Автореферат и диссертация по медицине (14.00.14) на тему:Клинико-иммунологическая характеристика и оценка эффективности лечения рожи

На правах рукописи

ДУНДА НАТАЛИЯ ИШТВДНОВНА

КЛИНИКО-ИММУНОЛОГИЧЕСКАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА И ОЦЕНКА ЭФФЕКТИВНОСТИ ЛЕЧЕНИЯ РОЖИ

14.00.10 - инфекционные болезни 14.00.36 - аллергология и иммунология

АВТОРЕФЕРАТ диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

2 3 0С Т 2

Москва - 2008

003450201

Работа выполнена в Государственном образовательном учреждении высшего профессионального образования «Московский государственный медико стоматологический университет» Росздрава

Научные руководители:

доктор медицинских наук, профессор

доктор медицинских наук, профессор

Официальные оппоненты:

доктор медицинских наук,

профессор Еровиченков Александр Анатольевич

доктор медицинских наук,

профессор Гонковская Людмила Викторовна

Филиппов Павел Геннадьевич Балмасова Ирина Петровна

Ведущая организация:

Государственное образовательное учреждение высшего профессионального образования «Российский университет дружбы народов» Росздрава

Защита состоится " 14" Ноября 2008 года в часов на заседании совета по

защите докторских и кандидатских диссертаций Д 208.114.01 в ФГУН «Центральный научно-исследовательский институт эпидемиологии» Роспотребнадзора (И 11123, г Москва, ул. Новогиреевская, дом 3-а)

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке ФГУН «ЦНИИ эпидемиологии» Роспотребнадзора.

//

Автореферат разослан /" 2008 г.

Ученый секретарь совета по защите докторских и кандидатских диссертаций доктор медицинских наук, профессор

Горелов Александр Васильевич

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

Актуальность проблемы. Проблема заболеваемости рожей в современной инфектологии относится к числу наиболее актуальных. Рожа, вызываемая ß-гемолитическим стрептококком группы А, занимает четвертое место по распространенности среди инфекционной патологии и наносит большой социально-экономический ущерб [В.Л. Черкасов, 1986; Н.Ю. Пшеничная, 2005; Н.И. Брико, H.A. Малышев, В И. Покровский, 2006; G.H. Stollerman, 2001, Trebing Goring, 2004]. Высокий уровень заболеваемости сохраняется во всех странах мира: по России в среднем составляет 12-20 [М.М. Храмцов, 2000; Л.И. Ратникова и соавт., 2006], а в странах Европы - 4,3 на 10 тысяч населения [Godoy et al, Smolle 2000; J.L. Schmit, 2001].

Другим аспектом обозначенной проблемы являются особенности современного клинического течения рожи, а именно: увеличение доли тяжелых форм и осложнений с преобладанием в клинической картине заболевания интоксикационного синдрома, вплоть до развития инфекционно-токсического шока [М.А Бала, 1992, A.A. Тотолян, В.В. Малеев, 1996; В.Г Бречка, 1999; Н.С. Миноранская, 2006; F Denis et al., 2001], возрастание количества больных с первичными и геморрагическими формами заболевания, медленной репарацией в очаге воспаления [Л.Д. Левина, 1991; В.Х. Фазылов, 1996; A.A. Еровиченков, 2003; J.Smolle., 2000]. Рожа ухудшает течение сопутствующих болезней, именно в этих случаях возможен летальный исход. Летальность при роже выше всего у стариков и грудных детей ( Э.А.Гальперин, Р.Р.Рыскинд, 1966).

Актуальность обозначенной проблемы определяется и исходами рожи: выраженная склонность к рецидивированщо (16-50%) и формированию хронической лимфовенозной недостаточности, что приводят к инвалидизации больных, нередко еще в работоспособном возрасте [В.М. Фролов, 1990; Ю.М. Амбалов, 1996; Л.В. Елагина, 1998; А.П. Фролов, 2003; И.С. Ользеев, 2004; Lapidoth М., Hodak Е. 1998; Hansmann, 2001].

В настоящее время известно, что в патогенезе рожи ведущая роль принадлежит экзотоксинам и другим факторам агрессии ß-гемолитического стрептококка группы А, важную роль играют изменения иммунологической реактивности. Рожа характеризуется недостаточностью клеточного и гуморального звеньев иммунитета, повышенной сенсибилизацией организма к антигенам возбудителя, глубокими нарушениями местного иммунитета, хронизацией течения заболевания, связанного с длительным, внутридермальным сохранением L-форм стрептококка, в виде очагов эндогенной инфекции, в том числе в макрофагах дермы [Г.И. Анохина, 1990, Г.А. Гаврилова, 1991; Л В. Погорельская, 1996; Ю.В. Юдина и соавт., 2006], а также избыточной выработкой Т-

лимфоцитами и мононуклеарами цитокинов, обладающих выраженным

биоповреждающим действием [В.Т. Долгих, 2003; A. Heath et al., 1999].

Таким образом, роль иммунной системы в формировании различных форм рожи и влиянии на исходы заболевания является чрезвычайно важной. При этом в доступной литературе не найдено детальной характеристики различных звеньев иммунного ответа в зависимости от характера местного очага рожи, исходов и формы заболевания. Стоит учесть, что, несмотря на многочисленность источников, посвященных изучению иммунопатогенеза рожи, большинство этих исследований выполнено на основе утративших в настоящее время значение методик и не позволяет сформировать четкие имуннопрогностические критерии развития рецидивов заболевания.

Актуальной является и проблема лечения рожи. Этиопатогенетическим направлением в лечении этого заболевания является антибактериальная терапия, которая основывается на этиологической роли гемолитического стрептококка с учетом основных механизмов патогенеза рожи [В.Л. Черкасов, 1986; В.М. Фролов, 1997; А.С. Навасардян, 2000; Н.Р. Насер, 2001; Л.И. Ратникова и соавт., 2006; Kettaneh A, Ozan N, Stimemann J, et al., 2003] Однако, антибактериальная терапия, значительно улучшив результаты лечения рожи, не до конца решила проблему в целом. Недостаточная эффективность применяемых схем лечения рожи как в отношении обратного развития клинических симптомов в остром периоде заболевания, так и применительно к профилактике его рецидивов, привела ученых к поиску новых методов терапии, в том числе назначения антибиотиков в сочетании с иммунокорректорами, лазеротерапией и пр. [Б.С. Нагоев и соавт., 2002; А А. Еровиченков, 2003, В.В. Лебедев и соавт, 2004].

Таким образом, проблема лечения и прогнозирования течения и исходов рожи далека от своего окончательного решения. Огромное и актуальное значение в прогнозировании течения и исходов рожи, ее лечения приобретают исследования иммунного статуса на современной методической основе, до настоящего времени не использовавшееся в практической деятельности врача в связи с отсутствием четких иммунологических критериев для прогноза рецидивирующего характера рожи, развития осложнений, выработки показаний для введения в терапию рожи иммуномодулирующих препаратов, что и определило цель данного исследования.

Цель исследования: определение клинико-иммунологических критериев развития ближайших рецидивов как исходов первичной и рецидивирующей рожи, а также гнойных осложнений при первичной форме заболевания; разработка показаний для назначения иммуномодулятора полиоксидония в процессе лечения рожи.

Задачи исследования:

1. Определить влияние преморбидного фона, первичности инфекционного процесса, клинических признаков рожи на ее исходы.

2. Определить взаимосвязь между первичностью развития рожи, ее местными проявлениями, динамикой инфекционного процесса и иммунологическими сдвигами при данном заболевании.

3. Определить иммунологические критерии развития ближайших рецидивов как исходов первичной и рецидивирующей рожи.

4. Определить иммунологические критерии развития гнойных осложнений при первичной и рецидивирующей роже.

5. На основе клинико-иммунологических данных определить показания для назначения иммуномодулятора полиоксидония с целью лечения первичной и рецидивирующей рожи.

Научная новизна исследования.

В работе впервые:

- получена детальная клинико-лабораторная характеристика рожи в зависимости от первичности инфекционного процесса, формы и исходов заболевания;

- на современной методической основе дана иммунологическая характеристика рожи в динамике заболевания в зависимости от первичности инфекционного процесса, его формы и исходов;

- раскрыты новые иммунологические аспекты патогенеза ближайших рецидивов и осложнений рожи;

- установлены новые клинико-иммунологические критерии развития ближайших рецидивов и осложнений рожи;

- сформирован клинико-иммунологический подход к выработке показаний для проведения иммуномодулирующей терапии при роже.

Практическая значимость работы.

Уточненная схема иммунопатогенеза позволяет оценивать иммунологические сдвиги при первичной и рецидивирующей роже и формировать группы риска развития ближайших рецидивов и осложнений заболевания.

Выработаны четкие клинико-иммунологические показания для назначения иммуномодулятора полиоксидония с целью лечения рожи.

Положения, выносимые на защиту:

1. Получена детальная кликико-лабораторная характеристика рожи в зависимости от первичности инфекционного процесса, формы и исходов заболевания.

2. Установлены особенности иммунного статуса больных первичной и рецидивирующей рожей в соответствии с местными проявлениям, исходами, осложнениями заболевания и динамикой инфекционного процесса.

3. Выработаны клинико-иммунологические критерии развития ранних рецидивов и гнойных осложнений при роже, на основе которых определены показания для иммунокоррекции полиоксидонием.

Внедрение результатов работы в практику.

Новые сведения об иммунопатогенезе рожи используются в учебном процессе на кафедре инфекционных болезней Московского государственного медико-стоматологического университета (МГМСУ). Иммунодиагностические и иммунопрогностические критерии используются в практической деятельности врачей отделения 4-10 Клинической инфекционной больницы № 2 г. Москвы, введены в схему обследования больных рожей на базе лаборатории патогенеза и методов лечения инфекционных заболеваний НИМСИ МГМСУ.

Апробация работы и публикации.

Основные положения работы заслушаны и обсуждены на'

- совместном заседании кафедры инфекционных болезней МГМСУ и лаборатории патогенеза и методов лечения инфекционных заболеваний НИМСИ МГМСУ (Москва, 2006).

- на заседании кафедры инфекционных болезней МГМСУ (Москва, 2008).

По материалам диссертации опубликовано 7 научных работ, в том числе- в центральной печати - 6, реферируемых журналах - 1.

Структура и объем диссертации.

Диссертация изложена на 212 страницах и состоит из введения, обзора литературы, главы по материалам и методам исследования, 3-х глав собственных исследований, заключения и обсуждения, выводов и практических рекомендаций. Работа иллюстрирована 23 таблицами и 85 рисунками. Список литературы содержит 309 источников, из которых 209 принадлежит отечественным и 100 зарубежным авторам.

МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

Работа проводилась в течение 2003 - 2006 годов на базе кафедры инфекционных болезней и эпидемиологии Московского государственного медико-стоматологического университета (зав. кафедрой академик РАМН, профессор Н.ДЮщук), лаборатории

патогенеза и методов исследования инфекционных заболеваний НИМСИ МГМСУ (зав лабораторией дм.н., профессор И.П.Балмасова), а также с использованием клинической базы Клинической инфекционной больницы №2 (главный врач В. А. Мясников).

В процессе выполнения исследований было проведено клиническое наблюдение и лабораторное обследование 90 больных рожей, у 49 из которых была диагностирована первичная рожа, у 41 - рецидивирующая форма болезни. Критериями включения в исследование служили: возраст больных не старше 60 лет, отсутствие тяжелых соматических заболеваний, исключение состояний декомпенсации сопутствующей патологии.

Все пациенты наблюдались стационарно в течение острого периода заболевания я далее в течение 2-х лет с регистрацией развития и числа рецидивов рожи. В контрольную группу входили 30 здоровых доноров.

Диагноз рожи был поставлен на основании клинической картины заболевания. В проведенной работе была использована принятая в России классификация клинических форм рожи [В.Л.Черкасов, 1986]

Распределение больных по полу: 51 человек (57%) составляли женщины, 39 человек (43%) - мужчины. Распределение по возрасту: 18-25 лет - 13 человек (14%); 26-45 лет - 17 человек (19%); 46-60 лет - 60 человек (67%). Половозрастные характеристики обследованных в группе больных первичной и рецидивирующей рожей примерно совпадали: среди больных первичной рожей мужчин было 49%, рецидивирующей - 39%, женщин соответственно 51% и 61%. Половозрастной состав контрольной группы соответствовал таковому у больных: возраст здоровых доноров был в пределах 18-57 лет, на долю мужчин приходилось 48%.

37 больным первичной и рецидивирующей рожей в комплексное лечение был включен иммуномодулятор полиоксидоний (ГНЦ Институт Иммунологии Минздрава России. Разрешен к применению с 1996 года), назначение которого проводилось с использованием двойного слепого метода. Полиоксидоний вводился в дозе 0,06 г в день внутримышечно ежедневно в течение 3 дней далее 5 инъекций через день (курсовая доза 8 инъекций). Среди больных первичной рожей полиоксидоний получали 20 человек (41%), в группе больных рецидивирующей рожей препарат получали 17 человек (41%).

Было выделено 4 группы больных: (1) больные, у которых первичная рожа по результатам 2-летнего наблюдения не перешла в рецидивирующую форму - 41 человек (46%), (2) больные, у которых первичная рожа перешла в последующем в рецидивирующую форму -8 человек (9%); (3) больные, у которых рецидивирующая рожа по результатам 2-летнего наблюдения не дала обострений - 20 человек (22%); (4) больные, у которых рецидивирующая рожа по результатам 2-летнего наблюдения давала обострения - 21 человек (23%).

Всем больным в первые сутки заболевания и в период реконвалесцешдаи проводили общий и биохимический анализ крови, общий анализ мочи. На 1-4, 5-8, 9-12, 13-16, 17-20, 21-24 сутки заболевания осуществлялись иммунологические исследования. Методы изучения иммунного статуса включали: (1) метод проточной цитофлуориметрии с использованием типового набора моноклональных антител: анти-СИЗ, aiiTn-CD4, airra-CD8, aimi-CD20, aHTH-CD16, анти-СОЗ+/HLA-DR, а также для определения фагоцитарных показателей (ФП) нейтрофилов и моноцитов крови, (2) метод ИФА для определения уровней иммуноглобулинов (IgM, IgG, IgA, IgE) в сыворотке крови; (3) методом хемилюминесценции (XJ1) с люминолом и люцигенином для оценки состояния кислородзависимых механизмов фагоцитарной активности по «пикам» спонтанной и стимулированной зимозаном XJI и вычислением индексов ХЛ.

При статистической обработке данных применялись методы непараметрической статистики с использованием критерия Манна-Уитни и критерия для сравнения средних величин в соответствии с распределением данных, а также корреляционный анализ с использованием коэффициента корреляции Спирмена и определением достоверности силы связей. На основании полученных данных проводился дискриминационный анализ, который использовался для подтверждения информативности и диагностической значимости проведенных исследований. Математическая обработка данных проводилась при помощи программы Microsoft Exel, а также пакета статистических программ SPSS (допустимая ошибка Е=5%).

РЕЗУЛЬТАТЫ СОБСТВЕННЫХ ИССЛЕДОВАНИЙ

Клинико-лабораторная характеристика рожи в зависимости от формы, исходов и преморбидного фона. Среди больных первичной рожей рецидивы после перенесенного заболевания возникли у 8 человек из 49, среди которых в 6 случаях рецидивы наблюдались в первый год наблюдения с частотой рецидивирования 1 раз в год, а у 2-х человек было зарегистрировано 2 рецидива на второй год после перенесенного заболевания. Частота рецидивирования среди больных рецидивирующей рожей до начала наблюдений составляла: 1 рецидив в год - 31 человек (редко рецидивирующая форма), 2 и более рецидивов в год - 10 человек (упорно рецидивирующая форма). Двухгодичное наблюдение больных после проведенного лечения показало, что общая частота встречаемости упорно рецидивирующей рожи осталась неизменной (10 человек), но у 2 человек из этой группы, сформированной до лечения, за 2-летний срок наблюдения было отмечено только по 1 рецидиву в год, а высокую частоту рецидивирования приобрели 2 человека из группы больных первичной рожей. Среди категории из 31 больного с редко

рецидивирующей рожей у 13 человек повторного обострения заболевания в течение 2-х последующих лет наблюдения отмечено не было.

При анализе влияния сопутствующей патологии на развитие первичной или рецидивирующей рожи было установлено, что среди наблюдаемых нами больных 3 человека (3,3%) не имели какой-либо патологии со стороны различных органов. У 46 человек (94%) первичной рожей и у 100% больных рецидивирующей рожей были выявлены заболевания различных органов и систем. На первое место с точки зрения различий между преморбидным фоном первичной и рецидивирующей рожи вышли заболевания, обусловливающие развитие местных сосудистых нарушений (х2 =5,355; р=0,021), таких как варикозная болезнь вен нижних конечностей, хроническая венозная недостаточность, облитерирующий эндартериит, лимфостаз. Каждое из этих заболеваний при первичной роже встречалось значительно реже, чем при рецидивирующей форме (соответственно 27% и 45%). Среди отдельных проявлений патологии данной группы значимость различий между первичной и рецидивирующей рожей была определена для лимфостаза (х2 =4,783; р=0,029), на долю которого приходилась примерно треть случаев и который регистрировался исключительно у больных рецидивирующей рожей. Помимо этого, в качестве часто регистрируемых заболеваний следует отметить патологию со стороны сердечно-сосудистой системы: ишемическая болезнь сердца, артериальная гипертензия, гипертоническая болезнь (частота встречаемости - 37%.при первичной роже и 46% при рецидивирующей роже)

Было отмечено определенное соответствие между средней продолжительностью заболевания и развитием рецидивов при первичной роже, в частности, при благоприятном течении заболевания его общая длительность ни разу не составляла более 17 суток. В связи с этим продолжительность первичной рожи более 17 суток можно оценивать как относительный клинический критерий перехода заболевания в рецидивирующую форму.

При первичной роже без развития рецидивов за 2 года наблюдений лидирующее место занимала эритематозно-геморрагическая форма заболевания - 46%; примерно в 1,5 раза реже встречалась буллезно-геморрагическая форма - 30%; эритематозная и эритематозно-буллезная формы рожи регистрировались с одинаковой частотой - 12%. Среди больных первичной рожей, у которых заболевание в дальнейшем приняло рецидивирующее течение, местный очаг носил только эритематозный или буллезно-геморрагический характер.

При рецидивирующей роже, как не сопровождавшейся развитием обострений в течение 2-х лет последующего наблюдения, так и при наличии рецидивов, частота встречаемости эритематозно-геморрагической формы явно преобладала над другими

вариантами (55% и 57% соответственно). Второй по частоте встречаемости в случаях развития рецидивов была эритематозная форма (33%).

Ранние осложнения в наших наблюдениях встречались чаще при переходе первичной рожи в рецидивирующую форму. Среди ранних осложнений преобладали вторичные гнойные процессы в очаге рожистого воспаления. Поздние осложнения были отмечены только в одном случае, когда у одной больной с буллезно-геморрагической формой рожи вначале развилось нагноение, которое удалось купировать в процессе лечения, а через месяц на месте бывшего очага развивалась флегмона, при этом первичная рожа перешла в рецидивирующую форму. Осложнения гнойно-воспалительного характера сопровождали, как правило, рожу с буллезным компонентом - эритематозно-буллезную (33%) и буллезно-геморрагическую (26%) формы.

Статистической достоверности зависимости исходов рожи от характера местных проявлений выявить не удалось (х2=13,631; р=0,136), однако было установлено явное соответствие между буллезным характером местных проявлений рожи и развитием гнойных осложнений (^=17,453; р=0,048).

Среди сдвигов лабораторных показателей при первичной роже признаками ее перехода в рецидивирующую форму могли служить эозинофилия, наблюдавшаяся у половины пациентов, рост активности аланинаминотрансферазы (АлАТ) и аспаратаминотрансферазы (АсАТ) при достоверном увеличении содержания АлАТ в крови до средних значений в 84,6 ед/л. При рецидивирующей роже относительно неблагоприятным критерием развития в ближайшем будущем рецидивов было превышение уровня референтных значений по содержанию глюкозы в крови.

Иммунологическая характеристика рожи в зависимости от формы и исхода заболевания. Для определения общей иммунологической характеристики первичной и рецидивирующей рожи в период обострения и в соответствии с исходами заболевания была использована описательная статистика с определением непараметрического критерия Манна-Уитни, а также корреляционный анализ с использованием коэффициента корреляции Спирмена и определением достоверности силы связей.

При сопоставлении иммунограмм больных первичной и рецидивирующей рожей с иммунологическими показателями здоровых людей выявляются некоторые различия между этими проявлениями заболевания (рисунок 1).

Среди определяемых иммунологических признаков наиболее выраженные отклонения при роже как первичного, так и рецидивирующего течения давали относительное и абсолютное содержание в крови Н1А-011+ клеток как показатель активационного процесса в иммунной системе, высокий уровень ^Е в крови как признак гаперегического компонента

воспаления, а также подавление процессов элиминации возбудителя из организма в виде нарушения поглотительной и киллинг-индуцирукяцей способности микрофагов и макрофагов крови, в последнем случае более выраженные при рецидивирующей роже.

Рис.1. Коэффициенты отклонения от контроля иммунограмм больных первичной и рецидивирующей рожей

Анализ влияния местных клинических проявлений рожи на показатели иммунного ответа при первичной и рецидивирующей роже показал следующее.

При первичной роже наибольшее число значимых отклонений от нормальных значений выявлено при эритематозной форме местного очага. Это касается практически всех основных субпопуляций лимфоцитов (СБЗ+, СБ4+, СБ8+, С020+, ИРИ), включая общее число лимфоцитов, показателей гуморального звена иммунного ответа (^М, ^в), показателей функциональной активности фагоцитов.

При эритематозно-буллезной форме первичной рожи обращают на себя внимание достоверное увеличение процентного и абсолютного числа С020+ клеток (В-лимфоцитов) при сравнении с другими формами первичной рожи (128% и 167% соответственно); достоверно значимое снижение СБ 16+ лимфоцитов (естественных киллеров) при сравнении с группой здоровых доноров (47% и 67%).

При эритематозно-геморрагической форме первичной рожи, помимо особенностей функциональной активности фагоцитов, выявлено достоверное снижение абсолютного количества СЭ8+ клеток (86%), статистически значимое увеличение относительного и абсолютного числа СБЗ+/НЬА-ОЯ+ клеток (на 257% и 233% соответственно). Уровень ^М, как и при других формах первичной рожи, был достоверно снижен (72%). Уровень 1§Е - значительно повышен (694%).

При буллезно-геморрагической форме первичной рожи на фоне незначительного лейкоцитоза (рост числа лейкоцитов на 37%) отмечалось достоверное снижение процентного содержания лимфоцитов (падение на 32%). Основные субпопуляции лимфоцитов достоверно значимых отклонений в значениях не имели. Определялось выраженное увеличение числа СВЗ+/НЬА-ПК+ клеток (на 307% и 567% соответственно), что мы связываем с наибольшей частотой гнойных осложнений и наличием вторичной бактериальной флоры при данной форме местных проявлений заболевания. Уровень ^М, как и при всех формах рожи, при указанном характере местных проявлений был достоверно снижен (на 39%), уровни других классов иммуноглобулинов -^А, ^Е -достоверно повышены (на 12%, 50%, 652% соответственно), при этом уровень был статистически значимо выше при буллезно-геморрагической форме, чем при других формах первичной рожи. Для этой формы было также характерно выраженное падение спонтанных люминол- и люцигенин-зависимых пиков (на 41% и 50% соответственно) и еще более выраженное снижение - в 2-3 раза - стимулированных люминол- и люцигенин-зависимых пиков. Это позволяет провести определенную аналогию с тем, что, как было сказано ранее, у 24% больных в этой группе в течение 2 лет развились рецидивы

При рецидивирующей роже наблюдается меньшее количество достоверно значимых отклонений в показателях иммунограммы, одинаково направленных при разном местном характере очага. При всех формах рецидивирующей рожи (эритематозно-буллезная форма рожи не рассматривалась, так как с этой формой под наблюдением был только один больной) выявлены при сравнении с группой здоровых доноров: (1) достоверное снижение уровня ^М; (2) значимое увеличение процентного и абсолютного количества СВЗ+/НЬА-011+ клеток при эритематозной и эритематозно-геморрагической форме рожи (236%, 200% и 257%, 267%, соответственно).

Для иллюстрации различий в иммунопатогенезе различных местных проявлений первичной рожи аспекте на рисунке 2 представлены данные по достоверным корреляционным взаимосвязям между иммунологическими параметрами при разных формах заболевания. При этом, ввиду большого числа корреляционных взаимосвязей, на рисунке обозначены только те

корреляции, что выявляют связи в не единичных корреляционных парах, а между целыми группами параметров («множественные» корреляции).

При эритематозной форме заболевания множественные корреляционные связи выявляли соответствие между собой общего числа Т-лимфоцитов (СОЗ+), иммуноглобулинов классов биМ, фагоцитарных показателей моноцитов и нейтрофилов. По нашему мнению, это свидетельствует о преобладании в данном случае гуморального иммунного ответа и активной элиминации возбудителя с участием фагоцитарных реакций.

Эритематозно-буллезная форма первичной рожи сопровождалась высоким разнообразием множественных корреляционных связей между показателями. В состав таких корреляций входило общее число Т-лимфоцитов (СБЗ+), связанное с цитотоксической субпопуляцией (СЭ8+) этих клеток, а также активированные формы Т-лимфоцитов (СОЗ+НЬА В Я+). Во множественных корреляциях принимали участие все классы иммуноглобулинов и все показатели фагоцитарной активности нейтрофильных гранулоцитов. Это позволяет думать о сочетании всех проявлений гуморального иммунного ответа при эритематозно-буллезной форме первичной рожи с цитотоксическим компонентом заболевания, протекающих с участием СБ8+ Т-лимфоцитов.

Эритематозная форма Эритематозно-буллезная форма Эритематозно-геморрагическая форма Буллезно-геморрагическая форма

Рис.2. Корреляционные связи между параметрами иммунограмм у больных первичной рожей в зависимости от местных проявлений

Эритематозно-геморрагическая форма, судя по множественным корреляционным связям имела совершенно иные характеристики иммунного процесса. Среди клеточного состава лимфоцитов ведущую роль играла субпопуляция Т-хелперов (СБ4+), связанная с уровнем люцигенинзависимой хемилюминесценции фагоцитов. Эти данные можно интерпретировать как преобладание процессов гиперчувствительности замедленного типа с участием СБ4+ Т-хелперов, поскольку число этих клеток оказалось корреляционно связанным с уровнем ^М, который достоверно уменьшался при данной форме заболевания, а сама корреляция имела отрицательный характер.

Наконец, буллезно-геморрагическая форма патогенетически, судя по структуре корреляций, была связана с активностью моноцитарного звена естественного иммунитета, которое, в свою очередь, входило в состав корреляцтонных пар с уровнем СО 16+ клеток крови (включающими те же моноциты) и уменьшающимся уровнем ^М.

Рецидивирующая рожа подобных взаимоотношений на уровне множественных корреляций не выявляла

Далее определялась связь характера иммунограмм с вероятностью развития рецидивов в ближайшие годы после перенесенного обострения. В таблице 1 показана зависимость иммунологических показателей при первичной и рецидивирующей роже от исходов заболевания.

Как видно из таблицы, достоверные отличия при первичной роже показывают абсолютное содержание в крови Т-лимфоцитов (СБЗ+) и , которое выше у больных с последующим переходом заболевания в рецидивирующую форму, в также число В-лимфоцитов (СВ20+), которое в случаях развития рецидивов выше как по относительному показателю, так и по абсолютному. Помимо этого, при первичной роже с переходом в рецидивирующую отмечается почти двукратный рост абсолютного числа Т-хелперов (СВ4+) на фоне достоверного падения процентного содержания в крови естественных киллеров (СБ 16+). При рецидивирующей роже статистически значимых различий по данной группе параметров у больных с развитием ближайших рецидивов и в их отсутствие установлено не было.

Что касается уровней иммуноглобулинов, то статистически значимые отличия были зарегистрированы только при рецидивирующей роже. В этом случае развитие ближайших рецидивов сопровождалось более высоким содержанием в сыворотке крови ^А (в 1,3 раза), возможно, в связи нарушением барьерных функций эпителия слизистых оболочек и падением выхода этого иммуноглобулина на их поверхность, что приводило к рецидивам.

Выявляется разница в значениях показателей, отражающих вторую фазу фагоцитоза в зависимости от исходов заболевания. Обращает на себя внимание как на некоторую закономерность в случаях перехода первичной рожи в рецидивирующую значительный рост пиков люминолзависимой хемилюминесценции у стимулированных фагоцитов и свзанное с ним повышение люминолового индекса. В группе больных рецидивирующей рожей с последующим развитием рецидивов индуцированные пики люцигенинзависимой хемилюминесценции и люцигениновый индекс, наоборот, значительно ниже, чем в группе больных без рецидивов, что, возможно, свидетельствует о более глубоких нарушениях фагоцитарных функции в этом случае.

Таблица 1. Средние значения иммунологических показателей у больных рожей в

зависимости от формы и развития рецидивов в течение 2 лет наблюдения

Иммунологические показатели Пе овичная рожа Рецидивирующая рожа

без рециди-вов в течение 2 лет наблю-дения (п = 41) с рецидива-ми в течение 2 лет найлю-дення(п = 8) Pi без рециди-вов в течение 2 лет наблю-дения (п = 20) с рецидива-ми в течение 2 лет наблю-дения (п = 21) Р2

С 1)3 ' клетки % 74,1 ± 10,1 77,0 ±6,4 0,571 71,1 ±9,5 71,6 ±7.6 0,772

абс 1,4 ±0,6 2,3 ± 0,7 Г„"0,042;; 1,6 ±0,7 1,4 ±0,6 0,544

СИ4+ клетки % 47,0 ± 11,5 49,1 ±5,7 0,671 45,0 ± 9,6 43,1 ±8,9 0,516

абс 0,8 ±0,3 1,5 ±0,4 1,0 ±0,4 0,8 ± 0,4 0,263

С08+ клетки % 24,2 ± 7,5 24,0 ± 12,9 0,450 24,6 ± 6,7 26,4 ±7,1 0,285

абс 0,5 ±04 0,7 ± 0,3 0,257 0,5 ± 0,3 0,5 ± 0,3 0,677

ИРИ 2,4 ±2,0 2,5 ± 1,1 0,425 2,0 ± 0,9 1,8 ±0,9 0,490

CD20+ клетки % 10,0 ±3,6 15,1 ±5,2 i'0,047. J 12,0 ±4,7 11.1 ±4.8 0,396

абс 0,2 ±0,1 0,5 ± 0,3 0,3 ± 0,2 0,2 ±0,1 0,439

CD 16+ клетки % 11,3 ±7,3 5,3 ±1,6 ■ * 10,9 ±6,9 13,8 ±8.7 0,174

абс 0,2 ± 0,2 0.2 ±0,1 0,460 0,2 ±0,1 0,2 ± 0,2 0,659

CD3+/ HLADR+ % 3,0 ±2,2 2,4 ±0,5 0,962 3,6 ±3,1 5,5 ±5,2 0,242

абс 0,06 ± 0,05 0,07 ±0,03 0,335 0,08 ± 0,07 0,15 ±0,19 0,418

Уровень 1,2 ±0,4 1.1 ±0,6 0,874 1,2 ±0,4 1.2 ±0,4 0,621

Уровень 1кО 10,4 ± 3,8 10.6 ±3,8 0,874 11,7 ±3,9 13,4 ±4,1 0,486

Уровень 1яА 2,0 ± 1,0 1.9 ±0,2 0,873 2,1 ±0,8 2,7 ±1,1 », 0,440.

Уровень 1аЕ 284 ±150 159 ±115 0,350 383 ± 172 666 ±816 0,179

ФП нейтрофилов.% 86,2 ±10,1 84,0 ± 7,8 0,207 86,1 ± 12,7 88,5 ± 8,0 0,904

ФП моноцитов, % 63,5 ±8,1 70,7 ±8,4 0,207 69,0 ±14,4 69,5 ± 14,8 0,936

Спонтанная ХЛ с люминолом 1,4 ± 1,0 1,0 ±0,8 0,420 1,4± 1,0 1,3 ±1,2 0,728

Индуцированная ХЛ с люминолом 22,3± 9,4 40,0 ±8,7 17,4 ± 14,9 8,4 ±5,1 0,408

Люминоловый индекс 18,3 ±6,4 32,0 ±5,8 i А J 13,8 ±10,1 7,9 ±4,9 0,101

Спонтанная ХЛ с люцигенином 0,6 ± 0,2 0,9 ± 0,3 0,590 0,7 ±0,3 0,6 ± 0,3 0,251

Индуцированная ХЛ с люцигенином 2,1 ±1,3 7,4 ±3,0 0,210 3,5 ± 2,6 1,2 ±0,5 .а.с'ЯУ ■

Люцигениновый индекс 3,6 ± 2,7 9,8 ±4,0 0,591 5,4 ± 4,0 2,3 ± 1,6 .¡олзог.

Примечание р| - вероятность различий данных у больных первичной рожей без рецидивов и с рецидивами, рг -вероятность различий данных у больных рецидивирующей рожей без рецидивов и с рецидивами, серым цветом обозначена достоверность различий в соответствии с критерием Манна-Уитни при р < 0,05.

В целом описанный характер изменений позволяет высказать предположение о том, что активность клеточного иммунного ответа при роже приводит к более благоприятным исходам, чем активность гуморального звена. Это предположение нашло свое подтверждение при анализе

иммунологического фона развития гнойных осложнений, которые в нашем исследовании

были зарегистрированы только у больных с буллезными формами первичной рожи.

Таблица 2. Стандартизированные канонические коэффициенты дискриминантных функций (СККДФ) при определении информативности иммунологических

Информативный параметр [СККДФ]

Число СОЗ+ клеток, абс 5,403

Число СИ4+ клеток, абс 5,087

Число СБ8+ клеток, % 2,489

Иммунорегуляторный индекс 1,867

Фагоцитарный показатель нейтрофилов, % 1,842

Фагоцитарный показатель моноцитов, % 1,652

Число С04+- клеток, % 1,631

Число СБЗ+ клеток, % 0,707

Число СОЗ+/НЬА-ОК+ клеток, % 0,603

Взаимосвязь осложнений с изменениями иммунного статуса при первичной роже можно продемонстрировать с помощью результатов дискриминантного анализа (таблица 2), который позволил составить перечень наиболее информативных иммунологических параметров и распределить их по рангу в зависимости от влияния на развитие гнойных осложнений Как видно из таблицы, практически все иммунологические параметры, отклонения которых достоверно сопутствовали гнойному процессу, входят в категорию показателей состояния клеточного естественного и адаптивного иммунитета, при этом ведущим звеном иммунного ответа выступала Т-клеточная система

Оценка влияния динамики инфекционного процесса на показатели иммунного ответа при первичной и рецидивирующей роже была получена в результате анализа каждого из параметров в зависимости от сроков заболевания и исходов заболевания в группах больных первичной и рецидивирующей рожей Серым цветом на каждом рисунке показан диапазон значений того же показателя в контрольной группе здоровых лиц.

Анализ динамики изменения отдельных показателей позволил выработать ранние иммунологические критерии развития рецидивов.

При первичной роже такими критериями служило, в частности, содержание СБ4+ клеток в крови на первой неделе заболевания. В случае перехода первичной рожи в рецидивирующую этот показатель был достоверно ниже, а анализ его индивидуальных отклонений позволил определить верхнюю границу этого снижения - 35% от общего числа лимфоцитов (рисунок 3).

Кроме этого, для перехода первичной рожи в рецидивирующую была характерна высокая нестабильность числа активированных Т-лимфоцитов, в то время как при первичной роже без рецидивов этот показатель колебался в очень незначительных пределах на протяжении всего заболевания.

20------■------------------

10-------

0 -I----1---1-.-1--

1-4 сутки 5-8 сутки 9-12 сутки 13-16 сутки 17-20 сутки 21-24 сутки —Первичная рожа без рецидивов

- гз - Первичная рожа с рецидивами

—*—Рецидивирующая роже без рецидивов

- 83 - Рецидивирующая рожа с рецидивами

Рис.3. Динамика изменения относительного числа Т-хелперов (Сй4+) в острый период первичной и рецидивирующей рожи с разными исходами

Иммунопрогнозирования ближайших рецидивов при рецидивирующей роже было

возможным при сопоставлении числа В-лимфоцитов с уровнем продуцируемых ими иммуноглобулинов в крови, в частности, На третьей неделе заболевания при перспективе развития ближайших рецидивов число С020+ клеток возрастало выше 15%, в то время как уровень иммуноглобулинов в крови существенно не изменялся и в большинстве случаев не выходил за пределы контрольных значений (рисунок 4).

6-----------

4-------

2--------------

О -I--,-,--,--,---

1-4 сутки 5-S сутки 9-12 сутки 13-16 сутки 1 7-20 сутки 21-24 сутки —» Первичная рожа без рецидивов I - ш - Первичная рожа с рецидивами [ ——Рецидивирующая рожа без рецидивов _- И - Рецидивирующая рожа с рецидиоами_j

Рис 4 . Динамика изменения относительного числа B-лимфоцитов (CD20+) в острый период первичной и рецидивирующей рожи с разными исходами

Таким образом, на основании проведенных исследований можно сделать обобщения'

(I) развитие рожи приводит к росту в крови относительного и абсолютного содержания активированных Т-клеток (CD3+/HLA-DR+), уровня IgE, а также снижению поглотитель-ной и киллинг-ицдуцирующей способности микрофагов и макрофагов крови; (2) измене-ние иммунного статуса является ведущим патогенетическим звеном в развитии местных проявлений рожи; (3) развитие гнойных осложнений при первичной роже происходит на фоне изменения клеточного звена иммунного ответа; (4) в основе перехода первичной рожи в

рецидивирующую лежит нарушение соотношения между степенью проявления гуморального и клеточного иммунного ответа; (5) в основе развития ближайших рециди-вов при рецидивирующей роже лежат нарушения фагоцитарных реакций; (5) иммунологи-ческие сдвиги связаны с динамикой инфекционного процесса в период обострения.

Рис.5. Схема иммунопатогенеза рожи

Streptococcus pyogenes дыхательных путей

Развитие гуморального иммунного ответа

IgE IgM IgG

Дендритные клетки дермы (клетки Лангерганса)

- Секреция хемокинов

- Презентация антигенов стрептококка Т-хелперам

- Секреция цитокинов ,

Микрофаги и макрофаги J

Тучные клетки дермй

Фиксация возбудителя

Миграция Т-клеток из кровотока, уменьшение содержания в крови

Т-хелперы CD4+

Фагоцитоз

Секреция провоспалительных цитокинов и других медиаторов воспаления

Запуск клеточного иммунного ответа в дерме_

Развитие гиперергического воспаления и локализация возбудителя

Число В-лимфо-цитов и уровень IgG снижены

Падение поглотительной способности фагоцитов

Число В- Число ЕК лимфоцитов снижено повышено

Падение киллинг-индуцируюшей способности фагоцитов

Рост киллинг-инду-цирующей способ-ности фагоцитов

Высокий уровень Т-клеточной активности

Эритематозная форма рожи

Эритематозно-буллезнаяформа рожи

Эритематозно-гемор-рагическая форма рожи

Буллезно-геморра-гическая форма рожи

Дефицит или избыточность гуморального иммунитета и

дефицит фагоцитоза Риск перехода первичной рожи в рецидивирующую

Дефицит адаптивного (гуморального или клеточного) иммунитета в сочетании с дефицитом фагоцитоза Риск развития ближайших реци-дивов при рецидивирующей роже

Избирательный дефицит естественного иммунитета Риск развития гнойных осложнений

На основе полученных данных была разработана схема патогенеза рожи с учетом местных проявлений заболевания, условий развития гнойных осложнений и возможных исходов инфекционного процесса (рисунок 5).

Клинико-иммунологическая характеристика рожи в соответствии со способом лечения. Учитывая то обстоятельство, что нами были использованы две схемы лечения больных рожей - с применением иммуномодулятора полиоксидония и традиционным методом без его применения - анализировались клинико-лабораторные данные терапевтической эффективности каждой из схем.

При сопоставлении продолжительности регистрации отдельных клинических признаков первичной и рецидивирующей рожи с различным прогнозом по развитию рецидивов в течение ближайших 2-х лет после перенесенного обострения и с учетом времени назначения лечения удалось установить, что в тех случаях, когда полиоксидоний назначался на первой неделе от начала заболевания и применялся в группах без угрозы развития рецидивов он достоверно снижал сроки лихорадочного периода, хотя на общую продолжительность заболевания или не влиял совсем (первичная рожа) или даже увеличивал ее (рецидивирующая рожа). При упорно рецидивирующей роже полиоксидоний оказывал негативное воздействие на течение данного инфекционного процесса: увеличивал продолжительность лихорадочного периода и значительно сокращал сроки развития ближайшего рецидива. В соответствии с этими данными можно считать, что упорно рецидивирующую рожу следует расценивать как противопоказание для назначения полиоксидония. В то же время при первичной и редко рецидивирующей роже целесообразность применения этого препарата на первой неделе заболевания может быть связана с выраженностью лихорадки.

Для более обоснованного решения этого вопроса и в соответствии с зависимостью длительности лихорадки от сопутствующих гнойных осложнений было проанализировано влияние полиоксидония на течение последних (рисунок 5).

ПОПИОКСИД ОНибМ

Вез

полиоксидония

1

2, ОО А.ОО 6. ОО 8. ОО 10,00

Рис.5. Средние сроки купирования гнойных осложнений (сутки) под влиянием полиоксидония

Как видно из рисунка, полиоксидоний значительно ускоряет процесс купирования гнойных осложнений первичной рожи: уже на первый-второй день от момента назначения данного препарата обычно значительно снижается или полностью исчезает гнойное отделяемое, а на вторые-третьи сутки начинается эпителизация.

Помимо влияния на сроки купирования гаойного процесса, полиоксидоний в случае развития гнойных осложнений, в отличие от традиционного лечения, давал рост числа эозинофилов в крови и не вызывал статистически значимого падения уровня сахара в крови. При рецидивирующей роже без последующего развития рецидивов в течение 2-х лет наблюдения полиоксидоний оказывал более выраженное влияние на общее число лейкоцитов в крови и содержание белка в моче, а при упорно рецидивирующей роже результаты его применения были сопоставимы с изменениями лабораторных показателей при традиционном лечении.

Таким образом, полученные нами результаты показывают, что полиоксидоний на фоне острых проявлений рожи может удлиннять сроки заболевания и сокращать время развития рецидивов. Этот препарат целесообразно назначать не позднее первой недели от начала заболевания при буллезном характере кожных поражений, часто сопровождающихся гнойными осложнениями, а также при отсутствии клинико-лабораторных признаков по развитию в ближайшем будущем рецидивов первичной рожи. Противопоказанием к назначению данного иммуномодулятора, по всей вероятности, следует считать упорно рецидивирующую рожу, а также высокий уровень эозинофилов в крови.

Учитывая ограниченный характер этих рекомендаций, актуальным становится расширение спектра критериев перехода первичной рожи в рецидивирующую, а также роста частоты рецидивирования в случаях рецидивирующей рожи. С этой целью спектр лабораторного тестирования пациентов был увеличен за счет иммунологических исследований.

При сравнении показателей иммунограммы в начале острого периода и к моменту клинического выздоровления в группе больных первичной рожей без рецидивов в течение 2 лет, получавших традиционную терапию, наблюдалось снижение общего числа лейкоцитов, восстановление числа лимфоцитов в крови, достоверный рост абсолютного числа цитотоксических Т-клеток (СБ8+); остальные измененные показатели (число СБЗ+/НЬА-уровни ^М, ^А, ^Е, показатели фагоцитоза) физиологической нормы не достигали. Примерно аналогичная картина наблюдалась и в случаях применения полиоксидония у больных первичной рожей с благоприятным исходом с той только разницей, что у них по окончании лечения продолжалась активация Т-лимфоцитов (число СВЗ+/ЬйАЛЖ+ клеток

продолжало нарастать), что соответствует иммуномодулирукяцим эффектам

полноксидония, но вряд ли оправдано в случаях благоприятного исхода

В тех случаях, когда первичная рожа принимала впоследствии рецидивирующий характер, коррекция иммунологических показателей на достоверном уровне наблюдалась только при введении в схему лечения полиоксидония: полностью исчезал лейкоцитоз, возрастало число лимфоцитов. Тем не менее, данное лечебное мероприятие, как было показано ранее, не сокращало сроков терапии и не предотвращало развития рецидивов. Следует отметить и тот фаю-, что полиоксидоний при первичной роже практически не влиял на такие патогенетически значимые иммунологические сдвиги, как соотношение С04+ и СБ8+ субпопуляций лимфоцитов, уровень ^Е в крови, показатели хемилюминесценции фагоцитов.

При рецидивирующей роже количество достоверных отклонений показателей до лечения было несколько иным, включало число СБ8+ и НЬА-011+, уровень ^М, показатели фагоцитоза, а в случаях последующего развития рецидивов характеризовались еще значительным повышением ^Е и более глубокими нарушениями фагоцитарных реакций.

У больных рецидивирующей рожей с относительно благоприятным течением, которое проявилось отсутствием рецидивов в течение ближайших двух лет, традиционное лечение приводило к росту числа лимфоцитов, числа СВ1б+ клеток (естественных киллеров) и СОЗ+/НЬА-В11+ (активных Т-лимфоцитов). Добавление в схему лечения полиоксидония давало купирование лейкоцитоза, рост числа лимфоцитов преимущественно за счет субпопуляции Т-хелперов (СЭ4+). Увеличение числа Т-хелперов под влиянием полиоксидония наблюдалось и в случаях развития ближайших рецидивов Учитывая выраженность реакций гиперчувствитсльности замедленного типа при роже, такое действие полиоксидония вряд ли следует считать патогенетически оправданным. Иммунокорректор не вызывал падения показателей активности фагоцитоза, в отличие от традиционного лечения, но, как и при первичной роже, к сожалению, не отменял развития рецидивов.

В соответствии со сделанными наблюдениями назначение полиоксидония для коррекции изменений иммунного статуса, сопровождающих рожу как с благоприятным, так и неблагоприятным исходом по развитию ближайших рецидивов, вряд ли целесообразно.

Анализ влияния лечения на показатели иммунного ответа при гнойных осложнениях первичной рожи показал, что полиоксидоний в этом случае проявляя свойства не иммуностимулятора, а иммуномодулятора, вызывает патогенетически оправданное падение числа В-лимфоцитов (С020+), повышая при этом уровень но снижая таковой у ^Е.

Что касается влияния на фагоцитарные реакции, то применения полиоксидония снижает роль макрофагального звена, не способствуя росту люминолзависимой хемилюминесценции, как это было отмечено в случаях традиционного лечения.

Учитывая все эти данные, было решено провести сопоставление между характером изменения показателей фагоцитоза на индивидуальном уровне. Поводом для этого послужил, в частности, тот факт, что позитивное влияние полиоксидония на фагоцитарную активность, отмеченное в литературе, практически не выявлено нами на уровне сопоставления средних величин. На рисунке 6 показаны результаты такого исследования по определению состояния кислородзависимых функций фагоцитирующих клеток у отдельных пациентов, страдающих первичной рожей при наличии и отсутствии гнойных осложнений, в зависимости от способа лечения.

а) спонтанная ХЛ

Традиционное лечение Лечение полиоксидонием Традиционно© лечение Лечение

рожи без осложнений рожи без осложнений рожи с осложнениями полиоксидонием

рожи с

б) индуцированная чимозаном ХЛ

Рис.6. Индивидуальные изменения показателей люминолзависимой хемилюминесценции (ХЛ) в процессе лечения больных с осложненной и неосложненной первичной рожей

Как видно на рисунке, полиоксидоний, независимо от осложнений, увеличивает люминолзависимую хемилюминесценцию фагоцитов в тех случаях, когда эти показатели имеют исходно низкое значение, и снижают их при исходно высоких значениях. Иными словами, полиоксидоний в этом случае проявляет себя как истинный иммуномодулятор, поскольку подобный эффект не отмечен при традиционной терапии.

Таким образом, в соответствии с клинико-иммунологическими критериями эффективности лечения рожи основными показаниями для назначения полиоксидония следует считать: (1) буллезный характер кожных поражений при первичной роже; (2) развитие вторичных гнойных осложнений в ходе заболевания; (3) низкие показатели фагоцитарной активности в виде снижения спонтанных и индуцированных пиков люминолзависимой хемилюминесценции при первичной роже.

ВЫВОДЫ

1. Особенности клинического течения рожи формируются, исходя из преморбидного фона, первичности проявления заболевания, а также в соответствии с иммунной реакцией организма на инфекционный процесс.

2. Клиническим признаком риска развития гнойных осложнений при первичной роже служит буллезный характер местных проявлений; риск перехода первичной рожи в рецидивирующую связан с высокой продолжительностью заболевания, его тяжелым и осложненным течением, эозинофилией; риск развития ближайших рецидивов при рецидивирующей роже ассоциирован с гипергликемией.

3. Иммунологическими признаками рожи в период обострения служат рост в крови относительного и абсолютного содержания активированных Т-клеток (СШ+/НЬА-ОЛ+), уровня ^Е, а также снижение поглотительной и киллинг-индуцирующей способности микрофагов и макрофагов крови

4. Характер взаимосвязи между клеточным, гуморальным и фагоцитарным звеньями иммунного ответа определяет форму местных проявлений рожи, а количественные нарушения клеточного иммунного ответа лежат в основе развития гнойных осложнений.

5. Иммунологические критерии перехода первичной рожи в рецидивирующую включают снижение числа С04+ клеток в крови на первой неделе заболевания, нестабильность числа СОЗ+/НЬА-ОШ лимфоцитов, рост числа СШ0+ клеток при стабильном уровне а иммунологическим проявлением развития ближайших рецидивов при рецидивирующей роже служит рост спонтанных пиков люминолзависимой хемилюминесценции на первой неделе заболевания.

6. Лечебная эффективность иммуномодулятора полиоксидония проявляется только при первичной роже либо на фоне развития гнойных осложнений, либо на фоне значительного снижения фагоцитарной активности.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. Рекомендуется включение иммунодиагностических исследований для прогнозирования исходов заболевания, развития гнойных осложнений, определения показаний к назначению иммуномодулирующей терапии.

2. Для прогнозирования перехода первичной рожи в рецедивирующую следует учитывать:

• продолжительность первичной рожи более 17 суток;

• тяжелое течение заболевания;

• развитие гнойных осложнений в очаге воспаления;

• количество эозинофилов более 4%;

• нестабильность числа CD3+/HLA-DR+ клеток в крови;

• падение в крови числа CD4+ лимфоцитов к концу первой недели заболевания.

3. Косвенными признаками развития ближайших рецидивов при рецедивирующей роже являются:

• уровень глюкозы в крови выше 5,5 ммоль/л;

• нестабильность CD3+/HLA-DR+ клеток в крови;

• рост числа В-шгмфоцитов в крови на третьей неделе обострения, не сопровождающийся нарастанием уровня IgG.

4. Клинико-иммунологическими показаниями к применению полиоксидония при роже служат:

абсолютные показания:

• развитие вторичных гнойных осложнений в ходе заболевания;

относительные показания-

• первая неделя от начала первичной рожи при отсутствии угрозы рецидивов;

• буллезные формы кожных поражений;

• низкие показатели фагоцитарной активности в виде снижения спонтанных

и стимулированных пиков люминолзависимой хемилюминесценции при

первичной роже.

СПИСОК РАБОТ, ОПУБЛИКОВАННЫХ ПО ТЕМЕ ДИССЕРТАЦИИ:

1. Предварительные результаты применения иммуномодулятора полиоксидония в терапии рожистого воспаления /Дунда Н И., Гультяев М.М., Попова Т.И, Шепелева Г.К., Еремина О.Ф., Филиппов П.Г. // Сборник научных трудов X Республиканской научно -практической конференции. - Махачкала, 2005 - С. 152 - 154.

2. Дунда Н.И., Гультяев М.М, Еремина О.Ф. Влияние полиоксидония на функциональную активность лейкоцитов периферической крови больных рожей // ХП1 Российский национальный конгресс "Человек и лекарство". - Москва, 2006. - С.385.

3. Влияние полиоксидония на поглотительную способность фагоцитов крови больных рожей / Дунда Н.И., Гультяев М.М., Еремина О.Ф., Филиппов П.Г., Шепелева Г.К. // Медицинская иммунология: Материалы X Всероссийского научного Форума Дни иммунологии в Санкт-Петербурге. - 2006. - С.437 - 438.

4. Дунда Н.И., Балмасова И.П., Филиппов П.Г. Влияние полиоксидония на развитие рецидивов при первичной роже // XIV Российский национальный конгресс «Человек и лекарство». - Москва, 16-20 апреля 2007. - С.283 - 284.

5. Дунда Н.И, Балмасова И.П., Филиппов П.Г. Иммунологическое прогнозирование рецидивирующего течения рожи // Аллергология и иммунология. - 2007. - Т.8. - К» 3. -С.254.

6. Дунда Н.И., Балмасова И.П., Филиппов П.Г. Значение иммунологических критериев в прогнозировании рецидивов и гнойных осложнений при первичной роже // Инфекционные болезни. - 2008. - Т.6. - № 2. - С.46 - 49.

СПИСОК СОКРАЩЕНИИ

АТ - аспартатаминотрансфераза АТ - аланинаминотрансфераза А - р-гемолитический стрептококк группы А Ж - дезоксирибонуклеиновая кислота И - иммунорегуляторный индекс С - липополисахарид СМ - гетерогенная группа веществ,

молекулярная масса которых колеблется в диапазоне 300 - 50000 Да. ВС- нестероидные противовоспалительные средства

ОЛ- перекисное окисление липидов Э- скорость оседания эритроцитов НО - фактор некроза опухолей - хемилюминесценция

ЦИК - циркулирующие иммунные комплексы ЩФ - щелочная фосфатаза ЕК (МК) - естественные киллеры СО - кластеры дифференцировки НЬА - главный комплекс

гистосовместимости человека НЕА-БЯ - продукты главного комплекса

гистосовместимости II класса 1дА - иммуноглобулины класса А ^Е - иммуноглобулины класса Е 1§0 - иммуноглобулины класса в ^М - иммуноглобулины класса М

Заказ № 285. Объем 1 п.л. Тираж 100 экз.

Отпечатано в ООО «Петроруш». г. Москва, ул. Палиха-2а, тел. 250-92-06 www.postator.ru

Проблема заболеваемости рожей в современной инфектологии относится к числу наиболее актуальных. Рожа, вызываемая р-гемолитическим стрептококком группы А, занимает четвертое место по распространенности среди инфекционной патологии и приносит большой социально-экономический ущерб [30, 155, 193, 295, 301]. Высокий уровень заболеваемости сохраняется во всех странах мира: по России в среднем составляет 12— 20 [159, 188], а в странах Европы - 4,3 на 10 тысяч населения [241, 290, 291].

Другим аспектом обозначенной проблемы является клиническое течение рожи, а именно: увеличение доли тяжелых форм и осложнений с преобладанием в клинической картине заболевания интоксикационного синдрома, вплоть до развития инфекционно-токсического шока [19, 27, 175, 231], возрастание количества больных с первичными и геморрагическими формами, медленной репарацией в очаге воспаления [72, 114, 179, 291]. Рожа ухудшает течение сопутствующих болезней. Именно в этих случаях возможен летальный исход. Летальность при роже выше всего у стариков и грудных детей. (48).

Актуальность обозначенной проблемы определяется и исходами рожи: выраженная склонность к рецидивированию (16-50%) и формированию хронической лимфовенозной недостаточности, приводящей к инвалидизации больных, нередко еще в работоспособном возрасте [6, 65, 136, 181, 183, 261].

В настоящее время известно, что в патогенезе рожи ведущая роль принадлежит экзотоксинам и ферментам агрессии стрептококка, важную роль играют изменения иммунологической реактивности. Рожа характеризуется недостаточностью клеточного и гуморального звеньев иммунитета, повышенной сенсибилизацией организма к антигенам ГСА, глубокими нарушениями местного иммунитета, хронизацией течения заболевания, связанного с длительным, внутридермальным сохранением L-форм стрептококка, в виде очагов эндогенной инфекции, в том числе в макрофагах дермы [14, 44, 146, 207], а также избыточной выработкой Т-лимфоцитами и мононуклеарами ци-токинов, обладающих биоповреждающим действием [245].

Итак, роль иммунной системы в формировании различных форм рожи и предопределении ее течения и исходов является чрезвычайно важной. При этом в доступной литературе не найдено комплексного исследования иммунологических показателей различных звеньев иммунитета в зависимости от характера местного очага рожи, исходов, формы; роль различных звеньев иммунитета, их «долевое участие» в патогенезе различных форм рожи (первичная, рецидивирующая; характер местного очага), исходов. Здесь также стоит учесть, что, несмотря на многочисленность источников, посвященных изучению иммунопатогенеза рожи, большинство этих исследований выполнено на основе утративших в настоящее время значение методик и не позволяют сформировать четкие имуннопрогностические критерии развития рецидивов заболевания.

Актуальной является и проблема лечения рожи. Этиопатогенетическим направлением в лечении рожи является антибактериальная терапия, которая основывается на этиологической роли гемолитического стрептококка с учетом основных механизмов патогенеза рожи [128, 131, 159, 184, 193]. Однако, антибактериальная терапия, значительно улучшив результаты лечения рожи, не до конца решила проблему в целом. Недостаточная эффективность применяемых схем лечения рожи как в отношении обратного развития клинических симптомов в остром периоде заболевания, так и применительно к профилактике его рецидивов, привела ученых к поиску новых методов терапии, в том числе назначения антибиотиков в сочетании с иммунокорректорами, лазеротерапией (на очаг воспаления и внутривенной) и др. [71, 129].

Таким образом, проблема лечения и прогнозирования течения и исходов рожи далека от своего окончательного решения. Огромное и актуальное значение в прогнозировании течения и исходов рожи, лечения рожи приобретают исследования иммунного статуса до настоящего времени не использовавшееся в практической деятельности врача в связи с отсутствием четких иммунологических критериев для прогноза рецидивирующего характера рожи, развития осложнений, введения в терапию рожи иммуномодулирующих препаратов, что определило цель данного исследования.

Цель исследования

Определение критериев развития ранних рецидивов как исходов первичной и рецидивирующей рожи, гнойных осложнений при первичной и рецидивирующей форме заболевания на основе клинико-лабораторных данных и иммунологических исследований; определение показаний для назначения иммуномодулятора полиоксидония в качестве терапевтического средства при первичной и рецидивирующей роже.

Задачи исследования

1. Определить влияние преморбидного фона, сопутствующей патологии, первичности инфекционного процесса, клинических признаков рожи на ее исходы.

2. Определить взаимосвязь между первичностью развития рожи, ее местными проявлениями, динамикой инфекционного процесса и иммунологическими сдвигами при данном заболевании.

3. Определить иммунологические критерии развития ранних рецидивов как исходов первичной и рецидивирующей рожи.

4. Определить иммунологические критерии развития гнойных осложнений при первичной и рецидивирующей роже.

5. На основе клинико-иммунологических данных определить показания для назначения иммуномодулятора полиоксидония с целью лечения первичной и рецидивирующей рожи.

Научная новизна

В работе впервые:

- получена детальная клинико-лабораторная характеристика рожи в зависимости от первичности инфекционного процесса, формы и исходов заболевания;

- получена детальная иммунологическая характеристика рожи в динамике заболевания в зависимости от первичности инфекционного процесса, формы и исходов заболевания;

- на современной методической основе определены новые иммунологические аспекты патогенеза развития ближайших рецидивов и осложнений;

- установлены новые клинико-иммунологические критерии развития ближайших рецидивов рожи и осложнений;

- выявлены и сопоставлены наиболее информативные показатели из числа тестированных, которые позволяют характеризовать особенности иммунного статуса у лиц с разными формами и исходами рожи, а также с развитием или отсутствием осложнений;

- определены звенья иммунной системы, изменяющиеся под действием иммуномодулятора полиоксидония в процессе лечения первичной и рецидивирующей рожи.

Практическая значимость работы

Уточненная схема иммунопатогенеза рожи позволяет оценивать иммунологические сдвиги при первичной и рецидивирующей роже и формировать группы риска развития ближайших рецидивов и осложнений.

Выработаны клинико-иммунологические показания для назначения иммуномодулятора полиоксидония с целью лечения первичной и рецидивирующей рожи.

Положения, выносимые на защиту:

1. Получена детальная клинико-лабораторная характеристика рожи в зависимости от первичности инфекционного процесса, формы и исходов заболевания.

2. Установлены особенности иммунного статуса больных первичной и рецидивирующей рожей в соответствии с местными проявлениям, исходами, осложнениями заболевания и динамикой инфекционного процесса.

3. Выработаны клинико-иммунологические критерии развития ранних рецидивов и гнойных осложнений при роже, на основе которых определены показания для иммунокоррекции полиоксидонием.

Внедрение результатов работы в практику

Новые сведения об иммунопатогенезе рожи вошли в тематику лекций и практических занятий на кафедре инфекционных болезней и эпидемиологии МГМСУ. Иммунодиагностические и иммунопрогностические критерии используются в практической деятельности лаборатории патогенеза и методов лечения инфекционных болезней НИМСИ МГМСУ, а также отделения № 1-2 Клинической инфекционной болезни № 2 г. Москвы.

Апробация работы и публикации

Основные положения работы заслушаны и обсуждены на:

- совместном заседании кафедры инфекционных болезней МГМСУ и лаборатории патогенеза и методов лечения инфекционных заболеваний НИМСИ МГМСУ (Москва, 2006).

- на заседании кафедры инфекционных болезней МГМСУ (Москва,

2008).

По материалам диссертации опубликовано 6 научных работ, в том числе: в центральной печати — 4, реферируемых журналах — 2.

Структура и объем диссертации

Диссертация изложена на 212 страницах и состоит из введения, обзора литературы, глав собственных исследований, заключения, выводов и практических рекомендаций. Работа иллюстрирована 23 таблицами и 85 рисунками. Список литературы содержит 309 источников, из которых 209 отечественных и 100 зарубежных авторов.

ВЫВОДЫ

1. Особенности клинического течения рожи формируются, исходя из преморбидного фона, первичности проявления заболевания, а также в соответствии с иммунной реакцией организма на инфекционный процесс.

2. Клиническим признаком риска развития гнойных осложнений при первичной роже служит буллезный характер местных проявлений; риск перехода первичной рожи в рецидивирующую связан с высокой продолжительностью заболевания, его тяжелым и осложненным течением, эозинофи-лией; риск развития ближайших рецидивов при рецидивирующей роже ассоциирован с гипергликемией.

3. Иммунологическими признаками рожи в период обострения служат рост в крови относительного и абсолютного содержания активированных Т-клеток (CD3+/HLA-DR+), уровня IgE, а также снижение поглотительной и киллинг-индуцирующей способности микрофагов и макрофагов крови.

4. Характер взаимосвязи между клеточным, гуморальным и фагоцитарным звеньями иммунного ответа определяет фррму местных проявлений рожи, а количественные нарушения клеточного иммунного ответа лежат в основе развития гнойных осложнений.

5. Иммунологические критерии перехода первичной рожи в рецидивирующую включают снижение числа CD4+ клеток в крови на первой неделе заболевания, нестабильность числа CD3+/HLA-DR+ лимфоцитов, рост числа CD20+ клеток при стабильном уровне IgG, а иммунологическим проявлением развития ближайших рецидивов при рецидивирующей роже служит рост спонтанных пиков люминолзависимой хемилюминесценции на первой неделе заболевания.

6. Лечебная эффективность иммуномодулятора полиоксидония проявляется только при первичной роже либо на фоне развития гнойных осложнений, либо на фоне значительного снижения фагоцитарной активности.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. Рекомендуется включение иммунодиагностических исследований для прогнозирования исходов заболевания, развития гнойных осложнений, определения показаний к назначению иммуномодулирующей терапии.

2. Для прогнозирования перехода первичной рожи в рецедивирующую следует учитывать:

• продолжительность первичной рожи более 17 суток;

• тяжелое течение заболевания;

• развитие гнойных осложнений в очаге воспаления;

• количество эозинофилов более 4%;

• нестабильность числа CD3+/HLA-DR+ клеток в крови;

• падение в крови числа CD4+ лимфоцитов к концу первой недели заболевания.

3. Косвенными признаками развития ближайших рецидивов при реце-дивирующей роже являются:

• уровень глюкозы в крови выше 5,5 ммоль/л;

• нестабильность CD3+/HLA-DR+ клеток в крови;

• рост числа В-лимфоцитов в крови на третьей неделе обострения, не сопровождающийся нарастанием уровня IgG.

4. Клинико-иммунологическими показаниями к применению полиоксидония при роже служат: абсолютные показания:

• развитие вторичных гнойных осложнений в ходе заболевания; относительные показания:

• первая неделя от начала первичной рожи при отсутствии угрозы рецидивов;

• буллезные формы кожных поражений;

• низкие показатели фагоцитарной активности в виде снижения спонтанных и стимулированных пиков люминолзависимой хемилюминесценции при первичной роже.

180