Автореферат и диссертация по медицине (14.00.09) на тему:Патогенетические особенности затяжных и тяжелых острых диарей и их терапия лейкофероном у детей раннего возраста

Р Г Б ОД

О ДЕК 1997

На правах рукописи

Головенко Марина Валерьевна

Патогенетические особенности затяжных и тяжелых острых диарей и их терапия ленкофероном у детей раннего возраста

14.00.09- Педиатрия

АВТОРЕФЕРАТ

диссертация на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

г. Алматы 1997г.

Работа выполнено в Казахском научно-исследовательском центра педиатрии и детской хирургии.

Научные руководители: д.м.н., профессор д.мн.

Официальные оппоненту:

Доктор медицинских наук, профессор, академик АЛ М

Кандидат медицинских наук, доцент

Р.С.Идрисоеа Р.Д.Аспетов

А.К.Мвшкеее Ш.З.Ибраеа

Ведущее учреждение, давшее отзыв о научно-практической ценности работы — Кыргызский научно-исследовательский институт акушерства и педиатрии

Защита состоится ЧЧ" о- 1997г. в_ч.

на заседании диссертационного совета Д 09.10.01 в Казахском научно-исследовательском центре педиатрии и детской хирургии (480010, Алматы, пр.Аль-Фараби, 146)..

С диссертацией можно ознакомитьс^в_библиотеке центра. Автореферат разослан Ч^' но&Ъ19Э7г.

Ученый секретарь диссертационного совета, доктор медицинских наук, профессор

о*

Ш.Н.Хусаинова

Актуальность проблемы. В современных условиях заболеваемость острыми кишечными инфекциями (ОКИ) в республике Казахстан, как и во всех Средне-Азиатском регионе, остается на высоких цифрах. Так, удельный вес детей с ОКИ в общей сумме больных инфекционными заболеваниями в 1996г. составил 21% и занял второе место после гриппа и ОРВИ.

Анализ летальных исходов у детей с ОКИ (В.КЛаточенко, 1992г.) показал, что все большая их доля смещается с острого периода болезни на более отдаленный. При этом, даже при успешном лечении острых проявлений болезни — эксикоза и инфекционного токсикоза, у части больных расстройства стула сохраняются длительно и часто приводят к повышению риска смерти от повторных ОКИ и ОРЗ. Причем риск смерти возрастает по мере увеличения продолжительности заболевания (Ю.Е.Вельтищев с соавторами, 1994г.) в связи с формированием затяжных или упорных, по классификации ВОЗ, диарей (УД).

Однако в отечественной литературе нат единого мнения о самостоятельности затяжных форм острых кишечных инфекций и выделении их в отдельную нозологическую форму. Не решены вопросы, уточняющие механизм развития этих состояний, нет четких описаний клинической картины исходов, методов лечения и профилактики, особенно у детей раннего возраста.

В зарубежных литературных источниках данная проблема рассматривается иначе. Так, в классификации ВОЗ 1986г. выделена отдельная нозологическая форма, названная 'упорной диареей' (УД). Ее представляют как эпизод диареи, предположительно инфекционной этиологии, который начинается как острая диарея, но продолжается не менее 14 дней, или 3 эпизода острой диареи в течении 2-х последних месяцев. По материалам ВОЗ и зарубежным литературным обзорам, посвященным диарейным заболеваниям, от 5 до 12% острых диарей переходят в упорные. При этом, по мнению ВОЗ, термин "упорные диареи* не следует распространять на такие хронические или рецидивирующие заболевания, как дискинезия кишечника, пищевая аллергия, мукозисцидоз, синдром мальабсорбции и прочие (Бюллетень ВОЗ, 1990г.).

По данным нашей клиники в Алматы и области до 15 — 16% случаев острых диарей переходят в затяжные или упорные, причем традиционные методы лечения при этом малоэффективны (ИАКозлов, М.В.Головенко, 1995г.). Особую актуальность данная проблема приобретает у детей раннего возраста.

В последние годы все более пристальное внимание уделяется иммунологическим методам лечения, как более эффективным, в том

числе и при кишечных инфекциях, в частности, и при упорных диареях. Среди препаратов, влияющих на иммунореактивность организма, в последнее время на одно из первых мест выходят интерфероны (X, р, у). Это обусловлено широким спектром их действия; антивирусным, антибактериальным (Р.Д.Аспетов, 1995г.; С.С.Григорян с соавт., 1991г.). Доказано их иммунокорригирующее воздействие на ранних этапах развития инфекционного процесса, до образования антител (И.Р.Зак, В.П.Кузнецов, 1992г.}, что дополнительно повышает интерес инфекционистов к их применению в клинической практике. Однако, до настоящего времени, с высокой эффективностью интерфероны использовались, в основном, при лечении вирусных гепатитов, менингитов и энцефалитов, лимфосаркоме, туберкулезе, гнойно-септических (сепсисе и пневмонии) заболеваниях у детей, сальмо-неллезной инфекции у взрослых.

В то же время спектр возможного клинического применения интерферонов в детской инфекционной патологии и при диареях в частности, изучен недостаточно. Работ, посвященных использованию интерферонов в клинике упорных диарей, в отечественной и зарубежной литературе, мы не встретили. Имеющиеся единичные работы, посвященные применению интерферонов при острых диареях, не удовлетворяют потребностям практического здравоохранения.

Высокая детская смертность, обусловленная упорными диареями, по мнению экспертов ВОЗ (научная группа ВОЗ, Бюллетень ВОЗ, 1990г.), обуславливает острую необходимость изучения некоторых аспектов клинической и лабораторной диагностики упорных диарей, механизма патогенетических нарушений и эффективности терапии, корригирующей эти нарушения.

Целью данного исследования было изучение клинико-иммунологических особенностей тяжелых острых и упорных диарей у детей раннего возраста, уточнение механизма формирования упорных диарей, выяснение эффективности и показаний к применению при данной патологии лейкоцитарного интерферона (лейкинферона).

Для достижения поставленной цели были сформулированы основные задачи исследования:

1. Изучить состояние некоторых иммунологических показателей и интерфероногенеза у детей с тяжелыми формами острых диарей.

2. Изучить особенности клинического течения упорных диарей у детей раннего возраста, их этиологию и факторы риска формирования патологии, а также состояние некоторых иммунологических показателей и эндогенного интерферона.

3. Дать патогенетическое обоснование необходимости применения лейкинферона при тяжелых острых и упорных диареях у детей раннего возраста, оценить эффективность терапии и разработать показания для его использования при данной патологии.

Научная новизна:

— выделены факторы риска развития и патогенетические механизмы формирования упорного течения диареи, вне зависимости от этиологии;

— впервые установлено, что у больных с затяжным течением диареи формируетсфиндром вторичного иммунодефицита и отмечена низкая продукци^идогенного интерферона;

— доказано, что длительность упорной диареи находится в зависимости от степени угнетения гуморального иммунитета и уровня эндогенного интерферона;

— доказано положительное влияние лейкинферона на динамику основных показателей, предложены схемы и дозы лечения лей-кинфероном тяжелых острых и упорных диарей у детей.

Практическая ценность работы:

1. Разработана схема лечения больных затяжными и острыми тяжелыми формами диарей иммуномодулятором лейкинфероном, длительность курса лечения и дозировка этого препарата.

2. Определен комплекс факторов риска, обуславливающих формирование упорных диарей, являющийся диагностическим спри-нингом этой патологии.

Основные положения, выносимые на защиту:

1. Упорные диареи формируются после эпизода ОКИ при наличии неблагоприятного преморбидного фона (гипотрофия, анемия, перинатальная энцефалопатия и искусственное вскармливание).

2. Тяжесть заболевания упорных диарей у детей раннего возраста обусловлена угнетением системы фагоцитоза, уровня эндогенного интерферона и дисбалансом субполуляции Т-лимфоцитов.

3. Терапия упорных диарей у детей раннего возраста должна базироваться на нормализации иммунорвакгивности организма.

Апробация работы.

Основные положения работы доложены на III Региональном Конгрессе падиаторов Центральной Азии и Турции (Апматы, сентябрь 1996г.), на заседании городского Апматинского общества пе-диаторов (май, 1996г.), на Республиканской конференции "Актуальные проблемы инфекционной патологии (апрель 1997г.).

Публикации.

По теме диссертации опубликовано 5 работ, вылущены методические рекомендации "Упорные диареи у детей* (Алматы, 1997г.).

Внедрение полученных результатов.

Разработаные рекомендации по применению лейкинферона внедрены в работу 1 ДИБ гАлматы и работу детской городской поликлиники №7 г.Алматы.

Теоретическое положения используются в учебном процессе на кафедре инфекционных болезней института усовершенствования врачей Государственного Казахского медицинского университета.

Объем и структура диссертации.

Диссертация изложена на /4<Р страницах машинописного текста. Состоит из введения, 4 глав, заключения, выводов, практических рекомендаций и списка литературы, включающего 245 источников (156 отечественных и 89 иностранных).

Работа иллюстрированна таблицами, 6 диаграммами, 3 выписками из историй болезни.

Материалы и методы исследования.

Для выполнения работы было обследовано 162 больных ребенка раннего возраста, поступивших в 1 ДИБ г.Алматы с жалобами на наличие диарейного заболевания. Данный контингент составил 2 группы: с острым течением ОКИ - 65 детей и 97 с затяжным или упорным течением. При подборе больных в группу УД тщательным анамнестическим опросом и методом пробных пищевых нагрузок выявились и исключались больные с пищевой аллергией, муковис-цидозом, фторичными ферментопатиями и дискинезией кишечника.

По тяжести состояния больные 2-х основных групп были подразделены на подгруппы; в первой группе с ОКИ их было две — тяжелой и средне-тяжелой формами заболевания, в группе УД — три: с тяжелым, средне-тяжелым и легким течением диарей.

Подразделение по возрастному ооставу в двух группах было примерно одинаковым: дети от 6 до 12 мес. составили 50 — 60%, вторым по численности были дети в возрасте от 0 до 6 мес. — примерно 30 — 35%, меньше всего было детей в возрасте от 18 до 24 мес. — 15 — 20%.

В группе больных ОКИ девочек было больше — 55,4%, тогда как в группе с УД преобладали мальчики — 51,5%. Данные показатели представлены в таблицах 1 и 2.

Из общей массы больных методом случайных цифр было выбрано 65 детей, которые получили терапию лейкинфероном (человеческим лейкоцитарным интерфероном): 20 больных с ОКИ и 45 — с УД. Остальные пациенты получили стандартную базисную терапию, служили группой сравнения.

В процессе выполнения настоящего исследования применен комплекс современных эпидемиологических, клинических, лабора-

Таблица №1

Распределение больных острыми диареями по этиологии, степени тяжести и методам терапии

Степень тяжести

Этология Тяжелое течение Средне-тяжелое Итого

Базисная Терапия Базисная Терапия аЬз/%

терапия ЧЛИ терапия ЧЛИ

Сальмонегшез 13 5 9 3 30/46

Гастроэнтероколит НЭ 5 3 4 2 14/21,8

Условнопатогвнная флора 1 — 7 2 10/15,5

Шигеллез 1 1 3 2 7/10,7

Эшерихиоэ — 1 2 1 4/6,2

ВСЕГО: абс.цифры 20 10 25 10 65

% 46,2 53,8 100

Таблица №2

Распределение больных упорными диареями по этиологии, степени тяжести и методам терапии

Степень тяжести

Этиология Тяжелое Средне- Легкая Итого

тяжелая

Базис- Тера- Базис- Тера- Базис- Тера- аЬз / %

ная пия ная пия ная пия

тера- ЧЛИ терапи ЧЛИ тера- ЧЛИ

пия я пия

Сальмонеллеэ 6 6 13 7 5 5 42 /43,3

Гвстрознтеро- 3 3 9 3 3 3 24 / 24,7

колит НЭ

Условнопатогвн- 2 2 4 2 1 1 12/12,8

ная флора

Шигеллез 2 2 2 2 — — 8/8,2

Эшерихиоэ 2 2 1 1 3 2 11/12

ВСЕГО:

вбс.цифры 15 15 29 15 8 15 97

% 30,9 45,4 23,7 100

торных, некоторых иммунологических методов и определение уровня эндогенного интерферона.

Клинико-лабораторные и иммунологические исследования проведены у всех 162 больных. Определение уровня интерферона у 95 пациентов, до и после курса терапии лейкинфероном.

Изучение клеточного иммунитета включало следующие методики:

1. Метод комбинированного розеткообраэования (Т.И.Гришина и Ст.Мюллера, 1978г.).

2. Содержание регуляторных субпопуляций Т-лимфоцитонов определяли методом теофиллинзависимого Е-розеткообразования (ЫтайЬиМаН, 1978г.).

3. Тест восстановленного нитросинего тетразолия (ИСТ — тест), модификация КАВойткввич, 1977г.).

4. Интерфероновая реакция лейкоцитов (ИРЛ) (В.П.Кузнецов с соавтр. в модификации Р.Д Аспетова, 1991г).

Полученный цифровой материал обработан общепринятыми Методами вариационной статистики с вычислением средних арифметических (М), средних квадратичных отклонений (с), средних квадратичных ошибок (т). Достоверность различных показателей определяли с помощью критерия Стьюдента, определения коэффициента парнойкорреляции Спирмена (г).

Результаты собственных исследований:

Нашими исследованиями было выявлено, что у всех больных группы ОКИ диарея была инвазивной, В этиологической структуре ведущее место принадлежало сальмонеллеэной инфекции — 46%, затем в порядке убывания: условно-патогенная флора — 15,5%, ши-геллез — 10,7% (низкий уровень мы связываем с ранним возрастом пациентов), эшерихиоз — 6,2%. Этиологическая диагностика проводилась общепринятыми и у части больных (17%) серологическим (РПГА) методами. Тем не менее, у некоторых больных (21,6%) этиологическую причину выявить не удалось. Вместе с тем, у данных больных определялись все клинические и лабораторные признаки инфекционного процесса, т.е. диарея имела инвазивный характер, поэтому оконечный клинический диагноз был сформулирован как гастроэнтерокопит неустановленной этиологии (таблица №1).

В группе упорных диарей желудочно-кишечная форма сальмо-нвллеза также занимала лидирующее место — 43,3%,условно-патогенная — 12,8%, шигеллез был выявлен у 8,2% больных. Отличительной особенностью было то, что здесь доля заболеваний с нерасшифрованной этиологией была несколько выше, чем у группы ОКИ — 36,7%, что мы объясняем тем, что до момента поступления в

стационар заболевание уже протикало около недели и зачастую эти больные получили к моменту обследований курс антибактериальной терапии.

Проведенные нами исследования группы острых диарей выявило следующее. Все наблюдаемые случаи острой диареи начинались в течении 1-2 суток, протекали с выраженными симптомами интоксикации, с проявлениями гастроэнтероколита, с наличием симптомов эксикоза и при тяжелом течении и токсикоза I — II степени. Бактериальная природа заболевания диагностирована более чем в 70% случаев.

Нами изучалась эффективность лечения интерфероном в сравнении с базисной терапией у больных ОКИ. Оценка проводилась по длительности основных клинических симптомов и некоторых иммунологических показателей, включая определение уровня интерферона в сыворотке крови больных до введения препарата и по окончании курса терапии.

Базисная терапия инвазивной диареи включала в себя энте-ральное назначение антибиотиков. В их число входили: левомицетин у 11% больных, гентамицин — 42%, канамицин — 38% и у 9% — различные антибиотики группы цефапоспоринов,1/3 пациентов подгруппы с тяжелым течением ОКИ получили 2 антибиотика — парентерально и через рот. Антибиотики назначались в обычной возрастной дозировке. Курс до 5 дней был у 40%, от 5 до 7 дней — у 45%, от 1013 дней у 15%.

Кроме антибиотикотерапии, больные получали различные ферментные препараты, эубиотики, по-синдромную терапию, например при гемоколитах, при токсикозах с целью нормализации гемодинамики. 100% больных получали оральную регидротацию.

Назначение человеческого лейкинферона (ЧЛИ) проводилось методом случайной выборки на фоне симптоматической и регидра-тационной терапии, без включения антибактериальных препаратов.

Лейкинферон (ЧЛИ) — нативный препарат человеческого интерферона и других цитокинов, синтезированных лейкоцитами из крови клинически здоровых доноров. Препарат произведен в НИИ им. Н.Ф.Гамалеи, АМН России.

Лейкинферон вводили внутримышечно на 2 мл 0,9% физиологического раствора по 10.000 МЕ/кг 1 раз в сутки через 48 часов. Курс при средне-тяжелых формах составил 2 инъекции, при тяжелых от 1 до 3 инъекций.

Анализируя клинические данные мы выявили, что на высоте заболевания характер стула отражал преимущественное поражение толстого кишечника: обильный, обводненный, со значительным ко-

Таблица .№3

Показатели ИРЛ у больных острыми и упорными диареями в зависимости от схемы лечения.

Показа- Схема Период Острые диареи Упорные диареи

тель терапии болезни Тяжелое Средне- Тяжелое Средне- Легкое

течение тяжелое течение тяжелое течение

П=30 п=35 п=30 п=40 п=30

Базисная 1 6,5±1,1 10,8±1.4 5,1±1,5 1 5,3±0.4 8,2±1,3

терапия 2 14,3±1,8 24,3±2,5 12,б±1,6 14,7±1.2 18,7±0,7

ИРЛ Р <0,02 <0,05 < 0,02 < 0,01 <0,05

Терапия 1 6,3±0,8 12,6±2.0 3,5±2,4 6,0±1,4 6,3±2,0

ед/мл ЧЛИ 2 48,214,5 42,3±3,7 38,0±4,9 43,4±2,8 32.4±4,1

Р <0,01 <0,01 < 0,01 < 0.01 < 0,01

1—До лечения. 2 — После лечения. р — Степень достоверности.

личеством каловых масс желтого, желто-зеленого или коричневого цвета, зачастую с примесью слизи в виде тяжей или комочков, у 56,7% больных отмечалась примесь крови в стуле. Гемоколиты были обусловлены сальмонеллезом (64,5%), эшерихиозом (23,7%) или кишечными инфекциями неустановленной этиологии — 11,8% случаев.

При сравнении продолжительности основных клинических симптомов у больных, получавших различную терапию, мы выявили, что в подгруппе с тяжелым течением заболевания у больных на стандартной базисной терапии симптомы интоксикации определялись 12,6±0,5 дня, тогда как на терапии ЧЛИ вдвое короче — 6,0±1,2 дня. На фоне лечения ЧЛИ раньше нормализовалась температура — на 3,9±0,4 день против 5,9±0,5 на базисной терапии; длительность диареи сократилась с 12,8+0,9 до 7,2+0,5 дня, гемоколит купировался вдвое быстрее — 6,8± 1,3 дня на фоне базисной терапии и 3,5±0,4 дня при терапии ЧЛИ. В целом, тяжесть состояния при использовании стандартных методов лечения сохранялась до 6,8±1,1 дня и 3,8+1,0 (Р<0,001) при лечении лейкинфероном.

Продолжительная динамика при терапии ЧЛИ отмечена и в изменениях гемограммы — нейтрофиллез исчезал на 6,2+1,0 день, тогда как при базисной терапии только на 10,8±1,5 день. Нормализа-циякопрограммы наступала при лечении лейкинфероном на 8,3+1,2 день, а при базисной терапии только на 12,8±1,7 день (Р<0,05). В целом, при использовании ЧЛИ нами выявлена выраженная достоверная положительная динамика практически всех основных клинических симптомов и лабораторных показателей у больных с тяжелым и средне-тяжелым течением ОКИ.

При изучении некоторых показателей клеточного иммунитета и уровня эндогенного интерферона, мы выявили, что при острых кишечных инфекциях общее количество Е-РОК, как в относительных, таки в абсолютных показателях было снижено, независимо от тяжести процесса. Относительно низкое содержание субпопуляции Т-хелперов было более выражено при тяжелом течении заболевание и индекс ТхГГс у больных с тяжелыми формами ОКИ был значительно сдвинут в сторону преобладания Т-супрессоров, с малой динамикой в периоде реконвалесценции. Показатели его были 1,5+0,2 при средне-тяжелом течении и 1,2±0,1 при тяжелом. Фагоцитарный резерв, как отражение функционально-метаболической активности нейтро-филов и состояния фагоцитарной системы, также был снижен и это снижение коррелировало со степенью тяжести состояния.

Особый, интерес для нас представляло определение содержания эндогенного интерфеона в остром периоде болезни. Его уровень был снижен, причем самое максимальное снижение было в подгруппе с тяжелым течением — 3,5+0,8 ед. в реакции ИРЛ.

Таким образом, во всех случаях острых диарей у детей раннего возраста имело место нарушение клеточного иммунитета, регупя-торных субпопуляций Т-лимфоцитов, а также снижение функциональной активности нейтрофилов и фагоцитарного резерва. Отмечено выраженное угнетение выработки эндогенного интерферона, коррелирующее со степенью тяжести. Полученные результаты явились основанием к назначению иммунокорректора интерферона.

При сравнении иммунологических показателей подгрупп с различными видами терапии, выявлено, что базисная терапия не обеспечивала достоверной положительной динамики уровня ИРЛ, Т-лимфоцитов, баланса Субпопуляций и фагоцитарной функции. У больных, получивших ЧЛИ, динамика иммунологических данных была куда более значительной. Е-РОК при тяжелом течении ОКИ увеличивался с 40,5+3,0 до 67,3+1,2% (Р<0,05), уровень Тх в абсолютных и относительных показателях увеличивался почти вдвое — с 20,8+1,5 до 40,1+0,6%; количество Тс, наоборот достоверно понизилось с 19,9±2,0 до 13,2±1,5% (410±135 до 241±69) в 1 мкл. и соотношение Тх/Тс возросло более чем в 2 раза. Отмечалась выраженная активация функции нейтрофилов, НСТ-тест возрастал после лечения в 2,3 раза (Р<0,001). Уровень ИРЛ после курса интерфероном, повысился по сравнению с базисной терапией, в 4-8 раз. Так, больные с тяжелым течением ОКИ при использовании базисной терапии показали динамику ИРЛ с 6,5±1,1 при поступлении и 14,3±1,8ед/мл в период реконвалесценции; при терапии ЧЛИ эти показатели были соответственно 6,3±0,8 и 48,2±4,5 ед/мл.

Таким образом, нами выявлено, что при ОКИ имеются определенные иммуносупрессивные изменения уровня Т-лимфоцитов и ИРЛ. Клинически они реализуются в удлинении основных клинических симптомов заболевания и коррелируют со степенью тяжести. Сопутствующая патология является способствующим фактором к их развитию. Базисная терапия, с включением антибиотиков, достоверной нормализации этих показателей не дает. Применение ЧЛИ по предлагаемой схеме сокращает в 1,5-2,4 раза длительность токсикоза. гипертермии, дистального колити. гемоколита и приводит к выраженному достоверному изменению некоторых иммунологических показателей и уровня эндогенного интерферона в сторону их нормализации.

При анализе клинических и лабораторных данных больных с упорными дизреями, мы получили следующие результаты.

В зависимости от частоты, длительности и выраженности основных симптомов упорной диареи, больные данной группы были поделены на три подгруппы: 1-е тяжелым течением (30 детей), 2 — средне-тяжелым (44 ребенка) и 3 — легким (23 человека). По 15 больных из каждой подгруппы получили курс интерферонотерапии, остальные служили группой сравнения. Дозировка лейкинферона была аналогичной группе ОКИ, но курсы были длительнее: от 2 до 4 инъекции при средне-тяжелом течении, от 3 до 5 инъекции при средне-тяжелом и от 4 до 8 инънкции при тяжелом. Препарат также вводился парентерально с интервалом в 48 часов.

При изучении сопутствующей патологии в данной группе, выявлено, что у 97 больных упорной диареей в совокупности имелось 175 таких заболеваний, как экссудативно-катарральный диатез, анемия I и II степени, гипотрофия I, II и III степени, перинатальная энцефалопатия, дисбактериоз кишечника. Индекс сопутствующей патологии составил 2,6. Прослеживалось нарастание степени анемии и гипотрофии по мере увеличения тяжести начальных проявлений кишечной инфекции и длительности упорной диареи. Частота ПЭП у больных данной группы составляла 52,6%, наиболее значителен процент данной патологии был в 1 подгруппе — 70%.

Основные осложнения и сопутствующей П1ТОЛОГНЯ в группах вольных с острыми и упорными диареями

49,50%

9,70%

Е

38.70%

55,40% 53,60%

45,20%

33,70%

1в,10%

гипотрофии

пэп

анемии

ЭКД

□ Острые диареи СЗУпорные диареи

При описании клинической картины мы определили, что на высоте заболевания характер стула отражал поражение тонкого кишечника: обильный, обводненный, с небольшим количеством каповых масс желтого, зеленоватого или бурого цвета, с большим количеством свободной воды и иногда с примесью слизи в виде тяжей. У

53,1% больных б стуле на протяжении 7,5±1,3 дня наблюдалась примесь крови: Гемоколит, как и при острых диареях, соответствовал степени тяжести. В копрограмме с течением длительности заболевания воспалительные изменения уменьшались ферментативные изменения и нарушение всасывания свободной воды. У 1/5 больных наблюдалась однократная или повторная рвота, у 60% — метеоризм

Анализируя длительность основных клинических симптомов в трех подфуппах УД в зависимости от методов лечения, мы выявили, что длительность токсикоза и эксикоза самая продолжительная была в подгруппе с тяжелым течением 4,8±0,7 дня, а самая короткая — при легкой форме УД — 2,510,8 дня. В целом симптомы интоксикации при использовании базисной терапии у больных с тяжелым течением удерживались 16,3±0,8 дня, а пригтерапии ЧЛИ — 10,911,0 дня Лихорадка регистрировалась 11,8+0,8 дня, при базисной терапии и 7,1±0,9 дня при назначении ЧЛИ. В опытной группе рвота исчезала раньше на 1,5 дня,частота стула сокращалась на 5,5-6 дней, симптомы дистапьного колита купировалась за 7,9±1,3 дня против 12,6+0,8 дней. На 4,0±0,5 дней раньше при терапии лейкинфероном исчезал нейтрофилпез и на 6.0± 1,1 день быстрее нормализовались изменения в копрограмме. Самое выраженное сокращение продолжительности клинической симптоматики УД получено при лечении лейкинфероном легких форм. Здесь по всем клиническим показателям сокращение сроков наступало в 2 и более раза. Бее полученные показатели достоверны Р>0,05 и выше.

При исследовании некоторых иммунологических показателей определено, что общим для всех трех подгрупп УД было снижение обсолютного и относительного количества Т-лимфоцитов, пропорциональное тяжести заболевания. Максимальным снижение было в 1 подгруппе —- 30,913,2%, после курса базисной терапии количество повышалось, но не достоверно — 47,412,4%, при использовании ЧЛИ отмечался подъем с 29,412,6 до 56,310,95% (Р>0,001). Причем наибольшая динамика отмечалась при средне-тяжелом течении: 35,8-1,8% до лечения и 60,811,2 после.

У всех больных с УД отмечен дефецит хепперной субпопуляции (Е-РОК-ТФР), более выраженный в подгруппах со средне-тяжелым и тяжелым течением заболевания. При использовании базисной терапии прирост данного показателя отмечался только в подгруппе с легким течением и практически не менялся в двух остальных При применении ЧЛИ показатель достоверности возрастал во всех 3-х подгруппах, с 21,5+1,7% до 34,3+1,2 при тяжелом течении

Динамика основных клинических показателей при острых формах ОКИ в зависимости от методов лэчония (в днях).

12.»

ГУп,

тяжелые формы оки 14.3

10.2

4,1 4.7

2,5

га

10.1

12,9

«I

«Л

И

1.3

с-мы лихорад- рвота частый дист. нейтро- лат.изм. в инт-ции ка стул колит филлез копрогр.

средне-тяжелые формы оки

в,4

3'6 3'7 ^ 2,8 2,7 18

I, Г7Пп!пзп1, г^ЪяЬд!,

6,8 6,7

ГТп.

„ 1 в,5 6,2

с-мы лихорад- рвота частый дист. нейтро- патол. интоксик ка стул колит филлез изм.В

копрогр.

111БАЗКСИАЯ ТЕРАПИЯ ПТЕРАПИЯ С ЧАИ

Динамика основных клинических показателей при различных формах УД в зависимости от методов лечения (в днях). .

'18.;

тяжелые формы уд 20.2

21,9

10.8 11.8

7,1

5,5

3,6

13.9

13.7

в.9

5,2 Т|

9.1

15.2

С-МЫ ЛИХОРАДКА РВОТА ЧАСТЫЙ СТУП ГЕЦОПОЛЯТ . НЕЙТРО- ПАТОЛ.ЮИ. В

ИНТОКСИКАЦИИ

ФИЛЛЕЗ КОПРОГР.

14,5

средне-тяжелые формы уд 18,5

19,1

8,2

10.4

4.8 5,1

3,1

12,3

11,4

7,8 78

3,2 1»

14,5

С-МЫ ЛИХОРАДКА РВОТА Ч',СТЫЙ СТУЛ ГЕЫОПОЛХТ НЕЙТРОФИЛ. (1АТ0Л.ЮИЕН. КНТОКСИКАД К КОПРОГР.

в базисная терапия отерапия счли

Таблица №4

Динамика относительных значений некоторых показателей иммунитета у больных УД в зависимости от методов лечения

Форма тяжести Метод лечения Период болезни Некоторые иммунологические показатели

Е-РОК Тх Тс ТхЯс НТС спонт нет стимул. ФР

Тяжело» течение УД Базисная терапия 1 30,9±3,2 20,6±1,7 21,4±2,1 1.Ш.2 4,3±0,7 в,5±1,1 0,7±0,5

2 47,4±2,4 18,5±1,4 20,1±2,2 1.0*0.1 5,0±0,б 7,5±1,1 1,3±0,3

Р и/д н/д н/д н/д н/Д н/Д <0,05

Терапия ЧЛИ 1 29,4±2,6 21,5±1,7 21,3±1,8 1,0±0,3 4,5*0,4 6,8±0,8 1,1*4*3

2 56,3±0,95 34,3±1,2 14,2±1,2 2,3*0,1 13,а±1,2 15,е±1,о 4,3±0,2

Р <0,01 <0,05 <0.05 <0,01 < 0,001 <0,01 <0,001

Средне-тяжелое УП Базисная терапия 1 36,3±2,5 20,7±1,5 15,8±3,5 1,5±0,2 4,2±0,7 е,9±1,1 2,3*0,5

2 46,7±3,8 18,8±1,8 13,8±1,9 1,2*0.1 5,1±0,8 7,2±0,7 2,6*0,3

Р н/д н/д н/Д н/д н/д н/д н/д

Терапия ЧЛИ 1 35,8±1,8 18,5±2,1 16,8±2,7 1,05±0,2 4,5±0,7 6,5±1,3 2,2±0,5

2 60,8±1,2 31,9±2,б 14,0±1,5 2,2±2,0 15,1*0,8 17,2±0,7 4,5*0,8

Р <0,01 <0,05 Н/д <0,05 <0,01 <0,01 <0,01

Легкое течение УД Базисная терапия 1 35,8±3,1 18,9±1,5 21,4±2,1 1,6±0,8 • 4,4*0,5 - "6,5*0,6 2,1±0,6

2 48,б±4,9 2б,0±1,6 18,3±3,7 1,25±1,0 8,3±0,5 е,з±1.о » 4,3*0,4

'Р н/д <0,05 н/д н/д <0,05 н/Д <0,01

Терапия ЧЛИ >1 34,9±3,2 21,5±1,8 21,е±1,з 1,1±0,25 6,1±1,5 6,0±1,7 2,8±0,6

2 57,4±2,4 39,6±1,4 13,6±1,0 2,8±0,3 17,з±1,а 15,6*0,4 4,2±0,2

/Р <0,05 <0,05 <0,05 <0,01 <0,01 <0,01 <0,01

1 — До лечения. 2 — После лечения. р — Степень достоверности.

Относительное и абсолютное содержание Т-супрессоров (Е-РОК-ТФЧ) при упорных диареях в целом было достоверно повышено, повышение коррелировало со степенью тяжести: 21,4±2,1% при тяжелом течении, 15,8+2,5% при легком. На фоне базисной терапии значимого снижения Тс достигнуто не было. Эти изменения получены после курса интерферонотерапии: 21,3±1,8% до лечения, 14,110,9% после (Р<0,05).

Соотношение Тх/Тс посла интерферонотерапии резко возрастал с 1,0±0,3 до 2,3±0,1 (Р<0,05), т.е. приходит к норме, тогда как после базисной терапии достичь достоверного его увеличения не удавалось.

Использование лейкинферона стимулировало фагоцитарную функцию нейтрофипов, подтверждением этого явилось изменение показателей НСТ-теста и фагоцитарного резерва. Так, в подгруппе с тяжелым течением спонтанный НСТ-тест возрастал с 4,5±0,4 до 13,8+1,2; при легком течении с б, 1+1,5 до 17,3+1,8%. В 2 с лишнимра-за повышался фагоцитрный резерв: с 1,1±0,3до 4,3±0,2при тяжелом течении, с 2,8+0,6 до 4,2+0,2 при легком (Р<0,05 и выше).

Снижение ИРЛ при упорных диареях было более выраженным, чем при ОКИ и коррелировало с точением и исходом болезни. Исходно самый высокий уровень ИРЛ был определен в подгруппе со средне-тяжелым течением острых диарей, з самый низкий — с тяжелым течением упорных диарей: 12,4±3,1 и 4,5±2,4 ад/мл соответственно. Присравнении двух схем лечения оыяэлено, что на фоне базисной терапии отмечалось незначительное повышение ИРЛ, но в Большинство случаев прирост на был достоверным. После использования ЧЛИ уровень ИРЛ возрастал с 3,5±1,5 вд/мл до 29,9±2,8 ед/мл (Р<0,001) (5,1+0,8 ед/мп и 12,8+4,3 ед/мп соответственно при базисной терапии).

Таким образом, выявленные наш клинические и иммунологические изменения свидетельствуют о формировании у больных с УД вторичного иммунодефицита вслвдствии длительного влияния токсинов на иммунокомпетентные органы, что согласуется с данными А.Ф.Блюгера, 1980; А.Лебедова с соавт., 1990 и других. Таким образом, длительность течения упорных диарей и обусловлена формированием вторичной иммуносупрессии, которая находится в прямой зависимости от течения ( форма тяжести заболевания) и исходов заболевания ( остроты процесс). У больных развивается порочный круг — длительность заболевания, ее тяжесть, нерациональная ан-тибиотикотерапия способствуют развитию иммунодефицита, а он, в свою очередь, определяет длительность заболевания. Прервать этот

порчный круг, особенно в случаях УД, возможно только методами иммунокоррекции. Особенно стииммунобиологических свойств интерферона позволили рекомендовать его в качестве иммуномодуля-тора при заболеваниях бактериальной природы, так как на нашем материале показано, что в основе упорных диарей и эпизодов ОКИ лежала патогенная бактериальная флора.

Использование лейкинферона по предлагаемым схемам при острых и упорных диареях различной этиологии у детей раннего возраста способствует, по материалам наших исследований, скорейшему купированию клинической симптоматики, сокращению периода интоксикации, лихорадки, сокращению сроков диареи и гемо-колита, а в конечном итоге почти вдвое сокращает время стационарного лечения и соответственно его стоимость. Помимо клинического эффекта, препарат активирует систему интерферона, востанавли-вает нормальный уровень Т-лимфоцитов и соотношение регулятор-ных субпопуляций, нормализует фагоцитарную функцию нейтрофи-лов, что ясно прослеживается на нашем материале.

Выводы

1. Тяжелые формы ОКИ сопровождаются изменениями иммунного статуса: кратковременным (не более 10 суток) снижением относительного и абсолютного числа Т-клеток (91,3% больных), нарушением соотношения регуляторных Т-клеток (100%), умеренным угнетением фагоцитарной системы (84%) и транзиторным снижением уровня эдогенного интерферона (62,3% больных).

2. Упорные диареи являются синдромальным диагнозом'диа-рейных заболеваний и наблюдаются у 19,0% больных кишечными инфекциями, независимо от этиологического фактора.

3. Фактором риска развития упорной диареи является высокая частота сопутствующей патологии (в 1,2 раза выше, чем при ОКИ); отличием от ОКИ — длительность заболевании (более 14 дней), стул с большим количеством свободной воды, преобладание нейтропении в гемограмме (у 63,7%), стойкая супрессивная направленность клеточного иммунитета, значительное (в 6-6 раз, по сравнению с ОКИ) и длительное снижение уровня эндогенного интерферона.

4. Упорные диареи формируются при значительном (ниже 4,8 ед/мл) снижении уровня эндогенного интерферона крови, длительном дефиците (более 15,2 суток) Т-кпеток« выраженном угнетении системы фагоцитоза у детей раннего возраста.

5. На основании выявленных отклонений иммунологической реактивности и дисбаланса эндогенного интерферона у детей раннего возраста с упорными диареями обосновано назначение комплексного иммунокорригирующего препарата — лейкинферона в дозе 10.000 МЕ/кг парентерально через 48 часов курсами от 2 до 5 инъекций в зависимости от тяжести состояния.

6. Эффективность патогенетически обоснованной терапии лай-кинфероном доказана снижением длительности диарейного синдрома на 3-7 дней, длительность пребывания в стационаре на 5,6 дней, по сравнению с базисной терапией.

Практические рекомендации.

1. Для скрининга УД предлагаем комплекс факторов: возраст, наличие инфекционного синдрома наряду с кишечными проявлениями, на предшествующие инфекции, особенно кишечные, лечение антибактериальными препаратами, сопутствующую патологию (гипотрофию и анемию), тип вскармливания.

2. В качестве диагностического критерия определения формирования упорной диареи предлагаем определение соотношения субпопуляций лимфоцитов — Тх/Тс. Его величина "1,3 и ниже свидетельствует о формировании затяжного процесса.

3. В качестве иммуномодулирующего средства предлагаем препарат человеческого лейкоцитарного интерферона для инъекций, доза 10.000 МЕ/кг 1 раз в сутки через 48 часов: при тяжелых острых диареях не более З-б инъекций на курс, при упорных диареях в зависимости от тяжести и длительности заболевания от 3 до 8.

Список работ, опубликованных по теме диссертации

1. «Актуальные проблемы детской инфекционной патологии в Республике Казахстан»// Журнал «Здравоохранение Казахстана», 1995г., №1, стр.3-5 (соавт. Идрисова Р.С-., Азмаметова Г.К.).

2. «Эффективность парентерального применения человеческого лейкоцитарного интерферона при тяжелых формах кишечных инфекций и упорных диарей у детей»// Сборник Алматинского Государственного медицинского института «Инфекционные болезни», Алматы, 1995г., стр. 132-135 (соавт. Козлов J1A.).

3. «Применение интерферонов в детской инфекционной патологи и»//Жу риал «Педиатрия и детская хирургия Казахстана», 1996г., № 2-4, стр. 18-22.

4. «New approaches in therapy of steady diarrhea at children of early ages»// Fourth Regional Congress of pediatrists of Central Asia and Turkey with international participation. Baku, 21-25 September 1997, page 102 (co-auth. R.S. Idrisova).

5. «Упорные диареи у детей»// Методические рекомендации МЗ РК, 1997г., стр. 1-26.

Головенко Марина Валерий кызы

«Узак жэне ауыр жедел дамитын диареянын патогенетикалык ерекшел!ктер1, жэне оны сэбилерде лейкинферонмен еледеу»

(14.00.09- Педиатрия) КАНДИДАТТЫК ДИССЕРТАЦИЯСЫНЫН ТУЖЫРЫМЫ

Жумыс узак, немесе ВОЗдын аныктауы бойынша, табанды диарейдЫ клиника-иммунологикалык

ерекшел1ктерЫе арналган.

Зерттесу максаты табанды диарейдЫ патогенездж калыптасу тетепн, осы патологияда лейкинферонды колдануга болатынын жэне тимдтИн аныктау.

Клиника-иммунологиялык корсетюштерд1 жэне ауру сэбилерд|'н эндогендт интерфероннын денгей|'н зерттеу непзнде табанды диарейдш патогенез непзЫде екЫшелт иммунодефицит синдромынын калыптасуы болады, сондыктан лейкинфероннын иммундык корректор рел'нде пайдалану патогенетикалык дурыс.

ЕмдеудЫ ею сулбеан (схемасын): непздш стандарттык жэне лейкиферонды салыстыру аркылы усыпылгаш дэрмн ти1мдтИ дэлелдендК Эд1е унемд1, 30-35 %-ке аурулардын стационарда болуын кыскартады, табанды диарейд1 емдеу ушш кымбат антибиотектерд! пайдаланудык кажет1 жок.

Marina V. Golovenko

«Pathogenous features of steady and seriously acute diarrheas and its treatment by leukinpherono at children of early ages»

(14.00.09- Pediatrics)

for the degree of the candidate of medical science SUMMURY

The Essay is dedicated to clinical-immunoiogical features of prolonged diarrheas or by International Organization of Healthcare definition to steady diarrheas. The aim of the researches were to clear up the mechanics of pathogenical forming of steady diarrheas, to find efficiency and to prescript usage of leukinpherone at this pathology. On the base of clinical-immune features researches and level of internal interpherone at children of early ages were elucidated the following: on the base of pathogeny of steady diarrheas underlies syndrome of secondary immune-deficit and that is the reason why usage of immune corrector leukinpherone is proved pathogenically. The efficiency of the suggested immune corrector leukinpherone was proved by comparison of two methods of therapy: general method and method of using leukinpherone.

Duration of staying in the hospital is shorting on 30-35 % by using this method, also within the treatment of steady diarrheas it excludes usage of expensive antibiotics.