Автореферат и диссертация по медицине (14.00.14) на тему:Количественная оценка уровня эстрогенного фона у больных раком эндометрия как показателя чувствительности опухоли к гормонотерапии

од

на правах рукописи

ЕРМАКОВА Наталья Александровна

КОЛИЧЕСТВЕННАЯ ОЦЕНКА УРОВНЯ ЭСТРОГЕННОГО ФОНА У БОЛЬНЫХ РАКОМ ЭНДОМЕТРИЯ КАК ПОКАЗАТЕЛЯ ЧУВСТВИТЕЛЬНОСТИ ОПУХОЛИ К ГОРМОНОТЕРАПИИ

Специальность 14.00.14 - онкология

АВТОРЕФЕРАТ

диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

Санкт-Петербург 1996

Работа выполнена в Научно-исследовательском институте онкологии им. проф. H.H. Петрова Министерства здравоохранения и медицинской промышленности РФ.

Научный руководитель:

доктор медицинских наук, профессор A.C. Вишневский

Научный консультант:

доктор медицинских наук О.Ф. Чепик

Официальные оппоненты:

доктор медицинских наук, профессор В.П. Баскаков

доктор медицинских наук, профессор JI.M. Берштейн

Ведущее научное учреждение: Санкт-Петербургская медицинская академия последипломного образования МЗ и МП РФ

Защита диссертации состоится " _ 1996 г. в 14

часов на заседании Специализированного совета (К.074.38.01) в НИИ онкологии им. проф. H.H. Петрова (189646, Санкт-Петербург, Песочный-2, ул. Ленинградская, д. 68).

Автореферат разослан 1996 П

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке НИИ онкологии им. проф. H.H. Петрова.

Ученый секретарь Специализированного совета, доктор мед. наук

Е.В. Демин

Актуальность проблемы. Увеличение заболеваемости раком эндометрия за последние 10 лет на 53% делает медицинские и социальные аспекты этой проблемы по-прежнему актуальными (Я.В. Бохман, 1989, 1992; Мерабишвшш В.М., 1996; Creasman W.T. et al., 1989). С начала 70-х годов ведутся исследования по применению адъювантной гормонотерапии в качестве компонента сочетанных лекарственных воздействий при комбинированном лечении первичного рака эндометрия (Boute J., 1991; Бохман Я.В., 1992; Вишневский Л.С., 1991). В настоящее время основными критериями, свидетельствующими о возможной чувствительности рака эндометрия к гормонотерапии, служит I (гормонозависимый) патогенетический вариант заболевания, степень морфологической дифференцировки опухоли и уровепь рецепторов эстрадиола и прогестерона в опухолевой ткани (Чепик О.Ф., 1986, 1992; Вишневский A.C., 1992; Kauppila А., 1987). Адьювантная гормонотерапия, назначаемая с учетом этих критериев в предоперационном периоде и в ремиссии по показаниям, позволяет улучшить отдаленные (5-летние) результаты лечения на 10-15% (Вишневский A.C. с соавт., 1992).

Вместе с тем, в данных критериях не учитывается исходный эстрогенный фон организма, который характеризует собой устойчивый параметр репродуктивного гомеостата, обладающий модифицирующим влиянием на формирование биологических особенностей опухоли, ее чувствительности к гормональным влияниям вообще, и к прогестагенам, в частности. Основными показателями, характеризующими эстрогенный фон, служат уровень эстрадиола в сыворотке крови и величины кольпоцптологических индексов, определяемых во влагалищных мазках (кариопикнотический индекс, эозинофильный индекс, индекс созревания, числовой индекс созревания). Уровень эстрогенного фона, через свое влияние на рецепторный статус гормонозавпсимой опухоли, может самостоятельно изменять ее биологические свойства и определять чувствительность новообразования к гормонотерапии, и, в конечном итоге, во многом влиять на непосредственные и отдаленные результаты комбинированного лечения заболевания. Не изучен вопрос о динамике изменений эстрогенного фона у больных раком тела матки (РТМ) в ремиссии и ее роли в развитии рецидивов заболевания. Вместе с тем, длительная прогестинотерапия, проводимая у больных раком эндометрия,

с прогностически неблагоприятными признаками, по-видимому, существенно понижает уровень эстрогешюго фона, что может быть одним из ключевых механизмов противоопухолевого эффекта прогестагенов в ремиссии.

С учетом изложенного, представляется актуальным изучение особенностей эстрогенного фона у больных раком тела матки в базальных условиях, а также анализ его изменений в процессе неоадъювантной гормонотерапии и адьювантной гормонотерапии в ремиссии, проводимой после завершения хирургического и комплексного лечения заболевания.

Цель исследования состоит в изучении модифицирующего влияния эстрогенного фона организма у больных раком тела матки на формирование патогенетического варианта заболевания, основных морфологических характеристик опухоли и чувствительности больных к проведению неоадъювантной гормонотерапии и адьювантной гормонотерапии в ремиссии. Особое внимание в работе было уделено изучению изменений эстрогенного фона у больных раком тела матки, находящимся в ремиссии.

В соответствии с основной целью исследования поставлены следующие задачи;

1.Оценить влияние эстрогенного фона (по уровню эстрадиола в сыворотке крови и величинам кольпоцитолошческих индексов) на формирование патогенетического варианта рака эндометрия.

2.Изучить взаимосвязь между показателями уровня эстрогенного фона в организме больной и основными морфо- биохимическими параметрами опухоли (степень морфологической дифференцировкн, глубина инвазии и митотнческая активность).

З.Определить кольпоцитолошческие и некоторые

эндокринологические критерии, позволяющие прогнозировать чувствительность больных раком тела матки к неоадъювантной и адьювантной гормонотерапии.

4.Изучить изменения эстрогенного фона у больных раком тела матки в ремиссии и оценить его влияние на частоту развития рецидивов заболевания.

Научная новизна исследования. -Проведено изучение влияния эстрогенного фона в организме больных РТМ на формирование

патогенетического варианта заболевания и основных морфологических особенностей опухоли.

-Определены кольпоцитологаческие критерии, характеризующие различные уровни эстрогенного фона у больных РТМ и установлено их прогностическое значение в отношении противоопухолевого эффекта неоадъювантной гормонотерапии.

-Впервые, на современном методическом уровне прослежены изменения эстрогенного фона у больных РТМ в ремнссип и изучено их возможное влияние на развитие рецидивов заболевания.

Научно-практическое значение работы. -Установлена достоверная корреляция между базальнымп значениями величин кольпоцитологпческих индексов, их динамики в процессе неоадъювантной гормонотерапии и противоопухолевого эффекта гормонального воздействия, регистрируемого по частоте гормонального патоморфоза в опухолевой ткани.

-Охарактеризована динамика изменений кольпоцитологпческих индексов, секреции эстрадиола (ОЕг) и величин гонадотропной активности в ходе применения современных схем неоадъювантной гормонотерапии у больных РТМ.

-Определены количественные кольпоцитологаческие критерии, позволяющие прогнозировать выраженность противоопухолевого эффекта проводимого гормонального лечения.

-Установлена возможность существенного снижения уровня эстрогенного фона у больных РТМ, находящимся в ремиссии в результате длительной адъювантной гормонотерапии оксипрогестерона капронатом, что может рассматриваться как благоприятный эффект в отношении профилактики рецидивов заболевания.

доложены на научных конференциях НИИ онкологии им. проф. H.H. Петрова, Всесоюзных и Российских симпозиумах с международным участием по онкопшеколопш (Псков, 1985; Новгород, 1988; Новгород, 1994; Екатеринбург, 1996). По теме диссертации опубликовано 7 научных работ, из них 2 журнальных статьи.

кольпоцитологпческих индексов у больных РТМ с целью оценки уровня эстрогенного фона п прогнозирования чувствительности больных раком

Материалы диссертации

[, Определение величин

эндометрия к неоадъювантной гормонотерапии внедрено в НИИ онкологии им. проф. H.II. Петрова, Санкт-Петербургском городском и областном онкологических диспансерах и включены в лекционный курс кафедры онкологии Медицинской Академии последипломного образования (Санкт-Петербург).

1.Оценка уровня эстрогенного фона у больных раком тела матки позволяет охарактеризовать патогенетический вариант заболевания и прогнозировать чувствительность больной к неоадъювантной гормонотерапии.

2.Изучение динамики изменений кольпоцитолошческих индексов, проводимое в процессе неоадъювантной гормонотерапии позволяет удовлетворительно оценить чувствительность больной к данному виду лечения.

3.Проведение адъювантной гормонотерапии оксипрогестерона капронатом у больных РТМ, находящимся в ремиссии, позволяет добиться существенного снижения эстрогенного фона в организме в течение всего периода проведения гормонотерапии, что может рассматриваться как благоприятное воздействие в отношении профилактики рецидивов заболевания.

машинописного текста и состоит из введения, шести глав, заключения, выводов и библиографического указателя, включающего 132 работы отечественных и зарубежных авторов. Текст содержит 36 таблиц и 7 рисунков.

Автор выражает искреннюю признательность д.м.н., проф. Я.В.Бохману - любимому учителю и научному консультанту за проявленное участие и помощь при выполнении настоящего исследования. Сердечно благодарю научного руководителя д.м.н., проф. А.С.Вишневского за внимание и ценные консультации при обсуждении результатов работы. Глубоко признательна к.м.н. Е.В. Цырлиной за всесторонюю помощь в проведении эндокринологического раздела работы. Искренне благодарю научного консультанта д.м.н. О.Ф. Чепика за сотрудничество и ценные советы при выполнении морфологического раздела исследования.

Основные положения, выносимые на защиту

Диссертация изложена на

■¿19

стр.

СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ

Клиническая характеристика материала наблюдений диссертации представлена данными проспективного и ретроспективного исследований клинических параметров и показателей уровня эстрогенного фона у 209 больных раком тела матки 1-Ш клинических стадий в процессе проведения комплексного лечения и наблюдения в ремиссш! по завершению лечения в течение 36 месяцев (табл. 1).

В качестве контрольной группы обследованы 120 женщин разного возраста (67 женщин в репродуктивном периоде с нормальным менструальным циклом и 53 пациентки, находящиеся в постменопаузе различной продолжительности). Оценка показателей эстрогенного фона в процессе проведения различными видами неоадъювантной гормонотерапии проведена у 72 больных, получавших Т+ОПК; у 28 -ОПК; у 23 - Т; у 19 - Э+ОПК, а также в ремиссии у 67 больных до 36 месяцев. Из этого числа 31 пациентка получала ОПК и 36 пациенток находились на фоне ремиссии без гормонотерапии. У 142 (68%) больных из 209 человек отмечались различные эндокринно-метаболические нарушения, в виде: различной степени ожирения у 88 (61,9%); снижения толерантности к глюкозе у 39 (27,5%); гипертонической болезни у 68 (47,9%). К первому патогенетическому варианту рака эндометрия (при котором отмечался комплекс эндокринно-метаболических расстройств) отнесены 92 (64,8%) пациентки. Ко второму - 50 (35,2%), без выраженных признаков эндокринно-метаболических расстройств. У всех больных диагноз рака эндометрия был подтвержден гистологическим исследованием соскоба слизистой полости матки, дополненным цитологическим исследованием эндометриального аспирата и рентгеноконтрастпой гистероцервикосальпингографией.

Из 142 больных, отнесенных к подгруппам проспективного и ретроспективного анализа (I и II группы), у 71 (51%) определялся высокодифференцированный рак, у 50 (35,2%) - умеренно дифференцированный рак, у 21 (14,8%) - низкодифференцированный рак. С учетом клинической стадии заболевания, уточненной данными морфологического исследования послеоперационных препаратов, у 112

Таблица 1

Распределение 209 больных в зависимости от возраста и видов применявшегося лечения

№ группы Название группы обследуемых Количество больных Вид гормонотерапии Средний возраст (годы+т)

I Группа проспективного наблюдения 72 Т + ОПК репродуктивный период (п=8) 38,1±1,49 пременопауза (п=8) 50,1±1,0 постменопауза (п=56) 60,1±1,0

П Группа ретроспективного наблюдения 28 ОПК репродуктивный период (п=5) 36,4+1,63 пременопауза (п=11) 46,0+0,8 постменопауза (п=54) 58,1±0,8

23 Т

19 Э + ОПК

Ш Группы больных, прослеженных в ремиссии 31 ОПК постменопауза 60,1±1,0

36 без гормонотерапии

ВСЕГО 209

IV Контроль (здоровые женщины) 67 - репродуктивный период 37,2±2,4 постменопауза 59,3±1,82

53 -

ВСЕГО 120

больных установлена I стадия (pTiNoxMo), у 16 - II (PT2N0M0), у 14 - III стадия (pT^NjMo), у которых определялись регионарные метастазы рака в лимфатические узлы малого таза.

Методы исследования. В процессе гормонотерапии, а также в ремиссии проводился забор крови для определения пептидных и стероидных гормонов. Определялись фолликулостимулирующий гормон (ФСГ)> лютеинизирующий гормон (ЛГ) и эстрадиол. Для радиоиммунологического определения гормонов использовались наборы фирмы "Sorin", Франция. Радиоактивность образцов регистрировалась с помощью автоматической гамма-системы (модель 1175-К фирмы "Searle",

В эти же интервалы времени определялись кольпоцитологические показатели (КПИ, ЭИ, ЧИС и ИС). Взятие мазков для исследования проводилось из верхнебокового свода влагалища, с последующей фиксацией мазка в смеси Никифорова (равные части спирта с эфиром) или на воздухе. Затем применялась полихромная методика окрашивания по Шорру в модификации Арсеньевой М.Г. (1963): окраска специальным составом со спиртовым раствором гематоксилина 1-2 минуты; промывание в дистиллированной воде 1 минуту; окрашивание водным раствором фуксина 5 минут; промывание в дисстилированной воде 1 мипуту; окрашивание водным раствором лихтгрюн 8-10 минут; промывание в воде и подсушивание на воздухе.

При этом ядра окрашиваются в синие тона, цитоплазма ацидофильных клеток в розовые тона, а цитоплазма базофильных клеток - в зеленоватые или голубые тона. Контрастное окрашивание цитоплазмы клеток позволяло быстро количественно и качественно определить кольпоцитологические индексы (КПИ и ЭИ).

соотношением всех отслоившихся зрелых поверхностных клеток с пикнотическим ядром к клеткам, содержащим везикулярные ядра диаметром более 6 мкм, не менее чем в 100 поверхностных клетках.

Эозинофильный индекс (ЭИ) - представляет собой процентное отношение всех зрелых отделившихся поверхностных клеток с эозинофильной окраской цитоплазмы к зрелым поверхностным клеткам с базофильной окраской на 100 поверхностных клеток.

США).

(КПИ) - определяется процентным

Числовой индекс созревания (ЧИС) - представляет собой сумму поверхностных клеток и половинного количества промежуточных клеток на 100 исследованных клеток влагалищного эпителия. Таким образом, ЧИС отражает те же изменения, что и общепринятый индекс созревания (ИС), только вместо трех отдельных величин происходящая динамика изменений в клетках под влиянием гормонального воздействия, выражается одним двухзначным число, что удобно для последующего количественного анализа.

Избыток массы тела у обследуемых больных расчитывался по формуле Брока:

М-Ш-100) х100% Н-100

где М - масса тела в кг, Н - рост в см.

Митотическин индекс (МИ) - представляет собой количество делящихся путем митоза клеток на 5000 клеток, выраженное в промилях. Подсчет митозов проводился под иммерсионным увеличением микроскопа окуляр 10х, объектив 90х. Количество патологических митозов подсчитывалось в тех же препаратах в виде процентного соотношения к общему числу митозов, выраженного в процентах (%).

Виды гормонотерапии. Изучение показателен эстрогенного фона осуществлялось в ходе проведения неоадьювантной гормонотерапии по четырем вариантам.

1.Гормонотерапия прогестагенами - в виде инъекций оксипрогестерона капроната (ОПК) по 500мг ежедневно, внутримышечно, до суммарной дозы 10,0-11,5 г.

2.Гормонотерапия антиэстрогеном тамоксифеном по 60 мг в день, нерорально, до суммарной дозы 1,26 г.

Сочетанные схемы гормонотерапии: а).последовательное введение эстрадиола по 2 мг внутримышечно, 2-3 инъекции, через день (4-6 мг) и ОПК по 500 мг внутримышечно, ежедневно, до суммарной дозы 10,5-11,0 г; б) .одновременное введение тамоксифена по 60 мг в день, в сочетании с инъекциями ОПК по 500 мг внутримышечно. Суммарная доза тамоксифена 1,2-1,26 г и ОПК 10,5 г.

После завершения курса неоадьювантной гормонотерапии у 135 больных выполнено хирургическое лечение. У 6 больных молодого возраста гормонотерапия применялась как самостоятельное лечение. У

одной пациентки имелись терапевтические противопоказания, что потребовало проведения сочетанной гамматерапии. Из 67 пациенток, прослеженных нами в ремиссии, у 31 больной, имевших неблагоприятные прогностические признаки, проводилась гормонотерапия ОПК от 6 до 36 месяцев. У 67 больной осуществлено динамическое наблюдение за показателями ФСГ, ЛГ, пролактина и КПИ спустя 1-6 недель после хирургического лечения и далее до 36 месяцев ремиссии.

Статистические методы. Применялись методы непараметрпческой и вариационной статистики с использованием критерия "t" по Стьюденту и ХИ-квадрат. Вся база данных кодировалась в виде 37 признаков и подвергалась корреляционному анализу с использованием программ на персональном компьютере "IBM - 486".

Результаты собственных исследований

Характеристика основных клинико-морфологических показателей, отражающих исходный эстрогенный фон у больных раком тела матки. В контрольной группе 53 женщины находились в постмепопаузном периоде с длительностью постменопаузы от 1 года до 15 лет (средний возраст 59,3±1,82 года) и 67 женщин репродуктивного периода с сохраненным менструальным циклом (средний возраст 37,2±2,4 года).

Особенности изменений отмеченных показателей у здоровых женщин в постмепопаузе отражены в табл. 2. В первые 1,5 года постменопаузы отмечается высокий уровень эстрогенного фона, определяемый по величинам показателей КПИ, ЭИ, ЧИС, что соответствует высокой степени пролиферации вагинальных мазков. По мере увеличения длительности постменопаузы (2-4 года) эти показатели резко снижаются (р<0,001) и достигают величин средней степени пролиферации. При этом ЧИС показывает значительное уменьшение пролнферативных изменений клеток вагинального эпителия. При длительности постменопаузы более 4 лет величины кольпоцитологических индексов соответствовали низкому уровню пролиферации с переходом в атрофию, что отражает низкий уровень эстрогенного фона (р<0,001). По мере увеличения продолжительности постменопаузы, основным источником образования эстрогенов является

Таблица 2

Колебания величин кольпоцитологических показателей в зависимости от длительности постменопаузы у здоровых женщин

(п=53)

Колыюцито- Длительность постменопаузы (годы)

логаческие 1,0-1,5 2,0-4,0 более 4,0 Р

показатели

кпи 35,8±4,2 14,7±2,9 3,0+1,1 <0,001

(%Х±ш)

эи 28,1±2,3 8,2±1,4 0 <0,001

(%Х±т)

чис

(абс. знач. 64,4±3,7 38,2±4,5 21,3±3,4 <0,001

Х±ш)

базаль-

ные 0 5,4±3,7 50,1±8,3* <0,001

клетки

проме-

ис жуточ- 43,3±3,6 80,3+8,4* 43,2±4,5 <0,05

абс. ные

знач. клетки

Х±ш повер-

хност- 48,1±4,2 15,2±4,1* 4,5±1,2* <0,05

ные

клетки

Степень высокая средняя низкая

выраженности

эстрогенного

фона

жировая ткань, в которой происходит интенсивный процесс ароматизации андростендиона в эстрон. Мы проанализировали некоторые показатели, отражающие эстрогенный фон в зависимости от величин избыточной массы тела у постменопаузных больных.

По мере увеличения избыточной массы тела достоверно увеличивается число больных с высокими значениями КПИ, сочетавшееся с увеличением числа наблюдений гиперплазии стромы яичников и гиперплазии эндометрия, составляющей фон для опухоли. Вместе с тем, показатели эстрадиола в сыворотке крови у пациенток в постменопаузе не коррелируют с величинами избыточной массы тела и состоянием стромы яичников, н, что особенно примечательно, с величинами КПИ и ЭИ (табл. 3). Это может свидетельствовать о том, что эстрадиол уже в этот возрастной период не является основным источником эстрогенов за счет секреции нсклассических эстрогенов (неклассические фенолстеропды). Отрицательная корреляция уровня гонадотроиинов и индексов может быть объяснена высоким эстрогенным фоном, который подавляет секрецию гонадотроиинов.

Таблица 3

Сопоставление кольпоцитологических индексов с уровнем гонадотроиинов и эстрадиола у больных раком тела матки

Показатели Х+ш Парные коэффициенты корреляций

Возраст ФСГ ЛГ ое2

КПИ (%) 35,6+2,92 -0,25 -0,42 -0,26 -

чис (абс. знач.) 44,4±2,5б -0,32 -0,51 -0,29 0,25

ЭИ (%) 32,3±1,7б -0,24 -0,38 -0,25 -

Примечание: р<0,05.

Оценка влияния сдвигов в эндокринном гомеостате на формирование морфологических свойств опухоли прослежена нами путем сопоставления величин кольпоцитологических индексов, уровня эстрадиола в сыворотке крови и определения митотической активности у больных с различной степенью дифференцировки новообразования. У больных с высокодифференцированными опухолями достоверно чаще определяются высокие уровни КПИ и ЭИ по сравнению с пациентками, у которых выявлены новообразования со сниженной дифференцировкой. Снижение эстрогенного фона у больных с низкодифференцироваными опухолями

отмечалось даже по уровню эстрадиола (р<0,01). Достоверно возрастала величина митотичсского индекса и число патологических митозов. Последнее позволяет заключить, что низкий эстрогенный фон устойчиво ассоциируется с морфологическими признаками злокачественности гормонозависимых новообразований.

фон у больных раком тела матки и митотическую активность опухоли в

капроната (ОПК) прослежено у 28 больных раком тела матки соответственно указанным уровням. Отмечалось существенное снижение ФСГ, ЛГ, достигающее минимальных значений на дозе 12-12,5 г ОПК. При этом уровень ФСГ снизился в 3,3 раза и ЛГ в 4,8 раза по отношению к базальным значениям (р<0,001). Другая картина наблюдалась в отношении секреции иролактина, уровень которого к середине курсовой дозы возрос на 51%, а на дозе 12-12,5 г ОПК снизился и вновь достиг базальных значений. Снижение уровня секреции эстрадиола становится существенным на дозе 8,0-9,0 г ОПК (-58%) и не меняется до окончания курса (табл. 4).

Динамика КПИ отражала выраженный антиэстрогенный эффект ОПК на вагинальный эпителий и по мере увеличения суммарной дозы препарата величина КПИ уменьшилась на 60%, а ЧИС - на 38% от уровня базальных значений показателей (р<0,001).

При проведении гормонотерапии тамоксифеном (Т) отмечалось выраженное эстрогенное влияние препарата на вагинальный эпителий (табл.5). К концу курса, величины КПИ возросли на 63%, а ЧИС - на 55%. Данные изменения позволяют заключить, что Т по отношению к некоторым тканям-мишеням репродуктивной системы (эпителий влагалища) сохраняет своп свойства эстрогена, что проявлялось в усилении процессов ороговения многослойного плоского эпителия. Секреция эстрадиола снизилась на 40% к середине курсовой дозы, а к моменту завершения гормонотерапии вновь возросла. Гормонотерапия тамоксифеном обусловила снижение секреции шнадотропинов: ФСГ - на 11%, ЛГ - на 18%. Обращает на себя внимание синхронное понижение секреции ЛГ и эстрадиола на дозе 600 мг Т, что может объяснить снижение секреции эстрадиола центральным подавляющим секрецию ЛГ эффектом Т.

Таблица 4

Секреция эстрадиола и динамика величин кольпоцитологических индексов у больных раком тела матки в процессе неоадъювантной гормонотерапии ОПК (п=28)

Доза ОПК Эстрадиол КПИ ЧИС

(г) (имоль/л) (%) (абс. значение)

Без лечения 88,5±7,8 64±3 78±3

(исходный уровень)

5,0 - 6,0 67,2±8,1 38±4* 63±3*

(-25%) (-37%) (-13%)

8,0 - 9,0 36,7±5,7* 40±4 67±4

(-58%) (-38%) (-15%)

12 - 12,5 27,8±10,1 25±5* 48+5

(-68%) (-60%) (-38%)

Таблица 5

Секреция эстрадиола и динамика величин кольпоцитологических индексов у больных раком тела матки в процессе неоадъювантной гормонотерапии тамоксифеном (п=23)

Доза препарата Эстрадиол КПИ ЧИС

(г) (пмоль/л) (%) (абс. значение)

Без лечения 77,8±17,2 33,6+4,94 58,47+5,01

(исходный уровень)

0,6 45,8±5,7 49,214,35* 81,5±3,56*

(-40%) (+48%) (+39%)

1,26 66,4+18,4 54,8±3,87* 90,5±3,16*

(-14%) (+63%) (+55%)

Примечание: * - р<0,01.

В результате проведения сочетанной гормонотерапии Т+ОПК у 72 больных РТМ отмечалось достоверное снижение уровня эстрадиола к окончанию лечения на 56,8% (р=0,01), что видно из данных табл. 6.

Таблица б

Секреция эстрадиола и динамика величин кольпоцитологических индексов у больных раком тела матки в процессе неоадъювантной гормонотерапии по схеме "тамоксифел+ОПК" (п=72)

Доза тамоксифена и Эстрадиол КПИ ЭИ ЧИС

ОПК (пмоль/л) (%) (%) (абс.

(г) значение)

Без лечения 291,0+54,2 35,6±2,75 31,2±2,4 45,4±2,43

(исходный уровень)

Т-0,6+ОПК-5,0 164,4+16,5* 28,8±1,91* 21,3+1,74* 45,6±1,58

(-43%) (-19%) (-32%)

Т-1,2+ОПК10,0-10,5 125,5±9,9* 27,5±2,91* 18,4±1,87* 42,7±1,99*

(-56,8%) (-22%) (-41%) (-6%)

Примечание: * - р<0,01.

Существенное снижение значений КПИ на 22% и ЭИ на 41% (в большей степени) в процессе сочетанной гормонотерапии указывает на превосходящий эффект ОПК над эстрогенным влиянием тамоксифена в отношении вагинального эпителия. Аналогичной динамики не отмечено в отношении ЧИС, так как данный показатель представляет лишь сумму числовых значений каждого вида имеющихся в мазке клеток и в меньшей степени отражает изменения уровней пролиферации вагинального эпителия в виде процентного соотношения всех базальных, промежуточных и поверхностных клеток в мазке. Проведение одновременного сочетанно го воздействия Т+ОПК обусловило выраженное подавление секреции ФСГ (-37,9%) и ЛГ (-44,5%) уже на половине курсовой дозы. Продолжение гормонотерапии этим пациенткам привело к более выраженному угнетению секреции ФСГ (-60%, р=0,01) и ЛГ (-64,2%).

Как известно, уровень митотической активности и число патологических митозов, определяемые в опухолевой клетке, являются фундаментальными характеристиками ее злокачественности. С другой стороны, эстрогены способны стимулировать митозы в нормальных и, возможно, в опухолевых клетках, сохраняющих чувствительность к внешнему эстрогенному влиянию. Эстрогены не вызывают мутагенного

эффекта, но способны усилить митотическую активность как в нормальных так и в опухолевых клетках. С учетом этих данных, мы сопоставили митотическую активность с изменениями величин кольпоцитологических индексов (табл. 7).

Таблица 7

Изменение митотической активности опухоли и динамика показателей эстрогенного фона у больных раком тела матки в процессе неоадъювантной гормонотерапии по схеме "тамоксифен+ОПК" (п=42)

Доза тамоксифена и Митотичес- Патологиче- КПИ ЭИ

опк кий индекс ские митозы (%) (%)

(г) (%о) (%)

Без лечения 2,79±0,27 73,4±5,12 35,6±2,75 31,2±2,4

(исходный уровень)

Т-1,2+ОПК 10,0-10,5 2,28±0,24 51,2±4,31* 27,5+2,91* 18,4±1,87*

Процент изменения -19,3 -30,2 -22 -41

к исходному уровню

Примечание: * - р<0,05.

Наблюдалось снижение величины митотпческого индекса на 19,3% и уменьшение числа патологических митозов на 30,2% синхронно со снижением КПИ и ЭИ к окончанию неоадъювантной гормонотерапии.

Влияние гистерэктомии или комбинированного лечения в виде гистерэктомии и гормонотерапии оксипрогестерона капронатом на эстрогенный фон у больных раком тела матки в ремиссии. Динамика изучаемых показателей до начала лечения и в заданные отрезки времени после выполнения гистерэктомии представлены в табл. 8. Можно видеть,что гормональный профиль у больных РТМ, которым выполнена простая или расширенная гистерэктомия по поводу основного заболевания, характеризуется существенным повышением уровня ЛГ, сохраняющегося высоким на протяжении всей ремиссии, и менее выраженное повышение секреции ФСГ, сохраняющейся также достаточно высокой на протяжении 36 месяцев с момента выполнения операции. Повышение гонадотропной активности сопровождается существенным снижением уровня эстрадиола и величин КПИ (-43%), что

свидетельствует о существенном снижении эстрогенного фона на всем протяжении мониторинга больных длительностью 36 месяцев ремиссии.

Таблица 8

Динамика показателей репродуктивного гомеостата в ремиссии без адъювантной гормонотерапии оксипрогестерона капронатом у больных

раком тела матки

Временные интервалы ремиссии Показатели

число больных ФСГ (ед/л) ЛГ (ед/л) прола-ктин (мед/л) КПИ (%) ОЕ2 (пмоль/л)

Исходный уровень 36 37+3 39±3 366±75 37±3 38±6

После операции (дни) 10 36 23±4* 22+7* 1005+290* - 41+17

20 36 49±12 54±2* 707±134* - 29+14*

30 36 40±11 118±13* 493+170 - 26±11*

В ремиссии (месяцы) 3 36 52±5 59±6 233+42 24±3* (-35%) 15±1*

6 36 66+6* 81±11* 347±130 21±3* (-43%) 13±2*

12 35 49±3 78±8* 224+49 24+2* (-35%) 20±2*

36 30 55+5* 48±3* 126±25 21 ±4* (-43%) 13+1*

Примечание:* - р<0,05; в скобках - % к исходному уровню.

Динамика показателей репродуктивного гомеостата в ремиссии на фоне гормонотерапии ОПК отражена в табл. 9. Изолированное введение ОПК в дозе 10,5-12 г приводило к существенному снижению секреции гонадотропинов, эстрадиола и уменьшению величин КПИ к моменту завершения 2-недельного курса гормонотерапии. Эти данные свидетельствуют о центральном эффекте ОПК, подавляющем секрецию гонадотропинов и эстрадиола, и периферическом антипролифсративном влиянии на ткани-мишени. Этот эффект ОПК сохранялся спустя 1 месяц

Таблица 9

Динамика показателей репродуктивного гомеостата в ремиссии на фоне адъювантной гормонотерапии оксипрогестерона капронатом у больных раком тела матки

Временные интервалы ремиссии Показатели

число больных ФСГ (ед/л) ЛГ (ед/л) прола-ктин (мед/л) КПИ (%) ое2 (пмоль/л)

Исходный уровень 31 49±6 47±8 422±160 40+5 35±10

Перед операцией 31 20±3* 13+2* 371+117 22±3* 24±3*

После операции (дни) 10 31 21±3* 16+2* 642±15* - 18±3*

20 31 28+4* 28+5* 930±269* - 17±3*

30 31 29+4* 32±5* 253±57 - 43±10

В ремиссии (месяцы) 3 31 24+4* 27+9* 622+120 15±3* (-63%) 16±2*

б 31 34±5* 28+13* 736+18* 14±10* (-65%) 16±3*

12 31 36±2* 44±2 283±49 14+3* (-65%) 18±5*

36 26 41+8 37+4 172±10 10±6* (-75%) 11+3*

Примечание:* - р<0,05; в скобках - % к исходному уровню.

после хирургического лечения без введения препарата. Неоадъювантная и адъювантная гормонотерапия ОПК в ремиссии существенно подавляют гонадотропную активность и снижают уровень эстрадиола, а также величины КПИ до низких значений, что обеспечивает сохранение низкого эстрогенного фона и подавление пролиферативного фона в тканях-мишенях на всем протяжении лечения этим прогестином в течение 1 года. По прекращению адъювантной гормонотерапии ОПК

показатели эстрогенного фона по уровню эстраднола н величинам КПИ (-75%) сохраняются более низкими, чем в группе без адъювантной гормонотерапии ОПК, ще КПИ снизилось на 43%.

Из 67 пациенток, прослеженных нами в ремиссии, в последующем в различные отрезки времени на протяжении 36 месяцев выявлены рецидивы у 6 (8,9%). Во П группе у двух пациенток определялись местные рецидивы во влагалище на 26 и 30 месяцах ремиссии. В I группе (без ОПК) у трех больных (на 10, 13 и 15 месяцах ремиссии) были выявлены рецидивы и у одной больной метастаз в печени на 18 месяце наблюдения. Все пациентки I группы имели умеренно дифференцированный рак эндометрия. Общее количество больных с рецидивами не было достаточным для выявления статистической закономерности. Но следует отметить, что время безрецидивного периода у больных, получавших ОПК, было в два раза длиннее, чем у пациенток без адъювантной гормонотерапии ОПК. В целом 5-летний уровень выживаемости определялся примерно одинаковым для обеих групп -83,8% во II группе и 83,3% - в I группе.

Проведение неоадъювантной гормонотерапии ОПК и адъювантной гормонотерапии этим препаратом в ремиссии за счет существенного снижения эстрогенного фона способно понижать пролиферативную активность клеток гормонозависимых новообразований, удлиняя тем самым безрецидивный период, что приводит к увеличению 5-летней выживаемости при комбинированном лечении РТМ. Показатели выраженности эстрогенного фона у больных раком тела матки как прогностические критерии противоопухолевой эффективности неоадъювантной гормонотерапии. В настоящем разделе исследования сопоставлялись изменения морфологических параметров опухоли у больных РТМ в процессе проведения неоадъювантной гормонотерапии с динамикой параметров, характеризующих эстрогенный фон. Сопоставлены показатели эстрогенного фона у больных, получавших схему Т+ОПК в зависимости от патогенетического варианта заболевания (табл. 10). Можно видеть достоверно высокие исходные значения величин КПИ, ЭИ, ЧИС у пациенток, относящихся к I патогенетическому варианту, по сравнению с аналогичными показателями, отмеченными при II патогенетическом варианте РТМ. В данной выборке больных такие различия установлены по средним

Таблица 10

Динамика основных параметров репродуктивного гомеостата у больных раком тела матки в зависимости от патогенетического варианта заболевания в процессе гормонотерапии "Тамоксифен+оксипрогестерона капронат"

Патогенетический вариант

Показатели I (п=47) II (п=25) Р

базальныс знз1 базальные значения

после гормонотерапии после гормонотерапии

КПП 37.8+3,24 (-33,5%) 27,1 ±2,7 (-3,0%) <0,01

т 24,б±3,41 26,3±3,4

эи 34,7±2,4 (-38,3%) Ш+2Д (-7,8%) <0,01

(%) 21,4+1,9 17,8+2,6

чис 52.2+2.65 (-20,1%) 39.7±4,42 (+10,6%) <0,01

(абс. значен.) 41,7±2,38 44,3+3,27

ое2 322+55.02 (-59,0%) 195.6±40.92 (-43,9%)

(пмоль/л) 132,1+12,4 109,7+15,74

ФСГ 46.7+4.75 (-60,8%) 57.7+9.09 (-57,5%)

(ед/л) 18,3±3,04 22,5±5,25

ЛГ 41 г 1+5,35 (-71,8%) 45.6+7.44 (-70,6%)

(ед/л) 11,6±2,08 13,4±2,68

МИ 2.68+0,19 3,12+0,17 <0,01

(%о) 1,94±0,21* 2,65±0,12*

Патологи- 72.3±3,18 87.2±4.13 <0,01

ческие 39,6±2,14* 64,7+3,14*

митозы (%)

Выражен-

ность гормо- 41 (87,2%) 17 (68,0%)

нального

патоморфоза

Примечание: в скобках - % изменения показателей.

значениям уровня эстрадиола и имели характер тенденции. Уровни секреции гонадотропинов (ФСГ, ЛГ) существенно не различались между патогенетическими вариантами заболевания. На этом фоне, ще выявлены

различия величин кольпоцитолошческих индексов, отражающих суммарное эстрогенное влияние на ткани-мишени, нами также отмечены различия по митотическому индексу и числу патологических митозов между двумя патогенетическими вариантами заболевания.

По окончанию лечения величины КПИ снизились у больных I патогенетическим вариантом на 33,5% от исходного значения, тоща как у больных, относимых ко II патогенетическому варианту, только на 3,0%; ЭИ соответственно - на 38,3% и 7,8%; ЧИС - на 20,1%, а в группе II патогенетического варианта он даже возрос на 10,6%. Выявленные нами различия в динамике отмеченных показателей отражают высокую степень чувствительности тканей-мишеней к гормональному воздействию у пациенток с I патогенетичесим вариантом рака эндометрия.

Кольиоцитологические индексы (КПИ, ЭИ, ЧИС) вполне удовлетворительно отражают антиэстрогенный эффект проводимого лечения и могут опосредованно отражать аналогичное влияние и на гормонозависимые процессы в эндометрии. Дополнительным доказательством этому могут служить наши данные о достоверно более низких величинах кольпоцитолошческих индексов и большом числе патологических митозов у пациенток с низким эстрогенным фоном по данным показателям, что свойственно второму патогенетическому варианту заболевания, характеризующегося плохим прогнозом.

Обобщенную оценку взаимосвязи рассматриваемых показателей можно представить путем рассчета парных корреляций, отражающих взаимозависимость этих признаков (табл. 11). Парные значения корреляций демонстрируют достоверную зависимость исходных величин кольпоцитолошческих индексов с уровнем' этих показателей по завершению гормонального лечения.

Проанализирована динамика показателей эстрогенного фона в зависимости от эффекта неоадъювантной гормонотерапии. В группе пациенток, реагировавших на лечение тамоксифеном, исходные значения величин КПИ, ЧИС были достоверно выше, чем у больных без эффекта гормонотерапии. Отмечено значительное повышение показателей кольпоцитолошческих индексов, соответственно - на 87,5% и 78,5% по КПИ, на 44,3% и 49,3% - по ЧИС при суммарной дозе Т=1,26 г. Уровень секреции эстрадиола, ФСГ, ЛГ не претерпевали существенной динамики. При проведении неоадъювантной гормонотерапии тамоксифеном

Таблица 11

Влияние выраженности эстрогенного фона организма, ожирения и возраста на динамику гонадотропинов и кольпоцитологических индексов в результате сочетанной гормонотерапии у

больных раком тела матки

Показатели (после гормонотерапии) Показатели (базальные значения)

возраст ожирение эстрадиол КПИ ЭИ ЧИС

ФСГ - - - -0,25 -0,27 -0,28

лг - - -0,25 - - -0,32

кпи 0,27 -0,23 - 0,26 0,29 -

эи 0,26 -0,24 - 0,30 0,28 -

чис 0,28 - - 0,36 0,32 0,33

Примечание: Приведены достоверные парные коэффициенты корреляций с уровнем значимости р<0,05.

прогностическое значение в отношении гормональною патоморфоза могут иметь только базальные значения величин кольпоцитологическпх индексов.

При анализе динамики этих показателей в группе больных, получавших ОПК в суммарной дозе 10,5-12,0 г, отмечены существенные различия в величинах кольпоцитологическпх индексов у больных с противоположными эффектами лечения (табл. 12). Исходные значения величин КПИ и ЧИС в группе больных с эффектом были выше, чем в группе с его отсутствием. По уровню секреции эстрадиола, ФСГ, ЛГ подобных различий отмечено не было. У больных с выраженным гормональным патоморфозом снижение величин КПИ и ЧИС было достоверно больше, чем у пациенток без эффекта.

При проведении сочетанной схемы неоадъювантной гормонотерапии "Т+ОПК", как и в случаях изолированного применения этих препаратов, отмечались существенные различия в базальных значениях показателей КПИ, ЭИ, ЧИС между группами больных, реагировавших на лечение и там, где эффект отсутствовал. По уровню секреции эстрадиола и гонадотроиинов различий в исходных показателях не было. При анализе динамики величин кольпоцитологических индексов отмечалось снижение показателей в обеих группах пациенток, но менее выраженное, чем при изолированном лечении ОПК. Последнее объясняется эстрогенным влиянием тамоксифена в сочетанной схеме, которое в определенной мере нейтрализует антипролиферативный эффект ОПК. В группе больных, реагировавших на лечение отмечалось существенное и выраженное снижение величин КПИ, ЭИ, ЧИС по сравнению с пациентками, у которых гормонотерапия была неэффективна'. Аналогичная динамика отмечена по отношению к секреции гонадотроиинов и уровню эстрадиола между группами при отсутствии статистических различий.

При оценке центрального эффекта воздействия схемы "Т+ОПК" превалирует тормозящее влияние прогестинового компонента, которое сохраняется н по отношению к периферическим тканям-мишеням. Однако, последний в значительной степени уменьшается, если его оценивать по антипролиферативному влиянию на вагинальный эпителий, что обусловлено тамоксифеном, обладающим эстрогенным эффектом на эпителий влагалища.

Таблица 12

Динамика показателей эстрогенного фона и гонадотропинов в зависимости от эффекта в процессе проведения неоадъювантной гормонотерапии оксипрогестерона капронатом у

больных раком тела матки

Показатели Базальные значения ОПК (10,5-12,0 г) Процент изменения к базальным значениям

эффект (+) эффект (-) эффект (+) эффект (-) эфс)к;кт (+) эффект (-)

КПИ (%) 63,0±3,0 20,0±3,0* 25,0±5,0 12,0±5,7 -60,3 -40,0

чис (абс. значения) 77,5±4,9 53,014,0* 45,0±6,2 43,0±6,0 -42,0 -18,8

Эстрадиол (п/моль/л) 15,4±2,9 19,5+13,9 5,б±2,5 5,8+2,6 -63,6 -70,3

ФСГ (ед/л) 22,8±4,9 22,4±4,7 7,1±1,7 12,6±3,0 -68,8 -43,7

ЛГ (ед/л) 18,9±2,6 28,3+4,3 3,1±0,4 9,2±3,3 -83,5 -67,5

Примечание: * - р<0,05 - существенность различий по отношению к базальным значениям (критерий Стъюдента).

Представляет интерес сопоставить величины показателей, характеризующих эстрогенный фон и его динамику в процессе лечения с выраженностью противоопухолевого эффекта неоадъювантной гормонотерапии (табл. 13). Отмечено достоверное снижение уровня ОЕг, (-63,7%) в группе с эффектом, совпадающее со снижением КПИ (-30,4%) и ЭИ (-39,2%). В отличие от КПИ и ЭИ изменение ЧИС по абсолютным величинам в результате проведения сочетанной гормонотерапии было менее выраженным. Этот показатель снизился на 23,2% у больных с эффектом, а у пациенток без эффекта он возрос на 7,1% по отношению к своему базальному значению. Особенности динамики ЧИС помогают уяснить изменение кольпоцитологаческой реакции по такому показателю как ИС. Отмечается резкое подавление клеточной пролиферации вагинального эпителия у больных с положительным эффектом лечения.

Это видно из существенного снижения числа поверхностных клеток на 53,6% по сравнению с динамикой этого показателя в группе без эффекта - -23,1% (р<0,001). На этом фоне количество промежуточных клеток увеличилось на 25% у больных с эффективным лечением по отношению к 11,1% в группе без эффекта. В сумме двух разнонаправленных влияний у больных с положительным эффектом гормонального лечения чувствительность вагинального эпителия к прогестиновому компоненту схемы оказалась выше, чем эстрогенное влияние тамоксифена. Учитывая эти данные, можно полагать, что существует определенный параллелизм в реакции вагинального эпителия и гормонозависимого рака эндометрия на прогестиновое влияние сочетанной схемы неоадъювантной гормонотерапии. Подавление секреции ФСГ, ЛГ происходило в обеих группах больных без существенных различий.

Динамика таких клеточных характеристик опухоли, как митотический индекс и число патологических митозов и ее взаимосвязь с выраженностью эстрогенного фона приводится в табл. 14. Снижение митотического индекса на 18,9% в результате сочетанного гормонального воздействия определялось достоверно более выраженным у пациенток с высокой степенью выраженности эстрогенного фона при КПИ, равным 35,8±4,2%. Тогда как при средней и низкой степенях выраженности эстрогенного фона (14,7+2,9% и менее 5%), снижение МИ отмечено только на 9,8% и 6,8% соответственно. Число патологических митозов,

Таблица 13

Динамика уровней эстрадиола, величин ЧИС, ИС, КПИ и ЭИ в зависимости от выраженности противоопухолевого эффекта сочетанной гормонотерапии "тамоксифен+оксипрогестерон капронат" у больных раком тела матки

Эффект гормонотерапии

Показатели положительный (п=34) отсутствует (п=8)

базальные значения после гормонотерапии базальные значения после гормонотерапии

Эстрадиол (пмоль/л) 329,5±75,5 119,6±10,8* (-63,7%) 137,4±12,5 150,8+23,9 (+8,9%) =0,05

ЧИС (абс. знач.) 56,0±2,73 43,0±2,8* (-23,2) 38,3±4,28 41,2±4,19 (+7,1%) =0,05

базаль- ные клетки 8+2,1 8+3,1 14±8,3 20±7,4 (+30%) =0,05

ИС абс. зн. промежуточные клетки 54±4,9 72±2,3* (+25%) 56±2,8 63+3.5 (+11,1%) >0,05

поверхностные клетки 29+3,9 13+2,4* (-53,6%) 13+4,7 10+2.7 (-23,1%) =0,05

КПИ (%) 37,8±3,11 26,3+3,38* (-30,4%) 26,2±3,2 20,5±2,9 (-21,4%) >0,05

ЭИ {%) 35,2±2,8 21,4±3,1* (-39,2%) 20,3±2,3 16,4±3.0 (-19,3%) =0,05

Таблица 14

Изменение митотической активности в зависимости от степени выраженности эстрогенного фона и степени морфологической дифференцировки в процессе сочетанной гормонотерапии "тамоксифен+оксипрогестерон капронат" у больных раком тела матки

(п=42)

КПИ (%) Морфологическая дифференцировка

опухоли

Показатели высокий средний низкий 01 с2 Оз Р

35,8±4,2 14,7+2,9 3,0±1,1

Митоти- до 2,56±0,21 2,64±0,23 2,96+0,23 2,57±0,13 2,74±0,19 3,04±0,11* <0,01

ческий лечения

индекс после 2,08+0,16 2,38±0,18 2,76±0,25 2,14±0,17 2,41 ±0,21 2,88±0,23

(Яга) лечения (-18,9%)* (-9,8%) (-6,8%) (-16,7%)* (-12%) (-5,3%)

Патологи- до 68,3+3,14 79,6+3,21 84,8±3,17 64,2±2,68 80,4±3,42* 88,3±2,97* <0,01

ческие лечения

митозы после 40,5±3,12 61,4±3,61 65,3±3,52 38,3±2,76 58,5±2,94 63,7±3,46

(%) лечения (-40,7%)* (-23,9%)* (-23%)* (-54,8%)* (-27,2%)* (-27,9%)*

Р <0,05 <0,01 <0,01 <0,05 <0,01 <0,01

Примечание: * - р<0,05 - существенность различий достоверна по отношению к средним величинам базальных значений (критерий Стьюдента); в скобках указан процент изменений рассматриваемых показателей по вертикали по отношению к базальным значениям.

выявленных в опухоли, снизилось на 40,7% и было наиболее выражено у пациенток с высокой степенью эстрогенного фона. В то время как при средней и низкой степенях выраженности эстрогении снижение числа патологических митозов отмечалось на 23,9% и 23% соответственно. Примечательно, что динамика изменений как митотического индекса, так и числа патологических митозов повторялась при анализе этих показателей в зависимости от степени морфологической дифференцировки опухоли.

Можно сделать вывод, что динамика таких клеточных показателей, характеризующих новообразование, как митотический индекс и число патологических митозов, с одной стороны, и показатели, отражающие степень гормонального влияния на вагинальный эпителий, с другой стороны, претерпевают однонаправленные изменения в процессе сочетанной гормонотерапии и, в определенной мере, ассоциируются с выраженностью гормонального патоморфоза в опухолевой ткани.

ВЫВОДЫ

1 .Количественный анализ величин кольпоцитолошческих индексов (КПИ, ЭИ, ЧИС) у больных РТМ в постменопаузе позволил выявить три уровня эстрогенного фона: низкий (КПИ - 3,0+1,1%; ЭИ - 0; ЧИС -21,3±3,4), средний (КПИ - 14,7+2,9%; ЭИ - 8,2±1,4%; ЧИС - 38,2+4,5), высокий (КПИ - 35,8±4,2%; ЭИ - 28,1±2,3%; ЧИС - 64,4+3,7). Достоверным количественным критерием, свидетельствующим о чувствительности больных РТМ к неоадъювантной и адъювантной гормонотерапии являются величины кольпоцитологических индексов, соответствующие высоким значениям указанных показателей эстрогенного фона.

2.Комплексная оценка показателей, характеризующих эстрогенный фон у больных РТМ по величинам кольпоцитологических индексов и содержания ОЕг в сыворотке крови, выявила корреляцию с основными клинико-морфологическими параметрами заболевания: у больных I (гормонозависимым) патогенетическим вариантом РТМ определялся высокий уровень эстрогенного фона (КПИ - 37,8+3,2%; ЭИ - 34,7±2,4%; ОЕг - 322,2155,0 пмоль/л) по сравнению с этими показателями у больных, относимых ко II (гормононезависимому) патогенетическому

варианту РТМ (КПИ - 27,1 ±2,7%; ЭИ - 19,2±3,7%; ОЕ2 - 195,6±40,9 пмоль/л) при р<0,05.

3.Показатсли, характеризующие эстрогенный фон у больных РТМ, коррелируют с основными морфологическими показателями опухоли: высокие и средние значения эстрогенного фона, определяемые у 76% больных, достоверно чаще ассоциировались с новообразованиями высокой степени морфологической дифференцировки и низкой митотической активностью опухоли (КПИ - 35,8±4,2%; ЭИ - 28,1±2,3%; МИ - 2,6510,16 %о; число патологических митозов - 71,313,0%). Низкие значения эстрогенного фона, определяемые у 24% больных РТМ, чаще ассоциировались с новообразованиями со сниженной морфологической дифференцировкой и повышенной митотической активностью (КПИ -3,0+1,1%; ЭИ - <3%; МИ - 3,04±0,11 %о; число патологических митозов -88,311,0%).

4.В процессе неоадьювантной гормонотерапии ОПК отмечено достоверное снижение уровня эстрогенного фона, регистрируемое по снижению величин кольпоцитологаческих индексов и содержанию ОЕ2 в сыворотке крови, которое сочеталось с подавлением секреции гонадотропинов (ФСГ, ЛГ)-

5.Положнтельный эффект гормонотерапии ОПК сочетался с существенным подавлением секреции ФСГ, ЛГ и уровнем ОЕг и снижением величин кольпоцитолопхческих индексов, по сравнению с этими показателями у больных, не реагировавших на гормонотерапию.

6.В результате проведения неоадьювантной гормонотерапии тамоксифеном определялась достоверное увеличение кольпоцитологаческих индексов (КПИ на 83%, ЧИС на 42%), отражающих прямой эстрогенный эффект препарата на вагинальный эпителий.

7.В результате проведения неоадъювангной гормонотерапии тамоксифеном отмечено резкое увеличение величин кольпоцитологаческих индексов, отражающее прямой пролиферативный эффект препарата на вагинальный эпителий, что не позволило установить корреляции с выраженностью гормонального патоморфоза, частота которого существенно различалась у этих больных. На этом фоне не отмечалось существенной динамики в секреции ФСГ, ЛГ, пролактина.

8.В процессе сочетанной неоадъювантной гормонотерапии тамоксифеном и оксипрогестерона капронатом, отмечено существенное снижение секреции гонадотропинов (ФСГ на 62,5%, ЛГ на 69,5%) и эндогенного эстрадиола на 63,7%, сочетавшееся с умеренным понижением величин кольпоцитологической реакции, что отражает эстрогенное влияние тамоксифена на вагинальный эпителий.

9.При проведении сочетанной неоадъювантной гормонотерапии тамоксифеном и оксипрогестерона капронатом отмечался достоверно более выраженный гормональный патоморфоз в опухоли по сравнению с частотой этого феномена в случаее изолированного применения указанных препаратов. У больных, реагировавших на лечение, отмечалось достоверное снижение эстрогенного фона, определяемое по уровню содержания ОЕ2 в крови (-63,7%) и снижению КПИ на 30,4% и ЭИ на 39,2%.

Ш.Проведение адъювантной гормонотерапии ОПК у больных РТМ в ремиссии позволяет существенно снизить эстрогенный фон на весь период лечения по сравнению с больными, не получавшими гормонотерапии в ремиссии (снижение величин КПИ соответственно в I группе на 43% и во II группе - на 75%). Подобное снижение эстрогенного фона у больных в ремиссии может рассматриваться как фактор, снижающий риск развития рецидивов заболевания.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ (форма внедрения)

Показана удовлетворительная информативность определения кольпоцитологаческих индексов у больных РТМ с целью оценки уровня эстрогенного фона. При этом установлена достоверная корреляция динамики величин кольпоцитологаческих индексов (КПИ, ЭИ) с противоопухолевым эффектом неоадъювантной гормонотерапии, регистрируемым по частоте развития гормонального патоморфоза в опухолевой ткани.

Высокая частота развития гормонального патоморфоза в опухолевой ткани, отмечалась у больных, у которых проведение неоадъювантной гормонотерапии ОПК снижало величины кольпоцитологаческих индексов до половины от исходных значений.

При применении сочетаннон схемы "Т+ОПК" выраженный противоопухолевый эффект гормонотерапии отмечается в случае снижения кольпоцитологических индексов на 30% от исходных значений. У больных без выраженного патоморфоза как в случае изолированного применения ОПК, так и в случае использования схемы "Т+ОПК", снижение величин кольпоцитологических индексов не превышало 207с от исходных значений.

Динамика секреции гонадотропинов (ФСГ, ЛГ) и эстрадиола у больных РТМ не коррелирует с выраженностью гормонального патоморфоза в опухолевой ткани, что позволяет рассматривать эти показатели как неинформативные для оценки противоопухолевого эффекта неоадьювацтной гормонотерапии.

Для более точной количественной оценки эстрогенного фона следует проводить подсчет одновременно двух индексов (КПИ и ЭИ) и, при этом, использовать методику полихромной окраски влагалищных мазков (гематоксилин, фуксин, лихтгрюн), позволяющую получить развернутую информацию о выраженности эстрогенного влияния на вагинальный эпителий.

СПИСОК РАБОТ, ОПУБЛИКОВАННЫХ ПО ТЕМЕ ДИССЕРТАЦИИ

1.Новые подходы к проблеме оптимизации гормонального лечения первичных больных раком тела матки //Всесоюзный симпозиум онкогинекологов: Тез. - Псков. - 1985. - Л. - с.38-41 (с соавт.).

2.3начение определения величин кольпоцитологических индексов для оценки показателей эндокринного гомеостаза и оптимизации гормонотерапии у больных раком эндометрия //Всесоюзный симпозиум: Тез. - Новгород. - 1988. - Л. - с.68 (с соавт.).

З.Влияние прогестинотерапии на уровни цитоплазматических рецепторов у больных раком тела матки //Вопр. онкол. -1989. - N5. -с.594-598 (с соавт.).

4.0птимизация адъювантной гормонотерапии раком эндометрия //Гл. в кн.: Гормонотерапия рака эндометрия. - Спб.: Гиппократ, 1992. - с.92-112 (с соавт.).

5.Оценка эстрогенного фона у больных минимальным раком эндометрия //Российский симпозиум с международным участием "Скрининг и новые подходы к лечению начального гинекологического рака": Тез. - Новгород. - 1994. - с.9-10.

б.Взаимосвязь эстрогенного фона и активности клеточного иммунитета у больных раком эндометрия //XVI Свердловская областная научно-практическая конференция "Возможности и проблемы организации онкологической помощи в условиях реформирования здравоохранения": Тез. - Екатеринбург. - 1996. - с.4 (с соавт.).

7.Serum hormone profiles of endometrial carcinoma patients in remission: consequences of hysterectomy and combined therapy by hysterectomy and oxyprogesterone caproate //J. Cancer. - 1992. - Vol.5. -N6. - p.343-347 (с соавт.).