Автореферат и диссертация по медицине (14.00.14) на тему:Патогенетические особенности и возможности усовершенствования гормонотерапии больных раком эндометрия

МИНИСТЕРСТВО ЗДРАВООХРАНЕНИЯ СССР ОРДЕНА ТРУДОВОГО КРАСНОГО ЗНАМЕНИ Ь

НАУЧНО-ИССЛЕДОВАТЕЛЬСКИЙ ИНСТИТУТ ОНКОЛОГИИ имени проф. Н. Н. ПЕТРОВА

На правах рукописи

ВИШНЕВСКИЙ Александр Сергеевич

УДК 618.14-006.6-085.357 : 616-092

ПАТОГЕНЕТИЧЕСКИЕ ОСОБЕННОСТИ И ВОЗМОЖНОСТИ УСОВЕРШЕНСТВОВАНИЯ ГОРМОНОТЕРАПИИ БОЛЬНЫХ РАКОМ ЭНДОМЕТРИЯ

Специальность 14.00.14 — онкология

Автореферат

диссертации на соискание ученой степени доктора медицинских наук

Л ЕНИНГРАД-1989

Работа выполнена н Ордена Трудового Красного Знамени Научно-исследовательском институте им. проф. Н. Н. Петрова Минздрава СССР.

Официальные оппоненты: член-корреспондент АМН СССР профессор Е. М. ВИХЛЯЕВА,

доктор медицинских наук профессор В. Н. ДЕМИН,

доктор медицинских наук профессор В. П. БАСКАКОВ.

Ведущее научное учреждение — Московский ордена Трудового Красного Знамени научно-исследовательский онкологический институт им. П. А. Герцена Минздрава РСФСР.

Защита диссертации состоится «_>_1989 г.

в _на заседании специализированного совета Д 074.38.01 Ордена Трудового Красного Знамени НИИ Онкологии им. проф. Н. Н. Петрова Минздрава СССР (189646, Ленинград, Песочный-2, ул. Ленинградская, 68).

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке Института.

Автореферат разослан «_»_1989 г.

Ученый секретарь специализированного совета доктор медицинских наук Ю. Г. ПУЧКОВ

Общая характеристика работы

Актуальность проблемы. За последнее десятилетие в СССР и многих экономических развитых странах определяется постепенное, но неуклонное увеличение заболеваемости гормонозависимыми опухолями вообще, и раком тела матки (РТЫ), в частности (Напалков Н.П. и соавт., 1982).

Одновременно определяется сравнительно низкий уровень 5-летних излечений, несмотря на комбинированные методы лечения. По сводным данным, публикуемым Международной Федерацией акушеров-гинекологов, включавциы клинический материал 69 клиник мира, 5-летний уровень излечений в результате комплексной терапии достигаут только у 66.6% бОЛЬНЫХ ( Pettersson F., Х985). По ДЭН-

НЫМ Я.В.Бохмана и соавт. (1985) этот показатель составил 85. при первом патогенетическом варианте рака тела ыатки и 58.0% -при втором.

В этих условиях существенное значение для повышения уровня отдаленных результатов хирургического и комбинированного лечения больных РТМ приобретает совершенствование методов адъювантной гормонотерапии, включаемой в комплексное лечение заболевания.

В исторической ретроспективе со времени работы s.way (1951), описавшего "триаду" часто определяемых эндокринно-метаболических нарушений у больных РГМ (ожирение, сахарный диабет, гипертония), представляется очевидным стремление многих исследователей к сопоставлению изменений эндокринного гомеостаза, предшествующ! онкологическому заболеванию, с особенностями предопухолевых и опухолевых процессов в женской репродуктивной системе, развивапцихся на этом фоне (Шуваева Н.И., 19_80;Грязнова ИЛЛ.,Ковригина ЛЛ., 1981; Вихляева Е.М. и соавт., 1988; СавальвваГ.М. и соавт.,1988; Alean et al., (1976), Kauppila A.et al., (1986); Bonte J.,

(1987).

Такой подход оказался достаточно результативным, поскольку позволил определить условия достижения благоприятного эффекта гормонотерапии у больных с гиперпластическими и опухолевыми процессами в тканях -мишенях репродуктивной системы.

Существенным вкладом г разработку проблемы влияния метаболических нарушений на опухолевый рост явился цикл работ В.М.Диль-мана и его сотрудников, в которых показана роль возрастных нарушений в энергетическом гомеостате, обусловливаниях увеличение содержания ростовых факторов в крови, сочетающееся с угнетением противоопухолевого иммунитета. Эти метаболические и иммунные нарушения, обозначенные В.М.Дильианоы как синдром "канкрофилии", могут играть роль промотора в гормональном канцерогенезе (Диль-мн В.Ы., 1976, 1987).

В многолетних исследованиях Я.В.Бохмана (1963, 1972, 1985) на основании сопоставления клинических и морфологических данных аргументирована концепция о существовании двух патогенетических вариантах рака тела матки и впервые выявлена связь между патогенетической неоднородностью заболевания и его клиническим течением, чувствительность!) к гормонотерапии и прогнозом.

Вместе с тем, многие вопросы, связанные с патогенетической неоднородностью рака эндометрия, требуют углубленного анализа на современной методической основе как с целью лучшего понимания роли гормоночувствительности опухоли, так и причин резистентности больных к гормонотерапии.

На рубеже 70-80-х годов получены первые клинические наблюдения об успешном применении адъювантной прогестинотерапии у первичных больных раком эндометрия (Бохман Я.В., Чепик О.Ф., 1969; Бохман Я.В., 1972; ШуваеваН.И., 1979).

В последупдие годы были уточнены многие вопросы рациональной адъювантной прогестинотерапии первичных больных РТЫ в качестве компонента комплексного лечения (Козаченко В.П., 1983; Иу-ваеваН.И., Вехова Л.И., Новикова Е.Г., 19ЭТ).

Опыт клинических наблюдений, накопленный к настоящему времени, позволяет рассматривать адъшвантную гормонотерапию первичных больных РТЫ не как "дополняющее" традиционное хирургическое или комбинированное лечение воздейств®, а как метод патогенетической терапии, могущий в условиях адекватного проведения существенно улучшить результаты хирургического или комбинированного лечения, или даже иметь самостоятельное значение (Бохман Я.В. и со-авт., 1983).

Основным препятствием в достижении оптимального эффекта гормонотерапии больных РТМ является первичная или вторичная (приобретенная) резистентность больной к гормональному воздействию.

Из этого с необходимостью следует, что для проведения эффективной гормонотерапия требуется предварительная оценка чувствительности больной к данному воздействию. Последнее делает необходимым поиск показателей из числа параметров, характеризующих эндокринный гоыеостаз и опухоль, которые достоверно коррелируют с эффектом гормонотерапии. Проведение гормонотерапии в этих условиях становится индивидуализированным воздействием, что, несомненно, повышает ее эффективность.

Для того, чтобы оценив лечебного эффекта адъювантной гормонотерапия первичных болызУх РТМ была объективной, она должна проводиться на основе сравнительного анализа отдаленных результатов в условиях строго стратифвдированного исследования. Малое число подобных работ не помогает прояснению истины в этой проблеме и создает неоправданно скептическое отношение к гормонотерапии рака эндометрия ( масЕ>спа1с11*. ,et а1., 1988). Поэтому оценка влияния адъювантной гормонотерапии первичных больных РТМ на результаты хирургического или комбинированного лечения, по уровню 5-летней выживаемости составляла одну из существенных задач настоящей работы.

В свете изложенных фактов становится очевидным, что изучение многоплановое проблемы патогенеза рака эндометрия в оптимизации гормонотерапии больных требует междисциплинарного подхода к оценке сущности взаимосвязей эндокринного гомаостаза и гормонозависи-моЗ опухоли.

Только такой комплексный подход, на наш взгляд, может дать интегральную картину влияния синдрома метаболических и гормональных нарушений, свойственных больным РТМ, на формирование гормоно-зависимой аденокарциномы эндометрия, и таким путем определить варианты эффективной гормонотерапии.

Цель исследования. Цель настоящей работы состояла в усовершенствовании методов адъювантной гормонотерапии первичных больных раком тела матки на основе выявления ключевых эндокриннометаболи-ческих нарушений, модифицирующих гормонозависимость опухоли, определении количественных критериев чувствительности аденокарциномы эндометрия к гормональным влияниям и методов преодоления ее резистентности к гормональным воздействиям.

В соответствии с основной целью исследования поставлены следующие задачи:

I. Выявить с помощью функциональных нагрузочных тестов глю-

козой, инсулином, никотиновой кислотой и жировой эмульсией нарушения в регуляции секреции гормона роста ((^ГГ), пролактина, инсулина у больных РТМ и в контрольных грушах здоровых женщин разных возрастных периодов.

2. На основе ыногофакторного анализа показателей эндокринного гомеостаза раскрыть основные нарушения в энергетическом и репродуктивном гомеостатах у больных РТМ с целью углубленной характеристики патогенетической неоднородности заболевания.

3. Путем сопоставления гормональных и метаболических показателей у больных РТМ и основных морфологических характеристик опухоли и ее рецепторного статуса, с помощью многофакторного анализа определить наиболее значимые факторы, влияющие на чувствительность рака эндометрия к гормонотерапии.

4. Сопоставить динамику содержания в крови гонадотропинов, пролактина, эстрадиола и величин кольпоцит©логических индексов и уровня питоплазматических рецепторов стероидных гормонов в опухолевой ткани с выраженностью гормонального эффекта в опухолевой ткани при различных видах гормонотерапии с тем, чтобы определить критерии чувствительности больной к гормонотерапии.

5. Оценить эффективность различных видов адьювантной гормонотерапии первичных больных РТМ по непосредственному эффекту на опухоль и по отдаленным (5-летним) результатам наблюдаемой выживаемости.

6. Определить динамику изменений параметров репродуктивного гомеостата у больных РТМ в ремиссии после завершения комплексного лечения и влияние на эти показатели длительной прогестинотерапии.

7. Оценить эффективность прогестинотерапии в медицинской реабилитации больных РТМ (как сберегапций метод, лечения и средство предупреждения рецидива заболевания).

8. С целью усовершенствования гормонотерапии первичных больных РТЫ, на основе выявленных критериев гормонозависимости рака эндометрия определить индивидуализированные варианты наиболее эффективных гормональных воздействий.

Научная норизна полученных оезтльтатов.В работе впервые установлено влияние возраст-ассоотлрованных нарушений в энергетическом и репродуктивном гомеостатах у больных раком тела матки на биологические особенности аденокарциномы эндометрия:

- раскрыта положительная корреляция величины реактивной ги-перинсулинемии с уровнем цитоплазматических рецепторов эстрадиола и прогестерона в опухолевой ткани, что позволяет рассматривать ги-

перинсулинемию как фактор, моделирующий чувствительность опухоли к гормональным воздействиям;

- выявлена достоверная взаимосвязь показателей гиперэстроге-нии у больных раком тела матки с уровнем цитоплазматических рецепторов стероидных гормонов в опухолевой ткани;

- на основе многофакторного анализа показателей энергетического и репродуктивного гомвостатов у больных раком тела матки дана взвешенная оценка параметрам, определяющим патогенетические особенности двух вариантов заболевания и чувствительность опухоли к гормонотерапии.

Приоритетными являются данные о влиянии метаболических расстройств (гиперинсулянемия и гиперлшшдемия) у больных РГМ на чувствительность опухоли к гормонотерапии и формирование адено-карциномы эндометрия разной степени морфологической дифференци-ровкд.

Научно-практическая значимость работы состоит в сдедуидед:

- Впервые доказана возможность излечения рака эндометрия у пациенток молодого возраста с помощью гормонотерапии прогестаге-нами и антиэстрогвнами, применяемой в качестве самостоятельного воздействия.

- Определены количественные критерии чувствительности больной РТЫ к гормонотерапии, к которым относятся показатели высокого эстрогенного фона и высокое содержание цитоплазматических рецепторов прогестерона и эстрадиола в опухолевой ткани.

- Дана сравнительная оценка лечебной эффективности различным схемам адъювантной гормонотерапии как по непосредственному эффекту (гормональный патоморфоз в опухолевой ткани), так и по 5-летнему уровню наблюдаемой выживаемости,

- Установлена положительная роль адъювантной гормонотерапии в система мероприятий по медицинской реабилитации больных как способ профилактики рецидивов заболевания и увеличения продолжительности ремиссии.

- Разработана схема индивидуализации адъювантной гормонотерапии больных РТЫ по выбору наиболее эффективных вариантов гормональных воздействий.

Адробадия диссертации и публикация. Материалы диссертации изложены на объединенной конференции онкогинекологического отделения, лаборатории эндокринологии, отделения диспансеризации и восстановительного лечения, отделения опухолей молочной железы

(26 мая 1989 г.), на объединенном заседании московского научного общества акушеров-гинекологов и онкологов (г.Москва. 14 апреля 1982 г.), на Всесоюзном симпозиуме "Профилактика диагностика и лечение рака тела матки" (г.Псков, 26 октября 1981 г.), на Всесоюзном симпозиума "Ранняя диагностика и лечение предопухолевых и опухолевых заболеваний матки" (г.Псков, 1985), на Ш Всероссийском съезде онкологов РСФСР (г.Ростов-Дон, 1986), на 1У Всесоюзном съезде онкологов РСФСР (г.Ростов-Дон, 1986), на 1У Всесоюзном съезде онкологов (Ленинград, 2 декабря 1986), на Всесоюзном симпозиуме "Системный патогенетический подход к профилактике, ранней диагностике и лечению гормонозависимых опухолей у женщин" (Новгород, 21 апреля 1988), на международном симпозиуме "Актуальные проблемы рака эндометрия" (г.Эйзенах, 23 сентября 1988, 1ДР).

По теме диссертации опубликовано: I монография в соавторстве с Я.В.Бохманом, О.Ф.Чепиком и В.А.Прянишниковым "Комплексное лечение при гиперпластических процессах и раке эндометрия" (М.: Медицина, 1979); Методические рекомендации "Гормональная терапия в комплексном лечении больных раком тела матки" (Ленинград, 1978) и 34 печатных работы (из этого числа 4 работы опубликовано за рубежом: Венгрия. 1ДР, США).

Вреррени? результатов исследррййРЯ- Методики адъювантной про-гестинотерапии и сочетанной гормонотерапии комбинацией оксипроге-стерона хапроната и тамоксифена первичных больных РТЫ с учетом индивидуальных показателей чувствительности к гормонотерапии по разработанным критериям (величины К1М. содержание рецепторов эстрадиола и прогестерона в опухолевой ткани) внедрены в НИИ онкологии им.проф.Н.Н.Петрова Минздрава СССР, Ленинградском городском онкологическом диспансере, а также в Молдавском НШ онкологии и Кишиневском Медицинском институте.

Разработанная методика гормонотерапии первичных больных, резистентных к прогестинотерапии. в вице сочетанного использования тамоксифена и оксипрогестерона-капроната, внедрена в Ленинградском городском онкологическом диспансере и Псковском областном онкологическом диспансере.

&ШВ¥9 ВДЗДЮМЯ. ВЧВЮИИЭ на аадиту: I. Патогенетическая неоднородность аденокарциномы эндометрия формируется под влиянием возраст ассоциированных эндокриннометаболических нарушений, предшествующих онкологическому заболеванию (гиперинсулинемия, гилер-липидемия), которые коррелируют с содержанием цитоплазматических

рецепторов стероидных гормонов в опухолевой ткани или со степенью морфологической дифференцировки опухоли.

2. Многофакторный анализ показателей эндокринного гомеостаза больных раком тела матки свидетельствует, что достоверными критериями чувствительности больной к гормонотерапия служат показатели, отражающие высокий эстрогенный фон в организме и высокое содержание цитоплазматических рецепторов прогестерона в опухолевой ткани.

3. Основная проблема адъювантной гормонотерапии первичных больных раком тела матки, снижающая эффективность лечения, - это резистентность к гормональному воздействию, которая может преодолеваться применением сочетанных схем гормонального лечения в вице комбинации прогестагенов и таыоксифена. Последний обладает свойством усиливать синтез рецепторов прогестерона в опухолевой ткани и таким путем повышать ее чувствительность к прогестинотерапии.

Структура диссертации. Диссертация изложена на с.машинописного текста и состоит яз введения,семи глав, заключения, выводов, списка литературы и приложения. Текст содержит 74 таблицы и 2 рисунка. Указатель литературы содержит работ отечественных и зарубежных авторов.

СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ Материал и методы исследований

Клинический материал исследования представлен проспективными наблюдениями 256 первичных больных (РТМ), 1-Ш клинической стадии, у которых было проведено эндокринологическое обследование и комплексное лечение в онкогинекологическом отделения НШ онкологии им.проф.Н.Н.Петрова Минздрава СССР в 1975-1987 гг.

Оценка влияния адъювантной гормонотерапии первичных больных на отдаленные результаты хирургического и комбинированного лечения прослежена на ретроспективном материале, содержавшем сведения о 502 больных РТМ, получавшим лечение в НИИ онкологии им.проф. Н.Н.Петрова в 1962-1982 гг.

Таким образом, весь материал клинических наблюдений представлен данными, относящимся к 758 первичным больным РТМ (таблицы I и 2).

Диагноз у всех больных был подтвержден гистологическим исследованием соскобов слизистой оболочки полости матки, гистероскопи-

Таблица 1

Рдспределение 256 больных РТМ проспективной группы в ЗАВИСИМОСТИ от клинической стадии ЗАБОЛеВАНИЯ и степени морфологической дифференцировки опухоли

Степень морфологической диффе-ренцировки опухоли Число больных р TNM

T| Nx-0 Mo h No Mo l\-z Ni Mo

С) 106 96 4 6(5,6%)

НО 82 10 1806,3%)

Оз 40 23 6 H (27,5%)

всего: 256 201(78,5) 20(7M) 35(13,7%)

Таблица 2

Рлспределение 503 больных РТМ ретроспективном группы ъ зависимости от степени морффологическои диФФеренци-ровки опухоли клинической стадии и вида лечения (<962-<982гг)

Степень мор<рологичес-кой дн<р<реренциро8КИ ОПУХОЛИ И СТАДИЯ ЗАБОЛеВАНИЯ Хирургическое или ком-винировАнное лечение Без АДЪЮВЛНТНОЙ ГОР- монотердпии 0ПК Хирургическое или ком-Бинировднное лечение С АДЪЮВАНТНОИ ГОРМО-нотеРАпиеи ОПК

88(33,4%) 93(38,7°/)

155(58,9°%) Н6(А8 ,4%)

¿3 20(7,7%) 31(12,9%)

всего: 263(100/0 240(100% )

I кл.ст. 201 (76,5 е/) 187 (72,2°/)

I кл. ст. 29(11,2%) 22(9,1%)

Шкл. ст. 33(12,3%) 31 (12,7%)

всего: 263 (100%) 240 (100%)

ей и рентгеноконтрастнкм исследованием (гистерография) полости матки. Средний возраст большое проспективной группы составил 55.3 лет. С учетом возраста и состояния менструальной функции больные распределились следующим образом. 65 больных находились в репродуктивном периоде (19-45) лет (средний возраст 38.5 лет), 191 находились в пре- и постменопаузном периоде (средний возраст 66.0 лет).

После завершения клинического и эндокринологического обследования назначалась схема предоперационного курса гормонотерапии по одному из пяти вариантов:

1. Гормонотерапия прогестагенами: I) в виде инъекций окси-прогестерона капроната (ОПК) по 500 мг, ежедневно, внутримышечно до суммарной дозы (T0.0-II.5) г {46 больных); 2) введение медрок-сипрогестерона ацетата (МПА) по 500 мг два раза в неделю, внутримышечно, в суммарной дозе 3.0 г (36 больных).

2. Гормонотерапия тамоксифеном по 60 мг в день, внутрь, до суммарной дозы 1260 мг (38 больных).

3. Сочетанные схемы гормонотерапии: I) введение эстрадиола, по 2 мг внутримышечно, 2-3 инъекции, через день (4-5) мг. Затем назначался ОПК, по 500 мг, внутримышечно, ежедневно до суммарной дозы (I0.5-II.0) г (19 больных); 2) одновременно введение тамок-сифена по 60 мг внутрь, ежедневно, в сочетании с инъекциями ОПК, по 500 мг внутримышечно. Суммарная доза тамоксифена (1200-1260) мг и ОПК Ю.5г(72 больные).

После завершения предоперационного курса ropi, лотерашш по одной из схем у 244 больных выполнено хирургическое лечение: в объеме простой экстирпации матки у 71 (27.7$) больной, расширенной гистерэктомии у 146 (57.0/S) и операции Вертгейма у 27 (I5.3/SX 7 12 больных молодого возраста гормонотерапия применялась как самостоятельное лечение и хирургическое лечение на первом этапе наблюдения не применялось. Эндовагинальную или сочетанную гаммате-рапию в послеоперационном периоде получили по соответствующим показаниям 7Z (29.5%) больные.

Послеоперационная гормонотерапия ОПК назначалась больным РТЫ, у которых определялась чувствительность к данному воздействию: высоко- и умереннодифференцированные опухоли с признаками секреции, высокий уровень рецепторов прогестерона в опухолевой ткани (л30 фыоль/мг белка). У больных с благоприятным!прогностическими признаками (локализация опухоли в области дна матки, минимальная

инвазия) послеоперационная гормонотерапия ОГК проводилась до получения больной (14.0-16.0) г препарата. У больных, у которых определялся сомнительный или неблагоприятный прогноз (значительное распространение процесса в полости, глубокая инвазия, наличие регионарных метастазов) гормонотерапия ОГК проводилась длительностью от 6 мес до 3 лет. В итоге, из 244 больных после завершения хирургического или комбинированного лечения длительную гормонотерапию ОГК (от 6 мес до 3 лет) получили 65, имевших сомнительный или неблагоприятный прогноз. Из этого числа больных у 19 человек прослежена динамика изменений показателей репродуктивного гомеостата, на фоне гормонотерапии ОЩ на протяжении 3 лет (уровень ФСГ, ЛГ, эстрадиола, КПИ и ЧИС). У 83 больных, не получавших гормонотерапию ОЩ, аналогичный контроль показателей в заданные интервалы Бремени проведен на протяжении 5 лет.

Ддя оценки влияния на отдаленные результаты лечения адъювантной гормонотерапии ОЩ у первичных больных РТМ проведен анализ историй болезни, амбулаторных карт и журналов прослеживания отдаленных результатов у 503 пациенток, получавших хирургическое или комбинированное лечение в НИИ онкологии им.проф.Н.Н.Петрова в 19621982 гг. Для проведения сравнительного анализа в условиях стратифицированного исследования две группы больных (получавших и не получавших ОПК) формировались близкими по возрасту, клинической стадии и степени морфологической дифференцировки опухоли (табл.2).

По объему оперативного вмешательства и частоте регионарного метастазирования существенных различий между группами не было.

Первую контрольную группу больных РТМ составили 263 пациентки, у которых проведено хирургическое (93) или комбинированное лечение (Г70) без адъювантной гормонотерапии ОШ. Во второй группе из 240 больных хирургическое (138) или комбинированное лечение (102) сочеталось с пред- и послеоперационным назначением ОЩ - от 6 мес до 3 лет. Показатели 5-летней наблюдаемой выживаемости в двух группах больных определяли актуариальным методом (Березкин Д.П.. 1985).

Лабораторные методы исследований

Функциональные нагрузочные пробы проводились до начала предоперационной гормонотерапии у больных РТЫ и здоровых женщин соответствующего возраста в качестве возрастного контроля.

I. Пароральный глюкозный тест (ПГГ) выполнен у 25 больных

PTM и у 52 здоровых лиц разного возраста в "коротком" 1-часовом варианте, и у 22 больных и II женщин контрольной группы в 3-часовом варианте.

2. Внутривенный инсулиновый тест (БИТ) выполнен у 37 больных и в двух контрольных группах репродуктивного (9 человек) и пост-менопаузного периода (12 человек).

3. Нагрузка никотиновой кислотой проводилась в дозе 500 мг, внутривенно, капельно, со скоростью 30-40 капель в мин, в течение 180 мин. Тест проведен у 20 больных и у 3 больных в сочетании с внутривенным введением глюкозы. Контрольную группу составили 7 женщин соответствующего возраста.

4. Внутривенная нагрузка жировой эмульсией "Интралипиц" в сочетании с инсулином проведена у 6 здоровых женщин пременопауз-ного возраста в два этапа. На первом этапе вводился только инсулин, внутривенно из расчета 0.1 ед/кг массы тела. На втором этапе, через 2-3 дня, эта же доза инсулина вводилась на фоне жировой нагрузки эмульсией "Интралипид".

5. Дексаметазоновый тест проведен у 78 больных. Дексаметазон назначался в 23 ч. в дозе 0.5 мг. Кровь для исследования 11-окси-кортикостероидов бралась из локтевой вены в 9 ч. утра до и после приема препарата.

Кровь для исследования метаболических и гормональных показателей бралась в заданные интервалы времени (8-II временных проб,) через пластиковый катетер, установленный в локтевую вену под местной анестезией.

Для оценки изменений, наступавших в репродуктивном гомеоста-те у больных РТМ в процессе предоперационной гормонотерапии, а также в ремиссии, исследовалось исходное содержание в крови ФСГ, ЛГ, пролактина, эстрадиола и в процессе лечения на разных дозных интервалах. Одновременно с этим исследовалась динамика показателей кольпоцитологической реакции в виде кариопикнотического индекса (КШ) и числового индекса созревания (ЧИС).

ФСГ, ЛГ, пролактин и эстрадиол в сыворотке крови определялись радиоиммунологическим методом с использованием наборов фирмы " sorin ". Радиоактивность образцов измерялась в автоматической гамма-системе фирмы " searie ". Все метаболические показатели сыворотки крови (глюкоза, липицный комплекс, НЭ1К) определялись общепринятыми лабораторными методами.

Исходный уровень цитоплазматических рецепторов эстраднола (РЭ)

и прогестерона (РП) вопухслевой ткани определяет в материале, взятш при прицельной биопсии, с одновременным гистологическим исследованием. После завершения гормонотерапии РЭ и РП определят в опухоли,взятой из удаленной матки,уголь-декстрановым методом с использованием меченых эстрадаола и синтетического аналога прогестерона r-5020 фирмы "nen

Кшапоцитодогическая реакция оценивалась по величине кариопикно-тического индекса(КПИ)и числового индекса созревания (ЧИС).

Все исходные клинические и лабораторные данные, а также динамика показателей в процессе проведения Функциональных проб и гормонотерапии, вкючая наблюдения в ремиссии,кодировались в виде 105 признаков приминительно к каждой больной и вводились в банк данных ЭШ EC-I045 для хранения и статистической обработки.

Все функциональные пробы,радиоизотопные и биохимические исследования выполнены на базе лаборатории эндокринологии НШ Онкологии им. проф.Н.Н.Петрова Минздрава СССР(научный руководитель - проф.ВЛ.Диль-ман),при консультативной помощи ст.н.сЮ.Ф.Боброва,ст.н.с.Е.В.Нырли-ной.за что автор выражает им искреннюю благодарность.

Оценка эффективности гормонотерапии проводилась по морфологическим критериям путем сопоставления данных биопсии слизистой ободочки полости матки до начала лечения и гистологического исследования удаленного во время операции препарата.Специфический гормональный противоопухолевый эффект проведенного лечения(гормональный патоморфоз) учитывался по следующим критериям: I) Повышение функциональной и структурной диффаренцкровки опухоли. 2)Децидуаподобная реакция етромы с переходом в фиброз.З) Развитие деструктивных изменений в ткани опу-хсли.

Гистологическое исследование морфологической структуры опухолей в процессе гормонотерапии проведены в патолого-анатомической лаборатории ВИИ Онкологии им.проф»Н.Н.Петрова(научный руководитель - доктор мед.наук КЛ.Пйжарисский) ст.н.с.О.ФЛелик и ст.н.с.АДЛиконовым, за что автор выражает им искреннюю благодарность.

Автор признателен научным консультантам работы - профессорам В Л.Дильману и Я^В.Бохману за проявленное внимание,помощь и заинтересованное обсуждение всех вопросов,возникавших по ходу исследования.

- 13 -

Статистическая обработка материала

При статистической обработке данных использовались критерии Стьюдента и непараметрической статистики. Для оценки влияния различных видов адъввантной гормонотерапии на 5-летнш выживаемость больных проспективной и ретроспективной групп, получавших хирургическое и комбинированное лечение, использовался показатель наблюдаемой и скорректированной выживаемости, который рассчитывался актуариальным методом (Березкин Д.П., 1985).

Для выявления возможных различий между группами показатели наблюдаемой и скорректированной выживаемости анализировались с применением видоизмененного критерия Фишера, полученного путем углового преобразования их значений (Березкин Д.П., Филатов В.Н., 1985).

Статистический анализ всего массива данных (корреляционно-регрессионный анализ, анализ методами непараметрической статистики), многофакторный анализ с помощью метода "главных компонент" выполнен на базе вычислительного центра НИИ информатики АН СССР ст.н.с. А.М.Никифоровым и на базе вычислительного центра Инженерно-экономического Института им.П.Тольятти научным сотрудником А.С.Храмовым, с использованием соответствующих программ, за что автор приносит им свою искреннюю признательность и благодарность.

Результаты исследования

Анализ нарушений в энергетическом гомеостате у больных РТМ. выявляемых с помощью функциональных нагрузок, проводился с учетом сдвигов в четырехкоыпонентной системе, составляющих гомеостат-гор-мон роста (СТГ), инсулин, глюкоза и неэстерифицированные жирные кислоты (НЭЖ).

В табл.3 представлены метаболические сдвиги, вызываемые глю-козной нагрузкой, выполненной у 25 больных РТМ,и у 52 здоровых женщин разных возрастных периодов.

Включение в контрольную группу лиц, различающихся по возрасту, позволило оценить и возрастную динамику изучаемых показателей. Так, установлено увеличение массы тела с возрастом, сопровождаемое повышением исходного уровня инсулина. Обратная зависимость прослеживается в отношении базального уровня СТГ, содержание которого снижается по мере увеличения возраста и массы тела. Через

Таблица 3

МетАБолические сдвиги, выявляемые V больных ртм и у здоровых женщин

РАЗНЫХ ВОЗРАСТНЫХ ПвРИОДОВ В РвЗУЛЬТАТв ПерОРАЛЬНОЙ НАГРУЗКИ глюкозой

Группы овсле- дованных (п) Срелний возраст величинд ожирения (%) Глюкоза (ммоль/л) ИНСУЛИН (пмоль/л) СТГ(МКГ/л)

0 бОмин 0 бОмин 0 бОмин

Рак телл матки (25) 51±1 4,8±0,2 82,0 ±0,4 214±15 676- 22 1,0±0,1 1,4 ±0,4

Контроль I дети 4-Шет (Ш 8 ±0,5 — 5,0 ±0,3 5,8 ±0,6 124 ±9 228±17* 3,4 ±0,6 1,4 ±0,2*

Контроль е 25-30лет (17) 29 ±0,9 -2±{ 4,8±0,4 7,6 ±0,4 114 ±7 388 ±19* 1,5 ±0,2 0,9 ±0,1

Контрольш 40лет ИЗ) 42 ±0,3 +15±8 5,0 ±0,4 8,0 ±0,3 111 ±10 684 ±23 1,0 ±0,2 0,3±0,5

КонтрольЕ 46-70 лет (22) 53 ± 1,2 + 21±3 5,2±0,3 9,5 ±0,6 251 ±15 666 ±39 0,87±0,2 0,8 ±0,1

*- (р= 0,01 критерий Стъюдентд) ** (р=о,(Н критерий Стъюдентл)

60 мин после приема глюкозы уровень реактивной гиперинсулинемии определялся достоверно более высоким у больных РТМ и в 17 группе пожилого контроля по сравнению с этим показателем у детей и женщин репродуктивного периода (Р = 0.01).

В отличие от молодых женщин П. Ш контрольной групп и детей, у которых повышающийся уровень глюкозы приводил к подавлению секреция СТГ и пролактина, в 17 группе "пожилого" контроля и у больных FTM существенного снижения секреции СТГ в этих условиях не произошло. В группе больных отмечалась даже парадоксальная реакция в виде увеличения уровня СТГ на 37.2$.

В 3-часовом ПГГ гликемический профиль кривой соответствовал диабетическому типу, поскольку высокие значения гликемии определялись к 150 и 180 мин. исследования, не возвращаясь к исходному значению. Реактивная гиперинсулинемия определялась достоверно более высокой (по величине прироста показателя за весь период исследования) у больных (+4.7 +0.38) по сравнению с таковым в контрольной группе (+2.2 +0.42). Р = 0.001. При этом реактивная гиперинсулинемия сохранялась на протяжении 3 ч исследования, и к 180 мин теста уровень инсулина у больных в 1.65 раза превышал исходный показатель.

Секреция СТГ, как у больных, так и у здоровых женщин постые-нопаузного возраста, на фоне гипергликемии не снижалась, а даже возросла. При этом ее "пик" определялся на 180 мин. исследования, который в два раза превышал исходный уровень, несмотря на сохраняющуюся к этому времени гипергликемию. Вместе с тем в этой же 3-часовой отметке исследования в обоих группах определялся наиболее низкий уровень НЭЖ. Последнее позволяет заключить, что у больных FTM и здоровых женщин постменопаузного возраста из двух разнонаправленных влияний на секрецию СТГ в условиях ПП (стимулирующее влияние сниженного уровня ВЭЖК и подавляющее - гипергликемии) низкий уровень НЭЕК является доминирующим воздействием, которое вызывает усиление секреции СТГ в условиях сохраняющейся к этому времени гипергликемии.

Сопоставление данных двух ПЕТ свидетельствует о качественном возрастном изменении чувствительности гипоталамических рецепторов к гомеостатическим сигналам. У больных РТМ и здоровых женщин в пре- и постменопауза в условиях глюкозной нагрузки стимулирующее секрецию СТГ влияние сниженного уровня НЭЖ преобладало над подавляющим секрецию СТГ влиянием гипергликеши. Другими словам, если

в препубертатноы и молодом возрасте доминирующее значение в регуляции секреции СТГ имеет глюкозный сигнал, то в пре- и постыено-паузе отмечается преобладающее влияние уровня НЗЖК, снижение которого стимулирует секрецию СТГ даже в условия! гипергликемии.

Внутривенный инсулиновый тест (ВИГ). С помощью ВИТ выявлены следующие особенности регуляции секреции СТГ, пролактина у больных РТМ и у здоровых женщин двух возрастных групп:

1. Отмечено достоверное снижение чувствительности к инсулину (по выраженности гипогликемия) с увеличением возраста и массы тела. Более выраженный гипогликемический эффект у молодых женщин определялся в отрицательной величине суммарного прироста - гликемии (-2.6 +0.1), который был существенно ниже, чем во второй контрольной группе "пожилых" (-1.8 +0.3) и у больных РТМ (-2.0 +0.2) Р = 0.05.

2. Базальный уровень липолиза определялся более высоким у больных РТМ и в группе "пожилого" контроля, что проявилось достоверно более высокой исходной концентрацией НЭЖ (683.8±24.32 и 643.9^22.89 м-екв/л, соответственно) по сравнению с этим показателем у молодых женщин (444.6 ± 25.12 м-экв/л. Р = 0.05).

Суммарный прирост показателя, характеризующий изменение уровня НЭЖ,за весь период исследования имел положительный знак и был выше (+0.6 +0.02) у больных РТМ. В контрольных группах подавление липолиза, вызванное инсулином, сохранялось более продолжительным, когда уровень НЭЖ достигал исходного значения только к 150 мин. исследования (-0.3^0.01 и -0.2 + 0.01).

С учетом этих различий видно, что, начиная с 60 мин. ВИТ, вся динамика секреции СТГ и Пр у больных РТМ определялась в условиях меньшего снижения уровня НЭЖК, чем в контрольных группах здоровых женщин.

3. Выявлены различия в базальных значениях уровня СТГ, который был выше у молодых женщин по сравнению с этим показателем в группе "пожилого" контроля и у больных РТЫ. Уровень секреции СТГ, стимулированный гипогликемией и сниженной концентрацией НЭЖ, во всех временных интервалах теста определялся более высоким у молодых женщин, чем у больных РТМ и "пожилого" контроля. Последнее подтверждается достоверно более высокой величиной суммарного прироста показателя секреции СТГ (+92.7 +4.8) в первой контрольной ("молодой") группе в сравнении с этими величинами у больных РТМ (+19.7 +2.1) и во второй старшей контрольной группе (+18.6 + 3.1).

Выявлено снижение уровня стимулированной секреции СТГ у боль-

них РТМ и у "пожилого" контроля по сравнению с таковой у молодых женщин. Отмеченное снижение стимулированной секреции СТГ может быть объяснено меньшей выраженностью гипогликемии и более высоким уровнем НЗЖК на протяжении всего теста у больных РТМ.

Можно сделать вывод, что повышенный уровень НЭЖК, сохраняющийся на протяжении всего ВИГ у больных РГМ, тормозит секрецию СТГ в условиях гипогликемии, что свидетельствует о доминирующем влиянии НЭЖК на секрецию СТГ по сравнению со стимулирующим секрецию СТГ эффектом гипогликемии.

В отношении секреции пролактина в условиях ВИТ прослеживается аналогичная динамика, что и в секреции СТГ.

Внутривенный никотиновый тест (ВНТ). Нагрузка никотиновой кислотой позволяет смоделировать устранение "жирового тормоза" в секреции СТГ и таким путем охарактеризовать гипоталамическую регуляцию секреции этого гормона в условиях нормогликемии и сниженного уровня НЭЖК. Внутривенное введение никотиновой кислоты обусловило примерно одинаковое снижение уровня НЭЖК у больных РТМ и в контрольной группе на 57.7 и 59.5$, соответственно. На этом фоне не выявлено каких-либо различий в величинах стимулированной секреции СТГ у больных и здоровых. В обеих группах отмечены одинаковые величины пиков СТГ и полей кривых, отражающих суммарную величину секреции СТГ на протяжении всего теста. В условиях сочетанной нагрузки никотиновой кислотой и глюкозы характер секреции СТГ, практически, не изменился. Таким образом, обусловленная внутривенным введением глюкозы гипергликемия в пределах (6.5-7.0) ммоль/л не смогла подавить секрецию СТГ, стимулированную снижением уровня НЭЖК в результате введения никотиновой кислоты. Доминирующее влияние НЭЖК в отношении секреции СТГ в пре- и постменбпаузе у здоровых женщин и больных РТМ было подтверждено и в тесте с жировой нагрузкой эмульсией "Интралипиц", которая достоверно подавляла секрецию СТГ, стимулированную инсулиновой гипогликемией.

В итоге, при проведении функциональных нагрузок у больных РТМ были выявлены следующие нарушения: I. Резистентность секреции СТГ к ингибнрованию глюкозой, что в сочетании с повышенным липолизом приводит к снижению утилизации глюкозы мышечной тканью. 2. Высокий уровень базальной и реактивной инсулинемии, что может быть следствием снижения утилизации глюкозы мышечной тканью. 3. Из двух метаболических факторов энергетического гомеостата, влияющих на гипоталамическую регуляцию секреции СТГ, доминирующее влияние приобретают НЭЖК, а не глюкоза.

Наличие этих сдвигов в грушах здоровых женщин соответствующего возраста позволяет сделать вывод, что эти нарушения являются возраст-ассоциированнш процессом.

Изменения спектра, дядпттротвсрор у больных РТМ.

На основе общепринятой классификации дислипопрот еидемий проведено тшшрование нарушений липидного спектра у 137 больных РТМ, 1ЧП клинической стадии и у 63 здоровых женщин сопоставимого возраста.

Нормальное содержание липопротеидов обнаруживалось у 36$ больных РГМ и 67/5 здоровых женщин соответствующего возраста. Наиболее редким типом гиперлипяцемии (ГЛП) оказался Па тип (высокий уровень общего холестерина (4?). У каждой пятой больной (205?) определялся Пб-тип (повышение общего холестерина и триглицерицов). И чаще всего у больных РТМ определялся 17 тип (Ш1), при котором наблюдалось только повышение триглицерицов (405?).

При сопоставлении типа Ш1 и морфологической цифференцировке аценокарвдномы эндометрия выяснилось, что у больных с Па и 17 типами ПШ определялись преимущественно высоко- и умеренно-дифференцированные опухоли. У больных, у которых имелся Пб-тип Г2Ш (повышение общего холестерина и триглицерицов), увеличивалась частота низкоцифференцированных опухолей. В этой группе больных определялся повышенный базальный уровень кортизола и сниженная чувствительность к подавлению его уровня цексаметазоном. что позволяет предположить наличие у этих больных более глубоких нарушений в противоопухолевом иммунитете.

Эндокринные и метаболические сдвиги у больных РТЫ, моделирующие гормонозависимость и патогенетическую неоднородность рака тела катки!

7 22 больных РГМ (средний возраст 54.2 года) выполнен ШТ. в процессе которого исследовалось содержание глюкозы, липицов, НЭЖК, СТГ, инсулина и пролактина. Эти данные сопоставлялись с содержанием цитоплазматяческих рецепторов эстрадиола (РЭ) и прогестерона (РП) в опухолевой ткани.

В результате проведенного анализа выявлено значительное число положительных корреляций между величиной реактивной гиперинсулине-мии (обусловленной глшозной нагрузкой) и ожирением, показателями липидного комплекса, СТГ. пролактином, и, что самое главное, - с уровнен РЭ и РП в опухолевой ткани (табл.4). Величина реактивной инсулинемки-практически, единственный показатель, для которого была установлена достоверная положительная корреляция с РП в опухолевой ткани.

Таблица 4 Коррелированность реактивной гиперинсулинемии с эндохринно-метаболическими показателями и уровнем РЭ и РП в опухолевой ткани у больных РТМ

Ожи- Холе- Три- Бета- Глю- Про-Признаки р0_ СГ0_ гли- дп коза стг лак- РЭ РП

ние рин Ц9~ тин _ШШ_

Реактивная инсу-

ЛИН9Ш1Я 0.56 0.52 0.58 0.47 0.59 0.59 0.50 0.36 0.56

ПШМЕЧАНИЕ: Коэффициент корреляции при уровне значимости 0.05 равен 0.56.

С учетом этих фактов можно сделать вывод, что выраженная ги-перинсулинемия и обусловленная ею гиперлипицемия, в условиях гипер-эстрогении, являются доминирующим метаболическим синдромом у больных РТЫ, моделирующим гормонозависимый тип рака эндометрия, поскольку может влиять на синтез рецепторных белков в опухолевой клетке.

Другой стороной влияния реактивной гиперинсулинемии служит развивающиеся ожирение, гиперлипидемия и связанное с этим усиление процессов периферического образования эстрона в жировой ткани и обусловленное им повышение эстрогенного фона.

Кдинико-эндокрянологяческие параллели, характеризующие патогенетическую неоднородность рака тела ъ 1тки

В этом разделе работы проведен уи. бленный анализ особенностей эндокринного гомеостаза двух патогень гичаских вариантов рака эндометрия на основе сравнения средних величин показателей, а также выявления корреляционных зависимостей между ними.

Оценка всех изучавшихся параметров у 151 больной, отнесенной к I патогенетическому (гормонозависимому) варианту,и у 94 больных, отнесенных ко П патогенетическому варианту, представлены в таблицах 5 и 6.

При отсутствии существенных различий между двумя патогенетическими вариантами РТМ по базальным уровня ЗСГ, ЛГ и прохактина отмечалось существенное различие в содержании эстрадиола и величи-

Таблица 5.

Клинико-эндокринологические показатэлы больных ртм в базальных условиях в зависимости от пАтогенетмческого варианта ЗАБолевдния 0?±т.)

ПоклзАтели I ПАТ.ВАРИАНТ Ж ПАТ. ВАРИАНТ

(151) (94)

Средний возраст (голы) 57,0 ±0,72 55,0 ±1,17

Репродуктивный период (ГОЛЫ ) 35,5 ±1,47 30,0± 1,62*

ИЗБЫТОЧНАЯ МАССА теЛА (•/•) 45,6 ±2,11 10,0 ±1,80

Сахарный дидвет 63 (42 е/.) —•

Гипертония 81 (53,6%) 9 (9,6е/.)

Общий холестерин (М МОЛЬ/д) 6,6 ±1,81 6,1 ±1,11

АльФА-холестеРин , (ММОЛЬ/д) 1,2 ± 0,05 1,6 ±0,04

БетА-липопротеиды (ед.экстин) 637 ± 45 544 ± 25 ** 1,2 ±0,03

Триглицериды (ммоль/л) 1,6 ±0,01

КОРТИ50Л (НГЛОЛЬ/л) 402,8-78,2 393,2± 82,1

ФСГ (ЕД/а) 35,6 ±12,30 40,9 ±13,75

ЛГ (ЕД/А) 39,0 ±13,05 42,1 ±13,87

Пролактин (МЕД/л) 327,2 ±55,01 259,5± 29,20

Эстрадиол (п моль/л) 241,3 ±27,21 155,3± 21,50*

КПИ (%) 41,9 ±2,28 28,3 ±3,40**

ЧИС (абс. знач.) 36,3 ±4,85 26,3±4,51**

*) Р = 0,05 , **) р = 0,01

нах КШ и ЧКС, которые определялись достоверно более высокими у больных I патогенетическим вариантом (табл.5). Из нарушений в лили дном спектре следует отметить повышенный уровень триглицеридов, бета-липопротеицов, и на этом фоне снижение содержания альфа-холестерина, что может свидетельствовать о комплексе нарушений ли-пидного обмена, свойственном атеросклерозу.

Клинико-эндокринологические показатели у больных, относимых ко второму патогенетическому варианту, характеризовались меньшей продолжительностью репродуктивного периода, минимально? избыточной массой тела, отсутствием значительных нарушений углеводного, липидного обмена и проявлений гиперэстрогении. Уровень базально-го эстрадиола в сыворотке крови соответствовал постменопаузному значению, а величины кольпоцитологических индексов незначительно ее превышали.

Помимо оценки различий между патогенетическими вариантами РТМ по средним величинам был проведен поиск корреляционных связей между признаками, характеризующие эндокринный гомеостаз, в каз-дом из вариантов заболевания.

Как видно из табл.6, при первом патогенетическом варианте РТМ определялись достоверные корреляции возраста с ожирением, показателями липидного комплекса, с глубиной инвазии опухоли. К факторным признакам, наряду с возрастом, отнеслись ожирение, гонадотроп-ная активность (ССГ, ЛГ), эстрадиол и КШ.

Для больных вторым патогенетическим вариантом РТМ возраст явился единственным (кроме ФСГ и кортизола) факторным признаком, который исчерпал собой весь набор коррелированных признаков. Приводимые корреляции в этой группе больных свидетельствует о сохраняющейся возрастной динамике показателей в репродуктивном гомео-стате: увеличение гонадотропной активности, снижение уровня эст-рогенного фона. Таким образом, при компьютерной обработке массива данных, относящихся к 94 больным, и характеризующих второй патогенетический вариант, не отмечено достоверного влияния эндокринного гомеостаза (за исключением кортизола) на опухоль.

Противоположная картина наблюдалась при первом патогенетическом варианте РТМ. При анализе массива данных, относящихся к 151 больной, было выявлено 23 факторных признака (в табл.6 приводятся только 15 признаков). За исключением 5 признаков, связанных с возрастом, 18 показателей коррелировали с эндокринными и метаболическими факторами. Из этого числа 7 показателей достоверно (Р = 0.05)

Таблица 6.

коррелировднные признаки, хдрАктеризующие эндокринный гомеостлз в зависимости от пАтогенетического варианта ртм. р=о,оег

I пдтогенетичский вариант (isi) я пАтогенетический вариант (94)

Факторный признак Результирующий ПРИЗНАК Коэффициент корреляции Факторный признак Результирующий ПРИЗНАК коэффициент корреляции

Возраст Ожирение 0,304 возраст Гипертония 0, 259

Возраст Орщ. холестерин 0,177 Возраст Алит. репр. периолА 0, 551

Возраст Бетл-ЛП 0, 206 Возраст длит.мен.циклА 0, 327

Возраст ФСГ 0,285 Возраст ФСГ 0,256

возраст Глубина инвазии 0,335 Возраст ЛГ 0,210

Ожирение Эстрадиол 0,287 Возраст чис -0,219

Ожирение СТГ -0,166 ФСГ КПИ -0,256

Ожирение САх.дидрет 0,162 возраст глуб. инва3.0пух. 0,251

ФСГ КПИ -0,363 Кортизол глуб.инваз. опух. 0,219

ФСГ чис -0,413

ЛГ КПИ -0,351

ЛГ ЧИС -0,327

Эстрддиол секреция в опух. 0,220

КПИ РП 0,297

ЯГ РП 0,287

Таблица 7.

Морфологическдя хдрАктеристикА рака эндометрия и содерждние цитопллзмдтических рецепторов в опухолевой ткани в зависимости от ПАТОгенетического варианта ЗАБОлевлния

показатбли I пат. вариант («4) П пат. вариант (102)

Степень диФФеренци-ровки опухоли: Бысоко-или чмеренно-дифференцированный рак 155(79,9%) 35 (34,3%)

железисто-солидный рак 39 (20, Г/) 67 ( 65,7%)

Глубина инвазии опухоли в миометрии менее 1 см Более 1см 135(69,6%) 59(30,4%) 35(34,3%) 67(65,7%)

МеТАСТАЗЫ в РеГИОНАРНЫХ ЛММФАТИЧеСКИХ УЗЛАХ по данным послеоперд-ционной БИОПСИЙ 10(9,4%) (106) 15(27,8%) (54)

уровень рецепторов к эстрадиолу РЭ+ (>20) 49 * 26*

РЭ-(<20) лг 25

Уровень рецепторов к прогестерону РП+ (>20) 61 * 13*

РП- (<20) 32 41

Примечдние: *) Приводятся количествд больных с рецептор-положительными опухолями (уровень Более 20фмоль/мг велкд) или рецептор-отри-цлтельными (уровень менее 20ф/лоль/мгвелкА)

коррелировали с признаками опухоли: I) уровень эстрадиола положительно коррелировал с секреторной трансформацией в опухолевой ткани, 2) кортизол положительно коррелировал со снижением степени морфологической дифференвдровки опухоли, 3) пролактин положительно коррелировал с выраженностью секреторных изменений в опухолевой ткани, 4) уровень РП отрицательно коррелировал с глубиной инвазии опухоли в миометрии, 5) гиперплазия стромы яичников коррелировала с повышением степени морфологической дифференвдровки опухоли, 6) уровень ЛГ положительно коррелировал с содержанием РЖ в опухолевой ткани, 7) уровень КШ положительно коррелировал с РП.

Комплекс эндокринно-метаболическях сдвигов, определяемый при первом патогенетическом варианте, может влиять и на основные биологические особенности опухоли (табл.7).

Из приводимых в табл.7 данных можно видеть, что из 194 больных первым патогенетическим вариантом заболевания у 155 (79.9$) больных определялся высоко - и умереннодифференцированный рак эндометрия, и только у 39 (20.1$) - шзко дифференцированная адено-карцинома. Обратное соотношение опухолей определялось при втором патогенетическом варианте РТЫ, соответственно, 34.3$ и 65.7$. Сниженная морфологическая дифференцировка опухоли и увеличение глубины инвазии, свойственные второму патогенетическому варианту РТМ, обусловили высокую частоту ме.тастазов в лимфатических узлах тела - 27.8%, и только в 9.4$ наблюдений при первом патогенетическом варианте. Р = 0.01.

Распределение больных о высоком и низком уровне РЭ в опухолевой ткани в каждом варианте заболевания определялось одинаковым.

Последнее позволяет заключить, что в отношении РЭ и связанной с ними чувствительности опухоли к эстрогенным воздействиям, патогенетический вариант заболевания не имеет существенного влияния.

Число больных с высоким содержанием РП в опухолевой ткани было достоверно выше (61 из 93) в группе больных, относимых к первому патогенетическому варианту. При втором патогенетическом варианте преобладали больные с низким содержанием РП в опухоли (41 из 54). Р = 0.01.

Влияние различных видов предоперационной гормонотерапии на основные параметры репродуктивного гомеостата

Введение высоких фармакологических доз прогестагенов и антиэстрогенов больным РТМ вызывает сдвиги в регуляции секреции гонадо-

тропинов и эстрадиола, что отражает "центральный" эффект гормональных воздействий, который развивается параллельно с местным влиянием на ткани-мишени репродуктивной системы и опухоль.

Определялось значительное подавление секреция гонадотропинов (ФСГ, ДГ) и эстрадиола при назначении в качестве предоперационного курса гормонотерапии прогестагенов (ОПК, МПА) или сочетанных схем ("Э + ОШ" или "Т + ОГК"). Снижение величин этих показателей уже определялось к середине курсовой дозы, достигая наибольшей выраженности снижения к моменту завершения гормонального лечения. Динамика секреции пролактина в этих условиях не претерпевала существенных изменений.

При изолированном назначении тамоксифена отмечалось незначительное снижение секреции ФСГ, ЛГ и эстрадиола, но это снижение по сравнению с базальными значениями показателей было недостоверным.

Специфический противоопухолевый эффект различных видов гормонотерапии у больных РТЫ оценивался по изменению содержания цито-плазматических РЭ и РП в опухолевой ткани и частоте развития в опухоли гормонального патоморфоза.

Применение прогестагенов (ОПК, МПА) вызывало выраженное снижение содержания обоих видов рецепторов опухоли к моменту завершения гормонотерапии (табл.8).

Таблица 8 Динамика содержания цитоплазматических рецепторов к эстрадиолу (РЭ) и прогестерону (РП) в опухолевой ткани у больных раком эндометрия в результате гормонотерапии оксипрогестерона капронатом (ОПК) и медроксирогестерона ацетатом (МПА)

Этапы ОПК (10-12) г МПА (3.0 г)

исследования РЭ (Г?)*^ РП (10) РЭ (30) РП (30)

Исходный уровень

(фм моль/мг белка) 22.40i6.45 27.70*7.97 24.40*4.С7 36.80*4.84

В конце курса гор- 12.20*3.33 7.40±1.42 10.60*1.84 8.80*1.66 монотерапии (фа моль/ (-45.5^) (-73.2%) (-56.5$) (-76.02) мг белка)

Р ¿0.05х ¿0.01х ¿0.01х1 ¿О.СХЯ*1

ПРИМЕЧАНИЕ: х' Парный критерий Вилкоксона, ^ Критерий Стьвдента, Число больных.

Более сложным оказался эффект тамоксифена на рэ и рп в опухо-

левой ткани рака эндометрия (табл.9). Таблица 9

Влияние тамоксифена на уровень цитоплазматических ТЭ еЕП в опухолевой ткани у больных раком эндометрия в зависимости от их исходного содержания

Исходный уровень рецепторов. До лечения После лечения

__(22)Д_(14)Д Р

РЭ : ДО 2.Г ± 1.1 (5) 8.65*0.90 (4) ¿0.05х

>10 38.8*6.7 (17) 17.90*6.69(10) <Ю.01Х

РП : <20 8.69*2.40 (8) 131.8*53.1 (6) ¿0.05х

>20 179.70±25.28 108.7*23.2 ¿0.05х

ПРИМЕЧАНИЕ: х) Парный критерий Вилкоксона. 352 ^ Число больных.

Влияние тамоксифена на содержание РЭ иРП было двойственным и определялось их исходным уровнем. Препарат повышал содержание РЭ в опухоли в результате 20-дневного курса лечения, если их исходный уровень определялся сниженным (¿10 фт ыоль/мг белка), и наоборот, снижал исходно повышенный уровень РЭ почти в два раза. Аналогичная закономерность прослеживается в отношении РП. Тамоксифен достоверно увеличивал вдвое содержание в опухоли РП, их исходный уровень определялся сниженным (¿20 фм моль/мг белка), и наоборот, понижал исходно повышенный уровень РП.

При сочетанном воздействии "Т+ОПК" в результате 20-дневного курса лечения динамика РП сохраняет ту же направленность, что и при изолированном воздействии тамоксифеном (табл.10).

Таблица 10' Влияние сочетания тамоксифена и оксипрогестерона капроната на уровне цитоплазматическихрэ и рп в опухолевой ткани у больных раком эндометрия в зависимости от исходного содержания

Исходный уровень Число До лечения После лечения

рецепторов, боль- 1±щ I ±Ш

сЬм моль/мг белка ных___

РЭ : £ Ю 20 8.20*0.55 6.70*0.66 >0.05х

> 10 22 54.80±14.60 46.0 + 12.5 ггО.Об11 РП : 4 20 27 П.80±1.18 20.50*2.62 =0.01п

> 20 14 67.70*14.37 44.1*;8.6 ¿О.Об12 ПРИМЕЧАНИЕ: Критерий Стьюдента. Парный критерий Вилкоксона.

Низкий исходный уровень РП достоверно возрастал к концу горнотерапии, а исходно высокий - снижался.

- 27В отношении РЭ оба препарата сочетанной схемы проявили однонаправленный понижающий их уровень эффект.

Обнаруженная особенность тамоксифена увеличивать уровень ИХ в опухолевой ткани в новообразованиях с исходно низким их содержанием и тот факт, что это влияние тамоксифена в отношения данного вида рецепторов сохраняется в сочетанном воздействии с ОПК, свидетельствуют о преобладающем влиянии антиэстрогена над ОШС на рецепцию опухолевой клетки к гормональному воздействию.

Из 211 больных, получавших предоперационную гормонотерапию, у 143- (67.7$) отмечен специфический прогестиновый эффект. Другими словами, 2/3 больных проявили признаки чувствительности к различным видам гормонотерапии прогестагенами и антиэстрогенами. Примерно у каждой пятой-шестой больной (Г7$ наблюдений) после завершения предоперационной гормонотерапии в операционном препарате опухоли не определялось, а фон эндометрия был атрофичный.

Из 5 вариантов применявшейся гормонотерапии по частота выявления гормонального эффекта первое место занимает сочетанная схема "Т+ОПК" (80.55?), второе - МВД (69.4$) и третье место делят между собой ОПК (60.8$) и Т (57.8$) (табл.11). Таблица П

Эффективность различных методов гормонотерапии больных РГМ по выраженности гормонального патоморфоза в опухолевой ткани

■п__ Число Гормональный патоморфоз в опухоли

гормонотерапии больших имеется отсутствует

ОПК 46 28 (60.8$) 18 (39.2$)

МПА. зе 25 (69.4$) П (30.6$)

Тамоксифен (Т) 38 22 (57.8$) 16 (42.2$)

"Э+ОЕК" 19 10 (52.6$) 9 (47.4$)

"Т+ОПК" 72 58 (80.5$) 14 (19.5$)

Всего 211 143 (67.7$) 68 (32.3$)

ПРИМЕЧАНИЕ: Различия достоверны: между ОПК и "Т+ОПК" (р ^О.О!), "Т" и "Т+ОПК" (р * 0.01). Критерий хи-квадрат.

Клинико-эндокринологические и морфологические критерии чувствительности больной РТМ к гормонотерапии

Поиск этих критериев проведен у 192 больных проспективной группы, у которых на фоне различных схем адъювантной гормонотерапии было проведено обследование эндокринного гомеостаза, у которых после завершения гормонального лечения выполнялось хирургическое

вмешательство.

Из 192 больных эффект гормонотерапии по данным морфологического исследования операционного препарата установлен у 133 (69.3$) и у 59 (30.7$) он не определялся.

В этих подгруппах больных РТМ, выделенных по морфологическому критерию эффективной гормонотерапии, не было выявлено существенных различий по возрасту, длительности репродуктивного периода, фер-тильности, а также по величине базальной секреции ФСГ, ЛГ и про-лактина.

Вместе с тем определение базального уровня эстрадиола и КШ выявило достоверное повышение эстрогенного фона у больных, реагировавших на гормонотерапию, по сравнению с этими показателями у пациенток, нечувствительных к данному воздействию. В подгруппе больных, не реагировавших на гормонотерапию, уровень эстрадиола и КШ не превышал постменопаузный уровень этих показателей (соответственно, .130-140 пмоль/л и 10-20 $).

По динамике изменений гонадотропной активности и уровня эстрадиола, а также КШ в процессе гормонотерапия, существенных различий между двумя группами больных выявлено не было, и она отражала центральный эффект высоких доз вводимых прогестагенов и тамок-сифена.

Исследование содержания цнтоплазматических рецепторов стероидных гормонов в опухолевой ткани у больных РТМ выявило зависимость их уровня от степени морфологической дифференцировки опухоли. В новообразованиях с высокой дифференцировкой, которым свойственно реагировать на гормональное воздействие, определяется высокий уровень РЭ и РП. По мере снижения степени морфологической дифференцировки новообразования уровень ЭР и ДР снижался, особенно за счет последних. Таблица 12

Распределение больных РТМ по уровню цнтоплазматических РЭ и РП в опухоли и степени морфологической дифференцировки рака эндометрия в зависимости от эффекта гормонотерапии

Выраженность гормо- Соотношение больных Распределение

нального эффекта -ря-рттт-а —п-рпухолей —

___+/ЕЭМ ^/РПС-Г и I и 2* ц 3*

Положительный (139 ) 94/45 104/35 69 60 10

(49.6$) (43.2$) (7.2$) Отрицательный (67) 37/50 18/49 19 35 13

(28.4$) (52.2$) (Е9.4%

ПРИМЕЧАНИЕ: х) р = 0.05. Критерий Хи-квацрат.

Б группе больных с положительным морфологическим эффектом гормонотерапии определялось большее число пациенток с высоко- и умереннодифференцированными опухолями. При этом в этой же группе преобладали больные с высоким содержанием РЭ и РП в опухолях. В группе больных без эффекта гормонотерапии преобладали опухоли со сниженной морфологической цифференцировкой и низким содержанием РП. Распределение больных по уровни РЭ в этой группе оказалось примерно одинаковым. Другими словами, уровень РЭ может не отражать чувствительность опухоли к гормональным лечебным воздействиям, так как содержание этого вида рецепторов может быть высоким в новообразованиях, не реагирующих на гормонотерапию (табл.12).

Изменение морфологической дифференцирован рака эндометрия в результате различных видов адъювантной гормонотерапии прослежены у 2П больных проспективной группы, получавшей лечение прогеста-генами (ОПК, МПА), тамоксифеном и сочетанной схемой (Т+ОПК)иди (Э + ОПК). Практически, при всех схемах гормонотерапии определялось повышение морфологической дифференцировки рака эндометрия в виде увеличения числа высокодифференцированных опухолей и снижение железистосолидных форм. Наиболее выраженный эффект определялся при лечении МПА и сочетанной схемой (Т+ОПК).

Следует особо отметить, что у 36 (18$) из 211 больных в результате проведенной предоперационной гормонотерапии по одной из пяти схем было достигнуто полное излочений, поскольку опухоль при макро- и микроскопическом исследовании удаленного препарата не определялось, а слизистая полости матки была атрофячной. Такой отличный противоопухолевый эффект гормонотерапии отмечался при небольших новообразованиях, расположенных в области дна матки. У этих больных наиболее результативными видами предоперационной гормонотерапии были ОПК (12 излечений), тамоксифен (9) и сочетанная схема "T-tomc" Ш>). (табл.13).

В результате проведенной гормонотерапии всех видов общее число высокодифференцированных опухолей уменьшилось на 7(8$), умеренно-дифференцированных на 18 {18%) и железисто-солидных на 11(40$). Всего на 36 наблюдений, что соответствует числу больных, у которых достигнут полный регресс опухоли. Если объединить результаты гормонотерапии высоко- и умереннодифференцированных новообразований (уменьшение числа опухолей, на 25 по сравнению с исходным) и сравнить с аналогичной динамикой изменений в группе железисто-солидных опухолей (снижение их числа на Ы), то можно видеть статисти-

Таблица 13.

Изменение морфологическом дифференцировки опухоли под влиянием гормонотеРАпии тдмоксифеном, оксипрогестеронд капронатом(ОПК) или их сочетднием v больных раком телд матки

МорфологическАя дм<РФеренцировкА опухоли ТАМОКСИФвН (1,26 г) ОПК (12-12,5г) "Т+0ПК"(1,261 + 12,0*)

До лечения После лечений До лечения после лечения До лечения После лечения

ВысокодиФФерен- цированный рак И(36,8е/) 26(60,8%) 18(39,2%) 27(Ц5%) 30(41,7%)

Умереннодиффе -ренцировлнный РАК т,ъ%) 10(26,3/0 тм 14(30,4%) 34(4^2%) 27(37,5%)

Железисто-солидный рак 605,9-/) 503,2%) 2(4,3%) А 0^,3%) 5(6,9%)

Атрофия эндометрия - 9(23,7%) — 12(26,1'/) — 10(13,9%)

Всего больных: з фо%) 38(100%) 46(100%) 46(100%) 72(100%) 72(100%)

чески значимое различие, а именно: противоопухолевой эффект всех видов гормонотерапии был выше в группах больных с высоко- и уме-реннодиф^еренцированными новообразованиями = 14.3, р*=0.01). Тем не менее, общий итог прогестинотерапии представлен полным регрессом опухоли у 36 пациенток.

Как и для всей группы в целом, у больных, получавших прогес-тагены (ОПК или ША), можно проследить более высокую чувствительность к гормонотерапии при высоко- и умереняодифференцированных новообразованиях: снижение числа этих опухолей на 10 против 4 в группе больных с железисто-солидными карциномами = Р = = 0.01).

Уменьшение чувствительности рака эндометрия к гормонотерапии прогестагенами по мере снижения степени морфологической дифферен-цировки опухоли подтверждается на нашем материале и тем фактом, что при железисто-солидных новообразованиях более эффективным было лечение сочетанной схемой "Т+ОПК" (снижение числа этих опухолей наполовину), Тогда как при изолированном назначении тамокси-фена существенного снижения числа этих опухолей не достигалось рС2 =-4.1, Р = 0.05).

Интегральная оценка, влияние эндокринного гомеостаза на чувствительность больной РГМ к гормонотерапии (на основе регрессионного анализа и метода главных компонент)

У 206 больных РТМ проспективной группы, получавших различные виды адъювантной гормонотерапии, проведено исследование на основе анализа уравнения линейной регрессии влияния 33 признаков эндокринного гомеостаза на показатель "степень морфологической диффе-ренцировки опухоли после лечения". По величине коэффициента регрессии стандартизованного признака установлено влияние шести признаков и проведено их ранжирование в порядке убывания выраженности влияния на опухоль. Первые три места в ранговой шкале заняли факторные признаки: "рецепторы прогестерона в опухолевой ткани" (40.43), "глубина инвазии опухоли в миометрии (-0.34) и "морфологическая дифференцировка опухоли до лечения" (-+0.24). Значительно меньше на результирующий показатель влияли признаки: "уровень КШ* (ч0.14), "число беременностей" (-0.12) и "длительность репродуктивного периода" (-»0.10). Таким образом, из большего числа показателей установлено достоверное влияние шести факторов организма и опухоли на признак, характеризующий конечный эффект адышантной

гормонотерапии - "степень морфологической дифференцировки опуюли после гормонотерапии".

Второй результирующий признак "секреторная трансформация опухоли после гормонотерапии" испытал на себе большое число влияни (10 факторных признаков). Расчет коэффициентов регрессии стандартизованных признаков на основе уравнения линейной регрессии позволил выявить десять таких признаков, влияющих на выраженность "секреторной трансформации эндометрия" (по степени снижения влияния): "морфологическая дифференцировка опухоли после лечения" (+0.40), "уровень РП в опухолевой ткани до лечения" (+0.22), "глубина инвазии опухоли в миометрии" (+0.24), "величина ШМ в середине курса гормонотерапии" (+0.21). Последующие шесть рангов заняли "исходный уровень ЛГ", "исходный уровень КПИ", "уровень РЭ после лечения", уровень ФСГ после гормонотерапии", "длительность менструального цикла" и "продолжительность репродуктивного периода".

Как видно из этих сопоставлений, признак "секреция в опухолевой ткани после лечения" определялся коррелированным с большим числом показателей репродуктивного гомеостата, которые влияли на его выраженность, чем "степень дифференцировки опухоли после лечения".

С целью получения обобщенной характеристики гормонозависимо-сти рака эндометрия, учитывающей одновременное влияние нескольких факторов, анализ всего массива клинико-эндокринологических данных по 35 показателям был проведен с помощью метода главных компонент раздельно для больных, реагировавших на гормонотерапию (139 человек) и у пациенток, не чувствительных к данному воздействию (67 человек). Примечательной особенностью этого метода является его способность "концентрировать" информацию в результате описания объекта меньшим числом обобщенных показателей (компонент). "Сжатие" информации, то есть описание процесса меньшим числом обобщенных показателей с помощью компонентного анализа основано на построении корреляционной матрицы с последующим расчетом нагрузок на главные компоненты (коэффициент корреляции исходных признаков и главных компонент), а также определении степени информативности каждой компоненты (процент обобщенной дисперсии признаков, объясняемой каждой компонентой). Получаемая в итоге этих расчетов главная компонента представляет собой новый обобщенный показатель, содержащий в себе информацию о группе тесно коррелированных между собой признаков, с которыми она связана высокими значениями натру-

зок.

Б результате двухэталного многомерного анализа указанного объема данных, на основании только значимых нагрузок на компоненты (0.4 и более) в обследованных группах больных выявлено по 10 главных компонент (из 35 возможных), обеспечивших соответственно 84$ и 81$ объясненной дисперсии анализированных признаков в плоскости этих компонент.

В группе больных, реагировавших на гормонотерапию, установлено 10 компонент (из 35). Из этого числа первые 4 компоненты обеспечили в суше 54.8$ объясненной дисперсии признаков, и имели высокие значимые нагрузки таких показателей как "РП до" и "после лечения", "уровень эстрадиола" и "пролактина в крови до лечения".

Пятая и шестая компоненты характеризовались высокими значениями нагрузок таких признаков как "КЕМ до лечения", "уровень РЭ до лечения", что отражало связь эстрогении с эффектом гормонотерапии. Обращает на себя внимание высок, й коррелятивной нагрузкой признак "ожирение", который связан с шестой и седьмой компонентами (в сумме 11.3$ объясненной дисперсии признака), приближающийся по этой характеристике к значимости признака "пролактин до лечения" (11.4$).

Три последние компоненты, обеспечившие только 11.1$ объясненной дисперсии признаков были связаны высокими значениями нагрузок с уровнем "пролактина до лечения" и "после лечения", "числом беременностей" и "уровнем ЛГ после лечения".

Все изложенное позволяет сделать вывод, что у больных РТМ, чувствительных к гормонотерапии, 10 перечисленных показателей из 35, определялись высококоррелированные между собой и связанными с главными компонентами высокими значениями нагрузок. Другими словами, сочетание таких факторов как уровень РП до и после лечения, уровень РЭ до лечения, содержание эстрадиола и пролактина до лечения, исходный уровень КПИ, и ожирение имеют доминирующее влияние на формирование чувствительности больной РТМ к гормонотерапии.

При анализе результатов, относящихся ко второй подгруппе пациенток, нечувствительных к гормонотерапии, из 35 признаков выявлено также 10 показателей, обеспечивших высокие весовые нагрузки на компоненты, что позволило их рассматривать как обобщенные показатели для всей группы резистентных больных (81.6$ объясненной дисперсии признака). Первая компонента характеризуется признаком, отражающим исходный уровень РП в опухоли (17.7$ объясненной дисперсии признака). Значение рецепторного статуса опухоли в этой группе больных менее выражено, чем у больных, реагировавших на гор-

ионотерапию. Это подтверждается тел, что уровень РП в опухоли после лечения и РЭ до и после лечения определялись связанными с третьей по седьмую компоненту включительно, что объясняет в сумме только 36.9$ дисперсии этих признаков, против 43.4/2 в первой группе больных, реагировавших на лечение.

Другим отличием резистентной группы больных было существенное проявление признака гонадотропной активности, чем характеризовались вторая и десятая компоненты (17.9$ объясненной дисперсии признаков против 35? в первой группе). Определялось значительно более низкое значение нагрузок на пятую, восьмую и девятую компоненты признаков "пролактин до и после лечения" (16.3$ против 19.5$ объясненной дисперсии признаков в первой группе).

В группе резистентных больны* более выраженным определялся признак "число беременностей? высоко корродировавшийся с восьмой и девятой компонентами (9.1$ объясненной дисперсии признай против 4.6$ в первой группе).

Таким образом, результаты, полученные при анализе 35 показателей с помощью метода главных компонент, свидетельствуют о преимущественном, влиянии эстрогенного фона в организме в рецептор-ного статуса оцухоли на чувствительность больной ЕГМ к гормонотерапии.

Второй группой признаков, влияющих на чувствительность опухоли к гормональному воздействию определились "пролактин" и "ожирение". Эта же закономерность прослеживалась и при изолированной оценке роли каждого фактора с помощью регрессионного анализа, где по величине коэффициента регрессии определяли выраженность связи двух признаков. Первые места в ранговых шкалах неизменно занимали показатели, отражавшие морфологический и рецепторный статус опухоли и уровень эстрогенного фона. Различие состояло лишь в том, что если в регрессионном анализе определялась взвешенная оценка каждому признаку в отдельности, то с помощью метода главных компонент выявлено доминирующее влияние этих факторов в суше всех воздействий эндокринного гомеостаза на опухоль.

Оценка эффективности гормонотерапии как одного из методов медицинской реабилитации больных раком тела ыатки

Возобновление гормонотерапии ОПК по показаниям, уже в ремиссии заболевания позволяет в течение длительного времени (до 36 мес) поддерживать состояние подавленной гонадотропной актишости и сниженного эстрогенного фона (рисунки I и 2). Последнее, наряду с не-

Рясунон I.

ПокАздтели репродуктивного гомеостдтА у больных РТМ в ремиссии, вез гормонотердпии

фсг, лг 80

60 •40 20

Пролактин мед/л 100

300 200 100

эстрааиол

пмоль/л

30 20 10

кпи 40 '•/•> „

20 10

МСХ Змее. бмес. 12мес. Збмес. бОмес.

-36%

ИСХ Змее. бмес. 12мес. Збмес. бОмес

Ш

-65%

* - 59%*

-39%

-60%

- 47%

исх

= -65% =

¥е

* - 52%

Змее. бмес. 12мес. Збмес. 60 месяцы

ремиссии

* ^ в * 35% -43% "35%

* _

-А

3%

37%

ИСХ Змее. бмес. 12мес. Збмес. бОмес.

* р< о, 05 (критерий Стьюдентд)

Рисунок 2.

ПокАздтели репродуктивного гомеостлтА у больных РТМ в ремиссии на Фоне адъюван-тной гормонотерАпии опк

60

ФСГЛГ (ЕА/л)

20

ПР0ЛАКТИН700-600 500400 300 200

эстршол 50

(ПМ0ЛЬ/Л) -10 30 20 10

КПИ 40

(%) 30 20 10

опк

г

1

¡1

_1

1

(ГШ

исх

\г

■щ

щ

36 месяцы ремссии

-707.

исх

\г

36 месяцы

-79% -79%

-767.

*

-87%

исх _ з___б__и__36 месяцы

-50%

*

-70%

-70% -70%

исх з б 12 зе месяцы

* Р*0,0£. Критерий Стьюайнта

посредственным противоопухолевым влиянием ОЖ на скрытые метастазы, может рассматриваться как фактор, препятствующий развитию рецидива заболевания и удлиняющий ремиссию процесса. Этот вывод моа-но обосновать путем сопоставления частоты развития рецидивов заболевания в группах больных, получавших длительную прогестинотера-пию в ремиссии и не получавших ее. С этой целью проведено определение наблюдаемой частоты развития рецидивов или метастазов рака эндометрия актуариальным методом в двух группах больных на протяжении 5 лет наблюдений после завершения лечения. Обе группы больных были строго стратифицированы по клинической стадии заболевания, степени морфологической дифференцировки, виду и объему при-м>нявншхся негормональных методов (хирургический + лучевой) лечения.

Таблица 14 Частота рецидивов аденокарциномы эндометрия у больных, получавших комбинированное или комплексное лечени (1962-1982 гг.)

Годы Комбинированный метод

рщ j. Комбинированный вэтодцрПК

наблю-

Число больных

деняя на на- с реци- умерших от на на- с реци- умерших от

ремио— чало дивами генерализа- чало дивами генерализа-

сии года ции заболе- года ции заболе-

ванда вания

I 170 4(2.3$) 2(1.2$) 102 3(2.9$) 1(0.9$)

2 160 15(9.3$) 17(10.5$) 95 3(3.1$) 1(1.0$;

3 139 17(12.1$) 15(10.7$) 87 4(4.6$) 2(2.3$)

4 108 3(2.6$) 3(2.5$) 79 3(3.8$) 1(1.2$)

5 99 3(2.7$) 3(2.7$) 74 1(1.3$) 1(1.3$)

Всего 91 42(24.7$) 40(23.5$) 7.2 14(13.7$) 6(5.8$)

ремиссия

ПРИМЕЧАНИЯ: I

Различие между группами больных по числу рецидивов и умерших от генерализации заболевания достоверно. Р= = 0.01. Преобразованный критерий Фишера.

2. В первой группе больных из 170 пациенток 12 умерли от неопухолевого заболевания и с 25 в разные сроки прослеживания связь утеряна. Во второй группе 9 больных умерли от неопухолевого заболевания и с 7 в разные сроки наблюдения сеязь утеряна.

В табл.14 приводится частота развития рецидивов и метастазов

рака эндометрия у больных, получавших только комбинированное лечение. (170 больных), и в группа, где комбинированное лечение дополнялось предоперационной и послеоперационной гормонотерапией ОГК (102 больные). В группе больных, где комбинированное лечение дополнялось пред- и послеоперационной гормонотерапией ОПК, аа 5-летний период наблюдения рецидивы заболевания выявлены у 14 (33.7$), что в 1.8 раза реже, чем в группе больных без адъювант-ной гормонотерапии, у которых за 5-летний интервал наблюдения выявлены рецидивы у 42 (24.7$). Р = 0.01. Преобразованный критерий Фишера (Березкин Д.П., Филатов В.Н., 1985).

Доказанная в настоящем исследовании возможность излечения рака эндометрия у молодых женщин с помощью самостоятельной гормонотерапии наилучшим образом отвечают задаче медицинской реабилитации, поскольку позволяет сохранить орган и репродуктивную функцию.

Данный вид лечения проведен у 21 первичной больной РТМ I клинической стадии (средний возраст - 29.8 лет). У 16 больных определялся высокодифференцированный рак, у 4 - умереннодифференцированный и у I - железисто-солидный рак. У четырех больных с умеренно-дифференцированным раком эндометрия прогестинотерапия сочеталась с химиотерапией. Первый этап прогестинотераши продолжался 6 мес. После регресса .опухоли, доказанного морфологическим исследованием соскоба слизистой полости матки, на втором этапе лечения назначались эстроген-гестагенные препараты с целью формирования правильного по ритму менструального цикла (4-6 циклов), после чего назначалась гормонотерапия кломифен-цитратом с целью восстановления овуляции.

Результаты проведенной прогестинотераши в качестве самостоятельного лечения у молодых больных РТМ представлены в табл.15.

Таблица 15

Результаты гормонотерапии больных РТМ молодого возраста, у которых прогестинотерапия применялась как самостоятельный

метод лечения

Больные, реагировавшие на гормонотерапию Больные, нечувствительные к

_гпрмпнптйрятшк

полное изле- неполный эф- средняя про- ремиссия не чение (ремис- Ф°кт наступле- должительность достигалась сия более 5 ния рецидива ремиссии(мес)

9

_Д21__ __ _

21 8(38.1$)8(38.1%)3Ö±5 5123.8%)

Общее число больных

- 39 -

Анализ причин неуспеха прогестинотерапии у больных РТМ молодого возраста позволил выявить два условия, резко снижающих эффективность гормонального воздействия.

Помимо первичной резистентности опухоли к прогестинотерапии (у 5 больных), другой причиной неуспеха может быть сохранение у больных высокого эстрогенного фона.

Из 8 больных, у которых ремиссия была сравнительно непродолжительной. у 7 определялись склерозо-кистозная дегенерация яичников (синдром Штейна-Левенталя). По мере снижения дозы ОЕК при наступлении ремиссии, и особенно при проведении циклической гормонотерапии, сохраняющиеся гормональные нарушения в яичниках, будучи некоррегированными (клиновидная резекция яичников, восстановление овуляции) могут стимулировать развитие рецидива заболевания.

Вместе с тем полученные данные свидетельствуют о перспективности дальнейшего развития этого направления.

Влияние адъювантной гормонотерапии на отдаленные результаты хирургического и комбинированного лечения первичных больных РТМ

Для проведения сравнительного анализа влияния различных схем адъювантной гормонотерапии первичных больных РТМ на отдаленные результаты хирургического и комбинированного лечения были сформированы две группы больных, которые были близкими по клинико-мор-фологическим показателям, то есть стратифицированы для корректного сравнения (табл.2). Первую (контрольную) группу больных РТМ составили 263 пациентки, у которых проводилось хирургическое (56) или комбинированное (170) лечение без адъювантной гормонотерапии ОЕК. Во второй группе из 240 больных хирургическое (138 больных) или комбинированное (102 больные) лечение сочеталось с пред- и послеоперационной гормонотерапией ОПК (табл.16).

Назначение ОПК в качестве адъювантной гормонотерапии в пред-и послеоперационном периоде и проведение ее в ремиссии достоверно увеличивало показатели скорректированной выживаемости у больных, лечившихся хирургическим (97.0$) или комбинированным (хирургический + лучевой) методами (93.5$).

Присоединение 21-дневного курса предоперационной гормонотерапии тамоксифеном к комбинированному лечению больных РТМ существенно не улучшало скорректированную выживаемость по сравнению с таковой в группе, где применялось только хирургическое и лучевое лечение (соответственно, 77.1$ и 75.0$). Последнее позволя-

Таблица 16 Скорректированная выживаемость больных РТЫ (576 больных) в течение 5 лет наблюдений в зависимости от Бица лечения

Год на- К^уулртивщй показатель скорректированной выживаемоети.$

блюде- _ОПК + _ОГК + Тамокси&ен + "Т + 01Ж"+

ния хирургическое комбинированный. метод

лечение

Группы I 2 3 4 5 6

I 98.9 100.0 98.8 99.0 100.0 100.0

2 95.4 99.3 88.1 98.0 88.0 97.3

3 92.1 97.7 77.9 95.8 84.7 94.4

4 89.7 97.8 75.8 94.6 81.2 94.4

5 88.6 97.0 75.0 93.5 77.1 -

ПРИМЕЧАНИЕ: Кумулятивный показатель скорректированной выживаемости во второй группе выше, чем в первой (Р^О.01), в четвертой и шестой группах выше, чем в третьей (Р^ <£ 0.01). Преобразованный критерий Фишера.

ет заключить, что требуется, по-видимому, продолжительное лечение этим препаратом в ремиссии с тем, чтобы добиться повышения отдаленных результатов комбинированного лечения. Вместе с тем сочетан-ная гормонотерапии "Т+ОПК" достоверно увеличивала 4-летниа показатели скорректированной выживаемости у больных, у которых она дополняла комбинированное лечение и по показаниям продолжалась в ремиссии, соответственно, 94.4$ и 75.8$ (р ^0.01).

ВЫВОДЫ

1. У больных РТМ, в пре- и постменопаузе с помощью функциональных нагрузочных тестов с глюкозой, инсулином и никотиновой кислотой выявлен комплекс возраст-ассоциированных нарушений в энергетическом гомеостате в виде снижения толерантности к глюкозе и чувствительности к инсулину, базалыюй и реактивной гидеринсу-лянемии, гиперлипидемш и парадоксальной секреции гормона роста на фоне гипергликемш.

2. Выявленная у больных РТМ неадекватная секреция гормона роста в ответ на стимулирующие или тормозящие гомеостатические сигналы, а также доминирующее влияние неэстерифицированшх жирных кислот на регуляцию секреции гормона роста, могут быть одним из возраст-ассоциированных нарушений, обусловливающих снижение ути-

лизации глюкозы мышечной тканью, развитие гиперинсулинемии, гипер-липидемии и ожирения.

3. Сравнительный анализ базалъных показателей энергетического и репродуктивного гомеостатов, проведенный у больных РШ первым и вторым патогенетическими вариантами заболевания, выявил следующие различия:

- У больных первым патогенетическим вариантом РТМ на фоне значительного ожирения определялся достоверно высокий уровень три-глицеридов, бета-липопротеидов и эстрадиола в сыворотке крови, а также высокие индексы кольпоцитологической реакции, свидетельствующие о гиперэстрогении.

- У больных, относимых ко второму патогенетическому варианту заболевания, все указанные показатели соответствовали уровню, свойственному постменопаузному периоду.

4. При первом патогенетическом варианте РТМ на фоне метаболических расстройств достоверно чаще определялись высоко- и уме-реннодифференцированные новообразования (79.9$), с неглубокой инвазией, высоким содержанием цитоплазматических рецепторов прогестерона в опухолевой ткани (65.6$ наблюдений) и высокой чувствительностью к гормонотерапии (85.5$ больных с положительным эффектом). У больных вторым патогенетическим вариантом РТМ определялись опухоли со сниженной степенью морфологической дифференцировки, высокой частотой регионарного метастазирования, низким содержанием рецепторов прогестерона в опухоли (75.9$ наблюдений)

и сниженной чувствительностью к гормонотерапия (42.2$ наблюдений с положительным эффектом).

5. Углубленное изучение патогенетических особенностей РТМ с учетом выявления возможно максимального числа факторов, характеризующих эндокринный гомеостаз больных я влияющих на биологические особенности опухоли, показало:

- У больных первым патогенетическим вариантом РТМ определяется достоверная корреляционная связь между уровнем эстрадиола, пролактина и кортизола и степенью морфологической дифференцировки опухоли. Уровень КШ и ЛГ достоверно коррелирует с содержанием цитоплазматических рецепторов прогестерона в опухолевой ткани.

- У больных вторым патогенетическим вариантом отсутствуют корреляции эндокринных факторов с морфологическими и биохимическими показателями опухоли, за исключением возраста и уровня кортизола, которые коррелировали с глубиной инвазии опухоли.

6. Высокий уровень корреляционной связи между реактивной гиперинсулинемией и содержанием цитоплазматических рецепторов прогестерона в опухоли у больных РТМ позволяет рассматривать реактивную гиперинсулинемию как фактор, модифицирующий гормоночув-ствительность рака эндометрия.

7. Многофакторный анализ показателей эндокринного гомеоста-за у больных РТМ, проведенный с помощью метода главных компонент, показал, что достоверными критериями чувствительности больной к гормонотерапии служат показатели, отражающие высокий эстрогенный фон в организме и высокое содержание рецепторов прогестерона в опухолевой ткани (более 50 фмоль/мг белка).

8. Проведение предоперационной гормонотерапии у первичных больных РТМ в виде оксипрогестерона капроната (ОПК) или ыедрок-сипрогестерона ацетата (МПА), или сочетания тамоксифена и ОПК существенно подавляет секрецию гонацотрошнов, эстрадиола, снижает уровень кольпоцитологической реакции и содержание цитоплазматических рецепторов эстрадиола и прогестерона в опухолевой ткани. Эти изменения сопровождались развитием гормонального патомор-фоза в опухолевой ткани у 60.8$ больных, получавших ОГК, у 69.4$ пациенток, которым назначался ША, и в 80.5$ наблюдений применения сочетанной схемы.

9. При проведении у больных РТМ предоперационной гормонотерапии тамоксифеном не отмечено существенного подавления секреции гонацотрошнов, пролактина и эстрадиола, но определялся выраженный эстрогенный эффект препарата на вагинальный эпителий.

Выявлен двойственный эффект препарата на содержание цитоплазматических рецепторов эстрадиола и прогестерона в опухолевой ткани: исходно низкий их уровень по завершении гормонотерапии повышался, а высокий - понижался.

10. Установлено свойство таыоксяфена усиливать противоопухолевый эффект оксипрогестерона-калроната. Поэтому применение сочетанной схемы гормонотерапии в виде комбинации этих препаратов следует считать методом выбора при назначении гормонотерапии у больных,резистентных к данному воздействию (пожилой возраст, снижение показателей эстрогенного фона и степени морфологической дифференцировки опухоли), а также при значительном местно-регио-нарном распространении процесса.

11. Проведение гормонотерапии ОПК в ремиссии после завершения хирургического или комбинированного лечения больных РТМ (до

3 лет) достоверно снижает секрецию гонадотропинов и уровень эстро-гении на весь период гормонального лечения. У этих же больных показано достоверное снижение частоты развития рецидивов заболевания, что позволяет рассматривать гормонотерапию в этих условиях как один из методов медицинской реабилитации больных.

12. Адъювантная прогестинотерапия ОПК, проводимая у больных РТМ в предоперационном периоде и в ремиссии (при неблагоприятном прогнозе до 3 лет), достоверно увеличивает кумулятивный показатель скорректированной выживаемости к 5-му году наблюдения после хирургического лечения на 8.4$ и после комбинированного лечения (операция и облучение) на 18.5$. Сочетанная гормонотерапия комбинацией тамоксифена и ОПК достоверно повышала кумулятивный показатель скорректированной выживаемости после комбинированного лечения к четвертому году наблюдения на 13.2$.

13. Доказана возможность полного клинического и морфологического излечения высокодифференцированной аденокарциномы эндометрия у пациенток молодого возраста в результате самостоятельной гормонотерапии (ОПК или его сочетание с тамоксифеном) без применения хирургического или лучевого воздействий.

Условиями для эффективной гормонотерапии заболевания являются чувствительность больной к гормонотерапии и ограниченное распространение процесса (локализация опухоли в дне матки).

Список работ, опубликованных по теме диссертации

1. Гормональная терапия в комплексном лечении больных раком тела матки // Методические рекомендации. - Л., 1978 (в соавт. с А.Т.Волковой, О.Ф.Чепик, Я.В.Бохыаном, В.А.Прянишниковым, Д.Р. Зельдовичем, Н.В.Крыловой).

2. Патогенез гиперпластических процессов и рака эндометрия// Комплексное лечение при гиперпластических процессах и раке эндометрия. - М.: Медицина, 1979. - С.6-50 (в соавт. с Я.В.Бохманом).

3. Лечение больных атипической железистой гиперплазией эндометрия // Комплексное лечение при гиперпластических процессах и раке эндометрия. - М.: Медицина, 1979. - С.139-153 (в соавт.с Я.В.Бохманом, А.Т.Волковой, О.Ф.Чепиком).

4. Гормональное лечение первичных больных раком эндометрия // Комплексное лечение при гиперпластических процессах и раке эндометрия. - М.: Медицина, 1979. - С.208-238 (в соавт.с Я.В.Бохманом,

- 44 -

О.ф.Чепиком, А.Т.Волковой, В.А.Прянишниковым).

5. Лечение рецидивов и метастазов рака эндометрия // Комплексное лечение при гиперпластических процессах и раке эндометрия. - М.: Медицина, 1979. - С.239-256 (в соавт. с Я.В.Бохманом, А.Т. Волковой).

6. Ожирение,сахарный диабет как факторы риска гиперэстроге-нни и рака // Онкологические аспекты ановуляции. - Псков, 1980. -С.50-55 (в соавт. с Я.В.Бохманом, В.П.Абрамовым, А.Т.Волковой и ДР.).

7. Эстрогены и рак эндометрия // Онкологические аспекты ановуляции. - Псков, 1980. - С.56-69 (в соавт.с Я.В.Бохманом).

8. Гормонотерапия больных первичных раком тела матки // Новые методы диагностики и лечения в онкогинекологии. - Вильнюс, 1980. - С.105-109 (в соавт. с Я.В.Бохманом, А.Т.Волковой, О.Ф. Чепиком и др.).

9. Лекарственное лечение рецидивов и метастазов рака тела матки // Новые методы диагностики и лечения в онкогинекологии. -Вильнюс. 1980. - C.II0-II3 (в соавт. с Я.В.Бохманом, А.Т.Волковой).

10. Лечение эстрогенами и рак эндометрия // Акуш. и гинекол,-1980. - № 6. - C.II-I6 (в соавт. с Я.В.Бохманом).

11. Патогенетические и биологические подходы к раннему выявлению и лечению рака тела матки // Тез.докл.Ш Всес.съезда онкологов. - 1979. - C.I9I-I92 (в соавт. с Я.В.Бохманом, А.Т.Волковой, О.Ф.Чепиком и др.).

12. Estrogen pretreatment as a nethod to increase the sensetivity of the endometrial carcinoma to progestagens.Proc.International Synp. * Cell proliferation " .Budapest. ,1978.-p.i7. ( в соавт. с Я.В.Бохманом,А.Т.Волковой, Н.В.Крыловой,О.Ф.Чепиком).

13. Нарушение регуляции функции надпочечников у больных раком тела матки // Вопр.онкологии, 1979. - Л 5. - С.62-63 (в соавт. с М.Н.Остроумовой, Н.В.Крыловой).

14 . Hypothalamic mechanism of aging and specific age pathology,Sensetivity'

threshold of hypothalamo-pituitary complex to hcmeostatic stimuli in energy system.

-Exp.Gercntology.-1979.-v.I4.-p.2I7-224 .( В COaBT. С В.М.Дильманом.Ю.Ф.Бобровым, М.Н.Остроумовой и др.)

15. Adjuvant honrone treatment of primary endometrial carcinoma with oxypro-gestercne caproate .-Gynecol.Oicol,-I98I.-v.II.-p.371-378, (в СОЭВТ.С Я.В.БоХ-

маном;А.Т.Волковой и О.Ф.Чепиком).

16. О связи патогенетических вариантов рака тела матки с биологическими особенностями опухоли // Тезисы Всес.симп."Профилактика, диагностика и лечение рака тела матки". - Псков, 1981. - С.6-7 (в соавт.с Я.В.Бохманом и А.Т.Волковой).

17. Характеристика некоторых эндокринно-метаболических нарушений, выявляемых в инсулиновом тесте при раке тела матки // Тезисы Всее.симп."Профилактика, диагностика и лечение рака тела матки". - Псков, 1981. - С.7-8 (в соавт. с Ю.Ф.Бобровым и В.М. Дильманом).

18. Повышение порога чувствительности гипоталамо-гипофизар-ного комплекса к ингибирущему действию дексаметазона у больных раком тела матки // Тезисы Всес.симп."Профилактика, диагностика и лечение рака тела матки". - Псков, 1981. - С.12 (совм.с М.Н. Остроумовой, Е.В.Цырляной, И.Я.Коленко).

19. Онкологические аспекты синдрома склеро-кистоЕых яичников // Акуш. и гинекол., 1982. - В 2. - С.18-21 (совм.с Я.В.Бохманом, В.Н.Уменушкиной, В.Н.Анисимовым).

20. Возможно ли излечение первичного рака эндометрия I стадии с помощью лекарственной терапии? // Вопр.онкологии, 1982. -№ 3. - C.34-4I (в соавт. с О.Ф.Чепиком, Я.В.Бохманом, А.Т.Волковой).

21. Уровень инсулина в кроеи у больных злокачественными опухолями // Вопр.онкологии, 1982. - № 9. - С.14-19 (совм.с Ю.Ф.Бобровым, В.М.Дильманом и др.).

22. Carcinoma of the corpus uteri.In: Annual Feport on the results of treat-rent in ffi-mccological cancer.-1982.-v. 18,-p. 146-147,176-177. (cOBM. С Я.В.БОХ-

маном,А'.Т.Волковой и о.ФЛепиком)»

23. can primary endometrial carcincna stage I he cured without surgery and radiation.-Gynecol.0ncol.-I985.-v.20.-p.l49-I55. (COBM. С Я.В.Бохманом,

А.Т.Волковой и О.ФЛепиком)»

24. Два патогенетических варианта рака тела матки // Акуш.и гинекол., 1984. - № 4. - С.34-37 (совм.с Я.В.Бохманом).

25. Дискуссионные аспекты хирургического и гормонального лечения рака тела матки (доклад на 289 совместном заседания научных обществ акушеров-гинекологов и онкологов г.Москвы 26.II.I98Q) // Вопр.онкологии, 1982. - № II. - C.II4-II6 (в соавт.с Я.В.Бохманом, А.Т.Волковой).

- 46 -

26. Эндокринно-метаболические нарушения у больных раком тела матки // Патогенетические подходы к профилактике и лечении гормонозависимых опухолей" - Л.. 1983. - C.ICG-II3 (в соавт. с Ю.Ф.Бобровым, М.Н.Остроумовой, Т.П.Евтушенко и др.).

27. Перспективы оптимизации гормонотерапии рака тела матки // Патогенетические подходы к профилактике и лечению гормонозависимых опухолей. - Л., 1983. - C.I3I-I40 (в соавт. с В.Ф.Бресла-уховым, Ю.Ф.Бобровым, Б.И.Фельдкореном и др.).

28. Уровень прэлактина крови у больных раком молочной железы и эндометрия во время хирургического вмешательства // Вопр.онкологии, 1984. - ï 8. - С.23-34 (в соавт. с В.В.Поздняковым, Ю.Ф. Бобровым, А.И.Евтюхиннм и др.).

29. EvlutionsGtappen der horracntherapie ven endaretriumkarzinemen. 2.Eisenacher Onkologie Synposium,,Äktuelle Probleme des Oidanetriurrikarzi-ncms".vcri20 bis23 September 1988.,Eisenach. (в СОЭВТ. С Я.В.БоХМа-

ном,Н.Р.Сафронниковой и А.Т.Волковой). - Р. Ч2.

30. Новые подходы к проблеме оптимизации гормонального лечения первичных больных раком тела матки // Тезисы Всее.симп."Ранняя диагностика и лечение предойухолевых и опухолевых заболеваний матки. - Псков, 1985. - С.38-42 (в соавт. с Я.В.Бохыаном. Ю.Ф.Бобровым, В.Ф.Бреслауховым и др.).

31. Динамика основных параметров репродуктивного гомеостата и содержания цитоплазматических рецепторов в опухолевой ткани при различных видах гормонотерапии рака тела матки // Тезисы докладов 1У Всес.съезда онкологов. - Л., 1986. - С.504 (в соавт.с Е.В.Цыр-линой, Ю.Ф.Бобровым, И.А.Штофмахероы).

32. Влияние тамоксифена и оксипрогетерона капроната на рецепторы стероидных гормонов в опухоли и показатели репродуктивного гомеостата у больных раком тела матки // Акуш. и гинекол., 1988,-№ П. - С.33-36 (в соавт. с Я.В.Бохманом, Е.В.Цирлиной, Ю.Ф.Бобровым и др.).

33. Влияние прогестинотерапии на уровень цитоплазматических рецепторов в опухолевой ткани у больных раком тела матки // Вопр. онкологии, 1989. - № 5. - С.594-599 (в соавт. с Я.В.Бохманом, Е.В.Цырлиной, Б.И.Фельдкореном и др.).

34. Влияние оксипрогестерона капроната и его сочетания с та-моксифеном на рецепторы стероидных гормонов в опухоли и основные параметры репродуктивного гомеостата у больных раком тела матки// Вопр.онкологии, 1989. - 16 9. - СЦ07-1Ц[совм.с Я.В.Бохманом, Е.В. Цирлиной, Ю.Ф.Бобровым).

- 47 -ФОРМА ВНЕДРЕНИЯ (практические рекомендации)

1. Установленная в настоящем исследовании патогенетическая взаимосвязь между величиной реактивной гиперинсулин еым у больных РТМ в пре- и постмвнопаузе и уровнен РЭ и РП в опухолевое ткани, позволяют рассматривать комплекс метаболических нарушений, вызываемых гиперинсулинеиией (ожирение, снижение толерантности к углеводам, гиперлипидемия). как косвенные признаки чувствительности больной к гормонотерапии, равно как и повышенный уровень эстрогенного фона (величина КПИ 20$).

Прямым количественным критерием чувствительности опухоли к гормонотерапии служит высокий уровень цитоплазматических РЭ (А20 фмоль/мг белка) и РП (^0 фыоль/ыг белка) в опухолевой ткани.

2. Достоверное улучшение отдаленных результатов хирургического и комбинированного лечения больных РГМ в результате присоединения к этим воздействиям гормонотерапии прогестагенаыи и тамоксифеном позволяет рекомендовать еэ проведение при соблюдении следующих условий:

- У больных высокодифферендарованной аденокарциномой эндометрия в пре- и постмвнопаузе, ограниченной верхней третью полости натки при высоких значениях КПИ и РП в опухолевой ткани, проводится курс предоперационной прогестинотерапии ОПК (10-П)г или МПА (3-5) г. При выявлении чувствительности опухоли к про-гестагенаы (гормональный патоморфоя) ОПК назначается после хирургического лечения в дозе 12-14 г в течение 2 месяцев.

- У больных умеренно-дифференцированным или железисто-солидным раком эндометрия, при низком уровне РЭ и РП в опухолевой ткани, показано назначение предоперационной сочетанной схемы гормонотерапии в виде комбинации тамоксифена и ОПК длительностью 10-20 дней. По завершении хирургического или комбинированного лечения сочетанная гормонотерапия продолжается не менее б мес. (ОПК, по 500 ыг х 3 раза в неделю, тамоксифен 10 мг ежедневно), а при прогностически неблагоприятных признаках (глубокая инвазия, регионарные метастазы) - до 3-х дет.

- У больных аденокарциномой эндометрия любой степени морфологической дяфференцнровки, при значительном распространения

в полости матки или со сниженной чувствительностью к гормональному влиянию (отсутствие метаболических расстройств, низкий уровень эстрогенного фона и РП в опухолевой ткани) показано проведение предоперационной гормонотерапии комбинацией ОПК и тамоксифена, а также в ремиссии после хирургического или комбинированного лечения до 3-х и более лет»

3. Гормонотерапия прогестагенами или в виде сочетания про-гестагенов и антиэстрогенов как самостоятельный метод лечения первичного рака эндометрия может проводиться только у молодых женщин (до 35 лет) при определяемой высокодифференцированной аценокарциноме, локализующейся в области дна матки.

Возможность проведения квалифицированного эндоскопического эхографического и морфологического исследований является непременным условием контроля эффективности проводимой гормонотерапии.

После достижения регресса заболевания необходимо проведение длительной циклической прогестинотерапии с целью поддержания правильного менструального цикла (до 3 лег) или циклическое назначение препаратов, восстанавливающих овуляцию. Наступление беременности в этих условиях следует рассматривать как фактор, стабилизирующий ремиссию заболевания. При сохраняющейся опухоли после 2.0-2.5 ыес. гормонотерапии, данный вид лечения признается неэффективными и ставится вопрос о хирургическом лечении.

Сокращения, применяемые в автореферате

РТМ - рак тела матки

ФСГ - фолликулостимулирующий гормон

ЛГ - лютеинизирупций гормон

Э - встрадиол

НЭЖК - неэстерифицированные жирные кислоты

ОПК - оксипрогестерона капронат

МПА - ыедроксипрогестероыа ацетат Т+ОПК - сочетанная схема "тамоксифен и ОПК"

РЭ - цитоплазматические рецепторы эстрадиола в опухолевой ткани

РП - цитоплазматические рецепторы прогестерона в опухолевой ткани

ИМ - кариопикнотический индекс

ЧИС - числовой индекс созревания