных из стационара требует необходимости дальнейшего наблюдения и лечения на базе реабилитационного центра.
Список работ, опубликованных по теме диссертации:
1. Краснова Е.И. Клиника и показатели клеточного иммунитета у больных рожей // 2-й Всероссийский съезд инфекционистов: Тез.докл.-Москва-Кемерово, 1983.- С.397-398.
2. Краснова Е.И. Характеристика показателей клеточного иммунитета у больных рожей при применении различных методов этиотропной терапии // Бюллетень Сибирского отделения АМН СССР.-1987.-N.2.- С.21-25.
3. Щекочихина H.H., Краснова Е.И., Либензон С.С., Зобина Н.Б. Клиника, изменения клеточного иммунитета и микрофагов периферической крови у больных рожей //Актуальные проблемы рожистой инфекции: Тез.1-й Всесоюзной научно-практич.конф.-Москва-Ворошиловград, 1989.-С. 120.
4. Васюнин A.B., Колесникова А.Ф., Краснова Е.И., Лебензон С.С., Селигей В.В. Влияние кружающей среды на клинический курс отдельных инфекционных заболеваний // Здоровый образ жизни: Тез.докл. международн.конф.- Новгород, 1990.-С.203.
5. Семьянова Н.С., Колесникова А.Ф., Краснова Е.И., Букин В.Н. Значение показателей клеточного иммунитета для стимуляции иммуногенеза при бактериальных инфекциях //Новые методы диагностики, лечения и профилактики заболеваний: Тез.докл.-Новосибирск, 1990.- С.203-204.
6. Краснова Е.И. К вопросу о гиперчувствительности замедленного типа при роже //Съезд врачей-инфекционистов в г.Суздале.- Москва-Киров, 1992.-С.272-274.
7. Краснова Е.И., Филина Е.И., Белозеров О.И. Лазеротерапия и УФО крови в комплексной терапии больных рожей //Новые методы диагностики, лечения и профилактики заболеваний: Тез.докл. 3 научно-практич.конф. врачей, посвященной 100-летию Новосибирска.-Новосибирск, 1993.- С.265.
8. Меньшикова О.В., Краснова Е.И., Яшанина Н.П., Буйкин
B.Ф., Патурина Н.Г. Клиника и показатели перекисного окисления липидов у больных рожей //Актуальные вопросы инфекционной патологии: Тез.докл.научно-практич.конф., посвященной 70-летню кафедры инфекц.болезней Иркутского мединститута.- Иркутск, 1993.-
C.73-74.
9. Краснова Е.И., Любарский М.С., Филина Е.И., Соколов Ю.В. Современные подходы к лечению больных рожей //Инфекционной службе Новосибирска - 90 лет: Сб.материалов научно-практич.конф.-Новосибирск, 1994.- С.63-65.
10. Краснова Е.И., Колесникова А.Ф. Значение содержания В-лимфоцитов в исходах рожи и шигеллезов //Научная сессия, посвященная 100-летию Новосибирска: Тез.докл.-Новосибирск, 1994.-С.167.
11. Краснова Е.И.,Яшанина Н.П. Использование лимфотропной терапии в лечении больных рожей //Там же,- С.176.
12. Краснова Е.И., Яшанина Н.П., Шаповалова JI.H., ВыродоваЛ.А., Филина Е.И. Эффективность применения инфракрасного лазера в лечении больных рожей //Актуальные вопросы современной медицины: Тез.докл.4-й научно-практич.конф.врачей.-Новосибирск.-1994.-С.308.
13. Яшанина Н.П., Краснова Е.И., Колесникова А.Ф., Дроздова С.В. Использование нуклеолярного теста для выявления сенсибилизации организма при роже //Там же,- С.309.
14. Краснова Е.И., Белов Г.Ф. Вниманию врачей - лечение больных рожей // Медико-фармацевтический информационный бюллетень.- Новосибирск.- 1995.- N.22,- С.4-5.
15. Краснова Е.И., МаянскаяН.Н., Архипов С.А., Вохминцева Л.В. Некоторые параметры функционального состояния нейтрофилов и макрофагов при роже // Восточно-Сибирский журнал инфекционной патологии.- Иркутск,1995.- Т.2.- N.4.- С.24-28.
16. Краснова Е.И., Шевела А.И.,Маянская H.H., Архипов С.А., Вохминцева Л .В. Патогенетическое обоснование комплексного подхода к лечению больных рожей // Актуальные вопросы патофизиологии лимфатической системы.- Новосибирск, 1995.-С.82-85.
17. Краснова Е.И. Стимуляция макрофагальной защиты у больных рожей в тесте "кожного окна"//Тезисы докладов научной сессии сотрудников НМИ,- Новосибирск, 1995.- С. 146.
18. Краснова Е.И., Архипов С.А. Хемилюминесценция нейтрофилов крови у больных рожей //Там же,- С. 147.
19. Краснова Е.И.. Маянская H.H., Куржуков Г.П., Вохминцева Л.В. Динамика спонтанного и стимулированного НСТ-теста у больных рожей //Там же.- С. 148.
20. Сахарова Е.Г., Краснова Е.И., Фрпдлянд И.Ф., Любарский М.С., Филина Е.И., Шевела А.И. Опыт организации комплексной медицинской реабилитации больных рожей //Там же.- С. 156.
21. Фрпдлянд И.Ф., Краснова Е.И. Иммунологические особенности рецидивирующей рожи //Там же,- С. 163.
22. Краснова Е.И., Белов Г.Ф. Роль факторов агрессии и защиты стрептококка группы А в патогенезе рожи // Журнал инфекционной патологии,- Иркутск, 1996,- Т.З.- N. 1.- С.6-10.
23. Краснова Е.И., Архипов С.А., Маянская H.H. Хемилюминесцентный ответ лейкоцитов крови больных рожей при использовании различных стимуляторов // Клинич. лаб. диагностика,-1996.-N.3.- С.35-37.
24. Краснова Е.И., Куржуков Г.П., Филина Е.И., Фридлянд И.Ф.
Этапное леченне больных с тяжелой формой рожи //Актуальные вопросы современной медицины: Тез.докл. 6-й научно-практич.конф.врачей.-Новосибирск, 1996.- Т.2.- С.437-438.
25. Краснова Е.И., Маянская H.H., Архипов С.А. Динамика спонтанного и стимулированного НСТ-теста полиморфно-ядерных лейкоцитов у больных рожей //Гомеостаз и инфекционный процесс: Тез. докл. международн. конф.- Саратов, 1996.- С.134.
26. Сахарова Е.Г., Краснова Е.И., ФридляндИ.Ф.,Шевела А.И., Соколов Ю.В. Этапы реабилитации больных рожей //International Journal on Immunorehabilitation.- 1996.- N.2.- P. 109.
27. Сахарова Е.Г., Филина Е.И., Краснова Е.И. Эффективность роцефина в лечении рожи //Современная тактика антибактериальной терапии тяжелой инфекции: Материалы научно-практ.конф.-Новосибирск, 1996,-С.37.
28. Краснова Е.И., Сахарова Е.Г. Использование рифам пицина в комплексной антибактериальной терапии тяжелых форм рожи // Человек и лекарство: Тездокл. 4 Российского национального конгресса,-Москва, 1997,- С.67.
29. Краснова Е.И. Опыт реабилитации больных рожей // Актуальные вопросы клиники, диагностики и лечения: Тез.докл.научн.конф., посвященной 150-летию клинического отдела Военно-медицинской академии.- Санкт-Петербург, 1997,- С. 138-139.
30. Краснова Е.И., Маянская H.H., Куташова Л.И. Содержание лизосомально-катионных белков в нейтрофилах периферической крови у больных рожистым воспалением //Актуальные вопросы современной медицины: Тез.докл. 7-й научно-практ.конф. врачей.- Новосибирск, 1997.-С.360.
31. Краснова Е.И., Рудина Т.В., Козлов Д.И. Эффективность использоання рифампицина в комбинации с другими антибиотиками в терапии тяжелых форм рожистого воспаления //Там же,- С.361.
32. Краснова Е.И., Шевела А.И., Сахарова Е.Г., Любарский М.С., Нимаев В.В.. Фрндлянд И.Ф. Комплексное леченне рожи, рецидивирующей на фоне лимфедемы // Современные лечебные и диагностические технологии в специализированной медицинской помощи: Тез. докл. конф., посвященной 25-летию Медико-санитарной части 168,- Новосибирск, 1997.-С.55.
33. Ktasnova E.I., Sakharova E.G., Fridlyand I.F. Immunomodulated therapy of the patients with frequently reccurent erysipelas // 5-th Scientific meeting: Program - Abstracts of the European Society of Chemotherapy Infectious Diseases.- Saint-Petersburg, 1997,- P.94.