Автореферат и диссертация по медицине (14.01.04) на тему:Особенности регуляторных механизмов тромбоцитарного гемостаза при хронической обструктивной болезни легких

ЛИХАНОС Ольга Викторовна

ОСОБЕННОСТИ РЕГУЛЯТОРНЫХ МЕХАНИЗМОВ ТРОМБОЦИТАРНОГО ГЕМОСТАЗА ПРИ ХРОНИЧЕСКОЙ ОБСТРУКТИВНОЙ БОЛЕЗНИ ЛЁГКИХ

14.01.04 — внутренние болезни

АВТОРЕФЕРАТ

диссертации на соискание учёной степени кандидата медицинских наук

1 7 ид? 2011

Ставрополь - 2011

4840414

Работа выполнена в ГОУ ВПО «Ставропольская государственная медицинская академия» Министерства здравоохранения и социального развития Российской Федерации

Научный руководитель: доктор медицинских наук, профессор

ЯГОДА Александр Валентинович

Официальные оппоненты: доктор медицинских наук, профессор

ПАВЛЕНКО Владимир Васильевич

доктор медицинских наук, профессор ЕЛИСЕЕВА Людмила Николаевна

Ведущая организация: Северо-Осетинская государственная

медицинская академия

Защита состоится « ? ^ » 2011 г. в часов

на заседании диссертационного совета Д 208.098.01 при ГОУ ВПО «Ставропольская государственная медицинская академия» Министерства здравоохранения и социального развития РФ (355017, Ставрополь, ул. Мира, 310).

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке Ставропольской государственной медицинской академии.

Автореферат разослан «

Ученый секретарь диссертационного Совета Д 208.098.01

доктор медицинских наук, профессор

А.С. Калмыкова

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

Актуальность исследования. Хроническая обструктивная болезнь лёгких является одной из ведущих причин летальности в мире. Более того, прогнозируется увеличение заболеваемости ХОБЛ и смертности от неё в ближайшие десятилетия (Lopez A.D. et al., 2006).

Современная модель распространенности ХОБЛ включает как мужчин, так и женщин, а табакокурение и экологическое неблагополучие модифицировали возрастную структуру больных (Chapman K.R. et al., 2001, Цветкова O.A. и соавт., 2010), что обусловливает не только медицинскую, но и высокую социальную значимость ХОБЛ.

Существующие лечебные и профилактические мероприятия ХОБЛ не позволяют достаточно эффективно предупредить снижение функции лёгких (GOLD, 2008). Трудности в лечении этих больных обусловлены множеством и сложностью взаимодействия патогенетических механизмов. Поэтому изучение факторов риска и путей снижения их воздействия на бронхолёгочный аппарат человека, определение молекулярных и клеточных механизмов развития ХОБЛ остаются важной областью научных исследований, направленных на разработку более эффективных методов лечения.

. Принимая во внимание факт, что тромбоциты могут непосредственно влиять на хронический воспалительный процесс (Tuthuglu В. et al., 2005), представляет интерес патогенетическая концепция роли нарушений тромбоцитарного гемостаза и механизмов его регуляции в развитии и прогрессировании ХОБЛ.

Состояние сосудисто-тромбоцитарного гомеостаза при ХОБЛ в литературе освещено недостаточно. Сообщается о повышении активности свёртывающей и снижении противосвёртывающей систем

крови у больных ХОБЛ при формировании хронического лёгочного сердца (Соколов Е.И. и соавт., 1996). В единичных исследованиях представлены сведения о роли эндотелиальной дисфункции в патогенезе лёгочной гипертензии при ХОБЛ (Кароли H.A. и соавт., 2004). Работы, посвященные нарушению вазорегулирующей и антитромбогенной функции эндотелия у больных ХОБЛ без лёгочной гипертензии, практически отсутствуют.

Выявление особенностей регуляторных механизмов тромбоцитарного гемостаза у больных ХОБЛ представляет несомненный теоретический и практический интерес, так как позволит, с одной стороны, установить их взаимосвязь с клиническими проявлениями и таким образом прогнозировать возникновение и развитие осложнений, а, с другой - разработать дополнительные диагностические, лечебные и профилактические подходы к ведению данной категории больных.

Цель исследования. Провести клинико-патогенетическую оценку нарушений агрегации тромбоцитов й некоторых механизмов её регуляции у больных хронической обструктивной болезнью лёгких.

Задачи исследования:

1. Определить характер и частоту индуцированной адреналином и коллагеном дезагрегации тромбоцитов у больных ХОБЛ.

2. Изучить у пациентов с ХОБЛ сывороточное содержание основных регуляторов активности тромбоцитов - простаноидов (тромбоксана В2, 6-кето-простагландина Fla) и фактора Виллебранда.

3. Установить степень выраженности эндотелиально-тромбоцитарных нарушений при различных клинико-инструментальных показателях ХОБЛ.

4. Оценить динамику агрегации тромбоцитов, сывороточных уровней тромбоксана В2, 6-кето-простагландина Fla и активности фактора Виллебранда под влиянием базисной терапии.

5. Охарактеризовать особенности тромбоцитарного гемостаза у курильщиков с хронической обструктивной болезнью лёгких.

Научная новизна работы. Впервые проведено комплексное изучение агрегационной функции тромбоцитов и состояния биологически активных систем эндогенной регуляции активности тромбоцитов - тромбоксана В2, 6-кето-простагландина Fia, фактора Виллебранда в большой группе больных с различными клинико-инструментальными характеристиками ХОБЛ. Впервые установлено, что при ХОБЛ II, III и IV стадиях, наряду с увеличенной пропорционально тяжести заболевания адреналин- и коллаген-индуцированной агрегацией тромбоцитов, имеется повышение уровня тромбоксана В2 и активности фактора Виллебранда, характеризующее наличие у больных ХОБЛ эндотелиально-тромбоцитарной дисфункции, в том числе в сроки, опережающие развитие лёгочной гипертензии. Впервые показано, что наиболее выраженные изменения баланса простаноидов-антагонистов присущи ХОБЛ, осложнённой гнойным бронхитом и декомпенсацией хронического лёгочного сердца. Впервые продемонстрировано сохранение под влиянием базисной терапии ХОБЛ высокого уровня тромбоксана В2 при III и IV стадиях. Впервые показано, что при гнойном бронхите и декомпенсированном лёгочном сердце базисная терапия ХОБЛ не оказывает существенного воздействия на эндотелиально-тромбоцитарную функцию. Впервые выявлено, что сопоставимые с таковыми у мужчин нарушения тромбоцитарного гемостаза у женщин возникают при существенно более низком индексе курильщика, а в группе активных курильщиков максимальные отклонения агрегации

тромбоцитов и эндотелиально-тромбоцитарных маркеров при текущем статусе курения не зависят от количества пачек/лет

Основные положения диссертации, выносимые на защиту:

- увеличение адреналин- и коллаген-индуцированной агрегации тромбоцитов, сывороточного уровня тромбоксана В2, активности фактора Виллебранда пропорционально тяжести ХОБЛ;

-максимальные нарушения в регуляции тромбоцитарного гемостаза у больных ХОБЛ при наличии гнойного бронхита, активного табакокурения, декомпенсированного хронического лёгочного сердца;

- более раннее развитие нарушений тромбоцитарного гемостаза при активном курении у женщин по сравнению с мужчинами;

-сохранение эндотелиально-тромбоцитарной дисфункции на фоне базисной терапии ХОБЛ в случаях III и IV стадий заболевания, гнойного бронхита, активного табакокурения;

-возможность использования показателей агрегации тромбоцитов и регуляторов тромбоцитарного гемостаза для ранней диагностики ХОБЛ и в качестве маркёров обострения;

-выделение групп больных ХОБЛ, имеющих показания к дезагрегационной и простаноид-модифицирующей терапии.

Практическая значимость. Наличие взаимосвязи показателей эндотелиально-тромбоцитарной функции с рядом клинико-инструментальных характеристик ХОБЛ может быть использовано для целей диагностики (в том числе ранней), дифференциального диагноза и оценки риска сосудистых осложнений. Включение в алгоритм обследования больных ХОБЛ определения агрегации тромбоцитов, уровня простаноидов и фактора Виллебранда позволит оценивать тяжесть нарушений тромбоцитарного гемостаза, осуществлять

диагностику и мониторирование обострений. Факт сохранения эндотелиально-тромбоцитарной дисфункции под влиянием базисной терапии ХОБЛ обусловливает необходимости использования дезагрегационной и простаноид-модифицирующей терапии в группах ХОБЛ ННУ стадии болезни, при декомпенсированном хроническом лёгочном сердце, гнойном бронхите, текущем статусе активного курения.

Внедрение в практику. Результаты исследования внедрены в практику работы терапевтического отделения ГУЗ «Ставропольский краевой клинический центр специализированных видов медицинской помощи», пульмонологического отделения МУЗ «4-я городская больница», терапевтического отделения МУЗ «2-я городская клиническая больница» г.Ставрополя. Итоговые материалы диссертационной работы используются в лекциях и на практических занятиях со студентами, клиническими ординаторами, аспирантами кафедр внутренних болезней №1 с курсом физиотерапии, пропедевтики внутренних болезней, внутренних болезней педиатрического и стоматологического факультетов Ставропольской государственной медицинской академии.

Публикации и апробация работы. По теме диссертации опубликовано И научных работ, в том числе 1 журнальная статья в издании, рекомендованном ВАК Минобрнауки РФ для публикации результатов кандидатских диссертаций: «Медицинский вестник Северного Кавказа» (2010).

Основные положения диссертационной работы доложены и обсуждены на XII, XIII, XIV, XV итоговых (межрегиональных) научных конференциях молодых ученых и студентов (Ставрополь, 2004, 2005, 2006, 2007), XIV Российском национальном конгрессе «Человек и лекарство» (Москва, 2007), на совместном заседании

кафедр внутренних болезней №1 с курсом физиотерапии и поликлинической терапии Ставропольской государственной медицинской академии (2010).

Личный вклад автора в исследование. Автор самостоятельно провела подробный анализ литературы, охватывающий современные представления о проблеме хронической обструктивной болезни лёгких. Курировала больных в течение всего времени наблюдения, участвовала в проведении всех лабораторных и инструментальных исследований. Результаты исследований зафиксированы в индивидуальных картах больных. Полученные данные обработаны лично автором с использованием статистических методов.

Объем и структура исследования. Диссертация изложена на 132 страницах компьютерного текста, содержит 42 таблицы, 18 рисунков, 6 клинических примеров, состоит из введения, 4 глав, выводов и практических рекомендаций, библиографического указателя, включающего 199 источников литературы, из которых 128 наименований на русском языке и 71 - на иностранных.

Диссертационная работа выполнена на кафедре внутренних болезней № 1 с курсом физиотерапии Ставропольской государственной медицинской академии в соответствии с планом научных исследований. Номер государственной регистрации 01200412838.

СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ

Материал и методы исследования. Наблюдали 100 пациентов (58 мужчин и 42 женщины, средний возраст 41,0±1,3 лет) с ХОБЛ, проходивших обследование и лечение в терапевтическом отделении ГУЗ «Ставропольский краевой клинический центр специализированных видов медицинской помощи». Диагноз ХОБЛ

подтверждался данными анамнеза, клинической картины, функционально-рентгенологических методов диагностики в соответствии с критериями GOLD пересмотра 2008 г. У всех обследованных было получено письменное информированное согласие на участие в исследовании.

Критерии включения больных в исследование были следующие: подтвержденный диагноз ХОБЛ; возраст 19-55 лет. Критериями исключения из исследования являлись: тяжелое обострение ХОБЛ; другие заболевания лёгких; сопутствующая клинически манифестная сердечно-сосудистая патология; гематологическая патология; онкологические заболевания; диффузные заболевания соединительной ткани; обострение любых хронических заболеваний; травмы и ожоги в предшествующий месяц; прием лекарственных препаратов с целью лечения сопутствующих хронических заболеваний.

Степень тяжести ХОБЛ оценивалась в соответствии с классификацией GOLD: у 22 больных была лёгкая (I стадия), у 32 -среднетяжелая (II стадия), у 33 - тяжёлая (III стадия) и у 13 - крайне тяжелая степень ХОБЛ (IV стадия).

Стаж заболевания до 5 лет имели 37% больных ХОБЛ, 6-15 лет - 38%, 16-25 лет - 21% и свыше 25 лет - лишь 4% пациентов. Семейный анамнез по заболеваниям легких был отягощен у 17 больных (10 мужчин и 7 женщин).

Средний стаж курения составил 23,4±1,6 лет, индекс курящего человека - 28,2±2,5 пачек/лет. Все пациенты констатировали текущий статус курения. Среди мужчин наиболее распространённым оказался ИК 31 -40 пачек/лет, среди женщин - 11 -20 пачек/лет.

Фармакологическая терапия, используемая больными до исследования, включала преимущественно короткодействующие ß2-агонисты и муколитические средства.

По данным бронхоскопии, наиболее распространенным оказался субатрофический бронхит (45% наблюдений), несколько реже - катаральный (28,3%) и гнойный (26,7% больных). Инструментальные признаки хронического лёгочного сердца (по данным эхо- и электрокардиографии) выявлены у 28% больных. Компенсированное легочное сердце диагностировано у 15% пациентов с ХОБЛ, субкомпенсированное - у 7% и декомпенсированное - у 6% больных.

Стационарное лечение больных ХОБЛ включало: фармакологическое лечение обострений с последующим лечением в зависимости от степени тяжести (рекомендации GOLD).

Контрольную группу составили 15 практически здоровых людей, сопоставимых по полу и возрасту, без отягощенного анамнеза, некурящих.

Наряду со стандартным клинико-лабораторно-инструментальным обследованием изучали индуцированную агрегацию тромбоцитов, используя в качестве индукторов адреналин («Гедеон Рихтер», Венгрия) и коллаген - («Технология-Стандарт» Россия), методом ИФА определяли сывороточные концентрации тромбоксана В2 и 6-кето-простагландина Flct («Cayman»,США), активность фактора Виллебранда оценивали с помощью реагентов НПО «РЕНАМ» (Россия). Для статистического анализа данных применяли пакет программ «Biostat 4.0» и «Microsoft Office Excell 2007». Использовали t-критерий Стьюдента, однофакторный дисперсионный анализ с вычислением критерия Ньюмена-Кейлса, критерий Данна, %2, коэффициент Спирмана (rs). Оценка значений до и после лечения проводилась с использованием парного критерия Стьюдента или W-критерия Вилкоксона. Достоверными считали различия при р<0,05.

Показатели, имеющие нормальное распределение значений по группе, представлены как среднее ± стандартная ошибка средней (X±Sj).

РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЙ

В процессе изучения активационных изменений тромбоцитов у больных ХОБЛ выявлена дисфункция агрегации. При использовании адреналина в качестве индуктора нарушение агрегационной способности тромбоцитов выявлено у 72 больных (х2=25,9, р<0,05), коллагена - у 94 (%2=71,0, р<0,05) пациентов с ХОБЛ. Среди вариантов дезагрегации доминировали гиперагрегационные сдвиги. Средние значения адреналиновой и коллаген-индуцированной агрегации тромбоцитов у больных ХОБЛ превышали контрольные величины (рис. 1).

n OOS г

120 Р ОЛ-о : I

5 100 м НЦ ■ Больные ХОБЛ

3 SO - ^^Н ^^Н а Здоровые

t:; 1-п Ип я ......■.......1.......-,

.-Адреналиновая AT Коллагеновая AT

Plue 1. Агрегация тромбоцитову больных ХОБЛ и здоровых людей.

Для уточнения роли активности тромбоцитов в воспалительном процессе был проведен корреляционный анализ между показателями агрегации тромбоцитов, с одной стороны, и степенью тяжести ХОБЛ, с другой. Установлена умеренная положительная корреляция между степенью тяжести хронической обструктивной болезни легких и уровнем агрегационной активности тромбоцитов (rs соответственно +0,44 и +0,53 для адреналиновой и коллагеновой агрегации пластинок; р<0,05) (рис. 2).

Рис. 2. Взаимосвязь между показателями агрегации тромбоцитов и тяжестью ХОБЛ.

Гиперагрегация тромбоцитов у активных курильщиков была существенно выше (99,9±5,5% и 117,4±5,4%, соответственно для адреналиновой и коллагеновой АТ), чем у некурящих больных ХОБЛ (84,1±3,6%и71,7±4,6%). Характерно, что при текущем статусе курения степень гиперактивации пластинок не зависела от количества пачек/лет.

Факт наличия хронического легочного сердца у больных ХОБЛ не являлся определяющим в наличии тромбоцитарной дисфункции, что свидетельствовало о нарушениях тромбоцитарного гемостаза на этапе предшествующем появлению признаков легочной гипертензии и перегрузки правых отделов сердца (табл. 1). Следовательно, эндотелиально-тромбоцитарная дисфункция является одним из ведущих факторов патогенеза ХОБЛ.

Таблица 1

Агрегация тромбоцитов у больных ХОБЛ с учетом признаков хронического легочного сердца (А7!^ )

Группы обследованных Адреналиновая АТ (%) Колпагеновая АТ (%)

Здоровые (п=15) 50,9 ±6,1 63,1 ±7,4

ХОБЛ без ХЛС (п=72) 88,8 ± 3,5* 104,6 ±3,6*

ХОБЛ + ХЛС (п=28) 104,4±5,8 */** 119,3 + 7,5*/**

*- р<0,05 в сравнении со здоровыми; ** - р<0,05 в сравнении с больными без ХЛС.

Вместе с тем показатели коллагеновой и адреналиновой гиперагрегации тромбоцитов у больных ХОБЛ, осложненной хроническим легочным сердцем, были существенно выше, чем у больных ХОБЛ без хронического лёгочного сердца.

Дисфункция агрегации тромбоцитов может выступать в качестве одного из звеньев патогенеза ХОБЛ, создавая предпосылки для изменения взаимосвязи тромбоцит-сосудистая стенка. Повышение агрегации циркулирующих клеток оценивается некоторыми авторами как проявление эндотелиального повреждения (Borawski J. et al., 2002).

У больных ХОБЛ, наряду с повышением плазменного уровня тромбоксана В2, было установлено увеличение синтеза его антагониста - простагландина Fla, что способствовало сохранению тромбоксан-простациклинового баланса. Женщины имели сопоставимые с мужчинами нарушения тромбоцитарного гемостаза.

Содержание тромбоксана В2 и активность фактора Виллебранда зависели от тяжести ХОБЛ (табл. 2).

Таблица 2

Эндотелиально-тромбоцитарные маркеры в зависимости от стадии ХОБЛ (X±sx)

Группы обследованных ТхВ2, pg/ml 6-keto-PGFia, pg/ml vWF, %

Здоровые (п=10) 12,8 ± 1,3 9,7 ±0,6 81,7± 7,3

ХОБЛ I стадии (п= 10) 26,8+5,2 19,6 ±6,3 110,3 ±7,1

ХОБЛ II стадии (п=22) 46,3 ± 5,8* 29,5 ± 6,0 117,9 ± 12,4*

ХОБЛ III стадии (п=15) 45,8±5,6* 27,5±5,3 141,0±8,2*

ХОБЛ IV стадии (п=13) 47,7 ±4,8* 29,5 ± 6,4 141,7± 6,0*

* - р<0,05 в сравнении со здоровыми.

Значительное повышение тромбоксана В2 зарегистрировано при ХОБЛ II, III и IV стадий. В указанных группах больных на более высоком уровне определялся и другой маркер дисфункции и повреждения эндотелия - фактор Виллебранда.

Более выраженные отклонения в регуляции функции эндотелия и тромбоцитов зарегистрированы в группе активных курильщиков (табл. 3).

Таблица 3

Эндотелиально-тромбоцитарные маркеры у больных ХОБЛ с учетом факта курения табака (х±5г)

Группы обследованных ТхВ2, 6-кеЮ-РОР1а, %

Здоровые (некурящие) (п=10) 12,8 ± 1,3 9,7 ±0,6 81,7± 7,3

Больные ХОБЛ -некурящие (п=25) 46,8 ±2,3* 25,6 ±4,3* 103,7 ± 10,4

Больные ХОБЛ-пассивные курильщики (п=10) 42,3 ±2,5* 29,3 ± 1,7* 103,3 ± 11,7

Больные ХОБЛ - активные курильщики (п=25) 54,8 ± 3,1*/** 35,0 ±2,9* 130,2 ±9,4*

* - р<0,05 в сравнении со здоровыми; ** - р<0,05 в сравнении с некурящими и пассивными курильщиками с ХОБЛ.

У больных гнойным бронхитом установлено изменение баланса ТхВ2/6-ке1о-РСР1а за счёт значительного увеличения уровня ТхВ2. Аналогичные сдвиги в балансе ТхВ2/6-кеЮ-РОР|а зарегистрированы и у больных ХОБЛ при декомпенсированном легочном сердце.

Мы оценили влияние базисной терапии ХОБЛ на состояние тромбоцитарного гемостаза и основных его регуляторов (табл. 4).

Таблица 4

Динамика агрегации тромбоцитов на фоне лечения ХОБЛ

Группы Индуцированная агрегация тромбоцитов (%)

обследованных адреналин коллаген

Здоровые (п=15) 50,9 ±6,1 63,1 ± 7,4

Больные ХОБЛ 91,5±ЗД* 107,1±8,4*

(п=100) 67,6±3,5** 75,6±2,5**

* - р<0,05 в сравнении со здоровыми; **- р<0,05 в сравнении с показателями до лечения. Здесь и далее в числителе показатели АТ до лечения, в знаменателе - после лечения.

В динамике стационарного лечения наблюдали снижение (в большинстве случаев - нормализацию) индуцированной адреналином и коллагеном агрегации тромбоцитов, нормализацию активности фактора Виллебранда. Вместе с тем уровень тромбоксана в ходе лечения ХОБЛ хотя и имел тенденцию к снижению, но сохранялся увеличенным (табл. 5).

Таблица 5

Динамика эндотелиально-тромбоцитарных маркеров на фоне лечения ХОБЛ

Группы ТхВ2, 6-keto-PgFla, vWF,

обследованных pg/ml pg/ml %

Здоровые (п=10) 12,8± 1,3 9,7 ±0,6 81,7 ±7,3

Больные ХОБЛ 39,5±4,3* 26,4±3,2* 119,8±6,7*

(п=60) 32,1±3,6* 22,1±2,5* 89,9±5,6

* - р<0,05 в сравнении со здоровыми; ** - р<0,05 в сравнении с показателями до лечения.

Были выявлены некоторые различия в динамике показателей тромбоцитарного гемостаза при различной тяжести хронической обструктивной болезни лёгких. Так, у больных III и IV стадий сохранялась относительно повышенная агрегация пластинок (табл. 6).

Таблица 6

Динамика агрегации тромбоцитов в ходе лечения в зависимости от стадии ХОБЛ ()

Группа обследованных Адреналиновая АТ(%) Коллагеновая АТ(%)

Здоровые (п=15) 50,9± 6,1 63,1 ± 7,4

ХОБЛ I стадия (п=22) 63,8±3,3 58,4 ±4,8 78,4±3,6 66,2 ±3,4

ХОБЛ II стадия (п=32) 91,0±6.1 * 67,0 ± 4,0** 97,5±5,7* 79,5 ±3,3*/**

ХОБЛ III стадия (п=33) 102,7±3,5* 72,6 ± 3,4*/** 124,8±4,1 * 84,2 ±3,9*/**

ХОБЛ IV стадия (п=13) 115,4±8.6* 74,7+5,8*/** 136,6±9,9* 86,0 ± 6,7*/**

* - р<0,05 в сравнении со здоровыми; ** - р<0,05 в сравнении с показателями до лечения.

Под влиянием лечения определялось снижение уровня тромбоксана В2 во всех группах больных с нормализацией показателя при II стадии и сохранением увеличенных значений при III и IV стадиях. Полученные результаты необходимо учитывать в связи с влиянием тромбоксана на активацию агрегации тромбоцитов, ремоделирование легочных сосудов и бронхоспазм.

Получены данные об улучшении под влиянием проводимой терапии сосудисто-тромбоцитарного гомеостаза в виде нормализации агрегационной активности тромбоцитов и снижения тромбоксана В2, активности фактора Виллебранда у активных курильщиков с ХОБЛ. Следует отметить, что большинство пациентов после проведения бесед сообщали о прекращении или уменьшении интенсивности курения. Не вызывает сомнения необходимость устойчивого отказа от курения, поскольку у активных курильщиков, в отличие от некурящих и пассивных курильщиков, после лечения сохранялся повышенный уровень фактора Виллебранда, свидетельствующий о более выраженном повреждении эндотелия.

Соотношение между ТхВ2 и 6-keto-PGFla, активность фактора Виллебранда у больных с гнойным бронхитом после лечения также оставались выше, чем при катаральном и субатрофическом.

Лечение в отношении воздействия на тромбоцитарный гемостаз было менее успешным в случаях ХОБЛ, осложненной декомпенсацией хронического лёгочного сердца: оставалась повышенной агрегация тромбоцитов, определялись более высокие, чем в случаях компенсированного лёгочного сердца, значения тромбоксана В2 и активности фактора Виллебранда. Эти данные необходимо учитывать при разработке стратегии лечения больных ХОБЛ.

Таким образом, определены особенности нарушений эндотелиальной регуляции тромбоцитарного звена гемостаза у

больных ХОБЛ, их вклад в прогрессирование процесса при различной тяжести заболевания, степени декомпенсации хронического лёгочного сердца, активном и пассивном курении, а также оценена динамика показателей под влиянием лечения при различных клинических вариантах ХОБЛ. Установлена взаимосвязь нарушений тромбоцитарного гемостаза и механизмов его регуляции с клиническими проявлениями ХОБЛ, обоснованы предпосылки к возникновению осложнений и предложены дополнительные диагностические, лечебные и профилактические подходы к ведению данной категории больных.

ВЫВОДЫ

1. У больных ХОБЛ, начиная со И стадии, определяется пропорциональное тяжести увеличение адреналин- и коллаген-индуцированной агрегации тромбоцитов. Выявлена прямая связь между степенью агрегации и наличием хронического легочного сердца, тяжестью его декомпенсации. У пациентов с хронической обструктивной болезнью легких I стадии уровень агрегации тромбоцитов не отличается от нормы.

2. Содержание тромбоксана В2 и активность фактора Виллебранда у больных ХОБЛ увеличены, особенно во 11-1У стадиях. При гнойном бронхите, декомпенсированном лёгочном сердце установлено изменение баланса прстаноидов за счет значительного увеличения уровня тромбоксана. Повышение агрегации тромбоцитов и уровня тромбоксана В2 определяется у больных ХОБЛ до появления клинико-инструментальных признаков хронического лёгочного сердца.

3. После лечения больных хронической обструктивной болезнью легких наблюдаются нормализация или снижение индуцированной адреналином и коллагеном агрегации тромбоцитов.

Сохранение повышенной агрегации определено после лечения в Ш-1У стадиях болезни, при хроническом легочном сердце в стадии декомпенсации.

4. Содержание тромбоксана В2 в крови больных ХОБЛ после лечения нормализовалось при II стадии и сохранялось увеличенным при НЫУ стадиях болезни. У пациентов с гнойным бронхитом после лечения определено наиболее высокое соотношение ТхВ2/6-ке1о-РОР1а и максимально высокая активность фактора Виллебранда. Хроническое лёгочное сердце, особенно в стадии декомпенсации, сопровождается сохранением у больных после лечения высокого уровня обоих простаноидов в крови и более высокими, чем при компенсированном процессе, уровнями тромбоксана и фактора Виллебранда.

5. Максимальные отклонения агрегации тромбоцитов и эндотелиально-тромбоцитарных маркеров выявлены в группе активных курильщиков; при текущем статусе курения их уровень не зависит от количества пачек-лет. После лечения активных курильщиков с ХОБЛ сохраняется повышенной активность фактора Виллебранда. Несмотря на более низкий средний индекс курильщика, женщины имеют сопоставимые с мужчинами нарушения тромбоцитарного гемостаза.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

■ Включить в алгоритм обследования больных хронической обструктивной болезнью лёгких определение адреналин- и коллаген-индуцированной агрегации тромбоцитов, содержания тромбоксана В2 и активности фактора Виллебранда в крови.

■ Отклонения регуляторов тромбоцитарного гемостаза (тромбоксана В2 и фактора Виллебранда), даже минимальные, использовать для диагностики ХОБЛ I стадии.

■ Повышенные значения агрегации тромбоцитов, тромбоксана В2 и фактора Виллебранда при ХОБЛ использовать в качестве маркёров обострения заболевания.

■ Осуществлять дезагрегационную и простаноид-модифицирующую терапию в следующих группах ХОБЛ:

- III-IV стадии болезни;

- гнойный бронхит;

- активные курильщики.

РАБОТЫ, ОПУБЛИКОВАННЫЕ ПО ТЕМЕ ДИССЕРТАЦИИ:

1. Лиханос, О.В. Вазоактивные простаноиды и фактор Виллебранда у пациентов с хронической обструктивной болезнью легких / О.В. Лиханос, A.B. Ягода // Медицинский вестник Северного Кавказа.- № 2 (18). - 2010. - С. 77-78.

2. Лиханос, О.В. Особенности тромбоцитарного гемостаза у больных хроническим обструктивным бронхитом / О.В. Лиханос // XII итоговая (межрегиональная) науч. конф. молодых ученых и студентов: тез. докл. / СтГМА. - Ставрополь, 2004. - С. 376.

3. Лиханос, О.В. Факторы риска развития хронической обструктивной болезни легких / О.В. Лиханос // XII итоговая (межрегиональная) науч. конф. молодых ученых и студентов: тез. докл. / СтГМА. - Ставрополь, 2005. - С. 474.

4. Лиханос, О.В. Роль спирографии в диагностике хронической обструктивной болезни легких / О.В. Лиханос // XII итоговая (межрегиональная) науч. конф. молодых ученых и студентов: тез. докл. / СтГМА. - Ставрополь, 2005. - С. 475.

5. Лиханос, O.B. Уровень тромбоксана В2 и 6-ketoPgF)a при оценке гемостаза у пациентов с ХОБЛ / О.В. Лиханос, Н.В. Гаспарян, Т.Ф. Лиханос // XIII итоговая (межрегиональная) науч. конф. молодых ученых и студентов: тез. докл. / СтГМА. - Ставрополь, 2006. - С.362.

6. Лиханос, О.В. Особенности тромбоцитарного гемостаза у пациентов с хроническим легочным сердцем при хронической обструктивной болезни легких / О.В. Лиханос, Н.В. Гаспарян, И.Б. Павлова // XIV итоговая (межрегиональной) науч. конф. молодых ученых и студентов: тез. докл. / СтГМА. - Ставрополь, 2006. - С. 364.

7. Лиханос, О.В. Агрегация тромбоцитов при хронической обструктивной болезни легких до и после лечения / О.В. Лиханос // XV итоговая (межрегиональной) науч. конф. молодых ученых и студентов: тез. докл. // СтГМА. - Ставрополь, 2007. - С.449.

8. Лиханос, О.В. Содержание вазоактивных простаноидов в крови у больных ХОБЛ / О.В. Лиханос // XV итоговая (межрегиональной) науч. конф. молодых ученых и студентов: тез. докл. / СтГМА. - Ставрополь, 2007. - С. 450.

9. Ягода, A.B. Тромбоксан-простациклиновый баланс у больных с сердечной недостаточностью на фоне инфицирования вирусами В и С / A.B. Ягода, И.А. Знаменская, О.В. Лиханос // Рос. журн. гастроэнтерол., гепатол., колопроктол. - 2007. - № 1С.99.

10. Лиханос, О.В. Агрегация тромбоцитов у больных хронической обструктивной болезнью легких / О.В. Лиханос // Человек и лекарство: материалы XIV Рос. нац. конгресса / Москва, 2007.-С.398.

11. Лиханос, О.В. Вазоактивные простаноиды при хронической обструктивной болезни легких / О.В. Лиханос // Человек и лекарство: материалы XIV Рос. нац. конгресса / Москва, 2007. - С.399.

СПИСОК ИСПОЛЬЗОВАННЫХ СОКРАЩЕНИЙ

АТ - агрегация тромбоцитов

ИК - индекс курения

ХЛС — хроническое лёгочное сердце

ХОБЛ - хроническая обструктивная болезнь лёгких

ТхВ2 - тромбоксан В2

- фактор Виллебранда

— 6-кето-простагландин Г1а

ЛИХАНОС Ольга Викторовна

АВТОРЕФЕРАТ

диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

Сдано в набор 14.02.11. Подписано в печать 14.02.11. Формат 60x84 716 Бумага типогр. № 2. Печать офсетная. Гарнитура офсетная. Усл. печ. 1,0. Уч.-изд. л. 1,2. Заказ 2004. Тираж 100 экз.

ГНУ СНИЖК цех оперативной полиграфии 355017, г. Ставрополь, пер. Зоотехнический, 15.

Актуальность проблемы

Хроническая обструктивная болезнь лёгких является одной из ведущих причин летальности в мире. Более того, прогнозируется увеличение заболеваемости ХОБЛ и смертности от неё в ближайшие десятилетия [143].

Современная модель распространенности ХОБЛ включает как мужчин, так и женщин, а табакокурение и экологическое неблагополучие модифицировали возрастную структуру больных [102, 140, 179], что обусловливает не только медицинскую, но и высокую социальную значимость ХОБЛ.

Существующие лечебные и профилактические мероприятия ХОБЛ не позволяют достаточно эффективно предупредить снижение функции лёгких [39]. Трудности в лечении этих больных обусловлены множеством и сложностью взаимодействия патогенетических механизмов. Поэтому изучение факторов риска и путей снижения их воздействия на бронхолёгочный аппарат человека, определение молекулярных и клеточных механизмов развития ХОБЛ остаются важной областью научных исследований, направленных на разработку более эффективных методов лечения.

Принимая во внимание факт, что тромбоциты могут непосредственно влиять на хронический воспалительный процесс [178], представляет интерес патогенетическая концепция роли нарушений тромбоцитарного гемостаза и механизмов его регуляции в развитии и прогрессировании ХОБЛ.

Состояние сосудисто-тромбоцитарного гомеостаза при ХОБЛ в литературе освещено недостаточно. Сообщается о повышении активности свёртывающей и снижении противосвёртывающей систем крови у больных ХОБЛ при формировании хронического лёгочного сердца [51]. В единичных исследованиях представлены сведения о роли эндотелиальной дисфункции в патогенезе лёгочной гипертензии при ХОБЛ [58]. Работы, посвященные нарушению вазорегулирующей и антитромбогенной функции эндотелия у больных ХОБЛ без лёгочной гипертензии, практически отсутствуют.

Многие патогенетические аспекты тромбоцитарного гемостаза и механизмов его регуляции у больных ХОБЛ при различной тяжести заболевания, активном и пассивном курении, степени декомпенсации хронического лёгочного сердца, наличии бронхоэктазов остаются не изученными. Недостаточно данных и о динамике показателей тромбоцитарного гемостаза под влиянием базисной терапии ХОБЛ. Отсутствуют четкие алгоритмы диагностики нарушений сосудисто-тромбоцитарного гемостаза у данной категории больных.

Выявление особенностей регуляторных механизмов тромбоцитарного гемостаза у больных ХОБЛ представляет несомненный теоретический и практический интерес, так как позволит, с одной стороны, установить их взаимосвязь с клиническими проявлениями и таким образом прогнозировать возникновение и развитие осложнений, а, с другой — разработать дополнительные диагностические, лечебные и профилактические подходы к ведению данной категории больных.

Цель исследования

Провести клинико-патогенетическую оценку нарушений агрегации тромбоцитов и некоторых механизмов её регуляции у больных хронической обструктивной болезнью лёгких.

Задачи исследования:

1. Определить характер и частоту индуцированной адреналином и коллагеном дезагрегации тромбоцитов у больных ХОБЛ.

2. Изучить у пациентов с ХОБЛ сывороточное содержание основных регуляторов активности тромбоцитов — простаноидов (тромбоксана В2, 6-кето-простагландина Fia) и фактора Виллебранда.

3. Установить степень выраженности эндотелиально-тромбоцитарных нарушений при различных клинико-инструментальных показателях ХОБЛ.

4. Оценить динамику агрегации тромбоцитов, сывороточных уровней тромбоксана В2, 6-кето-простагландина Fi« и активности фактора Виллебранда под влиянием базисной терапии.

5. Охарактеризовать особенности тромбоцитарного гемостаза у курильщиков с хронической обструктивной болезнью лёгких.

Научная новизна работы

Впервые проведено комплексное изучение агрегационной функции тромбоцитов и состояния биологически активных систем эндогенной регуляции активности тромбоцитов — тромбоксана В2, 6-кето-простагландина Fla, фактора Виллебранда в большой группе больных с различными клинико-инструментальными характеристиками ХОБЛ. Впервые установлено, что при ХОБЛ II, III и IV стадиях, наряду с увеличенной пропорционально тяжести заболевания адреналин- и коллаген-индуцированной агрегацией тромбоцитов, имеется повышение уровня тромбоксана В2 и активности фактора Виллебранда, характеризующее наличие у больных ХОБЛ эндотелиально-тромбоцитарной дисфункции, в том числе в сроки, опережающие развитие лёгочной гипертензии. Впервые показано, что наиболее выраженные изменения баланса простаноидов-антагонистов присущи ХОБЛ, осложнённой гнойным бронхитом и декомпенсацией хронического лёгочного сердца. Впервые продемонстрировано сохранение под влиянием базисной терапии ХОБЛ высокого уровня тромбоксана В2 при III и IV стадиях. Впервые показано, что при гнойном бронхите и декомпенсированном лёгочном сердце базисная терапия ХОБЛ не оказывает существенного воздействия на эндотелиально-тромбоцитарную функцию. Впервые выявлено, что сопоставимые с таковыми у мужчин нарушения тромбоцитарного гемостаза у женщин возникают при существенно более низком индексе курильщика, а в группе активных курильщиков максимальные отклонения агрегации тромбоцитов и эндотелиально-тромбоцитарных маркеров при текущем статусе курения не зависят от количества пачек/лет.

Основные положения диссертации, выносимые на защиту:

- увеличение адреналин- и коллаген-индуцированной агрегации тромбоцитов, сывороточного уровня тромбоксана В2, активности фактора Виллебранда пропорционально тяжести ХОБЛ;

- максимальные нарушения в регуляции тромбоцитарного гемостаза у больных ХОБЛ при наличии гнойного бронхита, активного табакокурения, декомпенсированного хронического лёгочного сердца;

- более раннее развитие нарушений тромбоцитарного гемостаза при активном курении у женщин по сравнению с мужчинами;

- сохранение эндотелиально-тромбоцитарной дисфункции на фоне базисной терапии ХОБЛ в случаях III и IV стадий заболевания, гнойного бронхита, активного табакокурения;

- возможность использования показателей агрегации тромбоцитов и регуляторов тромбоцитарного гемостаза для ранней диагностики ХОБЛ и в качестве маркёров обострения;

- выделение групп больных ХОБЛ, имеющих показания к дезагрегационной и простаноид-модифицирующей терапии.

Научно-практическая значимость работы

Наличие взаимосвязи показателей эндотелиально-тромбоцитарной функции с рядом клинико-инструментальных характеристик ХОБЛ может быть использовано для целей диагностики (в том числе ранней), дифференциального диагноза и оценки риска сосудистых осложнений. Включение в алгоритм обследования больных ХОБЛ определения агрегации тромбоцитов, уровня простаноидов и фактора Виллебранда позволит оценивать тяжесть нарушений тромбоцитарного гемостаза, осуществлять диагностику и мониторирование обострений. Факт сохранения эндотелиально-тромбоцитарной дисфункции под влиянием базисной терапии ХОБЛ обусловливает необходимости использования дезагрегационной и простаноид-модифицирующей терапии в группах ХОБЛ Ш-1У стадии болезни, при декомпенсированном хроническом лёгочном сердце, гнойном бронхите, текущем статусе активного курения.

Практическое использование полученных результатов

Результаты исследования внедрены в практику работы терапевтического отделения ГУЗ «Ставропольский краевой клинический центр специализированных видов медицинской помощи», пульмонологического отделения МУЗ «4-я городская больница», терапевтического отделения МУЗ «2-я городская клиническая больница» г.Ставрополя. Итоговые материалы диссертационной работы используются в лекциях и на практических занятиях со студентами, клиническими ординаторами, аспирантами кафедр внутренних болезней №1 с курсом физиотерапии, пропедевтики внутренних болезней, внутренних болезней педиатрического и стоматологического факультетов Ставропольской государственной медицинской академии.

Личный вклад автора в исследование

Автор самостоятельно провела подробный анализ литературы, охватывающий современные представления о проблеме хронической обструктивной болезни лёгких. Курировала больных в течение всего времени наблюдения, участвовала в проведении всех лабораторных и инструментальных исследований. Результаты исследований зафиксированы в индивидуальных картах больных. Полученные данные обработаны лично автором с использованием статистических методов.

Публикации и апробация работы

По теме диссертации опубликовано 11 научных работ, в том числе 1 журнальная статья в издании, рекомендованном ВАК Минобрнауки РФ для публикации результатов кандидатских диссертаций: «Медицинский вестник Северного Кавказа» (2010).

Основные положения диссертационной работы доложены и обсуждены на XII, XIII, XIV, XV итоговых (межрегиональных) научных конференциях молодых ученых и студентов (Ставрополь, 2004, 2005, 2006, 2007), XIV Российском национальном конгрессе «Человек и лекарство» (Москва, 2007). Апробация работы проведена на совместном заседании кафедр внутренних болезней №1 с курсом физиотерапии и поликлинической терапии Ставропольской государственной медицинской академии (2010). и

выводы

1.У больных ХОБЛ, начиная со II стадии, определяется пропорциональное тяжести увеличение адреналин- и коллаген-индуцированной агрегации тромбоцитов. Выявлена прямая связь между степенью агрегации и наличием хронического легочного сердца, тяжестью его декомпенсации. У пациентов с хронической обструктивной болезнью легких I стадии уровень агрегации тромбоцитов не отличается от нормы.

2. Содержание тромбоксана В2 и активность фактора Виллебранда у больных ХОБЛ увеличены, особенно во П-1У стадиях. При гнойном бронхите, декомпенсированном лёгочном сердце установлено изменение баланса прстаноидов за счет значительного увеличения уровня тромбоксана. Повышение агрегации тромбоцитов и уровня тромбоксана В2 определяется у больных ХОБЛ до появления клинико-инструментальных признаков хронического лёгочного сердца.

3. После лечения больных хронической обструктивной болезнью легких наблюдаются нормализация или снижение индуцированной адреналином и коллагеном агрегации тромбоцитов. Сохранение повышенной агрегации определено после лечения в Ш-ГУ стадиях болезни, при хроническом легочном сердце в стадии декомпенсации.

4. Содержание тромбоксана В2 в крови больных ХОБЛ после лечения нормализовалось при II стадии и сохранялось увеличенным при 1Н-1У стадиях болезни. У пациентов с гнойным бронхитом после лечения определено наиболее высокое соотношение ТхВ2/6-кеи)-РОр1а и максимально высокая активность фактора Виллебранда. Хроническое лёгочное сердце, особенно в стадии декомпенсации, сопровождается сохранением у больных после лечения высокого уровня обоих простаноидов в крови и более высокими, чем при компенсированном процессе, уровнями тромбоксана и фактора Виллебранда.

5. Максимальные отклонения агрегации тромбоцитов и эндотелиально-тромбоцитарных маркеров выявлены в группе активных курильщиков; при текущем статусе курения их уровень не зависит от количества пачек-лет. После лечения активных курильщиков с ХОБЛ сохраняется повышенной активность фактора Виллебранда. Несмотря на более низкий средний индекс курильщика, женщины имеют сопоставимые с мужчинами нарушения тромбоцитарного гемостаза.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

Включить в алгоритм обследования больных хронической обструктивной болезнью лёгких определение адреналин- и коллаген-индуцированной агрегации тромбоцитов, содержания тромбоксана В2 и активности фактора Виллебранда в крови.

Отклонения регуляторов тромбоцитарного гемостаза (тромбоксана В2 и фактора Виллебранда), даже минимальные, использовать для диагностики ХОБЛ I стадии.

Повышенные значения агрегации тромбоцитов, тромбоксана В2 и фактора Виллебранда при ХОБЛ использовать в качестве маркёров обострения заболевания.

Осуществлять дезагрегационную и простаноид-модифицирующую терапию в следующих группах ХОБЛ:

- Ш-1У стадии болезни;

- гнойный бронхит;

- активные курильщики.