Автореферат и диссертация по медицине (14.01.04) на тему:Патогенетические основы терапии хронического легочного сердца у больных хронической обструктивной болезнью легких

На правах рукописи УДК: 616.233-002-036.12-02:616.12-008.1-085

ПОГОНЧЕНКОВА ИРЭНА ВЛАДИМИРОВНА

ПАТОГЕНЕТИЧЕСКИЕ ОСНОВЫ ТЕРАПИИ ХРОНИЧЕСКОГО ЛЕГОЧНОГО СЕРДЦА У БОЛЬНЫХ ХРОНИЧЕСКОЙ ОБСТРУКТИВНОЙ БОЛЕЗНЬЮ ЛЕГКИХ

14.01.04 —«Внутренние болезни»

АВТОРЕФЕРАТ диссертации на соискание ученой степени доктора медицинских наук

- 1 ДЕК 2011

Москва - 2011

Работа выполнена в Государственном бюджетном образовательном учреждении высшего профессионального образования «Московский государственный медико-стоматологический университет» Министерства здравоохранения и социального развития Российской Федерации

Научный консультант: Заслуженный деятель науки РФ,

доктор медицинских наук, профессор Владимир Семенович Задионченко

Официальные оппоненты:

Доктор медицинских наук, профессор Борис Яковлевич Барт

Доктор медицинских наук, профессор Евгений Иванович Шмелев

Доктор медицинских наук, профессор Раиса Ивановна Стрюк

Ведущая организация:

Государственное бюджетное образовательное учреждение высшего профессионального образования «Первый Московский государственный медицинский университет им. И.М. Сеченова» Министерства здравоохранения и социального развития Российской Федерации

Защита состоится « И 2011г. в < ^ часов на заседании

диссертационного совета Д 208.041.01 при Государственном бюджетном образовательном учреждении высшего профессионального образования «Московский государственный медико-стоматологический университет» Министерства здравоохранения и социального развития Российской Федерации (по адресу: 127473, Москва, ул. Делегатская, д.20/1).

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке ГБОУ ВПО МГМСУ Минздравсоцразвития России (127206, ул. Вучетича, д. 10а)

Автореферат разослан «10» 2011г.

Ученый секретарь диссертационного совета,

доктор медицинских наук, профессор Ющук Елена Николаевна

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ Актуальность проблемы

Одной из важных медико-социальных проблем современной медицины является хроническое легочное сердце (XJIC). Это обусловлено возрастающей частотой развития хронической обструктивной болезни легких (ХОБЛ). Являясь тяжелым осложнением последней, XJIC определяет клинику, течение и прогноз заболевания, ухудшает качество жизни, приводит к ранней инвалидности и смерти больных [Авдеев С.Н. 2004, Ноников В.Е., 2004].

Углубленные исследования проблемы XJIC привели к пониманию некоторых новых механизмов его патогенеза. Наряду с гипоксией и артериальной гипоксемией, являющимися основными патогенетическими факторами развития легочной гипертонии, в последнее десятилетие большое значение придается роли воспаления, оксидативного стресса, дисфункции эндотелия, активации ренинангиотензиновой и гиперактивации симпатоадреналовой систем, которые являются не только звеньями одной цепи патогенеза XJIC у больных ХОБЛ, но и служат взаимоотягощающими факторами, способствуя прогрессированию и декомпенсации ХЛС и активизации процессов апоптоза.

Лечение ХЛС наиболее эффективно на ранних этапах его формирования, когда оно сохраняет потенциальную обратимость. В связи с этим ранняя диагностика, выявление клинико-функциональных особенностей и основных патогенетических механизмов развития ХЛС у больных ХОБЛ, позволит определить индивидуальный выбор терапии и улучшит прогноз жизни пациентов [Катюхин В.Н., 2000, Овчаренко С.И., 2004]. На сегодняшний день отсутствуют четкие подходы к профилактике и терапии ХЛС, которые учитывали бы основные механизмы его развития.

Таким образом, представляются необходимыми дальнейшие исследования клинико-функциональных особенностей ХЛС на различных этапах его формирования с изучением влияния лечения на основные звенья патогенеза (гипоксия, воспаление, эндотелиальная дисфункция, гиперактивация ренинангиотензиновой и симпатоадреналовой систем, оксидативный стресс,

апоптоз) с разработкой дифференцированного подхода к терапии и дополнительных критериев оценки эффективности лечения.

Цель исследования

Разработка дифференцированного патогенетического подхода к терапии и оценка эффективности проводимого лечения на основании выявленных клинико-функциональных и патофизиологических особенностей развития и прогрессирования хронического легочного сердца.

Задачи исследования

1. Изучить клинико-функциональное состояние сердечно-сосудистой системы, микроциркуляции, тромбоцитарно-сосудистого гемостаза, гемореологии, функции внешнего дыхания и газового состава крови у больных компенсированным и декомпенсированным ХЛС в процессе лечения.

2. Изучить функциональное состояние эндотелия, процессов внутриклеточной защиты, апоптоза и оценить возможности использования их в качестве дополнительных критериев диагностики и эффективности терапии у больных ХЛС.

3. Выявить активность оксидантной и антиоксидантной систем и оценить возможности ее использования в качестве дополнительных критериев диагностики и эффективности терапии у больных ХЛС.

4. Изучить параметры симпатической и парасимпатической нервной системы у больных компенсированным и декомпенсированным ХЛС и оценить прогностическое значение вариабельности сердечного ритма и возможности ее использования в качестве дополнительного критерия диагностики и эффективности терапии у больных ХЛС.

5. Изучить корреляционные связи между изучаемыми показателями функционирования различных систем организма на этапах развития и прогрессирования заболевания и их динамику в процессе лечения.

6. Оценить возможности применения и сравнительную эффективность ингибиторов ангиотензинпревращающего фермента, блокаторов ангиотензиновых рецепторов, селективных бета-адреноблокаторов у больных

ХЛС и выработать практические рекомендации к их применению в зависимости от клинико-функциональных и патогенетических особенностей течения заболевания.

Научная новизна исследования

Впервые проведена комплексная оценка морфофункционального состояния сердечно-сосудистой и дыхательной систем, газового состава крови, микроциркуляции, тромбоцитарно-сосудистого гемостаза, показателей воспаления, апоптоза и оксидативного стресса, функции эндотелия у больных различной степени тяжести, что позволило выявить клинико-функциональные и патофизиологические особенности ХЛС на различных этапах его формирования и сформулировать дифференцированный подход к терапии. Определена в патогенезе ХЛС, наряду с вентиляционными нарушениями, гипоксической вазоконстрикцией и легочной гипертонией, оказывающей прямое влияние на правые отделы сердца, роль внекардиальных звеньев: гиперактивация ренин-ангиотензин-альдостероновой и симпатоадреналовой систем, выраженные нарушения функционального состояния эндотелия, вегетативной регуляции сердца, процессы апоптоза, окислительно-восстановительный стресс, синдром воспаления, которые являются не только звеньями одной цепи, но и взаимоусугубляют развитие, прогрессирование и декомпенсацию ХЛС. На основании проведенного комплексного обследования разработаны дополнительные патогенетические критерии развития, течения заболевания и оценки эффективности терапии ХЛС.

Практическая значимость работы

Разработаны дополнительные критерии патогенетических механизмов развития, клинической эффективности и дифференцированного подхода к назначению терапии на основе комплексного лабораторно-инструментально-биохимического обследования: изучения морфофункциональных параметров сердца, суточного мониторирования ЭКГ, микроциркуляции и агрегации тромбоцитов, функции эндотелия, воспаления, апоптоза, состояния оксидативной и антиоксидантной систем у больных ХЛС. Это позволяет

объективно оценить особенности развития и течения ХЛС у больных ХОБЛ и предоставляет возможность оптимизации проводимой терапии.

На защиту выносятся следующие положения

1. В патогенезе ХЛС у больных ХОБЛ наряду с вентиляционными нарушениями, гипоксической вазоконстрикцией и легочной гипертонией, оказывающей прямое влияние на правые отделы сердца, важное значение играют внекардиальные звенья: гиперактивация ренин-ангиотензин-альдостероновой и симпатоадреналовой систем, выраженные нарушения функционального состояния эндотелия, вегетативной регуляции сердца, процессы апоптоза, окислительный стресс, синдром воспаления, которые являются не только звеньями одной цепи, но и взаимоусугубляют развитие и прогрессирование ХЛС.

2. У больных ХЛС существуют тесные корреляционные зависимости между уровнем функционального состояния эндотелия, процессами воспаления и апоптоза, окислительно-восстановительным стрессом, показателями микроциркуляции, состоянием гемореологии и тромбоцитарно-сосудистого гемостаза, показателями функции внешнего дыхания (ФВД) и газами крови, центральной гемодинамики и вегетативной регуляции сердца.

3. Оценка состояния функции эндотелия, оксидативного статуса, воспаления, апоптоза и вариабельности ритма сердца служит дополнительными патогенетическими критериями развития и течения заболевания.

4. Комплексное исследование вегетативной регуляции сердца, показателей эндотелиальной функции, оксидативного статуса, активности воспаления и апоптоза, состояния гемореологии и тромбоцитарно-сосудистого гемостаза у больных ХОБЛ на различных этапах формирования ХЛС позволяет провести подбор патогенетически обоснованной терапии и использовать их как дополнительные критерии эффективности проводимого лечения.

Личный вклад

Соискателем самостоятельно был проведен подбор пациентов, удовлетворяющих критериям включения в исследование, обследование,

наблюдение, ведение медицинской документации. Из специальных методик проводилось суточное мониторирование ЭКГ с анализом вариабельности ритма сердца, забор венозной крови и начальные этапы ее подготовки для определения концентрации конечных метаболитов оксида азота и активности каспаз; сбор конденсата выдыхаемого воздуха для определения концентрации нитратов и нитритов. Проведена систематизация и оценка полученных результатов клинико-лабораторно-инструментальных показателей и их статистическая обработка. Личное участие в написание научных работ по теме диссертации - 95%.

Внедрение результатов работы в практику Результаты работы внедрены в практику кардиологического, пульмонологического, терапевтического, консультативно-поликлинического пульмонологического отделений ГКБ №11 г.Москвы.

Публикации

По материалам исследования опубликовано 45 печатные работы, в том числе 15 в журналах, рекомендованных ВАК Минобрнауки РФ.

Апробация диссертации Материалы диссертации доложены на XII Российском национальном конгрессе «Человек и лекарство» - Москва, 2005; на X Международной научно-практической конференции «Пожилой больной. Качество жизни» - Москва, 2005 год.

Основные положения диссертации доложены на совместном заседании кафедры терапии и семейной медицины МГМСУ, кафедры госпитальной терапии №1 МГМСУ, кафедры госпитальной терапии №2 МГМСУ и отдела гранулематозных болезней Центрального научно-исследовательского института туберкулеза РАМН 24 июня 2011 г.

Объем и структура работы

Диссертационная работа представлена на 230 страницах машинописного текста, иллюстрирована 42 таблицами и 18 рисунками. Состоит из введения,

обзора литературы, характеристики материалов и методов исследования, 4-х глав результатов собственного исследования, двух клинических примеров, обсуждения полученных результатов, выводов и практических рекомендаций. Список литературы состоит из 260 наименований, среди которых 129 отечественных и 131 иностранный источник.

СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ Материалы и методы исследования

В работе представлены результаты комплексного клинико-инструментального исследования 396 амбулаторных и стационарных пациентов, имеющих длительный стаж табакокурения и страдающих ХОБЛ, осложненной ХЛС различной степени тяжести (162 больных с компенсированным и 234 - с декомпенсированным ХЛС).

Отбор больных проводился на основе общеклинического обследования с анализом жалоб, данных анамнеза, объективных и дополнительных методов обследования. Критериями диагноза ХЛС являлись показатели эхокардиографии: гипертрофия миокарда правого желудочка (толщина свободной стенки правого желудочка более 5 мм) и (или) дилатация полости правого желудочка (конечный диастолический объем более 3 см). Критериями декомпенсации ХЛС служили проявления недостаточности кровообращения по большому кругу в сочетании с дилатацией полости правого желудочка сердца.

В исследование не включались пациенты с наличием противопоказаний к назначению исследуемых препаратов, страдающих алкоголизмом и психоневрологическими заболеваниями, а так же больные ИБС, постоянной формой мерцательной аритмии, сахарным диабетом и другими заболеваниями, требующими специальной медикаментозной терапии и/или влияющими на фармакокинетику изучаемых препаратов. В предшествующие 2-3 недели до определения уровня метаболитов оксида азота исключались гипертермия и инсоляция, за три дня - прием лекарственных средств и пищевых продуктов, могущих содержать нитраты и нитриты.

До начала исследования каждый пациент проходил процедуру подписания информированного согласия.

Было изучено влияние на основные звенья патогенеза ХЛС препаратов следующих групп лекарственных веществ:

• Ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента (ИАПФ)

• Антагонисты рецепторов ангиотензина II (АРА И)

• Бета - адреноблокаторы (БАБ)

Характеристика групп пациентов, дизайна исследования представлены в каждом разделе работы.

Для оценки переносимости лечения использовали свободный опрос больных при каждом контрольном визите. Для оценки клинической эффективности проводившейся терапии были приняты три градации: хорошая, удовлетворительная и неудовлетворительная.

У больных компенсированным ХЛС:

Хорошая клиническая эффективность: значительное субъективное улучшение самочувствия, в частности исчезновение или существенное уменьшение кашля и одышки при физической нагрузке, существенное повышение физической работоспособности; уменьшение явлений бронхообструкции: увеличение ОФВ1 не менее чем на 15% от исходного.

Удовлетворительная клиническая эффективность: умеренное субъективное улучшение самочувствия, в частности уменьшение кашля и одышки при физической нагрузке, умеренное повышение физической работоспособности; Уменьшение явлений бронхообструкции: увеличение ОФВ1 не менее чем на 10% от исходного.

У больных декомпенсированным ХЛС:

Хорошая клиническая эффективность: значительное субъективное улучшение самочувствия: уменьшение кашля и одышки при физической нагрузке, исчезновение одышки в покое, повышение физической работоспособности; уменьшение явлений бронхообструкции - повышение

0ФВ1 не менее чем на 15% от исходного; Регресс периферических отеков, нормализация размеров печени.

Удовлетворительная клиническая эффективность: умеренное субъективное улучшение самочувствия: уменьшение кашля и одышки при физической нагрузке и в покое, повышение физической работоспособности; уменьшение явлений бронхообструкции - повышение ОФВ1 не менее чем на 10% от исходного; уменьшение периферических отеков, уменьшение размеров печени.

В обеих группах ХЛС терапия признавалась неудовлетворительной при отсутствии положительной динамики в клиническом состоянии.

Общепринятые методы исследования: общий и биохимический анализы крови; рентгенологическое исследование органов грудной клетки; ЭКГ; функция внешнего дыхания (ФВД); эходопплеркардиография; суточное мониторирование электрокардиограммы с изучением показателей вариабельности ритма сердца.

Специальные методы исследования: определение показателей реологии, газового состава крови; исследование микроциркуляции методом лазерной допплеровской флоуметрия; исследование показателей оксидативного стресса и антиоксидантной защиты (супероксиддисмутаза и глутатионпероксидаза, первичные продукты ПОЛ); определение маркеров системного воспаления (С-реакгавный белок, сосудисто-клеточная адгезивная молекула типа 1-sVCAM-l); исследование маркеров функции эндотелия (метаболиты оксида азота, стресс-белки HSP70, фактор Виллебранда); исследование апоптоза (каспазы).

Анализ данных проводился с использованием современного программного обеспечения Excel 7,0 и SPSS 15.0, предусматривающих возможность параметрического и непараметрического анализа. Статистическое сравнение средних значений между двумя параллельными группами проводилось с помощью двустороннего критерия Стьюдента (для нормального распределения признака). Корреляционный анализ выполнялся по методу Пирсона, для переменных групп исходных значений. Связь считали слабой при г<0,25, средней -0,25<г<0,75, сильной - г>0,75.

РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ И ИХ ОБСУЖДЕНИЕ

Клинико-функциональные и морфо-биохимические особенности хронического легочного сердца на этапах его формирования

В ходе исследования было выявлено снижение скоростных и объемных показателей функции внешнего дыхания. Полученные данные, свидетельствуют о прогрессивном ухудшении функции внешнего дыхания и газового состава крови по мере декомпенсации ХЛС. Так, показатель РЕУ1, определяющий стадию ХОБЛ, был ниже у больных декомпенсированным ХЛС на 37,0% (р<0,05). Нарастание рестриктивных изменений легких отражает снижение РУС% на 18,7% (р<0,05) и индекса Тиффно на 21,1 (р<0,05). Степень выраженности изменений бронхолегочного аппарата коррелировали с длительностью течения и степенью тяжести ХОБЛ. Показатели газового состава крови соотносились с нарушениями вентиляционной способности легких и характеризовались гипоксией, гиперкапнией и снижением насыщения гемоглобина кислородом. Уровень Р02 был ниже на 6,9% (р<0,05), Б02 - на 3,5%, РС02 выше на 5,2% (р<0,05).

При ультразвуковом исследовании сердца, наряду с увеличением правых его камер, отмечено достоверное повышение давления в легочной артерии (СрДЛА). У больных компенсированным ХЛС уровень СрДЛА был умеренно повышен (28,4±2,3 мм рт.ст.), а при декомпенсации ХЛС он достоверно нарастал (Д=30,2%, р<0,01)). Наличие дилатации правого желудочка при декомпенсации ХЛС подтверждает увеличение конечного диастолического объема правого желудочка на 8,5% (р<0,05) и уменьшение толщины стенки правого желудочка на 9,5%. У больных декомпенсированным ХЛС отмечено прогрессивное ухудшение систолической и диастолической функции правого желудочка (уменьшение соотношения фаз пассивного и активного наполнения правого желудочка (на 12,3%, р<0,05) и увеличение время его выброса (на 14,3%, р<0,05)). Выявлены признаки нарушения систолической и диастолической функции левого желудочка (снижение фракции выброса - на 8,1% (р<0,01), показателя соотношения фаз пассивного и

активного наполнения левого желудочка - на 25,7% (р<0,01), повышение конечного диастолического объема левого желудочка на 7,6% (р<0,05)).

Полученные результаты свидетельствуют о наличии легочной гипертонии и структурно-функциональных нарушениях, как правых, так и левых отделов сердца, более выраженных при декомпенсации ХЛС.

Изучение временных и спектральных характеристик вариабельности ритма сердца (ВРС) и нарушений его ритма показало наличие синусовой тахикардии у 69,0% больных компенсированным и у 91,4% декомпенсированным ХЛС. Наиболее часто выявлялась суправентрикулярная экстрасистолия: у 76,2% больных компенсированным и 98,9% пациентов с декомпенсированным ХЛС.

Пароксизмы наджелудочковой тахикардии регистрировались у 69,0% и 63,8%, желудочковая экстрасистолия - у 18,3% и у 35,1% больных соответственно. При этом у 17,2% декомпенсированным ХЛС имелась желудочковая экстрасистолия высоких градаций, у 4,6% регистрировались пароксизмы мерцательной аритмии, что говорит электрической нестабильности миокарда по мере прогрессирования ХЛС.

У больных декомпенсированным ХЛС анализ временных характеристик ВРС выявил достоверное снижение всех показателей, в то время как у больных компенсированным ХЛС изменения были умеренными (табл.1).

Таблица 1

Особенности вариабельности ритма сердца у больных ХЛС

Показатель Компенсированное ХЛС Декомпенсированное ХЛС А%

Меап М1 мс 826,9±23,7 786,8±14,9 -4,9

ББШмс 104,7±5,1 91,4±3,9* -12,7

ББАШ мс 97,7±4,7 83,5±3,6** -14,5

Ю^Б мс 16,6±1,0 13,1±0,9** -21,1

и мс2 1485,1±50,1 1670,0+49,4** +12,5

НБ мс2 296,3±20,7 218,6+16,0** -26,2

ит 4,9±0,3 5,9+0,3* +20,4

При анализе спектральных параметров ВРС у больных компенсированным ХЛС отмечено увеличение показателя низких частот (ЬР), отражающего симпатические влияния на сердце, снижение показателя высоких частот (ОТ), характеризующего влияние блуждающего нерва, и, соответственно, повышение соотношения ЬР/ОТ. У больных декомпенсированным ХЛС выявлен выраженный вегетативный дисбаланс -гиперактивация САС, что являются прогностически неблагоприятным фактором и тесно ассоциировано с развитием угрожающих жизни аритмий и повышением риска внезапной смерти.

У пациентов декомпенсированным ХЛС отмечено увеличение среднего радиуса агрегантов на 13,0% (р<0,05) при спонтанной агрегации тромбоцитов на 2 минуте, на 10,1% (р<0,05) - при 0,5 цкМ АДФ - индуцированной агрегации, на 13,1% (р<0,001) - при 5 цкМ АДФ - индуцированной агрегации тромбоцитов по сравнению с группой больных компенсированным ХЛС, что свидетельствует об изменении функциональных свойств тромбоцитов и повышенном риске развития тромботических осложнений. Кроме того, у больных декомпенсированным ХЛС выявлены нарушения реологических свойств крови. Наблюдалось достоверное повышение вязкости крови при скорости сдвига У20 на 29,2% (р<0,05), что сопровождалось достоверным повышением ИАЭ на 10,1% (р<0,001) и снижением ИДЭ на 12,5% (р<0,05). Гемореологические нарушения усугубляют гипоксию при декомпенсации ХЛС, вызывая глубокие расстройства микроциркуляции.

На основании результатов функциональной пробы, проведенной в ходе лазерной допплеровской флоуметрии, были определены типы микроциркуляции (табл.2). У пациентов компенсированным ХЛС преобладающими являлись спастический и спастико-гиперемический типы, что говорит об активации САС и дисфункция эндотелия. При декомпенсации ХЛС расстройства микроциркуляции усугублялись: спастико-стазический тип регистрировался у 56,1%, застойный у 13,7%, отражая прогрессирование

нарушений в системе периферической гемодинамики и развитие сердечной недостаточности.

Таблица 2

Гемодинамические типы микроциркуляции у больных ХЛС (%)

Тип микроциркуляции Компенсированное ХЛС Декомпенснрованное ХЛС

Спастический 39 10,1

Спастико-гиперемический 36 20,1

Спастико-стазический 25 56,1

Застойный - 13,7

По сравнению с группой больных компенсированным ХЛС при нарастании явлений декомпенсации прогрессивно снижался уровень тканевой перфузии и показатель микроциркуляции был ниже на 75,4% (р<0,001). Отмечено возрастание респираторных составляющих (АШ73СКО) на (16,8%, р<0,001), эндотелиальной активности на 27,1 % (р<0,05), что отражает степень выраженности тканевой гипоксии, гиперактивацию нейрогормональных систем и нарастание степени эндотелиальной дисфункции.

При изучении функционального состояния эндотелия выявлено, что суммарная концентрации метаболитов оксида азота в плазме крови была повышена у больных компенсированным ХЛС (18,1±2,3 мкМ), а при декомпенсации ХЛС их уровень возрастал на 113,8% (р<0,001). При оценке локального синтеза оксида азота были отмечены схожие изменения - Д% 126,0% (Р<0,001).

Наличие эндотелиальной дисфункции у больных ХЛС подтверждается прогрессивным повышением активности фактора Виллебранда. У больных декомпенсированным ХЛС его уровень в крови был выше на 18,4% составил 139,7±5,9% (р<0,05).

У больных компенсированным ХЛС уровень активности каспаз повышен умеренно (6,5±0,3 Нг/мкг), а у больных декомпенсированным ХЛС выявлена их высокая активность (12,7±1,2 Нг/мкг, Д%= +94,5% (р<0,001)).

У больных декомпенсированным ХЛС на фоне хронической гипоксии, активации симпатоадреноловой системы, системного воспаления, оксидативного стресса и гиперпродукции N0 выявлено угнетение синтеза обеспечивающих внутриклеточную защиту белков ШР70. Их уровень при декомпенсации заболевания был ниже на -74,3% и составил 0,9±0,2 Нг/мкг (р<0,001).

Таким образом, на ранних этапах формирования ХЛС компенсаторное усиление синтеза оксида азота активирует синтез белков Н8Р70, которые ограничивают, как клеточное повреждение, так и саму гиперпродукцию оксида азота и апоптотические механизмы. У больных ХЛС при его декомпенсации наблюдается истощение защитных систем организма, что приводит к повреждении клеток и развитию апоптоза.

Достоверное повышение концентрации С-реактивного белка отражает высокий уровень системного воспаления при декомпенсации ХЛС, приводящего к сосудистому повреждению, наличие которого подтверждает повышение экспрессии молекулы межклеточной адгезии УСАМ-1 (табл.3).

Таблица 3

Показатели активности процесса воспаления, оксидантной и антиоксидантной систем у больных ХЛС

Показатель Компенсированное ХЛС Декомпенсированное ХЛС А%

СРБ, мг/л 9,1±2,3 15,9±3,1*** 74,7

УСАМ-1, нг/мл 778,5±270,3 1021,6±511,6* 31,3

СОД эр. ед. акт./г НЬ 48,6±7,0 27,3±5,8* -43,8

ГПО ед. акт./г НЬ 3,7±0,4 1,1±0,1*** -70,3

АГП, нмоль/мг липида 8,9±0,4 10,8±1,0 21,3

У больных ХЛС имеет место оксидативный стресс, что подтверждено повышением содержания продуктов перекисного окисления липидов (АГП) и снижение активности антиоксидантов (СОД и ГПО) достоверное при декомпенсации заболевания (табл.3).

Следовательно, у больных ХЛС по мере прогрессирования заболевания происходит интенсификация процессов перекисного окисления липидов с одновременным истощением системы антиоксидантной защиты, что приводит к срыву адаптационных возможностей и прогрессированию хронического воспаления, эндотелиального повреждения.

Анализ корреляционных связей на этапах формирования ХЛС позволил выделить основные звенья патогенеза ХЛС, такие как хроническая гипоксия и воспаление, симпатическая гиперстимуляция, эндотелиальная дисфункция, патологический апоптоз и оксидативный стресс, нарушения центральной и периферической гемодинамики, нарушения гемореологии. Выявленные достоверные корреляционные связи между ними свидетельствуют о взаимном влиянии их друг на друга и на утяжеление прогноза заболевания (рис.1).

По мере декомпенсации ХЛС некоторые корреляционные связи становились менее тесными, что свидетельствует об истощении системы антиоксидантной и внутриклеточной защиты на фоне усиления дисфункции эндотелия, интенсификации процессов перекисного окисления липидов и системного воспаления.

Усиление активности апоптоза тесно связано с выраженностью бронхообструкции и уровнем гипоксии, с нарушением вязкостных свойств крови и агрегационной способности тромбоцитов, активацией САС и выраженностью сердечной недостаточности. Ведущим индуктором патологического апоптоза при декомпенсированным ХЛС является «сверхсинтез» высоких концентраций оксида азота. Уменьшение степени тесноты корреляционных связей между уровнем каспаз с метаболитами оксида азота, белками теплового шока, активностью САС свидетельствуют о развитии патологического неконтролируемого апоптоза у больных декомпенсированным ХЛС.

Рисунок 1

Корреляционные связи СрДЛА СРБ(+)

А--1

Корреляционныесвязи САС N0 крови {-)

po2(+¡^r:

HSP70 (+)

VE/VA ПЖ(-)

.Каспазы {+)

'ч\

\ \ N0 КРОВИ {+)

ФВ(+)Г-

/ 0,5^

VE/VA ЛЖ (+) {

\ \

Каспазы -

ФВб {-)

\

\

идэ (+)

P02Í-)

RMSSD(-)

АГП(+)

□ Компенсированное ХЛС ОДекомпенсированное ХЛС

РС02(+)

^КомпенсированноеХЛС ОДекомпенсированноеХЛС

Корреляционныесвязи N0 ФВб(+)

Агрегация

^тромбоцитов (+)

/

Каспазы (+) fC./ РС02{+)

VE/VA ПЖ{-)

ЕЗКомпенсированное ХЛС ОДекомпенсированное ХЛС

Корреляционныесвязи ФВб

Уровенькаспаз (+)

Агрегация тромбоцитов {+)

Р02(-|

HSP70(+)

ИАЭ(+)

ЙЗКОСТЬ крови

0ФВ1(->-

-ФИ (-)

I Компенсированное ХЛС ОДекомпенсированное ХЛС

Корреляционныесвязи белков HSP70 N0 крови {+)

,.-0,8 ИДЭК; о

VE/VA ЛЖ (-

Корреляционныесвязи каспаз ОФВ1{-)

RMSSD '+

/ / \ \

-Р02(-)

РС02 {+)

ФВ(-){

VE/VA ПЖ (-)

Р02(-)

1 Компенсированное ХЛС ОДекомпенсированное ХЛС

)} РС02 (+)

/Агрегация

'тромбоцитов (+) идэ Н

э Компенсированное ХЛС ОДекомпенсированное ХЛС

Корреляционные связи СРВ VCAM-1(+) 1А 0,8 .

Корреляционные связи АГП

АГП (+) ('

гпо(-|

'СОД(-)

Компенсированное ХЛС ОДекомпенсированное ХЛС

СОД (-]

VCAM-1

VE/VA ЛЖ(-)

- VE/VA ПЖ(-)

!FEV1(-)

P02j-f

I Компенсированное ХЛС ОДекомпенсированное ХЛС

ПРИМЕНЕНИЕ ИАПФ У БОЛЬНЫХ ХЛС

В исследование были включены 194 больных (91 больной компенсированным и 103 пациента с декомпенсированным ХЛС). В зависимости от ИАПФ, включенного в комплексную терапию ХЛС, все больные были разделены на статистически сравнимые по полу, возрасту и тяжести ХЛС группы (табл.4). Периндоприл (Престариум) «Сервье» получали -46 больных; Квинаприл (Аккупро) «Пфайзер» - 50 пациентов; Зофеноприл (Зокардис) «Берлин - Хеми Менарини» - 48 человек. Контрольную группу составили 50 больных ХЛС, не получавшие ИАПФ.

Таблица 4

Распределение больных по группам в зависимости от терапии

Показатель Периндоприл п=46 Квинаприл п=50 Зофеноприл п=48 Контроль п=50

Мужчины 35 41 39 39

Женщины 11 9 9 11

Средний возраст (лет) 68,2±3,4 65,4±6,9 66,5±6,4 65,6±10,6

Длительность ХОБЛ (лет) 16,8±5,3 16,1±7,4 15,9±6,4 15,4±6,4

Длительность курения (лет) 41,1±8,9 41,5±7,4 40,0±7,7 39,8±6,4

Компенсированное ХЛС 21 25 22 21

Декомпенсированное ХЛС 25 25 26 29

Сравнительный анализ эффективности и переносимости проводили между периндоприлом, квинаприлом и контролем, зофеноприл сравнивали с периндоприлом.

Начальная доза периндоприла составила 2 мг/сутки, квинаприла - 5 мг/сутки, зофеноприла - 7,5 мг/сутки. При хорошей переносимости препаратов и отсутствии гипотонии через 7-14 дней проводилось увеличение дозы до 4 мг/сутки, 20 мг/сутки, 30 мг/ сутки - соответственно. Длительность терапии составила 6 месяцев. Среднесуточные дозы препаратов были сопоставимы.

В исследовании показана сопоставимая клиническая эффективность изучаемых ИАПФ у больных компенсированным и декомпенсированным ХЛС (табл.5). Положительный клинический эффект был достигнут в более ранние сроки и у большего числа больных по сравнению с контрольной группой.

Таблица 5

Клиническая эффективность лечения больных ХЛС (%)

Клиническая эффективность Периндоприл Квинаприл Зофеноприл Контроль

Компенсированное ХЛС

Хорошая 57,1 60 63,6 44,0

Удовлетворительная 42,9 40 36,4 56,0

Декомпенсированное ХЛС

Хорошая 20 20 23,1 10,3

Удовлетворительная 64 68 65,4 69,0

Неудовлетворительная 16 12 11,5 20,7

Случаев возникновения или усиления кашля при применении ИАПФ отмечено не было. У 1 пациента с декомпенсированным ХЛС на фоне приема престариума в дозе 4 мг была зарегистрирована аллергическая реакция по типу крапивницы, в связи с чем, препарат был отменен, а клиническая эффективность была расценена как неудовлетворительная. У 2 пациентов на фоне приема квинаприла в дозе 20 мг и у 3 пациентов на фоне приема зофеноприла в дозе 30 мг была зарегистрирована гипотония, после коррекции дозы препаратов артериальное давление нормализовалось, что позволило избежать их отмены.

На фоне терапии ИАПФ и в контрольной группе отмечено улучшение объемных и скоростных показателей функции внешнего дыхания и газового состава крови у больных компенсированным и декомпенсированным ХЛС, что связано с уменьшением бронхиальной обструкции на фоне базисной терапии ХОБЛ и вазодилатирующим действием ИАПФ (умеренное снижение давления в легочной артерии и общего легочного сопротивления).

При изучении показателей центральной гемодинамики на фоне применения ИАПФ отмечено улучшение морфофункциональных показателей,

как правых, так и левых камер сердца при декомпенсированном ХЛС. Отмечено достоверное снижение уровня СрДЛА, улучшение показателей диастолической функции правого и левого желудочков, систолической функции левого желудочка, что подтверждает целесообразность включения ИАПФ в комплексное лечение больных ХЛС для профилактики прогрессирования недостаточности кровообращения.

По результатам суточного мониторирования ЭКГ у пациентов ХЛС отмечено снижение частоты регистрируемых сердечных аритмий по сравнению с контрольной группой, что обусловлено влиянием ИАПФ на состояние миокарда левого желудочка и уровень легочной гипертонии, вентиляционную способность легких и газовый состав крови. У больных декомпенсированным ХЛС суправентрикулярная экстрасистолия и пробежки наджелудочковой тахикардии сохранялись в 76,0% и 48,0% случаев в контрольной группе, в 47,6% и 23,8% соответственно при лечении периндоприлом и в 34,8% и 21,7% -при лечении квинаприлом. Желудочковая экстрасистолия наблюдалась у 20,0% больных в контрольной группе, в 13,0% 9,5% при лечении квинаприлом и периндоприлом соответственно.

При анализе вариабельности ритма сердца у пациентов с ХЛС на фоне лечения ИАПФ выявлено статистически достоверное повышение и

КМББО. Положительным образом изменились и спектральные показатели ВРС. Повышение отмечено только на фоне приема квинаприла - на 17,9%

(р<0,05). При анализе спектральных показателей ВРС достоверное снижение и7 компонента и повышение ОТ компонента выявлено только на фоне терапии ИАПФ.

Таким образом, на фоне терапии ИАПФ по сравнению с контрольной группой, отмечено улучшение как временных, так и спектральных показателей ВРС, что свидетельствует об увеличения парасимпатических влияний на сердце.

На фоне терапии ИАПФ у пациентов ХЛС отмечено улучшение реологических свойств крови и тромбоцитарного гемостаза, особенно при

декомпенсированном ХЛС. Показано раннее включение ИАПФ в комплексное лечение больных ХОБЛ с целью замедления развития и прогрессивного ухудшения реологических нарушений на всех этапах формирования ХЛС.

Включение ИАПФ в комплексное лечение ХЛС оказало положительное влияние на состояние микроциркуляторного русла, привело к значительному уменьшению патологических типов микроциркуляции и их трансформации в менее тяжелые формы (табл.6). У больных компенсированным ХЛС по сравнению с контрольной группой появлялся нормоциркуляторный тип. У больных с декомпенсированным ХЛС изначально имелись более тяжелые гемодинамические типы микроциркуляции. Самый неблагоприятный застойный тип после терапии выявлялся реже при лечении периндоприлом и зофеноприлом на 11,3% и 11,0% соответственно.

На фоне терапии ИАПФ по сравнению с контрольной группой отмечено изменение как активных, так и пассивных механизмов микроциркуляции, значительно возрос индекс эффективности микроциркуляции, отражающий изменение ритмической структуры флуктуаций тканевого кровотока и снизился уровень эндотелиальной активности, что свидетельствует о положительном влиянии изучаемых препаратов на эндотелий сосудов стенки.

Достоверное снижение уровня Фактора Виллебранда отмечено у больных компенсированным ХЛС на фоне лечения периндоприлом на 11,2% (р<0,05), при лечении квинаприлом - на 12,2% (р<0,05) В контрольной группе динамика снижения уровня Фактора Виллебранда была недостоверной. У пациентов декомпенсированным ХЛС, получающих периндоприл и квинаприл, отмечалось достоверное снижение уровня ФВб на 18,6% и 19,1% соответственно от исходного уровня (р<0,01). Однако достичь нормализации показателей уровня ФВб при декомпенсации ХЛС не удалось. Снижение содержания ФВб косвенно свидетельствует об улучшении нейроэндокринной функции эндотелия.

Таблица 6

Динамика ГМТ у больных ХЛС на фоне лечения ИАПФ (%)

Тип микроциркуляции Периндоприл Квинаприл Зофеноприл Контроль

До лечения После лечения До лечения После лечения До лечения После лечения До лечения После лечения

Компенсированное ХЛС

Спастический 38,1 19,1 36,0 20,0 40,9 13,6 38,1 33,3

Спастико-гиперемический 33,3 33,3 28,0 24,0 36,4 22,7 28,6 23,8

Спастико-стазический 28,6 19,1 36,0 20,0 22,7 18,2 33,3 23,8

Гиперемический - 23,8 0 28,0 0 31,9 0 19,1

Нормоциркуляторный - 4,7 0 8,0 0 13,6 0 0

Декомненсированное ХЛС

Спастический 8,0 4,7 12,0 4,3 11,5 4,3 6,9 4,0

Спастико-гиперемический 24,0 14,4 32,0 17,4 19,2 26,1 34,5 16,0

Спастико-стазический 52,0 38,1 44,0 39,1 53,9 34,8 44,8 48,0

Застойный 16,0 4,7 12,0 4,3 15,4 4,4 13,8 4,0

Гиперемический 0 38,1 0 34,8 0 30,4 0 28,0

На фоне приема квинаприла достигнуто ограничение общей гиперпродукции оксида азота у пациентов ХЛС. Отмечалось достоверное снижение уровня нитритов и нитратов в плазме крови на 30,3% (р<0,05) при компенсированном и на 43,8% (р<0,01) при декомпенсированном ХЛС. Аналогичные изменения были получены и при анализе уровня нитритов и нитратов в конденсате выдыхаемого воздуха, что свидетельствует об ограничении локальной гиперпродукции оксида азота. У больных декомпенсированным ХЛС уровень конечных метаболитов нормализовать не удалось, что свидетельствует о выраженной дисфункции эндотелия и наличии необратимых изменений в бронхиальном дереве у пациентов с ХОБЛ.

В целом, результаты комплексной оценки функционального состояния эндотелия свидетельствуют об улучшении функционального состояния эндотелия на фоне лечения ИАПФ.

На фоне терапии квинаприлом отмечено достоверное увеличение уровня защитных белков Н8Р70 в лимфоцитах периферической крови у больных компенсированным и декомпенсированным ХЛС на 40% и 111,1% (р<0,05) соответственно, то есть имеет место его корригирующее действие.

Определение маркеров системного воспаления проводили у больных компенсированным ХЛС на фоне лечения зофеноприлом и у больных декомпенсированным ХЛС периндоприлом и зофеноприлом.

ИАПФ в составе комплексной терапии продемонстрировали свои противовоспалительные свойства. При компенсированном ХЛС на фоне терапии зофеноприлом отмечалось снижение концентрации С-реактивного белка в сыворотке крови на 36,2% (р<0,001) и УСАМ-1 на 28,4% (р<0,001). У больных декомпенсированным ХЛС снижение уровня СРБ и УСАМ-1 на фоне терапии периндоприлом составило 24,3% и 17,6% (р<0,001) соответственно, а при лечении зофеноприлом - 47,5% (р<0,001) и 37,1% (р<0,001) соответственно. Полученные данные свидетельствуют о выраженном противовоспалительном действии зофеноприла.

В результате проводимой терапии периндоприлом и зофеноприлом уменьшилась выраженность оксидативного стресса за счет достоверного уменьшения продукции свободных радикалов и повышения активации защитных антиоксидантных ферментов. На фоне лечения периндоприлом и зофеноприлом отмечено повышение концентрации супероксиддисмутазы в эритроцитах - на 9,4% (р<0,001) и 14,9% (р<0,001) соответственно, активности глутатионпероксидазы - 8,3% и 27,3% соответственно. Полученные данные свидетельствуют об антиоксидантном действии исследуемых ИАПФ. Однако у больных декомпенсированным ХЛС на фоне лечения периндоприлом и зофеноприлом достичь нормализации значений ацилгидроперекиси не удалось, было достигнуто снижение ее активности на 6,6% и 16,4% соответственно, что говорит о выраженности и необратимости процессов перекисного окисления липидов у данной категории больных.

Высокая эффективность зофеноприла связана с наличием в его строении БН группы, влияющей на интенсивность процессов свободно - радикального окисления.

На фоне терапии ИАПФ наблюдалось уменьшение тесноты большинства выявленных корреляционных связей между изучаемыми показателями, что доказывает целесообразность применения ИАПФ у больных ХЛС, в том числе и при его компенсации с целью разобщения основных звеньев патогенеза и замедления развития и прогрессирования заболевания.

Сохранение ряда достоверных и тесных взаимосвязей на фоне лечения свидетельствует о наличии у больных декомпенсированным ХЛС более выраженных патологических изменениях в сердечно-сосудистой, дыхательной системах, микроциркуляторном русле, более глубоком повреждении эндотелия, и угнетении синтеза защитных цитопротекторных Н8Р70, по сравнению с группой пациентов с компенсированным ХЛС. Сохранение достоверной связи между конечными метаболитами оксида азота с показателями центральной гемодинамики, реологии крови и уровнем ФВб подтверждает неразрывную

связь эндотелиальной дисфункции и сердечной недостаточности при декомпенсации XJIC.

Таким образом, включение в комплексную терапию больных с хроническим легочным сердцем ИАПФ улучшает клиническое течение заболевания и не оказывает отрицательного действия на ФВД и газовый состав крови. ИАПФ положительно влияют на показатели центральной гемодинамики, микроциркуляцию, функциональное состояние эндотелия, вариабельности ритма сердца. Периндоприл, квинаприл, зофеноприл хорошо переносятся больными.

Квинаприл, обладая механизмом защитного действия на клетку, положительно влияет на синтез оксида азота, улучшает функциональное состояние эндотелия и оказывает регулирующие действие на синтез HSP70. Периндоприл и зофеноприл корригируют процессы системного воспаления, оксидативного стресса и антиоксидатной защиты.

ПРИМЕНЕНИЕ АНТАГОНИСТОВ АНГИОТЕНЗИНОВЬТХ РЕЦЕПТОРОВ У БОЛЬНЫХ ХЛС

В исследование были включены 100 больных (22 женщины и 78 мужчин в возрасте от 41 до 75 лет), страдающих ХОБЛ, осложненной ХЛС. 40 больных имели компенсированное и 60 больных - декомпенсированное ХЛС. Все больные были разделены на статистически сравнимые по полу, возрасту и тяжести ХЛС группы. В контрольную группу вошли 20 больных ХЛС, не получавшие антагонисты рецепторов ангиотензина II (АРА II). В составе комплексного лечения ХЛС 50 человек получали кандесартан целиксил (Атаканд) фирмы «АстраЗенека»; 30 человек - лозартан (Козаар) «Merck Sharp & Dohme». Начальная доза кандесартана составила 4 мг/сутки, лозартана - 50 мг/сутки. При хорошей переносимости препаратов и отсутствии гипотонии через 7-14 дней проводилось увеличение дозы до 8 мг/сутки и 100 мг/сутки соответственно. Длительность терапии составила 6 месяцев. Среднесуточные дозы изучаемых препаратов были сопоставимы.

В нашем исследовании подтверждается клиническая эффективность кандесартана и лозартан. На фоне их приема наблюдалось более значимое клиническое улучшение по сравнению с контрольной группой. Хорошая переносимость терапии наблюдалась у всех пациентов, и случаев отмены препаратов отмечено не было (табл.7)

Таблица 7

Клиническая эффективность лечения больных ХЛС (%)

Клиническая эффективность Кандесартан Лозартан Контроль

Компенсированное ХЛС

Хорошая 75 70 60

Удовлетворительная 25 30 40

Декомпенсированное ХЛС

Хорошая 26,6 30 10

Удовлетворительная 66,7 60 60

Неудовлетворительная 6,7 10 30

Как в контрольной группе, так и на фоне приема антагонистов АРА II у больных ХЛС отмечалось улучшение объемных и скоростных показателей ФВД и газового состава крови, что обусловлено, в первую очередь, проводимой базисной терапии ХОБЛ. Улучшение оксигенации и уменьшение гиперкапнии связано с восстановлением бронхиальной проходимости на фоне базовой терапии ХОБЛ. АРА II опосредованно влияют на показатели ФВД, оказывая вазодилатирующее действие.

Применение кандесартана и лозартана благоприятно отразилось на показателях центральной гемодинамики, уменьшая исходно повышенное давление в легочной артерии, улучшая показатели диастолической дисфункции обоих желудочков и фракцию выброса левого желудочка по сравнению с контрольной группой у больных ХЛС. Достоверного улучшения систолической функции правого желудочка отмечено не было.

АРА II положительно повлияли на показатели тромбоцитарного гемостаза и реологии крови. У больных декомпенсированным ХЛС, при наличии выраженных расстройств гемореологии, применение кандесартана и

лозартана достоверно уменьшило агрегационную активность тромбоцитов и улучшило реологические свойства крови по сравнению с контрольной группой, что определяет целесообразность раннего включения АРА II в комплексное лечение больных ХЛС с целью замедления развития и прогрессирования реологических нарушений крови у данной категории больных.

На фоне терапии АРА II у больных ХЛС наблюдалось значительное уменьшение патологических типов микроциркуляции. В группе больных с компенсированным ХЛС на фоне кандесартана и лозартана отмечалось снижение спастического и спастико-стазического компонента, выявлено восстановление перфузии крови в сосудах микроциркуляции до нормоциркуляторного типа. У большинства больных на фоне лечения выявлялся спастико-гиперемический тип микроциркуляции (табл. 8).

Таблица 8

Динамика гемодинамических типов микроциркуляции (%) у больных ХЛС на фоне лечения

Гемодинамические типы Кандесартаи Лозартан Контроль

До После До После До После

лечения лечения лечения лечения лечения лечения

Компенсированное ХЛС

Спастический 40 20 50 20 40 40

Спастико-гиперемический 35 55 30 50 40 40

Спастико-стазический 25 15 20 0 20 10

Нормоциркуляторный 0 10 0 30 0 10

Декомпенсированное ХЛС

Спастический 16,7 10,7 10 0 10 11,1

Спастико-гиперемический 33,3 60,7 30 57,9 30 44,5

Спастико-стазический 40 25 40 31,6 40 33,3

Застойный 10 3,6 20 10,5 20 11,1

У больных декомпенсированным ХЛС на фоне выраженных процессов ремоделирования сосудистой стенки отмечено уменьшение частоты спастико-

стазических и застойных явлений в микроциркуляторном русле, но нормоциркуляции достичь не удалось. Во всех группах пациентов на фоне лечения преобладающим становился спастико-гиперемический тип микроциркуляции за счет уменьшения стазических явлений (табл. 8).

Преобладание активных механизмов регуляции микрососудистого русла над пассивными, улучшение реологических свойств крови и снижение нейрогенного тонуса сосудов привело к регрессу застойных и стазических явлений в микроциркуляторном русле. Более выраженная динамика отмечена на фоне лечения лозартаном в группе больных декомпенсированным ХЛС.

Коррекция эндотелиальной дисфункции на фоне приема антагонистов рецепторов АТП способствует нормализации соотношения между активными и пассивными механизмами микроциркуляции со сдвигом в сторону первых. У больных декомпенсированным ХЛС при применении кандесартана и лозартана наблюдалось повышение ПМ на 84,3 % и 75,3 % (р<0,001) соответственно, достоверно уменьшилось внутрисосудистого сопротивление (АСБШМ), что свидетельствует об уменьшении степени дисфункции эндотелия. Наибольший прирост повышения индекса эффективности микроциркуляции больных декомпенсированным ХЛС получен при применении кандесартана.

Факт положительного влияния АРА II на состояние эндотелиальной функции подтверждает динамика уровня фактора Виллебранда. Отмечено достоверно более значимое влияние кандесартана и лозартана по сравнению с контрольной группой на снижение его уровня у больных ХЛС.

На фоне присоединения к стандартной терапии кандесартана и лозартана отмечено существенное снижение уровня нитритов и нитратов в плазме крови на 35,6 % (р<0,001) и 25,4 % (р<0,01) соответственно. Подобные изменения выявлены и при определении уровня нитритов и нитратов в конденсате выдыхаемого воздуха. В группе больных, получавших кандесартан, уровень локальной гиперпродукции оксида азота снизился на 54,5 %, лозартан - на 50,7 % (р<0,001). У больных декомпенсированным ХЛС уровень нитритов и нитратов в плазме крови достоверно снижался на 54,6 % и 56,8 %

соответственно, а уменьшение уровня нитритов и нитратов в конденсате выдыхаемого воздуха составило 61,3 % и 63,3 % (р<0,001).

Таким образом, включение кандесартана и лозартана в комплексное лечение улучшило состояние эндотелиальной функции, за счет ограничения выраженной гиперпродукции оксида азота и его токсических эффектов более выраженное при декомпенсации ХЛС.

У всех больных компенсированным ХЛС после проведения 6 месячной терапии кандесартаном и лозартаном происходило снижение исходно высокого уровня каспаз. При декомпенсации ХЛС на 49,4 % и 51,8 % соответственно (р<0,001). Следовательно, присоединение кандесартана и лозартана к стандартной терапии ХЛС на фоне уменьшения степени гипоксии, снижения гиперпродукции оксида азота, способствует стабилизации нейрогуморальных систем организма, коррекции эндотелиальной дисфункции, замедление апоптотической гибели клеток.

Выявленные достоверные корреляционные взаимосвязи и их динамика при лечении между уровнем конечных метаболитов оксида азота в плазме крови и конденсате выдыхаемого воздуха и уровнем каспаз с показателями центральной гемодинамики, микроциркуляторного русла, уровнем фактора Виллебранда, гемореологии и тромбоцитарно-сосудистым гемостазом, газовым составом крови и показателями ФВД на различных этапах формирования ХЛС доказывают их прогностическое значение для определения тяжести заболевания и оценки эффективности проводимой терапии.

При декомпенсации ХЛС сохранялись корреляционные связи между уровнем каспаз с показателями гемореологии и центральной гемодинамики, что свидетельствует, во-первых, о неблагоприятном воздействии активности каспаз на течение и прогноз заболевания, во-вторых, о нарастании апоптоза и нарушениях механизмов его коррекции.

Таким образом, на фоне приема кандесартана и лозартана отмечено уменьшение степени гипоксии, снижение гиперпродукции оксида азота, стабилизация нейрогуморальных систем организма, и как следствие,

уменьшение выраженности эндотелиальной дисфункции, замедление апоптотической гибели клеток. Благоприятное влияние на показатели центральной гемодинамики, микроциркуляции, гемореологию и тромбоцитарно-сосудистый гемостаз приводит к замедлению прогрессирования недостаточности кровообращения. А включение антагонистов рецепторов АТП в комплексную терапию больных ХОБЛ на различных этапах формирования ХЛС повышает эффективность проводимой терапии.

ПРИМЕНЕНИЕ КОМБИНАЦИИ ИАПФ И В- АДРЕНОБЛОКАТОРОВ

У БОЛЬНЫХ ХЛС

Нами обследованы 102 пациента ХЛС (82 мужчины и 20 женщин в возрасте от 46 до 77 лет). Все 102 наблюдаемых пациента в составе комплексной терапии получали ингибитор АПФ периндоприл в суточной дозе 2-8 мг. Из них 30 человек вошли в группу. В качестве препаратов с блокирующей активностью были использованы высокоселективные небиволол и метопролол. 38 человек получали комплексную терапию ХЛС, а также небиволол (Небилет), «Берлин Хеми АГ» по 2,5-5,0 мг однократно в сутки. Во вторую группу вошли 34 человека, получавшие метопролола сукцинат (Беталок ЗОК) «АстраЗенека» в дозе 25-50 мг однократно в сутки. Все пациенты были разделены на статистически сравнимые по полу, возрасту и стадии ХЛС группы. Во время контрольных визитов проводили титрование дозы исследуемых препаратов. В случае отсутствия брадикардии, гипотонии и ухудшения бронхиальной проводимости доза БАБ увеличивалась до 5 мг для небиволола и до 50 мг для метопролола. Среднесуточные дозы препаратов были сопоставимы.

Хорошая клиническая эффективность на фоне приема небиволола имела место у 75% пациентов, удовлетворительная - у 25% больных. При применении метопролола - у 64% и 36% -соответственно. В контрольной группе хорошая клиническая эффективность была отмечена у 60% больных, удовлетворительная - у 40% (табл.9).

В группе больных с декомпенсированным ХЛС на фоне терапии небивололом у одного пациента в конце первого месяца наблюдения усилился бронхообструктивный синдром на фоне ОРВИ, что послужило причиной для отмены небиволола. Клиническая эффективность терапии небивололом была признана хорошей у 26,9% пациентов, удовлетворительной - у 61,6% пациентов, неудовлетворительной - у 11,5% больных.

Таблица 9

Клиническая эффективность лечения больных ХЛС (%)

Показатель Небиволол Метопролол Контроль

Компенсированное ХЛС

Хорошая 75 64 60

Удовлетворительная 25 36 40

Декомпенсированное ХЛС

Хорошая 26,9 21,7 20

Удовлетворительная 61,6 60,9 65

Неудовлетворительная 11,5 17,4 15

На фоне лечения метопрололом у 3 пациентов в первые две недели лечения наблюдалось усиление бронхообструктивного синдрома, после прекращения приема метопролола степень бронхиальной обструкции уменьшилась. Клиническая эффективность у пациентов с декомпенсированным ХЛС, получавших метопролол, была признана хорошей в 21,7% случаев, удовлетворительной - у 60,9% больных, неудовлетворительной - у 17,4% больных.

Таким образом, более выраженный клинический эффект наблюдался при включении в терапию небиволола в отношении клинических симптомов сердечно-сосудистой патологии. В отношении влияния на симптоматику ХОБЛ существенных различий с группой контроля выявлено не было.

Анализ динамики показателей функции внешнего дыхания и газового состава крови показал, что при использовании небиволола и метопролола у больных ХЛС не наблюдалось ухудшения бронхиальной проводимости и прогрессирования рестриктивных расстройств. Изменения газового состава

крови: повышение парциального давления кислорода крови, снижение степени гиперкапнии, увеличение насыщения гемоглобина кислородом на фоне лечения во многом соответствуют динамике показателей ФВД, как при компенсированном, так и при декомпенсированном ХЛС. Достоверных различий между группами на фоне лечения отмечено не было.

Вышеизложенное свидетельствуем о том, что использование высокоселективной р1-адреноблокады у больных ХЛС не ухудшает как течение заболевания, так и показателей ФВД и газового состава крови. Данный факт значительно расширяет перспективы применения кардиоселективных Р-адреноблокаторов у данной категории больных.

По данным суточного мониторирования ЭКГ на фоне приема кардиоселективных Р-адреноблокаторов наблюдалась нормализация частота сердечных сокращений у пациентов с компенсированным и декомпенсированным ХЛС. Оба препарата продемонстрировали высокую антиаритмическую активность, в отношении как желудочковых, так и наджелудочковых аритмий у больных ХЛС. Уменьшение частоты регистрации эпизодов депрессии сегмента БТ при приеме Р-блокаторов свидетельствует об ограничении гипоксии миокарда и улучшении его метаболизма.

При анализе динамики временных характеристик вариабельности ритма сердца у пациентов с компенсированным ХЛС было выявлено повышение ряда показателей в группах больных, получавших Р-адреноблокаторы. Так, у пациентов, получавших метопролол, отмечалось увеличение БОКТЫ на 22,4% (р<0,05), ЗБАИК на 23,2% (р<0,05), ЯМБЗО на 31,9% (р<0,05), причем повышение ББА№*1 и ЯМЗБО было достоверно по отношению к группе контроля (р<0,05). У больных, принимавших небиволол, ББИК стал выше на 28,3% (р<0,05), - на 31,4% (р<0,01), ШУ^О - на 57,7% (р<0,01).

При анализе ВРС в спектральной области у больных компенсированным ХЛС отмечалось снижение показателя низкочастотных колебаний, увеличение показателя высоких частот и, соответственно, уменьшение индекса вагосимпатического баланса. В группе пациентов, получавших метопролол, Ш7

увеличился на 44,9% (р<0,01), ЬБ снизился на 29,2%, и/ОТ - на 62% (р<0,001), их изменения были достоверны и по сравнению с контрольной группой. При лечении небивололом наблюдалось уменьшение Ы7 на 28,2% (р<0,01), увеличение ОТ на 46,6% (р<0,01), снижение соотношения и/ОТ на 45,8% (р<0,01), изменение всех параметров было достоверно по отношению к группе контроля, при отсутствии достоверных различий между группами больных, получавших р-блокаторы. Эти данные подтверждают тенденцию к снижению симпатической иннервации и восстановлению нормального баланса вегетативной нервной системы на фоне терапии периндоприлом и (31-адреноблокаторами.

У пациентов с декомпенсированным ХЛС на фоне значительного расстройства вегетативной регуляции сердца динамика показателей ВРС при лечении Р-блокаторами была более отчетливой. При применении метопролола временные показатели ВРС изменялись следующим образом: увеличился на 37,6% (р<0,001), 8БАШ - на 33,3% (р<0,01), ШУ^О - на 59,6% (р<0,001). Динамика двух последних показателей отличалась от контрольной группы (р<0,01). При использовании небиволола в терапии декомпенсированного ХЛС наблюдалось повышение БОЫЫ на 36,5% (р<0,001), БОАт на 38% (р<0,001) и ЯМБЗО на 75,3% (р<0,001). Столь же существенны были изменения спектральных характеристик ВРС: при приеме метопролола и-компонент снизился на 31,9% (р<0,001), ОТ-комионент увеличился на 93,8% (р<0,001), соотношение и/ОТ уменьшилось на 60,1% (р<0,001). На фоне применения небиволола А для 1Л7 составила -34,6% (р<0,001), для ОТ - +60,6% (р<0,01), для и/ОТ - -41,3% (р<0,001). У больных декомпенсированным ХЛС при применении селективных р1-адреноблокаторов также отчетливо прослеживается тенденция к нормализации вагосимпатического баланса, усилению парасимпатических влияний на сердце, что прогностически благоприятно вследствие снижения риска развития фатальных нарушений ритма.

Таким образом, использование высокоселективной р1-адреноблокады у больных ХЛС в значительной степени устраняет патологические эффекты гиперактивированной САС, такие, как синусовая тахикардия и разнообразные нарушения сердечного ритма. Уменьшение роли САС подтверждается динамикой показателей ВРС на фоне лечения, свидетельствующей о снижении активности симпатического звена и увеличении роли парасимпатического компонента вегетативной регуляции деятельности сердца.

При ультразвуковом исследовании сердца и изучении параметров центральной гемодинамики были получены данные, свидетельствующие о том, что при включении кардиоселективных Р-адреноблокаторов в терапию ХЛС отмечается снижение степени легочной гипертонии - инициирующего фактора в возникновении и прогрессировании ХЛС, а также улучшение систолической и диастолической функции и левого, и правого желудочка. Данная динамика определяется как при компенсации ХЛС, когда клинические признаки недостаточности кровообращения еще отсутствуют, так и при декомпенсированном ХЛС. Таким образом, очевиден благоприятный эффект применения р-блокаторов при недостаточности кровообращения на фоне ХЛС.

На фоне 6-месячного приема метопролола в группе больных с компенсированным ХЛС отмечалась некоторая тенденция к ограничению гиперпродукции оксида азота в плазме крови и в конденсате выдыхаемого воздуха. На фоне лечения небивололом отмечено достоверное снижение уровня метаболитов оксида азота в плазме крови на 29,9% и в конденсате выдыхаемого воздуха - на 47,7%. У больных декомпенсированным ХЛС на фоне лечения метопрололом выявлялось недостоверное снижение уровня нитратов и нитритов в плазме крови (на 24,7%) и выдыхаемом воздухе (на 25,7%). Прием небиволола у больных декомпенсированным ХЛС ограничивал содержание нитратов и нитритов плазмы крови на 54,8% (р<0,001), выдыхаемого воздуха - на 55,1% (р<0,001). Таким образом, у пациентов, принимавших небиволол, выявлено достоверное ограничение избыточного синтеза оксида азота, как общего, так и локального наиболее в большей степени

при декомпенсированном ХЛС, что объясняется изначально более выраженной гиперпродукцией оксида азота у этих больных. У всех больных ХЛС на фоне лечения небивололом уровень конечных метаболитов оксида азота не достигал нормальных значений, что может быть расценено как положительный факт, учитывая то, что изначально гиперпродукция оксида азота является адаптивной реакцией организма.

Динамика маркера эндотелиальной дисфункции фактора Виллебранда свидетельствует о благоприятном влиянии терапии небивололом на функцию эндотелия у больных декомпенсированным ХЛС, когда степень эндотелиальной дисфункции значительно выше. У больных компенсированным ХЛС наблюдается недостоверная тенденция к снижению уровня ФВб во всех группах, наиболее выраженная при приеме небиволола.

Применение небиволола в составе комбинированного лечения существенно ограничивает процессы апоптоза у больных ХЛС, о чем свидетельствует изменение уровня каспаз в лимфоцитах периферической крови. У больных компенсированным ХЛС на фоне лечения метопрололом, уровень каспаз за период лечения снизился на 23,0%, а при приеме небиволола динамика составила -49,7% (р<0,001), коэффициент достоверности различий между группами р<0,05. У пациентов с декомпенсированным ХЛС на фоне терапии метопрололом выявлено недостоверное снижение активности каспаз на 24,8%, при приеме небиволола отмечалось уменьшение уровня каспаз на 64,1% (р<0,001), различия между группами также были достоверны.

У больных ХЛС наблюдалась тенденция к уменьшению основных показателей агрегационной способности тромбоцитов и понижению вязкости крови и плазмы на фоне лечения во всех трех группах, однако достоверными были изменения только на фоне терапии небивололом, что обусловлено улучшением функции эндотелия микрососудов и обеспечивает профилактику микротромбоза.

Комбинированное лечение больных ХЛС ИАПФ и БАБ позволило уменьшить степень тесноты большинства корреляционных связей между

изученными показателями после 6 месяцев лечения, что подтверждает разобщение процессов эндотелиальной дисфункции, вегетативного дисбаланса, нарушений гемореологии и центральной гемодинамики.

Однако сохраняющаяся связь между ИМБЗО и уровнем каспаз в лимфоцитах, свидетельствует о том, что, несмотря на ограничение активности САС и апоптоза в процессе лечения, сохраняется их взаимозависимость, и медиаторы САС остаются одними из основных индукторов апоптоза. У больных декомпенсированным ХЛС корреляционная зависимость между уровнем конечных метаболитов оксида азота и показателями центральной гемодинамики оставалась достоверной после лечения обоими препаратами, подтверждая неразрывную связь сердечной недостаточности и эндотелиальной дисфункции на данном этапе заболевания.

При анализе динамики корреляционных взаимоотношений метаболитов оксида азота выявлены следующие закономерности: связь средней тесноты с фактором Виллебранда сохраняется после лечения метопрололом, при лечении небивололом данной зависимости не прослеживается, что косвенно свидетельствует об эффективной коррекции эндотелиальной дисфункции при применении небиволола. Как и до лечения, на фоне терапии обоими препаратами определяется средней силы положительная корреляционная связь уровня оксида азота и активностью каспаз, более выраженная при декомпенсированном ХЛС, подтверждающая четкую взаимосвязь процессов апоптоза и эндотелиальной дисфункции, даже в условиях ограничения их активности.

И при приеме метопролола, и при лечении небивололом снижается теснота корреляционных связей между уровнем ФВб и показателями центральной гемодинамики, также характерно уменьшение степени корреляции ФВб с параметрами ФВД и газового состава крови (остается только корреляционные связи средней силы у больных декомпенсированным ХЛС после лечения метопрололом). Полученные данные подтверждают более

значимое влияние небиволола на функцию эндотелия и реологические свойства крови.

Таким образом, динамика корреляционных связей свидетельствует о том, что на фоне терапии небивололом и метопрололом происходит разобщение различных патологических механизмов развития и прогрессирования XJIC, подтверждающее патогенетическую целесообразность использования высокоселективной pi-адреноблокады в лечении данной патологии.

Опыт применения высокоселективных pi-адреноблокаторов у больных ХОБЛ, осложненной ХЛС, показал, что наряду с благоприятным влиянием на сердечнососудистую систему, воздействие на бронхиальную проходимость было минимальным.

ВЫВОДЫ

1. По мере прогрессирования и декомпенсации ХЛС выявлены клинико-функциональные особенности течения заболевания: достоверное ухудшение показателей функции внешнего дыхания и снижение уровня парциального давления кислорода; нарастание легочной гипертонии, нарушения диастолической и систолической функции правого желудочка в виде снижения VE/VA и увеличения RVET, снижение фракции выброса левого желудочка; нарушения в системе микроциркуляции и реологии крови с формированием стазического и застойного гемодинамических типов, повышения агрегационных свойств тромбоцитов, эритроцитов и вязкости плазмы крови.

2. У больных ХЛС установлена дисфункция эндотелия в виде повышения фактора Виллебранда и нарушения общего и локального синтеза оксида азота. У больных компенсированным ХЛС выявлено умеренное повышение уровня метаболитов оксида азота и их гиперпродукция при декомпенсации заболевания. При декомпенсированном ХЛС имеет место усиление апоптоза в виде повышения активности каспаз. Это отражает тяжесть заболевания и является ведущим механизмом прогрессирования сердечной недостаточности у больных ХЛС.

3. При компенсированном ХЛС установлена достоверная активация внутриклеточной защиты в виде повышения стресс-белков Н8Р70, а у при декомпенсации заболевания - истощение их синтеза. Выявлена тесная достоверная корреляционная связь между уровнем стресс-белков и общим синтезом оксида азота, ослабевающая по мере прогрессирования заболевания. Динамика уровня базального Н5Р70 отражает тяжесть заболевания и может служить прогностическим фактором.

4. При декомпенсированном ХЛС выявлен оксидативный стресс с повышением концентрации ацилгидроперекисей липидов и снижением активности супероксиддисмутазы и глутатионпероксидазы. Достоверно увеличивается экспрессия провоспалительных факторов С реактивного белка и молекулы межклеточной адгезии сосудистого типа 1.

5. У больных ХЛС выявлен возрастающий по мере прогрессирования заболевания дисбаланс вегетативной нервной системы с преобладанием симпатической активности с достоверными изменениями временных и спектральных характеристик вариабельности ритма сердца, уменьшение низкочастотного и увеличение высокочастотного компонента и их соотношения.

6. При декомпенсации ХЛС усиливаются корреляционные связи между показателями неспецифического воспаления, оксидантной и антиоксидантной систем, микроциркуляции, вариабельности сердечного ритма, содержанием метаболитов оксида азота, уровнем фактора Виллебранда, параметрами центральной и периферической гемодинамики, газовым составом крови и показателями функции внешнего дыхания, что свидетельствует о тесной связи внекардиальных звеньев патогенеза ХЛС и их влиянии на прогрессирование и декомпенсацию заболевания.

7. Терапия ИАПФ хорошо переносится больными и положительно влияет на клиническое течение ХЛС, достоверно улучшая показатели центральной гемодинамики в виде снижения легочной гипертонии, улучшения диастолической функции обоих желудочков, показатели реологии крови и

микроциркуляции, с уменьшением числа ее патологических типов. Происходит достоверное улучшение функционального состояния эндотелия и активация внутриклеточной защиты с повышением синтеза защитных белков НБР70, уменьшается выраженность оксидативного стресса и системного воспаления, что может служить дополнительными критериями эффективности проводимой терапии.

8. У больных ХЛС на фоне хорошей переносимости лечения кандесартаном и лозартаном отмечено достоверное улучшение показателей центральной гемодинамики, снижение гиперпродукции оксида азота и снижения активности каспаз, что свидетельствует о положительном влиянии на функциональное состояние эндотелия и апоптоза. Отмечено достоверное улучшение состояния микроциркуляторного русла, реологии крови и тромбоцитарно-сосудистого гемостаза.

9. Комбинированная терапия ИАПФ и высокоселективными 01-адреноблокаторами у больных ХЛС обеспечивает коррекцию нарушений ритма сердца и снижение активности симпатоадреналовой системы в виде достоверного улучшения спектральных и временных параметров вариабельности ритма сердца, центральной гемодинамики. Применение метопролола и небиволола не ухудшает показатели функции внешнего дыхания и газового состава крови. Использование небиволола позволяет достоверно уменьшить степень эндотелиальной дисфункции и снизить активность каспаз. Ослабление корреляционных связей на фоне комбинированного лечения свидетельствует о разобщении между основными звеньями патогенеза ХЛС, что является прогностически благоприятным фактором и расширяет возможности использования высокоселективных БАБ у данной категории больных.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. В качестве дополнительных критериев ранней диагностики ХЛС, для дифференцированного подбора и оценки эффективности терапии,

целесообразно включать оценку функционального состояния эндотелия и цитопротективного потенциала клеток организма, апоптоза и повреждения сосудистой стенки, степени воспаления, оксидативного стресса и антиоксидатной защиты, микроциркуляции и вариабельности ритма сердца. 2. С целью уменьшения гиперактивации ренин-ангиотензин-альдостероновой системы, положительного влияния на функцию эндотелия, микроциркуляторное русло, центральную гемодинамику и гемореологию, ВРС, восстановления защитной системы - ШР 70 показано применение ИАПФ уже на ранних этапах формирования ХЛС, что замедлит прогрессирование и развитие декомпенсации заболевания. Особо они показаны при наличии окислительного стресса, неспецифического воспаления и дисфункции эндотелия, сопровождающейся нарушением регуляции синтеза стресс-белков Н8Р70.

4. Альтернативой ИАПФ являются АРА И, которые хорошо переносятся. Кандесартан и лозартан корригируют эндотелиальную дисфункцию, положительно влияют на состояние микроциркуляторного русла, снижают активность каспаз и замедляют процессы апоптоза, улучшая показатели, центральной гемодинамики

5. Применение высокоселективных р1-адреноблокаторов под контролем показателей ФВД расширяет возможности их использования в лечении данной патологии. У больных декомпенсированным ХЛС с целью повышения эффективности влияния на функциональное состояние эндотелия, процессы апоптоза, ВРС, параметры центральной и периферической гемодинамики, реологические свойства крови рекомендуется в состав терапии, наряду с ИАПФ, включать селективный БАБ небиволол. Для лечения желудочковых и наджелудочковых нарушений ритма сердца с выраженными изменениями временных и спектральных характеристик ВРС показано применение метопролола, что позволит снизить риск развития аритмогенных катастроф.

Список работ опубликованных по теме диссертации

1. Заднонченко B.C., Погонченкова И.В., Кузмнчева Н.В., Свиридов A.A., Гринева 3.0. Особенности суточного профиля артериального давления и электрокардиограммы у больных хроническими обструктивными заболеваниями легких // Российский кардиологический журнал, 1999, №3, С.4-7.

2. Задионченко B.C., Погонченкова И.В. Место ингибиторов АПФ в лечении хронического легочного сердца. В кн.: «Кардиология-2000», М, 2000, С.108-117.

3. Задионченко B.C., Погонченкова И.В., Ли Е.Д. Опыт применения пролонгированного препарата метопролола в лечении артериальной гипертонии // Кардиология, 2000, № 5, С.36-38.

4. Задионченко B.C., Погонченкова И.В., Нестеренко О.И., Холодкова Н.Б. Влияние периндоприла на гемодинамические типы микроциркуляции у больных ХЛС. Материалы конгресса кардиологов стран СНГ «Актуальные вопросы теории и практики медицины», СПб., сентябрь 2003, С.124-125.

5. Задионченко B.C. Погонченкова И.В. Нестеренко О.И. Холодкова Н.Б. Возможности коррекции нарушений микроциркуляции у больных ХЛС периндоприлом. Материалы конгресса кардиологов стран СНГ «Актуальные вопросы теории и практики медицины», СПб, сентябрь 2003, С. 104-108.

6. Задионченко B.C., Адашева Т.В., Е.В. Шилова, Погонченкова И.В., Заседателева Л.В., Ли В.В. Клинико-функциональные особенности артериальной гипертонии у больных ХОБЛ // Русский медицинский журнал, 2003, т. И, №9, С.535-539.

7. Задионченко B.C. Гринева З.О. Погонченкова И.В. Свиридов A.A. Нарушения ритма сердца у больных ХОБЛ // Пульмонология, 2003, №6, С.65-67.

8. Задионченко B.C., Погонченкова И.В., Нестеренко О.И., Холодкова Н.Б. Особенности вариабельности ритма сердца у больных декомпенсированным

легочным сердцем. Материалы конгресса кардиологов стран СНГ «Актуальные вопросы теории и практики медицины», СПб, сентябрь 2003, С.79.

9. Задионченко B.C., Погонченкова И.В., Нестеренко О.И., Холодкова Н.Б.. Особенности микроциркуляции у больных с декомпенсированным легочным сердцем. Материалы конгресса кардиологов стран СНГ «Актуальные вопросы теории и практики медицины», СПб, сентябрь 2003, С.78.

10. Задионченко B.C., Погонченкова И.В., Гринева З.О., Нестеренко О.И., Холодкова Н.Б.. Хроническое легочное сердце // Российский кардиологический журнал, 2003, 4(42), С.6-11.

11. Задионченко B.C., Адашева Т.В., Шилова Е.В., Погонченкова И.В., Ли В.В. Эффективность квинаприла при артериальной гипертонии у больных ХОБЛ // Клиническая фармакология и терапия, 2003,12(5), С.30-34.

12. Задионченко B.C., Нестеренко О.И., Погонченкова И.В., Холодкова Н.Б. Особенности микроциркуляции у больных с декомпенсированным хроническим легочным сердцем. Материалы конгресса кардиологов стран СНГ, СПб, 2003, С.78.

13. Задионченко B.C., Погонченкова И.В., Нестеренко О.И. Особенности вариабельности ритма сердца у больных с декомпенсированным хроническим легочным сердцем. Материалы конгресса кардиологов стран СНГ. СПб, 2003. С. 79.

14. Задионченко B.C., Адашева Т.В., Погонченкова И.В., Шилова A.B., Ли В.В. Артериальная гипертония у больных ХОБЛ: клинико-функциональные особенности, выбор терапии // Кардиоваскулярная терапия и профилактика, 2004, 3(4), С.33-41.

15. Задионченко B.C., Погонченкова И.В., Нестеренко О.И., Холодкова Н.Б. Возможности коррекции атакандом нарушений вариабельности ритма сердца у больных ХЛС. Сборник тезисов Российского национального конгресса кардиологов, Томск, октябрь 2004, С. 104.

16. Задионченко B.C., Погонченкова И.В., Нестеренко О.И., Холодкова Н.Б. Возможности коррекции периндоприлом нарушений микроциркуляции у

больных XJIC. Сборник тезисов Российского национального конгресса кардиологов, Томск, октябрь 2004, С. 103.

17. Задионченко B.C., Погонченкова И.В., Нестеренко О.И., Холодкова Н.Б. Возможности применения периндоприла у больных декомпенсированным хроническим легочным сердцем. Сборник тезисов Российского национального конгресса кардиологов, Томск, октябрь 2004, С. 103.

18. Погонченкова И.В., Нестеренко О.И., Холодкова Н.Б. Изменение показателей вариабельности ритма сердца у больных декомпенсированным легочным сердцем на фоне терапии периндоприлом. Материалы XI Российского национального конгресса «Человек и лекарство», М., апрель 2004, С.271-272.

19. Задионченко B.C., Погонченкова И.В., Нестеренко О.И., Холодкова Н.Б., Алдушина К.А. Особенности вариабельности ритма сердца у больных компенсированным ХЛС. Материалы, посвященные 200-летию Харьковского медицинского университета, Харьков, май 2004, С. 5-6.

20. Задионченко B.C., Нестеренко О.И., Погонченкова И.В., Холодкова Н.Б. Влияние периндоприла на гемодинамические типы микроциркуляции у больных с хроническим легочным сердцем. // В кн. «Актуальные вопросы экспериментальной и клинической медицины», М., май 2004, С124-125.

21. Задионченко B.C., Нестеренко О.И., Погонченкова И.В., Холодкова Н.Б. Возможности коррекции нарушений микроциркуляции и эндотелиальной дисфункции у больных хроническим легочным сердцем периндоприлом. В кн. «Актуальные проблемы терапии», М., сентябрь 2004, С.104-107.

22. Холодкова Н.Б. Задионченко B.C. Погонченкова И.В. Нестеренко О.И. Щикота A.M. Влияние терапии атакандом на показатели вариабельности ритма сердца у больных хронической обструктивной болезнью легких, осложненной хроническим легочным сердцем. Материалы XI Российского национального конгресса «Человек и лекарство», М., апрель 2005, С.275.

23. Нестеренко О.И., Задионченко B.C., Погонченкова И.В., Щикота A.M. Возможности коррекции квинаприлом нарушенного синтеза оксида азота у

пациентов с хроническим легочным сердцем на различных этапах его формирования. Сборник трудов Российского национального конгресса кардиологов. М., 11-13 октября 2005, С.233.

24. Нестеренко О.И. Задионченко B.C. Погонченкова И.В. Холодкова Н.Б. Щикота A.M., Ю.В.Игнатова. Изменение показателей микроциркуляции у больных с компенсированным и декомпенсированным хроническим легочным сердцем на фоне терапии квинаприлом. Материалы XI Российского национального конгресса «Человек и лекарство», М., апрель 2005, С.199.

25. Нестеренко О.И. Задионченко B.C. Погонченкова И.В. Холодкова Н.Б. Щикота A.M., Ю.В.Игнатова. Особенности эндотелиальной дисфункции у больных хроническим легочным сердцем и возможность ее коррекции квинаприлом. Материалы XI Российского национального конгресса «Человек и лекарство», М., апрель 2005, С.200.

26. Нестеренко О.И., Задионченко B.C., Погонченкова И.В., Щикота A.M., Холодкова Н.Б. Особенности эндотелиальной дисфункции у больных хроническим легочным сердцем. Сборник трудов, посвященной памяти заслуженного деятеля науки России, профессора В.П. Померанцева и 30-летию кафедры госпитальной терапии №1 лечебного факультета МГМСУ «Достижения и трудности современной кардиологии», М., 2005, 18-19 мая, С.132-133.

27. Задионченко B.C., Погонченкова И.В., Адашева Т.В. Монография -«Артериальная гипертония при хронической обструктивной болезни легких» М. 2005, С.134

28. Задионченко B.C., Погонченкова И.В., Нестеренко О.И., Холодкова Н.Б., Багатырова K.M. Состояние эндотелия и оксид азота при сердечной недостаточности // Российский кардиологический журнал, 2005, 1(51), С 8087.

29. Нестеренко О.И., Задионченко B.C., Погонченкова И.В., Щикота A.M., Холодкова Н.Б. Синтез цитопротекторных стресс-белков у больных хроническим легочным сердцем. Сборник трудов, посвященной памяти

заслуженного деятеля науки России, профессора В.П. Померанцева и 30-летию кафедры госпитальной терапии №1 лечебного факультета МГМСУ «Достижения и трудности современной кардиологии». М., 18-19 мая 2005, С.133-134.

30. Задионченко B.C., Погонченкова И.В., Щикота А.М.„ Нестеренко О.И., Холодкова Н.Б., Ю.В. Игнатова. Возможности коррекции эндотелиальной дисфункции при хроническом легочном сердце // Врач, специальный выпуск, 2006, С. 1-3.

31. Щикота A.M., Задионченко B.C., Погонченкова И.В., Нестеренко О.И., Холодкова Н.Б. Изменение показателей вариабельности ритма сердца у больных ХЛС на фоне терапии небилетом. Материалы XIII Российского национального конгресса «Человек и лекарство», М., 2006, С.193.

32. Задионченко B.C., Нестеренко О.И., Погонченкова И.В., Щикота A.M., Холодкова Н.Б., Малышев И.Ю., Манухина Е.Б., Круглов C.B., Покидышев Д.А., Земнина O.A. Коррекция эндотелиальной дисфункции у больных хроническим легочным сердцем ингибиторами ангиотензинпревращающего фермента // Журнал Сердечная недостаточность, 2006, Т.7, №1 (35), С.8-13.

33. Нестеренко О.И., Задионченко B.C., Погонченкова И.В., Щикота A.M., Холодкова Н.Б. Особенности цитопротекторной системы «NO - HSP70» у больных хроническим легочным сердцем и влияние на нее ингибитора ангиотензинпревращающего фермента - квинаприла. Сборник научных трудов «Актуальные проблемы пульмонологии», М., 2006. С.67-73.

34. Холодкова Н.Б., Нестеренко О.И., Задионченко B.C., Погонченкова И.В., Щикота A.M. Эндотелиальная дисфункция и ее коррекция атакандом у больных декомпенсированным хроническим легочным сердцем. Сборник материалов XIII Российского Национального конгресса «Человек и лекарство», М., апрель 2006. С.96-101.

35. Задионченко B.C., Холодкова Н.Б., Нестеренко О.И., Погонченкова И.В., Щикота A.M. Дисфункция эндотелия и процессы апоптоза у больных

хроническим легочным сердцем // Российский кардиологический журнал, 2007,1(63), С.84-87.

36. Задионченко B.C., Холодкова Н.Б., Нестеренко О.И., Погонченкова И.В., Щикота A.M., Игнатова Ю.В., Малышев И.Ю., Манухина Е.Б., Круглов C.B., Покидышев Д.А., Земнина O.A. Коррекция эндотелиальной дисфункции у больных хроническим легочным сердцем антагонистами рецепторов ангиотензина II // Рациональная фармакотерапия в кардиологии, 2007, №2, С.48-52.

37. Задионченко B.C., Щикота A.M., Погонченкова И.В, Нестеренко О.И., Холодкова Н.Б., Игнатова Ю.В., Багатырова K.M., Петрунек Э.А., Терехова Т.М., Малышев И.Ю., Манухина Е.Б., Круглов C.B., Покидышев Д.А., Земнина O.A. Коррекция эндотелиальной дисфункции у больных хроническим легочным сердцем кардиоселективными ß-адреноблокаторами // Русский медицинский журнал, 2007, Т. 15, №4, С.285-289.

38. Задионченко B.C., Щикота A.M., Погонченкова И.В., Нестеренко О.И., Холодкова Н.Б.,. Игнатова Ю.В, Алдушина К.А., Данилова Н.В., Анисина Т.Т. Патогенез и терапия хронического легочного сердца // Клиническая геронтология, 2007,№7, С.36-41.

39. Щикота A.M., Задионченко B.C., Погонченкова И.В., Нестеренко О.И., Холодкова Н.Б. Особенности функционального состояния эндотелия и механизмов апоптоза у больных хроническим легочным сердцем и их изменения на фоне терапии небивололом. Материалы XIV Российского национального конгресса «Человек и лекарство», М., апрель 2007, С.271.

40. Задионченко B.C., Погонченкова И.В., Нестеренко О.И., Гринева З.О., Холодкова Н.Б., Щикота A.M. Хроническое легочное сердце. Учебное пособие, М„ 2007, 67с.

41. Задионченко B.C., Погонченкова И.В., Нестеренко О.И., Щикота A.M., Игнатова Ю.В. Состояние эндогенной цитопротекторной системы NO-HSP 70 у больных хроническим легочным сердцем и возможности ее коррекции

квинаприлом // Клиническая фармакология и терапия 2007, № 16(5), С.38-42.

42. Задионченко B.C., Гринева З.О., Погонченкова И.В., Нестеренко О.И., Ливандовский Ю.А., Щикота A.M., Алдушина К.А. Коррекция вариабельности ритма сердца кардиоселективными бета1-адреноблокаторами у больных с декомпенсированным хроническим легочным сердцем // Клиническая геронтология, 2008, N 6, С. 10-15.

43. Погонченкова И.В., Ларичева К.А., Щикота A.M., Задионченко B.C., Гринева З.О. Ингибиторы АПФ у пожилых больных с декомпенсированным хроническим легочным сердцем // Клиническая геронтология, 2009, №6-7, С.10-15.

44. Задионченко B.C., Погонченкова И.В., Нестеренко О.И., Терехова Т.М., Щикота A.M., Алдушина К.А. От коррекции эндотелиальной дисфункции к улучшению макрогемодинамики у больных хроническим легочным сердцем // Кардиоваскулярная терапия и профилактика, 2009, №5, С.62-68.

45. Погонченкова И.В., Ларичева К.А., Щикота A.M.,, Задионченко B.C., Гринева З.О. Коррекция ингибиторами ангиотензинпревращающего фермента оксидативного стресса и системного воспаления у больных хроническим легочным сердцем // Consilium medicum, 2010 Т.12, №1, С.84-85.

УСЛОВНЫЕ ОБОЗНАЧЕНИЯ

АГП - ацилгидроперекиси липидов

АРА II - антагонисты рецепторов ангиотензина II

БАБ - ß- адреноблокаторы

ВАР - вариабельность сердечного ритма

ГПО - глутатионпероксидаза

ИАПФ - ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента ИАЭ - индекс агрегации эритроцитов ИДЭ - индекс деформируемости эритроцитов ПМ - показатель микроциркуляции

САС - симпато-адреналовая система

СОД - супероксиддисмутаза

СРБ - С - реактивный белок

СрДЛА - среднее давление в легочной артерии

ФВ - фракция выброса

ФВб - фактор Виллебранда

ХОБЛ - хроническая обструктивная болезнь легких

ХЛС - хроническое легочное сердце

ACF - амплитуда медленных колебаний

eNOS - эндотелиальная NO-синтаза

ОФВ1 - объем форсированного выдоха за первую секунду

HF -высокочастотные колебания

HSP70 - белок теплового шока типа 70

iNOS - индуцибильная NO-синтаза

LF - низкочастотные колебания

LF/HF - соотношение, отражающее баланс симпатических и парасимпатических влияний N0 - оксид азота

Р02 - парциальное давление кислорода

РС02 - парциальное давление углекислого газа

Д % - процент изменения показателя по отношению к исходу

S02 - насыщение гемоглобина кислородом

VCAM -1 - молекула сосудисто-клеточной адгезии 1

VE/VA ЛЖ - диастолическая функция левого желудочка

VE/VA ПЖ - диастолическая функция правого желудочка

Отпечатано в РИО МГМСУ 127473, г. Москва, ул. Делегатская, д. 20, стр. 1. Заказ № 1017. Тираж 100 экз.

Актуальность проблемы

Одной из важных проблем современной медицины является хроническое легочное сердце (ХЛС). Это обусловлено возрастающей частотой развития хронической обструктивной болезни легких (ХОБЛ). Являясь тяжелым осложнением последней, хроническое легочное сердце определяет клинику, течение и прогноз заболевания, ухудшает качество жизни, приводит к ранней инвалидности и смерти больных. При развитии недостаточности кровообращения 2/3 больных умирают в течение 5 лет. Таким образом, проблему хронического легочного сердца следует считать не только медицинской, но и социально значимой [2,20,77,78,119,236,242].

Углубленные исследования проблемы хронического легочного сердца привели к пониманию некоторых новых механизмов его патогенеза. Наряду с гипоксией и артериальной гипоксемией, являющимися основными патогенетическими факторами развития легочной гипертонии, в последнее десятилетие большое значение придается нарушениям функциональных свойств эндотелия и активизации процессов апоптоза. Одним из механизмов активации апоптоза в условиях гипоксии является снижение активности антиоксидантной системы и развитие оксидативного стресса. Апоптоз приводит к гибели различных клеток, в том числе кардиомиоцитов и клеток эндотелия, утрате антикоагуляционных свойств последних, что сопровождается дисфункцией эндотелия, которая играет важную роль в развитии и прогрессировании сердечной недостаточности у больных хроническим легочным сердцем [53,74,125].

Особый интерес представляет проблема оксидативного стресса и воспаления. Будучи тесно взаимосвязаны, приводят не только к изменению функционального и структурного состояния эндотелия, но и способствуют прогрессированию его дисфункции, ухудшая течение и прогноз хронического легочного сердца [62,63,64,65].

По мере прогрессирования хронического легочного сердца одно из центральных мест в его патогенезе, наряду с активацией ренин-ангиотензин-альдостероновой системы, занимает хроническая гиперактивация симпатоадреналовой системы, которая приводит к развитию ряда патологических эффектов, в том числе к электрической нестабильности миокарда и частому возникновению разнообразных нарушений сердечного ритма. Изменение вариабельности ритма сердца является высокочувствительным показателем степени вегетативного дисбаланса и достоверным критерием риска развития фатальных аритмий и внезапной смерти [56,80].

Следовательно, воспаление, оксидативный стресс, дисфункция эндотелия, активация ренинангиотензиновой и гиперактивация симпатоадреналовой систем являются не только звеньями одной цепи патогенеза хронического легочного сердца у больных хронической обструктивной болезнью легких, но и служат взаимоотягощающими факторами, способствуя прогрессированию и его декомпенсации.

Лечение хронического легочного сердца наиболее эффективно на ранних этапах его формирования, когда оно сохраняет потенциальную обратимость. В связи с этим ранняя диагностика, выявление клинико-функциональных особенностей и основных патогенетических механизмов развития хронического легочного сердца у больных ХОБЛ, позволит определить индивидуальный выбор терапии и улучшит прогноз жизни пациентов [20,42,71,73,96].

К сожалению, в настоящее время в литературе отсутствуют данные о проведении крупных многоцентровых международных исследований, которые позволили бы сформулировать достаточно четкие подходы к профилактике и терапии хронического легочного сердца, учитывая основные механизмы его развития.

Таким образом, представляются необходимыми дальнейшие исследования клинико-функциональных особенностей хронического легочного сердца на различных этапах его формирования с изучением влияния лечения на основные звенья патогенеза (гипоксия, воспаление, эндотелиальная дисфункция, гиперактивация ренинангиотензиновой и симпатоадреналовой систем, оксидативный стресс, апоптоз) с разработкой дифференцированного подхода к терапии и дополнительных критериев оценки эффективности лечения.

Цель исследования

Разработка дифференцированного патогенетического подхода к терапии и оценка эффективности проводимого лечения на основании выявленных клинико-функциональных и патофизиологических особенностей развития и прогрессирования хронического легочного сердца.

Задачи исследования

1. Изучить клинико-функциональное состояние сердечно-сосудистой системы, микроциркуляции, тромбоцитарно-сосудистого гемостаза, гемореологии, функции внешнего дыхания и газового состава крови у больных компенсированным и декомпенсированным хроническим легочным сердцем в процессе лечения.

2. Изучить функциональное состояние эндотелия, процессов внутриклеточной защиты, апоптоза и оценить возможности использования их в качестве дополнительных критериев диагностики и эффективности терапии у больных хроническим легочным сердцем.

3. Выявить активность оксидантной и антиоксидантной систем и оценить возможности ее использования в качестве дополнительных критериев диагностики и эффективности терапии у больных хроническим легочным сердцем.

4. Изучить параметры симпатической и парасимпатической нервной системы у больных компенсированным и декомпенсированным хроническим легочным сердцем и оценить прогностическое значение вариабельности сердечного ритма и возможности ее использования в качестве дополнительного критерия диагностики и эффективности терапии.

5. Изучить корреляционные связи между изучаемыми показателями функционирования различных систем организма на этапах развития и прогрессирования заболевания и их динамику в процессе лечения.

6. Оценить возможности применения и сравнительную эффективность ингибиторов ангиотензинпревращающего фермента, блокаторов ангиотензиновых рецепторов, селективных бета-адреноблокаторов у больных хроническим легочным сердцем и выработать практические рекомендации к их применению в зависимости от клинико-функциональных и патогенетических особенностей течения заболевания.

Научная новизна исследования

Впервые проведена комплексная оценка морфофункционального состояния сердечно-сосудистой и дыхательной систем, газового состава крови, микроциркуляции, тромбоцитарно-сосудистого гемостаза, показателей воспаления, апоптоза и оксидативного стресса, функции эндотелия у больных различной степени тяжести, что позволило выявить клинико-функциональные и патофизиологические особенности хроническим легочным сердцем на различных этапах его формирования и сформулировать дифференцированный подход к терапии. Определена в патогенезе хронического легочного сердца, наряду с вентиляционными нарушениями, гипоксической вазоконстрикцией и легочной гипертонией, оказывающей прямое влияние на правые отделы сердца, роль внекардиальных звеньев: гиперактивация ренин-ангиотензин-альдостероновой и симпатоадреналовой систем, выраженные нарушения функционального состояния эндотелия, вегетативной регуляции сердца, процессы апоптоза, окислительно-восстановительный стресс, синдром воспаления, которые являются не только звеньями одной цепи, но и взаимоусугубляют развитие, прогрессирование и декомпенсацию хронического легочного сердца. На основании проведенного комплексного обследования разработаны дополнительные патогенетические критерии развития, течения заболевания и оценки эффективности терапии хронического легочного сердца.

Практическая значимость работы

Разработаны дополнительные критерии патогенетических механизмов развития, клинической эффективности и дифференцированного подхода к назначению терапии на основе комплексного лабораторно-инструментально-биохимического обследования: изучения морфофункциональных параметров сердца, суточного мониторирования ЭКГ, микроциркуляции и агрегации тромбоцитов, функции эндотелия, воспаления, апоптоза, состояния оксидативной и антиоксидантной систем у больных хроническим легочным сердцем. Это позволяет объективно оценить особенности развития и течения хронического легочного сердца у больных хронической обструктивной болезнью легких и предоставляет возможность оптимизации проводимой терапии.

На защиту выносятся следующие положения

1. В патогенезе хронического легочного сердца у больных хронической обструктивной болезнью легких, наряду с вентиляционными нарушениями, гипоксической вазоконстрикцией и легочной гипертонией, оказывающей прямое влияние на правые отделы сердца, важное значение играют внекардиальные звенья: гиперактивация ренин-ангиотензин-альдостероновой и симпатоадреналовой систем, выраженные нарушения функционального состояния эндотелия, вегетативной регуляции сердца, процессы апоптоза, окислительный стресс, синдром воспаления, которые являются не только звеньями одной цепи, но и взаимоусугубляют развитие и прогрессирование хронического легочного сердца.

2. У больных хроническим легочным сердцем существуют тесные корреляционные зависимости между уровнем функционального состояния эндотелия, процессами воспаления и апоптоза, окислительно-восстановительным стрессом, показателями микроциркуляции, состоянием гемореологии и тромбоцитарно-сосудистого гемостаза, показателями функции внешнего дыхания и газами крови, центральной гемодинамики и вегетативной регуляции сердца.

3. Оценка состояния функции эндотелия, оксидативного статуса, воспаления, апоптоза и вариабельности ритма сердца служит дополнительными патогенетическими критериями развития и течения заболевания.

4. Комплексное исследование вегетативной регуляции сердца, показателей эндотелиальной функции, оксидативного статуса, активности воспаления и апоптоза, состояния гемореологии и тромбоцитарно-сосудистого гемостаза у больных ХОБЛ на различных этапах формирования хронического легочного сердца позволяет провести подбор патогенетически обоснованной терапии и использовать их как дополнительные критерии эффективности проводимого лечения.

Личный вклад

Соискателем самостоятельно был проведен подбор пациентов, удовлетворяющих критериям включения в исследование, обследование, наблюдение, ведение медицинской документации. Из специальных методик проводилось суточное мониторирование ЭКГ с анализом вариабельности ритма сердца, забор венозной крови и начальные этапы ее подготовки для определения концентрации конечных метаболитов оксида азота и активности каспаз; сбор конденсата выдыхаемого воздуха для определения концентрации нитратов и нитритов. Проведена систематизация и оценка полученных результатов клинико-лабораторно-инструментальных показателей и их статистическая обработка. Личное участие в написание научных работ по теме диссертации - 95%.

Внедрение результатов работы в практику

Результаты работы внедрены в практику кардиологического, пульмонологического, терапевтического, консультативно-поликлинического пульмонологического отделений ГКБ №11 г.Москвы.

Публикации

По материалам исследования опубликовано 45 печатные работы, в том числе 15 в журналах, рекомендованных ВАК Минобрнауки РФ.

Апробация диссертации

Материалы диссертации доложены на XII Российском национальном конгрессе «Человек и лекарство» - Москва, 2005; на X Международной научно-практической конференции «Пожилой больной. Качество жизни» - Москва, 2005 год.

Основные положения диссертации доложены на совместном заседании кафедры терапии и семейной медицины МГМСУ, кафедры госпитальной терапии №1 МГМСУ, кафедры госпитальной терапии №2 МГМСУ и отдела гранулематозных болезней Центрального научно-исследовательского института туберкулеза РАМН 24 июня 2011 г.

Объем и структура работы

Диссертационная работа представлена на 230 страницах машинописного текста, иллюстрирована 42 таблицами и 18 рисунками. Состоит из введения, обзора литературы, характеристики материалов и методов исследования, 4-х глав результатов собственного исследования, двух клинических примеров, обсуждения полученных результатов, выводов и практических рекомендаций. Список литературы состоит из 260 наименований, среди которых 129 отечественных и 131 иностранный источник.

ВЫВОДЫ

1. По мере прогрессирования и декомпенсации ХЛС выявлены клинико-функциональные особенности течения заболевания: достоверное ухудшение показателей функции вншнего дыхания и снижение уровня парциального давления кислорода; нарастание легочной гипертонии, нарушения диастолической и систолической функции правого желудочка в виде снижения VE/VA и увеличения RVET, снижение фракции выброса левого желудочка; нарушения в системе микроциркуляции и реологии крови с формированием стазического и застойного гемодинамических типов, повышения агрегационных свойств тромбоцитов, эритроцитов и вязкости плазмы крови.

2. У больных ХЛС установлена дисфункция эндотелия в виде повышения фактора Виллебранда и нарушения общего и локального синтеза оксида азота. У больных компенсированным ХЛС выявлено умеренное повышение уровня метаболитов оксида азота и их гиперпродукция при декомпенсации заболевания. При декомпенсированном ХЛС имеет место усиление апоптоза в виде повышения активности каспаз. Это отражает тяжесть заболевания и является ведущим механизмом прогрессирования сердечной недостаточности у больных ХЛС.

3. При компенсированном ХЛС установлена достоверная активация внутриклеточной защиты в виде повышения стресс-белков HSP70, а у при декомпенсации заболевания - истощение их синтеза. Выявлена тесная достоверная корреляционная связь между уровнем стресс-белков и общим синтезом оксида азота, ослабевающая по мере прогрессирования заболевания. Динамика уровня базального HSP70 отражает тяжесть заболевания и может служить прогностическим фактором.

4. При декомпенсированном ХЛС выявлен оксидативный стресс с повышением концентрации ацилгидроперекисей липидов и снижением активности супероксиддисмутазы и глутатионпероксидазы. Достоверно увеличивается экспрессия провоспалительных факторов С-реактивного белка и молекулы межклеточной адгезии сосудистого типа 1.

5. У больных ХЛС выявлен возрастающий по мере прогрессирования заболевания дисбаланс вегетативной нервной системы с преобладанием симпатической активности с достоверными изменениями временных и спектральных характеристик вариабельности ритма сердца, уменьшение низкочастотного и увеличение высокочастотного компонента и их соотношения.

6. При декомпенсации ХЛС усиливаются корреляционные связи между показателями неспецифического воспаления, оксидантной и антиоксидантной систем, микроциркуляции, вариабельности сердечного ритма, содержанием метаболитов оксида азота, уровнем фактора Виллебранда, параметрами центральной и периферической гемодинамики, газовым составом крови и показателями функции внешнего дыхания, что свидетельствует о тесной связи внекардиальных звеньев патогенеза ХЛС и их влиянии на прогрессирование и декомпенсацию заболевания.

7. Терапия ИАПФ хорошо переносится больными и положительно влияет на клиническое течение ХЛС, достоверно улучшая показатели центральной гемодинамики в виде снижения легочной гипертонии, улучшения диастолической функции обоих желудочков, показатели реологии крови и микроциркуляции, с уменьшением числа ее патологических типов. Происходит достоверное улучшение функционального состояния эндотелия и активация внутриклеточной защиты с повышением синтеза защитных белков Н8Р70, уменьшается выраженность оксидативного стресса и системного воспаления, что может служить дополнительными критериями эффективности проводимой терапии;

8. У больных ХЛС на фоне хорошей переносимости лечения кандесартаном и лозартаном отмечено достоверное улучшение показателей центральной гемодинамики, снижение гиперпродукции оксида азота и снижения активности каспаз, что свидетельствует о положительном влиянии на функциональное состояние эндотелия и апоптоза. Отмечено достоверное улучшение состояния микроциркуляторного русла, реологии крови и тромбоцитарно-сосудистого гемостаза.

9. Комбинированная терапия ИАПФ и высокоселективными (31-адреноблокаторами у больных ХЛС обеспечивает коррекцию нарушений ритма сердца и снижение активности симпатоадреналовой системы в виде достоверного улучшения спектральных и временных параметров вариабельности ритма сердца, центральной гемодинамики. Применение метопролола и небиволола не ухудшает показатели функции внешнего дыхания и газового состава крови. Использование небиволола позволяет достоверно уменьшить степень эндотелиальной дисфункции и снизить активность каспаз. Ослабление корреляционных связей на фоне комбинированного лечения свидетельствует о разобщении между основными звеньями патогенеза ХЛС, что является прогностически благоприятным фактором и расширяет возможности использования высокоселективных БАБ у данной категории больных.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. В качестве дополнительных критериев ранней диагностики ХЛС, для дифференцированного подбора и оценки эффективности терапии, целесообразно включать оценку функционального состояния эндотелия и цитопротективного потенциала клеток организма, апоптоза и повреждения сосудистой стенки, степени воспаления, оксидативного стресса и антиоксидатной защиты, микроциркуляции и вариабельности ритма сердца.

2. С целью уменьшения гиперактивации ренинангиотензинальдостероновой системы, положительного влияния на функцию эндотелия, микроциркуляторное русло, центральную гемодинамику и гемореологию, вариабельность ритма сердца, восстановления защитной системы - HSP 70 показано применение ИАПФ уже на ранних этапах формирования ХЛС, что замедлит прогрессирование и развитие декомпенсации заболевания. Особо они показаны при наличии окислительного стресса, неспецифического воспаления и дисфункции эндотелия, сопровождающейся нарушением регуляции синтеза стресс-белков HSP70.

4. Альтернативой ИАПФ являются АРА II, которые хорошо переносятся. Кандесартан и лозартан корригируют эндотелиальную дисфункцию, положительно влияют на состояние микроциркуляторного русла, снижают активность каспаз и замедляют процессы апоптоза, улучшая показатели, центральной гемодинамики

5. Применение высокоселективных (31-адреноблокаторов под контролем показателей функции внешнего дыхания расширяет возможности их использования в лечении данной патологии. У больных декомпенсированным ХЛС с целью повышения эффективности влияния на функциональное состояние эндотелия, процессы апоптоза, вариабельность ритма сердца, параметры центральной и периферической гемодинамики, реологические свойства крови рекомендуется в состав терапии, наряду с ИАПФ, включать селективный БАБ небиволол. Для лечения желудочковых и наджелудочковых нарушений ритма сердца с выраженными изменениями временных и спектральных характеристик вариабельности ритма сердца показано применение метопролола, что позволит снизить риск развития аритмогенных катастроф.