Автореферат и диссертация по медицине (14.03.03) на тему:Патогенетические особенности воспалительного процесса при ремиссии и обострении вторичного хронического пиелонефрита у детей

На правах рукописи

Пекарева Наталья Аркадьевна

ПАТОГЕНЕТИЧЕСКИЕ ОСОБЕННОСТИ ВОСПАЛИТЕЛЬНОГО ПРОЦЕССА ПРИ РЕМИССИИ И ОБОСТРЕНИИ ВТОРИЧНОГО ХРОНИЧЕСКОГО ПИЕЛОНЕФРИТА У ДЕТЕЙ

14.03.03 - патологическая физиология 14.01.08 - педиатрия

АВТОРЕФЕРАТ диссертации на соискание ученой степени доктора медицинских наук

2 2 СЕН 2011

Новосибирск — 2011

4853620

Работа выполнена в Учреждении Российской академии медицинских наук Научный центр клинической и экспериментальной медицины Сибирского отделения РАМН (Новосибирск) и ГОУ ВПО Новосибирский государственный медицинский университет Мин-здравсоцразвития РФ.

Научные консультанты:

доктор медицинских наук,

профессор Трунов Александр Николаевич

доктор медицинских наук,

профессор Белоусова Тамара Владимировна

Официальные оппоненты:

доктор медицинских наук,

профессор Цырендоржиев Дондок Дамдинович

доктор медицинских наук,

профессор Куликов Владимир Павлович

доктор медицинских наук,

профессор Карцева Татьяна Валерьевна

Ведущая организация:

ГОУ ВПО Сибирский государственный медицинский университет Минздравсоцразвития (Томск)

Защита диссертации состоится « ^К» 2011 г.

в 10 часов на заседании диссертационного совета Д 001.048.01 в Научном центре клинической и экспериментальной медицины СО РАМН, по адресу: ул. Тимакова 2, г. Новосибирск, 630117. Тел/факс (8-383)333-64-56.

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке Научного центра клинической и экспериментальной медицины Сибирского отделения РАМН, г. Новосибирск

Автореферат диссертации разослан «

2011 г.

Ученый секретарь диссертационного совета доктор биологических наук

Пальчикова Н.А.

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

Актуальность проблемы. Одной из важнейших медико-социальных проблем России, решение которой необходимо для реализации национальной стратегии повышения качества здоровья нации, являются исследования патогенеза ряда широко распространенных заболеваний у детей и разработка новых, патогенетически обоснованных, подходов к их диагностике и лечению (Голод Е. А., Кирпатовский В. И., 2006; Бирбкова Т.В.., Солдатова И.Г., Володин Н.Н., 2007; Бондаренко С.Г., 2007).

Одним из таких патологических процессов, распространенность которого среди детей остается на достаточно высоком уровне и не имеет тенденции к снижению, является хронический пиелонефрит. Так, по данным Новосибирского областного информационно-аналитического центра, одно из первых мест в струюуре общей заболеваемости у детей занимают инфекции мочевой системы, а частота пиелонефрита за последние 5 лет увеличилась с 34,6% до 47,4% (в 1,4 раза). Кроме того, по мнению многих исследователей, в последнее время хронический пиелонефрит у детей претерпевает патоморфоз, что затрудняет своевременную его диагностику и лечение, приводит к увеличению частоты хронизации патологического процесса (Чеботарева Н.В., Бобкова И.Н., 2006; Бирбкова Т.В. и др., 2007; Бондаренко С.Г., 2007; Agras К., et all, 2007).

В настоящее время к этиологическим факторам, приводящим к возникновению и развитию хронического пиелонефрита, прежде всего, относят энтеробактерий (эшерихии, клебсиеллы и др.) и энтерококков, а одним из патогенетически значимых механизмов колонизации почек является их транслокация из кишечного тракта. Таким образом, рассматривая механизмы возникновения пиелонефрита, можно говорить об эндогенной природе его развития и рассматривать данный процесс как результат бактериально-гостальных взаимоотношений, в которых значимую роль играют генетически обусловленные «фенотипические» характеристики микроорганизмов, общая резистентность макроорганизма и влияния внешних экологических и ксенобиотических факторов (Голод Е. А., Кирпатовский В. И.. 2006; Rytlewska М. et al., 2005; Chassin С. et al., 2006; Weng T.I., et al., 2006).

Многие исследователи широкое распространение процессов хронизации пиелонефрита у детей связывают с воздействием неблагоприятных экологических факторов, несвоевременным и неадекватным лечением острых инфекционно-воспалительных процессов, развивающихся на фоне иммунной недостаточности, несовершенного иммунного ответа макроорганизма на возбудителей, обладающих слабо иммуногенными свойствами. Тем более что эшерихии относятся к условно-патогенной микрофлоре с низкоиммуногенными свойствами и обладают эволюционно сформировавшейся способностью «ускользать» из-под контроля иммунной системы (Трунов А.Н. и др., 2002; Казеко Н. И. и др., 2006; Rytlewska М. et al., 2005; Chassin С. et al., 2006).

В научной литературе представлено достаточно большое число публк каций, посвященных изучению различных иммунопатофизиологически: аспектов реагирования организма при остром пиелонефрите и обострении его хронической формы, которые проводились в течение последних Ъ лет и были посвящены изучению нарушений гуморального и клеточной иммунитета на местном и системном уровнях. В последние годы такол рода исследования были направлены на изучение цитокиновой регуляци) иммуновоспалительного процесса (Журавлев В.Н. и др., 2006; Казеко Н. И и др., 2006; Рагшак1 Е., РарасЬпзЮи К, "Мпп 11.М. ег а1., 2005; Zajaczkowsk; М., В1ешаз В. е1 а!., 2006).

Однако научных исследований, посвященных сравнительному анализ; выраженности деструктивно-воспалительного и иммунных процессов н; системном и местном уровнях в патогенезе вторичного хронического пие лонефритау детей при клинимо-лабораторной ремиссии заболевания, прак тически не проводилось. Частота патологии органов мочевыделительноГ системы в структуре общей заболеваемости детей, частота хронизации маломанифестное течение позволяет считать актуальным дальнейшее уг лубленное изучение патогенеза вторичного хронического пиелонефрита : детей в период клинико-лабораторной ремиссии с привлечением современ ных методов оценки активности воспалительного процесса и активацю иммунного реагирования для понимания механизмов прогрессированни и хронизации патологического процесса, разработки новых подходов I терапии и реабилитации больных. Данные научной литературы позволяю: говорить о недостаточности представлений о патогенетических подхода? к обоснованию оптимальных сроков хирургической коррекции уродина мики, прогнозов, оценки эффективности стандартных методов терапш (Гасилина С.С., 2001, Зоркин С.Н. 2001, Игнатова М.С. 2001).

Вышеизложенное позволило сформулировать цель и задачи настоящей исследования.

Цель исследования: изучить особенности воспалительного процесса в патогенезе ремиссии и обострения вторичного хронического пиелонефрита у детей для профилактики рецидивирования, развития осложнений \ оптимизации терапии.

Задачи исследования:

1. Изучить патогенетические особенности развития вторичного хронического пиелонефрита у детей и их детерминацию в зависимости от степени нарушения уродинамики и способов ее коррекции.

2. Изучить активность воспалительного процесса путем определения содержания провоспалительных цитокинов и острофазового бел кг лактоферрина в сыворотке крови и моче у детей с полной клинико-ла-бораторной ремиссией и в фазу обострения вторичного хронического пиелонефрита.

3. Исследовать особенности содержания регуляторных цитокинов к маркеров иммунного реагирования (ЦИК, 1§А, аутоантитела к антигенам

нативной и денатурированной ДНК), в сыворотке крови и моче в фазу обострения вторичного хронического пиелонефрита и у детей с полной клинико-лабораторной ремиссией.

4. Провести анализ величин изученных показателей регуляторных цитокинов и маркеров иммунного реагирования у детей с вторичным хроническим пиелонефритом в фазу полной клинико-лабораторной ремиссии для определения предикторов формирования группы риска возникновения обострения и прогрессирования заболевания.

5. Предложить алгоритм обследования и диспансерного наблюдения больных с вторичным хроническим пиелонефритом в фазу его полной клинико-лабораторной ремиссии с учетом сведений о состоянии цитоки-новой системы как показателя наличия и характера воспаления.

Научная новизна. Выявлены патогенетические и клинические особенности развития воспалительного процесса в почках в фазу полной клинико-лабораторной ремиссии вторичного хронического пиелонефрита у детей. Установлено, что отсутствие клинико-лабораторных проявлений пиелонефрита, в частности, лейкоцитурии и бактериурии при анализе мочи, нормативные значения СОЭ и уровня лейкоцитов не являются свидетельством отсутствия воспалительного процесса в организме в целом и в мочевых путях. Указанный факт подтверждается повышением концентраций ИЛ-6, острофазового белка лактоферрина, маркеров клеточной деструкции и развития аутоиммунных реакций—аутоантител к антигенам нативной и денатурированной ДНК в сыворотке крови, провоспалитель-ного интерлейкина ИЛ-8 и лактоферрина в моче относительно величин этих показателей у здоровых детей.

Впервые показано, что для стадии обострения и полной клинико-лабораторной ремиссии вторичного хронического пиелонефрита у детей характерна активация иммунного реагирования, что проявляется повышением концентраций индуктора Т-хелпер-2 опосредованного иммунного ответа ИЛ-4, ЦИК, ^А в сыворотке крови, а также ИЛ- 4 в моче. Указанное свидетельствует, что при обеих стадиях заболевания в организме существует постоянная антигенная нагрузка из очага хронического воспаления.

Установлено, что отличительным признаком обострения от стадии полной клинико-лабораторной ремиссии вторичного хронического пиелонефрита у детей является более высокая активность воспалительного процесса, которая проявляется 1,5-3-х кратным увеличением концентраций общепризнанных маркеров - ИЛ-1 р и лактоферрина в сыворотке крови и моче, ИЛ-8 в крови, а также увеличением коэффициента соотношения ИЛ-1р/ИЛ-4. Указанные процессы происходят на фоне активации гуморального звена иммунной системы.

Впервые при индивидуальном анализе величин показателей иммунного реагирования установлено, что у детей с полной клинико-лабораторной ремиссией хронического вторичного пиелонефрита имеется вариабельность по величинам концентраций ИЛ-1Р в крови и моче. При этом в подгруппе

больных с высоким содержанием ИЛ-1Р в крови и моче обнаруживал значимое увеличение содержания других маркеров активности воспали тельного процесса (ИЛ-8, лактоферрина), что сопровождалось высоко частотой возникновения рецидивов хронического пиелонефрита, несмотр на проведенную хирургическую коррекцию нарушений уродинамики.

Показано, что механизмы развития деструктивно-воспалительног процесса у детей с ВХП в стадии клинико-лабораторной ремиссии харак теризуются двумя вариантами. Первый характеризуется нормативным значениями ИЛ-10 и ИЛ-8 в сыворотке крови и ИЛ-1(3 моче, а при второ; в крови и моче выявляется повышенное содержание этих, ключевых дл развития воспалительного процесса, цитокинов, что делает их профил аналогичным со стадией обострения пиелонефрита.

Впервые показано, что вторичный хронический пиелонефрит у дете; на фоне нарушений уродинамики функционального и органическое генеза сложен для диагностики вследствие ограниченной симптоматик] и объективных лабораторных критериев его наличия, необходимых дл своевременного установления диагноза. Это дает основание относит данную нозологию по наличию и характеру процесса воспаления в поч ках к маломанифестной. Самой распространенной формой нарушена уродинамики является пузырно-мочеточниковый рефлюкс, которы] встречается у подавляющего большинства больных (81,3%), при этот тактика терапии (консервативная либо хирургическая) зависит от степен] рефлюкса, наличия и активности воспаления в мочевой системе. В то ж время наличие стриктуры лоханочно-мочеточникового сегмента, кагора встречалась практически у каждого пятого пациента (18,7%) подлежи хирургической коррекции в 100% случаев. Контроль за активность* вторичного хронического пиелонефрита у этих детей определяет срою проведения операции.

Обосновано использования «скринингового» УЗИ почек всем детяв до 1 года для обеспечения максимально раннего установления диагноз вторичного хронического пиелонефрита, что позволит избежать риско; формирования условий для длительного нарушения пассажа мочи орга нического генеза.

Впервые показано, что проведение хирургической коррекции наруше ний уродинамики у больных с вторичным хроническим пиелонефрите» не является, в полной мере, адекватным методом лечения этого пато логического состояния, способного предотвратить развитие рецидив® заболевания или эффективно воздействовать на предупреждение реци дивов воспалительного процесса в почках, а также купировать течение воспаления в почках.

Установлено, что маломанифестное течение вторичного хроничес кого пиелонефрита у детей на фоне нарушений уродинамики позволяв' объяснить позднюю его диагностику и свидетельствует о необходимое^ поиска более информативных и объективных маркеров, позволяющи-

выявлять не только наличие, но и патогенетические основы особенностей его проявлений на доклинической стадии.

Впервые показано, что в дебюте вторичного хронического пиелонефрита в разных возрастных группах больных лидируют 2 симптома - гипертермия и лейкоцитурия. Диагностически значимый рост Е coli в посевах мочи при наличии обострения пиелонефрита установлен лишь у 28,8% больных.

Выявлено принципиально новое и приоритетное направление в диагностике современной детской урологии и нефрологии, которое заключается в определении показателей ИЛ-lß, уровня ИЛ-8 и лактоферрина в моче. Установлено, что концентрации ИЛ-lß выше 17 пг/мл, уровень провоспалительного интерлейкина ИЛ-8 выше 10 пг/мл и лактоферрина в моче выше 52,7 нг/мл у детей с полной клинико-лабораторной ремиссией вторичного хронического пиелонефрита являются предикторами обострения. Это позволяет использовать неинвазивный метод их определения в моче для формирования групп риска по возникновению обострения патологического процесса, в качестве дополнительного критерия показаний к изменению сроков хирургической коррекции нарушений уродинамики, а также для оценки эффективности проводимой терапии.

Практическая значимость. Внедрение скринингового УЗИ почек для детей до 1 года позволят свести к минимуму позднюю диагностику нарушений уродинамики, и улучшит результаты комплексной своевременной терапии, включая ранние сроки хирургической коррекции.

При наличии у детей с полной клинико-лабораторной ремиссией вторичного хронического пиелонефрита концентрации ИЛ-1 ß выше 17 пг/мл, уровня провоспалительного интерлейкина ИЛ-8 выше 10 пг/мл и лактоферрина в моче выше 52,7 нг/мл следует считать указанные параметры предикторами обострения. Это позволяет использовать неинвазивный метод их определения в моче для формирования групп риска по возникновению обострения патологического процесса, в качестве дополнительного критерия показаний к изменению сроков хирургической коррекции нарушений уродинамики, а также для оценки эффективности проводимой терапии.

Теоретические и практические положения, разработанные в диссертационном исследовании, внедрены в научно-педагогическую деятельность кафедр патологической физиологии и клинической патофизиологии по теме «Воспаление», факультетской педиатрии и неонатологии НГМУ Росздрава в рамках практического семинара по антимикробной терапии. Кроме того, теоретические и практические положения внедрены в научную деятельность лаборатории иммунологии репродукции НЦКЭМ СО РАМН, а практические рекомендации утверждены как обязательные в работе педиатрической службы ГБУЗ НСО «ГНОКБ» г. Новосибирска.

Положения, выносимые на защиту:

1. Патогенез полной клинико-лабораторной ремиссии и обострения вторичного хронического пиелонефрита у детей характеризуются разной

степенью активностью воспалительного процесса, клеточной деструкции и активацией гуморального звена иммунной системы.

2. Малосимптомность клинических проявлений вторичного хронического пиелонефрита в стадии полной клинико-лабораторной ремиссии у детей не является критерием отсутствия воспалительного процесса на системном и местном уровне, гарантирующим отсутствие риска обострения.

3. Наиболее информативными маркерами активности воспалительного процесса у детей с полной клинико-лабораторной ремиссией вторичного хронического пиелонефрита является определение в моче ИЛ-8, ИЛ-4, лакгоферрина.

4. Вторичный хронический пиелонефрит у детей на фоне нарушений уродинамики характеризуется маломанифестным течением, обусловливающим позднюю диагностику, а хирургическая коррекция не является, в полной мере, достаточным методом лечения, способным купировать течение воспаления в почках и предотвратить развитие рецидивов заболевания.

Внедрение результатов исследования. Теоретические и практические положения, разработанные в диссертационном исследовании, внедрены в научно-педагогическую деятельность кафедр патологической физиологии и клинической патофизиологии по теме «Воспаление», факультетской педиатрии и неонатологии НГМУ Росздрава в рамках практического семинара по антимикробной терапии, а также в научную деятельность лаборатории иммунологии репродукции НЦКЭМ СО РАМН и практическую деятельность педиатрической службы ГБУЗ НСО «ГНОКБ» г. Новосибирска.

Апробация матервалов диссертации. Основные положения диссертации доложены на VI российском конгрессе педиатров-нефрологов, Москва, 19-21 сентября 2007, XI конгрессе педиатров России, Москва, 5-8 февраля 2007, IX всероссийском научном форуме «Мать и дитя», Москва, 2-5 октября 2007, П региональном научном форуме « Мать и дитя», Сочи, 7-11 сентября 2008, межрегиональной конференции «Современные вопросы урологии, андрологии, репродуктивной медицины, Новосибирск, 2008, XIV российской научно-практической конференции «Актуальные вопросы акушерства, гинекологии и педиатрии», Кемерово, 2010, XV российской научно-практической конференции «Клинические и фундаментальные аспекты репродуктивных проблем и здоровья женщины, Кемерово, 2011, V Всероссийской научно-практической конференции с международным участием «Фундаментальные аспекты компенсаторно-приспособительных процессов», Новосибирск, 12-14 апреля 2011.

Публикации. По теме диссертации опубликовано 42 печатные работы, в том числе 21 в журналах, рекомендованных ВАК для публикации материалов диссертаций на соискание ученой степени доктора наук.

Объем и структура диссертации. Диссертация изложена на 266 страницах печатного текста, иллюстрирована 25 таблицами и 34 рисунками. Работа состоит из введения, обзора литературы, описания материала и

методов исследования, глав, отражающих результаты собственных исследований, обсуждения результатов, выводов, практических рекомендаций и списка цитированной литературы (300 источников, из них 168 отечественных и 132 зарубежных авторов).

МАТЕРИАЛ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

Клиническая характеристика обследованных групп. В соответствии с целью и задачами исследования на базе отделения старшего детского возраста ГБУЗ НСО « Государственная Новосибирская областная клиническая больница» было обследовано 233 ребенка с вторичным хроническим пиелонефритом, развившимся на фоне нарушений уродина-мики, в возрасте от 3 до 14 лет. Мальчиков было 65 (27,8%), девочек- 168 (72,2%). В зависимости от обострения либо полной клинико-лабораторной ремиссии пиелонефрита все больные были разделены на две группы.

В первую группу вошли 147 (73,9%) больных с документированной клинико-лабораторной ремиссией вторичного хронического пиелонефрита продолжительностью не менее 1 года. Вторая группа была сформирована из 86 (26,1%) больных с обострением вторичного хронического пиелонефрита. В качестве нормативных величин показателей в сыворотке крови и моче были взяты данные клинико-лабораторного обследования 25 «практически здоровых» детей. У этих детей не было в анамнезе хронических инфекционно-воспалительных заболеваний различных органов и систем. При этом в течение последних 3 месяцев до обследования они не переносили острых воспалительных заболеваний бактериальной и вирусной этиологии.

У родителей, как больных, так и здоровых детей было получено информированное согласие на проведение исследований. Работа одобрена Этическим комитетом ОГУЗ « Государственная Новосибирская областная клиническая больница», протокол № 17 от 28 июня 2006 года.

Больные первой группы находились в состоянии документированной полной клинико-лабораторной ремиссии вторичного хронического пиелонефрита, продолжительность которой колебалась от 8 мес. до 6 лет. У этой группы было выявлено, что 68 (46,3%) детей имели в анамнезе хирургическую коррекцию нарушений уродинамики. На момент их обследования катамнез составлял от 1 года до 8 лет. Нарушение пассажа мочи у оперированных детей было связано с органической патологией. При этом у 50 из 68 детей (73,5%) выявлена стриктура ЛМС и проведена операция пластики лоханочно-мочеточникового сегмента. Остальным 18 детям (26,5%) осуществлена антирефлюксная операция по созданию уретеро-цистоанастомоза по поводу первичного ПМР, связанного с отсутствием, либо укорочением подслизистого отдела пиелоуретрального сегмента. В то же время необходимо отметить, что у 79 пациентов (53,7%) из группы с первичным ПМР, преимущественно первой и второй степени, уродинамика

восстановилась на фоне консервативной терапии и им удалось избежать оперативного лечения.

Вторая группа пациентов была сформирована из 86 больных с обострением вторичного хронического пиелонефрита. Доля оперированных детей в данной группе составила 53,3% (46 детей). Антирефлюксная операция проведена 22 больным (25,6%), операция пластики ЛМС - 24 (27,9%). Как и в первой группе, практически половина детей с первичным ПМР различной степени - 40 (46, 7%) получали консервативную терапию.

Более половины случаев (55%) обострений пиелонефрита отмечено после антирефлюксных операций. При этом все же необходимо подчеркнуть, что наибольшее число обострений зафиксировано у больных после попытки восстановления уродинамики без хирургического вмешательства.

Всем пациентам проводили клиническое, клинико-лабораторное, бактериологическое, ультразвуковое, рентгеноурологическое исследования. Кроме этого, изучали уровни цитокинов в крови и моче. Клиническое обследование детей предусматривало получение информации: анамнеза заболевания и жизни, наследственности, социальных и бытовых условий жизни ребенка, функции мочевого пузыря. Учитывали частоту мочеиспусканий, суточный ритм и объем отдельных порций мочи в течение суток. На догоспитальном этапе проводили исследование кала на дисбиоз. В число обязательных биохимических тестов входило определение в сыворотке крови содержания креатинина, остаточного азота, мочевой кислоты, а также клиренса по эндогенному креатинину. Тубулярные функции почек оценивали по уровню рН мочи, титруемых кислот, секреции аммония. Бактериологическое исследование мочи на Грамотрицательную и Грампо-ложител ьную микрофлору было обязательным для всех детей, включенных в данное исследование. Что касается микоплазменной инфекции, то на нее обследовали, в первую очередь, детей раннего возраста и с рецидивирующими формами инфекций мочевой системы.

В условиях стационара урологическое обследование в 100% случаев начинали с проведения УЗИ. Особое внимание обращали на размеры почек, состояние ЧЛС, толщину паренхимы, степень подвижности данных органов. При выявлении гидронефротической трансформации методом УЗИ визуализировали лоханочно-мочеточниковое соустье, верхнюю и нижнюю треть мочеточника. Надежным способом диагностики ПМР являлась цистография, которая была выполнена всем детям и позволившая уточнить не только степень рефлюкса, но и сторону поражения. У 111 (69,8%) детей проведены такие функциональные методы исследования как цистометрия и урофлуометрия.

Для выявления уровня обструкции (лоханочно-мочеточниковое либо пузырно-мочеточниковое соустье), уточнения степени гидронефротической трансформации почек у детей с рефлюксом дополнительно выполняли внутривенную экскреторную урографию (независимо от возраста ребенка) с отсроченными урограммами (на 60 мин и 120 мин).

Общсклинические методы исследования. Всем больным в комплексе обследования проведены общеклинические анализы, входящие в структуру медико-экономического стандарта (МЭС) диагностики вторичного хронического пиелонефрита, в частности общий анализ крови с подсчетом количества эритроцитов, тромбоцитов, лейкоцитов, лейкоцитарной формулы осуществлялся на автоматическом счетчике крови «MICROS-60», в лаборатории ГБУЗ НГОКБ. Кроме того, обязательно проводился общий анализ мочи. Диагностически значимой принималась величина «10 и более» лейкоцитов в поле зрения микроскопа. В случаях пограничных результатов общего анализа мочи выполняли количественные анализы: анализ мочи по Нечипоренко (нормальные значения-до 2000 лейкоцитов и 1 ООО эритроцитов в 1 мл мочи), Адцис-Каковскому (нормальные значения — до 2x106 лейкоцитов и 1*106 эритроцитов в суточном объеме мочи).

Биохимические методы исследования. Биохимическое исследование крови (общий белок и белковые фракции, уровень мочевины, креатинина, скорость клубочковой фильтрации, электролиты) выполнены на аппарате «OLYMPUS 640». Забор крови у детей производился в рамках клинико-ла-бораторного мониторинга за состоянием ребенка в условиях профильного отделения. Полученные данные сравнивали с существующими возрастными нормативными показателями. Исследование одобрено этическим комитетом ГБУЗ ГНОКБ. Качество анализов клинических лабораторий ГБУЗ ГНОКБ обеспечивалась участием лабораторий в Федеральной системе внешней оценки качества (ФСВОК, Москва, Россия), международной системе оценки качества (EQAS — США) и автоматизированным внутрилабораторным контролем.

Рентгенологическое исследование почек и мочевого пузыря. Экскреторная (внутривенная) урографпя. Средняя доза контрастного вещества для экскреторной урографии у пациентов не превышала 20 мл омнипака-450. Подготовка пациентов к экскреторной урографии заключалась в очищении кишечника от каловых масс и газов. Это достигалось при помощи клизм накануне вечером и утром за 2-3 часа до исследования. За сутки до урографии ограничивалось употребление больными жидкости, что повышало концентрацию мочи и тем самым улучшало контрастность изображения мочевых путей. Поскольку рентгеноконтрастные вещества обладают диуретическим эффектом, утром в день исследования исключалось употребление жидкости. Перед экскреторной урографией все родители детей были информированы о характере исследования и тех возможных ощущениях, которые иногда наблюдаются при внутривенном введении контрастного вещества. Детям вводили 20 мл омнипака-450 в одну из периферических вен, чаще всего в вену локтевого сгиба. Во время вливания контрастного вещества, которое должно вводиться медленно (в течение 2 минут), наблюдали за состоянием больного. У детей до 7 лет первую урограмму проводили спустя 3-5 минут после начала внутривенного введения контрастного вещества. При экскреторной урографии

всегда присутствовал врач, который ставил определенные задачи перед выполняемым у данного больного исследованием. В зависимости от этого производили урограммы в ранние или поздние сроки и в нужном количестве. Обращали внимание на качество проявленных урограмм, степень заполнения контрастным веществом разных отделов верхних мочевых путей, как с правой, так и с левой стороны и мочевого пузыря. По показаниям производили последующие отсроченные снимки. Если с одной стороны верхние мочевые пути отчетливо выполнены контрастным веществом, а с другой - на первых снимках тень контрастного вещества отсутствует или же видна тень расширенных чашечек, необходимы поздние снимки через 50 - 60 минут, через 1-2 часа. В ряде случаев лишь такие поздние урограммы позволяли правильно распознать заболевание и определить функциональную способность почек.

При интерпретации урограмм обращали внимание на наличие одинаковой или различной интенсивности теней паренхимы обеих почек. Оценивали величину, форму и положение почек; начало выделения контрастного вещества в чашечно-лоханочную систему почек; плотность теней контрастного вещества в лоханках, чашечках и в мочеточниках; наличие тех или иных морфологических изменений со стороны верхних мочевых путей; состояние нервно-мышечного тонуса мочевых путей и степень пассажа мочи; время появления теней. У 12 детей (5,1%) с нефроптозом и дистопией почки была использована ортостатическая экскреторная урография, которая проводилась в рентгенологическом отделении ГБУЗ ГНОКБ в присутствии лечащего врача.

Цистография—рентгенологическое исследование, позволяющее оценить анатомию мочевого пузыря и мочеиспускательного канала, выявить пузырно-мочеточниковый рефлюкс (заброс мочи из мочевого пузыря в мочеточники). Данный вид обследования был проведен всем 233 детям с хроническими пиелонефритами вне зависимости от стадии воспалительного процесса.

Цистографию проводили с использованием в качестве контрастного препарата «ОМНИПАК-450». Данный вид обследования позволял уточнить не только степень пузырно-мочеточникового, пузырно-лоханочного рефлюксов, но и сторону поражения. У больных с обострениями данную манипуляцию проводили после курса антибактериальной терапии. При этом в мочевой пузырь через катетер, проведенный по мочеиспускательному каналу, вводили 15-20%-ный раствор водорастворимого контрастного вещества до появления позыва к мочеиспусканию или в количестве, равном функциональному объёму мочевого пузыря, определенному при регистрации ритма спонтанных мочеиспусканий или уродинамическом исследовании. Производили 2 снимка: первый — непосредственно после заполнения мочевого пузыря до функционального объема (или при появлении позыва к мочеиспусканию), второй - во время мочеиспускания. У 65 мальчиков (27,9%) второй снимок выполняли при развороте таза в

3/4 для визуализации на снимках мочеиспускательного канала на всем протяжении. Для профилактики инфекции мочевых путей исследование проводили под прикрытием антибиотиков или уросептиков.

Ультразвуковое исследование почек и мочевого пузыря. Ультразвуковая диагностика проведена всем пациентам с хроническим пиелонефритом с обострением и полной клинико-лабораторной ремиссией, в также 25 практически здоровым детям. Использовали конвексные датчики 3 и 3,5 Мгц с помощью аппаратов «АЬОКА-2000» (Япония) и «ОАК№Е» (Германия). Ультразвуковое исследование позволяло оценить структурно-анатомическое состояние верхних мочевых путей: размеры почки, толщину и структуру паренхимы (почечной ткани), размеры почечной лоханки и чашечек, структуру их стенок, диаметр мочеточников, наличие остаточной мочи в мочевом пузыре после акта мочеиспускания, а также изменение размеров чашечно-лоханочных систем и диаметра мочеточников в зависимости от степени наполнения мочевого пузыря. При выявлении гидронефротической трансформации тщательно визуализировали лоха-ночно-мочеточниковое соустье, верхнюю и нижнюю треть мочеточника. Информативность УЗИ составила 63,5% и не зависела от степени гидронефротической трансформации. УЗИ проводили в отделении лучевой диагностики ГЪУЗ ГНОКБ в присутствии лечащего врача.

Микробиологические методы исследования мочи. С целью идентификации вида возбудителя всем пациентам проводилось бактериологическое обследование, включающее трехкратный посев мочи, исследование кала на дисбактериоз, которые осуществляли в бактериологической лаборатории ГБУЗ «ГНОКБ». Посевы проводили по общепринятым методикам на обычные питательные среды.

Микробиологическое исследование 233 посевов мочи проводили согласно приказа№ 535 МЗ СССР от22.04.1985 г. Посев полученного материала производили на плотные питательные среды: Эндо, 5% кровяной и желточно-солевой агар. Чашки Петри с посевами на кровяной агар и среду Эндо выдерживали в термостате при 13 7°С в течении 18-20 часов, и 24-48 часов — при посевах на желточно-солевой агар. Выросшие колонии рассматривали макроскопически и микроскопически (в мазках, окрашенных по Грамму) и выделяли чистые культуры. Идентификацию выделенных культур проводили по общепринятым методикам. Колонии стафилококка золотистого, палевого, желтого и белого цвета нажелточно-солевом агаре отвивали на косой агар и в дальнейшем определяли вид стафилококка по обычной схеме. Культуры грамотрицательных бактерий выделяли со среды Эндо и кровяного агара. Стрептококки и энтерококки выделяли с кровяного агара и дифференцировали по типу гемолиза на кровяном агаре и по тестам Шермана. Чувствительность выделенных культур к антибиотикам определяли методом диффузии в агар с использованием стандартных дисков к 5 наиболее распространенным в практике препаратам: амоксиклав, амикацин, цефтазидим, ципрофлоксацин, рифампицин.

Лабораторные методы исследования проводились в Лаборатории иммунологии репродукции НЦ КиЭМ СО РАМН под руководством профессора А.Н. Трунова.

Определение уровня содержания циркулирующих иммунных комплексов в сыворотке крови. Определение циркулирующих иммунных комплексов (ЦИК) проводили методом жидкостной преципитации в 4% полиэтиленппиколя-6000 на 0,01 М боратном буфере рН 8,4. В рядом находящиеся лунки параллельных стрипов 96-луночных плоскодонных планшетов для иммунологических реакций вносили по 0.3 мл 0.01М боратного буфера рН 8.4 (контроль) и 0.3 мл 4% разведения ПЭГ-6000 на 0.01М боратном буфере (рН 8.4) (опыт). В контрольную и опытные лунки добавляли по 0,005 мл исследуемой сыворотки крови человека. Инкубировали 1 час при комнатной температуре. Величину оптической плотности определяли при длине волны 450 нм на вертикальном спектрофотометре МиШвсап ММС-340. Количество циркулирующих иммунных комплексов выражали в условных единицах: величина оптической плотности *1000 (усл.ед.).

Определение аутоантител к антигенам нативной и денатурированной ДНК в сыворотке крови. Аутоантитела к антигенам нативной и денатурированной ДНК определяли с помощью тест-системы «ДНК-ТЕСТ» производства ПМЦ «СибНИРкомплект» по инструкции производителя. Результаты иммуноферментного анализа регистрировали на вертикальном фотометре МиШзсап МСС 340 при длине волны 492 нм. Результаты выражали в условных единицах. Уровень аутоантител к нативной и денатурированной ДНК определялся в цифровом выражении, которое равнялось - оптическая плотность исследуемого образца, деленная на критическую оптическую плотность - оптическая плотность отрицательного контроля Х2.

Определение концентраций 1§А в сыворотке крови и я^А в моче. Исследования выполнялись на тест-системах производства ЗАО «Вектор-БЕСТ» (НСО, п. Кольцово) по инструкции производителя. Результаты иммуноферментного анализа регистрировали на вертикальном фотометре МиШэсап МСС 340 при длине волны 450 нм. Результаты выражали в г/л и мг/мл.

Определение концентрации лактоферрина в сыворотке крови и моче. Исследования выполняли на тест-системах производства ЗАО «Векгор-БЕСТ» (НСО , п. Кольцово) по инструкции производителя. Результаты иммуноферментного анализа регистрировали на вертикальном фотометре МиШзсап МСС 340 при длине волны 450 нм. Результаты выражали в нг/мл.

Определение концентрации интерлейкипов в сыворотке крови и моче. Определение ИЛ-1р, ИЛ-4, ИЛ-6, ИЛ-8 и ИНФ-у в сыворотке крови и моче выполняли на коммерческих тест-системах производства ООО «Ци-токин» г. С-Петербург, по инструкции производителя. Результаты иммуноферментного анализа регистрировали на вертикальном фотометре МиШзкап МСС 340 при длине волны 450 нм. Результаты выражали в пг/мл.

Статистическая обработка полученных данных. Полученные цифровые данные были подвергнуты статистическому анализу (Гланц С., 1998) который проводили с помощью пакета прикладных программ 81а1^аАсз. Данные в тексте, таблицах и на рисунках представлены в виде М±ш, где М - средняя, т - ошибка средней. Проблему множественных сравнений преодолевали с помощью дисперсионного анализа Краскела-Уоллиса. Статистическую значимость различий вариационных рядов оценивали по критерию Манна-Уитни. Для сравнения между собой двух независимых групп по качественным признакам использовали критерий х2- Уровень статистической значимости (р) установили равным 0,05.

РЕЗУЛЬТАТЫ СОБСТВЕННЫХ ИССЛЕДОВАНИЙ

Патогенетические особенности иммунобиохимических показателей в сыворотке крови и моче больных с вторичным хроническим пиелонефритом при обострении и в стадии клинико-лабораторной ремиссии. Проведен сравнительный анализа изменений иммунобиохимических показателей в сыворотке крови и моче у больных с разными стадиями течения заболевания, что представляет несомненный интерес для понимания механизмов развития, прогрессирования вторичного хронического пиелонефрита и его прогноза у детей.

В результате проведенного анализа были получены следующие данные: «средняя» концентраций ИЛ-10 в сыворотке крови у детей с вторичным хроническим пиелонефритом в стадии клинической ремиссии составила 49,6 ± 4,5 пг/мл, достоверно не отличаясь от значения «средней» группы контроля (43,2 ± 4,9 пг/мл). При обострении патологического процесса «средняя» концентраций изучаемого цитокина в сыворотке составила 142,3 ± 16,8 пг/мл, что достоверно превышало значение «средней» группы контроля (р<0,01). Сравнительный анализ полученных данных позволил сделать заключение, что относительно стадии клинической ремиссии, при обострении заболевания происходит достоверное нарастание содержания (р<0,01) этого цитокина в сыворотке крови.

«Средняя» концентраций ИЛ-1 р в моче у детей с вторичным хроническим пиелонефритом в стадии клинико-лабораторной ремиссии составила 16 ± 2,9 пг/мл, что не превышало величин «средней» в группе контроля (11,2 ± 2,5 пг/мл). «Средняя» концентраций ИЛ-1р в моче у детей с вторичным хроническим пиелонефритом в стадии обострения составила 27,5 ±3,1 пг/мл, что достоверно превышает значение «средней» в группе контроля (11,2 ± 2,5 пг/мл, р<0,01). Следовательно, при обострении заболевания происходит достоверное нарастание содержания этого цитокина в моче (р<0,01) и этот параметр может быть рассмотрен в качестве критерия обострения воспаления.

«Средняя» концентрации ИЛ-6 в сыворотке крови детей с хроническим вторичным пиелонефритом в стадии клинико-лабораторной ремиссии

составила 61,4 ± 5,6 пг/мл, что достоверно превышало «среднюю» в группе контроля (28,1 ± 4,8 пг/мл, р<0,01). «Средняя» концентраций ИЛ-6 в сыворотке крови детей с хроническим вторичным пиелонефритом в стадии обострения составила 70,3 ± 6,6 пг/мл, что также достоверно превышало «среднюю» величин изучаемого цитокина в группе контроля (28,1 ± 4,8 пг/мл, р<0,01). Таким образом, значения этого цитокина достоверно не изменялись в зависимости от стадии обострения или клинической ремиссии вторичного хронического пиелонефрита, что указывает на его малую информативность. При этом у детей с вторичным хроническим пиелонефритом в стадии ремиссии или обострения «средняя» концентраций ИЛ-6 в моче находилась в рамках ошибки метода и чувствительности тест-системы.

Концентраций ИЛ-8 в сыворотке крови детей с хроническим вторичным пиелонефритом в стадии клинико-лабораторной ремиссии составила 19,3 ±3,3 пг/мл и достоверно не превышала «среднюю» величину изучаемого цитокина в группе контроля (17,3 ± 3,4 пг/мл). «Средняя» концентраций ИЛ-8 в сыворотке крови детей с хроническим вторичным пиелонефритом в стадии обострения составила 35,1 ± 5,3 пг/мл, что достоверно превышало «среднюю» величин изучаемого цитокина в группе контроля (17,3 ± 3,4 пг/мл, р<0,05). Сравнительный анализ полученных данных позволил сделать заключение, что относительно стадии клинической ремиссии, при обострении заболевания происходит достоверное (р<0,01) нарастание содержания этого провоспалительного цитокина в сыворотке крови и он может быть рассмотрен в качестве критерия обострения пиелонефрита.

Величина показателя ИЛ-8 в моче у детей с вторичным хроническим пиелонефритом в стадии клинико-лабораторной ремиссии составила 10,1 ± 1,6 пг/мл, и достоверно превышала величину «средней» изучаемого цитокина в группе контроля (2,1 ± 0,32 пг/мл, р<0,01). «Средняя» концентраций ИЛ-8 в моче у детей с ВХП в стадии обострения составила 12,2 ±1,9 пг/мл, что также превышало величину «средней» величин изучаемого цитокина в группе контроля (2,1 ± 0,32 пг/мл, р<0,01). При этом необходимо отметить, что величина нормы находилось в пределах чувствительности тест-системы. Как и в случае с ИЛ-6, проведенный анализ позволил сделать заключение, что достоверно высокие значения «средних» этого провоспалительного цитокина в моче у детей обследованных групп, относительно значений «средней» величин в группе контроля достоверно (р<0,05) не изменяются в зависимости от стадии течения ВХП.

Подобная динамика была получена и при анализе «средней» концентрации цитокина ИЛ-4 в сыворотке крови больных с клинико-лабораторной ремиссией вторичного хронического пиелонефрита. Показатель составил 79,1 ± 8,9 пг/мл. Полученное значение «средней» этого показателя было выше и достоверно отличалось от значения «средней» величины в группе контроля (35,1 ± 4,3 пг/мл, р<0,05). «Средняя» концентраций цитокина

ИЛ-4 в сыворотке крови больных с обострением ВХП составила 88,6 ± 10,1 пг/мл. Полученное значение «средней» данного показателя было выше и достоверно отличалось от «средней» концентраций ИЛ-4 в сыворотке крови детей группы контроля (35,1 ± 4,3 пг/мл, р<0,05). Но в то же время достоверно высокие значения «средних» этого индуктора гуморального звена иммунной системы, обладающего противовоспалительными свойствами, у детей обследованных групп, относительно показателей в группе контроля, достоверно (р<0,01) не изменялись, то есть были высокими вне зависимости от стадии течения вторичного хронического пиелонефрита.

Концентрация ИЛ-4 в моче у детей с вторичным хроническим пиелонефритом в стадии обострения составила 28,3 ± 3,1 пг/мл, что достоверно превышало значение «средней» величин этого цитокина в группе контроля (9,4 ±3,2 пг/мл, р<0,01). Концентрация ИЛ-4 в моче у детей с хроническим вторичным пиелонефритом в стадии клинико-лабораторной ремиссии составила 20,8 ± 2,1 пг/мл, что достоверно превышало значение «средней» величин этого цитокина в группе контроля (9,4±3,2 пг/мл, р<0,01).

Сравнительный анализ полученных данных позволил сделать заключение, что относительно стадии клинической ремиссии, при обострении заболевания происходит достоверное (р<0,01) нарастание содержания в моче этого ключевого цитокина для активации Т-хелпер 2 опосредованного иммунного реагирования, что дает основание рассматривать его в качестве критерия обострения пиелонефрита и как свидетельство аутоиммунного компонента в патогенезе ВХП.

При аналогичном исследовании, проведенном с целью определения концентрации ИНФ-у в сыворотке крови у детей при обострении и кли-нико-лабораторной ремиссии вторичного хронического пиелонефрита было выявлено, что при любой из стадий заболевания содержание этого цитокина находилось в пределах нормативных значений. В моче концентрации ИНФ-у находились в пределах чувствительности метода.

Анализ коэффициентов соотношений про- и противовоспалительных цитокинов в сыворотке крови и моче обследованных детей позволил констатировать следующее: коэффициент соотношения ИЛ-1р/ИЛ-4 в сыворотке крови у больных с полной клинико-лабораторной ремиссией вторичного хронического пиелонефрита составил 0,62 ± 0,09 усл.ед., что достоверно ниже значения аналогичного показателя в группе контроля - 1,23 ± 0,1 усл.ед. (р<0,05). В стадии обострения патологического процесса коэффициент соотношения ИЛ-1 р/ИЛ-4 в сыворотке крови больных составил 1,61 ± 0,13 усл.ед., что было достоверно выше аналогичного показателя группы контроля - 1,23 ± 0,1 усл.ед. (р<0,05). Следовательно, сравнительный анализ полученных данных позволил сделать заключение о том, что при обострении заболевания происходит достоверное (р<0,01) нарастание значения данного коэффициента относительно стадии клинической ремиссии, что делает его диагностически значимым параметром в определении характера воспаления при ВХП.

При определении аналогичного коэффициента соотношения ИЛ-1р/ ИЛ-4 в моче у больных с клинической ремиссией и обострением были получены данные, свидетельствующие о его достоверном снижении относительно значений показателя в группе контроля (0,78 ± 0,09 усл.ед. и 0,97 ± 0,09 усл.ед. против 1,19 ± 0,1 усл.ед. р<0,05). При этом между собой значения изучаемого коэффициента достоверно не различались. Аналогичная тенденция, выражающаяся в снижении коэффициента была выявлена и для соотношения ИНФ-у/ИЛ-4 в сыворотке крови у больных обследованных групп.

Таким образом, наиболее значимыми параметрами, характеризующими воспаление при ВХП у детей, являются: концентрация ИЛ-1Р в моче, концентрация ИЛ-4 в моче, концентрация ИЛ-8 в сыворотке крови, коэффициент соотношения ИЛ-1 р/ИЛ-4 в сыворотке крови.

Коэффициент соотношения ИНФ-у/ИЛ-4 в сыворотке крови у больных с клинико-лабораторной ремиссией вторичного хронического пиелонефрита составил - 0,29 ± 0,04 усл.ед., а у больных с обострением заболевания - 0,34 ± 0,05 усл.ед., что достоверно ниже аналогичного показателя в группе контроля 0,87 ± 0,09 усл.ед. (р<0,05). Между собой значения изучаемого показателя достоверно не различались.

Следующим этапом исследования была сравнительная оценка содержания в сыворотке крови и моче обследованных больных с клинико-лабораторной ремиссией и обострением вторичного хронического пиелонефрита содержания лактоферрина. В результате проведенного исследования были получены данные о том, что «средняя» концентраций лактоферрина в сыворотке крови больных с клинико-лабораторной ремиссией вторичного хронического пиелонефрита составляет 807 ± 104 нг/мл. Величина «средней» данного показателя была выше и достоверно отличалась от величин «средней» лактоферрина в сыворотке крови детей, составивших группу контроля (523 ± 49 нг/мл, р<0,05), при этом «средняя» концентраций лактоферрина в сыворотке крови при обострении вторичного хронического пиелонефрита составила 1427 ± 206 нг/мл. Полученное значение «средней» данного показателя было выше и также достоверно отличалось от «средней» концентраций лактоферрина в сыворотке крови детей, составивших группу контроля (523 ± 49 нг/мл, р<0,05). Это позволило сделать заключение, что при обострении заболевания происходит достоверное, относительно стадии клинической ремиссии, нарастание уровня лактоферрина (р<0,01), указывающее на возможность использования его в качестве диагностически значимого маркера характера воспаления.

Концентрация лактоферрина в моче у детей с вторичным хроническим пиелонефритом в стадии клинико-лабораторной ремиссии составила 69 ± 9,2 нг/мл, что достоверно превышало значение «средней» нормативных показателей (43±8,7 нг/мл, р<0,05). «Средняя» концентраций лактоферрина в моче у детей с вторичным хроническим пиелонефритом в стадии обострения составила 275 ±39,2 нг/мл, что достоверно превышало значе-

ние «средней» концентраций этого острофазового белка у детей группы контроля (43 ± 8,7 нг/мл, р<0,01). Сравнительный анализ полученных данных позволил сделать заключение, что при обострении заболевания происходит достоверное, относительно стадии клинической ремиссии, нарастание уровня лактоферрина в моче (р<0,01), свидетельствующее о необходимости использования данного параметра для характеристики воспаления при ВХП у детей.

При оценке данных, полученных в обследованных группах детей по уровням содержания маркеров клеточной деструкции - аутоантител к антигенам нативной и денатурированной ДНК, были получены следующие результаты: «средняя» уровней ААТ к антигенам нДНК в сыворотке крови у больных с клинико-лабораторной вторичного хронического пиелонефрита составила 1,42 ± 0,11 усл.ед. Значение «средней» данного показателя было выше «средней» величин их содержания у детей в группе контроля

- 0,88 ± 0,14 усл.ед. и достоверно от неё отличалось (р<0,05). «Средняя» уровней ААТ к антигенам нДНК в сыворотке крови пациентов с обострением вторичного хронического пиелонефрита составила 1,85 ± 0,17 усл. ед. Полученное значение «средней» изучаемого показателя было выше «средней» уровня их содержания в сыворотке крови у детей контрольной группы - 0,88 ± 0,14 усл.ед. (р<0,05). Таким образом, при обострении заболевания происходит достоверное (р<0,05) нарастание уровня аутоантител к антигенам нативной ДНК, указывающее на аутоиммунный компонент в процессе воспаления при ВХП.

«Средняя» уровней ААТ к антигенам дДНК в сыворотке крови у больных с клинической ремиссией вторичного хронического пиелонефрита составила 2,23 ±0,16 усл.ед. Полученное значение «средней» данного показателя было выше «средней» уровней показателя в группе контроля

— 0,96 ± 0,16 усл.ед. и достоверно от неё отличалось (р<0,05). Уровень ААТ к антигенам дДНК в сыворотке крови у больных с обострением вторичного хронического пиелонефрита составил 2,09 ± 0,19 усл.ед. Полученное значение «средней» этого показателя было выше значения «средней» в группе контроля - 0,96 ±0,16 усл.ед. и достоверно от неё отличалось (р<0,05). В этой связи со всей определенностью можно утверждать, что достоверно высокие значения «средних» этого показателя деструктивных процессов и аутоиммунного реагирования у обследованных детей, относительно его значений, полученных в группе контроля (р<0,01), характерны как для обострения, так и для полной клинико-лабораторной ремиссии вторичного хронического пиелонефрита.

Активность гуморального звена иммунной системы оценивали определением концентрации ЦИК. При оценке уровня содержания этого интегрального показателя в сыворотке крови пациентов с обострением и клинико-лабораторной ремиссией ВХП было получено, что «средняя» уровней ЦИК в группе больных с клинико-лабораторной ремиссией составила 106 ± 8,8 усл.ед. Значение «средней» изучаемого показателя было

выше «средней» уровней ЦИК в сыворотке крови детей группы контроля - 54,2 ± 4,8 усл.ед. (р<0,05). «Средняя» уровней ЦИК в группе больных с обострением хронического пиелонефрита составила 121 ± 9,7 усл.ед. Полученное значение «средней» изучаемого показателя было выше «средней» величин показателя в сыворотке крови детей группы контроля - 54,2 ± 4,8 усл.ед. (р<0,05). Все это указывало на то, что достоверно высокие значения «средних» циркулирующих иммунных комплексов у детей обследованных групп относительно нормативных показателей достоверно (р<0,01) не изменяются в зависимости от обострения или полной клинико-лаборатор-ной ремиссии вторичного хронического пиелонефрита. Это может быть связано с одинаково низким уровнем элиминации ЦИК клетками системы фагоцитов, своеобразной депрессией клеточного звена иммунитета.

Что касается «средней» концентраций сывороточного иммуноглобулина А у больных с клинико-лабораторной ремиссией вторичного хронического пиелонефрита на момент обследования, то она составила 1,54 ± 0,12 г/л. Полученное значение было выше «средней» у детей в группе контроля — 1,05 ± 0,09 г/л (р<0,05). «Средняя» концентраций сывороточного иммуноглобулина А у больных с обострением вторичного хронического пиелонефрита на момент обследования составила 1,91 ± 0,17 г/л, что было выше «средней» величины показателя IgAy детей в группе контроля -1,05 ± 0,09 г/л (р<0,05). Сравнительный анализ полученных данных позволил сделать заключение, что при обострении заболевания происходит достоверное нарастание уровня данного показателя в сыворотке крови (р<0,05) относительно стадии клинической ремиссии, что подтверждает наличие иммунного компонента воспаления в патогенезе ВХП.

«Средняя» концентраций секреторного иммуноглобулина А в моче обследованных детей с клинико-лабораторной ремиссией ВХП составила 1,69 ± 0,18 мг/л, что достоверно не отличалось от значения «средней» показателя секреторного ^А у детей контрольной группы — 1,31 ± 0,23 мг/л. «Средняя» концентраций секреторного иммуноглобулина А в моче обследованных детей с обострением хронического пиелонефрита составила 2,65 ± 0,31 мг/л. Полученное значение «средней» этого показателя также достоверно не отличалось от показателя секреторного 1§А в моче детей контрольной группы 1,31 ± 0,23 мг/л. Сравнительный анализ полученных данных позволил сделать заключение, что при обострении заболевания происходит достоверное нарастание секреторного ^А(р<0,05) в моче, что подтверждает активацию иммунного ответа на местном уровне.

Таким образом, проведенные исследования убедительно показали, что отличительным признаком стадии обострения от стадии клинико-лабораторной ремиссии вторичного хронического пиелонефрита у детей является более высокая активность воспалительного процесса. Она проявляется 1,5-3-х кратным увеличением концентраций маркеров активности воспалительного процесса ИЛ-1{} и лакгоферрина в крови и моче, ИЛ-8 в крови, а также увеличением коэффициента соотношения ИЛ-1(3/ИЛ-4.

При клинико-лабораторной ремиссии патологического процесса концентрации ИЛ-1Р, ИЛ-8 в сыворотке крови находятся в границах нормативных значений, а его (ИЛ-8) высокие уровни в моче свидетельствуют о наличие воспалительного процесса на местном уровне. Указанные процессы происходят на фоне активации гуморального звена иммунной системы, что подтверждается более высокими концентрациями ^А и уровней аутоантител к антигенам нативной ДНК в крови, ИЛ-4 и секреторного 1§Ав моче относительно данных, полученных при клинико-лабораторной ремиссии ВХП. Все это позволяет сделать заключение о существовании в организме больных с ВХП в стадии клинико-лабораторной ремиссии постоянной антигенной стимуляции организма, которая при срыве адаптационных механизмов может привести к развитию иммунной недостаточности и является базой для возникновения периодических обострений патологического процесса.

В тоже время, тестируемая активация иммунного реагирования не приводит к сана-ции организма, что, вероятно, связано с низкоимму-ногенными свойствами этиологичес-кого фактора и его способностью «ускользать» из-под контроля иммунной системы, о чем свидетельствуют уровни ИНФ-у, которые у больных с ВХП не превышают значений нормативных показателей.

В связи с тем, что при проведении сравнительного анализа изменений изучаемых показателей и клинических проявлений ВХП выявлены существенные отличия в характере течения иммуновоспалительного процесса, особенно в группе больных с полной клинико-лабораторной ремиссией, представляла интерес детализация изменений у больных этой группы с возможным выявлением прогностически значимых маркеров и предикторов развития обострения ВХП. Интерес, прежде всего, определялся тем, что в сыворотке крови у больных с клинико-лабораторной ремиссией отмечены высокие концентрации ИЛ-4, ИЛ-6, лакгоферрина в сыворотке крови, концентрации ИЛ-4, ИЛ-8 и лакгоферрина в моче, а также достоверное нарастание уровней аутоантител к антигенам нативной и денатурированной ДНК, циркулирующих иммунных комплексов и сывороточного и секреторного ^А. Полученные данные свидетельствовали о том, что при клинической ремиссии ВХП существует активность иммуновоспалительного процесса как на системном, так и местном уровнях.

В этой связи, учитывая одну из задач исследования, а именно изучение активности иммуновоспалительного процесса у обследованных детей, в качестве маркера был выбран основной провоспалительный цитокин ИЛ-1р. Его «средняя» концентрация в сыворотке крови детей с хроническим вторичным пиелонефритом в стадии клинико-лабораторной ремиссии составила 49,6 ± 4,5 пг/мл. Однако, это значение достоверно не отличалось от показателя «средней» группы контроля (43,2 ± 4,9 пг/мл).

В то же время, полученное значение «средней» изучаемого показателя находилось в границах нормативных значений — 32,9 - 53,5 пг/мл. В этой

связи при индивидуальном рассмотрении полученных данных по содержанию ИЛ-1Р в сыворотке крови у больных была выявлена гетерогенность группы по содержанию исследуемого цитокина.

Так, его концентрации, превышающие верхнюю границу нормативных значений показателя, тестировались у 31 пациента, что составило 21,1% от всех обследованных детей этой группы, а у 116 (78,1 %) детей концентрации цитокина находились в пределах нормативных значений.

При анализе концентраций ИЛ-1Р в моче у детей данной группы были выявлены аналогичные изменения: «средняя» концентраций ИЛ-1Р в моче у больных составила 16 ± 2,9 пг/мл и она не превышала таковую в группе контроля (11,2 ± 2,5 пг/мл). Полученное значение «средней» изучаемого показателя находилось в границах нормативных значений 5,1-17,3 пг/мл. При индивидуальном рассмотрении полученных данных по содержанию ИЛ-1Р в моче было выявлено, что его концентрации, превышающие верхнюю границу нормативных значений показателя, были обнаружены у 28 больных (19%) от всех обследованных детей этой группы. Концентрации цитокина, находящиеся в границах нормативных значений, были выявлены у 119 детей (80,96%).

Таким образом, пришло решение разделения общей группы пациентов с вторичным хроническим пиелонефритом в стадии клинико-лаборатор-ной ремиссии на 2 подгруппы. Разделение было проведено по признаку наличия у больных в сыворотке крови и моче концентраций ИЛ-1 р. превышающих верхнюю границу нормативных значений:

1 подгруппа - 28 детей (19%), в сыворотке крови и моче которых были выявлены концентрации ИЛ-1Р, превышающие нормативные значения.

2 подгруппа - 119 детей (81 %), у которых концентрации ИЛ-1 р находились в границах нормативных значений.

Особенности клинической характеристики больных 1 подгруппы: 8 (26, 6%) детей были оперированы по поводу стриктуры ЛМС с давностью наблюдения 1- 4 года, при этом возобновление рецидивов пиелонефрита отмечено через 4 года после пластики ЛМС и полной клинико-лабора-торной ремиссии пиелонефрита, при исключении рецидива стриктуры по данным экскреторной урографии. У 9 (32,1%) детей после хирургической коррекции ПМР (из них оперированы 3 детей с III степенью рефлюкса) возобновились атаки пиелонефрита при ранее имевшей место полной клинико-лабораторной ремиссии в течение 1-6 лет. Остальные дети получали консервативное лечение по поводу II - III степени рефлюкса и имели продолжительность полной клинико-лабораторной ремиссии пиелонефрита от 3 до 6 лет.

Таким образом, рецидивы ВХП отмечены у 17 (60,7%) детей. Санация мочи во всех случаях достигнута на фоне « ступенчатой» антибактериальной терапии в течение 14 дней с последующим переходом на уросеп-тики. Результаты посевов мочи в период рецидива в 100% случаев были отрицательными. У всех детей по результатам рентгеноурологического

60

\ 40

20

*** * J **

т

—4— A g

ten ■г

1

ЯР

□ Группа контроля Ш Ремиссия ВХП И1 подгруппа Н 2 подгруппа

Рис. 1. Сравнение концентраций ИЛ-1(5 в сыворотке крови детей 1 и 2 подгрупп и группы контроля. * - р < 0,05 по сравнению с группой контроля, ** - р < 0,05

по сравнению со 2-й группой,

■ р < 0,05 по сравнению со 2-й подгруппой.

обследования рецидив рефлюкса был исключен. Давность катамнести-ческого наблюдения составила 1-6 лет.

К особенностям клинической характеристики 2 подгруппы больных следует отнести возобновление «атак» пиелонефрита по результатам катамнестического наблюдения через 5 лет после проведенной пластики ЛМС и полной клинико-лабораторной ремиссии, у 3 -х детей после консервативного лечения ПМР II - IV степеней, у 2-х детей после 4-6 лет полной клшшко-лабораторной ремиссии.

Таким образом, рецидив BXII отмечен у 5 (4,2%), что на 56,5% меньше, чем у больных в первой подгруппе. Санация мочи во всех случаях достигнута на фоне 6-7 дней приема антибиотиков с последующим переходом на уросептики, что в 2 раза короче по длительности курса АБТ, чем у детей 1-й подгруппы. В посевах мочи роста микрофлоры не установлено.

В результате проведенного анализа и деления пациентов на подгруппы были получены следующие данные по характеристике изучаемых иммуно-биохимических показателей: «средняя» концентраций ИЛ-1(3 в сыворотке крови у детей 1 подгруппы составила 68,2 ± 6,5 пг/мл, что не отличалось от значения «средней» группы контроля (43,2 ± 4,9 пг/мл).

Полученное значение «средней» изучаемого показателя находилось выше верхней границы нормативных значений - 53,5 пг/мл. Полученное значение «средней» изучаемого показателя в сыворотке крови больных 1 подгруппы также достоверно превышало «среднюю» его концентраций в общей группе детей с ВХГ1 в стадии клинико-лабораторной ремиссии (р<0,05) (рис. 1).

«Средняя» концентраций ИЛ-1 р в сьгворотке крови детей 2 подгруппы составила 41,3 ± 3,15 пг/мл, что достоверно не отличалось от значения «средней» группы контроля (43,2 ± 4,9 пг/мл) и общей группы больных с клинико-лабораторной ремиссией ВХП. Полученное значение «средней»

с. г

20

с

0 -4---.--,--1-ИЯЩМ-

□ Группа контроля 0 Ремиссия ВХП Я1 под-руппа Н2подфуппа

Рис. 2. Сравнение концентраций ИЛ-1 (3 в моче обследованных детей 1 и 2 подгрупп и группы контроля. * - р < 0,05 по сравнению с группой контроля, ** - р < 0,05 по сравнению со 2-й группой, *** -р < 0,05 по сравнению со 2-й подгруппой.

изучаемого показателя находилось в границах нормативных значений -32,9 - 53,5 пг/мл.

Статистический анализ показал, что «средняя» концентраций основного провоспалительного цитокина в сыворотке крови детей 1 подгруппы достоверно выше его содержания во второй подгруппе (р<0,05).

При аналогичном исследовании содержания ИЛ-1р в моче у больных 1 подгруппы его «средняя» составила 23,8 ± 3,1 пг/мл, что превышало значение «средней» группы контроля (11,2 ± 2,5 пг/мл, р<0,05) (рис. 2).

Полученное значение «средней» изучаемого показателя находилось | выше верхней границы нормативных значений - 17,3 пг/мл. «Средняя» концентраций ИЛ-1(5 в моче у больных, составивших 2 подгруппу, равнялась 13,3 ± 2,6 пг/мл, что не отличалось от значения «средней» данного показателя в группе контроля (11,2 ± 2,5 пг/мл). Полученное значение «средней» показателя находилось в пределах нормативных значений -5,1 - 17,3 пг/мл.

Полученное значение «средней» изучаемого показателя в моче больных 1 подгруппы также достоверно превышало «среднюю» его концентраций в общей группе детей с вторичным хроническим пиелонефритом в стадии полной клинико-лабораторной ремиссии (р<0,05). Сравнение данных между подгруппами показало, что «средняя» концентраций основного провоспалительного цитокина в моче детей 1 подгруппы достоверно выше , его содержания у детей во второй подгруппы (р<0,05).

Таким образом, разделение группы детей с вторичным хроническим пиелонефритом в стадии полной клинико-лабораторной ремиссии на подгруппы позволило констатировать следующий факт: «средняя» концентраций как в сыворотке крови, так и в моче обследованных детей 1 подгруппы достоверно превышала величины значений изучаемого показателя у детей как второй подгруппы, так И в общей группе пациентов (р<0,05). Данный факт подтверждает, что в группе больных с полной кли-

нико-лабораторной ремиссией существует гетерогенность, позволяющая выделить подгруппу детей, у которых определяется более выраженная активность иммуновоспалительного процесса относительно общей группы больных, что сопровождается значительным повышением показателя развития рецидивов инфекционно-воспалительного процесса в почках у этой категории пациентов.

Следующим этапом исследования был анализ индивидуальных значений, полученных в общей группе пациентов при распределении обследованных детей на подгруппы в зависимости от концентраций ИЛ-1р в сыворотке крови и моче.

Проведенное исследование позволило констатировать следующие закономерности: «средняя» концентраций ИЛ-6 в сыворотке крови у детей с вторичным хроническим пиелонефритом в стадии клинико-лабораторной ремиссии составила 61,4 ± 5,6 пг/мл, что достоверно превышало «среднюю» изучаемого показателя у детей группы контроля 28,1 ± 4,8 пг/мл (р<0,01). Полученное значение «средней» изучаемого показателя также превышало и верхнюю границу его нормативных значений —38,4 пг/мл. «Средняя» концентраций ИЛ-6 в сыворотке крови у детей 1 подгруппы составила 65,2 ± 4,4 пг/мл, что также превышало значение «средней» группы контроля (28,1 ± 4,8 пг/мл, р<0,01). При этом полученное значение «средней» данного показателя находилось в пределах выше верхней границы нормативных значений - 38,4 пг/мл.

Концентрация ИЛ-6 в сыворотке крови у детей 2 подгруппы составила 59,8 ± 3,8 пг/мл, что превышало значение «средней» группы контроля (28,1 ± 4,8 пг/мл) и достоверно от неё отличалось (р<0,01). Полученное значение «средней» данного показателя находилось выше верхней границы нормативных значений - 38,4 пг/мл. Сравнительный анализ полученных «средних» концентраций ИЛ-6 в сыворотке крови больных 1 и 2 подгрупп ИЛ-1(3, позволил сделать заключение о том, что на стадии клинико-лабораторной ремиссии содержание ИЛ-6 в сыворотке крови не зависит от исходных величин основного провоспалительного цитокина. Данный тезис подтверждался отсутствием достоверности различий между «средними» концентраций этого интерлейкина в первой, второй подгруппах, и общей группе обследованных пациентов. Учитывая двойственную природу ИЛ-6 (провоспалительный цитокин и интерлейкин, участвующий в активации синтеза антител), можно предположить, что при полной клинико-лабораторной ремиссии ВХП повышение его концентраций в сыворотке крови свидетельствует об активации синтеза антител в ответ на антигенную стимуляцию.

В зависимости от проведенного распределения пациентов по подгруппам несомненный интерес представлял анализ значений еще одного провоспалительного цитокина ИЛ-8, изменение концентраций которого связывается с развитием воспалительного процесса в месте проникновения патогена.

г

с

с

10

0

□ Группа контроля Ш Ремиссия ВХП 11 подгруппа В 2 подгруппа

Рис. 3. Сравнение концентраций ИЛ-8 в сыворотке крови детей 1 и 2 подгрупп с группой контроля. * - р < 0,05 по сравнению со 2-й подгруппой.

«Средняя» концентраций ИЛ-8 в сыворотке крови детей с вторичным хроническим пиелонефритом в стадии полной клинико-лабораторной ремиссии составила 19,3 ±3,3 пг/мл, что достоверно не превышало «среднюю» изучаемого цитокина детей группы контроля (17,3 ± 3,4 пг/ мл). Полученное значение «средней» данного показателя находилось в пределах его нормативных значений 9,5 - 25,1 пг/мл.

При этом «средняя» концентраций ИЛ-8 в сыворотке крови у детей 1 подгруппы составила 22,9 ±3,8 пг/мл, что превышало значение «средней» группы контроля (17,3 ± 3,4), но достоверно от неё не отличалось. Что касается «средней» концентрации ИЛ-8 в сыворотке крови у детей 2 подгруппы, то она составила 14,1 ± 2,6 пг/мл, и не отличалась от значения «средней» в группе контроля (17,3 ± 3,4, р >0,05).

Полученное значение «средней» этого показателя находилось в пределах его нормативных значений 9,5 - 25, ] пг/мл. Сравнительный анализ значений концентраций ИЛ-8 в сыворотке крови у детей 1 и 2 подгрупп позволил констатировать достоверное нарастание его концентраций в подгруппе больных с исходно высоким уровнем содержания ИЛ-1(3 в сыворотке крови и моче (р<0,05).

Необходимо отметить, что уровни ИЛ-8 в сыворотке крови больных 1 и 2 подгрупп достоверно не отличались от «средней» значения его концентрации в общей группе пациентов (рис. 3).

Несколько иная картина была получена при анализе содержания ИЛ-8 в моче пациентов обследованных подгрупп: «средняя» концентраций ИЛ-8 в моче у детей с вторичным хроническим пиелонефритом в стадии клинико-лабораторной ремиссии составила 10,1 ± 1,6 пг/мл, что превышало значение «средней» ИЛ-8 в моче у детей группы контроля (р <0,0,1). Указанный факт позволяет считать данный параметр диагностически значимым. «Средняя» концентраций ИЛ-8 в моче у детей 1 подгруппы составила 16,7 ± 2,1 пг/мл, что превышало значение «средней» группы контроля (2,1 ± 0,32 пг/мл, р<0,05). При этом «средняя» концентрация ИЛ-8 в моче у детей 2 подгруппы составила 8,7 ± 1,9 пг/мл, что было

20 15

с;

Ею

с

5

0

□ Группа контроля В Ремиссия ВХП В1 подгруппа Я 2 подгруппа

Рис. 4. Сравнение концентраций ИЛ-8 в моче детей 1 и 2 подгрупп с группой контроля. * - р < 0,05 по сравнению с группой контроля, ** - р < 0,05 по сравнению ' со 2-й группой, *** - р < 0,05 по сравнению со 2-й подгруппой.

выше значений «средней» величины показателя в группе контроля (2,1 ± 0,32 пг/мл, р<0,05).

Сравнительный анализ значений концентраций ИЛ-8 в моче у больных 1 и 2 подгрупп позволил зафиксировать нарастание его концентраций в | подгруппе детей с исходно высоким уровнем содержания ИЛ-1 (3 в сыворотке крови и моче (р<0,05). Необходимо отметить, что уровни содержания ИЛ-8 в моче у больных 1 подгруппы были достоверно выше «средней» значений его концентрации, полученных в общей группе больных.

Таким образом, проведенный анализ результатов позволил выявить нарастание этого ключевого для развития местного воспалительного про-I цесса, цитокина в сыворотке крови и моче в подгруппе больных с исходно I более высокими уровнями содержания ИЛ-1 р.

Содержание ИЛ-8 в моче у данной подгруппы больных имело сходную картину с процессом обострения пиелонефрита (высокие концентрации ИЛ-1 р и ИЛ-8 в сыворотке крови и моче) (рис. 4).

На основании полученных результатов, следующим этапом настоящего исследования был сравнительный анализ содержания в сыворотке крови и моче индуктора гуморального звена иммунной системы - интерлейкина- 4. В крови больных с вторичным хроническим пиелонефритом в стадии полной клинико-лабораторной ремиссии «средняя» его концентрация составила 79,1 ± 8,9 пг/мл. Полученное значение «средней» изучаемого показателя было выше «средней» значения этого показателя в сыворотке крови детей, составивших группу контроля (р<0,05). «Средняя» показателей ИЛ-4 также превышала верхнюю границу нормативных значений - 44,7 пг/мл. «Средняя» концентраций ИЛ-4 в сыворотке крови у детей 1 подгруппы составила 74,4 ± 9,2 пг/мл, что также превышало значение «средней» контрольной группы (35,1 ± 4,3 пг/мл) (р<0.01). Полученное значение «средней» данного показателя находилось в пределах нормативных значений - 44,7 пг/мл. У детей 2 подгруппы уровень ИЛ-4 в крови составил 82,9 ± 6,6 пг/мл, что превышало значение группы контроля (35,1 ±

4,3 пг/мл, р<0,01). Полученное значение «средней» изучаемого показателя находилось в пределах нормативных значений - 44,7 пг/мл.

При изучении концентрации ИЛ-4 в моче у детей общей группы его уровень составил 20,8 ± 2,1 пг/мл, что превышало значение «показателя у детей в группе контроля (р<0,01). Полученное значение «средней» ИЛ-4 также превышало верхнюю границу его нормативных значений-16,6 пг/мл. «Средняя» концентраций ИЛ-4 в моче у детей 1 подгруппы составила 22,1 ± 2,2 пг/мл, что превышало значение «средней» у детей группы контроля (9,4 ± 3,2 пг/мл, р<0,01). Полученное значение «средней» изучаемого показателя находилось в пределах нормативных значений - 16,6 пг/мл. В то же время концентрация ИЛ-4 в моче у детей 2 подгруппы составила 19,1 ± 2,7 пг/мл, что превышало значение «средней» контрольной группы (9,4 ±3,2 пг/мл, р<0,01). Полученное значение «средней» этого показателя также как и в 1 подгруппе находилось в пределах нормативных значений -16,6 пг/мл.

Вот почему сравнительный анализ полученных данных ИЛ-4 в крови у больных 1 и 2 подгрупп в зависимости от исходных концентраций ИЛ-1 р, позволил сделать заключение о том, что в стадии полной клинико-лабо-раторной ремиссии содержание ИЛ-4 в сыворотке крови и моче у детей с ВХП не зависит от исходных величин ИЛ-1р. Это утверждение основывалось на отсутствии достоверности различий между концентрациями этого интерлейкина, определенных в 1 и 2 подгруппах и общей группе больных. Учитывая свойства ИЛ-4 как индуктора активации гуморального звена иммунной системы, можно предположить, что при полной клинико-лабораторной ремиссии ВХП повышение его концентраций в сыворотке крови связано с его способностью активировать синтез антител в ответ на антигенную стимуляцию.

В исследовании были получены данные, свидетельствующие об отсутствии достоверных изменений одного из значимых цитокинов для активации клеточного звена иммунной системы - интерферона - гамма в группе детей с вторичным хроническим пиелонефритом в стадии полной клинико-лабораторной ремиссии.

При анализе его содержания в сыворотке крови и моче пациентов обследуемых подгрупп не было выявлено достоверных изменений концентраций в зависимости от содержания ИЛ-1 р в сыворотке крови и моче детей общей группы.

Таким образом, на основании вышеизложенного, можно констатировать, что механизмы развития деструктивно-воспалительного процесса у детей с ВХП в стадии полной клинико-лабораторной ремиссии характеризуются двумя вариантами. Первый характеризуется нормативными значениями ИЛ-1 р и ИЛ-8 в сыворотке крови и ИЛ-1 р моче, а при втором в крови и моче выявляется повышенное содержание этих, ключевых для развития воспалительного процесса, цитокинов, что делает их профиль аналогичным со стадией обострения пиелонефрита. Несомненно, наличие двух вариантов течения предопределяет различные исходы и прогноз

течения вторичного хронического пиелонефрита в стадии полной клини-ко-лабораторной ремиссии.

Для подтверждения или опровержения этой концепции были изучены как в крови, так и в моче содержание лактоферрина, полифункционального белка, участвующего в процессах развития воспаления и в регуляции синтеза провоспалительных цитокинов.

В результате проведенного исследования были получены следующие данные: «средняя» концентраций лактоферрина в крови у детей общей группы составила 807 ±104 нг/мл. Полученное значение было выше и отличалось от «средней» значений лактоферрина в сыворотке крови детей, составивших группу контроля (р<0,05).

«Средняя» значений данного показателя находилась в пределах нормативных значений - 635 нг/мл. Уровень лактоферрина в крови у детей 1 подгруппы составил 1002 ± 154 нг/мл, что превышало значение «средней» группы контроля (523 ± 49 нг/мл, р<0.01).

Полученное значение показателя находилось выше верхней границы нормативных значений - 635 нг/мл. Что касалось концентрации лактоферрина в крови у детей 2 подгруппы, то она составила 695 ± 59 нг/мл, что превышало значение «средней» группы контроля (523 ± 49 нг/мл) (р<0,01). При этом полученное значение «средней» изучаемого показателя находилось в пределах нормативных значений - 635 нг/мл.

Сравнительный анализ значений лактоферрина в крови пациентов 1 и 2 подгрупп позволил зафиксировать нарастание его концентраций в подгруппе пациентов с исходно высоким уровнем содержания ИЛ-1 ¡3 в крови (р<0,05). Полученное значение «средней» изучаемого показателя также превышало верхнюю границу его нормативных показателей — 59,3 нг/мл (рис. 5).

Концентрация лактоферрина в моче обследованных детей с ВХП в стадии клинической ремиссии составила 69 ± 9,2 нг/мл, что превышало значение «средней» у детей группы контроля (43 ± 8,7 нг/мл, р<0,05). При этом у детей 1 подгруппы значение составило 89 ± 18 нг/мл, что превышало «среднюю» группы контроля (43 ± 8,7 нг/мл, р<0,05) (рис. 6).

Полученное значение «средней» этого показателя находилось выше верхней границы нормативных значений - 59,3 нг/мл. Концентрация лактоферрина в моче у детей 2 подгруппы составила 61 ± 7,3 нг/мл, что также превышало значение группы контроля (43 ± 8,7 нг/мл) и достоверно от неё отличалось (р<0,05). Полученное значение «средней» этого показателя находилось в пределах нормативных значений-59,3 нг/мл. Следовательно, анализ значений лактоферрина в моче больных 1 и 2 подгрупп позволил констатировать достоверное нарастание его концентраций в подгруппе больных с исходно высоким уровнем содержания ИЛ-1(3 в сыворотке крови и моче (р<0,05).

Таким образом, проведенный анализ результатов позволил выявить сопряженное нарастание лактоферрина в сыворотке крови и моче у больных с исходно более высокими уровнями содержания ИЛ-1 р. С одной стороны,

1200 1100 1000 900 800 - 700 ! 600 Е 500 400 300 200 100 0

*

-^•■Зр ¡а®.

1 ' -

т

□ Группа контроля В Ремиссия ВХП Я1 подгруппа Ш 2 подгруппа

Рис. 5. Характеристика концентрации лактоферрина в сыворотке крови у детей 1 и 2 подгрупп в сравнении с группой контроля. * — р < 0,05 по сравнению с группой контроля, ** — р < 0,05 по сравнению со 2-й подгруппой.

110 100 90

□ Группа контроля Ш Ремиссия ВХП Н1 подгруппа В 2 подгруппа

Рис. 6. Характеристика концентрации лактоферрина в моче у детей 1 и 2 подгрупп в сравнении с группой контроля. * - р < 0,05 по сравнению с группой контроля, ** — р < 0,05 по сравнению со 2-й подгруппой.

полученные данные подтвердили обоснованность выдвинутого предположения о том, что механизмы развития деструктивно-воспалительного процесса у детей с ВХП в стадии полной клинико-лабораторной ремиссии характеризуются разными вариантами течения. С другой, учитывая данные о наличие взаимосвязей между уровнями ИЛ-1 р и лактоферрина, позволительно рекомендовать использование этого, более доступного для практического здравоохранения, маркера активности воспаления для оценки эффективности противорецидивной терапии.

2 1,8 1,6 1,4

5 1,2 5 1

0,6 0,4

□ Группа контроля Ш Ремиссия ВХП Н1 подгруппа Н 2 подгруппа

Рис. 7. Характеристика содержания ААТ к антигенам нДНК в сыворотке крови детей 1 и 2 подгрупп в сравнении с группой контроля. * - р < 0,05 по сравнению с группой контроля, ** - р < 0,05 по сравнению со 2-й подгруппой.

В результате проведенного тестирования уровней аутоантител к антигенам нативной и денатурированной ДНК были получены следующие данные: «средняя» уровней ААТ к антигенам нДНК в крови у больных общей группы составила 1,42 ± 0,11 усл. ед. Полученное значение было выше , «средней» в контрольной группе - 0,88 ±0,14 усл.ед., (р<0,05). При этом , «средняя» значений этого показателя находилась в пределах нормативных значений - 1,22 усл.ед. В то же время содержание ААТ к антигенам нДНК в крови у детей 1 подгруппы составило 1,71 ± 0,17 усл.ед., что превышало значение группы контроля (0,88 ± 0,14 усл.ед, р<0,01). Полученное значение «средней» данного показателя находилось выше верхней границы нормативных значений - 1,22 усл.ед. (рис. 7).

Содержание ААТ к антигенам нДНК в крови у детей 2 подгруппы составило 1,29 ± 0,1 пг/мл, что превышало значение «средней» группы контроля (0,88 ± 0,14 усл.ед, р<0,01). Полученное значение данного показателя находилось несколько выше границ нормативных значений - 1,22 усл.ед. Сравнительный анализ значений содержания ААТ к антигенам нДНК в крови у больных 1 и 2 подгрупп позволил констатировать нарастание его концентраций в подгруппе у больных с исходно высоким уровнем содержания ИЛ-1 (3 в сыворотке крови (р<0,05). Проведение анализа содержания аутоантител к антигенам денатурированной ДНК позволило выявить аналогичные с ААТ к АГ нативной ДНК изменения.

Вот почему «скрытая» активность иммуновоспалительного процесса у подгруппы больных с ВХП в стадии полной клинико-лабораторной | ремиссии и исходно более высоким содержанием ИЛ-1Р сопряжена с I активацией аутоиммунного реагирования, что проявляется достоверным I нарастанием уровней аутоантител к антигенам нативной и денатуриро-I ванной ДНК в сыворотке крови.

Ну и наконец, при оценке уровня содержания ЦИК в сыворотке крови у больных общей группы были получены следующие результаты: «средняя» уровней ЦИК составила 106 ± 8,8 усл.ед. Полученное значение было выше уровней ЦИК в крови детей группы контроля — 54,2 ± 4,8 усл. ед., р<0,05). «Средняя» значений ЦИК в сыворотке крови находилась в пределах нормативных значений—64,4 усл.ед. У детей 1 подгруппы ЦИК составили 103 ± 10,7 усл.ед., что превышало значение группы контроля (54,2 ± 4,8, р<0,01). Полученное значение «средней» изучаемого показателя находилось в пределах нормативных значений - 64,4 усл.ед. У детей 2 подгруппы показатель составил 109 ± 8,1 усл.ед., что также превышало значение «средней» группы контроля (54,2 ± 4,8, р<0,01). При этом полученное значение «средней» данного показателя также находилось в пределах нормативных значений — 64,4 усл.ед.

Анализ, посвященный изучению концентраций сывороточного и секреторного иммуноглобулинов класса А позволил сделать заключение об отсутствии зависимости изменений величин концентраций ^А в сыворотке крови и sIgA в моче от исходно более высокого уровня содержания ИЛ-1 р в сыворотке крови и моче. Следует отметить, что повышенный их синтез является показателем стимуляции гуморального звена иммунной системы на системном и локальном уровнях, у больных 1 и 2 подгрупп. В то же время изменение концентраций основного провоспалительного цитокина ИЛ-1Р не влияло на синтез антител класса А в сыворотке крови и моче, поскольку активация их выработки связана с развитием иммунного ответа по Т-хелпер 2 опосредованному пути, основная роль в активации которого связывается с повышением ИЛ-4.

Таким образом, выявленная в общей группе больных с ВХП в стадии полной клинико-лабораторной ремиссии гетерогенность изучаемых показателей подтвердила правильность формирования двух подгрупп больных в зависимости от концентраций ИЛ-1 [3 в крови и моче, а проведенный анализ остальных, изучавшихся в работе показателей, позволил корректно отразить выраженность иммуновоспалительного процесса.

В результате проведенных исследований было показано, что у больных с ВХП в стадии полной клинико-лабораторной ремиссии, у которых содержание ИЛ-1 р в крови и моче было выше нормативных, показателей, также определялось достоверное нарастание концентраций провоспалительного цитокина ИЛ-8 и полифункционального острофазового белка лактоферрина как в крови, так и в моче. При этом подобную динамику претерпевал универсальный маркер клеточной деструкции - аутоантитела к антигенам нативной ДНК.

В тоже время высокие значения ИЛ-1Р не оказывали влияния на уровни содержания маркеров активации иммунной системы и, в частности, ее гуморального звена (содержание циркулирующих иммунных комплексов, ^А в сыворотке крови, секреторного ^А в моче и индуктора гуморального звена иммунной системы ИЛ-4 в крови и моче).

Проведенный анализ анамнестических данных и наблюдение позволили сделать принципиальное заключение о том, что у больных с ВХП в стадии полной клинико-лабораторной ремиссии, у которых в крови и моче определялись достоверно высокие концентрации ИЛ-1 р и было выявлено сопряженное с этим повышение уровней ИЛ-8, лактоферрина в крови и моче и ААТ к АГ ДНК в крови, частота обострений патологического процесса превышала таковую у детей 2 подгруппы на 56,5%. При этом длительность патологического процесса была в 1,5 раза выше по сравнению с больными детьми, у которых величины содержания ИЛ-1р находились в пределах нормативных значений. Зависимости содержания цитокинов и других маркеров от способов коррекции нарушений уродинамики в подгруппе 1 не выявлено.

Клиническая оценка больных с вторичным хроническим пиелонефритом при обострении и в стадии клинико-лабораторной ремиссии. В соответствии с целью и задачами настоящего исследования проведена оценка отдаленных результатов хирургического и консервативного лечения вторичного пиелонефрита, а также особенностей его течения на фоне нарушений уродинамики: врожденного стеноза лоханочно-мо-четочникового соустья (ЛМС) с гидронефротической трансформацией 2-4 степени и пузырно-лоханочным рефлексом (ПМР) 1-4 степени, всего 233 ребенка. У 74 (31,7%) детей пиелонефрит был обусловлен наличием стриктуры лоханочно-мочеточникового соустья с гидронефротической трансформацией 2-4 степени, у 159 (68,3%) - на фоне пузырно-мочеточни-кового, пузырно-лоханочного рефлюкса 1-4 степеней. Было установлено, что у 35 (14,1%) детей заболевания мочевой системы развивались на фоне сочетания с аномалиями почек.

Гипоплазия почек имела место у 11 детей (4,7%), аплазия контрала-теральной почки - 8 (3,4%), нефроптоз - 6 (2,5%), дистопия - 6 (2,5%), незавершенный поворот - 4 (1,7%). В то же время у 35 (14,1%) пациентов диагностированы аномалии мочевыводящих путей: удвоение лоханки и мочеточника— 17 (7,3%), эктопия устья мочеточника - 5 (2,1 %), мегауретер - 13 (5,5%). Наряду с этим, у 6 (2,5%) обследованных выявлено сочетание обструкции мочевыводящих путей с мочекаменной болезнью и у 4 (1,7%) с кистой почки. Гидронефротическая трансформация 1-3 степеней выявлена у 189 (81%) детей, при этом слева-у 95 (50,2%), справа-у 61 (31,7%), с обеих сторон - у 33 (17,45%).

В ходе обследования удалось выявить обструкцию лоханочно-мочеточникового соустья у 74 детей. При этом обструкция слева диагностировалась у 35 детей, справа - у 24 и с обеих сторон - у 15. В 105 случаев была документирована гидронефротическая трансформация почек при пузырно-лоханочных рефлюксах. Были прооперированы все 74 ребенка со стриктурой ЛМС и 40 (25,1%) детей с ПМР. Таким образом, всего было оперировано 114 детей из всех включенных в исследование, что составило 48,9%.

Возраст, лет Девочки Мальчики Всего

п % п % п %

1 -3 45 19,3 14 6 59 25,3

4-7 52 22,3 23 9,9 75 32,2

8-12 44 18,9 22 9,4 66 28,3

13-15 27 11,6 6 2,6 33 14,2

Всего 168 100 65 100 233 100

Г Р р 3-5 < 0,05

Примечание, р < 0,05 - достоверность различий между мальчиками и девочками (%).

Таблица 2. Структура заболеваемости у обследованных больных и детей группы контроля

Группа кон- 1 группа 2 группа

Перенесенные заболевания троля (п=25) (п=147) (п= 86)

п % п % п %

Кариес 4 16 15 10,2 10 11,6

Ветряная оспа 3 12 15 10,2 14 16,3

Ожирение 2 8 8 5,4 5 5.8

Аденоидит 2 8 3 2,04 -> 3,5

Синдром вегетативной дисфункции 2 8 14 9,5 4 4,6

Хронический тонзиллит 1 4 о 2,04 5 5,8

Коклюш 1 4 - - - -

Скарлатина 1 4 8 5.4 6 6.9

Лямблиоз 1 4 12 8,2 8 9,3

Бронхиальная астма - - 8 5,4 1 1.16

Дисбиоз кишечника - - 4 2,7 5 5,8

Тендерная и возрастная характеристика обследованных больных представлена в таблице 1.

Сведения о перенесенных заболеваниях у детей в группах исследования приведены в таблице 2. По структуре заболеваемости у детей на догоспитальном этапе частота регистрации дисбиоза кишечника на фоне паразитоза составила 8 - 9%, что в 2,5 раза превышало показатели детей контрольной группы. Указанное обстоятельство позволяет предположить возможность транслокации микрофлоры кишечника, в частности, Е.соП, в мочевые пути в равной степени для больных обеих групп, в отличие от группы контроля. В то же время, проведенный статистический анализ не показал достоверных отличий между такими сравниваемыми показателями, как дисбиоз кишечника и лямблиоз у больных первой и второй групп. Так в 1 группе дисбиоз кишечника был выявлен у 2,7 ± 1,33%, а во

Таблица 3. Характеристика клинических симптомов ВХП у детей различ-

ного возраста

Симптомы Возраст (лет)

1 -3 (п=59) 3-7 (п=75) 8-15 (п=99) Всего (п=233)

п % п % п % п %

Бессимптомная лейкоцитурия 11 18,6 37 49,3 52 52,5 98 42

Р Р 3-5 < 0,05, Р 3-7 < 0,05, Р 5-7 > 0,05

Лихорадка 25 42,3 60 80 16 16,1 101 43,3

Р Р 3-5 < 0,05, Р 3-7 < 0,05, Р 5-7 < 0,05

Дизурия 7 11,9 27 36 14 14,1 48 20,6

Р Р 3-5 < 0,05, Р 3-7 < 0,05, Р 5-7 < 0,05

Боли в животе 18 30,5 12 16 20 20,2 50 121,5

Р Р 3-5 < 0,05, Р 3-7 < 0,05, Р 5-7 > 0,05

Примечание: Р< 0,05 — достоверность различий между сравниваемыми группами

| 2 группе у 5,8 ± 2,52% детей (р > 0,05). Подобная динамика имела место и при сравнении такого показателя как лямблиоз 8,2 ± 2,26% и 9,3 ± 3,13%, соответственно (р>0,05).

Первые симптомы пиелонефрита в виде лейкоцитурии, болей в животе, лихорадки появились в возрасте от года до 3 лет у 32 детей (13,7%), от 3 до 10 лет-у 121 (51,9%), от 10 до 15 лет-у 80 (34,3%). Таким образом, более чем в половине всех клинических случаев ВХП, развившийся на | фоне нарушений уродинамики, был диагностирован поздно - лишь в | дошкольном и школьном возрасте.

При этом лейкоцитурия, как ведущий симптом в дебюте, отмечена у 98 детей (42%), гипертермия и немотивированные подъемы температуры - у 101 (43,3%), боли в животе - у 50 (21,5%), энурез - у 15 (6,4%), артериальная гипертензия - у 5 (2,1 %) больных. В 7 (3%) случаях патология выявлена при скрининговых УЗИ как случайная находка.

Поводом для начала обследования обычно служили немотивированное повышение температуры тела, боли в животе. Характеристика клинических проявлений пиелонефрита в дебюте заболевания в зависимости от возраста представлена в таблице 3. Латентное течение воспалительного I процесса в мочевых путях с бессимптомной лейкоцитурией, диагностированной случайно, отмечено у 98 (42%) обследованных. Обращал на себя внимание тот факт, что в 54,2% случаев она имела место у детей дошкольного возраста и обнаружилась во время диспансеризации, при плановых осмотрах, оформлении детей в дошкольные и школьные учреждения. При этом регистрировали лейкоцитурию различной степени выраженности - как в общем анализе мочи, так и в 1 мл мочи (анализ мочи по Нечиноренко); у 64 (27,5%) лейкоцитурия сочеталась с болями в животе, симптомами интоксикации.

Из клинических симптомов ВХП (см. табл. 3) у детей в возрасте до 3-х лет достоверно чаще регистрировали в дебюте заболевания лихорадку и боли в животе, в то время как бессимптомная лейкоцитурия и дизурия были отмечены лишь у трети больных. У детей в возрасте от 3 до 7 лет заболевание достоверно чаще дебютировало с симптомов инфекционного токсикоза в сочетании с дизурическими расстройствами, почти у половины больных отмечена бессимптомная лейкоцитурия, редкими были жалобы на боли в животе. У детей старше 7 лет дебют заболевания чаще, чем в других возрастных группах, менее манифестен — так достоверно более часто регистрируемым синдромом была бессимптомная лейкоцитурия, а достоверно более редким — повышение температуры тела.

В целом, по возрастным группам, в дебюте ВХП у детей лидируют 2 симптома - лихорадка и бессимптомная лейкоцитурия. Жалобы на дизурию в виде нарушения ритма и/или болезненности при мочеиспускании зарегистрированы в 20,6% случаев. Эти симптомы, как правило, служили поводом для проведения анализов мочи и УЗИ почек и мочевого пузыря. Закономерным оказался факт, что дизурические расстройства ощущали преимущественно дети дошкольного возраста. Однако при тщательном и целенаправленном расспросе родителей выяснилось, что у детей в возрасте до года, в том числе с рождения, также наблюдались такие признаки дизурии, как натуживание, замирание, беспокойство перед и/или во время микции. Все основные симптомы в дебюте заболевания выявлены у 104 (44,6%) пациентов из 233, но преимущественно в группе детей до 7 лет, где они наблюдались у каждого второго ребенка (в 50,6% случаев).

Поводом для госпитализации у 50 (21,5%) больных были боли в животе, в основном он отмечен у детей с 3-летнего возраста. У 8 (5,9%) детей первых 7 лет жизни боль не имела четкой локализации, носила приступообразный характер, отсутствовала связь с приемом пищи и дефекацией. В 22 (16,4%) других наблюдениях она характеризовалась как люмбальная, одно- или двусторонняя. У 42 (18%) детей на первый план среди клинических симптомов выступала интоксикация (лихорадка, отказ от еды, бледность кожного покрова). У 15 детей (6,4%) в возрасте 5 лет и старше как основной признаки патологии регистрировались энурез и у 5 (2,1%) - артериальная гипертензия.

У 7 (3%) детей лабораторно-инструментальные признаки вторичного хронического пиелонефрита впервые были выявлены на амбулаторном этапе - во время планового диспансерного обследования декретируемых групп (расширение чашечно-лоханочной системы (ЧЛС) различной степени), у 13 (6%) детей гидронефротическая трансформация почек обнаружена внутриутробно. У остальных больных УЗИ почек выполнено по ряду других причин (дискинезия желчного пузыря, заболевания почек в семье), в связи с этим изменения со стороны почек явились находкой.

Таким образом, при ранжировании клинических симптомов ВХП установлена следующая закономерность: 1-е место занимает немотивиро-

Таблица 4. Результаты бактериологического посева мочи у больных с вторичным хроническим пиелонефритом

Виды микроорганизмов 2 группа(n=86)

n %

E.coli 49 73,3

Pseudomonas aeruginosa 10 14,9

Klebsiella spp. 4 5,9

Enterococcus faecalis 4 5,9

ИТОГО 67 100

ванное повышение температуры тела в анамнезе, этот симптом выявлялся у 43,3% детей, далее следует лейкоцитурия, которая была выявлена у 42% больных, на 3-ем месте по частоте регистрации находится боли в животе, отмеченные 21,5% пациентов. Обращает на себя внимание тот факт, что у 3% детей обструктивная уропатия была случайной находкой при УЗИ обследовании, проводимом по другим показаниям.

Из 233 проб мочи положительные посевы мочи на бактериальную культуру получены в 67 (28,8%) случаях в группе с обострением пиелонефрита, что, возможно, связано с применением на догоспитальном этапе антибактериальных средств. При этом в ранговом распределении выделенных возбудителей первое место заняла кишечная палочка (73,1 %), что согласуется с данными литературы (Агапов В.Т. 2000). Доля синегнойной палочки составила 14,9%, клебсиеллы - 5,9% и энтерококка - 5,9%.

Данные о микробном пейзаже представлены в таблице 4.

Особо примечательно, что в группе детей с клинико-лабораторной ремиссией ХВП результаты посевов были отрицательны во всех пробах мочи.

Таким образом, характер развития вторичного хронического пиелонефрита у детей определяется вариантом нарушений уродинамики, длительностью воспаления, сроками выявления и хирургической коррекции обструктивной уропатии и ПМР.

При этом большинство уропатий, выявленных у больных, являлись врожденными и формировались на фоне дисплазии и аномалий почек: удвоения, нефроптоза, аплазии контралатеральной почки и т.д. Более чем в половине случаев наблюдения нарушения уродинамики диагностированы поздно, в дошкольном и школьном возрасте, что обусловлено отсутствием классических симптомов пиелонефрита, особенно у детей в возрасте до 3-х и старше 7 лет. Таким образом, характер проявлений ВХП у детей данных возрастных групп можно обозначить как маломанифестный и неспецифический (инфекционный токсикоз и абдоминальные боли у детей в возрасте до 3-х лет, бессимптомная лейкоцитурия у детей старше 7 лет).

Указанное обстоятельство обусловлено тем, что клинические проявления пиелонефрита характеризовались наличием одного из симптомов:

немотивированной лихорадки (42%), либо болей в животе (43,3%). Классические клинические проявления, в частности, сочетание лихорадки, болей в животе, лейкоцитурии, дизурии более свойственны детям в возрастной группе от 3 до 10 лет (51,9%).

В целом, латентное течение ВХП в виде бессимптомной лейкоцитурии отмечено у 42% больных, при этом у 54,2% она была выявлена случайно, при плановых осмотрах в период проведения диспансеризации при оформлении в дошкольные учреждения и школу. Еще одной особенностью ВХП на фоне нарушений уродинамики является отсутствие положительных бактериологических исследований мочи у детей с полной клинико-лабо-раторной ремиссией пиелонефрита и ее наличие в 77,8% (у 67 из 86 детей) при обострении процесса.

В связи с установленными клиническими особенностями течения ВХП, представлялось полезным изучение патогенетических особенностей заболевания в зависимости от вида нарушений уродинамики, а также в зависимости от наличия или отсутствия хирургической коррекции.

Патогенетические особенности вторичного хронического пиелонефрита у больных со стриктурой ЛМС. Стриктура лоханочно-мочеточ-никового соустья относится к группе обструктивных уропатий. Обследовано 74 ребенка, которым проведена хирургическая коррекция нарушений уродинамики. Средний возраст оперированных больных составил 9,3 ± 0,9 лет. При этом данная врожденная аномалия была диагностирована у 46 (62,2%) девочек и 28 (38%) мальчиков. У 2 детей (2,7%) гидроне-фротическая трансформация вследствие стриктуры ЛМС была выявлена внутриутробно, в возрасте 1 года у 6 (8,3%) детей, от 1 года до 6 лет - у 24 (32,4%), с 7 - 10 лет - у 32 (43,2%), с 10 до 14 лет-у 10 (13,5).

Обращало на себя внимание то, что более чем в половине случаев данная аномалия диагностирована лишь в раннем школьном возрасте. Сроки оперативного вмешательства определялись степенью гидронефроза, активностью пиелонефрита и функциональным состоянием почек. Длительность катамнестического наблюдения детей в послеоперационном периоде составила от 1 года до 10 лет.

Результаты обследования, выявившие обструкцию лоханочно-моче-точникового соустья, представлены в таблице 5. Очевидно преобладание левосторонней локализации стриктуры ЛМС и преобладание Ш степени гид-ронефротической трансформации у оперированных детей, в 67,6% случаев. В каждом третьем случае поводом для обследования послужили жалобы на боли в животе различной интенсивности, которые фиксировались в 32,4% (24 ребенка) случаев, в основном у детей старшей возрастной группы.

У 15 (20,3%) детей ведущим клиническим проявлением заболевания стал выраженный интоксикационный синдром (лихорадка, отказ от еды, бледность). Кроме этого у 5 (6,7%) больных поводом обращения к врачу послужил энурез (у детей старше 5 лет). У 2 больных первым симптомом вторичного хронического пиелонефрита была артериальная гипертензия.

Таблица 5. Характеристика стриктуры ЛМС у больных в зависимости от степени гидронефротической трансформации н локализации

Локализация Степень гидронефроза Всего

II III

Слева 14 21 35 (47,3%)

Справа 7 17 24 (32,4%)

2-х сторонняя 3 12 15 (20,5%)

Всего, абс. / % 24 / 32,4-1-9,75 50 / 67,6±6,61 74

Р II-III <0,05

Примечание, р < 0,05 - достоверность различий между сравниваемыми показателями.

Таблица 6. Проявления ВХП на фоне стриктуры ЛМС в зависимости от возраста

Исследованные параметры Возраст (лет)

< 1 (п=8) 3-7 (п=56) 10 (п=10) Всего (п=74)

Повышение температуры тела - 11(14,9%) 4 (5,4%) 15(20,3%)

Дизурия - 4 (5,4%) 1(1,4%) 5 (6,7%)

Болевой абдоминальный синдром 4 (5,4%) 13 (17,6%) 7(9,5%) 24(32,4%)

Бессимптомная лейкоцитурия 4 (5,4%) 12(16,2%) 5 (6,7%) 21(28,4%)

В 28,4% (21 ребенок) случаев на амбулаторном этапе была выявлена бессимптомная лейкоцитурия, а в 7 (9,5%) случаях гидронефротическая трансформация почек была выявлена при скрининговом УЗИ как случайная находка.

Проявления ВХП на фоне стриктуры ЛМС в зависимости от возраста представлены в таблице 6. У детей раннего возраста поводом для обследования были выявленная лейкоцитурия в сочетании с болями в животе, которые исходно связывались с патологией пищеварительного тракта. Классические симптомы пиелонефрита при наличии стриктуры ЛМС с наибольшей частотой регистрировались в возрастной группе от 3 до 7 лет, включая сочетание лейкоцитурии, болей в животе и субфебрилитета. В этой же возрастной категории больных чаще других поводом для обследования служили дизурические жалобы (энурез).

Показанием к операции при стриктурах ЛМС явилась гидронефротическая трансформация 2-3 степени, сопровождающаяся гипотрофией функционирующей паренхимы. У 6 (8,1%) больных возраст колебался от 1 до 3 лет, у 14 (18,9%) детей - от 3 до 6 лет, и у 8 (10,8%) от 6 до 10 лет. Практически половина, а именно 36 (48,6%) детей, были прооперированы в возрасте от 10 до 12 лет. Таким образом, средний возраст пациентов по

времени проведения операции составил 9,3 ± 0,9 лет. Все операции были выполнены по Андерсену-Хайнсу в модификации Кучера (резекция ЛМС с наложением пиелоуретерального анастомоза). При интраоперационной ревизии лоханочно-мочеточниковош сегмента были выявлены следующие причины гидронефроза: стеноз ЛМС-41(55,4%) из 74 случаев, аберрантные сосуды - 13 (17,5%), высокое отхождение мочеточника - 14 (18,9%), стеноз мочеточника в верхней трети - 6 (8,1%). В послеоперационном периоде проводилась адекватная по длительности и интенсивности терапия антибиотиками и уросептиками.

Важным критерием эффективности хирургического лечения гидронефроза является восстановление проходимости лоханочно-мочеточникового соустья. В этой связи об успешности проведенной операции свидетельствовали следующие факты: прекращение рецидивов пиелонефрита с длительной полной клинико-лабораторной ремиссией, отсутствие признаков лоханочно-мочеточникового стеноза, уменьшение степени гидронефроза, рост почечной паренхимы оперированной почки по данным УЗИ и экскреторной урографии. Общая продолжительность наблюдения больных, подвергшихся операции, составила от 2 до 10 лет. По результатам проведенной хирургической коррекции, которые оценивались ретроспективно 1 раз в год, были выделены две подгруппы пациентов.

В первую подгруппу вошли 58 (79,5%) детей, у которых уродинамика восстановилась полностью. До операции у 48 (82,8%) го них гидронефроз соответствовал 3 степени, у 10 больных - 2 степени. В ближайшие 2 года после операции отмечали уменьшение степени гидронефроза, рост почечной паренхимы, улучшение функции почки, стойкую нормализацию анализов мочи. Наряду с указанными позитивными сдвигами имело место обратное развитие викарной гипертрофии контралатеральной почки при одностороннем гидронефрозе, что, по-видимому, свидетельствовало об улучшении морфофункционального состояния оперированной почки. По данным проводимого обследования, увеличение объема паренхимы при сохранении деформации полостной системы начинается через 1-2 года (1,6 + 0,4 года), причем особенно интенсивно у детей, оперированных в возрасте до 10 лет. Однако, по результатам экскреторной урографии, выраженность деформации полостной системы по сравнению с исходной хотя и уменьшилась, но не ликвидировалась полностью. Так, выраженность гидронефроза уменьшилась с 3 до 2 степени у 28 (48,3%) пациентов, с 3 до 1 степени — у 21 (34,5%) и со 2 степени до 1-ой — у 10 (17,2%) детей. При этом у 50 (67,6%) больных по данным катамнестического наблюдения сохранялась полная клинико-лабораторная ремиссия (по анализу историй болезни за период 2 — 10 лет).

Во вторую подгруппу вошли 16 (21,6%) детей с гидронефрозом 3 степени, у которых уродинамика после операции не восстановилась полностью, что подтверждено данными УЗИ и экскреторной урографии. Вместе с тем пиелонефриту них рецидивировал реже, чем до проведения оперативного

вмешательства-в среднем в 1,4 раза (р < 0,05), а лечение его обострений было успешным у всех больных. Улучшилось также качество жизни пациентов, что в целом свидетельствовало о целесообразности проведенной операции. В дополнении следует подчеркнуть, что к моменту осуществления хирургической коррекции возраст 10 пациентов достиг 12 лет, поскольку врожденная аномалия мочевой системы была распознана поздно.

Комплексная оценка отдаленных результатов 74 случаев коррекций гидронефроза 2-3 степени на фоне стриктуры ЛМС свидетельствовала о достаточно высокой эффективности методики Хайнса-Андерсена-Ку-чера, позволяющей профилактировать раннюю инвалидизацию детей и подростков с обструктивными уропатиями. Полная клинико-лабора-торная ремиссия пиелонефрита в группе оперированных пациентов при сроках от 2 до 10 лет диагностирована у 50 (67,6%) детей. Тем не менее, о сохраняющемся течении воспалительного процесса у части больных, результаты операций которых считались хорошими, говорят следующие факты: у 8 (16%) больных - возобновились рецидивы пиелонефрита через 2-6 лет после операции, у 3 (6%) больных с двусторонней оперированной стриктурой ЛМС через 5 лет развилась I стадия ХПН. У всех этих детей имела место та или иная врожденная патология почек, признаки недифференцированной дисплазии соединительной ткани, то есть предрасположенность к развитию нефросклероза.

Установлено, что в отсутствии скринингового УЗИ почек диагноз в большинстве случаев устанавливается поздно — в возрасте 7-10 лет. Данная ситуация предполагает длительное нарушение пассажа мочи органического генеза. Это, в свою очередь, в сочетании с латентным течением вторичного хронического пиелонефрита, создает условия для развития токальных рубцовых изменений в почечной паренхиме.

Классические клинические симптомы пиелонефрита и их сочетание регистрировались преимущественно у детей в возрасте 3 -7 лет (в равной степени боли в животе, субфебрилитет, изменения в анализах мочи в виде лейкоцитурии). Следует отметить, что самым частым поводом для обследования были жалобы на боли в животе (32,4%). Данный вариант обструктивной уропатии достоверно чаще встречался у девочек 46 (62,2%). В ходе обследования обструкцию лоханочно-мочеточникового соустья слева выявили у 35 (47,3%) детей, справа - у 24 (32,4%) и с обеих сторон -у 15 (20,3%).

Особенности течения вторичного хронического пиелонефрита у детей с пузырно-мочеточниковым рефлюксом. Диагностику данного вида нарушений уродинамики осуществляли комплексно по совокупности данных анамнеза жизни и заболевания, объективного осмотра, серийных результатов стандартных лабораторных и функциональных проб, включая УЗИ почек и мочевого пузыря до и после микции, экскреторную урогра-фию (ЭУГ), цистоскопию, цистографию (ЦТ), в ряде случаев урофлуо-метрию и цистометрию.

Таблица 7. Характеристика больных с вторичным хроническим пиелонефритом на фоне пузырно-мочеточникового рефлюкса по полу и возрасту

Возраст, лет Девочки Мальчики Всего

п % п % п %

До года 19 15,6 8 21,6 27 17

1 - 3 года 45 36,9 14 37,8 59 37,1

4-7 27 22,1 3 8,1 30 18,9

8-12 31 25,4 12 32,4 43 27

Всего 122 100 37 100 159 100

Таблица 8. Характеристика клинических симптомов вторичного хронического пиелонефрита на фоне ПМР в зависимости от возраста

Симптомы пиелонефрита Возраст (лет)

< 1 (п=27) 3 — 7 (п=89) 10(п=43) Всего (п=159)

Повышение температуры тела 10(37%) 45 (50,5%) 16 (37,2) 71(44,7%)

Дизурия 7(25,7%) 22(24,7%) 14(32,5%) 43(27%)

Боли в животе - 8(8,9%) 20(46,5%) 28(17,6%)

Бессимптомная лейкоцитурия 6 (22,2%) 25(28,1%) 10(23,3%) 41(25,8%)

Характеристика больных с вторичным хроническим пиелонефритом на фоне пузырно-мочеточниковош рефлюкса в зависимости от пола и возраста детей представлена в таблице 7. В целом по группе, ПМР у девочек впервые диагностировался чаще, чем у мальчиков (в 3,3 раза), и независимо от пола преобладал у детей до 8 лет. При этом девочки хотя и доминировали во всех возрастных группах, особенно 4-7 лет (в 9 раз), достоверной разницы по половому признаку не получено (х2=1,928, р=0,165).

Первичная диагностика рефлюкса в 70,4% случаев ассоциировалась с пиелонефритом, который у 44,7% больных клинически проявлялся повторными эпизодами лихорадки, 25,8% - лейкоцитурией (табл. 8). У остальных детей ПМР обнаруживался в ходе обследования по поводу выявленной лейкоцитурии при плановой диспансеризации.

Из клинических симптомов вторичного хронического пиелонефрита на фоне ПМР (см. табл. 8) боли в животе выявлены у 28 (17,6%) больных, в основном, детей школьного возраста (71,4%), в сочетании с повышением температуры тела. У 8 (28,6%) детей первых 7 лет жизни боль не имела четкой локализации, носила приступообразный характер и чаще ассоциировалась с заболеваниями желудочно-кишечного тракта. В 20 (62,4%) других наблюдениях она характеризовалась как люмбальная, одно- или двусторонняя. В то же время у более младших детей лидирующие позиции в манифестации ВХП на фоне ПМР занимает лихорадка в сочетании с дизурией и лейкоцитурией.

Таблица 9. Характеристика больных ВХП в зависимости от степени и локализации ПМР

Локализация Степень ПМР Всего

11 ' 111

Слева 18 45

Справа 28

2-х сторонняя 86

Всего 17(10,7%) 63 (39,6%) 45 (28,3%) 34(21,4%) 159

Р Р Ш < 0,05, р 1-Н К 0,05, р 1-1У < 0,05, р.1ЫУ < 0,05

Примечание, р < 0,05 - достоверность различий между сравниваемыми показателями.

Таким образом, у детей раннего возраста в ранговом распределении основных признаков пиелонефрита на фоне ПМР доминируют симптомы интоксикации с лихорадкой (37%), дизурические расстройства (25,7%), а у детей старше 7 лет - боли в животе, лихорадка и дизурические расстройства.

В целом же среди симптомов ВХП при ПМР у 152 (95,6%) больных при клиническом обследовании регистрировали лейкоцитурию различной степени выраженности - как в общем анализе мочи, так и в анализе мочи по Нечипоренко, изменения отсутствовали лишь у 7 детей первого года жизни. У 15% детей поводом для проведения специализированного обследования послужило выявленное во время УЗИ почек расширение шиечно-лоханочной системы (ЧЛС) различной степени.

При этом у 8 из 9 детей в возрасте до года данный признак был обнаружен уже внутриутробно. У остальных 85% детей УЗИ почек выполнено по ряду других причин (дискинезия желчных путей, заболевания почек в семье), в этой связи изменения со стороны ЧЛС явились находкой.

На первом этапе инструментального обследования у всех детей проверено УЗ исследование почек, информативность которого составила всего 53,5% и не зависела от степени выраженности рефлюкса. Так, если при I и IV степени ПМР деформация чашечно-лоханочной системы отмечена ' 70% детей, то при III степени - лишь в трети случаев. Исходя из этого, :динственно надежным способом диагностики ПМР является цистогра-фия, выполненная у 100% больных и позволившая уточнить не только стернь рефлюкса, но и сторону поражения. Характеристика больных ВХП в ¡ависимости от степени и локализации ПМР представлена в таблице 9.

Чаще всего наблюдали II и III степень рефлюкса-39,6% и 28,3% случаев соответственно. При этом ПМР IV степени имел место в 21,4% случаях, степени - в 10,7%. Факт преобладания у больных II и III степени ПМР подтвержден с помощью критерия %2. В 54, Г/о случаев диагностирован билатеральный рефлюкс, в 28,3% - левосторонний и лишь в 17,6% случаев 'оавосторонний, что согласуется с данными ВЛ.Зеленцовой (2001).

Из 63 больных со II степенью ПМР дети раннего возраста составили 65,1%, из 45 с Ш степенью - 60%. Однако, в целом по группе степень рефлюкса не зависела от возраста, в котором он был выявлен (р>0,05).

У всех больных коррекция ПМР начиналась с консервативных методов лечения (физиотерапия, катетер Фоллея, лечение и профилактика инфекции мочевой системы). Оценивая ретроспективно ее результаты, можно сказать, что при I степени рефлюкса указанный подход обычно был эффективным. По крайней мере, у 12 (70,6%) детей анализы мочи полностью нормализовались. Однако в 5 (33,3%) случаях инфекционный процесс продолжал рецидивировать, поскольку поддерживающая терапия уросептиками на амбулаторном этапе родителями была прекращена. В ходе последующего наблюдения контрольную цистографию удалось выполнить у 15 больным. Из них у 12 (80%) на фоне консервативной терапии в сочетании с противорецидивной терапией инфекции мочевой системь ПМР был купирован, что сопровождалось полной санацией исследуемы? образцов мочи (отсутствие лейкоцигг- и бактериурии).

У 3 (17,7%) больных с помощью экскреторной урографии обнаружеге вторично сморщенная почка на стороне «бывшего» ПМР. У одного из ню на фоне ее реализовалась артериальная гипертензия, торпидная к действию гипотензивных препаратов.

При II степени рефлюкса постоянное наблюдение с повторным рен тгеноурологическим исследованием удалось осуществить у 53 (84,1%' больных, получавших консервативное лечение. У19 (3 5,9%) из них наблюдалась полная регрессия ПМР с исчезновением как клинически значимы) атак пиелонефрита, так и бессимптомной лейкоцитурии и бактериурии. Вместе с тем у 34 (64,2%) детей, то есть у большей части обследованных, ПМР сохранялся, хотя выраженность его у 19 больных уменьшилась д( I степени. У 25 (47,2%) детей пиелонефрит рецидивировал по-прежнему, в том числе, у 9 (36%) 1-2 раза в год в виде типичных атак, у 16 (64% - в виде изменений в анализах мочи (лейкоцит- и/или бактериурия), н< позволяя прекратить антибактериальную терапию.

При Ш степени ПМР рецидивы пиелонефрита на фоне назначенноГ консервативной терапии прекратились всего у 10 (22,2%) больных. В 12 (26,7%) случаях атаки его повторялись часто (2-3 раза в год и более), в 23 (51,1%), то есть более чем у половины детей, имели место лейкоцшурия и/или бактериурия без лихорадки и болевого синдрома. Контрольные рент геноурологические исследования стали возможными у 20 (44,4%) больных У16 (80%) из них после консервативной терапии рефдюкс не обнаружился у 3 (15%) больных степень его уменьшилась до минимальной, у одного со хранялся на прежнем уровне. В ходе обследования 6 (13,3%) больных с II степенью рефлюкса была выявлена вторично сморщенная почка, хотя в 4-2 из этих случаев ПМР при контрольной цистографии не регистрировали.

При IV степени ПМР консервативная терапия «оборвала» течени« пиелонефрита у 13 (38,2%) больных. В остальных случаях она была мал

эффективной-у 11 (32,4%) пациентов наблюдались повторные атаки данной инфекции, у 10 (29,4%)—бессимптомная лейкоцит- и/или бакгериурия. Как показало контрольное урологическое обследование, выполненное у 20 (58,8%) больных, ПМР в 13 (65%) случаях купировался полностью, в одном случае стал менее выраженным (2 степень), в 6 (30%) по-прежнему соответствовал IV степени. В данной группе больных вторичное сморщивание почки выявлено у 8 (23,5%), у 3 из них по показаниям была выполнена нефрэктомия.

У 40 (25,1%) больных консервативная терапия пиелонефрита была мало эффективной, в связи с этим данной категории детей проведено оперативное лечение.

Таким образом, всего оперативное вмешательство проведено 64 (40,3%) больным с ПМР (у 15 - на одном мочеточнике и у 25 - на 2 мочеточниках). Хирургический путь коррекции при II степени рефлюкса был использован у 5 (7,9%) больных (у 2-х с односторонним, у 3-х с билатеральным ПМР). При III степени ПМР оперированы 15 (33,3%) (у 5 с односторонним, у 10 с двусторонним ПМР) и при IV степени - 20 (58,9%) больных (у 7 детей с односторонним, у 13 с двусторонним рефлюксом). Возраст больных на момент операции составил от 1 до 3-х лет - 16 (40%) детей, 4-7 лет - 20 (50%), после 7 лет - 4 (10%) детей. Средний возраст больных на время проведения операции составил 4,45 ± 0,42 лет.

При оперативном лечении рефлюкса чаще всего применяли операции, предусматривающие усиление «пассивного клапанного механизма» (по Политано-Ладбеттеру, операция Коена). Их результаты оценивали по следующим критериям: 1) хорошие - полная ликвидация рефлюкса, уменьшение его степени, достижение полной клинико - лабораторной ремиссии пиелонефрита; 2) удовлетворительные - снижение частоты рецидивов пиелонефрита; 3) неудовлетворительные - рецидивы инфекции, сморщивание почки, необходимость осуществления нефрэктомии. Проследить исход проведенных операций удалось у всех 40 (62,5%) детей. В послеоперационный период в целом по группе удалось достичь полной клинико-лабораторной ремиссии пиелонефрита у 18 (45%) больных. При этом у 7(17,5%) из них рефлюкс был полностью купирован. У 13 (33,3%) оперированных детей рецидивы инфекции сохранялись, но частота их уменьшилась до 1-2 раз в год. Однако у 9 (23,1%) больных изменения в анализах мочи обнаруживали при каждом исследовании, что сочеталось с эпизодами субфебрильной температуры и/или болями в животе. При этом у всех пациентов со II степенью рефлюкса результаты оперативного лечения можно признать «хорошими». Так, у 2 больных был полностью купирован рефлюкс и рецидивы инфекции, у 2 больных на фоне уменьшения степени рефлюкса прекратились эпизоды инфекции, а у одного уменьшилась их частота. Из 15 больных с III степенью ПМР полностью купировать удалось у 2 больных, однако изменения в анализах мочи сохранялись у одного из них. У 7 (46,7%) оперированных

больных за время наблюдения отсутствовали рецидивы пиелонефрита, а у 3-х уменьшилась их частота. У 3-х больных, несмотря на оперативную коррекцию, изменения в анализах мочи обнаруживали регулярно. При IV степени рефлюкса у 7 больных не наблюдали рецидивов инфекции, из них лишь у одного на фоне ликвидации рефлюкса, у 6 пациентов частота инфекций значительно уменьшилась. Еще у 6 больных рецидивы мочевого синдрома продолжались на фоне проводимой противорецидивной терапии уросептиками, причем у 3-х их них рефлюксы после оперативного лечения зарегистрированы не были. У 2-х этих пациентов из-за атрофии функционирующей паренхимы, возникшей вследствие уретерогидронефроза 4 степени и частых рецидивов пиелонефрита, почку пришлось удалить. Таким образом, у 21 (52,5%) больного результаты оперативного лечения можно признать «хорошими», у 9 (22,5%) - «удовлетворительными», у 9 (22,5%) - «неудовлетворительными».

Через 5-7 лет после проведенной операции по данным УЗ исследования и ЭУГ у 12 (52,5%) детей констатировано уменьшение в динамике размеров почки, а также снижение экскреторной функции на стороне поражения, как следствие ее сморщивания. При этом у всех больных в течение данного периода сохранялась полная клинико-лабораторная ремиссия. Указанные негативные изменения возникали несмотря на регрессию ПМР - у 8 (66,7%) больных, либо снижение степени его выраженности - у 4(33,3%). У 2-х больных через 5 лет после операции рефлюкс возник вновь, однако, если исходно он был выражен максимально (IV степень), то к моменту осуществления настоящего исследования, степень его оценивалась как минимальная.

Таким образом, несмотря на комплексный подход к лечению (проти-ворецидивная терапия инфекции, физиотерапия, оперативная коррекция рефлюкса) у 17 ( И ,3%) детей из 159 развилась рефлюкс-нефропатия, а у 7 (4,4%) нарушения уродинамики привели к хронической почечной недостаточности. Оставшимся 95 (59,8%) пациентам проводили консервативную терапию ВХП, суть которой — устранение функциональных расстройств мочевого пузыря, эрадикация инфекции мочевых путей, профилактике гибели почечной паренхимы.

Исходы ПМР при консервативной терапии были следующими.

При I степени:

- у 70% детей достигнута длительная ремиссия;

- у 30% детей отмечены рецидивы пиелонефрита;

- у 3 (17,6%) больных из 17 выявлено формирование вторично сморщенной почки.

При II степени рефлюкса:

- у 47,2% детей - рецидивы пиелонефрита;

- у 35,9% детей — регрессия ПМР;

- у 64,2% больных сохранялся ПМР, но у 19 (32,7%) отмечено уменьшение степени его выраженности до I.

При III степени рефлюкса:

- у 22,2% детей - отсутствие рецидивов пиелонефрита;

- у 26,7% больных - частые рецидивы пиелонефрита;

- у 51% больных отмечена бессимптомная лейкоцитурия;

- у 80% больных — регрессия рефлюкса;

- у 15% детей - уменьшение степени выраженности рефлюкса;

- у 5% степень рефлюкса оставалась без изменений;

- у 13,3% больных — формирование вторично-сморщенной почки.

При IV степени:

- у 38,2% детей отмечена ремиссия пиелонефрита;

- у 32,4% больных - частые атаки пиелонефрита;

- у 29,4% детей - бессимптомная лейкоцитурия;

- в 30% случаев степень рефлюкса сохранялась без изменений;

- у 23,5% детей - формирование вторично-сморщенной почки.

В общей сложности, во всей группе наблюдений исходы течения вторичного пиелонефрита на фоне ПМР характеризовались:

1. Отсутствием рецидивов - у 43,6% больных

2. Уменьшением частоты рецидивов - у 33,3% больных

3. Частыми рецидивами - у 23,1 % больных

В этой связи следует подчеркнуть, что нарушения уродинамики в форме ПМР у девочек выявляли чаще, преимущественно в возрасте от 4 Ю 7 лет, а в раннем и школьном возрасте чаще у мальчиков. Первичная даагностика ПМР в 70,4% случаев ассоциировалась с пиелонефритом, который у 44,7% больных клинически проявлялся повторными эпизодами шхорадки, у 25,8% лейкоцитурией, у остальных 26,5%- обнаруживался случайно. У детей раннего возраста в ранговом распределении основных признаков ВХП при ПМР выступают симптомы интоксикации с шхорадкой (37%), дизурические расстройства (25,9%), гидронефроз по щнным УЗИ почек (33,3%). У детей в возрасте до 7 лет чаще отмечена гихорадка (50,6%), бессимптомная бактериурия (28,1%) и дизурические расстройства (24,7%), в то время как в возрастной группе у детей старше 7 лет чаще проявлялся болями в животе (46,5%), лихорадкой (37,2%) и щзурическими расстройствами (32,6%). В то же время не было установлено зависимости клинических особенностей течения пиелонефрита на фоне ПМР от причины утраты замыкательной функции пузырно-моче-гочникового сегмента.

Чаще у больных выявляли II степень ПМР и несколько реже ПМР III степени. Более чем в половине случаев ПМР являлся билатеральным, особенно у детей раннего возраста, что связано с врожденной аномалией развития интрамурального отдела мочеточника, либо нейрогенной дисфункцией мочевого пузыря. По данным контрольных рентгеновских исследований с помощью консервативного лечения удалось купировать ПМР I степени у 70,6% больных, II степени - у 35,9%, III степени - у 22,2% больных и IV степени - у 38,2%. Полной клинико-лабораторной

ремиссии пиелонефрита в послеоперационном периоде удалось добиться у 18 (45%) больных со II - IV степенью рефлюкса.

Частота развития рефлюкс-нефропатии при минимальных проявлениях ПМР составила 17,6%, при Ш степени - 13,3%, при IV степени - 23,5%.

Таким образом, характер течения вторичного хронического пиелонефрита у детей определяется вариантом нарушений уродинамики, возрастом, сроками выявления и коррекции патологии. Есть основания полагать, что действие бактериальных токсинов и неспецифического фактора (обструкции), несмотря на проведенную хирургическую коррекцию нарушений уродинамики, ведет к активации клеток-продуцентов иммуноглобулинов, взаимодействие которых способствует экспрессии цитокинов и рецепторов к ним, высвобождению хемоаттрактантов с последующей колонизацией интерстиция лейкоцитарными клетками - источниками ин-терлейкинов. При парциальной, либо тотальной обструкции мочеточника почка является органом-мишенью для активированных клеток иммунной системы, цитокинов и т.д., которые принимают участие в ремоделирова-нии тканей почки, определяют активность пиелонефрита. В этой связи чрезвычайно актуальным представляется изучение иммунного статуса на системном и местном уровнях при наличии у больных ВХП как в стадии ремиссии, так и при обострении, тем более что универсальных методов оценки их не существует.

Не вызывает сомнений необходимость поиска новых способов оценки предикторов прогрессирования воспаления и расширение возможностей уже существующих методов с целью усовершенствования диагностических алгоритмов ведения больных с хроническим вторичным пиелонефритом, особенно при полной клинико-лабораторной ремиссии. Уточнение патогенеза заболевания предоставило возможность выявить и описать ранние прогностические маркеры, в роли которых выступили ИЛ-4, ИЛ-8, ИЛ-1Р и лактоферрин при их неинвазивном определении в моче.

Подводя итог проделанной работы, следует констатировать, что основное коварство заключается в том, что при использовании традиционных способов диагностики сущность этой формы реагирования не удается распознать. Определение концентраций цитокинов, которые участвуют в процессах эндогенной иммунорегуляции, неинвазивными методами дает реальную возможность для распознавания стадии патологического процесса, коррекции его и предотвращения неблагоприятных исходов, включая инвалидизацию будущего поколения России.

ВЫВОДЫ

1. Нарушения уродинамики являются основным патогенетическим фактором, инициирующим сложный патологический процесс — вторичный хронический пиелонефрит, который сохраняется много лет, при этом тяжесть и особенности его развития у детей определяются вариантом на-

рушений уродинамики, сроками выявления и успешностью хирургической коррекции стриктуры лоханочно-мочеточникового сегмента, в меньшей степени пузырно-мочеточникового рефлюкса.

2. У детей с вторичным хроническим пиелонефритом вне зависимости от его обострения или полной клинико-лабораторной ремиссии имеет место активация ТЪ-2 опосредованного иммунного ответа и клеточной деструкции на системном и местном уровне. На это указывает увеличение содержания ИЛ-4 в 2,5 и 2,25 раза, соответственно, ЦИК в 2,2 и 1,95 раза, соответственно, ^Ав 1,8 и 1,5 раза, соответственно, уровня аутоантител к антигенам нативной в 2,1 и 1,6 раза, соответственно, денатурированной ДНК в 2,2 и 2,3 раза, соответственно в сыворотке крови, а также ИЛ- 4 в моче в 3,1 и 2,2 раза, соответственно.

3. У детей с вторичным хроническим пиелонефритом в стадии обострения происходит увеличение концентрации провоспалительных цито-кинов и острофазового белка относительно нормы и стадии ремиссии, характеризующих активность воспалительного процесса на системном и местном уровне:

а) в сыворотке крови — увеличение концентрации ИЛ-1Р в 3,3 раза, "1Л-6 в 2,5 раза, ИЛ-8 в 2 раза, коэффициента соотношения ИЛ-1р/ИЛ-4 в 1,3 раза и уровня лактоферрина в 2,7 раз

б) в моче-повышение концентраций ИЛ-1р в 2,5 раза, ИЛ-8 в 5,8 раза и лактоферрина в 6,4 раза.

3. У детей с вторичным хроническим пиелонефритом в стадии полной клинико-лабораторной ремиссии сохраняется активность воспалительного процесса на системном и местном уровне в меньшей степени выраженности, о чем свидетельствуют высокие уровни содержания следующих маркеров:

а) в сыворотке крови повышены уровни содержания ИЛ-6 в 2,2 раза и мктоферрина в 1,5 раза относительно показателей у здоровых детей.

б) в моче увеличено содержания ИЛ-8 в 4,8 раза и лактоферрина в 1,6 раза относительно показателей у здоровых детей.

4. При развитии обострения вторичного хронического пиелонефрита остановлено увеличение активности воспалительного процесса и характера иммунного реагирования, что подтверждается не только увеличением концентраций ИЛ-1Р, лактоферрина в сыворотке крови и моче, ИЛ- 8 в сыворотке крови, но и уровней аутоантител к антигенам нативной ДНК и ^А в сыворотке крови, ИЛ- 4 и секреторного 1дА в моче в сравнении с показателями в стадии полной клинико-лабораторной ремиссии заболевания.

5. Механизмы развития деструктивно-воспалительного процесса у детей с ВХП в стадии полной клинико-лабораторной ремиссии характеризуются двумя вариантами течения. Первый характеризуется нормативными значениями ИЛ-1Р и ИЛ-8 в сыворотке крови и ИЛ-1Р моче, а при втором в крови и моче выявляется повышенное содержание этих, ключевых для развития воспалительного процесса, цитокинов, что делает их профиль аналогичным со стадией обострения пиелонефрита.

6. Максимально раннее определение в рамках предложенного алгоритма предикторов активации и прогрессировать хронического воспаления в почках является необходимым условием достижения полной клинико-лабораторной ремиссии, включая исследование уровней лактоферрина, ИЛ- 4, ИЛ-1Р, ИЛ-8 в моче.

7. Наличие высоких концентраций ИЛ-ф в сьюоротке крови (выше 53,5 пг/мл) и моче (выше 17,3 пг/мл) у детей с вторичным хроническим пиелонефритом в стадии полной клинико-лабораторной ремиссии позволяют прогнозировать риск увеличение частоты обострений и их продолжительности.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. Для определения активности воспалительного процесса и иммунного реагирования организма, а также оценки эффективности проводимых лечебных и профилактических мероприятий у детей с вторичным хроническим пиелонефритом в стадии полной клинико-лабораторной ремиссии рекомендуется определение концентраций ИЛ-ф, ИЛ- 4, ИЛ-8, лактоферрина в моче.

2. Неинвазивное определение концентраций ИЛ-1 р в моче (выше 17,3 пг/мл), ИЛ-8 (выше 10 пг/мл) и лактоферрина в моче (выше 52,7 нг/мл) у детей с вторичным хроническим пиелонефритом в стадии полной клинико-лабораторной ремиссии, необходимо использовать в качестве дополнительного критерия отбора пациента в группу риска по возникновению обострения пиелонефрита и необходимости назначения уросептиков.

3. Алгоритм обследования больных с вторичным хроническим пиелонефритом в стадии полной клинико-лабораторной ремиссии необходимо дополнить обязательным определением уровней лактоферрина, ИЛ- 4, ИЛ-1Р, ИЛ-8 в моче, что позволит обеспечить динамическое наблюдение за исходами коррекции нарушений уродинамики и своевременное назначение адекватной по длительности и содержанию противорецидивной терапии.

4. Клинические особенности вторичного хронического пиелонефрита у детей раннего возраста подтверждают необходимость включения «ск-рининговой» УЗИ-диагностики почек у всех детей в возрасте до года в план диспансерного наблюдения.

СПИСОК ИСПОЛЬЗОВАННЫХ СОКРАЩЕНИЙ

АГ - антиген

АТ - антитело

ААТ - аутоантитело

дДНК - денатурированная ДНК

ИВЗ - иммунно-воспалительные заболевания

ИЛ - интерлейкин

ИЛ-1 ß - интерлейкин -1 ß

ИЛ-4 - интерлейкин — 4

ИЛ-6 - интерлейкин — 6

ИЛ-8 - интерлейкин - 8

ИМС - инфекция мочевыводящей системы

ИНФ-у - интерферон - гамма

ИФА - иммуноферментный анализ

КРХП - клиническая ремиссия хронического пиелонефрита

ЛМС - лоханочно-мочеточниковое соустье

ЛФ - лаюгоферрин

МЭС - медико-экономический стандарт

нДНК -нативнаяДНК

ОУ - обструктивные уропатии

ОХП - обострение хронического пиелонефрита

ПМР - пузырно-мочеточниковый рефлюкс

ПМС - пиело-мочеточниковый сегмент

ХВП - хронический вторичный пиелонефрит

ЦИК - циркулирующие иммунные комплексы

IgA - сывороточный иммуноглобулин класса А

slgA - секреторный иммуноглобулин класса А

СПИСОК РАБОТ, ОПУБЛИКОВАННЫХ ПО ТЕМЕ ДИССЕРТАЦИИ

1. Трунов А.Н. Концентрации цитокинов у детей с хроническим пиелонефритом в стадии клинической ремиссии / А.Н. Трунов, H.A. Пекарева, A.B. Чупрова // Аллергология и иммунология. - 2005. - Т. 6, № 3. - С. 409-410. (из списка ВАК)

2. Диагностика и лечение поликистоза почек: Методическое пособие / С.И. Шкуратов, В.И. Исаенко, С.А. Лоскутова, H.A. Пекарева, И.В. Феофилов. - Томск, 2005. - 55 с.

3. Концентрация цитокинов у детей с хроническим пиелонефритом в стадии клинической ремиссии / H.A. Пекарева, С.А. Лоскутова, A.B. Чупрова, А.Н. Трунов // Современные технологии в педиатрии и детской хирургии. - Москва, 2005. - С. 532.

4. Особенности баланса цитокинов в сыворотке крови и моче детей с хроническим пиелонефритом в стадии обострения / H.A. Пекарева, A.B. Чупрова, А.П. Шваюк, О.М. Горбенко, А.Н. Трунов // Аллергология и иммунология. - 2006. - Т. 6, № 3. - С. 339. (из списка ВАК)

5. Причины нефрэктомии у детей / С.А. Лоскутова, H.A. Пекарева, A.B. Чупрова, В.Ф. Миронов // Вопросы современной педиатрии. -2006. - Т. 5, № 2. - С. 96. (Из списка ВАК)

6. Диагностика и лечение врождённых аномалий мочевой системы у

детей / В.Ф. Миронов // Вопросы современной педиатрии - 2006. - Т. 5, № 2. - С. 97. (из списка ВАК)

7. Оценка критериев активности хронического пиелонефрита у оперированных детей / H.A. Пекарева, С.А. Лоскутова, A.B. Чупрова, А.Н. Трунов // Вопросы современной педиатрии. - 2006. — Т. 5, № 2. - С. 98. (из списка ВАК)

8. Иммунопатогенетические особенности хронического пиелонефрита в стадии клинической ремиссии у детей / НА. Пекарева, A.B. Чупрова,

0.М. Горбенко, А.П. Шваюк, А.Н. Трунов // Проблемы клинической медицины. -2006. - № 3. - С. 110-113.

9. Пекарева H.A. Выраженность иммуновоспалительных процессов в патогенезе обострения и клинической ремиссии хронического пиелонефрита у детей / H.A. Пекарева, А.Н. Трунов // Омский научный вестник. -2007.-№3,-С. 314-316.

10. Пекарева H.A. К вопросу о иммунной составляющей патогенеза обострения и клинической ремиссии хронического пиелонефрита у детей / H.A. Пекарева, А.Н. Трунов, A.B. Чупрова //Вестник перинатологии, акушерства и гинекологии.— Красноярск, 2007. - Выпуск 14. - С. 42-45.

11. Сравнительный анализ баланса цитокинов в сыворотке крови и моче у детей с хроническим пиелонефритом в стадии клинической ремиссии/ILA. Пекарева, A.B. Чупрова, А.П. Шваюк, О.М. Горбенко, О.О. Обухова, А.Н. Трунов // Аллергология и иммунология. — 2007. — Т. 8, №

1. - С. 132-133. (из списка ВАК)

12. Пекарева H.A. Особенности иммунопатогенеза обострения и клинической ремиссии хронического пиелонефрита у детей / H.A. Пекарева, А.Н. Трунов // Аллергология и иммунология. - 2007. - Т. 8, № 2. -С.108-110. (из списка ВАК)

13. Иммунопатогенез обострения и клинической ремиссии хронического пиелонефрита у детей, анализ изменений иммунобиохимических изменений в сыворотке крови и моче / H.A. Пекарева, А.П. Шваюк, О.М. Горбенко, В.В. Черных, А.Н. Трунов, Л.А. Трунова // Аллергология и иммунология. - 2007. - Т. 8, № 3. - С. 304 - 305. (из списка ВАК)

14. Особенности иммунопатогенеза обострения и клинической ремиссии хронического пиелонефрита у детей / Л.А. Трунова, H.A. Пекарева, А.П. Шваюк, О.М. Горбенко, О.О. Обухова, А.Н. Трунов // Аллергология и иммунология. - 2007. - Т. 8, № 2. - С. 209-210. (из списка ВАК)

15. Особенности клинического течения пузырно —мочеточникового рефлюкса у детей / H.A. Пекарева, С.А. Лоскутова, A.B. Чупрова, Е.Ю. Пантелеева // Материалы VI Российского конгресса педиатров-нефрологов. -Москва, 2007.-С. 93.

16. Эффективность хирургического лечения обструктивныхуропатий у детей. / H.A. Пекарева, С.А. Лоскутова, A.B. Чупрова, Е.Ю. Пантелеева Н Материалы VI Российского конгресса педиатров-нефрологов. - Москва, 2007.-С. 95.

17. Нефрэктомии у детей / С. А. Лоскутова, H.A. Пекарева, A.B. Чупрова, В.Ф. Миронов, Е.Ю. Пантелеева // Актуальные проблемы педиатрии: Материалы XI конгресса педиатров России. - Москва, 2007. - С. 400.

18. Врожденные аномалии мочевой системы у детей / H.A. Пекарева, С.А. Лоскутова, A.B. Чупрова, В.Ф. Миронов, Е.Ю. Пантелеева // Актуальные проблемы педиатрии: Материалы XI конгресса педиатров России. -Москва, 2007.-С. 518.

19. Критерии активности хронического пиелонефрита у оперированных детей / H.A. Пекарева, С.А. Лоскутова, A.B. Чупрова, А.Н. Трунов // Актуальные проблемы педиатрии: Материалы XI конгресса педиатров России. - Москва, 2007. - С. 519.

20. Пекарева H.A. Особенности иммунопатогенеза обострения и клинической ремиссии хронического пиелонефрита у детей / H.A. Пекарева, А.Н. Трунов, A.B. Чупрова // Мать и дитя: Материалы IX всероссийского научного форума. - Москва, 2007. - С. 612.

21. Сравнительный анализ иммунобиохимических изменений в сыворотке крови и моче детей с хронических пиелонефритом в стадии обострения и клинической ремиссии / H.A. Пекарева, А.Н. Трунов, А.П. Шваюк, О.М. Горбенко, Л.А. Трунова // Сибирский консилиум. - 2007. - № 7. - С. 67.

22. Особенности клинического течения и диагностики пузырно-мо-четочникового рефлюкса у детей / H.A. Пекарева, Е.Ю. Пантелеева, С.А. Лоскутова, A.B. Чупрова // Сибирский консилиум. - 2007. - № 8. -С. 16.

23. Роль цитокинов в прогрессировании обструктивного пиелонефрита у детей / H.A. Пекарева, Е.Ю. Пантелеева, С.А. Лоскутова, A.B. Чупрова, А.Н. Трунов И Сибирский консилиум. - 2007. - № 8. - С. 12.

24. К вопросу об активности иммуновоспалительного процесса у детей с хроническим пиелонефритом в стадии клинической ремиссии / H.A. Пекарева, Л.А. Трунова, Т.В. Белоусова, А.П. Шваюк, О.М. Горбенко, А.Н. Трунов // Бюллетень СО РАМН. - 2008. - № 3. - С. 52-55. (из списка ВАК)

25. Пекарева H.A. Выраженность воспалительного процесса и особенности иммунного реагирования при обострении и клинической ремиссии хронического пиелонефрита у детей / H.A. Пекарева II Вестник новых медицинских технологий. - 2008. - Т. XV, № 2. - С. 99-101. (из списка ВАК)

26. Патогенетическое значение динамики цитокинов при хроническом обструктивном пиелонефрите у детей / H.A. Пекарева, A.B. Чупрова, С.А. Лоскутова, Е.Ю. Пантелеева, А.Н. Трунов // Педиатрия. - 2008. -№ 3. - С. 23-27. (из списка ВАК)

27. Изменения некоторых иммунобиохимических показателей в сыворотке крови и моче детей с хроническим пиелонефритом в стадии обострения / О.М. Горбенко, H.A. Пекарева, О.О. Обухова, А.П. Шваюк

// Вестник новых мед. технологий. - 2008. - Т. 15, № 4. - С. 64-65. (из списка ВАК)

28. Особенности течения и диагностики пузырно-мочеточникового рефлюксау детей/H.A. Пекарева, Е.Ю. Пантелеева, С.А. Лоскутова, A.B. Чупрова // Педиатрия. - 2008. - Т. № 3. - С. 31-36. (из списка ВАК)

29. Пекарева H.A. Клинико-иммунологическая характеристика клинической ремиссии у детей с хроническим пиелонефритом после хирургической коррекции обсгрукгивных уропатий / H.A. Пекарева, С.А. Лоскутова, А.Н. Трунов // Бюллетень Сибирской медицины. — 2008. - Т. 7, Приложение 2. - С. 105-108.

30. К вопросу о выраженности иммунных нарушений в механизмах развития хронического пиелонефрита у детей в стадии клинической ремиссии / H.A. Пекарева, А.Н. Трунов, Т.В. Белоусова, О.М. Горбенко, А.П. Шваюк //Вестник РГМУ. - 2008. - № 4. - С. 47.

31. Патогенез хронического пиелонефрита в стадии обострения у детей, роль иммунных нарушений / H.A. Пекарева, А.Н. Трунов, Т.В. Белоусова, О.М. Горбенко, А.П. Шваюк // Вестник РГМУ. - 2008. - № 4. - С. 59.

32. Пекарева H.A. Сравнительный анализ содержания лактоферрин; в моче и сыворотке крови у детей с хроническим пиелонефритом / H.A. Пекарева // Мать и дитя: Материалы 2-ш регионального научного форума. -Сочи, 2008.-С. 251.

33. Пантелеева Е.Ю. Пузырно-мочеточниковый рефлюкс у детей: диагностика, терапия, исходы / Е.Ю. Пантелеева, H.A. Пекарева, С.А. Лоскутова // Современные вопросы урологии, андрологии, репродуктивноГ медицины: Материалы межрегиональной конференции. — Новосибирск, 2008.-С. 240.

34. Пекарева H.A. К вопросу о хирургическом лечении обструкгив ных уропатий у детей / H.A. Пекарева, С.А. Лоскутова, Е.Ю. Пантелеев; // Современные вопросы урологии, андрологии, репродуктивной меди цины: Материалы межрегиональной конференции. — Новосибирск, 2008. -С. 244.

35. Коррелятивные взаимосвязи между показателями, отражающим! активность иммуновоспалительного процесса у детей с обострением хронического пиелонефрита / H.A. Пекарева, О.М. Горбенко, А.П. Шваюк, А.Н. Трунов //Аллергология и иммунология. - 2009. - Т10, № 1. - С. 57 -58. (из списка ВАК)

36. Активность иммуновоспалительного процесса в патогенезе ремиссии хронического пиелонефрита у детей / НА. Пекарева, А.П. Шваюк, О.М. Горбенко, О.О. Обухова, Н.И., Анисимова, А.Н. Трунов // Аллергология и иммунология. - 2009. - Т10, № 3. - С. 378-380. (из списка ВАК)

37. Белоусова Т.В. Дисбаланс цитокинов у детей с хроническим вторичным пиелонефритом в стадии клинико-лабораторной ремиссии / Т.В. Белоусова, H.A. Пекарева, А.Н. Трунов // Мать и Дитя в Кузбассе. - 2010. -№ 3. - С. 30-33. (из списка ВАК)

38. Пекарева H.A. Особенности содержания провоспалительных итокинов и лактоферрина в моче детей с хроническим пиелонефритом стадии клинической ремиссии / H.A. Пекарева, Т.В. Белоусова, А.Н. рунов // Вестник российского университета дружбы народов. — 2010. № 6. - С. 131 - 137. (из списка ВАК)

39. Пекарева H.A. Патогенез клинической ремиссии хронического иелонефрита у детей, особенности воспалительного процесса / H.A. Пе-арева, Т.В. Белоусова, А.Н. Трунов // Вестник российского университета ружбы народов. -2010. — № 6. —С. 125 - 130. (из списка ВАК)

40. Эффективность применения плазмафереза и энтеросорбентной ерапии у беременных с острыми пиелонефритами / Ю.В. Козак, H.A. [екарева, C.B. Вишнякова, О.Г.Пекарев // Мать и Дитя в Кузбассе. -2011. № 1. - С. 45 - 50. (из списка ВАК)

41. Особенности местного воспалительного процесса у детей с хрони-еским пиелонефритом в стадии клинической ремиссии / H.A. Пекарева, ).М. Горбенко, Н.И. Анисимова, А.П. Шваюк, Т.В. Белоусова // Фун-аментальные аспекты компенсаторно-приспособительных процессов: Материалы 5-ой Всероссийской научно-практической конференции с [еждународным участием. — Новосибирска, 2011. — С. 166-167.

42. Некоторые аспекты патогенеза обострения хронического пиелонефрита у детей, роль иммунных нарушений / Т.В Белоусова, H.A. Пека-1ева, О.М. Горбенко, А.П. Шваюк, О.О. Обухова, А.Н. Трунов // Мать и {итя в Кузбассе. - 2011. - № 1. - С. 355 - 359. (из списка ВАК)

Подписано в печать 27.07.2011. Формат 60x84/16. Гарнитура Тайме. Бумага Zoom plus. Усл. печ. л. 2,0. Тираж 100 экз. Заказ № 64.

Отпечатано в типографии ОАО "НИИ систем" Новосибирск-58, ул. Русская, 39. т. 333-37-39

Соискатель

Н.А.Пекарева

Актуальность проблемы. В современных условиях одной из важнейших медико-социальных проблем, решение которой необходимо для реализации национальной стратегии, посвященной повышению качества здоровья нации, является проведение научных исследований по углубленному изучению различных аспектов патогенеза широко распространенных заболеваний у детей на современном уровне медицинской науки и разработка на их основе новых, патогенетически обоснованных, подходов к диагностике и лечению (Голод Е. А., Кирпатовский В. И. 2006: Бирбкова Т.В. Солдатова ИТ., Володин H.H., 2007; Бондаренко С.Г., 2007).

Анализ данных литературы свидетельствует о том, что, несмотря на достижения современной педиатрии, одним из таких патологических процессов, распространенность которого среди детей остается на достаточно* высоком уровне и не имеет тенденции к снижению, является хронический пиелонефрит. Так, по данным Новосибирского областного информационно-аналитического центра, одно из первых мест в структуре общей заболеваемости у детей занимают инфекции мочевой системы, а частота пиелонефрита за последние 5 лет увеличилась с 34,6 °/0 до 47,4 °/0 (в 1,4 раза). Кроме того, по мнению многих исследователей, в последнее время значительно претерпевает патоморфоз клиническая картина острого и обострений хронического пиелонефрита у детей, что затрудняет своевременную его диагностику и лечение, приводит к увеличению частоты хронизации патологического процесса (Амелина О.Б., 2001, Альбекова Р.Г., 2002, Игнатова М.С., 2001; Бирбкова Т.В. Солдатова И.Г., Володин H.H., 2007; Вельтищев Ю.Е., Балева Л.С., 1997; Игнатова М.С., 2005; Папаян A.B., Савенкова Н.Д. ; 1997; Румянцев А. Ш., Гончарова Н. С., 2000; Зыкова Л.С., Бухарин О.В., Вялкова A.A. и др, 2001; Голод Е. А., Кирпатовский В. И. 2006; Чеботарева Н.В., Бобкова И.Н., 2006; Бирбкова Т.В. Солдатова И.Г., Володин H.H., 2007; Бондаренко С.Г., 2007;. Agras К., Ortapamuk H., Naldoken S. et all, 2007).

В настоящее время к этиологическим факторам, приводящим к возникновению и развитию хронического пиелонефрита, прежде всего, относят эн-теробактерий (эшерихии, клебсиеллы и др.,) и энтерококков, а одним из патогенетически значимых механизмов колонизации почек является: их^ транслокация из кишечного тракта. Таким образом, рассматривая-механизмы возникновения пиелонефрита, можно говорить об эндогенной природе его развития и рассматривать данный процесс как результат '/'бактериально--гостальных взаимоотношений, в которых значимую роль играют генетически обусловленные «фенотипические» характеристики микроорганизмов, общая ^резистентность макроорганизма и влияния внешних экологических и ксено-биотических факторов (Бирбкова Т.В., СолдатоваИ.Г., Володин H.H., 2007; Бондаренко С.Г., 2007; Еолод^ Е: А., Кирпатовский- В. И., 2006;: Гриценко В-М, Бухарин 0:В., Вялкова, 1999; Румянцев А. Ш., Гончарова Н. G., 2000; Rytlewska М. et al, 2005; Chassin С. et al., 2006; Weng T.I., Chen W.J., Wu H:Y., Liu S.H., 2006). -V. ■ ; .; >.v: ! Следовательно, этап колонизации почек «предварительно селектированной микрофлорой» с измененными;свойствами приводит к фиксации, инфекционных, агентов в уроэпителии; При этом в стадии альтерации; происходит синтез гистоповреждающих факторов, и как результат развитие ответной реакции макроорганизма на инфекцию. Выраженность этой реакции определяет активность инфекционно-воспалительного процесса в почках и, соответственно, клинические проявления»; заболевания (латентная^ маломанифестная или ярко выраженная клиническая форма заболевания). (Журавлев' В Н., Франк М;А., Петров Д.В., 2006; Rytlewska М., Liberek А., Sikorska-Wisniewska G. et al, 2005). .• /. ' Следует отметить, что при современном уровне медицинской' науки невозможно провести границу между этапами колонизации; и. альтерации, так как, с одной стороны, эти процессы, вероятно, протекают синхронно (альте-ративные изменения в. тубуло-интерстициальной ткани почек могут идти на фоне бактериальной колонизации чашёчно-лоханочной системы или наобо ■ 8 ■ ' ■ рот), а с другой стороны, отсутствуют высокоинформативные клинико-лабораторные критерии, их дифференцирующие. Это, безусловно, затрудняет раннююдиагностику пиелонефрита (Weng T.I., GhenW.J.,Wu H.Y.,LiuS.H., 2006; Pecile P., Romanello G., 2007; К. Abe, A. Nozaki, 2007):

Многими, исследователями широкое распространение процессов хрони-зации пиелонефрита у детей связывается с воздействием неблагоприятных экологических факторов, несвоевременным И; неадекватным лечением острых инфекционно-воспалительных;процессов, развивающихся на фоне иммунной недостаточности, несовершенного5 иммунного ответа макроорганизмаша возбудителей, обладающих слабоиммуногенными свойствами. ; Тем* более- что эшерихии относятся к условно-патогенной* микрофлоре: с низкоиммуноген-ными. свойствами и обладают эволюционно сформировавшейся способностью; «ускользать» из-под контроля иммунной системы; (Бухарин O.BI, 1999;:

Хаитов: P.M., Пинегин Б.В., 2000; Зыкова JLC., Бухарин; О.В., Вялкова A.A., ■ . * '

2001; Трунов A.H., Ефремов,A.BV Трунова,JTA., 2002; Казеко?Н: И!, Жмуров? В: А., Боровский А. А., 2006; Wilson М., Seymour. Henderson? Bi, 1998; Rytlewska,Mi,.Eiberek A.,. Sikorska-Wisniewska G; et all, 2005;:;Chassin G., Goujon J.M:, Darche S., du Merle L. et al., 2006),

В научной литературе представлено достаточно большое число публикаций, посвященных изучению различных иммунопатофизиологических аспектов реагирования? организмашри остром пиелонефрите и обострении его хронической' формы,, которые; проводились, в -течение последних: 20 лет и были посвящены: изучению нарушений гуморального и клеточного; иммунитета, на местном1 и системном уровнях. В; последние годы такого рода исследования были направлены: на изучениецитокиновой регуляции иммуновоспалитель-ного процесса- (Кириллов В.И., Теблоева Л.Т., 2000; Кириллов В.И., Арион В:Я;,. 2000;.: Иаунова-. €ІЄ., Кучеренко А.Г.,. Смирнов TEE; и др., 2003; Журавлев В.Н:, Франк М.А., Метров Д.В1., 2006; Казеко II. И-, Жмуров В.А., Боровский А. А., 2006; Greenwell D:, Petersen!., Kulvicki А. et al., 1995; Fivush В!.А., Jabs К., Neu А.М: et al,, 1998; Borisov A.V., 1999; Kassir К., Vargas-Shiraishi

О., Zaldivar F., Berman M.,2001; Sun J.S., Xu Y.Q., Meng H., 2002; Farmaki E., Papachristou F., Winn R.M. et al., 2005; Gurgoze M.K., Akarsu S., Yilmaz E. et al., 2005; Zajaczkowska M., Bienias В., Borzecka H. et al., 2006).

Однако научных исследований, посвященных сравнительному анализу выраженности воспалительно-деструктивных' и иммунных процессов на системном и местном уровнях в патогенезе вторичного хронического пиелонефрита и при его-обострении у детей, и тем более, при клинико-лабораторной ремиссии*заболевания, практически не проводилось.

Указанное обстоятельство позволяет считать актуальным дальнейшее углубленное изучение патогенеза вторичного хронического-пиелонефрита у детей в период клинико-лабораторной ремиссии с привлечением современных методов оценки активности воспалительного ' процесса и активации иммунного реагирования для понимания механизмов прогрессирования и хро t низации патологического- процесса, разработки новых подходов к терапии № реабилитации^ больных. Данные научной' литературы позволяют говорить о недостаточнойэффективности стандартных методов терапии (Гасилина С.С., 2001, Зоркин С.Н. 2001, Игнатова М.С. 2001 ).

Вышеизложенное позволило сформулировать, цель и задачи настоящего1, исследования.

Цель исследования:.изучить особенности воспалительного процесса в патогенезе ремиссии и обострения вторичного хронического пиелонефрита у детей для профилактики рецидивирования, развития осложнений и оптимизации терапии.

Задачи исследования:

1. Изучить патогенетические особенности развития, вторичного хронического пиелонефрита» у детей и их детерминацию в зависимости от степени нарушения уродинамики и способов ее коррекции.

2. Изучить активность воспалительного процесса путем определения содержания провоспалительных цитокинов и острофазового белка лактоферрина.в сыворотке крови и моче у детей с полной клинико-лабораторной ремиссией ив фазу обострения вторичного хронического пиелонефрита.

3. Исследовать особенности содержания регуляториых цитокинов и маркеров иммунного реагирования (ЦИК, 1§А, аутоантителак антигенам -натив-ной и денатурированной ДНК), в сыворотке крови и моче в фазу обострения вторичного хронического пиелонефрита и у детей с полной клинико-лабораторной ремиссией.

4. Провести анализ величин изученных показателей регуляториых цитокинов и • маркеров. иммунного реагирования/ у. детей с вторичным хроническим пиелонефритом, в; фазу полной;клинико-лабораторной ремиссии для определения предикторов формирования группы риска возникновения обострения и прогрессирования заболевания.,

5. Предложить алгоритм обследования и диспансерного; наблюдения; больньш с: вторичным; хроническим? пиелонефритом В; фазу его полной; клинико-лабораторной, ремиссии с учетом сведений; о состоянии цитокиновой системы как показателя наличия и характера воспаления.

Научная новизна.

Выявлены патогенетические и клинические особенности развития1 воспалительного процесса, в почках в фазу полной клинико-лабораторной ремиссии вторичного хронического пиелонефрита у. детей;, Установлено, что отсутствие клинико-лабораторных проявлений- пиелонефрита, в частности, лейкоцитурии и бактериурии при анализе мочи, нормативные значения СОЭ и уровня лейкоцитов? не являются свидетельством. отсутствия; воспалительного процесса в организме в целом и в мочевых путях. Указанный ¿факт подтверждается повышением концентраций ИЛ-6, острофазового белка лакто-феррина, маркеров клеточной-деструкции и развития аутоиммунных реакций - аутоантител к антигенам нативной и денатурированной. ДНК в сыворотке кровщ провоспалительного интерлейкина ИЛ-8 и лактоферрина в моче относительно величин этих показателей у здоровых детей;.

Впервые показано^ что для: стадии обострения, и полной клинико-лабораторной ремиссии вторичного хронического пиелонефрита у детей хат рактерна активация иммунного реагирования, что проявляется повышением концентраций индуктора Т-хелпер-2 опосредованного иммунного ответа ИЛ-4, ЦИК, в сыворотке крови, а также ИЛ- 4 в моче; Указанное-свидетельствует, что при обеих стадиях ремиссии заболевания в организме существует постоянная антигенная нагрузка из очага хронического воспаления:

Установлено, что-отличительным признаком обострения; от стадии полной кли 11 и ко-л абораторной ремиссии вторичного хронического пиелонефрита? у детей является более высокая активность! воспалительного; процесса- которая проявляется- 1,5-3-х кратным увеличением- концентраций общепризнанных маркеров;- ИЛ-1 (3?ишактоферринаш-сыворотке:крови¿тмоче, ИЛ-8 в* крови, а также увеличением коэффициента- соотношения, ИЛ-ір/ИЛ-4. Указанные; процессы происходят на фоне активации'гуморального1 звена иммун- * ной:системы. " ; . ' ; .

Впервые: при индивидуальном анализе величин показателей иммунного реагированиям установлено, что у детей с полной клинико-лабораторной ремиссией- хронического: вторичного? пиелонефрита: имеется вариабельность - по величинам концентраций' ИЛ-1 в кровиш моче. При:этом?в?подгруппе; больных с высоким содержанием ИЛ-1Р в крови и моче; обнаруживали- значимое увеличение содержания других маркеров активности воспалительного процесса (ИЛ-8, лактоферрина), что сопровождалось высокой частотой: возникновения рецидивов хронического пиелонефрита, несмотря: на проведенную ; хирургическую коррекцию нарушений уродипамики.

Показано, что механизмы развития деструктивно-воспалительного процесса у детей: с ВХП в стадии клинико-лабораторной ремиссий«характеризуются двумя, вариантами. Первый характеризуется нормативными значениями ИЛ-ір и ИЛ-8 в сыворотке крови и ИЛ-ір моче, а при втором в крови и моче выявляется1 повышенное содержание этих, ключевых для развития воспалительного процесса, цитокинов, что делает их профиль аналогичным со стадией обострения пиелонефрита. ; ,

Впервые показано, что вторичный хронический пиелонефрит у детей на фоне нарушений уродинамики функционального1 .и органического» генеза сложен для. диагностики;, вследствие ограниченной симптоматики; и объективных лабораторных критериев" его наличия, необходимых для» своевременного установления диагноза: Этоздает основание относить данную нозологию по наличию и: характеру процесса воспаления ш почках к: маломанифестной. Самой распространенной-: формой« нарушений , уродинамики: является« пузыр-но-мочеточниковый рефлюкс, который встречается, у подавляющего' большинства больных (81,3 %),при этом тактика, терапии; (консервативная?либо; хирургическая) зависит от степени рефлюкса, наличия и активности воспаления^ в мочевой» системе. В;/ то же время-наличие стриктуры; лоханочно-мочеточникового сегмента- которая^встречалась практически у каждого пятого пациента (1;8;7%); подлежит: хирургической; коррекции?, в » 100% случаев-Контроль за активностью«вторичного;'Хронического пиелрнефрита:у этих де-теи определяет сроки.проведения операции.

Обосновано:использованияг«скрйнингового» УЗ№почек всем- детям? до 1 года для обеспечения максимальнофаннего установления диагноза вторичного; хронического пиелонефрита; что позволит избежать рисков формирования условий для длительного нарушения пассажа мочи органического генеза. .

Впервые показано, что проведение хирургической коррекции нарушений уродинамики: у больных с вторичным хроническим пиелонефритом не является, в полной-мере, адекватным методом лечения.э того патологического состояния,, способного предотвратить развитие рецидивов заболевания или эффективно» воздействовать.' на предупреждение рецидивов воспалительного процесса в. почках,, а-также-купировать течение воспаления в почках.

Установлено, что маломанйфестное течение вторичного хронического пиелонефрита у детей на фоне нарушений уродинамики: позволяет объяснить позднюю его диагностику: и свидетельствует о необходимости поиска более информативных и объективных маркеров, позволяющих выявлять не только наличие, но и патогенетические основы, особенностей его проявлений; на доклинической стадии.

Впервые показано, что в дебюте вторичного хронического пиелонефрита в разных возрастных группах больных лидируют 2 симптома - гипертермия и лейкоцитурия. Диагностически^ значимый рост Е coli' в посевах мочи при наличии обострения пиелонефрита установлен лишь у 28,8% больных. Выявлено принципиально новое и приоритетное направление в диагностике современной, детской; урологии и нефрологии, которое заключается в определении показателей ИЛ-lß, уровня ИЛ-8 и лактоферрина в моче. Установлено; что концентрации ИЛ-1 ß выше 17 пг/мл, уровень провоспалитель-ного интерлейкина; ИЛ-8 выше: 10 пг/мл и лактоферрина в моче выше '52,7 нг/мл у детей с полной клинико-лабораториой ремиссией вторичного хронического- пиелонефрита являются предикторами обострения: Это . позволяет использовать неинвазивный метод их определения- в моче для формирования-групп риска по возникновению обострения патологического процесса, в качестве дополнительного критерия показаний к изменению сроков хирургической коррекции нарушений уродинамики, а также, для оценки эффективности проводимой терапии.

Практическая значимость

Внедрение скринингового УЗИ почек для детей до 1 года позволит свести к минимуму позднюю диагностику нарушений уродинамики, и улучшит результаты комплексной-своевременной терапии, включая ранние сроки хирургической коррекции.

При наличии; у детей с полной клинико-лабораторной ремиссией < вторичного хронического пиелонефрита концентрации>ИЛ-lß выше 17 пг/мл, уровня провоспалительного интерлейкина ИЛ-8 выше 10 пг/мл и лактоферрина в моче выше 52,7 нг/мл следует считать указанные параметры предикторами обострения. Это позволяет использовать неинвазивный метод их определения в моче для формирования групп риска по возникновению обострения патологического процесса, в качестве дополнительного критерия показаний к изменению сроков хирургической коррекции нарушений уродинамики, а также для оценки эффективности проводимой терапии.

Теоретические и практические положения, разработанные в диссертационном исследовании, внедрены в научно-педагогическую деятельность кафедр патологической физиологии и клинической патофизиологии по теме «Воспаление», факультетской педиатрии и неонатологии НГМУ Росздрава в рамках практического'семинара по антимикробной терапии, а также в научную деятельность лаборатории^ иммунологии репродукции НЦКЭМ СО РАМН. Кроме того практические рекомендации^ утверждены как обязательные в работе педиатрической службы ГБУЗ НСО «ГНОКБ» г. Новосибирска.

Положения, выносимые на защиту.

1. Патогенез полной клинико-лабораторной'ремиссии и обострения вторичного хронического пиелонефрита у детей характеризуются разной степенью активностью воспалительного процесса, клеточной деструкции и активацией гуморального звена иммунной системы.

2. Малосимптомность клинических проявлений вторичного хронического пиелонефрита в стадии полной клинико-лабораторной ремиссии у детей не является критерием отсутствия воспалительного процесса на системном и местном уровне, гарантирующим отсутствие риска обострения.

3. Наиболее информативными маркерами активности воспалительного процесса у детей с полной клинико-лабораторной ремиссией вторичного хронического пиелонефрита является определение в моче ИЛ-8, ИЛ-4, лак-тоферрина.

4. Вторичный хронический пиелонефрит у детей на фоне нарушений уродинамики характеризуется маломанифестным течением, обусловливающим позднюю диагностику, а хирургическая коррекция не является, в полной мере, достаточным методом лечения, способным купировать течение воспаления в почках и предотвратить развитие рецидивов заболевания.

231 Выводы

1. Нарушения уродинамики являются основным патогенетическим фактором, инициирующим сложный патологический процесс — вторичный хронический пиелонефрит, который сохраняется много лет, при этом тяжесть и особенности его развития у детей определяются вариантом нарушений уродинамики, сроками выявления и успешностью хирургической коррекции стриктуры лоханочно-мочеточникового сегмента, в меньшей степени пузыр-но-мочеточникового рефлюкса.

2. У детей с вторичным хроническим пиелонефритом вне зависимости от его обострения или полной клинико-лабораторной ремиссии имеет место активация ТЬ-2 опосредованного иммунного ответа и клеточной деструкции на системном и местном уровне. На это указывает увеличение содержания ИЛ- 4 в 2,5 и 2,25 раза, соответственно, ЦИК в 2,2 и 1,95 раза, соответственно, ^А в 1,8 и 1,5 раза, соответственно, уровня аутоантител к антигенам на-тивной в 2,1 и 1,6 раза, соответственно, денатурированной ДНК в 2,2 и 2,3 раза, соответственно в сыворотке крови, а также ИЛ- 4 в моче в 3,1 и 2,2 раза, соответственно.

3. У детей с вторичным хроническим пиелонефритом в стадии обострения происходит увеличение концентрации провоспалительных цитокинов и острофазового белка относительно нормы и стадии ремиссии, характеризующих активность воспалительного процесса на системном и местном уровне: а) в сыворотке крови - увеличение концентрации ИЛ-1р в 3,3 раза, ИЛ-6 в 2,5 раза, ИЛ-8 в 2 раза, коэффициента соотношения ИЛ-1Р/ИЛ-4 в 1,3 раза и уровня лактоферрина в 2,7 раз б) в моче - повышение концентраций ИЛ-1Р в 2,5 раза, ИЛ-8 в 5,8 раза и лактоферрина в 6,4 раза.

3. У детей с вторичным хроническим пиелонефритом в стадии полной клинико-лабораторной ремиссии сохраняется активность воспалительного процесса на системном и местном уровне в меньшей степени выраженности, о чем свидетельствуют высокие уровни содержания следующих маркеров: а) в сыворотке крови повышены уровни содержания ИЛ-6 в 2,2 раза и лактоферрина в 1,5 раза относительно показателей у здоровых детей. б) в моче увеличено содержания ИЛ-8 в 4,8 раза и лактоферрина в 1,6 раза относительно показателей у здоровых детей.

4. При развитии обострения вторичного хронического пиелонефрита установлено увеличение активности воспалительного процесса и характера иммунного реагирования, что подтверждается не только увеличением концентраций ИЛ-1(3, лактоферрина в сыворотке крови и моче, ИЛ- 8 в сыворотке крови, но и уровней аутоантител к антигенам нативной ДНК и 1§А в сыворотке крови, ИЛ- 4 и секреторного 1§А в моче в сравнении с показателями в стадии полной клинико-лабораторной ремиссии заболевания.

5. Механизмы развития-деструктивно-воспалительного процесса у детей с ВХП в стадии полной клинико-лабораторной ремиссии характеризуются двумя вариантами течения. Первый характеризуется нормативными значениями ИЛ-1 (3 и ИЛ-8 в сыворотке крови и ИЛ-1Р моче, а при втором в крови и моче выявляется повышенное содержание этих, ключевых для развития воспалительного процесса, цитокинов, что делает их профиль аналогичным со стадией обострения пиелонефрита.

6. Максимально раннее определение в рамках предложенного алгоритма предикторов активации и прогрессирования хронического воспаления в почках является необходимым условием достижения полной клинико-лабораторной ремиссии, включая исследование уровней лактоферрина, ИЛ-4, ИЛ-10, ИЛ-8 в моче.

7. Наличие высоких концентраций ИЛ-1Р в сыворотке крови (выше 53,5 пг/мл) и моче (выше 17,3 пг/мл) у детей с вторичным хроническим пиелонефритом в стадии полной клинико-лабораторной ремиссии позволяют прогнозировать риск увеличения частоты обострений и их продолжительности.

Практические рекомендации

1. Для определения активности воспалительного процесса и иммунного реагирования организма, а также оценки эффективности проводимых лечебных и профилактических мероприятий у детей с вторичным хроническим пиелонефритом в стадии полной клинико-лабораторной ремиссии рекомендуется определение концентраций ИЛ-1(3, ИЛ- 4, ИЛ-8, лактоферрина в моче.

2. Неинвазивное определение концентраций ИЛ-1р в моче (выше 17,3 пг/мл), ИЛ-8 (выше 10 пг/мл) и лактоферрина в моче (выше 52,7 нг/мл) у детей с вторичным хроническим пиелонефритом в стадии полной клинико-лабораторной ремиссии, необходимо использовать в качестве дополнительного критерия отбора пациента в группу риска по возникновению обострения пиелонефрита и необходимости назначения уросептиков.

3. Алгоритм обследования больных с вторичным хроническим пиелонефритом в стадии полной клинико-лабораторной ремиссии необходимо дополнить обязательным определением уровней лактоферрина, ИЛ- 4, ИЛ-ір, ИЛ-8 в моче, что позволит обеспечить динамическое наблюдение за исходами коррекции нарушений уродинамики и своевременное назначение адекватной по длительности и содержанию противорецидивной терапии.

4. Клинические особенности вторичного хронического пиелонефрита у детей раннего возраста подтверждают необходимость включения «скринин-говой» УЗИ-диагностики почек у всех детей в возрасте до года в план диспансерного наблюдения.