Патогенетические обоснования стратегии и тактики лечения миастении

Щербакова, Наталья Ивановна

Диссертации по медицине → Патологическая физиология

Автореферат и диссертация по медицине (14.00.16) на тему:Патогенетические обоснования стратегии и тактики лечения миастении

ДИССЕРТАЦИЯ

АВТОРЕФЕРАТ

Щербакова, Наталья Ивановна Москва 2008 г.

Ученая степень: доктора медицинских наук

ВАК РФ: 14.00.16

Автореферат диссертации по медицине на тему Патогенетические обоснования стратегии и тактики лечения миастении

На правах рукописи

ЩЕРБАКОВА НАТАЛЬЯ ИВАНОВНА

□□3 168502

ПАТОГЕНЕТИЧЕСКИЕ ОБОСНОВАНИЯ СТРАТЕГИИ И ТАКТИКИ ЛЕЧЕНИЯ МИАСТЕНИИ

14 00 16 - патологическая физиология 14 00 13 - нервные болезни

Автореферат диссертации на соискание ученой степени доктора медицинских наук

о 6 1.1.4.1

МОСКВА - ?П07

003168582

Работа выполнена в Отделе нервно-мышечной патологии человека ГУ Научно-исследовательского института общей патологии и патофизиологии Российской АМН. Научный консультант:

доктор медицинских наук, профессор А Г Санадзе

Официальные оппоненты:

доктор медицинских наук, профессор, член-корреспондент РАМН

доктор медицинских наук, профессор

доктор медицинских наук

В К Решетняк

А Н Бойко С С Никитин

Ведущее учреждение:

Московская медицинская академия им ИМ Сеченова

Автореферат разослан " " 2007 г

Защита диссертации состоится #^20(/г в /А на заседании Диссертационного совета Д 001.003 01 при Научно-исследовательском институте общей патологии и патофизиологии РАМН по адресу 125315, Москва, Балтийская ул , 8

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке института

Ученый секретарь Диссертационного совета кандидат медицинских наук

ЛН Скуратовская

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

Актуальность проблемы

Миастения является классическим аутоиммунным заболеванием, в основе патогенеза которого лежит аутоиммунный процесс, направленный против никотинового ацетилхолинового рецептора постсинаптической мембраны мышцы (Гехт Б M и др., 2003; Санадзе А Г и др , 2003, Lindstrom J M 2000, Vincent A et al, 2000; 2006; Conti-Fine B.M, Kaminski H J, 2006)

В настоящее время получен целый ряд доказательств патогенетической неоднородности заболевания Это связано с разнообразием антигенных «мишеней» нервно-мышечного синапса (Санадзе А Г и др, 2006, Farrugia M E-, Swingler R J, 2002, Vmcent A. et al, 2005, 2006, Shigemoto К et al, 2006; Jha S. et al, 2006, Farrugia ME et al, 2005; 2007), вовлечением в патологический процесс белковых структур мышцы, нейрональных холинорецепторов и ионных каналов аксона (Санадзе А Г и др , 2003, 2006; Сиднев Д В. и др , 2003, Aarli JA et al., 1998, Mygland A et al, 2000, Skeie G O et al, 2003, Vermno S. et al., 1999, 2004, Romi F et al, 2005, 2006), различиями эффекторных воздействий аутоантител, вызывающих не только дефицит рецепторов ацетилхолина на постсинаптической мембране, но и поражение функциональных свойств ионных каналов рецепторов (Whiting Р J et al., 1983; Vernet-der Garabedian В. et al, 1986, Pachner A.R. et al, 1989, Schonbeck S , 1990, Нага H et al., 1993; Conti-Fine В M, Kaminski HJ, 2006), наличием или отсутствием патологии тимуса (Ветшев ПС и др , 1998, 2003, Кузин M И, Гехт Б M, 1996, Харченко В П и др , 1998; Farrugia ME et al, 2002, Gajdos P, 2004, Leite MI et al, 2005).

Современные представления о патогенезе миастении раскрывают новые патофизиологические механизмы, через которые может осуществляться целенаправленная коррекция синаптической передачи (Гиниатуллин Р А, Швецов А Б , 1992, Гиниатуллин Р А, Талантова M В , 1995, Giniatullin R А, Sokolova ЕМ, 1998; Gmiatullin RA et al, 1997; 2001, 2005), открывают перспективы для регулирования эффективности иммуносупрессивных методов лечения (Bouzat С , Barrantes F J., 1996; Engel A G et al, 2000, Vincent A, 2000, Punga A R., 2006).

Тем не менее, несмотря на успехи, достигнутые в изучении патогенеза заболевания, существенных изменений в подходах к стратегии и тактике ведения больных миастенией за последний период времени не наблюдается До сих пор заболевание лечится по стандартам, разработанным более 20 лет назад (Гехт Б M и др , 1975, 1978; 1982, Коломенская Е А и др , 1983; Лобзин ВС и др , 1984, Шагал Д И, и др , 1985; Oosterhuis H, 1984, Grob D et al, 1981; 1987, Newson-Davis J , 1988) Это, фактически, обрекает всех больных с диагнозом «генерализованная миастения» на пожизненный прием антихолинэстеразных средств, обязательное проведение тим(тимом)эктомии,

не всегда оправданное многолетнее лечение глюкокортикоидными стероидами и цитостатическими препаратами При этом длительное применение антихолинэстеразных препаратов приводит к поражению ионных каналов ацетилхолиновых рецепторов с развитием их десенситизации (Maselli R А, Leung С, 1993), а также вызывает дегенеративные изменения пре- и постсинаптической мембраны (Ward M.D. et al., 1975, Kawabuchi M et al, 1976; Hudson CS et al., 1978) Кроме того, выделены группы больных миастенией, важной клинической особенностью которых является недостаточный и даже негативный эффект на антихолинэстеразные препараты (Evoli A et al, 2003; Sanders D et al., 2003; Newsom-Davis J , 2005, Nemoto Y et al, 2005, Punga R.A. et al, 2006).

Высокие дозы глюкокортикоидных стероидов воздействуют на ацетилхолиновый рецептор постсинаптической мембраны по механизму неконкурентного ингибирования, поражая проводимость ионных каналов, оказывая непосредственный десенситизирующий эффект (Bouzat С., Barrantes F J , 1996) Вероятно, что именно этот механизм лежит в основе описанного рядом авторов ухудшения течения заболевания на ранних этапах лечения глюкокортикоидными препаратами (Щербакова Н И, 2001, Санадзе А Г. и др, 2005; Mann J.D et al., 1976, Dengler R. et al., 1979, Johns T R., 1987, SchneiderGold С et al, 2005)

В последние годы - все больше сообщений об отсутствии патологии тимуса и неэффективности тимэктомии в отдельных клинических группах миастении, выделяют «тимус-независимые» формы заболевания (Farrugia М Е et al, 2002, Sanders DВ. et al ,2003; Gajdos P, 2004, Leite MI et al, 2005) Bee чаще докладывается о случаях развившихся после удаления тимуса тяжелых аутоиммунных заболеваний - системной красной волчанки, тромбоцитопенической пурпуры, панцитопении с тяжелым иммунодефицитом, хронической аутоиммунной аллопеции (Fujiu К et al, 2004, Iwadate Н et al, 2006, Couderc A L. et al, 2006; Gonlugur U et al, 2006)

Кроме того, около 20% пациентов не отвечают на традиционно используемые виды лечения, составляя резистентную группу (Кузин МИ, Гехт Б М, 1996, Evoli А, 1996, Aarli J A et al., 2003)

Весьма вероятно, что устойчивость к лечению различных групп больных обусловлена особенностью патогенеза миастении и связана не только с наличием определенного типа иммунного ответа, но и с особенностями нарушения нервно-мышечной передачи. В этой связи использование электрофизиологических методов исследования является важным подспорьем для оценки эффективности лечения различных клинических форм миастении Важно подчеркнуть то обстоятельство, что до настоящего времени мало изученными остаются механизмы поражения нервно-мышечной передачи у больных с различными клиническими формами заболевания Так, не уточнена патофизиологическая природа так называемой «миастенической миопатии» у больных миастенией с поздним началом

заболевания и серонегативной миастенией, а также особенности поражения синапса в период развития разных типов миастенических кризов.

Таким образом, правомочно предположить, что под диагнозом миастения в настоящее время скрываются неоднородные группы больных, отличающиеся не только иммунологическими аспектами болезни, но и особенностями патофизиологических механизмов нарушений нервно-мышечной передачи, что обусловливает необходимость поиска новых патогенетических подходов к стратегии и тактике лечения заболевания

Актуальность проблемы определяется самым весомым аргументом - за последние 50 лет рост заболеваемости миастенией прогрессивно увеличивается с 3,1 до 14,2 - 20,3 на 100,000 населения (Beekman R et al 1997; Kalb В et al, 2002, Mantegazza R, 2003; Phillips LH, 2003, 2004, Sommer F E , 2005, Pekmezovic T et al, 2006)

Целью исследования явилось изучение патофизиологических механизмов поражения отдельных звеньев нервно-мышечной передачи и определение тактической целесообразности применения современных методов патогенетической терапии больным с различными клиническими формами миастении на отдельных этапах лечения

Задачи исследования:

1 Изучить особенности нарушений нервно-мышечной передачи у больных с различными клиническими формами миастении

2 Сопоставить клинические и электрофизиологические характеристики двигательных расстройств с титром антител к ацетилхолиновому рецептору и уровнем антител к титану

3 Изучить особенности обратимости нарушений нервно-мышечной передачи у больных с различными клиническими формами миастении на фоне коррекции синаптического блока введением антихолинэстеразных препаратов

4 На основании оценки динамики клинических и электрофизиологических показателей определить целесообразность использования тех или иных методов патогенетического лечения у больных с различными клиническими формами миастении.

5 Изучить эффекты тим(тимом)эктомии и выявить клинические и электрофизиологические критерии прогноза ее эффективности у больных с различными клиническими формами миастении

6 Исследовать механизмы поражения нервно-мышечных синапсов у больных миастенией, резистентных к отдельным видам патогенетического лечения, и разработать стратегию и тактику их ведения.

7 Изучить особенности нарушений нервно-мышечной передачи в период миастенического криза и определить тактику ведения больных при неотложных состояниях

Научная новизна работы.

Впервые детальное изучение особенностей нарушений нервно-мышечной передачи у больных миастенией и их сопоставление с клиническими и иммунологическими характеристиками позволило выявить три типа патологии нервно-мышечного синапса В основе первого типа -лежит дефицит рецепторов ацетилхолина на постсинаптической мембране, второй - предполагает дополнительное вовлечение в патологический процесс пре- синапса с поражением регуляторных механизмов секреции медиатора, а также патологию мышечного субстрата с развитием «миастенической» миопатии, третий - проявляется преобладанием нарушений функциональных свойств ионных каналов ацетилхолиновых рецепторов над их дефицитом на постсинаптической мембране

Впервые установлена патогенетическая связь между типами патологии синапса, особенностями иммунного ответа и принадлежностью к определенной клинической форме миастении Показано, что первый тип патологии синапса выявляется у пациентов с генерализованной миастенией без тимомы с началом заболевания в молодом возрасте Второй тип - у больных генерализованной миастенией, сочетающейся с тимомой и другими новообразованиями, а также у пациентов с туловищными формами без тимомы Третий - при кранио-бульбарных формах без тимомы В сыворотке больных с первым и вторым типом обнаруживаются антитела к ацетилхолиновым рецепторам (серопозитивная миастения) При втором типе - дополнительно увеличен уровень антител к мышечному белку титину. У больных с третьим типом антитела к ацетилхолиновым рецепторам и титину не выявляются (серонегативная миастения), при этом обнаруживаются высокие титры антител к специфической мышечной тирозинкиназе

Впервые на основании отсутствия антител к ацетилхолиновому рецептору, особенностей изменений параметров М-ответа, схожести электрофизиологических феноменов и характера реагирования на антихолинэстеразные препараты у пациентов с миастенией и врожденным миастеническим синдромом «медленного канала» получены патофизиологические доказательства поражения функциональных свойств ионных каналов рецепторов у больных серонегативной миастенией Впервые разработана техника регистрации повторных М-ответов, которая позволяет косвенно судить о функциональном состоянии ионных каналов ацетилхолиновых рецепторов у больных миастенией

Впервые показано важное клиническое значение выявления электрофизиологического феномена «врабатывания» в диагностике паранеопластической миастении миастении, сочетающейся с тимомой и другими новообразованиями нетимусной этиологии.

Впервые показаны механизмы развития «острого» дефицита нервно-мышечной передачи в период дыхательных кризов, обусловленные трансформацией «недеполяризующего» типа блока нервно-мышечной передачи, в «деполяризующий». Впервые разработана методика ранней диагностики дыхательных нарушений у больных миастений и выявлены электрофизиологические критерии угрозы развития миастенических кризов

Впервые разработана тактика лечения циклоспоринами резистентных больных миастенией Впервые показана эффективность «малых» доз человеческих иммуноглобулинов в у больных миастенией в период развития миастенических кризов

Впервые разработана тактическая целесообразность применения различных методов патогенетического лечения у больных с разными клиническими формами (типами) миастении На основании клинического, электрофизиологического и иммунологического исследований патофизиологически обоснованы показания и противопоказания к проведению того или иного метода консервативного и оперативного лечения

Теоретическая и практическая значимость работы.

при низкой активности ацетилхолинэстеразы в условиях ее ингибирования антихолинэстразными препаратами у больных миастенией рассмотренный нами способ устранения свободного медиатора в синаптической щели за счет его высокоаффинного связывания с десенситизированными холиноредепторами может стать ведущим механизмом, ограничивающим избыточную длительность синаптического сигнала в условиях высокого уровня надежности квантовой секреции ацетилхолина Именно этот фактор надежности, обеспечивающий в норме выделение значительного большего, чем необходимо количества медиатора и предполагающий наличие заведомого большего числа рецепторов, в условиях патологии, связанной с дефицитом рецепторов или нарушением их функционального состояния является тем дизрегуляторным звеном, которое приводит к формированию десенситизадионного (деполяризирующего) типа блока. Возникновение этого типа блока нервно-мышечной передачи указывает на определенный риск применения препаратов, изменяющих функциональное состояние ионных каналов ацетилхолиновых рецепторов (антихолинэстеразные и глкжокортикоидные препараты) в связи с опасностью развития десенситизации рецепторов Изучение особенностей нарушения нервно-мышечной передачи в период кризов у больных серопозитивной и серонегативной формами миастении выявило общие закономерности поражения синапса в «острый» период, не связанные с дефицитом холинорецепторов на постсинаптической мембране, но обусловленные нарушением функциональных свойств их ионных каналов с развитием десенситизации. Это направляет тактику ведения кризов не по пути активной иммуносупрессии, а на восстановление функциональной полноценности ионных каналов ацетилхолиновых рецепторов (отмена антихолинэстеразных и стабильная доза глюкокортикоидных препаратов на фоне ИВЛ, введение человеческого иммуноглобулина в и плазмаферез)

Полученные данные позволяют сформулировать концепцию постсинаптической пластичности нервно-мышечного синапса, в основе которой лежат кратковременные и долговременные переходы ацетилхолинового рецептора в различные кинетические состояния под влиянием самого ацетилхолина, аутоантител, медикаментозных препаратов, что в итоге приводит к приспособлению синаптического аппарата к патологическим условиям функционирования при миастении и определяет клиническое течение заболевания

пресинаптических антигенных «мишеней», и указывает на зависимость работы нервно-мышечного синапса от его энергетического метаболизма Обнаружение пресинаптических феноменов нарушения выделения медиатора (снижение М-ответа и его патологическое увеличение в период постактивационного или посттетанического облегчения выделения медиатора), определяет патогенетическую целесообразность применения лекарственных препаратов, облегчающих секрецию ацетилхолина (глюкокортикоидные стероиды, 3-4 диаминопиридины, нейромидин, препараты кальция)

Ретроспективный анализ эффективности тимэктомии показал отсутствие патогенетических обоснований для этого вида лечения у больных с серонегативной миастенией

Практическая значимость работы связана с созданием представления о неоднородности миастении как болезни, приведением клинических, электрофизиологических и иммунологических доказательств этого положения И, наконец, самое главное предпринята попытка изменить стереотип суждений о патогенезе и лечении заболевания Результаты исследования легли в основу выделения дифференциально-диагностических критериев различных клинических форм (типов) миастении, которые и определили тактическую целесообразность применения того или иного вида лечения в разных категориях больных на отдельных этапах стратегического лечения болезни

Основные положения, выносимые на защиту;

1 Различные типы патологии синапса у больных миастенией отражают патогенетическую неоднородность заболевания и определяют его клиническое многообразие

2. Патогенетическая целесообразность проведения отдельных видов лечения миастении определяется совокупностью клинических, электрофизиологических и иммунологических характеристик различных типов патологии синапса

3. В основе формирования резистентных к патогенетической терапии форм миастении лежит вовлечение дополнительных пре- и постсинаптических механизмов поражения синапсов, нарушения механизмов ауторегуляции секреции медиатора из терминален аксонов и поражение катионной проводимости ионных каналов ацетилхолиновых рецепторов постсинаптической мембраны

4 Патогенез неотложных состояний при миастении обусловлен поражением функции ионных каналов ацетилхолиновых рецепторов с развитием их десенситизации к медиатору, которая может быть вызвана как спецификой аутоиммунного поражения рецепторов антителами, так и

непосредственным воздействием на ионные каналы препаратов, используемых в лечении заболевания.

Апробация работы. Материалы диссертации доложены на 9-м Всероссийском съезде неврологов (Ярославль, 2006), межлабораторных конференциях сотрудников лабораторий ГУ НИИ ОПП РАМН (Москва, 2005, 2006,2007).

Публикации; по материалам диссертации опубликовано 30 работ.

Объем и структура диссертации Диссертация состоит из введения, обзора литературы, главы с изложением материалов и методов, 7 глав собственных исследований, обсуждения, выводов и списка литературы. Диссертация изложена на 329 страницах машинописного текста, иллюстрирована 67 рисунками и 19 таблицами. Библиография включает в себя 501 источник литературы, из них 56 - отечественных и 445 - зарубежных авторов.

МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

Обследование пациентов и контрольных лиц проводилось в Центре нервно-мышечной патологии НИИ общей патологии и патофизиологии РАМН и неврологических отделениях ЦКБ МПС России.

Группу исследования составили 422 больных миастенией в возрасте от 2,5 до 80 лет (средний возраст, 37,1 ± 20,5 лет, M ± 5), наблюдавшихся во Всероссийском Миастеническом центре НИИ ОП и ПФ РАМН с 1997 по 2007 гг Количество женщин преобладало над мужчинами в 3 раза Приобретенная аутоиммунная миастения наблюдалась у 401 пациента, врожденные миастенические синдромы в 21 случаях. Тимома обнаруживалась у 57 больных (14,2%)

Электромиографически использовался метод непрямой ритмической супрамаксимальной стимуляции мышцы с регистрацией М-ответа поверхностными электродами (декремент-тест) Ритмическая стимуляция мышц проводилась на отечественном приборе "Нейромиан - МЕДИКОМ" производства России (Таганрог) Обследовано 1082 мышцы. Электромиографическое обследование проводилось в клинически пораженных мышцах у каждого пациента. При выраженной мимической слабости и «гнусавости» исследовались мышцы, иннервируемые лицевым нервом (m orbicularis oculi, m orbiculans oris, m nasalis), при нарушениях функции мышц, удерживающих нижнюю челюсть, и жалобах на затруднения жевания - m digastricus (n tngemenus), при слабости мышц шеи - ш trapezius (n accessorius), при выраженной слабости в проксимальных отделах рук - ш deltoideus (n.axillans), m.tnceps brachii и m anconeus (n.radialis), при снижении силы в кистях рук - m abductor digiti minimi (n ulnans)

Сила мышцы опредепялась по шестибалльной шкале Изучение функционального состояния нервно-мышечной передачи оценивалось по

следующим параметрам: амплитуде негативной фазы М-ответа в ответ на одиночный супрамаксимальный стимул (мВ); величине декремента амплитуды М-ответа при стимуляции мышцы частотой 3 имп/с по отношению 5-го М-ответа к 1-му (в %); изменению амплитуды М-ответа при стимуляции частотой 3 имп/с через 2 с после окончания тетанической серии или максимального произвольного усилия (в течение 10 с) (посттетаническое или постактивационное облегчение) по отношению к исходному М-ответу и 5-го М-ответа к 1-му (в абсолютных величинах и в %); изменению амплитуды М-ответа в серии из 5 импульсов при стимуляции частотой 3 имп/с через 3 мин. после окончания тетанической серии или максимального произвольного усилия (посттетаническое или постактивационное истощение) - по отношению к исходному М-ответу и 5-го М-ответа к 1-му (в абсолютных величинах и в %); изменению амплитуды М-ответа и декремента амплитуды М-ответа после подкожного введения адекватной дозы прозерина по отношению к исходному М-ответу и 5-го М-ответа к 1 -му (в абсолютных величинах и в %).

Для объективизации нарушений дыхания у больных миастенией была разработана методика изучения нервно-мышечной передачи в диафрагме с использованием данных, взятых из литературных источников (М5ег А., й а1., 1992;211кои., еГ а1., 1999), рис. 1.

Рис.1. Схема наложения электродов при исследовании нервно-мышечного проведения «диафрагмальный нерв - диафрагмальная мышца»

Р - место расположения референтного электрода (накладывается на 5см выше нижнего края мечевидного отростка), А - место расположения активного электрода (реберный край, на расстоянии 16 см от референтного электрода). С - область расположения стимулирующего электрода (проекция пересечения латерального края грудино-ключично-сосцевидной мышцы и ключицы, в стороне от плечевого

сплетения (на 2-4 см медиальнее от точки Эрба), 3 - место расположения заземляющего электрода (проксимальные отделы плеча)

Ритмическая стимуляция диафрагмалыюго нерва сериями импульсов низкой частоты (3 имп/с) выполнялась на одной стороне Патологией считалась величина декремента амплитуды и площади М-ответа более -11% (г!Йсо и, «а а!, 1999), рис 2 _

диафрагма

4 М£/а 1 Kl/й

Ns Йз г«

Л аз мя фв.г не

нВ«хс,х КС,*

1 1.52 9.31 18.6

г 57 38 iea

3 38 24 100

4 33 32 108

3 28 15 т

Рис.2. Изменение М-ответа диафрагмальной мышце при стимуляции частотой 3 имп/с у больной К., 26 лет.

Амплитуда первого М-ответа 1,52 мВ, площадь 9,31 мвмс, длительность 10,6 мс, декремент М ответа по амплитуде -72%, по Площади -85%, по длительности 0%

Для изучения феномена «медленных каналов» ацетилхолиновых рецепторов у больных с врожденной и аутоиммунной миастенией с использованием материалов, взятых из литературных источников (Kimura J et al, 1978; Kimura J., 1981, van Dijk JG et al, 1994, 1995, 1996, 1997, 1999, Bromberg MB , Spiegelberg Т., 1997; Amoindis G , Vlachomkolis I.G, 2003), была разработана техника регистрации повторных М-ответов, рис 3

,--длит

лат 1 1

пат

лат в нут рек

«лит I

длит ———— общ

Рис. 3. Схема измерения основных параметров повторных М-ответов

Лат1 и Лат II (латентность1-го и 2-го ответов) промежуток времени между подачей стимула и возникновением I и II М-ответа, соответственно, в мсек, Лат внутр (внутренняя латснтность) - промежуток времени между окончанием основного (I) и началом дополнительного (II) М-ответов, амп I и длит1 - амплитуда и длительность негативной фазы I М-ответа при одиночной супрамаксимальной стимуляции, в мВ и мс, амп II и длит П - амплитуда и длительность негативной фазы II М-ответа при одиночной супрамаксимальной стимуляции, в мВ и мс

Выявлены критерии достоверности повторного М-ответа"

• Достоверность повторного М-ответа признавалась, если, несмотря на проведение всех мер по его устранению (поиск двигательной точки с изменением положения активного электрода, исключения наложения электродов на анастомозы нервов, в частности "п medians - nulnaris" анастомоз Мартина-Грубера, и в зоны перекрещивающейся иннервации соседних мышц), дополнительный компонент М-ответа продолжал воспроизводиться

• Длительность латентности (внутренней латентности, рис 3) между основным и повторным компонентом М-ответа должна превышать абсолютный рефрактерный период мышечных волокон - 2,5-3,0 мс

• Повторный компонент должен быть декрементным при ритмической стимуляции Декремент повторного компонента должен преобладать над декрементом основного компонента М-ответа

• Повторный компонент М-ответа должен увеличиваться при стимуляции стимулами с коротким межимпульсным интервалом (спаренные стимулы, 25мс), высокой частоте стимуляции (40 имп/с) в период ПАО (ГТГО), а также на фоне введения прозерина

Изучение функционального состояния потенциалов двигательных единиц мышечных волокон с использованием игольчатых электродов проводилось в лаборатории клинической электромиографии (руководитель -доктор биологических наук, профессор Л.Ф Касаткина), на электромиографах Counterpoint фирмы Dantec Medical (Дания) Обследовано 148 мышц 72 больных миастенией.

Иммунологические обследования выполнялись в лаборатории полисистемных методов исследований (руководитель - д б н М Ю Карганов) и в лаборатории нейроиммунопатологии (руководитель - д м н, профессор В А Евсеев) Концентрацию антител к ацетилхолиновому рецептору и мышечной тирозинкиназе определяли радиоиммунологическим методом, а уровень антител к мышечному белку титину - методом твердофазного иммуноферментного анализа Иммунологическое обследование прошли 152 больных миастенией.

Молекулярно-генетический анализ прошли четверо больных из двух семей с клиническим диагнозом «врожденный миастенический синдром»

Анализ проводился в генетическом центре Мюнхенского университета им. Людвига Максимилиана профессором Хансом Лохмюллером под руководством дмн. О П. Сидоровой (МОНИКИ, Москва), Lochmuller Н, Abicht А. (Мюнхен). Медико-генетический анализ был проведен с использованием геномной ДНК больных. У двух больных дефект нервно-мышечной передачи был вызван новой мутацией в сайте сплайсинга IVS7-2A/G гена s-субъединицы АХР и мутацией el293inG со сдвигом рамки считывания генетической информации, описанной ранее (Sieb J et al, 2000) У двух больных из второй семьи была определена уже известная гомозиготная точковая мутация в промоторном регионе гена s-субъединицы АХР (Щербакова Н И, и др 2004; Ohno К., et al, 1999)

Клинико-электрофизиологическое обследование Все больные перед началом патогенетической терапии были обследованы до- и после введения прозерина Проба с введением прозерина позволяла оценить обратимость и степень возможной компенсации синаптической функции Введение прозерина проводилось на фоне отмены других антихолинэстеразных препаратов на максимально длительный срок. Препарат вводился подкожно в дозе 0125 мг на 1кг массы тела (15-2 0 мл 0 05% раствора) Электромиографическое тестирование состояния нервно-мышечной передачи проводилось до введения прозерина и через 40 минут после введения препарата

285 больных (71,1%) прошли курс лечения преднизолоном (метилпреднизолоном) - прием per os в дозе 1 мг/ 1 кг массы тела Больные обследованы юпинико-электромиографически через 10 и 30-60 приемов преднизолона (метилпреднизолона)

Тим(тимом)эктомия проведена 156 пациентам (36,1%) Клинико-электромиографическое обследование проводилось через 10-14 дней и спустя 6-12 месяцев после тим(тимом)эктомии

Клиническое и электромиографическое исследование эффекта цитостатической терапии (азатиоприн, циклофосфан, сандиммун неорал) проводилось на разных сроках от начала лечения (от 1 месяца до 3-х лет)

Лечение азатиоприном (имуран) прошли 57 (14,1%) больных миастенией. Суточная доза варьировала от 1 до 5 мг/кг массы тела Продолжительность приема насчитывала от 2-х до 14 лет Монотерапио азатиоприном проходили 6 больных, 51 получали препарат на фоне базисного приема преднизолона (метипреда).

Парентеральное лечение циклофосфаном в дозе 200 мг внутримышечно ежедневно проводилось 53 (13,1%) пациентам. Монотерапию циклофосфаном проходили 9 больных, 44 получали препарат на фоне базисного приема

преднизолона (метипреда). -Продолжительность лечения препаратом составляла от 2-х недель до 3-х лет, суммарная доза - от 800 мг до ЗОг 600мг

Курс лечения циклоспорином А (сандиммун неорал) прошли 31 (7,7%) больных Суточная доза 2,5-5 мг/кг массы тела. Продолжительность приема сандиммуна у разных пациентов колебалась от 4 месяцев до 7 лет

Внутривенное введение нормального человеческого иммуноглобулина G (октагам, вигам, биавен) проводилось 25 больным (6,2%) Количество вводимого препарата варьировало от высоких доз (400 мг на 1кг массы тела в течение 5 дней) в виде монотерапии 5 пациентам - до минимальных (0,4-0,5 мг на 1кг через 1-2 дня в течение 7-18 дней) на фоне базисного приема глюкокортикоидных стероидов (преднизолон, метилпреднизолон) 20 пациентам. Объем однократного внутривенного введения варьировал от 1 до 24г, суммарная доза варьировала от 12,5 до 120г

Все полученные результаты были обработаны статистически на ПЭВМ IBM PC/AT с помощью статистических программ (CSS и Stat) Вычислялись средние величины и их разброс (M ± сигма) Изучалась также корреляция между различными показателями (с вычислением коэффициента корреляции -"г" и степени его достоверности - "р" с применением t-критерия Сгьюдента) Достоверными считались изменения при р<0.05

РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ И ИХ ОБСУЖДЕНИЕ

Современные представления о неоднородности патофизиологических механизмов миастении (Санадзе А Г и др., 2003, 2006, Vincent A et al, 2006, Conti-Fine В M, Kaminski H J, 2006, Fairugia ME et al, 2007), неоднозначность эффекта основных видов лечения на различных больных - от полного выздоровления у одних пациентов, небольшого улучшения или отсутствия эффекта у других, до развития обострений заболевания с миастеническими кризами у третьих (Санадзе А.Г и др , 2005, Maim J D , et al, 1976, Johns TR, 1987, Schneider-Gold С et al., 2005, Punga RA et al, 2006), указывают на необходимость поиска дополнительных патогенетических обоснований стратегии и тактики лечения заболевания, требует уточнения критериев целесообразности проведения таких важных мероприятий как тимэктомия, внутривенное введение высоких доз глюкокортикоидных стероидов, оправданности назначения дорогостоящих цитостатических иммуносупрессантов и человеческих иммуноглобулинов

Разнообразие антигенных мишеней при миастении предполагает наличие различных вариантов патологии синапса, определяя актуальность поиска патофизиологических механизмов нарушений нервно-мышечного проведения, позволяющих целенаправленно регулировать эффективность синаптической передачи

Совокупность результатов электрофизиологических, иммунологических и клинических исследований 422 больных генерализованной миастенией позволило выявить три типа патологии синапса.

I тип - классический постсинаптический тип патологии синапса, описанный большинством исследователей (Гехт Б.М., 1990, Санадзе А.Г, 2001, Krarup С , 1984; Maselli R.A, 1998; Oh S J et al, 2006), доминировал у исследуемых больных миастенией (275 больных, 65% случаев) Основной клинико-электрофизиологической характеристикой I типа была высоко достоверная корреляция между степенью снижения силы мышцы и величиной декремента М-ответа при стимуляции 3 имп/с (г = -0,73, Р<0 001) Средние значения амплитуды и площади М-ответа на одиночный супрамаксимальный стимул соответствовали физиологической норме для каждой из исследуемых групп мышц Прирост амплитуды и площади М-ответа в период постактивационного (посттетанического) облегчения (ПАО (11ТО)) не превышал 150%, в среднем составляя 115,5±15,7% Введение прозерина приводило к различной степени восстановления силы мышц у всех больных с I типом патологии синапса, что было сопоставимо с уменьшением блока нервно-мышечной передачи. Изучение характера организации потенциалов двигательных единиц (ПДЕ) мышечных волокон в клинически пораженных мышцах у больных с первым типом поражения синапса показало отсутствие изменений показателей длительности и амплитуды ПДЕ, не выявило увеличения количества полифазных, псевдополифазных потенциалов и спонтанной активности мышечных волокон, что соответствовало физиологическим параметрам нормы для исследованных мышц Клинико-электрофизиологическое сопоставление показало, что наиболее поражаемая мышца у больных миастенией при I типе патологии синапса является m tnceps brachn (n radialis).

Исследование титра AT к АХР в сыворотке больных с I типом выявило его увеличение в 100% случаях, при этом средние значения составили 7,97± 4,20 Нмоль/л, минимальное 0,60 Нмоль/л, максимальное 18,47 Нмоль/л (при норме < 0,5 Нмоль/л) Повышение уровня AT к мышечному белку титану отмечалось в 37% случаях и составляло в среднем 1,20 ± 0,64 УЕ, минимальный уровень 0,26 УЕ, максимальный 3 9 УЕ (при норме < 1 0 УЕ)

Средний возраст начала заболевания с I типом патологии синапса составлял 36,54 ± 19,02 лет, отмечалось классическое преобладание женщин над мужчинами 3,3:1. Сочетание миастении с тимомой среди больных с I типом патологии синапса выявлялось в 2,5% случая (7 больных)

Клинически I тип патологии синапса характеризовался классическим распределением мышечной слабости с преимущественным поражением наиболее типичных для миастении мышечных групп эстраокулярных в 62,9% случаях, проксимальных мышц рук и ног у 67,8%, бульбарных в 29,5%, наиболее частым дебютом заболевания с птоза и двоения, встречавшихся в 61 и 58% случаев, соответственно

Таким образом, I тип олицетворяет собой строго постсинаптическую «модель» поражения синапса, при которой ключевую роль в снижении надежности нервно-мышечной передачи играет уменьшение числа функционирующих рецепторов АХ на постсинаптической мембране, электрофизиологическим эквивалентом которого является декремент М-ответа при стимуляции 3 имп/с Обнаружение в сыворотке всех больных с I типом аутоантител, связывающих комплемент на постсинаптической мембране, указывало, что ведущим механизмом, приводящим к дефициту функционирующих АХР, является аутоиммунный процесс комплемент-опосредованного лизиса постсинаптической мембраны Обнаружение у 37% больных AT к титину было обусловлено наличием соответствующего количества больных с «поздним» началом заболевания, что указывало на клиническое многообразие I типа патологии синапса.

По уровню поражения синапса, большинство авторов (Гехт Б M и др, 2003, Lindstrom JM, 2000, Vincent A et al., 2000, 2006, Conti-Fme В M, Kaminski H J, 2006) относят миастению к исключительно постсинаптическому заболеванию, для которого не характерны нарушения пресинаптических механизмов выделения медиатора Тем не менее, время от времени, в литературе появляются сообщения об обнаружении случаев неожиданного сходства электрофизиологического паттерна миастении с пресинаптическим синдромом Ламберта Итона (Singer P. et al, 1987; Санадзе АГ, 1991, 2001, Matsumoto R et al., 1999, Sha S J , Layzer R.B , 2007).

В нашем исследовании из всей совокупности больных выделялась группа (22% пациента), характер поражения нервно-мышечной передачи, которых указывал на дополнительное вовлечение пресинаптических механизмов поражения синапса

II тип патологии синапса (99 больных, 22% случаев) имел несколько важных отличий Так, классическая корреляция между степенью снижения силы мышцы и величиной декремента М-ответа при стимуляции 3 имп/с не наблюдалась (Р>0,05). При этом выраженность декремента, как правило, преобладала над снижением силы мышцы. Больные могли не жаловаться на слабость в мышце и объективного снижения силы в мышце не обнаруживалось, при этом величина блока нервно-мышечной передачи достигала порядка -50%. Так, если у пациентов с I типом патологии синапса, средние значения декремента М-ответа при отсутствии слабости в мышце (сила 5 баллов) составляли - 5,5± 4,7%, то у пациентов со II типом при той же силе декремент составлял -48,7±8,3 (t= 4 53, р<0,001) Это указывало на то обстоятельство, что декремент М-ответа не являлся объективным критерием патологического процесса в синапсе при II типе поражения, и позволяло предполагать о существовании дополнительных компенсаторных механизмов функционирования синапса, «маскирующих» слабость мышцы. Обращало внимание снижение средних значений амплитуды и площади М-ответа на одиночный супрамаксимальный стимул у больных со II типом патологии

синапса, по сравнению с I типом. Так, у больных с I типом поражения синапса в мышцах, имеющих одинаковые нижние границы нормы -4,5-5,0мВ (ш deltoideus, m.tnceps brachii, m. abductor digity minimi), средние значения амплитуды М-ответа при силе 5 баллов составляли 12,8±2,7 мВ. При этом в тех же мышцах и при той же силе у больных со II типом средняя величина М-ответа была снижена - 3,8±1,б (t=2 90, Р<0,05). Наиболее важные отличия были обнаружены в условиях, облегчающих выделение медиатора, после максимального мышечного усилия (ПАО) или тетанической стимуляции (150200 стимулов с частотой 40 имп/с) (ПТО). По сравнению с физиологическим приростом амплитуды М-ответа в период ПАО (ПТО) - 115,5±15,7% у больных с I типом патологии синапса, пациенты со II типом имели патологическое увеличение феномена фасилитации (средние значения, 329,1±73,9%), что достоверно (t=2 92, Р<0,05) отличало характер нарушений нервно-мышечной передачи пациентов П типа от I Столь значительный прирост М-ответа в период облегчения выделения медиатора, по-видимому, «маскировал» слабость в мышце при клиническом измерении силы, которое воспроизводит феномен максимального мышечного усилия (ПАО)

Характер нарушений нервно-мышечной передачи у больных со II типом патологии синапса обнаруживал сходство с пресинаптическим миастеническим синдромом Ламберта Итона (МСЛИ), однако, в отличие от последнего, выявлялся не во всех мышцах у одного и того же пациента Так, по нашим данным чаще всего патологически увеличенный феномен ПАО можно было обнаружить в m. deltoideus (n.axillaris), мышце, наиболее вовлеченной в патологический процесс у пациентов со П типом поражения (t=3.1, Р<0,01). У больных со II типом не отмечалось характерного для МСЛИ снижения или выпадения сухожильных рефлексов Кроме того, исследование титра AT к АХР в сыворотке больных с II типом выявило увеличение концентрации AT к АХР в 95% случаях, при этом средние значения составили 14,37± 6,20 Нмоль/л, минимальное 4,0 Нмоль/л, максимальное 29,87 Нмоль/л, (при норме < 0,5 Нмоль/л), что подтверждало диагноз миастении Таким образом, II тип патологии синапса характеризовался наличием у одного и того же больного мышц с сочетанной пост - и пресинаптической патологией нервно-мышечного проведения и мышц, с классическим постсинаптическим характером поражения Введение прозерина приводило к неравномерному восстановлению мышечной силы и обратимости нарушений нервно-мышечной передачи от полной компенсации в мышцах с постсинаптическим характером поражения, до - частичной - в мышцах с сочетанной патологией

Изучение характера организации ПДВ мышечных волокон в дельтовидной мышце у больных со П типом патологии синапса выявило признаки вовлечения в патологический процесс мышечного субстрата снижение средней длительности ПДЕ на 18,3 ± 7,6%, увеличение процента ПДЕ с минимальной средней длительностью (51,8 ± 22,2% от всех

потенциалов), некоторое увеличение полифазных 16,4+10,2% и псевдополифазных потенциалов 20,7± 15,1%, появление единичной спонтанной активности мышечных волокон в виде потенциалов фасцикуляций (ПФ) и положительных острых волн (ЛОВ). Кроме того, выявлялась популяция ПДЕ с минимальной средней длительностью, которая не восстанавливалась после введения антихолинэстеразных препаратов Повышение уровня AT к мышечному белку титину, которое отмечалось в 70% случаях и составляло в среднем 2,08 ± 0,94 УЕ, (минимальный уровень 0,7 УЕ, максимальный 4 5 УЕ), подтверждало аутоиммунные механизмы вовлечения мышечного компонента в патологический процесс у больных со II типом патологии синапса

Обращало внимание преобладание среди пациентов со II типом типичного для миопатии преимущественно туловищного распределения мышечной слабости у 65,4% больных, а в 11% случаев выявлялись чисто туловищные формы, описанные в литературе как «конечностно-поясные» ("limb-girdle" form ) формы миастении с ювенильным началом заболевания (Oh S J, Kuruoglu R, 1992, Rodohco С. et al., 2005; Slater С R et al, 2006) II тип выявлялся в 100% случаях аутоиммунных семейных форм заболевания (8,7% от всех больных со II типом).

Периодически скрытые туловищные нарушения обнаруживались у больных с клиническими проявлениями локальной глазной и «глазо-дистальной» (Перельман ЛБ и др., 1979, Гехт Б М. и др, 1983) формами миастении (5,5% и 12,3% случаев соответственно), когда неожиданно выявлялись электрофизиологические признаки сочетанной патологии рецепции и секреции медиатора в клинически интактных проксимальных мышцах конечностей.

Миастения при II типе наиболее часто дебютировала со слабости в проксимальных отделах ног (61,7%) и рук (41%), слабости мышц шеи (31%) Из-за нетипичного распределения мышечной слабости, имитирующего миопатию, диагноз миастении ставился с задержкой от 9 месяцев до 5 лет Начало заболевания с двоения и птоза, типичное для I типа патологии синапса, у больных со II типом встречалось значительно реже, в 33,3 и 22,0% соответственно Средний возраст дебюта заболевания со II типом патолоти синапса был старше (41,47 ± 29,02 лет), а преобладание женщин над мужчинами было менее выраженным - 2.1, по сравнению с I типом

Сходство электрофизиологического профиля и клинического паттерна с пресинаптическим миастеническим синдромом Ламберта-Итона (МСЛИ) указывало на необходимость поиска патогенетической связи между миастенией со II типом поражения синапса и МСЛИ

Клинический синдром, развивающийся при МСЛИ, обусловлен нарушением квантового выделения ацетилхолина из пресинаптических окончаний, вследствие аутоиммунной агрессии аутоантителами (Ig, класса G)

P/Q и N - типов потенциалзависимых кальциевых каналов (ПЗКК), расположенных в терминалях аксонов (Санадзе А.Г. и др., 2006; Lennon V.A., 1995; Lang В. et al., 2003). При этом у 85% больных принципиальной мишенью для ауто-АТ служит а! А субъединица P/Q-типа, где и располагается основной канал, по которому кальций входит в терминаль аксона (Pinto A., Lang В., 2003). Несмотря на существующее разделение больных с MC ЛИ на 2 подгруппы: 1) паранеопластический МСЛИ, ассоциируемый, как правило, с мелкоклеточной карциномой легких и 2) МСЛИ без неопластического процесса, - оба эти состояния имеют общую паранеопластическую природу (Lindstrom J., 1997; Vinsent А., 1999; Nishimura Т. et al., 2006; Vernino S., 2007).

Изучение паранеошхастического фона у больных исследуемой группы показало, что частота сочетания миастении с тимомами у пациентов со II типом патологии синапса составила 55,5±10,6%, что с высокой статистической достоверностью (t=4.8, Р<0,001) преобладало над обнаружением подобных случаев среди больных с классическим I типом (2,5±3,1%). Сочетание миастении с «нетимическими» неоплазиями также достоверно (t=3.98, Р<0,001) преобладало у пациентов со II типом патологии синапса, составляя 28,2±5,2% случаев, по сравнению с 4,3 ± 3,1% у больных с I типом патологии синапса. Таким образом, электрофизиологическое сходство II типа патологии синапса с МСЛИ было не случайным и указывало на общую паранеопластическую природу патологии синапса (рис.4,5).

пациентки К., 50 лет, имеющей сочетание миастении с тимомой.

В верхней части рисунка изменение М-ответа дельтовидной мышцы при стимуляции 3 имп/с (амлитуда 3,74 мВ, площадь 19,9 мвмс 1-го М-ответа, декремент 5-го М-ответа -30%). В нижней части рисунка - феномен 11АО: увеличение амплитуды до 8,98 мВ (240%) и площади до 49.8 мвмс (250%).

тетанус 50 имп/с

ПТО 3 имп/с

2 хс/Д 2 КВ/Д

N Л

1501-50 Та ■

N а

50 13 Гч

149

153

кЪ,х

11.Я

219

1\!

163

Рис. 5. Увеличение М-ответа на 225% в период ПТО в мышце, отводящей мизинец кисти у больной М., 42 лет с сочетанием миастении и рабдомиосаркомы бедра.

Слева направо показано изменение М-ответа при стимуляции 150 стимулами частотой 50 Гц (тетанус) с дальнейшей стимуляцией 50 стимулами с частотой 3 имп/сек. В период тетануса амплитуда М-ответа колебалась в пределах 5,3 мВ ± 25%; в период посттетанического облегчения (ПТО) выявляется феномен патологически увеличенного ПТО: увеличение амплитуды 152-го М-ответа на 225% по амплитуде и на 216% по площади с характерным для синдрома Ламберта-Итона декрементом в период ПТО (феномен «паруса»).

При этом из 40 случаев экстратимических новообразований («cancer» -сг) 28 (70%) опережало начало миастении на 2-12 лет: сг матки и яичников

сг

(33,3%), сг молочной железы (7,7%); сг простаты (5,1%); сг почек (7. желудка (7,7%), сг щитовидной железы (7,7%), сг легкого (7,7%). У 12 других больных (30%) начало миастении практически совпадало или несколько опережало (от 4-х месяцев до 1,5 года) обнаружение онкологических заболеваний: базалиомы кожи в 3 случаях (7,7%); гемангиомы спинного мозга 3 случая (7,7%); лимфогрануломатоза 2 случая (5,1%), В-клеточных лимфом переднего средостения и головного мозга (5,1%), рабдомиосаркомы бедра в 1 случае; аденокарциномы сигмовидной кишки в 1 случае.

У трех больных, имеющих наибольшее электрофизиологическое сходство с МСЛИ, миастения которых в одном случае развивалась на фоне

базалиомы кожи лица, в другом - рабдомиосаркомы бедра, в третьем -лимфоэпителиальиой тимомы, - была исследована сыворотка крови на наличие AT к АХР, титину и кальциевым каналам P/Q типа. Титр AT к АХР и уровень AT к титину оказались повышенными (средние значения 9,27± 8,2 Нмоль/л и 2,07± 0,5 УЕ, соответственно) При этом AT к кальциевым каналам P/Q типа не выявлялись ни в одном случае, что подтверждало диагноз миастении, а не МСЛИ

Обнаружение у больных миастенией клинических и электрофизиологических проявлений МСЛИ в литературе описано крайне редко При этом в основном встречаются примеры, когда миастения через какое-то время трансформируется в МСЛЩСанадзе А Г., 1991, Newsom-Davis J et al, 1991, Matsumoto R et al, 1999) Тем не менее, одновременное сосуществование у больных миастенией пост - и пресинаптических нарушений показано в ряде работ (Emeryk В et al., 1991, Oh S J., Sher E, 2005, Sha S J, Layzer R В , 2007) При этом S J Oh и E Sher (2005), J Newsom-Davis с коллегами (1991) приводят иммунологические доказательства сосуществования миастении и МСЛИ, выявляя одновременно AT к АХР и N-типу кальциевых каналов Подтверждения неопластической этиологии миастении с чертами МСЛИ мы нашли в исследованиях J P. Ferroir и соавт, (1999), J A Leavitt (2000) и F. Roohi и соавт, (2006) Leavitt J.A. (2000) описывает случай развития подобного сочетанного синаптического дефекта, развившегося спустя 3 года после удаления крупноклеточной карциномы легких F Roohi с коллегами (2006), докладывают о параллельном развитии миастении с чертами МСЛИ на фоне лейомиосаркомы матки, a J Р Ferroir с коллегами (1999) - на фоне нейроэндокринной мелкоклеточной карциномы легких Во всех этих случаях, наличие AT к АХР и негативный тест на AT к кальциевым каналам P/Q типа подтверждало диагноз миастении, а не МСЛИ

Таким образом, столь категоричное разделение нервно-мышечных заболеваний на постсинаптические и пресинаптические не всегда правомочно, в ряде случаев опровергается сосуществованием пре- и постсинаптического дефекта нервно-мышечной передачи, у одного и того же пациента и требует повышенного внимания в связи с высокой вероятностью паранеопластического фона

Между тем, нарушение выделения медиатора может иметь и не иммунную природу, а являться следствием патологии процессов ауторегуляции секреции АХ в синапсе, обусловленных изменением метаболизма синаптического аппарата у больных с неоплазиями Важную роль играет энергетическое обеспечение секреторного аппарата, которое, вполне вероятно, изменяется на фоне онкологических процессов Синтез АХ существенно зависит от наличия глюкозы и состояния цитохромной системы (Крыжановский Г H и др, 1974, Gage Р W , Hubbard J.I, 1966) и значительно снижается при нарушении окислительного фосфорилирования, которое сопровождается быстрым уменьшением содержания АТФ в терминалах

аксона (Каменская М А., 1972, Beam L et. al ,1966) АТФ играет важную роль в освобождении медиатора Е.М. Silinsky, R.S. Redman, (1996) показали, что вместе с АХ двигательные нервные окончания выделяют также АТФ, который действует в качестве второго нейромедиатора, модулируя выброс АХ, вызывая пресинаптическое торможение АТФ гидролизуется до аденозина, который затем обратно захватывается пресинаптической терминалью и уменьшает квантовый состав ответа. Кроме того, АТФ и сам может угнетать секрецию медиатора через собственные метаботропные пуриновые Р2 рецепторы (Giniatullm R A et al., 1997, 2001,2005)

Таким образом, нарушения выделения медиатора при II типе патологии синапса могут быть обусловлены не только аутоиммунными процессами, но и поражением механизмов ауторегуляции медиатора на фоне изменения энергетического обеспечения секреторного аппарата в условиях паранеопластического процесса

Постсинаптические механизмы поражения синапса у больных миастенией могут быть достаточно неоднородны Еще в 1976г D Grob и Т Namba указывали на повышенную готовность АХР при этом заболевании к развитию десенситизации, предполагая о существовании популяций «патологических форм АХР» («abnormal forms of receptor») или АХР с патологически измененным ответом на медиатор Несмотря на существующие представления о дефиците АХР на постсинаптической мембране, М К Palaga, Т Namba, D Grob, (1981) обнаружили достаточное количество АХР и даже выявляли существования запасного (резервного) пула АХР, не участвующих при ритмической стимуляции Эти исследователи впервые предположили о поражении не количества, а функции ионных каналов АХР у ряда больных миастенией - десенситизации АХР как ведущем механизме развития нервно-мышечного блока в отдельных группах заболевания

В своем исследовании мы выделили группу больных, у которых при выраженной слабости в мышцах выявлялась очень незначительная степень декремента М-ответа при стимуляции 3 имп/с (средние значения -14,2±7,4%) Это позволяло предположить, что классический для миастении дефицит АХР на постсинаптической мембране, эквивалентом которого служит декремент М-ответа, не являлся ведущим патогенетическим механизмом поражения синапса в этой группе пациентов Наше предположение подтвердило отсутствие AT к АХР в сыворотке этих пациентов, основной патогенетической причины дефицита АХР на постсинаптической мембране Так, мы выделили еще один тип патологии синапса, который наблюдался у больных с миастенией, не имеющих AT к АХР (серонегативная миастения)

III тип патологии синапса встречался в 13% случаях (60 больных), характеризовался нормальными или несколько сниженными параметрами М-ответа на одиночной супрамаксимальный стимул (11,0±7,4, мВ), физиологическим приростом М-ответа в период ПТО (ПАО) (111±26,3%) и небольшими значениями декремента М-ответа при стимуляции 3 имп/с

(средние значения -14,1±7,2%) даже при выраженном снижении силы мышцы, вплоть до пареза

Детальный анализ позволил обнаружить в мышцах этого типа еще одну особенность. М-ответ в ряде случаев имел дополнительные компоненты, описанные в литературе как повторные М-ответы - «Repetitive compound muscle action potentials» (R-CMAPs) (Engel AG et al, 1982; 2000, Oosterhuis H J et al, 1987; van Dyk J G et al, 1996, Lorenzoni PJ et al, 2006, Punga A R. et al, 2006) Изучение характеристик М-ответа при разных частотах стимуляции, в период проведения функциональных проб и на фоне прозерина показало зависимость величины дополнительного компонента R-CMAP от концентрации доступного АХ в зоне взаимодействия с АХР. Так, R-CMAP увеличивался в период, характеризующийся облегчением выделения медиатора из пресинаптической терминали - при высокочастотной стимуляции (40 имп/с) и в период ПАО или ПТО, а также в условиях ингибирования ацетилхолинэстеразы, и уменьшался в период депрессии выделения медиатора, связанной с истощением количества квантов медиатора и уменьшением эффективности выброса (ПАИ, ПТИ)

Наиболее важные отличия III типа патологии синапса были выявлены при изучении обратимости нарушений нервно-мышечной передачи на фоне антихолинэстеразных препаратов (АХЭП), когда выявились чувствительные и не чувствительные к АХЭП препаратам мышцы. В чувствительных к прозерину мышцах сохранялась положительная клиническая и электрофизиологическая реакция В «прозерин-негативных» - отмечалась негативная клиническая и электрофизиологическая реакция в виде фасцикуляций и миокимий, обращало внимание увеличение длительности М-ответа на фоне прозерина, появление R-CMAP

Повторные М-ответы являются патогномоничным

электрофизиологическим признаком поражения ионного канала АХР и наиболее часто описаны при врожденном миастеническом синдроме (ВМС) «медленного канала», получившем свое название вследствие замедленного периода спада токов концевых пластинок (ТКП) С помощью методики пэтч-клэмп (patch clamp), позволяющей регистрировать активность одиночных ионных каналов (Neher Е, Sakman В, 1976) было обнаружено пролонгированное во времени пребывание ионного канала АХР в открытом состоянии По данным A.G Engel и соавт, (2000), феномен повторных М-ответов на одиночный электрический стимул возникает, если длительность пролонгированных ТКП превышает рефрактерный период потенциала действия мышечных волокон

Необычайное сходство нейро-электрофизиологических проявлений поражения синапсов у ряда больных миастенией с ВМС «медленного какала» обнаруживают многие исследователи, а некоторые авторы даже выдешпот ^приобретенный синдром медленного канала», как отдельный гарианг

аутоиммунной миастении с пролонгированным временем открытия ионного канала AXP(Wintzen A.R et al, 1998; Scola R H et al, 2000)

Доказательства того, что не дефицит АХР, а поражения кинетики ионных каналов АХР является ведущим механизмом патологии синапса при серонегативной миастении, приводят ряд авторов (Barrett-Jolley R et al ,1994, Plested C.P et al, 2002, Vmcent A. et al„ 2004; Padua L et al, 2006)

Исследователи обнаруживают у большинства серонегативных больных в т_/-> j_______ /_ * .> -

шшш yiuwwjjr/, (11рчЩ1илитИ1СЛ£>пи lg ivl), ЛШирЫИ ИШ ИОИруСТ

ионный канал АХР, уменьшает время открытия АХР, нарушая ток ионов Na+ в канале При этом ингибирующий эффект «не IgG фактора» в отношении АХР сопоставим с эффектом десенситизации, вызываемым 100 microM никотина.

В последние годы установлено, что основной патогенетической мишенью при серонегативной (СН) миастении является рецептор постсинаптической мембраны — мышечная тирозинкиназа ("muscle-specific kinase", MuSK), который принимает участие в формировании кластеров АХР на постсинаптической мембране при участии агрина и рапсина (DeChiara Т М et al, 1996, Glass DJ et al, 1996) Антитела к MuSK обнаруживают у 40-70% больных СН миастенией По современным представлениям эти AT нарушают образования группировок (кластеров) АХР, когда АХР начинают распределяться диффузно вдоль всей поверхности миофибриллы, как в денервированной мышце (Sanders D.B. et al, 2003, Shigemoto К et al, 2006, Jha S et al, 2006, Farrugia ME et al., 2007) Предполагается, что один из возможных эффекторных механизмов AT к MuSK связан с повышением фосфорилирования АХР, что меняет конформационные свойства ионного канала АХР и повышает готовность к десенситизации (Li Z. et al, 1996, Farrugia M E., Swingler R J., 2002, Vmcent A., et al., 2003) При этом по данным Н Shrraishi с коллегами (2005), А Vmcent, МI Leite, (2005), J McConville с коллегами (2004), биопсия межреберных мышц и мышц конечностей СН пациентов демонстрирует отсутствие дефицита АХР Авторы не находят депозитов комплемента на постсинаптической мембране и морфологических повреждений нервно-мышечного синапса, связывая это с тем, что анти-MuSK-АТ являются, главным образом, IgG4, которые не обладают способностью фиксировать комплемент.

В нашем исследовании для изучения иммунопатогенеза серонегативной миастении была исследована сыворотка крови 11 серонегативных больных на наличие AT к MuSK При этом для определения специфичности AT к MuSK в качестве маркера серонегативной миастении, изучение концентрации AT к MuSK прошли 13 серопозитивных больных миастенией, титр AT к АХР у которых был наиболее высоким в серопозитивной группе (средние значения 20,44 ± 3,87 Нмоль /л, при норме не более 0,5 Нмоль/л)

Проведенные нами исследования показали значительное повышение титра AT к MuSK у 45,5% больных с серонегативной миастенией (средние

значения составили 1,1±0,5 Нмоль/л, при норме менее 0,05 Нмоль/л, максимальные значения 1,36 Нмоль/л, минимальные 0,13 Нмоль/л). При этом серопозитивные больные были МиБК-негативными во всех случаях.

Таким образом, мы получили собственные данные, что АТ к Mu.SK являются достаточно специфичным маркером серонегативной миастении. Вместе с тем, выявление этих антител не у всех серонегативных больных позволяло предполагать о неоднородности патогенеза этой формы заболевания. Клинические отличия Ми8К-позитивных и МиБК-негативных групп СН миастении проявлялись в чувствительности к ангихолинэстеразным препаратам. Так у серонегативных больных с отсутствием АТ к Ми8К отмечалась слабая или частичная обратимость нарушений нервно-мышечной передачи на прозерин. При Ми8К-позитивной серонегативной миастении клиническая и электрофизиологическая реакции на прозерин были негативными, наиболее часто обнаруживались повторные М-ответы, рис.6.

Рис. 6(А)

Рис 6. Отсутствие (А) и появление па фоне прозерина (Б) повторного компонента в мышце, отводяшей мизинец кисти у больной Л., 18 лет серонегативная Ми8К-позитивная миастения. Титр АТ к Ми8К 1.27 Нмоль/л при норме менее 0.005 Нмоль/л.

6(А). При стимуляции частотой 3 имп/с серией из 5 стимулов в фоновом исследовании амплитуда М-ответа составляет 14,1 мв, площадь 35,2 мвмс, длительность 6,0 мс.

6(Б). Та же мышца через 40 минут после введения прозерина: появляется дополнительный компонент М-ответа, декремент которого -71%. Амплитуда основного компонента М-ответа на фоне прозерина уменьшается до 11,2 мв, площадь увеличивается до 36,2 мвмс, а длительность увеличивается до 6,4 мс. В

мышце отмечалась Н-холинергическая реакция на фоне прозерина (фасцикуляции), что отразилось на нестабильности М-ответов в серии.

Основные модели нарушений нервно-мышечной передачи при трех типах патологии синапса у больных миастенией, выявляемые при ритмической стимуляции частотой 3 имп/с и в период постактивационного облегчения (ПАО), представлены на рисунке 7.

I тип патологии синапса (больная К., 22 года)

Фон Пли

♦ «мв г ю/я

Л зз «в 1 з.г же

тлитуда 7,4 мВ, декремент -40%

Амплитуда 7,5 мВ, декремент -5%

П тип патологии синапса (больная Г., 47 лет)

ПАО

кллитуда 2,5 мВ, декремент -72%

Дзз к! 4а.г »с

Амплитуда 7,5 мВ, декремент -38%

Фон

Ш тип патологии синапса (больная П.,28 лет)

ПАО

4 ш ш ая

i ХС/Д 5

' ' ' К 5 ' ' &3 Ь»

: Ий гУи

¡итуда 6,5 мВ, декремент -22% Амплитуда 6,6 мВ, декремент -17%

Рис.7. Основные электромиографические модели разных типов поражения синапса на примере дельтовидной мышцы у трех больных миастенией.

Особенности поражения синапса при III типе патологаи предполагают отличия клинической картины заболевания серонегативных больных от серопозитивных (I и II типы)

По сравнению с I и II типами, III тип отличался отсутствием генерализации процесса (кранио-бульбарный паттерн), избирательностью патологического процесса с наличием тяжело пораженных мышц мимических, бульбарных, диафрагмы, разгибателей шеи и сохранных-глазодвигательных, мускулатуры конечностей и туловища

Обращала внимание тяжесть поражения лицевой мускулатуры с частым выявлением феномена лагофтальма, гипомимией, «поперечной улыбкой», истончением мышц век, гипотрофиями височных мышц Наиболее пораженные мышцы (m orbicularis oculi, т orbicularis oris, т nasalis, m.frontalis) были склонны к развитию амиотрофий; в 45% случаев этих мышц отмечалось значительное снижение амплитуды (площади) М-ответа на одиночный супрамаксимальный стимул (0,34 ± 0,27 мВ, в среднем). При этом амплитуда М-ответа, как правило, не восстанавливалась ни на фоне пробы с максимальным мышечным усилием (ПАО), ни на фоне прозерина

На столь необычное для миастении грубое поражение мимической мускулатуры, вплоть до «diplegii facei» и атрофиями мышц лица и языка у серонегативных больных, указывают A. Evoli с коллегами (2003), D. Sanders с коллегами (2003), J Newsom-Davis (2005). Одни авторы связывают это с миопатией, обнаруживая появление цитохром с-оксидазных негативных волокон - гистохимического маркера митохондриальных миопатий (Benveniste О. et al, 2005, Rostedt Punga A, et al, 2006) Другие (Shigemoto К et al, 2006) предполагают о роли денервации, исходя из механизма действия AT к MuSK, вызывающих денервационную модель поражения синаптического аппарата, подтверждая это выявлением «ангулярных атрофии» мышечных волокон, типичных для денервационных заболеваний (Engel W.K., et al., 1974)

Мы изучали характер атрофий мышц лица с помощью игольчатой ЭМГ у 6 серонегативных пациентов и 6 серопозитивных больных, специально отобранных, на основании грубого поражения лицевой мускулатуры (все имели симптом «лагофтальма») Организация ПДЕ мышечных волокон исследовалась m frontalis и m deltoideus в обеих группах Характер изменений двигательных единиц был схожим и не имел достоверных отличий. Причем при одинаковой степени клинического поражения мимической мускулатуры (0-1 балл) в обеих подгруппах, более выраженное снижение средней длительности ПДЕ в m frontalis (на 23,0 ± 7,0 %, в среднем) отмечалось в серопозитивной подгруппе, тогда как в серонегативной группе средняя длительность ПДЕ была снижена менее значительно (на 13,3 ± 7,5%, в среднем) Амплитуды ПДЕ в m frontalis (средняя и максимальная) также были снижены именно у серопозитивных больных (средняя амплитуда 202,7±42,1, средняя максимальная амплитуда 485,0±50,1); у серонегативных больных

амплитуды соответствовали границам нормы. При этом увеличение числа полифазных потенциалов, наоборот прослеживалось в га frontalis серонегативных больных, по сравнению с серопозитивной группой Тем не менее, в m deltoideus серонегативных больных отмечалось более значимое снижение средней длительности на 21,0 ± 7,8 %, в среднем

Таким образом, характер изменений двигательных единиц у серонегативных больных в нашем исследовании был наиболее близок к миппятьн/есксму т::п}. Эл^хчрифи^иологических признаков денервации при серонегативной миастении нами не получено М.Е. Farrugia с коллегами (2007) провели похожее исследование в m orbiculans oculi и т. orbicularis oris, выявив наряду со снижением средней длительности ПДЕ у всех серонегативных больных, у 50% MuSK-позитивных пациентов «миопатический паттерн».

Наряду со слабостью и атрофиями мимической мускулатуры (80% пациентов), бульбарные нарушения были постоянными симптомами заболевания при III типе патологии синапса у 75,8% пациентов, дыхательные -в 34% случаев По данным ряда авторов поражение мимической, бульбарной и дыхательной мускулатуры составляет основу книнического паттерна СН MuSK «+» миастении (Farrugia М.Е., Swmgler R.J, 2002, Nemoto Y et al, 2005, Spreadbury I et al, 2005; Stickler DE et al, 2005, Lee J Y. et al., 2006)

Кроме этого, слабость передней группы мышц шеи в нашем исследовании при III типе патологии синапса выявлялась в 80% случаев. В ряде других исследований указывается на частое поражение мышц, разгибателей шеи, и даже приводят случаи начала заболевания MuSK «+» СН миастении с так называемой «свисающей головы» - «diopped head» (Stickler D.E et al, 2005, Okano T et al., 2006, Casasnovas С et al, 2007)

Одной из наиболее важных клинических находок мы считаем отсутствие симптомов двоения в дебюте СН миастении Большинство исследователей не упоминают экстраокулярные мышцы среди типично поражаемых при СН миастении мышечных групп, тем не менее, ряд авторов описывают несколько клинических случаев MuSK «+» СН миастении, начинающихся с двоения (Caress J В et al, 2005, Bau V. et al, 2006) В нашем исследовании начало заболевания без двоения встречалось не только при СН, но и при серопозитивной миастении, в 71,8% случаях II типа и даже в 41,7% при классическом I типе патологии синапса, что не позволяет считать отсутствие двоения абсолютным дифференциально-диагностическим критерием дебюта СН миастении

Обращало внимание, что больные СН миастенией (III тип) имели наиболее молодой средний возраст начала заболевания (26,33 ±13,42 лет), отличались более существенным преобладанием женщин над мужчинами (7 1) и повышением частоты детского и юношеского начала миастении (33,3%) Кроме того, больные с III типом выделялись отсутствием случаев сочетания с тимомами и зкстратимическими неоплазиями, наиболее высокой

(83,3%) частотой развития миастенических кризов (Р<0,001) Аналогичные особенности СН миастении выявляют и другие исследователи (Sanders D et al., 2003; Anlar В , Vincent A, 2003, Selcen D. et al, 2004; Newsom-Davis J, 2005, Evoli A , 2003,2006; Murai H, 2006)

Таким образом, трем типам патологии синапса соответствовал свой собственный клинический паттерн заболевания.

Совокупность электрофизиологических, иммунологических и клинических характеристик 1,11 и Щ типов патологии синапса представлены в таблице 1.

Таблица 1

Клинический, лабораторный и электрофизиологический профиль больных миастенией с различным типом патологии синапса.

Основные характеристики I тип п=275 2 тип п=91 Г,!; »? тип '■':.-

". . ; Клинические лшашеристики я • * .-.■> - г 1.7.>■» 'i , у*.

Средний возраст начала заболевания, (лет) 36,54 ± 19,02 46,47 ± 29,02 13,42; • г,-:Ii1

Частота раннего юношеского начала миастении 11,3±3,3% 19,3±8,4% Pc, HcSM-'.rii v.-j

Соотношение женщин и мужчин 3,3 1 2,0 1 -'•«'Ï*-'. 7,5-]** .

Частота сочетания с тимомами (%) 2,5±3,1% (7 больных) 55,5±10,6%*** (50 больных) -ï = -„"- 'У,'г - -- » * Ï = "

Частота сочетания с нетимическими неоплазиями 4,3± 3,1% (12 пациентов) 28,2±5,2%*** (28 пациентов) -

Частота отдельных симптомов в дебюте заболевания Птоз (61,3%) Двоение (58,3%) Нарушения речи (32%) Птоз (33,3%) Двоение (22,2%) Слабость проке отделов ног (61,7%), рук (41,0%), «вислая голова» (31%)* Птоз(3373%)_ : - \ \ Двоение (0%)* ~ -; Нарушения, речи ■ Нарушения глотания (83,3%)**- ; --Нарушения дыхания; -" 1(22%)t - •

Характер локализации слабости Генерализованный Преимущественно туловищный ' " Преимущественно . Кранио-будьбарпый

Частота развития миастенических кризов 8,0%±2,8 24,2%±9,1 ¡, -7 - -

Повышенный титр АТкАХР 100,0±1,1% 95,0±4,6% 1 ¿»C^w--^ "»J

а "и" -■ -1 Ц'У'| уровень АТ к титину 57,и±э,1"/о 70,0 ±9,7% г : и;ощо%*** *

Повышен титр АТкМиЭК 0,0±0,0%*** 0,0±0,0%***

Характер поражения синапса Постсинаптический (дефицит АХР) Пост-и-пре-синапгаческий (дефицит АХР +нарушения секреции АХ) . Посгснншттический ("дссенскгизациоиный), - поражение:фуякции - - иовщлх каналов'АХР , (без дефицита АХР)'

Тип блока нервно-мышечной передачи Недеполяри31фующий • "ДсПОлярИЗИруЮЩИИ =;

Наиболее чувствительные мышцы для проведения декремент -теста ш 1лсер$ ЬгасЫ, ш ёеко1ёеиз m deltoideus m abductor digiti mm, m.trapezius - га ofbicu|aris ocult, : 1 ni nasalis, ;; ;„',' m.dyaphragma" i"

Основной критерий блока нервно-мышечной передачи Декремент М-ответа при стимуляции частотой 3 имп/с Амплитуда M-ответаи степень ее увеличения в период ПАО (ПТО) - ^ 1 Длительность M-'ответа поеле введения : - прозерин<у-феномен ■ •повторных М-ответов

«+» проба с прозерином 100±0,0% 85,0±2,1% - 54,5%±1-0,6***;

Примечание- п -число пациентов, «+» проба с прозерином - положительная клиническая и электрофизиологическая реакция на введение прозерина, М ± б -среднее значение параметра со стандартным отклонением * - достоверные различия * - Р<0,05 - достоверные отличия,*** - Р<0,001 высоко достоверные отличия (Р-3,2)

Выявление трех типов патологии синапса раскрывает новые патофизиологические механизмы, через которые может осуществляться

целенаправленная коррекция синаптической передачи и регулироваться эффективность иммуносупрессивных методов лечения.

Обратимость блока нервно-мышечной передачи на фоне прозерина в мышцах больных миастении зависела от характера нарушений нервно-мышечной передачи и наблюдалась при первом типе в 100%, при втором - в 85%, при третьем в 55% мышц Причем, принципиальной разницы в степени восстановления нервно-мышечной передачи при первой прозериновой пробе и при проведении ее у того же больного на фоне длительного лечения антихолинэстеразными препаратами (от 1 года до 9 лет) мы не выявили Таким образом, характер реагирования на антихолинэстеразные препараты (АХЭП) можно было отнести к свойствам синапсов при различных типах его патологии.

Различная эффективность прозериновой пробы у больных с I, II и III типами патологии синапса определяла вариативность однократной дозы калимина (местинона). Так, у пациентов с I типом однократная доза, как правило, составляла 60 мг (1 табл.), со II - варьировала от 60 до 180 мг(1-3 табл), с III типом никогда не превышала дозы 1табл - 60 мг. При этом у больных с III типом патологии синапса отмечался наиболее «узкий интервал» между терапевтической и токсической дозой и повышенная склонность к развитию побочных М - и Н-холинергических реакций В этой связи 20% (12 пациентов) III типа, у которых негативные эффекты антихолинэстеразных препаратов (АХЭП) «перекрывали» позитивные, не принимали АХЭП на протяжении всего заболевания Особое внимание обращало, что все серонегативные больные с повышенным титром AT к MuSK (45,5%) были «прозерин-негативными» и не принимали АХЭП.

У больных с I и II типом отмечалось существенное клиническое восстановление на фоне АХЭП. Примечательно, что так называемый «драматический» эффект АХЭП «от обездвиженности до полного благополучия», описанный ЛБ. Перельманом (1964), БМ Гехтом (1974), А Г Санадзе с соавт, (2005), G Briassouhs с коллегами (2000), наиболее часто (32%) встречался среди больных II типа, имеющих сочетанный пре- и постсинаптический характер поражения синапса Это указывало, что АХЭП имеют не только пост - но и пресинаптический эффект действия на синапс.

Электрофизиологическое изучение показало, что обратимость нарушений нервно-мышечной передачи на фоне АХЭП происходит при I и III типе патологии синапса за счет уменьшения декремента М-ответа (постсинаптический эффект) При этом при II типе восстановление силы мышцы происходит без изменения декремента, за счет существенного прироста амплитуды (площади) М-ответа (пресинаптический эффект) При этом у больных с III типе патологии синапса восстановление силы на фоне уменьшения декремента М-ответа отмечалось только в мышцах, чувствительных к прозерину. В «прозерин-негативных» мышцах больных с III шпом отмечалось увеличение длительности М-ответа с появлением

дополнительных компонентов М-ответа Так, в ш orbicularis oculi длительность М-ответа, в среднем составляющая до прозерина 4,5 ±1,2 мс, после прозерина, увеличивалась до 12,3±1,2 мс, в mdeltoideus длительность М-ответа увеличивалась с 7,8 ± 1,9 мс до 16,5±2,2 мс, в среднем, на фоне прозерина.

Пресинаптическое действие АХЭП, связанное с облегчением освобождения медиатора, наряду с основным постсинаптическим эффектом быпп подале " :::спсрй1»лсшс1л на животных (billies J.D, Allen J, 1977; Braga M.F et al, 1993) По мнению M F Braga с коллегами (1993), R A. Maselli, С Leung (1993), эффект прозерина на нервно-мышечный синапс (НМС) противоположен эффекту d-тубокурарина. Тем не менее, ряд авторов считает более сложными механизмы опосредованного действия прозерина на выделение медиатора, связывая его с модулирующим эффектом самого АХ и АТФ на механизмы секреции нейромедиатора (Silinsky Б M, Redman R S, 1996, Gmiatulhn RA et al, 1997, 2001; 2005). Вместе с тем, длительное воздействие АХЭП на НМС грызунов приводит к истощению медиатора во фракции, «готовой к немедленному выделению» (Roberts D V, Thesleff S, 1968), и поражению ионных каналов АХР с развитием их десенситизации (Maselli R А, Leung С., 1993).

Именно с этими механизмами связывают наиболее тяжелые для больных миастенией последствия приема АХЭП - холинергические (смешанные) кризы, когда на фоне чрезмерной блокады ацетилхолинэстеразы сам же АХ вызывает десенситизацию (инактивацию) ионного канала АХР (Гиниатуллин РА., Швецов А.Б, 1992; Гиниатуллин РА., Талантова MB., 1995, Санадзе А Г., и др 2005; Bosch Е.Р., et al., 1991). В нашем исследовании наиболее высокая частота этих состояний отмечается при III типе патологии синапса у больных с патологией ионных каналов АХР (СН миастения) Большинство авторов указывают на высокую частоту кризов среди СН MuSK-позитивных больных и выделяют, как важную клиническую особенность, слабый или негативный эффект на АХЭП у этих пациентов (Evoh A et al, 2003, Sanders D et a! 2003, Newsom-Davis J., 2005, Vincent A., Leite M1,2005, Nemoto Y et al, 2005) Кроме того, ряд исследователей обращает внимание на признаки «холинергической нервно-мышечной гиперактивности» у больных с СН MuSK-позитивной миастенией, обнаруживая фасцикуляции и повторные М-ответы на фоне приема ингибиторов ацетилхолинэстеразы (Nemoto Y. et al, 2005; Hatanaka Y et al, 2005, Rostedt Punga A. et al, 2006)

Таким образом, при назначении АХЭП необходимо учитывать, что, повышая концентрацию медиатора в синаптическом пространстве, АХЭП модулируют состояние всех звеньев нервно-мышечной передачи у больных миастенией, что требует более дифференцированного подхода в подборе индивидуальной дозы у больных с разным типом патологии синапсов.

Эффективность глюкокортикостероидной терапии (ГКС) при миастении в настоящее время не вызывает сомнений. По данным большинства авторов, клинический эффект лечения отмечается в 70-90% случаях (Кузин M И, Гехт Б M, 1996, Genkins G et al., 1993; Drachmari D В., 1996, Gajdos P , 1999, Juel V С , Massey J M, 2005) Вследствие относительно быстрого наступающего терапевтического действия они используются как первоочередное лечение у больных с поражением жизненно-важных функций, в том числе при начале заболевания с бульбарных нарушений (Гехт Б.М и др , 2000; Genkms G. et al, 1993, Gajdos P, 1999, Juel VC., Massey J.M, 2005). В нашем исследовании лечение ГКС было наиболее эффективно у больных с I и II типами патологии синапса (92,6% и 87,4% случаев, соответственно) У больных с III типом ремиссия на фоне ГКС-терапии наблюдалась только в 36,0% случаях, в 64,0% лечение ГКС было не достаточно эффективно

В настоящее время выделяют «стероидо-зависимые» формы заболевания (Antonioni G. et al, 1990; Ponseti J M et al, 2005; Sanders D В et al, 2006), тяжесть миастении при которых не позволяют больному на протяжении всего заболевания полностью отменить ГКС, заставляя пожизненно принимать поддерживающие дозы препарата (30-40 мг через день) Среди больных с I типом патологии синапса частота таких случаев не превышала 11,8% Наибольшее число таких больных мы обнаружили среди пациентов со II и III типом патологии синапса, которые составили 74,7 и 92,0% случаев, соответственно В этой связи максимальная частота побочных эффектов лечения ГКС наблюдалась у пациентов со П и III типом патологии синапса (34,7 и 55,7% случаев соответственно) При этом, по частоте развития отдельных проявлений синдрома Кушинга, группы больных получавших преднизолон и метилпреднизолон, статистически не различались В то же время другие побочные эффекты ГКС терапии, не связанные с подавлением функции надпочечников, имели статистически достоверные различия у больных изучаемых групп Так, метилпреднизолон по-сравнению с преднизолоном обладал значительно более слабой стимуляцией аппетита (Р<0,001), и психики (Р< 0,05), отличался хорошей переносимостью ЖКТ (в том числе отсутствием ульцерогенного эффекта) - (Р< 0,05), менее часто способствовал развитию глаукомы и катаракты (Р<0,001) Это указывало на ряд преимуществ лечения метилпреднизолоном у пациентов детского и пожилого возраста, с нестабильной психикой, избыточной массой тела, склонностью к желудочным заболеваниям и атрофией мышц

Результаты изучения механизмов действия ГКС-препаратов на нервно-мышечную передачу позволяет обсудить причины неодинаковой эффективности ГКС на больных с разным типом патологии синапса. Уже на ранних сроках лечения происходил значительный прирост амплитуды М-ответа, которая увеличивалась в среднем с 127,8+ 35,9% через 10 приемов препарата до 185,8± 14,7% при более продолжительном курсе терапии (30

приемов) Параллельно увеличению амплитуды М-ответа происходило уменьшение феномена ПТО (ПАО) на 38,2+ 19,0% в начале лечения и на 61,9 ± 16,7% на фоне курса терапии. Однако, существенно увеличивая амплитуду М-ответа, ГКС вызывали лишь незначительное уменьшение декремента (на 10,3± 16,8%) в начале лечения. Тем не менее, в дальнейшем (после 30 приемов), декремент уменьшается более значимо (на 22,2± 28,3%, в среднем). Обнаруженное нами облегчающее пресинаптическое действие ГКС на нтввп.

передачу у всех оольных миастенией, по-разному отражалась на состоянии нервно-мышечной передачи пациентов с I, II, и III типах патологии синапса Обращало внимание, что наиболее быстрое восстановление наблюдалось у пациентов со II типом (уже в первые 10 дней лечения) в связи непосредственным воздействием ГКС на один из основных механизмов поражения при этом типе - нарушение выделения медиатора Эти электрофизиологические находки подтверждают ранние клинические наблюдения (Гехт Б M и др , 1975; Коломенская Е А. и др, 1983) о наиболее «быстром» эффекте ГКС на тимомных больных, большинство из которых, как показало наше исследование имеют II тип патологии синапса Обратимость нарушений нервно-мышечной передачи у пациентов с I типом патологии отмечалась примерно через 2-3 недели от начала лечения. Это объяснятся тем обстоятельством, что иммуносупрессивные механизмы действия ГКС, связанные с уменьшением синтеза антител к АХР и ингибированием специфической С04+Т-клеточной пролиферации (Huang Y et al, 1999, Рабсон A. и др, 2006), включаются лишь спустя 1-2 недели от начала терапии (Knappe G, Ulrich F E, 1986) В этой связи, вероятно, уменьшение декремента М-ответа - электрофизиологического эквивалента дефицита АХР, наблюдалось не сразу При этом, «полезное» пресинаптическое действие ГКС на НМС больных со II типом патологии, вызывало потенциальный риск для пациентов с патологией ионных каналов (III тип), имеющих электрофизиологические признаки повышенной чувствительности к медиатору Увеличение выделения медиатора на фоне ГКС способствовало переходу ионных каналов в десенсигизированное состояние, что, по всей вероятности, являлось причиной ухудшения течения миастении, у 27 пациентов (45%) с III типом в первые 2 недели приема ГКС (с 3 по 17 день от начала терапии), а в 3 случаях (5%), при проведении «пульсотерапии» ГКС по схеме 500мг-1000мг-1500мг ежедневно привело к развитию миастенических кризов

Наши результаты подтверждают экспериментальные нейрофизиологические исследования, показывающие, что высокие дозы преднизолона оказывают влияние непосредственно на процессы освобождения медиатора из терминали аксона, повышая частоту МПКП; предотвращают развитие пресинаптических нервно-мышечных блоков, вызванных гемнхолшшумом, d-тубокурарином и ß-бунгакротоксином (Wilson

R W. et al, 1974, Engel W К, 1976; Wolters M J, Leeuwin R S , 1976, Hall E.D et al, 1983, Hall E D, Wolf D L , 1984, Dal Belo С A et al, 2002) Тем не менее, эффект ГКС на НМС не ограничивается облегчением выделения медиатора Bouzat С, Barrantes F.J., (1996) показали, что ГКС относятся к низкоаффинным неконкурентным ингибиторам самих никотиновых АХР и оказывают непосредственный десенситизирующий эффект, вызывая уменьшение количества открытий канала АХР на одни активационный период и более длительное время пребывания канала в закрытом состоянии, типично наблюдаемое при феномене десенситизации

В этой связи мы указываем на определенный риск лечения пациентов с III типом высокими дозами ГКС при внутривенном введении «пульсотерапии» (10-20 мг на 1 кг массы) Нарастание слабости примерно у трети больных при «пульсотерапии» наблюдали исследователи даже при более осторожном режиме внутривенного введения ГКС 1 раз в 5 дней - 2000г на одно введение (Oosterhuis HJ., 1983, Arsura Е et al, 1985) В то же время, ГЭ Улумбекова (1989) показала высокую эффективность ежедневного режима введения высоких доз ГКС у 25 больных, находящихся в крайне тяжелом состоянии с бульбарными и дыхательными нарушениями Тем не менее, наши исследования выявили веские патогенетические обоснования, позволяющих считать, что ежедневная внутривенная «пульсотерапия» высокими дозами ГКС по нарастающей схеме крайне опасна при III типе патологии синапса И в целом этот метод лечения требует дальнейшего изучения, определения оптимальных режимов и доз введения с учетом типа патологии синапса у различных больных миастенией

Изучение результатов тим(тимом)эктомии (ТТЭ) также выявило зависимость клинического эффекта от типа патологии синапса Так, ТТЭ оказывала положительный эффект на течение миастении в 64,8% случаях больных с классическим I типом, в 23,5% со II и лишь в 15,0% при III типе патологии синапса При этом, немедленный эффект ТТЭ (в первые 10-14 дней после операции) отличался от более отдаленного (через 6-18 месяцев) В первые дни после удаления тимуса (тимомы) отмечалось очень быстрое увеличение мышечной силы в среднем на 2,2 ± 0,8 балла, значительный прирост амплитуды М-ответа (144,4 - 166, 4%), уменьшение феномена ПАО (ПТО) на 49,4 - 59,4% и выраженное уменьшение декремента на 22-27% у больных с I и II типом синапса (серопозитивная миастения). "Драматическое" улучшение уже в первые часы после ТТЭ, которое может продолжаться в течение нескольких дней, отмечали еще основоположники тимэктомии ABlalock (1941) и G Keynes (1949), описывают хирурги и в наше время (Ветшев ПС и др, 2003, Кондратьев AB, 2006) Однако «немедленный» эффект после операции не сохранялся спустя 6-18 месяцев после ТТЭ Мы считаем, что объективный результат ТТЭ можно оценивать не ранее, чем

через год от проведения операции, при этом, этот отдаленный эффект заметно отличаться от первоначального (немедленного) эффекта

Частота развития миастенических кризов после тимэктомии в нашем исследовании составляла 6,7% случаев, и не зависела от титра AT к АХР, а была связана со степенью компенсации бульбарных и дыхательных нарушений миастении перед проведением тимэктомии, указывая на высокий риск развития «драматического ухудшения» заболевания у пациентов с ::едсстс1тс*:::0 ко^ист-ировсшным поражением жизненно-важных мышц

До сих пор нет единого мнения по многим аспектам ТТЭ Эффективность операции высока (60-70%) у пациентов с началом миастении до 40 лет и без тимомы, при этом, частота ремиссии заболевания после удаления тимом не превышает 10-30% (Oosterhuis HJ., 1984, Kondo К, Monden Y, 2005; Park I.K. et al, 2006). В нашем исследовании эффективность тимэктомии в значительной степени зависела от наличия тимомы Так, стабильная ремиссия миастении после ТТЭ у больных с тимомой наблюдалась в 17,1%, в то время как при удалении неопухолевого тимуса - в 46,2% случаях (Р<0,05) При этом, недостаточный эффект или отсутствие ремиссии с необходимостью пожизненного приема ГКС и АХЭП после ТТЭ, у пациентов с тимомами встречалось значительно чаще 82,9%, по сравнению с нетимомными больными (28,1%), (Р<0,01). В современной литературе достаточно часто встречаются примеры не только ухудшения течения миастении, но даже начала заболевания после хирургического удаления тимомы (Tanimura S et al, 2002; Shahnzaila N. et al, 2005, Gallego J et al, 2005, Tseng YL et al., 2006; Gonlugur U. et al, 2006) В нашем исследовании у 3-х пациентов удаление тимомы привело к трансформации миастении из локальной окулярной формы в генерализованную с бульбарными нарушениями (из I-IIa в Illb-IVb степени тяжести по Barohn R J. et al., 1998) В 6 случаях удаление тимомы на несколько месяцев/лет (от 8 месяцев до 10 лет, 3,5± 6,2 лет) опережало начало миастении Обращало внимание развитие у больных после удаления тимомы ряда хронических заболеваний гнездной плешивости - 3 случая (5,3%), диффузной и тотальной аллопеции - 5 случаев (8,7%), бронхо-обструктивного синдрома, -7 случаев (12,2%) с бронхоэктатической болезнью в 3 случаях (5,3%), стойкой тромбоцитопении в 5 случаях (8,7%); гипохромной анемии - 3 пациента (5,3%)

Тем не менее, наименьший клинический эффект тимэктомии отмечался при СН миастении (III тип патологии синапса) - 85% случаев, что совпадает с данными литературы Ряд исследователей докладывают о редком обнаружении патологии тимуса у СН MuSK - позитивных больных, указывая, что в целом морфо-гистологическая картина тимуса этих пациентов не отличается от здоровых людей того же возраста (Gajdos Р, 2004, Newsom-Davis J, 2005, Lavrnic D et al, 2005 LeiteMI et al, 2005) По данным авторов тимома никогда не обнаруживается при СН миастении

Большинство исследователей указывают, что у СН MuSK "+" больных нет эффекта на тимэктомию, что позволило даже ввести новый термин - «тимус-независимая миастения» (Evoli A et al., 2003, Sanders D et al. 2003; Newsom-Davis J, 2005, Vincent A., Leite M.1, 2005; Nemoto Y. et al, 2005, Lee J Y et al, 2006). Одна из причин отсутствия положительного эффекта тимэктомии у СН пациентов, возможно, связана с тем, что MuSK-рецептор является единственной установленной на сегодняшний день антигенной мишенью аутоиммунной миастении, которая не локализована в тимусе Практически все антигенные белки, участвующие в аутоиммунном процессе при серопозитивной миастении - ацетилхолиновый рецептор, титин-белок и рианодиновые рецепторы скелетных мышц - идентифицированы в культурах тканей тимуса (Berrih-Акшп S et al, 1987, Kaminski H.J et al, 1993, Mygland A et al, 1994; Conti-Fme BM, Kaminski H.J, 2006) Это является патогенетическим обоснованием для проведения тимэктомии при серопозитивной миастении (I и II типы) как попытки устранения органа «первичной иммуногенности», и не имеет патогенетической основы при СН миастении (III тип)

Применение цитотоксических иммунодепрессантов (ЦТ) в лечении больных миастенией преследовало несколько конкретных целей 1. Усиление иммуносупрессивного эффекта при неэффективности предшествующей ГКС-терапии, ТТЭ 2. ЦТ назначались с противоопухолевой целью при паранеопластической миастении (миастения, сочетающаяся с тимомой, и другими неоплазиями). 3. Назначение ЦТ в качестве «страховки» от обострения заболевания на фоне снижения или прекращения приема ГКС 4 Назначение ЦТ в комбинации с ГКС при лечении миастении, сочетающееся с тяжелыми аутоиммунными заболеваниями (полимиозит, системная красная волчанка, ревматоидный артрит, псориаз, аутоиммунный тиреоидит)

Максимальный эффект азатиоприна был связан с его иммуносупрессивным действием и наблюдался у больных с поздним началом миастении (94,4%) и, при сочетании миастении с тяжелыми аутоиммунными заболеваниями (75% случаев) Эффективность лечения азатиоприном миастении, сочетающейся с паранеопластическими заболеваниями, не превышала 15% случаев Таким образом, противоопухолевый эффект азатиоприна значительно уступал иммуносупрессивному. Более того, у 2-х пациентов (3,5%) отмечалось развитие малигнизации на фоне приема азатиоприна. у одного пациента через 20 месяцев непрерывного приема азатиоприна была обнаружена гемангиома тела Th6 позвонка, у друюй больной через 6 месяцев приема — рецидив тимомы Эти наблюдения сопоставимы с литературными данными о высоком риске малигнизации у больных, длительно принимающих азатиоприн (Rawoot A. et al, 2006, Wakata N et al, 2006)

Изучение эффективности лечения азатиоприном в зависимости от типа поражения синапса при миастении показало, что клинический эффект у

больных с классическим I типом выявлялся в 84,4%, при II типе (тимомная, туловищная миастения, позднее начало миастении) в 71,4%, при 1П (серонегативная миастения) в 25% случаев. Тем не менее, назначение азатиоприна было наиболее оправдано у пациентов пожилого возраста с I типом патологии синапса, не показано у больных со II типом, имеющим высокую частоту неоплазий тимической и нетимической этиологии в связи с риском малигнизации, и противопоказано v пациентов с III типт« (с преобладанием молодых женщин детородного возраста) из-за риска бесплодия и потенциального тератогенного эффекта (Mantegazza R et al, 1988, Juel V С., Massey J.M, 2005), а также вследствие недостаточной эффективности в 75% случаев.

По результатам нашего исследования назначение азатиоприна наиболее целесообразно для поддержания ремиссии в комбинации с ГКС и при снижении дозы ГКС При этом, в качестве монотерапии в остром периоде заболевания этот препарат не достаточно эффективен. По этой позиции мы встретили общую точку зрения с большинством исследователей (Mantegazza R et al., 1988; Evoli A. et al, 1996; Juel VC., Massey JM, 2005) Авторы указывают, что азатиоприн может использоваться в качестве монотерапии, однако в сравнении с ГКС начинает действовать только через 2-4 месяца, а иногда только к 4-10 месяцу от начала приема (Mertens HG et al1981; Witte AS et al, 1984, Fonseca V, Havard C.W, 1990). По данным Witte A S с коллегами (1984), улучшение на фоне азатиоприна, в конечном счете, достигается в 80% случаев, однако в 44% оно продолжается до тех пор, пока пациент принимает препарат

Циклофосфан реже используется при лечении миастении, т к. имеет серьезные побочные эффекты В частности, у него чаще отмечаются канцерогенные и тератогенные эффекты, чем у азатиоприна. Тем не менее, циклофосфан используется при лечении больных, не реагирующих ни на один вид иммунокоррекции (Drachman DB., Brodsky RA, 2005) В литературе описано применение этого препарата, как в виде монотерапии, так и в сочетании с азатиоприном (De Assis J.L et al., 1986), а также «пульсотерапия» высокими дозами циклофосфана (Drachman D В, Brodsky R.A, 2005) у тяжелых больных миастенией, резистентных ко всем видам иммуносупрессии При этом эффективность препарата варьирует по разным данным от 40 % до 83% у больных миастенией (Щербакова НИ, 2001; Niakan Е. et al, 1986; De Assis JL. et al, 1986)

В нашем исследовании иммуносупрессивный эффект циклофосфана уступал азатиоприну, в то время как противоопухолевый цитостатический эффект циклофосфана был более сильным, чем у азатиоприна (Р<0,05) Так, максимальный эффект лечения циклофосфаном наблюдался у больных миастенией, сочетающейся с неоплазиями (77,7%). При этом в группе больных, резистентных к ГКС, иммуносупрессивный эффект циклофосфана вдвое уступал эффективности азатиоприна (20% против 42,8%,

соответственно) (Р<0,05) У пациентов с поздним началом миастении положительный эффект циклофосфана встречался в три раза реже (Р<0,01), чем при лечении азатиоприном (33,3% и 94,4, соответственно).

Сопоставление клинической эффективности лечения циклофосфана в зависимости от типа патологии синапса не выявило какой-либо преимущественности действия у пациентов с разным типом патологии, показав в целом достаточно низкую эффективность препарата при I типе 28,5%, II - 27,3%>, III - 24% случаев Важно подчеркнуть, что побочное действие циклофосфана отмечалось в тех или иных проявлениях в 92,4% случаев, что достоверно превышало частоту побочных эффектов всех видов лечения миастении (Р<0,05) Среди основных побочных эффектов обращает внимание токсическое действие циклофосфана на легочную ткань, способствующее развитию воспалительных изменений (Sulkowski S, 1998) Гистологически при этом выявляется нарушение формирования внутри-альвеолярных перегородок легких, главным образом, эпителиальных клеток II типа В нашем исследовании, назначение 10 больным с бульбарными и дыхательными нарушениями циклофосфана приводило к развитию тяжелых внутрибольничных пневмоний, наиболее частыми этиологическими факторами которых являлись Streptococcus viridans, Mycoplasma pneumoniae, Pneumococcus, что в 1 случае привело к абсцессу нижней доли правого легкого Наиболее частым было токсическое действие на систему кроветворения - анемия, лимфопения, лейкопения, панцитопения (71,6% случаев). Начало иммуносупрессивной патогенетической терапии с монотерапии циклофосфаном в 3 случаях (3,6%) вызвало развитие миастенических кризов

Таким образом, слабый клинический иммуносупрессивный эффект (около 30% случаев), тяжесть и выраженность побочных эффектов (92,4%) не оправдывали назначения циклофосфана больным миастении без тимомы и других неоплазий ни в качестве комбинированной терапии с ГКС, ни в виде монотерапии. Причем, циклофосфан не обладал накопительным эффектом, его действие продолжалось до тех пор, пока препарат давался больному, что согласуется с данными других авторов (Niakan Е et al, 1986)

Следует отметить, что цитостатики, в сравнении с ГКС, начинают действовать менее быстро, клинический эффект появляется только через 2-4 месяца. По данным (Mertens H.G. et al, 1981, Witte AS et al, 1984, Fonseca V , Havard С W, 1990), ответ на эти препараты можно увидеть иногда только к 312 месяцу от начала лечения, и максимальный эффект обнаруживается в течении 1-2 года приема Мы наблюдали клинический эффект цитостатиков не раньше, чем через 1-1,5 месяца от начала приема. В этой связи, назначение цитостатиков в остром периоде, при угрозе развития витальных нарушений является непоказанным В такой ситуации предпочтение отдается ГКС, обладающим практически немедленным эффектом действия (Evoli A et al, 1993, 1996, Mantegazza R et al, 1988, Juel V С , Massey J M , 2005)

Проведенное исследование показало, что основные стратегические этапы лечения миастении - 1) АХЭП, 2) ГКС - терапия, 3) тим(тимом)эктомия и 4) цитостатическая терапия - позволяют около 70-80% пациентам достичь ремиссий. Причем полная ремиссия отмечалась в 8,3% случаев, частичная - в 36,3%, медикаментозная - в 38,2% Таким образом, лечение оказалось эффективным в 82,9% случаях. Тем не менее, 48 больных (15%) не отреагировали на традиционное патогенетическое лрчрни^ «я^тоиш. составили группу резистентных больных Клинико-электрофизиологическое изучение резистентных к лечению больных выявило отсутствие среди этих пациентов больных с I типом патологии синапса, в резистентную к лечению группу вошли 23 больных (25,3% от II типа) больных со II типом патологии синапса и 25 с III типом (41,7% от Ш типа).

Понятие «резистентности» при миастении возникло на основании отсутствия эффективности патогенетической иммуносупрессивной терапии, и наиболее часто этот термин в литературе можно встретить в свете изучения СН миастении (Farrugia М.Е, Swmgler R.J., 2002, Nemoto Y. et al., 2005; Spreadbury I. et al, 2005, Lee J Y et al, 2006) Авторы подчеркивают, что СН больные являются очень трудной в терапевтическом смысле группой, которая не всегда чувствительна к АХЭП, практически не отвечает на тимэктомию и недостаточно компенсируется иммуносупрессивными препаратами Тем не менее, в нашем исследовании только около половины (52,1%) больных резистентной группы относились к серонегативной форме миастении, 47,3% -больных со И типом патологии синапса были серопозитивными Кто же из больных, имеющих АТ к АХР, не отвечал на патогенетическое лечение миастении9 Мы обнаружили, что тимому имели только 8,3% резистентных больных, те. не тимома определяла резистентность II типа Пациентов с поздним началом миастении из II типа, вовсе не было среди резистентных больных (как правило, в пожилой возрастной группе достаточно быстро удавалось вызвать ремиссию) В резистентную группу вошли больные с юношеской конечностно-поясной (туловищной) миастенией (II тип) и пациенты с III типом патологии синапса, имеющие детское или юношеское начало заболевания Таким образом, резистентные формы наиболее часто обнаруживались среди девочек-подростков, вступающих или вступивших в период полового созревания, имеющих II и III тип поражения синапса Это позволяет предположить о роли нарушений функции гипоталамуса, управляющего общей активностью вегетативной нервной и эндокринной систем, как возможного центрального звена патогенеза заболевания.

Стратегия ведения резистентных пациентов была связана с тяжестью их состояния и имела два основных тактических направления ^предотвращение развития миастенических кризов и 2) выведение больных из миастенических кризов В первом случае использовался препарат циклоспорина А (сандиммун неорал), во втором — внутривенное введение

препаратов крови человеческий иммуноглобулин G (октагам, вигам, биавен, гамиммун)

Особенностью циклоспорина А (сандиммун неорал) являлось, то, что положительный клинический эффект, который он оказывал на больных резистентной миастенией во всех случаях, не зависел от типа патологии синапса Отсутствия изменения состояния или негативного клинического эффекта при лечении сандиммуном не отмечалось ни в одном случае По мере достижения клинического эффекта сандиммуна доза преднизолона (метилпреднизолона) уменьшалась. Снижение дозы ГКС начиналось со 2-6 месяца от начала приема сандиммуна. Полностью отменить прием ГКС-препаратов удалось 8 (25,8%), уменьшить дозу преднизолона (метипреда) более чем вдвое (на 50%) - 16-ти (51,6%) и менее чем на 50% - 7 (22,5%) пациентам Многим больным, имеющим I группу инвалидности по тяжести миастении, циклоспорин А изменил качество жизни, остановил непрерывно рецидивирующие миастенические кризы больным с III типом патологии синапса, позволил отказаться от инвалидного кресла туловищным больным со II типом.

Разного рода побочные эффекты действия сандиммуна отмечались у 51,6% (16 пациентов), при этом, снижение дозы препарата потребовалось 14 больным (45,1%), временной отмены - 8 (25,8%), необходимость в полной отмене возникла в двух случаях (6,4%). Следует подчеркнуть, что часть из негативных эффектов возникала на ранних этапах лечения (гиперплазия десен (35,4%), диарея (3,2%), гиперкалиемия (29,0%), частые ОРВИ (6,4%), парестезии) Эти эффекты либо самостоятельно проходили, либо легко устранялись уменьшением дозы препарата Другие побочные эффекты, могли появляться как в начале терапии, так и в дальнейшем (артериальная гипертензия (12,9%), гипертрихоз (22,5%), подкожные гематомы (48,3%)) и являлись «доза-зависимыми» Собственно же нефро- и гепатотоксическое действие препарата (6,4, и 12,9%, случаев, соответственно) развивались уже при длительном, как правило, непрерывном приеме сандиммуна более 3-х лет.

По данным многих авторов, несомненное преимущество циклоспорина А перед другими иммуносупрессивными препаратами заключается в его избирательном действии на отдельные звенья иммунитета, без подавления всей иммунной системы в целом «Иммунологический скальпель», - так образно называют этот препарат за его направленное действие на активированные Т-клетки, продуцирующие провоспалительные цитокины, что приводит к снижению уровня экспрессии рецепторного интерлейкина 2 и молекул антиген-представления (Гусев Е И, Бойко А Н, 2001, Mclntosh К R, Drachman DB , 1999, Lavrnic D et al, 2005) Сегодня сандиммун с успехом применяется как при лечении стероидо-зависимых форм миастении (Antonim G et al, 1990, García-Carrasco M. et al, 2007), так и при тяжелом течении заболевания, в частности, для купирования миастенических кризов (Sato A et al, 1996; Giraud С et al, 1997, Juel V С , Massey J M, 2005), а также в случаях

сочетания миастении с инвазивными тимомами (Aoyama К et al, 1998) По данным V.C Juel, J М. Massey (2005), D. Lavrmic. et al (2005), этот препарат может быть достаточно перспективным в лечении СН MuSK «+» вариантов миастении

Однако среди негативных моментов лечения нельзя не отметить, что всякий раз отмена сандиммуна вызывала развитие экзацербации заболевания уже спустя 1-6 месяцев Вместе с тем. обнадеживает тот Аякт ш» длительность ремиссии была тем дольше, чём более продолжительной была предшествующая терапия сандиммуном Так, в одном случае ремиссия составила 2 года, чему предшествовал прерывистый прием препарата в течение 6,5 лет Это обстоятельство определяет необходимость поиска оптимальных режимов приема и сроков терапии этим препаратом, что позволяло бы добиваться максимально продолжительной ремиссии и своевременно избегать развития серьезных осложнений лечения

В нашем исследовании неотложные состояния развивались у 83 больных миастенией (20,6%) Среди пациентов со склонностью к кризовому течению заболевания, в период вне криза (стационарное состояние), - наиболее типичный для миастении - I тип встречался в 32% случаях Частота выявления II типа не превышала 13% Большинство пациентов (55%) имели Ш тип патологии синапса. Таким образом, соотношение 1.11:111 типов, которое в общей группе составляло 7.2 1, изменялось в сторону преобладания III типа у больных со склонностью к развитию неотложных состояний вне криза 3 1,5 5,5 В период криза соотношение I, II, III клинико-ЭМГ типов становится 0 0 10 То есть, по мере приближения больного к кризу, независимо от исходного типа патологии синапса, происходит увеличение десенситизированных рецепторов на постсинаптической мембране, и трансформация «недеполяризующего» типа блока в «деполяризующий», когда все больные переходят в III тип патологии синапса И, если в предкризовом периоде состояние больных еще различалось на преимущественно миастенический или холинергический характер процесса (51,8% и 48,1%, соответственно), то по мере увеличения тяжести во всех случаях отмечался смешанный характер криза, главными критериями которого были отсутствие чувствительности к АХЭП, электрофизиологические признаки патологии ионных каналов - повторные М-ответы.

В этой связи тактика ведения криза была направлена на восстановление функциональной полноценности ионных каналов АХР 1) отмена АХЭП, 2) внутривенное введение высоких доз иммуноглобулинов (ВВИТ) человека В настоящее время эти препараты чаще всего используются при неотложных состояниях в миастении (Newsom-Davis J , 2003, Juel V С , Massey J.M, 2005, Richman DP, Agius MA, 2003) Терапевтический эффект ВВИГ-терапии показан в исследованиях М С. Dalakas с коллегами (1997, 1999, 2004), А Achiron с коллегами (2000), и обусловлен следующими механизмами действия 1 Нейтрализация циркулирующих аутоантител, цитокинов и

молекул адгезии, 2) конкуренция за место связывания с АХР, с целью замедления аутоантитело-зависимого разрушения или блокады рецепторов, 3) увеличение фагоцитоза с целью более быстрого элиминирования иммунных комплексов и аутоантител, 4) подавление воспаления посредством Down-регуляции гиперактивных Т- и В-клеток, а также макрофагов, и подавление выброса провоспалительных медиаторов; 5) модуляция функций Т-супрессоров; 6) уменьшение воспроизводства аутоантител посредством влияния на активность В-клеток по механизму обратной связи, 7) захват активированных факторов комплемента и подавление образования мембранолитических комплексов, 8) поддержка восстановления функций и силы мышц двигательного аппарата и органов дыхания При этом, основное действие ВВИТ связано не столько с нейтрализацией аутоантител, сколько с конкуренцией за места связывания с АХР (Liblau R et al ,1991, Ferrero В et al, 1998) По данным P Gajdos с коллегами (1997), V С Juel, J M Massey (2005), на ВВИГ-терапию отвечает 63-100% пациентов. Клиническое улучшение наступает в течение 2-5 дней после инфузии и спустя 10-14 дней достигает своего максимума

Имеются различные результаты ВВИГ-терапии в отношении уменьшения титра AT к АХР Во многих случаях непосредственно после применения ВВИТ наблюдалось снижение уровня аутоантител, которое, однако, по прошествии нескольких дней или недель в большинстве случаев возрастало до предшествующего значения Как показали P Gajdos и соавт, (1997), В. Ferrero и соавт , (1998), значительное снижение аутоантител можно достичь только с помощью базисной иммуносупрессивной терапии. Общепринятым режимом терапии считаются короткие (пятидневные курсы) внутривенного введения препарата в дозе 400мг на 1 кг массы тела ежедневно. Позже, Gajdos Р. с соавторами (2005) показали, что ВВИТ эффективны в дозах не менее 1-2г на кг массы тела Тем не менее, ряд клиницистов наблюдали улучшение состояния и при использовании менее высоких доз ВВИТ (300 мг/кг массы) в режиме 4 курса по одному дню (Chu С С et al, 1996) В собственных исследованиях мы показали, что на фоне базисного приема ГКС эффективность ВВИТ можно наблюдать и при дозах в 100 раз меньших (0,4-0,5 мг на 1кг массы тела через 1-2 дня в течение 7-18 дней) Тем не менее, оптимальные дозы иммуноглобулинов в лечении миастении еще не найдены

Первый клинический эффект в нашем исследовании проявлялся после введения Юг препарата, максимальный достигался к суммарной дозе 20-30г Введение ВВИТ ускоряло выход больного из криза, восстанавливая чувствительность к АХЭП на 3-4 сутки от начала лечения, в среднем через 3,2 ± 1,1 день Лечение ВВИТ способствовало повышению общей сопротивляемости организма больных и более быстрому разрешению интеркурентных инфекций, что особенно важно для пациентов с угнетенной иммунной системой Кроме того, лечение ВВИТ не вызывало побочных

эффектов Все это ставит человеческие ВВИТ на одно из основных мест в ведении неотложных состояний у больных миастенией

Таким образом, в своем исследовании мы попытались найти критерии патогенетической целесообразности проведения отдельных видов лечения миастении, исходя из особенностей патологии синапса у различных больных на разных стадиях течения патологического процесса Целью нашей работы было показать, что за диагнозом «генегализоиянняя мия^трицч44 скриггютсл очень неоднородные группы больных, лечение которых не должно быть «стандартным» И если одного пациента следует как можно скорее подготовить к тимэктомии, то другому в первую очередь необходимо проведение онкопоиска, а третьего «ожидают» тяжелые миастенические кризы и многолетние курсы иммуносупрессивной терапии Каждому из них предстоит пройти свой собственный путь заболевания, и насколько тяжелым будет этот путь, насколько оправданными будут попытки проведения различных видов иммуносупрессивнош воздействия, во многом зависит от умения современного невролога искать и находить патогенетические обоснования стратегии и тактики лечения миастении.

ВЫВОДЫ

1 Клинические и патофизиологические исследования 422 больных миастенией позволили выявить три типа патологии нервно-мышечного синапса В основе первого типа - лежит дефицит ацетилхолиновых рецепторов на постсиналтической мембране, второй - характеризуется дополнительным вовлечением в патологический процесс пре- синапса и мышечного субстрата, с поражением регуляторных механизмов секреции медиатора и развитием «миастенической» миопатии; третий - не связан с дефицитом ацетилхолиновых рецепторов, а обусловлен нарушением функциональных свойств их ионных каналов с повышенной готовностью к развитию десенситизации

2 В основе патогенеза различных типов патологии синапса при миастении лежит разнообразие антигенных «мишеней» нервно-мышечного синапса и мышцы Основными патогенетическими «мишенями» для аутоиммунного процесса при первом типе является - никотиновый ацетилхолиновый рецептор постсинаптической мембраны, при втором -никотиновый ацетилхолиновый рецептор и белок поперечно-полосатой мышцы — титин, при третьем - постсинаптический рецептор специфической мышечной тирозинкиназы

началом заболевания в молодом возрасте. Второй тип - для больных генерализованной миастенией, сочетающейся с тимомой и другими новообразованиями, а также пациентов с туловищными формами заболевания без тимомы Третий тип обнаруживается при кранио-бульбарных формах миастении без тимомы, а также развивается у всех больных в период криза.

4 В большинстве мышц больных миастенией с первым типом патологии синапса выявлена полная обратимость нарушений нервно-мышечной передачи на фоне коррекции блока введением адекватной дозы антихолинэстеразных препаратов. Второй тип характеризуется наличием мышц с полной и частичной обратимостью синаптических расстройств, что свидетельствует о дополнительном вовлечении нарушений регуляции секреции медиатора и патологии мышечного субстрата Третий тип отличается снижением или отсутствием чувствительности мышц к антихолинэстеразным препаратам, что указывает на ключевую роль десенситизации ацетилхолиновых рецепторов, как ведущего механизма блока нервно-мышечной передачи в этой группе больных миастенией

5 Исследование эффективности применения глюкокортикоидных препаратов в различных группах больных миастенией показало, что их использование наиболее оправдано у больных с первым и вторым типами патологии синапса и сопряжено с определенным риском развития кризов у больных с третьим типом

6. Изучение клинического эффекта цитостатических иммуносупрессантов показало, что назначение этих препаратов наиболее целесообразно у больных с первым и вторым типом патологии синапса при недостаточной эффективности глюкокортикоидных стероидов или для поддержания ремиссии при необходимости снижения дозы глюкокортикоидов У больных с третьим типом применение циклоспоринов является терапией выбора

7. Ретроспективная оценка эффективности тимэктомии показала, что хирургическое лечение наиболее оправдано у больных с первым типом патологии синапса, является необходимым мероприятием для предотвращения развития опухоли при втором типе и не имеет патогенетических обоснований у пациентов с третьим типом

8. В период возникновения кризовых состояний первый и второй типы патологии синапса трансформируются в третий, приобретая все клинические, фармакологические, электрофизиологические его характеристики В этой связи, ведение кризов у больных миастенией имеет единую тактику, направленную на восстановление чувствительности ионных каналов холинорецепторов постсинаптической мембраны к медиатору

Список работ, опубликованных по теме диссертации

1 Неретин В Я, Котов С В , Гехт Б М , Агафонов Б В., Лохмюллер Г , Абих А .Сидорова О П, Щербакова Н.И., Калипенкова С Г Аутоантитела к рецепторам ацетилхолина у больных миастенией // Альманахклинич.медицины -2001 -Т4-С 171-172

2 Сидорова О П , Неретин В Я , Котов С В , Гехт Б М, Агафонов Б В, JlüXmiujuicp Г, А Сил А, Сени Б К, Щербакова и.и., калиненкова С Г Антитела к рецепторам ацетилхолина у больных миастенией // Тезисы докладов 8 Всероссийского съезда неврологов - Казань, 2001 - С 343344

3 Kotov S V, Neretm V Ya, Geht В M, Agafonov В V, Lochmuller Н , Abicht А , Sidorova О Р , Sherbacova N.I., Kalinenkova S G Antibodies to acetylcholine receptors in myasthenia adults II Abstracts In The impact of genomic studies on neuropsychopharmacology 2-nd ECNP Workshop, Nice-France-2001 -V 11 -P 13

4 Сидорова О П, Неретин В Я, Котов С В , Гехт Б М, Агафонов Б В, Лохмюллер Г, Абих А , Сепп Е К , Щербакова Н.И., Калиненкова С Г Антитела к рецепторам ацетилхолина при миастении // Журнал невропатологии и психиатрии им С С Корсакова - 2002 - Т 102 - №3 -С 51-53

5 Щербакова Н.И., Д В Сиднев, А Г Санадзе, В И Соколова Человеческий иммуноглобулин G в лечении миастении и миастенических кризов Тез докл IX Российского национального конгресса "Человек и лекарство" - М, 2002 - С 527-528.

6 Санадзе А Г , Гехт Б М , Сиднев Д В , Щербакова Н.И. Роль калимина-форте в лечении миастении и миастенических кризов Тез докл. IX Российского национального конгресса "Человек и лекарство" - М , 2002 -С 395

7 Гехт Б М, Санадзе А Г, Касаткина Л Ф , Сиднев Д В , Щербакова Н.И. Диагностика и лечение миастении // Информационное письмо МЗ РФ -М -2003 -24с

8 Санадзе А Г, Сиднев Д В , Ланцова В Б , Сепп Е К, Давыдова Т В , Щербакова Н.И. Клинические, электрофизиологические и иммунологические особенности миастении пожилого возраста и миастении в сочетании с тимомой // Патогенез - 2003. - Т 1 - №2 -С 62-66

9 Санадзе А Г , Сиднев Д В , Гехт Б М , Хлебникова Н Н, Чугунова Н А, Щербакова Н.И. Антитела к ацетилхолиновому рецептору в диагностике миастении и других форм, связанных с патологией нервно-мышечной передачи // Неврологический журнал - 2003 - Т 8 -Приложение 1 - С 19-20

10 Саднев ДВ, Санадзе А.Г, Щербакова Н.И, Давыдова ТВ, Гильванова О В , Галкина О И, Кононенко Ю В. Антитела к мышцам (антититиновые антитела) в диагностике миастении, сочетающейся с тимомой // Неврологический журнал - 2003. - Т.8 - Приложение 1 -С 21-23

11 Щербакова Н.И., Сидорова ОП, Санадзе АГ, Мененкова ЕЮ, Галимова Г М, Семятицкая Р Н, Кононенко Ю В Конгенитальный миастенический синдром, связанный с гомозиготной точковой мутацией в промоторном регионе г-субъединицы рецептора ацетилхолина // Неврологический журнал - 2003 - Т 8 - Приложение 1 - С 32-34

12 Санадзе А Г, Сиднев Д В , Давыдова Т В , Щербакова Н.И., Капитонова Ю А , Касаткина Л Ф , Семятицкая Р Н , Гильванова О В , Мененкова ЕЮ Антитела к мышцам (антититиновые антитела) у больных с поздним началом миастении клинические и электрофизиологические корреляции // Неврологический журнал - 2003

- Т 8 - Приложение 1 - С 23-26

13 Гехт Б.М, Санадзе А Г., Сиднев Д В , Щербакова Н И. Сравнительный анализ эффективности человеческого иммуноглобулина (октагама) и других методов патогенетической терапии у больных миастенией // Неврологический журнал - 2003 - Т 8 - Приложение 1 - С 45-48

14 Гехт Б М, Санадзе А Г , Касаткина Л Ф , Сиднев Д В , Щербакова Н.И. и др Возможности использования нейромидина в лечении миастении и миастенических синдромов Тез докл X Российского национального конгресса "Человек и лекарство" - М, 2003, стр 102

15 Касаткина Л Ф , Санадзе А Г , Гильванова О В , Щербакова Н.И. Два случая сочетания постполиомиелитического синдрома с миастенией // Неврологический журнал -2003 -Т8 - Приложение 1 -С 37-41

16 Щербакова Н.И., Сидорова ОП, Мененкова ЕЮ, Галимова ГМ, Кононенко Ю В, Санадзе А Г, Неретин В Я Врожденный миастенический синдром, связанный с гомозиготной точковой мутацией в промоторном регионе гена е-субъединицы рецептора ацетилхолина // Журнал неврологии и психиатрии имени С С Корсакова - 2004. - Т 104

- №4 - С 55-57

17 Ланцова В Б , Сепп Е К , Сиднев Д В , Щербакова Н.И., Санадзе А Г Клиническое значение определения интерлейкина-12 при миастении // Тезисы доклада III Российский конгресс по патофизиологии с международным участием -2004 - С 101-102

18 Щербакова Н.И., Санадзе А Г, Сиднев Д В , Самойлов М И, Галкина О И , Кононенко Ю В., Рудниченко В А Новый метод исследования дыхательных нарушений у больных миастенией // Функциональная диагностика -2004.-№1 -С 89-93

19 Разумовский А Ю, Митупов 3 Б, Чернышов A JI, Санадзе А Г, Сиднев Д В, Щербакова Н. И., Кулешов Б В, Геодакян О С, Аллаберганов К А., Ушаков А Н Торакоскопическая тимэктомия у детей // Детская хирургия - 2005 - №6 - С 4-6

20 Санадзе А Г, Сиднев Д В, Щербакова Н.И., Соколова В И Диагностика и лечение кризов у больных миастенией // Методическое руководство - М - Издательство РМАПО - 2005 - 30 с

21 Сиднев д и , карганов М Ю , Щербакова Н.И., Алчинова И Б , Санадзе А Г Антитела к ацетилхолиновому рецептору у больных с различными клиническими формами миастении и миастеническим синдромом Ламберта-Итона // Журнал неврологии и психиатрии имени С С Корсакова - 2006 - Т 106 - №1 - С 53-55

22 Санадзе А Г, Сиднев Д В , Карганов М Ю, Щербакова Н И Миастенический синдром Ламберта-Итона // Журнал неврологии и психиатрии имени С С Корсакова -2006 -Т106 - №3 -С 10-14

23 Ретинская И Г , Касаткина Л Ф , Щербакова Н.И., Галкина О И , Санадзе А Г. Состояние периферического нейромоторного аппарата у лиц, перенесших ботулизм //Функциональная диагностика - 2006 - № 1 -С. 44-48

24 Санадзе А Г , Сиднев Д В , Щербакова Н.И., Карганов М Ю Антитела к потенциалзависимым кальциевым каналам типа P/Q в сыворотке крови больных с миастеническим синдромом Ламберта-Итона // Патогенез -2006 —Т4 -№1 -С 65

25 Сиднев Д В , Санадзе А Г , Щербакова Н.И., Галкина О И, Карганов МЮ Антитела к ацетилхолиновому рецепторам в сыворотке крови больных с различными клиническими формами миастении // Патогенез -2006 -Т4 -№ -С 66-67

26 Щербакова Н.И., Санадзе А Г, Сиднев Д В , Сепп Е К , Гуркина Г Т, Галкина О И, Мененкова Е Ю , Капитонова Ю А, Галимова Г М Циклоспорин в лечении резистентных форм миастении// Тезисы доклада 9 Всероссийский съезд неврологов. - 2006 - Ярославль - С 110

27.Санадзе А Г , Сиднев Д В , Щербакова Н.И., Карганов М Ю Антитела к потенциалзависимым кальциевым каналам у больных с миастеническим синдромом Ламберта-Итона // Тезисы доклада 9 Всероссийский съезд неврологов -2006 -Ярославль -С 110

28 Сиднев Д В , Санадзе А Г , Галкина О И, Щербакова Н.И., Карганов М Ю Антитела к ацетилхолиновому рецептору у больных с миастенией // 9 Всероссийский съезд неврологов Тезисы - 2006 - Ярославль -С 111

29 Щербакова Н.И., Ланцова В Б Миастенический синдром Ламберта Итона особенности иммунного ответа // Механизмы развития и принципы лечения заболеваний периферической нервной системы / ред

Е И Гусева, Н Н Яхно, А Г Санадзе, JIФ Касаткиной - М - 2007. -С 166-171

30 Sidnev D V, Karganov М Y, Shcherbakova N.I., Alchinova IВ , Sanadze A G Antibodies to acetylcholine receptors in patients with different clinical forms of myasthenia and Lambert-Eaton myasthenic syndrome //Neurosci BehavPhysiol -2007 -V37 -№2-P 129-131

Подписано в печать 12 10 2007 г

Формат 60/84 1x16 Бумага офсетная Печать офсетная Усч п л 1 5 Тираж 100 эи Заказ № П-600

Тидография «Телер» 127299, Москва, ул Космонавта Волкова, 12 Тел (.495) 937-8664, 156-4084

Оглавление диссертации Щербакова, Наталья Ивановна :: 2008 :: Москва

Список сокращений

ВВЕДЕНИЕ

Глава 1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ.

1.1. Патофизиологические представления о миастении.

1.1.1. Патофизиологические механизмы поражения 27 ацетилхолинового рецептора.

1.1.2. Поражение механизмов «открытия-закрытия» 30 ионного канала ацетилхолинового рецептора.

1.1.3. Десенситизация ионного канала ацетилхолинового 33 рецептора.

1.1.4. Десенситизация ацетилхолинового рецептора под 37 действием глюкокортикоидных стероидов.

1.1.5. Десенситизация ацетилхолинового рецептора под 38 действием аутоантител при миастении.

1.2. Патогенетическое лечение миастении.

1.2.1. Антихолинэстеразные препаратыг.

1.2.2. Глюкокортикоидные стероиды.

1.2.3. Тимэктомия.

1.2.4. Цитотоксические иммуносупрессивные препараты.

1.2.5. Плазмаферез и иммуноглобулины.

1.2.6. Специфическая иммуносупрессивная терапия.

Г лава 2. МАТЕРИАЛ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ.

2.1. Клиническое обследование.

2.2. Электромиографические исследования.

2.3. Иммунологические исследования.

Глава 3. СОПОСТАВЛЕНИЕ КЛИНИЧЕСКИХ,

ЭЛЕКТРОФИЗИОЛОГИЧЕСКИХ И

ИММУНОЛОГИЧЕСКИХ ХАРАКТЕРИСТИК ДВИГАТЕЛЬНЫХ НАРУШЕНИЙ У БОЛЬНЫХ

МИАСТЕНИЕЙ.

3.1. Сопоставление особенностей нарушений нервномышечной с клиническим поражением мышцы.

3.2. Изучение организации потенциалов двигательных 103 единиц в мышцах больных с различным типом поражения синапса.

3.3. Изучение иммунологического профиля у больных с 105 различным типом поражения нервно-мышечного синапса и мышцы.

3.4. Изучение патогенеза клинических и 107 электрофизиологических особенностей II типа поражения синапса.

3.5. Изучение клинического профиля у больных с 115 различным типом поражения нервно-мышечного синапса и мышцы.

Глава 4. ИЗУЧЕНИЕ ПАТОФИЗИОЛОГИЧЕСКИХ

МЕХАНИЗМОВ ОБРАТИМОСТИ НАРУШЕНИЙ НЕРВНО-МЫШЕЧНОЙ ПЕРЕДАЧИ У БОЛЬНЫХ МИАСТЕНИЕЙ НА ФОНЕ АНТИХОЛИНЭСТЕРАЗНЫХ ПРЕПАРАТОВ.

4.1. Изучение общих закономерностей восстановления 120 синаптической передачи у больных миастенией на фоне антихолинэстеразных препаратов.

4.2. Изучение эффективности восстановления 126 нарушений нервно-мышечной передачи на фоне антихолинэстеразных препаратов в зависимости от типа поражения синапса.

4.3. Изучение эффекта антихолинэстеразных препаратов 127 на нервно-мышечную передачу и организацию ПДЕ при III типе поражения синапса (серонегативная миастения).

4.4. Изучение иммунопатогенеза серонегативной 132 миастении.

4.5. Изучение феномена повторных М-ответов у 134 больных с III типом поражения синапса.

Глава 5. ИЗУЧЕНИЕ КЛИНИЧЕСКИХ И

ЭЛЕКТРОФИЗИОЛОГИЧЕСКИХ ЭФФЕКТОВ ЛЕЧЕНИЯ ГЛЮКОКОРТИКОИДНЫМИ СТЕРОИДАМИ.

5.1. Клинические эффекты лечения 142 глюкокортикоидными стероидами.

5.2. Электрофизиологические эффекты лечения 152 стероидами.

Глава 6. ИЗУЧЕНИЕ КЛИНИЧЕСКИХ И

ЭЛЕКТРОФИЗИОЛОГИЧЕСКИХ ЭФФЕКТОВ ТИМ (ТИМОМ) эктомии.

6.1. Клинические эффекты 155 тим(тимом)эктомии.

6.2. Электрофизиологические эффекты 161 тим(тимом)эктомии.

Глава 7. ИЗУЧЕНИЕ РОЛИ ЦИТОСТАТИЧЕСКИХ

ИММУНОСУПРЕССИВНЫХ ПРЕПАРАТОВ В ЛЕЧЕНИИ МИАСТЕНИИ.

7.1. Азатиоприн в лечении миастении.

7.2. Циклофосфан в лечении миастении.

Глава 8. ИЗУЧЕНИЕ КЛИНИЧЕСКИХ И

ЭЛЕКТРОФИЗИОЛОГИЧЕСКИХ ОСОБЕННОСТЕЙ РЕЗИСТЕНТНЫХ ФОРМ МИАСТЕНИИ И ИХ ЛЕЧЕНИЕ.

8.1. Клинико-электрофизиологические характеристики 182 резистентных больных.

8.2. Циклоспорин А (сандиммун неорал) в лечении 188 резистентных больных миастенией.

Глава 9. НЕОТЛОЖНЫЕ СОСТОЯНИЯ В МИАСТЕНИИ:

КЛИНИКО-ЭЛЕКТРОФИЗИОЛОГИЧЕСКИЕ ХАРАКТЕРИСТИКИ, МЕТОДЫ ДИАГНОСТИКИ И ТАКТИКА ВЕДЕНИЯ.

9.1. Клинические характеристики кризов.

9.2. Электрофизиологические характеристики кризов.

9.3. Методы диагностики кризов.

9.4. Тактика ведения кризов.

ОБСУЖДЕНИЕ

ВЫВОДЫ

СПИСОК

ЛИТЕРАТУРЫ

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ

АХ - ацетилхолин

AT - аутоантитела

АХР - ацетилхолиновый рецептор

АХЭ - ацетилхолинэстераза

АХЭП - антихолинэстеразные препараты

ВВИТ — внутривенное введение иммуноглобулинов G

ВМС - врожденный миастенический синдром

ГК - гидрокортизон

ГКС - глюкокортикоидные стероиды

ЛКЭ - лимонно-кислый экстракт мышц

MB - милливольт

МИ - межимпульсный интервал

ММ - микофенолата мофетил

МПКП - миниатюрный потенциал концевой пластинки МС - миллисекунда

МСЛИ - миастенический синдром Ламберта-Итона

ИВЛ - искусственная вентиляция легких

КТ - компьютерная томография

ПАИ - постактивационное истощение

ПАО - постактивационное облегчение

ПД - потенциал действия

ПДЕ - потенциалы двигательных единиц

ПЗКК - потенциалзависимые кальциевые каналы

ПКП - потенциал концевой пластинки

ПОВ - положительная острая волна

ПТИ - посттетаническое истощение

ПТО - посттетаническое облегчение

ПФ - потенциал фибрилляции

ПФЦ - потенциал фасцикуляции

У.Е. - условная единица СРБ - С- реактивный белок ТКП - токи концевой пластинки ТТЭ - тим(тимом)эктомия Фото - фотография ЭМГ - электромиография AZA - азатиоприн

CD - (англ. "cluster of differentiation") - поверхностные молекулы Т и В клеток, распознаваемые моноклональными AT; IgG - иммуноглобулины G IL- интерлейкины INF - интерферон

НЕК - ( англ. "human embryonic kidney) - эмбриональная почка человека;

HLA — (англ. "human leucocyte antigens") — человеческий лейкоцитарный антиген, поверхностные молекулы тканевой совместимости; MG - (англ. « myasthenia gravis») - миастения генерализованная MuSK - (англ. "muscle-specific kinase") - специфическая мышечная тирозинкиназа

PRED - преднизолон Th 1 - Т-хелперы первого типа Th 2 - Т-хелперы второго типа TNF - фактор некроза опухоли RyR - рианодиновые рецепторы

R-CMAPs -(англ. «Repetitive compound muscle action potentials») -повторные М-ответы

Введение диссертации по теме "Патологическая физиология", Щербакова, Наталья Ивановна, автореферат

Актуальность проблемы

Миастения является классическим аутоиммунным заболеванием, в основе патогенеза которого, лежит аутоиммунный процесс, направленный против никотинового ацетилхолинового рецептора постсинаптической мембраны мышцы (Гехт Б.М. и др., 2003; Санадзе А.Г. и др., 2003; Lindstrom J.M. 2000; Vincent A. et al., 2000; 2006; Conti-Fine B.M., Kaminski H.J., 2006).

В настоящее время получен целый ряд доказательств патогенетической неоднородности заболевания. Это связано с разнообразием антигенных «мишеней» нервно-мышечного синапса (Санадзе А.Г. и др., 2003; 2006; Farrugia М.Е., Swingler R.J., 2002; Vincent A. et al., 2005; 2006; Shigemoto К. et al., 2006; Jha S. et al., 2006; Farrugia M.E. et al., 2005; 2007), дополнительным вовлечением в патологический процесс белковых структур мышцы, нейрональных холинорецепторов и ионных каналов аксона (Сиднев Д.В. и др., 2003; Санадзе А.Г. и др., 2003; 2006; Aarli J.A. et al., 1998; Mygland A. et al., 1994; 2000; Skeie G.O. et al., 1995; 2000; 2003; Vernino S., et al., 1999; 2004; Romi F. et al., 2006), различиями эффекторных воздействий аутоантител, вызывающих не только дефицит рецепторов ацетилхолина на постсинаптической мембране, но и поражение функциональных свойств ионных каналов рецепторов (Whiting Р.J. et al., 1983; Vernet-der Garabedian В. et al., 1986; Pachner A.R. et al., 1989; Schonbeck S., 1990; Нага H. et al., 1993; Conti-Fine B.M., Kaminski H.J., 2006), наличием или отсутствием патологии тимуса (Кузин М.И., Гехт Б.М., 1996; Харченко В.П. и др., 1998; Сепп Е.К., Ланцова В.Б., 2002; Ветшев П.С. и др., 1998; 2003; Gajdos Р. 2004; Sanders D.B. et al., 2003; Farrugia M.E. et al.,2002; Leite M.I., et al., 2005).

Швецов А.Б., 1992; Гиниатуллин Р.А., Талантова М.В., 1995; Giniatullin R.A., Sokolova Е.М., 1998; Giniatullin R.A. et al., 1997; 2001; 2005); а также открывают перспективы для регулирования эффективности иммуносупрессивных методов лечения (Bouzat, С., Barrantes F.J., 1996; van Dijk J.G. et al., 1996; Engel A.G. et al., 2000; Vincent A. 2000; Punga A.R., 2006).

Тем не менее, несмотря на успехи, достигнутые в изучении патогенеза заболевания, существенных изменений в подходах к стратегии и тактике ведения больных миастении за последний период времени не наблюдается. До сих пор заболевание лечится по стандартам, разработанным более 20 лет назад (Гехт Б.М. и др., 1975; 1978; 1982; Коломенская Е.А. и др., 1983, Лобзин B.C. и др., 1984; Шагал Д.И. и др., 1985; Oosterhuis Н., 1984; Grob D. et al., 1981; 1987; Newson-Davis J., 1988). Это, фактически, обрекает всех больных с диагнозом «генерализованная миастения» на пожизненный прием антихолинэстеразных препаратов, обязательное проведение тим(тимом)эктомии, не всегда оправданное многолетнее лечение глюкокортикостероидами и цитостатиками.

При этом длительное применение антихолинэстеразных препаратов приводит к поражению ионных каналов ацетилхолиновых рецепторов с развитием их десенситизации (Maselli R.A., Leung С., 1993), а также вызывает дегенеративные изменения пре- и постсинаптической мембраны (Ward M.D. et al., 1975; Kawabuchi M. et al., 1976; Hudson C.S. et al., 1978). Кроме того, выделены группы больных миастенией, важной клинической особенностью которых, является недостаточный и, даже негативный эффект на антихолинэстеразные препараты (Evoli A. et al., 2003; Sanders D. et al. 2003; Newsom-Davis J. 2005; Nemoto Y. et al., 2005; Hatanaka Y. et al., 2005; Punga R.A. et al., 2006).

Высокие дозы глюкокортикоидных стероидов воздействуют на ацетилхолиновый рецептор постсинаптической мембраны по механизму неконкурентного ингибирования, поражая проводимость ионных каналов, оказывая непосредственный десенситизирующий эффект (Bouzat С., Barrantes F.J., 1996), с которым, возможно, связано описанное многими авторами ухудшение течения миастении в начале лечения стероидами, а также развитие миастенических кризов при введении больших доз глюкокортикоидных стероидов (Щербакова Н.И., 2001; Санадзе А.Г. и др., 2005; Mann J.D. et al., 1976; Johns T.R., 1987; Schneider-Gold С. et al., 2005).

Появляются данные о высоком риске малигнизации у больных длительно принимающих азатиоприн (Rawoot A., et al., 2006; Wakata N., et al., 2006).

В последние годы - все больше сообщений об отсутствии патологии тимуса и неэффективности тимэктомии при серонегативной миастении, выделяют «тимус-независимые» формы заболевания (Farrugia М.Е. et al., 2002; Sanders D.B. et al., 2003; Gajdos P., 2004; Leite M.I. et al., 2005). Все чаще докладывается о случаях развившихся после удаления тимуса тяжелых аутоиммунных заболеваний - системной красной волчанки, тромбоцитопенической пурпуры, панцитопении с тяжелым иммунодефицитом, хронической аутоиммунной аллопеции (Fujiu К. et al., 2004; Iwadate Н. et al., 2006; Couderc A.L. et al., 2006; Gonlugur U. et al., 2006).

Кроме того, около 20% пациентов не отвечают на традиционно используемые виды лечения, составляя резистентную группу (Кузин М.И., Гехт Б.М., 1996; Oosterhuis H.J., 1990; Evoli А., 1996; Aarli J.A. et al., 2003).

Весьма вероятно, что устойчивость к лечению различных групп больных обусловлена особенностью патогенеза миастении и связана не только с наличием определенного типа иммунного ответа, но и с особенностями нарушения нервно-мышечной передачи. В этой связи использование электрофизиологических методов исследования является важным подспорьем для оценки эффективности лечения различных клинических форм миастении. Важно подчеркнуть то обстоятельство, что до настоящего времени мало изученными остаются механизмы поражения нервно-мышечной передачи у больных с различными клиническими формами заболевания. Так, не уточнена патофизиологическая природа так называемой «миастенической миопатии» у больных миастенией с поздним началом заболевания и серонегативной миастенией, а также особенности поражения синапса в период кризов.

Актуальность проблемы определяется самым весомым аргументом - за последние 50 лет рост заболеваемости миастенией прогрессивно увеличивается с 3,1 до 14,2 - 20,3 на 100,000 населения (Beekman R. et al. 1997; Kalb В. et al., 2002; Mantegazza R., 2003; Phillips L.H., 2003; 2004; Somnier F.E., 2005; Pekmezovic T. et al., 2006).

Целью исследования явилось изучить патофизиологические механизмы поражения отдельных звеньев нервно-мышечной передачи и определить тактическую целесообразность применения современных методов патогенетической терапии больным с различными клиническими формами миастении на отдельных этапах лечения.

Задачи исследования:

1. Изучить особенности нарушений нервно-мышечной передачи у больных с различными клиническими формами миастении.

2. Сопоставить клинические и электрофизиологические характеристики двигательных расстройств с титром антител к ацетилхолиновому рецептору и уровнем антител к титину.

3. Изучить особенности обратимости нарушений нервно-мышечной передачи у больных с различными клиническими формами миастении на фоне коррекции синаптического блока введением антихолинэстеразных препаратов.

4. На основании оценки динамики клинических и электрофизиологических показателей определить целесообразность использования тех или иных методов патогенетического лечения у больных с различными клиническими формами миастении.

5. Изучить эффекты тим(тимом)эктомии и выявить клинические и электрофизиологические критерии прогноза ее эффективности у больных с различными клиническими формами миастении

6. Исследовать механизмы поражения нервно-мышечного синапса у больных миастенией, резистентных к отдельным видам патогенетического лечения, и разработать стратегию и тактику их ведения.

7. Изучить особенности нарушений нервно-мышечной передачи в период миастенического криза и определить тактику ведения больных в состоянии криза.

Научная новизна работы.

Впервые детальное изучение особенностей нарушений нервно-мышечной передачи у больных миастенией и их сопоставление с клиническими и иммунологическими характеристиками позволило выявить три типа патологии нервно-мышечного синапса. В основе первого типа - лежит дефицит рецепторов ацетилхолина на постсинаптической мембране; второй предполагает дополнительное вовлечение в патологический процесс пре-синапса с поражением регуляторных механизмов секреции медиатора, а также патологию мышечного субстрата с развитием «миастенической» миопатии; третий - проявляется преобладанием нарушений функциональных свойств ионных каналов ацетилхолиновых рецепторов над их дефицитом на постсинаптической мембране.

Впервые установлена патогенетическая связь между типами патологии синапса, особенностями иммунного ответа и принадлежностью к определенной клинической форме миастении. Показано, что первый тип патологии синапса выявляется у пациентов с генерализованной миастенией без тимомы с началом заболевания в молодом возрасте. Второй тип - у больных генерализованной миастенией, сочетающейся с тимомой и другими новообразованиями, а также у пациентов с туловищными формами без тимомы. Третий - при кранио-бульбарных формах без тимомы. В сыворотке больных с первым и вторым типом обнаруживаются антитела к ацетилхолиновым рецепторам (серопозитивная миастения). При втором типе - дополнительно увеличен уровень антител к мышечному белку титину. У больных с третьим типом антитела к ацетилхолиновым рецепторам и титину не выявляются (серонегативная миастения), при этом обнаруживаются высокие титры антител к специфической мышечной тирозинкиназе.

Впервые на основании отсутствия антител к ацетилхолиновому рецептору, особенностей изменений параметров М-ответа, схожести электрофизиологических феноменов и характера реагирования на антихолинэстеразные препараты у пациентов с миастенией и врожденным миастеническим синдромом «медленного канала» получены патофизиологические доказательства поражения функциональных свойств ионных каналов рецепторов у больных серонегативной миастенией. Впервые разработана техника регистрации повторных М-ответов, которая позволяет косвенно судить о функциональном состоянии ионных каналов ацетилхолиновых рецепторов у больных миастенией.

Впервые показано важное клиническое значение выявления электрофизиологического феномена «врабатывания» в диагностике паранеопластической миастении: миастении, сочетающейся с тимомой и другими новообразованиями нетимусной этиологии.

Впервые разработана тактика лечения циклоспоринами резистентных больных миастенией. Впервые показана эффективность «малых» доз человеческих иммуноглобулинов G у больных миастенией в период развития миастенических кризов.

Впервые разработана тактическая целесообразность применения различных методов патогенетического лечения у больных с разными клиническими формами (типами) миастении. На основании клинического, электрофизиологического и иммунологического исследований патофизиологически обоснованы показания и противопоказания к проведению того или иного метода консервативного и оперативного лечения.

Теоретическая и практическая значимость работы.

Исследование механизмов нарушений нервно-мышечной передачи на разных стадиях течения патологического процесса у больных миастенией позволило сделать наиболее важное теоретическое заключение о патогенетической роли феномена снижения чувствительности постсинаптической мембраны к ацетилхолину (десенситизации) в развитии миастенических кризов. Десенситизация, которая в норме является естественной формой ограничения возбуждения постсинаптической мембраны постсинаптическим торможением), и служит компенсаторным механизмом, направленным на устранение избытка медиатора, при миастении может модулировать эффективность синаптической передачи и регулировать действие лекарственных средств. Физиологическая роль десенситизированных рецепторов как высокоаффинных «ловушек» для ацетилхолина, по всей видимости, может вносить определенный вклад в повышение надежности нервно-мышечного проведения при передаче высокочастотных команд к мышце, поскольку при этом обеспечивается кратковременность протекания синаптических сигналов. При нормальном уровне активности ацетилхолинэстеразы десенситизированные рецепторы дополняют известную функциональную роль данного фермента. При этом при низкой активности ацетилхолинэстеразы в условиях ее ингибирования антихолинэстразными препаратами у больных миастенией рассмотренный нами способ устранения свободного медиатора в синаптической щели за счет его высокоаффинного связывания с десенситизированными холинорецепторами может стать ведущим механизмом, ограничивающим избыточную длительность синаптического сигнала в условиях высокого уровня надежности квантовой секреции ацетилхолина. Именно этот фактор надежности, обеспечивающий в норме выделение значительного большего, чем необходимо количества медиатора и предполагающий наличие заведомого большего числа рецепторов, в условиях патологии, связанной с дефицитом рецепторов или нарушением их функционального состояния является тем дизрегуляторным звеном, которое приводит к формированию десенситизационного (деполяризирующего) типа блока. Возникновение этого типа блока нервно-мышечной передачи указывает на определенный риск применения препаратов, изменяющих функциональное состояние ионных каналов ацетилхолиновых рецепторов (антихолинэстеразные и глюкокортикоидные препараты) в связи с опасностью развития десенситизации рецепторов. Изучение особенностей нарушения нервно-мышечной передачи в период кризов у больных серопозитивной и серонегативной формами миастении выявило общие закономерности поражения синапса в «острый» период, не связанные с дефицитом холинорецепторов на постсинаптической мембране, но обусловленные нарушением функциональных свойств их ионных каналов с развитием десенситизации. Это направляет тактику ведения кризов не по пути активной иммуносупрессии, а на восстановление функциональной полноценности ионных каналов ацетилхолиновых рецепторов (отмена антихолинэстеразных и стабильная доза глюкокортикоидных препаратов на фоне ИВЛ, введение человеческого иммуноглобулина G и плазмаферез).

Выявление электрофизиологического сходства поражения синапса у больных миастенией, протекающей на фоне тимомы и других неоплазий нетимусной этиологии с пресинаптическим синдромом Ламберта Итона, указывает на патогенетическую роль паранеопластического процесса в механизмах поражения нервно-мышечной передачи в этих группах больных. Это позволяет предполагать о возможном поражении общих пресинаптических антигенных «мишеней», и указывает на зависимость работы нервно-мышечного синапса от энергетического метаболизма. Обнаружение пресинаптических феноменов нарушения выделения медиатора (снижение М-ответа и его патологическое увеличение в период постактивационного, посттетанического облегчения выделения медиатора), определяет патогенетическую целесообразность применения лекарственных препаратов, облегчающих секрецию ацетилхолина (глюкокортикоидные стероиды, 3-4 диаминопиридины, нейромидин, препараты кальция).

Ретроспективный анализ эффективности тимэктомии показал отсутствие патогенетических обоснований для этого вида лечения у больных с серонегативной миастенией.

Практическая значимость работы связана с созданием представления о неоднородности миастении как болезни, приведением клинических, электрофизиологических и иммунологических доказательств этого положения. И, наконец, самое главное: предпринята попытка изменить стереотип суждений о патогенезе и лечении заболевания. Результаты исследования легли в основу выделения дифференциально-диагностических критериев различных клинических форм (типов) миастении, которые и определили тактическую целесообразность применения того или иного вида лечения в разных категориях больных на отдельных этапах стратегического лечения болезни.

Основные положения, выносимые на защиту:

1. Особенности характера нарушений нервно-мышечной передачи при различных типах патологии синапса отражают патогенетическую неоднородность заболевания и определяют его клиническое многообразие.

3. В основе формирования резистентных к патогенетической терапии форм миастении лежит вовлечение дополнительных пре- и постсинаптических механизмов поражения синапсов: нарушения механизмов ауторегуляции секреции медиатора из терминалей аксонов и поражение катионной проводимости ионных каналов ацетилхолиновых рецепторов постсинаптической мембраны.

4. Патогенез неотложных состояний при миастении обусловлен поражением функции ионных каналов ацетилхолиновых рецепторов с развитием их десенситизации к медиатору, которая может быть вызвана как спецификой аутоиммунного поражения рецепторов антителами, так и непосредственным воздействием на ионные каналы препаратов, используемых в лечении заболевания.

Заключение диссертационного исследования на тему "Патогенетические обоснования стратегии и тактики лечения миастении"

269 Выводы

1. Клинические и патофизиологические исследования 422 больных миастенией позволили выявить три типа патологии нервно-мышечного синапса. В основе первого типа - лежит дефицит ацетилхолиновых рецепторов на постсинаптической мембране; второй - характеризуется дополнительным вовлечением в патологический процесс пре- синапса и мышечного субстрата, с поражением регуляторных механизмов секреции медиатора и развитием «миастенической» миопатии; третий - не связан с дефицитом ацетилхолиновых рецепторов, а обусловлен нарушением функциональных свойств их ионных каналов с повышенной готовностью к развитию десенситизации.

2. В основе патогенеза различных типов патологии синапса при миастении лежит разнообразие антигенных «мишеней» нервно-мышечного синапса и мышцы. Основными патогенетическими «мишенями» для аутоиммунного процесса при первом типе является - никотиновый ацетилхолиновый рецептор постсинаптической мембраны; при втором -никотиновый ацетилхолиновый рецептор и белок поперечно-полосатой мышцы - титин; при третьем - постсинаптический рецептор специфической мышечной тирозинкиназы.

3. Неоднородность патогенеза поражения синапса определяет клиническое многообразие миастении. Первый тип патологии синапса характерен для пациентов с генерализованной миастенией без тимомы, с началом заболевания в молодом возрасте. Второй тип - для больных генерализованной миастенией, сочетающейся с тимомой и другими новообразованиями, а также пациентов с туловищными формами заболевания без тимомы. Третий тип обнаруживается при кранио-бульбарных формах миастении без тимомы, а также развивается у всех больных в период криза.

4. В большинстве мышц больных миастенией с первым типом патологии синапса выявлена полная обратимость нарушений нервно-мышечной передачи на фоне коррекции блока введением адекватной дозы антихолинэстеразных препаратов. Второй тип характеризуется наличием мышц с полной и частичной обратимостью синаптических расстройств, что свидетельствует о дополнительном вовлечении нарушений регуляции секреции медиатора и патологии мышечного субстрата. Третий тип отличается снижением или отсутствием чувствительности мышц к антихолинэстеразным препаратам, что указывает на ключевую роль десенситизации ацетилхолиновых рецепторов, как ведущего механизма блока нервно-мышечной передачи в этой группе больных миастенией.

5. Исследование эффективности применения глюкокортикоидных препаратов в различных группах больных миастенией показало, что их использование наиболее оправдано у больных с первым и вторым типами патологии синапса и сопряжено с определенным риском развития кризов у больных с третьим типом.

6. Изучение клинического эффекта цитостатических иммуносупрессантов показало, что назначение этих препаратов наиболее целесообразно у больных с первым и вторым типом патологии синапса при недостаточной эффективности глюкокортикоидных стероидов или для поддержания ремиссии при необходимости снижения дозы глюкокортикоидов. У больных с третьим типом применение циклоспоринов является терапией выбора.

8. В период возникновения кризовых состояний первый и второй типы патологии синапса трансформируются в третий, приобретая все клинические, фармакологические, электрофизиологические его характеристики. В этой связи, ведение кризов у больных миастенией имеет единую тактику, направленную на восстановление чувствительности ионных каналов холинорецепторов постсинаптической мембраны к медиатору.

272

Список использованной литературы по медицине, диссертация 2008 года, Щербакова, Наталья Ивановна

1. Бабакова Л.Л., Строков И.А. Электронно-микроскопические исследования нервно-мышечных синапсов при миастении // Нейрогуморальные механизмы заболевания и выздоровления М., 1971. - С.183-184.

2. Ветшев П.С., Шкроб О.С., Ипполитов И.Х., Заратьянц О.,В., Понаморев А.Б., Мясников Г.М. Опухоли тимуса у больных миастенией // Неврологический журнал. 1998. - №4. - С.32-35.

3. Ветшев П.С., Ипполитов Л.И., Меркулова Д.М., Животов В.А. Хирургическое лечение тимом у больных генерализованной миастенией // Хирургия. 2003. - №10. - С.15-20.

4. Галкина О.И. Клинико-электрофизиологические особенности миастении, сочетающейся с тимомой // Автореф. дис. канд. мед. наук. -М.,-2006.-20 с.

5. Гехт Б.М., Кузин М.И., Куралесин М.Г., Шагал Д.И. Лечение тяжелых форм миастении преднизолоном и триамцино лоном // Журн. невропатол. и психиатр. 1975. - Т.75. - N 6. - С:815-9.

6. Гехт Б.М., Куралесин М.Г., Гнездицкая А.В., Шагал Д.И. Влияние гормональной терапии на уровень антител к антигенам эпителиальной ткани тимуса при миастении // Журн. невропатол. и психиатр. 1978. -Т.78. - N 8. - С.1129-1134.

7. Гехт Б.М., Ильина Н.А. Нервно-мышечные болезни. М., Медицина, 1982.-350 с.

8. Гехт Б.М., Никитин С.С., Самойлов М.И., Санадзе А.Г. Терминальная полиневропатия (самостоятельный клинический синдром или вариант течения миастении) // Журн. невропатол. и психиатр. 1983. - Т.83. - N 11. - С.1611-1620.

9. Гехт Б.М. Теоретическая и клиническая электромиография. Л., Наука, 1990.-230 с.

10. Ю.Гехт Б.М., Касаткина Л.Ф., Самойлов М.И., Санадзе А.Г. Электромиография в диагностике нервно-мышечных заболеваний. -Таганрог: 1997. 370 с.

11. Гехт Б.М., Санадзе А.Г., Ипполитов И.Х., Гурфинкель Ю.И., Сиднев Д.В., Меркулова Д.М., Щербакова Н.И., Середкин Е.А., Гуркина Г.Т., Соколова В.И., Примеров В.Н., Павлова И.Г. Лечение кризов при миастении. М., 2000. - 26 с.

12. Гехт Б.М., Ланцова В.Б., Сепп Е.К. Роль антител к ацетилхолиновому рецептору в патогенезе миастении // Неврологический журнал. 2003. — Т.8. - Приложение 1. - С.35-37.

13. Гиниатуллин Р. А., Швецов А.Б. Физиологическая роль десенситизированных холинорецепторов в скелетной мышце // Нейрофизиология. 1992. - Т. 24. - № 3 - С.269-278.

14. Гиниатуллин Р.А., Талантова М.В. Физиологическая роль десенситизированных холинорецепторов в скелетной мышце // Бюл. эксперим. биол. и мед. 1995. - № 6 - С.578-581.

15. Гусев Е.И., Бойко А.Н. Рассеянный склероз: от изучения иммунопатогенеза к новым методам лечения // М., 2001. 128 с.

16. Каменская М.А. Современные представления о механизме квантового освобождения медиатора из моторных нервных окончаний скелетной мышцы. «Успехи физиол. Наук», 1972. - Т.З. - № 3 - С. 22-65.

17. Касаткина Л.Ф., Гехт Б.М., Галкина О.И. Изменение потенциалов двигательных единиц скелетных мышц при миастении и ее сочетании с тимомой // Актуальные вопросы клинической транспортной медицины. -2005.-Т.13.-С.460-475.

18. Коломенская Е.А., Андреева И.И., Ибрагимова Г.В. и др. Эффективность и побочные явления применения кортикостероидных препаратов в больших дозах по схеме через день // Журн. невропатол. и психиатр. 1983. - Т.83. - № 4 - С.531-536.

19. Кондратьев А, Северцев А. Торакоскопическая тимэктомия в хирургическом лечении генерализованной миастении // Врач 2006. -№8. - С.53-55.

20. Кондратьев А.В. Клинические и патофизиологические аспекты видеоторакоскопической тимэктомии в хирургическом лечении генерализованной миастении // Автореф. дис. канд. мед. наук. М, -2006. - 43 с.

21. Крыжановский Г.Н, Поздняков О.М, Полгар А.А. Патология синаптического аппарата мышцы // М., Медицина, 1974. 184 с.

22. Кузин М.И, Гехт Б.М. Миастения. М, Медицина, 1996. - 224 с.

23. Лайзек Р.П, Барчи Р.Л. Миастения. М, Медицина, 1984. - 272 с.

24. Ланцова В.Б, Сепп Е.К. Иммунобиохимические особенности IgG антител при миастении // Журнал экспериментальной биологии и медицины. № 6, Т. 133, 2002, с.678-680.

25. Ланцова В.Б. Исследование белковых соединений тимуса и IgG сыворотки крови при миастении // Автореф. дис.канд. мед. наук. -М. 2002 г. - 22с.

26. Лобзин B.C., Сайкова Л.А, Полякова Л.А. Диагностика и лечение миастении // Л, 1984. - 19с.

27. Модик О.Г. Клинико-нейрофизиологическая оценка функционального состояния тройничного нерва, ее диагностическое и прогностическое значение в условиях патологии. // Автореф. дис. канд. мед. наук. Саратов, 1996. 22 с.

28. Николлс Дж. Г, Мартин А.Р, Валлас Б.Дж, Фукс П.А. От нейрона у мозгу // Пер. с англ. П.М. Балабана, А.В. Галкина, Р.А. Гиниатуллина, Р.Н. Хазипова, Л.С. Хируга. М.: Едиториал УРСС, 2003. - 672с, цв. вкл.

29. Плейфер Дж. Наглядная иммунология: Пер. с англ. М.: ГЭОТАР Медицина, 1998. - 96с.

30. Поздняков О.М., Бабакова Л.Л., Коломенская Е.А. и др. Ультраструктура нервно-мышечного соединения при миастении // Арх. пат. 1975. - № 10. - С.55-63.

31. Рабсон А., Ройт А., Делвз П. Основы медицинской иммнологии: Пер. с англ. М.: Мир, 2006. -320с.,ил.

32. Санадзе А.Г. Перемежающийся миастенический синдром: комбинация миастении и миастенического синдрома Ламберта-Итона // Журнал неврологии и психиатрии имени С.С. Корсакова. 1991. - Т.91. - №9. -С.44-48.

33. Санадзе А.Г., Сиднев Д.В. Клинико-электрофизиологические критерии ф дифференциальной диагностики миастении и миастеническихсиндромов // Актуальные вопросы клинической железнодорожной медицины. М. 1997. - С.386-389.

34. Санадзе А.Т. Электрофизиологические особенности нарушений нервно-мышечной передачи у больных с различными клиническими формами патологии синаптического аппарата мышцы // Автореф. дис. докт. мед. наук. М., - 2001. - 48 с.

35. Санадзе А.Г., Сиднев Д.В., Капитонова Ю.А., Галкина О.И., Давыдова Т.В. Антитела к титину при миастении у лиц пожилого возраста и миастении, сочетающейся с тимомой // Аллергология и иммунология. -2004. -Т.5.-№1. -С. 198-200.

36. Санадзе А.Г., Сиднев Д.В., Щербакова Н.И., Соколова В.И. Диагностика и лечение кризов у больных миастенией. М., 2005. - 24 с.

37. Санадзе А.Г., Сиднев Д.В., Карганов М.Ю., Щербакова Н.И. Миастенический синдром Ламберта-Итона // Журнал неврологии и психиатрии имени С.С. Корсакова. 2006. - Т.106. - №3. - С.10-14.

38. Сепп Е.К., Ланцова В.Б. Миастения // М., 2002. 64 с.

39. Сиднев Д.В. Клиническая и электромиографическая характеристика состояния нервно-мышечной передачи у больных миастенией // Автореф. дис. канд. мед. наук. М., - 1999. - 24 с.

40. Плейфэр Дж. Наглядная иммунология // М., Гэотар Медицина, 1998. -96 с.

41. Улумбекова Г.Э. Внутривенное введение больших доз преднизолона (пульс-терапия) в лечении миастении // Современные проблемы в диагностике и лечения в транспортной медицинею М., 1989. - с. 147149.

42. Уткин Ю.Н., Цетлин В.И., Хухо Ф. Структурная организация никотиновых холинергических рецепторов // Биологические мембраны. 1999. Т. 16. - № 2. - С.118-134.

43. Харченко В.П., Саркисов Д.С., Ветшев П.С., Галил-Оглы Г.А., Зайратьянц О.В. Болезни вилочковой железы // М.: Триада-Х. -1998. -232 с.

44. Шагал Д.И., Коломенская Е.А., Евсеев В.А. и др. Иммунологические и эндокринологические расстройства при патологии тимуса у человека // Физиология и патология тимусаю М., 1985. - С.28-32.

45. Шамбах X., Кнаппе Г., Карол В. Гормонотерапия, (перевод с немецкого к.м.н. Р.М.Пархимовича) // М. «Медицина» 1988. - 416с.

46. Шевнюк М.М., Кривецкий Д.И., Федотов А.Ф. и др. Клинико-морфологический анализ опухолей вилочковой железы у больных миастенией // Грудная хир. 1988. - N 2. - С.72-77.

47. Щербакова Н.И. Клинический и электрофизиологический анализ кризов у больных миастенией. // Актуальные вопросы клинической железнодорожной медицины (сборник N2 научных трудов сотрудников ЦКБ МПС), М., 1998. - С. 224-230.

48. Щербакова Н.И. Сравнительный анализ эффективности различных видов патогенетической терапии у больных миастенией// Автореф. дис. канд. мед. наук. М., - 2001. - 24 с.

49. Щербакова Н.И., Санадзе А.Г., Сиднев Д.В., Самойлов М.И., Галкина О.И., Кононенко Ю.В., Рудниченко В.А. Новый метод исследования дыхательных нарушений у больных миастенией // Функциональная диагностика. 2004. -№1. - С.89-93.

50. Aarli J.A., Skeie G.O., Mygland A., Gilhus N.E. Muscle striation antibodies in myasthenia gravis. Diagnostic and functional significance // Ann N Y Acad Sci.- 1998.- V.84. P.505-515.

51. Aarli J.A. Late-onset myasthenia gravis: a changing scene //Arch Neurol — 1999. V.56. -P: 25-7.

52. Aarli J.A., Romi F., Skeie N.G. Myasthenia Gravis in Individuals over 40 // Ann.N.Y.Acad.Sci. 2003. - V.998. - P.424-431.

53. Abramsky O., Tarrab-Hazdai R., Aharonov A., Fuchs S Immunosuppression of experimental autoimmune myasthenia gravis by hydrocortisone and azathioprine // J Immunol. 1976. - V.l 17. - № 1 - P.225-228.

54. Achiron A., Barak Y., Miron S., Sarova-Pinhas I. Immunoglobulin treatment in refractory Myasthenia gravis // Muscle & Nerve. 2000. - V.23. - P.551-555.

55. Ahmed S., Kirmani J.F., Janjua N., Alkawi A., Khatri I., Yahia A.M., Souyah N., Qureshi A.I. An Update on Myasthenic Crisis // Curr Treat Options Neurol. 2005. - V.7. - № 2 - P.129-141.

56. Albuquerque E.X., Rash J.E., Mayer R.F., Satterfield J.R. An electrophysiological and morphological study of the neuromuscular junction in patients with myasthenia gravis // Exp Neurol. 1976. - V.51. - № 3 -P.536-563.

57. Almon R.R, Andrew C.G, Appel S.H. Serum globulin in myasthenia gravis ingibition of bungarotoxin binding to acetylcholine receptors // Science. -1974. V.186. -P.55-57.

58. Anlar B, Vincent A. Antibodies against muscle-specific kinase in juvenile myasthenia gravis // Neuropediatrics. 2003. - V.34. - № 2 - P. 110-111.

59. Ф 66.Amoiridis G., Vlachonikolis I.G. Verification of the median-to-ulnar andulnar-to-median nerve motor fiber anastomosis in the forearm: an electrophysiological study // Clin Neurophysiol. 2003. — V. 114. - № 1 — P.94-98.

60. Antonini G, Bove R., Filippini C, Millefiorini M. Results of an open trial of cyclosporine in a group of steroido-dependent myasthenic subjects // Clin Neurol Neurosurg. 1990. - V.92. - № 4 - P.317-321.

61. Aoyama K, Umegae N, Takahashi K, Murakawa Y, Okada K., Kobayashi S. A case of cyclosporin responsive myasthenia gravis with an invasive

62. Ш thymoma // Rinsho Shinkeigaku. 1998. - V. 38. - № 5 - P.465-467.

63. Arsura E, Brunner N.G, Namba T, Grob D. High-dose intravenous immunoglobulin in the management of myasthenia gravis // Arch Intern Med. 1986. - V.146. - № 7 -P.1365-1368.

64. Arsura E.L, Brunner N.G, Namba T, Grob D. Adverse cardiovascular effects of anticholinesterase medications // Am J Med Sci. 1987. -V.293. -№ 1 -P.18-23.

65. Bali M, Akabas M.H. The location of a closed channel gate in the GABAA receptor channel // J Gen Physiol. 2007. -V.129. - № 2 - P.145-159.

66. Barohn R.J., Mclntire D., Herbelin L., Wolfe G.I., Nations S., Bryan W.W. Reliability testing of the quantitative myasthenia gravis score //Ann NY AcadSci -1998. V.841. - P: 769-772

67. Barrett-Jolley R., Byrne N., Vincent A., Newsom-Davis J. Plasma from patients with seronegative myasthenia gravis inhibit nAChR responses in the TE671/RD cell line // Pflugers Arch. 1994. - V.428. - № 5. - P.492-498.

68. Bartoccioni E., Scuderi F., Scoppetta C., Evoli A., Tonali P., Guidi L., Bartoloni C., Terranova T. Myasthenia gravis, thymectomy, and antiacetycholine receptor antibody// J Neurol. 1980. - V.224. - № 1 - P.9-15.

69. Bau V., Hanisch F., Hain В., Zierz S. Ocular involvement in MuSK antibody-positive myasthenia gravis // Klin Monatsbl Augenheilkd. 2006. - V.223. - № 1 - P.81-83.

70. Beani L., Bianchi C., Ledda F. The effect of 2,4-dinitrophenol on neuromuscular transmission // Br J Pharmacol Chemother. 1966. -V.27. -№ 2 - P.299-312.

71. Beekman R., Kuks J.B., Oosterhuis H.J. MG: diagnosis and follow-up of 100 consecutive patients // Neurol. 1997. - V.244. - № 2 - P.l 12-118.

72. Benveniste O., Jacobson L., Farrugia M.E., Clover L.,Vincent A. MuSK antibody positive myasthenia gravis plasma modifies MURF-1 expression in C2C12 cultures and mouse muscle in vivo // J Neuroimmunol. 2005. -V.170. - № 1 - P.41-48.

73. Berrih-Aknin S., Morel E., Raimond F., Safar D., Gaud C., Binet J.P., Levasseur P., Bach J.F. The role of the thymus in myasthenia gravis:immunohistological and immunological studies in 115 cases I I Ann N Y Acad Sci. 1987. - V.505. - P.50-70.

74. Berrih-Aknin S. Myasthenia gravis, a model of organ-specific autoimmune disease//J Autoimmun 1995.- V.8. -№2-P. 139-143.

75. Berrouschot J., Baumann I., Kalischewski P., Sterker M., Schneider D. Therapy of myasthenic crisis // Crit Care Med. 1997. - V.25. - № 7 -P.1228-1235.

76. Bergmans J., Rosselle N., Verheyen G., Schellens L. The kinetics of transmitter release in myasthenia gravis. 3. An electrophysiological analysis of the release of transmitter // Electromyogr Clin Neurophysiol. 1973 — V.13. - № 2 - P.145-173.

77. Besser R., Gutmann L., Dillmann U., Weilemann L.S., Hopf H.C. End-plate dysfunction in acute organophosphate intoxication. // Neurology. 1989. — V.39. - № 4 -P.561-567.

78. Blalock A., McGehee H.A., Ford F.R., et al. The treatment of myasthenia gravis by removal of the thymus gland // Journal of the American Medical Association. 1941. V. 1117. - P. 1529.

79. Borenstein S., Desmedt J.E. Sensitization by ischemia of the postactivation exhaustion reaction in human myasthenia. // С R Acad Sci Hebd Seances Acad Sci D. 1966. - V.262. - № 13-P.1472-1475.

80. Bosch E.P., Subbiah В., Ross M.A. Cholinergic crisis after conventional doses of anticholinesterase medications in chronic renal failure // Muscle Nerve. 1991.- V.14. - №> 10-P.1036-1037.

81. Bouzat C., Barrantes F.J. Modulation of Muscle Nicotinic Acetylcholine Receptors by the Glucocorticoid Hydrocortisone // J Biol Chem. 1996. — V.271. - № 42 - P. 25835-25841.

82. Braga M.F., Rowan E.G., Harvey A.L., Bowman W.C. Prejunctional action of neostigmine on mouse neuromuscular preparations // Br J Anaesth. — 1993. V.70. - № 4 - P.405-510.

83. Briassoulis G., Hatzis Т., Liakopoulou Т., Youroukos S. Continuous neostigmine infusion in post-thymectomy juvenile myasthenic crisis // J Child Neurol.- 2000. -V.l 5. -№ 11 P.747-749.

84. Bromberg M.B., Spiegelberg T. The influence of active electrode placement on CMAP amplitude // Electroencephalogr Clin Neurophysiol. 1997. — V.105. - № 5 -P.385-389.

85. Bromberg M.B., Wald J.J., Forshew D.A., Feldman E.L., Albers J.W. Andomized trial of azathioprine or prednisone for initial immunosupressive treatment of myasthenia gravis // J. Neurol. Sci. 1997. - V.l50. - N.l. -P.59-62.

86. Buckley C., Douek D., Newsom-Davis J.,Vincent A., Willcox N. Mature, long-lived CD4+ and CD8+T cells are generated by the thymoma in myasthenia gravis // Ann Neurol 2001.- V.50. - №1. - P.64-72.

87. Buckley C., Newsom-Davis J., Willcox N., Vincent A. Do titin and cytokine antibodies in MG patients predict thymoma or thymoma recurrence? // Neurology. 2001. - V.57. - N.9. - P.1579-1582.

88. Cachelin A.B., Colquhoun D. Desensitization of the acetylcholine receptor of frog end-plates measured in a Vaseline-gap voltage clamp // J Physiol. — 1989. V.415. - P. 159-188.

89. Cahoon W.D.Jr., Kockler D.R. Mycophenolate mofetil treatment of myasthenia gravis //Ann Pharmacother. 2006. - V.40. - №2. - P.295-298.

90. Caress J.B., Hunt C.H., Batish S.D. Anti-MuSK myasthenia gravis presenting with purely ocular findings // Arch Neurol. 2005. - V.62. - № 6 - P.1002-1003.

91. Casasnovas C., Povedano M., Jauma S., Montero J., Marti Nez-Matos J.A. Musk-antibody positive myasthenia gravis presenting with isolated neck extensor weakness // Neuromuscul Disord. 2007. - V.40. - №2. - P.295-298.

92. Chang C.C., Chen T.T., Lee C.Y. Studies of the presynaptic effect of P-bungarotoxin on neuromuscular transmission // J. Pharmacol/ exp. Ther. -1973.-V.184. -P.339-345.

93. Chen X.J., Qiao J., Xiao D.G., Lu C.Z. The significance of titin antibodies in myasthenia gravis—correlation with thymoma and severity of myasthenia gravis // J Neurol. 2004. - V.251. - №8. - P: 1006-11.

94. Chu C.C., Huang C.C. Low-dose intravenous immunoglobulin therapy in myasthenia gravis // Chuang-Hua-I-Hsueh-Tsa-Chih-Taipei. 1996. -V.57. - № 3 - P.232-235.

95. Ciafaloni E., Nikhar N.K., Massey J.M., Sanders D.B. Retrospective analysis of the use of cyclosporine in myasthenia gravis // Neurology. — 2000. V.55. -№ 3 - P.448-450.

96. Ciafaloni E. Mycophenolate mofetil and myasthenia gravis // Lupus.2005.-V.14.-№ 1.-P.46-49.

97. Compston D.A. Vincent A., Newsom-Davis J., Batchelor J.R. Clinical, pathological, HLA antigen and immunological evidence for disease heterogeneity in myasthenia gravis // Brain. 1980. - V.103. - № 3 - P.579-601.

98. Conti-Fine B.M., Kaminski H.J. Myasthenia gravis: past, present, and future // J Clin Invest. 2006. - V. 116. - № 11 - P. 2843-2854.

99. Cosi V., Lombardi M., Piccolo G. Treatment of myasthenia gravis with high-dose intravenous immunoglobulin // Acta Neurol. Scand. 1991. -V.84. - N.2. - P.81-84.

100. Costa J., Evangelista Т., Conceicao I., de Carvalho M. Repetitive nerve stimulation in myasthenia gravis—relative sensitivity of different muscles // Clin Neurophysiol. 2004. - V. 115. - N. 12. - P. 2776-82.

101. Couderc A.L., Costello R., Bagneres D., Rossi P., Vitton V., Demoux A.L., Bonin-Guillaume S., Frances Y., Granel B. Is pure red cell aplasia a new extra digestive manifestation of celiac disease?. // Rev Med Interne. -2006. V.27. - № 4 - P. 336-339.

102. Dalakas M.C. Intravenous Ig therapy for nerologic diseases // Ann. Intern. Med. 1997. - V.126. - N.9. - P.721-730.

103. Dalakas M.C. Intravenous immunoglobulin in the treatment of autoimmune neuromuscular diseases present status and practical therapeutic guidelines // Ann. Neurol. 1999. - V. 46. - P.639-647.

104. Dalakas M.C. The use of intravenous immunoglobulin in the treatment of autoimmune neuromuscular diseases: evidence-based indications and safety profile // Pharmacol Ther. 2004. - V.102. - № 3 -P.177-93.

105. Dalby A., Kjaer M., de Fine Olivarius B. Continuous treatment of myasthenia gravis with prednisone // Lancet. 1971. - V.l. - №.7699 -P.597-598.

106. De Assis J.L, Marchiori P.E, Scaff M, Zambon A.A. Treatment of myasthenia gravis by immunosuppressive non-steroidal drugs. // Arq Neuropsiquiatr. 1986. - V.44. - № 2 - P.109-116.

107. De Potter W.P, De Schaepdryver A.F, Smith A.D. Release of chromogranin A and dopamine-beta-hydroxylase from adrenergic nerves during nerve stimulation // Acta Physiol Scand Suppl. 1970. - V.357. -P.8.

108. Desmedt J.E. Myasthenic-like features of neuromuscular transmission after administration of an inhibitor of acetylcholine synthesis // Nature. -1958. V.182. - № 4650 - P.1673-1674.

109. Desmedt J.E. Presynaptic mechanisms in myasthenia gravis // Ann N Y Acad Sci. 1966. - V.135. - № 1 - P.209-246.

110. Desmedt J.E. The neuromuscular disorder in myasthenia gravis. Electrical and mechanical response to nerve stimulation in hand muscles // New Developments in EMG and Clin. Neurophysiol. / Desmedt J.E. (Ed.). -Basel: Karger. 1973. - P.241-304.

111. Dilger J.P, Liu Y. Desensitization of acetylcholine receptors in BC3H-1 cells // Pflugers Arch. -1992. V.420. - № 5 - P.479-485.

112. Dilger J.P, Boguslavsky R, Barann M, Katz T, Vidal A.M. Mechanisms of barbiturate inhibition of acetylcholine receptor channels //J Gen Physiol. 1997. - V. 109. - № 3 - P.401 -414.

113. Dionne V.E., Leibowitz M.D. Acetylcholine receptor kinetics. A description from single-channel currents at snake neuromuscular junctions // Biophys J. 1982.- V.39. - № 3 -P.253-261.

114. Dowdall M.J., Boyne A.F., Whittaker V.P. Adenosine triphosphate. A constituent of cholinergic synaptic vesicles // Biochem J. 1974. - V.140. -№ 1 - P.1-12.

115. Drachman D.B., Angus C.W., Adams R.N., Michelson J.D., Hoffman GJ. Myasthenic antibodies cross-link acetylcholine receptors to accelerate degradation // N Engl J Med. 1978. - V.298. - № 20 - P. 1116-1122.

116. Drachman D.B., Adams R.N., Mcintosh K., Pestronk A. Treatment of experimental myasthenia gravis with cyclosporin A // Clin Immunol Immunopathol. 1985. - V.34. - № 2 - P. 174-188.

117. Drachman D.B. Myasthenia gravis: Biology and Treatment // New York. 1987.-912p.

118. Drachman D.B., de Silva S., Ramsay D., Pestronk A. Humoral pathogenesis of myasthenia gravis // Ann N Y Acad Sci. 1987. - V.505. -P.90-105.

119. Drachman D.B., Mcintosh K.R., Reim J., Balker L. Strategies for treatment of myasthenia gravis // Ann. N.Y. Acad. Sci. 1993. - V.681. -P.515-528.

120. Drachman D.B. Immunotherapy in neuromuscular disorders: current and future strategies // Muscle & Nerve. 1996. - V.19. - N.10. - P. 12391251.

121. Drachman D.B., Brodsky R.A. High-dose therapy for autoimmune neurologic diseases //Curr Opin Oncol. 2005. - V.l7. - № 2 -P.83-88.

122. Dretchen K.L., Morgenroth V.H., Standaert F.G., Walts L.F. Azathioprine: effects on neuromuscular transmission // Anesthesiology. -1976. V.45. - № 6 - P.604-609.

123. Durand F., Camdessanche J.P., Jomir L., Antoine J.C., Cathebras P. Myasthenia in elderly patients: a series of 23 cases. //Rev Med Interne. -2005. V.26. -№ 12 - P.924-930.

124. Elenes S., Ni Y., Cymes G.D., Grosman C. Desensitization contributes to the synaptic response of gain-of-function mutants of the muscle nicotinic receptor // J Gen Physiol. 2006. - V.128. - № 5 - P.615-627.

125. Elmovist D., Hofmann W.W., Kugelberg J., Quastel D.M. An electrophysiological investigation of neuromuscular transmission in myasthenia gravis // J Physiol. 1964. - - V.l74. - P.417-434.

126. Emeryk В., Rowinska K., Michalska T. Facilitation phenomenon in electrophysiological diagnosis of myasthenia gravis // Article in Polish Neurol Neurochir Pol. 1991. - V.25. - № 2 - P. 156-162.

127. Engel A.G., Santa T. Histometric analysis of the ultrastructure of the neuromuscular junction in myasthenia gravis and in the myasthenic syndrome // Arm N Y Acad Sci. 1971. - V. 183. - P.46-63.

128. Engel W.K., Festoff B.W., Patten B.M., Swerdlow M.L., Newball H.H., Thompson M.D. Myasthenia gravis // Ann Intern Med. 1974. -V.81. - № 2 - P.225-246.

129. Engel A.G., Tsujihata M., Lindstrom J.M., Lennon V.A. The motor end-plate in myasthenia gravis and in experimental autoimmune myastheniagravis. A quantatative ultrastructural study // Ann. N.Y. Acad. Sci. 1976. -V.274. - 60-79.

130. Engel W.K. Myasthenia gravis, corticosteroids, anticholinesterases // Arm N Y Acad Sci. 1976. - V.274. - P.623-630.

131. Engel A.G., Lambert E.H., Gomez M.R. A new myasthenic syndrome with end-plate acetylcholinesterase deficiency, small nerve terminals, and reduced acetylcholine release // Ann Neurol. 1977. - V.l. - № 4 — P.315-330.

132. Engel A.G., Ohno K., Shen X.-M., Milone M., Tsujno A. Congenital myasthenic syndromes in the molecular era // Acta Myologica. -2000. —1. V.19. №4 - P.5-21.

133. Etienne M., Weimer L.H. Immune-mediated autonomic neuropathies // Curr Neurol Neurosci Rep. 2006. - V.6. - № 1 - P.57-64.

134. Evoli A., Batocchi A.P., Tonali P. A practical guide to the recognition and management of Myasthenia gravis // J. Drugs. 1996. - V.52. - № 5 -P.662-670.

135. Evoli A, Tonali PA, Padua L, Monaco ML, Scuderi F, Batocchi AP, Marino M, Bartoccioni E. Clinical correlates with anti-MuSK antibodies in generalized seronegative myasthenia gravis // Brain. — 2003. V.l26. — P. 2304-2311.

136. Evoli A., Minicuci G.M., Vitaliani R., Battaglia A., Marca G.D.,1.uriola L., Fattorossi A. Paraneoplastic diseases associated with thymoma //J Neurol. 2007. - V.254. - № 6 - P.756-762.

137. Eymard В., Aime C., Cottin C., Morel E., Goldstein G., Bach J.F., Berrih-Aknin S. Combined effects of a thymic peptide, thymopoietin andmyasthenic patient sera in rat myotube culture // J Neurol Sci. — 1992. — V.112. -№(1-2)- P.216-22.

138. Eymard В., Berrih-Aknin S. Role of the thymus in the physiopathology of myasthenia. // Rev Neurol (Paris). 1995. - V.151. - № 1 -P.6-15.

139. Fambrough D.M., Drachman D.B., Satyamurti S. Neuromuscular junction in myasthenia gravis: decreased acetylcholine receptors //Science. -1973. V.19. -N.182. - P.293-295.

140. Farrugia M.E., Swingler R.J. Myasthenia gravis // J R Coll Physicians Edinb 2002. - V.32. - P. 14-18.

141. Farrugia M.E., Bonifati D.M., Clover L.,Cossins J., Beeson

142. D.,Vincent A. Effect of sera from AChR-antibody negative myasthenia gravis patients on AChR and MuSK in cell cultures // J Neuroimmunol. -2007.-V.185.-P.136-144.

143. Farrugia M.E., Kennett R.P., Hilton-Jones D., Newsom-Davis J., Vincent A. Quantitative EMG of facial muscles in myasthenia patients with MuSK antibodies // Clin Neurophysiol. 2007. - V.l 18. - № 2 - P.269-277.

144. Fatt P., Katz В., An analysis of the end-plate potential recorded with an intracellular electrode // J Physiol. -1951. -V.l 15. № 3 - P.320-370.

145. Fonseca V., Havard C.W. Long term treatment of myasthenia gravis with azathioprine // Postgrad Med J. 1990. - V.66. - № 772 - P.102-105.

146. Ferrero В., Durelli L., Cavallo R. et al. The mechanism of action of intravenous high-dose immunoglobulin G // Ann. N.Y. Acad. Sci. 1993. -V.681. - P.563-566.

147. Ferroir J.P., Milleron В., Ropert A., Billy C., Nahum L., Tcherakian S., Carette M.F. Atypical paraneoplastic myasthenic syndrome: Lambert

148. Eaton syndrome or myasthenia?. // Rev Pneumol Clin. 1999. - V.55. - № 3 — P.168-170.

149. Fornesa V., Havard C.W. Long-term treatment of myasthenia gravis with azathioprine // Postgrad. Med. J. 1990. - V.772. - N.66. - P.102-105.

150. Franke C., Parnas H., Hovav G., Dudel J. A molecular scheme for the reaction between acetylcholine and nicotinic channels // Biophysical Journal -1993. V. 64.-P. 339-356.

151. Frey F.J. Cyclosporine in autoimmune diseases // J. Schweiz Med. Wochenschr. 1990. - V.120. - P.772-786.

152. Fujiu K., Kanno R., Shio Y., Ohsugi J., Nozawa Y., Gotoh M. Triad of thymoma, myasthenia gravis and pure red cell aplasia combined with Sjogren's syndrome // Jpn J Thorac Cardiovasc Surg. 2004. - V.52. - № 7 - P.345-348.

153. Gage P.W., Hubbard J.I. An investigation of the post-tetanic potentiation of end-plate potentials at a mammalian neuromuscular junction. J Physiol. 1966. - V. 184. - № 2 - P.353-375.

154. Gajdos P., Chevret S., Clair В., Tranchant C., Chastang C. Clinical trial of plasma exchange and high-dose intravenous immunoglobulin in myasthenia gravis. Myasthenia Gravis Clinical Study Group //Ann Neurol. — 1997. V.41. - № 6 - P.789-796.

155. Gajdos P. Treatment of myasthenia: role of corticoids and immunosuppressive agents. // Presse Med. 1999. - V.28. - № 11 - P.587-589.

156. Gajdos P. Seronegative myasthenia gravis. // Rev Neurol (Paris). -2004. V.160. - № 2 - P.159-162.

157. Gajdos P, Chevret S, Toyka K. Intravenous immunoglobulin for myasthenia gravis // Cochrane Database Syst Rev. 2006. - V.2. -CD002277.

158. Gallego J, Cruz J, Mendes S, Caldeira J, Nobre A, Cravino J. Surgery of mediastinal tumors: 11-years experience.// Rev Port Cir Cardiotorac Vase. 2005. - V. 12. - № 2 -P.73-78.

159. Garcia-Carrasco M, Escarcega R.O, Fuentes-Alexandro S, Riebeling C, Cervera R. Therapeutic options in autoimmune myasthenia gravis // Autoimmun Rev. 2007. - V.6. - P.373-378.

160. Genkins G, Sivak M, Tartter P.I. Treatment strategies in myasthenia gravis // Ann. N.Y. Acad. Sci. 1993. - V.681. - P.603-608.

161. Geld H, Strauss A.J.L. Myasthenia gravis: immunologic relationship between muscle and thimus //Lancet. 1969. - V.l. - P.57-60.

162. Gillies J.D., Allen J. Effects of neostigmine and pyridostigmine at the neuromuscular junction // Clin Exp Neurol. 1977. - V.14. - P. 271-279.

163. Giniatullin R.A, Talantova M, Vyskocil F. Desensitization shortens the high-quantal-content endplate current time course in frog muscle with intact cholinesterase // J Physiol. 1997. - V.502. - P.641-648.r

164. Giniatullin R.A, Sokolova E.M. ATP and adenosine inhibit transmitter release at the frog neuromuscular junction through distinct presynaptic receptors // British Journal of Pharmacology — 1998. V. 124. -P, 839-844.

165. Giniatullin R.A, Talantova M, Vyskocil F. The role of desensitisation in decay time of miniature endplate currents in frogs Rana ridibunda and Rana temporaria // Neurosci Res. 2001. - V.39. - № 3 -P.287-292.

166. Giniatullin A.R, Grishin S.N, Sharifullina E.R, Petrov A.M., Zefirov A.L, Giniatullin R.A. Reactive oxygen species contribute to the presynaptic action of extracellular ATP at the frog neuromuscular junction //J Physiol. — 2005. V.565. - P.229-242.

167. Gold R., Hartung H.P., Toyka K.V. Therapy with immunoglobulins in neurologic autoimmune diseases. Indications and mechanism of action. // Fortschr Neurol Psychiatr. 1995. - V.63. - № 1 - P. 17-29.

168. Gomez C.M., Richman D.P. Anti-acetylcholine receptor antibodies directed against the alpha-bungarotoxin binding site induce a unique form of experimental myasthenia // Proc Natl Acad Sci USA.- 1983. V.80. -№13 -P.4089-4093.

169. Gomez C.M., Wollmann R.L., Richman D.P. Induction of the morphologic changes of both acute and chronic experimental myasthenia by monoclonal antibody directed against acetylcholine receptor // Acta Neuropathol (Berl). 1984. -V.63. - № 2 - P. 131-143.

170. Gonlugur U., Sahin E., Yildiz E., Gonlugur Т.Е. Early autoimmune complications after thymomectomy in a patient with interstitial lung disease. Case report // Acta Microbiol Immunol Hung. 2006. - V.53. - № 1 -P.105-111.

171. Green D.P.L., Miledy R., Vincent A. Neuromuscular transmission after immunization against acetylcholine receptors // Proc. R. Soc. Biol. -1975.-V.189.-P.57-68.

172. Grob D. Spontaneous end-plate activity in normal subjects and in patients with myasthenia gravis // Ann N Y Acad Sci. 1971. - V. 183. -P.248-269.

173. Grob D., Namba T. Characteristics and mechanism of neuromuscular block in myasthenia gravis // Ann N Y Acad Sci. -1976. V.274. - P. 143173.

174. Grob D., Brunner N.G., Namba T. The natural course of myasthenia gravis and the effect of various therapeutic measures // Ann. N.Y. Acad. Sci.- 1981.-V.377.-P.652-669.

175. Grob D., Arsura E.L., Brunner N.G., Namba T. The course of myasthenia gravis and therapies affecting outcome // Ann N Y Acad Sci. -1987.-V.505.-P.472-499.

176. Hain В., Jordan K., Deschauer M., Zierz S. Successful treatment of MuSK antibody-positive myasthenia gravis with rituximab //Muscle Nerve.- 2006. V.33. - № 4 - P.575-580.

177. Hall E.D., Riker W.F., Baker T. Beneficial action of glucocorticoid treatment on neuromuscular transmission during early motor nerve degeneration // Exp Neurol. 1983. - V.79. - № 2 - P.488-496.

178. Hall E.D., Wolf D.L. Methylprednisolone preservation of motor nerve function during early degeneration // Exp Neurol. 1984. - V.84. - № 3 -P.715-720.

179. Нага H., Hayashi K., Ohta K., Iton N., Nishitani H., Ohta M. Detection and characterization of blocking type anti-acetylcholine receptor antibodies in sera from patients with myasthenia gravis // Clin. Chem. -1993. V. 39. - № 10 - P. 2053-2077.

180. Harvey A., Masland R.L. The electromyogram in myasthenia gravis // Bull. John Hopk. Hosp. 1941. - V.69. - P. 1-13.

181. Hatanaka Y., Hemmi S., Morgan M.B., Scheufele M.L., Claussen G.C., Wolfe G.I., Oh S.J. Nonresponsiveness to anticholinesterase agents inpatients with MuSK-antibody-positive MG // Neurology. 2005. - V.65. -№ 9 - P.1508-1509.

182. Hayashi M., Manabe К., Takaoka Т., Yamada I., Kida K., Matsuda H., Yoshinaga J. Long-term change of anti-acetylcholine receptor antibody in patients with myasthenia gravis after thymectomy // Acta Paediatr Jpn. -1995. V.37. - № 3 - P.362-366.

183. Haynes J. Miniature end-plate potentials in neuromuscular disease: an electrophysiological investigation of motor-point muscle biopsies // J Neurol Neurosurg Psychiatry. 1971. - V.34. - № 5 - P.521-526.

184. Hetherington K.A., Losek J.D. Myasthenia gravis: myasthenia vs. cholinergic crisis // Pediatr Emerg Care. 2005. - V.21. - № 8 - P.546-548.

185. Hoch W., McConville J., Helms S., Newsom-Davis J., Melms A., Vincent A. Auto-antibodies to the receptor tyrosine kinase MuSK in patients with myasthenia gravis without acetylcholine receptor antibodies //- Nat. Med. 2001. - V.7, N 3. - P. 365 - 368.

186. Hoffman P.W., Ravindran A., Huganir R.L. Role of phosphorylation in desensitization of acetylcholine receptors expressed in Xenopus oocytes //J Neurosci. 1994. - V.14. - № 7 - P.4185-4195.

187. Hohlfeld R., Michels M., Heininger K., Besinger'U., Toyka K.V. Azathioprine toxicity during long-term immunosuppression of generalized myasthenia gravis // J. Neurol. 1988. - V.38. - N.2. - P.258-261.

188. Hucho F. Neurotransmitter receptors // In: New comprehensive biochemistry. Amsterdam: Elsevier Science Publishers. 1992. -P.3-13.

189. Hudson C.S., Rash J.E., Tiedt T.N., Albuquerque E.X. Neostigmine-induced alterations at the mammalian neuromuscular junction. II. Ultrastructure // J Pharmacol Exp Ther. 1978. - V.205. - № 2 - P.340-356.

190. Huganir R.L., Miles K. Protein phosphorylation of nicotinic acetylcholine receptors //Crit Rev Biochem Mol Biol. 1989. - V.24. - № 3- P.183-215.

191. Huganir R.L., Miles К. Greengard P. Phosphorylation of the nicotinic acetylcholine receptor by an endogenous tyrosine-specific protein kinase //Proc Natl Acad Sci USA.- 1984. V.81. - № 22 - P.6968-6972.

192. Hughes B.W., Kusner L.L., Kaminski H.J. Molecular architecture of the neuromuscular junction // Muscle Nerve. 2006. - V.33. - № 4 - P.445• 461.

193. Hutchinson D.O., Walls T.J., Nakano S., Camp S., Taylor P., Harper C.M., Groover R.V., Peterson H.A., Jamieson D.G., Engel A.G. Congenital endplate acetylcholinesterase deficiency // Brain. 1993. -V.116. - № 3 -P.633-653.

194. It о Y., Miledi R., Molenaar P.C., Vincent A., Polak R.L., van Gelder M., Davis J.N. Acetylcholine in human muscle // Proc R Soc Lond В Biol Sci. 1976.- V. 192. -№ 1109 - P.475-480.

195. Ito Y., Miledi R., Vincent A., Newsom-Davis J. Acetylcholine receptors and end-plate electrophysiology in myasthenia gravis // Brain. — 1978. — V.101. № 2 - P.345-368.

196. Iwadate H., Kobayashi H., Shio K., Noguchi E., Watanabe K.,

197. Sasajima Т., Sekine H., Watanabe H.,- Ohira H., Obara K., Sato Y.

198. A case of systemic lupus erythematosus complicated by pure red cell aplasia and idiopathic portal hypertension after thymectomy // Mod Rheumatol. -2006. V.16. -№2-P. 109-112.

199. Jha S, Xu K, Maruta T, Oshima M, Mosier DR, Atassi MZ,Hoch W. Myasthenia gravis induced in mice by immunization with the recombinantextracellular domain of rat muscle-specific kinase (MuSK) // J Neuroimmunol. 2006. -V. 175 - P. 107-117.

200. Johns T.R., Long-term corticosteroid treatment of myasthenia gravis // Ann N Y Acad Sci. 1987. - V.505. - P.568-583.

201. Jones M.V., Westbrook G.L. The impact of receptor desensitization on fast synaptic transmission // Trends Neurosci. — 1996. V.19. № 3 — P.96-101.

202. Johnson B.R., Kim Y.I., Sanders D.B. Neuromuscular blocking properties of suxamethonium and decamethonium in normal and myasthenic rat muscle. J Neurol Sci. 1983. - V.59. - №3 - P.431-440.

203. Johnston J.D. The contribution of Dr. Mary Walker towards myasthenia gravis and periodic paralysis whilst working in poor law hospitals in London //J Hist Neurosci. 2005. - V.14. - № 2 - P. 121-137.

204. Juel V.C., Massey J.M. Autoimmune Myasthenia Gravis: Recommendations for Treatment and Immunologic Modulation // Curr Treat Options Neurol. 2005. - V.7. -№ 1 - P.3-14.

205. Kalb В., Matell G., Pirskanen R., Lambe M. Epidemiology of myasthenia gravis: a population-based study in Stockholm, Sweden. Neuroepidemiology. 2002. - V.21. - № 5 - P.221-225.

206. Kaminski H.J., Fenstermaker R.A., Abdul-Karim F.W., Clayman J., Ruff R.L. Acetylcholine receptor subunit gene expression in thymic tissue // Muscle & Nerve. 1993.- V.16. -№ 12 - P.1332-1337.

207. Karachunski P.I., Ostlie N.S., Okita D.K., Garman R., Conti-Fine B.M. Subcutaneous administration of T-epitope sequences of the acetylcholine receptor prevents experimental myasthenia gravis // J Neuroimmunol. 1999. V.93. - № 2 -P.108-121.

208. Karachunski P.I, Ostlie N.S, Monfardini C, Conti-Fine B.M. Absence of INF -y or IL-12 has different effects on experimental myasthenia gravis in C57BL/6 mice // The Jornal of Immunology. 2000. - V.164. -P.5236-5244.

209. Katsuki Y, Suzuki S, Takahashi Y, Satoh T, Nogawa S, Tanaka K, Suzuki N, Kuwana M. A case of Good syndrome accompanied by myasthenia gravis: immunological evaluations// Nihon Rinsho Menelci Gakkai Kaishi. 2006. - - V.29. - № 2 - P. 102-106.

210. Katz B, Thesleff S, A study of the desensitization produced by acetylcholine at the motor end-plate // J Physiol. 1957. - V.138. - № 1 -P.63-80.

211. Katz B, Miledi R. The characteristics of endplate noise produced by different depolarizing drugs // J. Physiol. 1973. - V.230. - P.707-717.

212. Kawabuchi M, Osame M, Watanabe S, Igata A, Kanaseki T. Myopathic changes at the end-plate region induced by neostigmine methylsulfate // Experientia. 1976. V. 32. - № 5 - P.632-635.

213. Keeney A.H, Keeney V.T. Mary B. Walker, M.D. and the pioneering use of prostigmin to treat myasthenia gravis //Doc Ophthalmol. 1997. -V.93. - № 1 -P.125-134.

214. Kennett R.P, Fawcett P.R. Repetitive nerve stimulation of anconeus in the assessment of neuromuscular transmission disorders // Electroencephalogr ClinNeurophysiol. 1993. -V.89. - №3 -P.170-176.

215. Keynes G. Thymectomy for myasthenia gravis // Bristol Med Chir J. -1949. V.66. - № 240 - P.100-102.

216. Kimura J, Yamada T, Rodnitzky RL. Refractory period of human motor nerve fibres // J Neurol Neurosurg Psychiatry. 1978. - V.41. № 9 — P.784-790.

217. Kimura J. Refractory period measurement in the clinical domain // Adv Neurol. -1981. V.31. - P.23 9-265.

218. Kimura J., Van Allen M.W. Post-thymomectomy myasthenia gravis. Report of a case of ocular myasthenia gravis after total removal of a thymoma and review of literature // Neurology. 1967. - V.l7. - № 4 -P.413-420.

219. Kjaer M. Myasthenia gravis and myasthenic syndromes treated with prednisone // Acta Neurol Scand. 1971. - V.47. - № 4. - P.464-474.

220. Knappe G., Ulrich F.E. Primare Nebennierenrindeninsuffizen. In: Zentrale Therapieempfehlungen / Hrsg. F. Hackenberger. - Band 5. — Berlin: Volk und Gesundheit, 1986.

221. Koelle G.B. Cytological distributions and physiological functions of cholinesterases // Experimentellen Pharmakologie. Berlin. - 1963. - V.32.- P.264.

222. Kondo K., Monden Y. Thymoma and myasthenia gravis: a clinical study of 1,089 patients from Japan // Ann Thorac Surg. 2005. - V.79. -№.1.-P: 219-24.

223. Koseoglu V., Chiang J., Chan K.W. Acquired pseudocholinesterase deficiency after high-dose cyclophosphamide // J. Bone Marrow Transplant.- 1999. V.24. - N.12. - P.1367-1368.

224. Krarup C. Evoked responses in normal and diseased muscle with particular reference to twitch potentiation // Acta Neurol. Scand. 1984. -V.68. - P.269-315.

225. Kuks J.B., Oosterhuis H.J., Limburg P.C., The Т.Н. Anti-acetylcholine receptor antibodies decrease after thymectomy in patients with myasthenia gravis // Clinical correlations. J Autoimmun. 1991. - V.4. - № 2 - P. 197-211.

226. Lacomis D. Myasthenic crisis //Neurocrit Care. 2005. - V.3. - P. 189-94.

227. Lagueny A. Cramp-fasciculation syndrome // Rev Neurol (Paris). -2005. — V.161. — P.1260-1266.

228. Lambert E.H., Lindstrom J., Lennon V.A. End-plate potentials in experimental autoimmune myasthenia gravis in rats // Ann. N.Y. Acad. Sci. 1976. - V.274. - P.300-318.

229. Lang В., Pinto A., Giovannini F., Newsom-Davis J., Vincent A. Pathogenic autoantibodies in the lambert-eaton myasthenic syndrome // Ann N Y Acad Sci. 2003. - V.998. - P.187-195.

230. Lauriola L., Ranelletti F., Maggiano N., Guerriero M., Punzi C., Marsili F., Bartoccioni E., Evoli A. Thymus changes in anti-MuSK-positive and -negative myasthenia gravis // Neurology. 2005. - V.64. - № 3 -P.536-538.

231. Lavrnic D., Vujic A., Rakocevic-Stojanovic V., Stevic Z., Basta I., Pavlovic S., Trikic R., Apostolski S. Cyclosporine in the treatment of myasthenia gravis. // Acta Neurol Scand. 2005. - V.l 11. - № 4 - P. 247252.

232. Leavitt J.A. Myasthenia gravis with a paraneoplastic marker// J Neuroophthalmol. 2000. - V. 20. - № 2 - P.102-105.

233. Lee J.Y., Sung J.J., Cho J.Y., Oh D.H., Kim H.J., Park J.H., Lee K.W., Choi Y.C., Vincent A. MuSK antibody-positive, seronegative myasthenia gravis in Korea // J Clin Neurosci. 2006. - V.13. - № 3 -P.353-355.

234. Lefvert A.K., Matell G. Antibodies against human cholinergic receptor proteins in patients with myasthenia gravis: studies during immunosupressive treatment. Preliminary report // Acta Neurol. Scand. -1977.-V.201.-P.181-182.

235. Leite M.I., Strobel P., Jones M., Micklem K., Moritz R., Gold R., Niks E.H., Berrih-Aknin S., Scaravilli F., Canelhas A., Marx A., Newsom

236. Davis J., Willcox N., Vincent A. Fewer thymic changes in MuSK antibody-positive than in MuSK antibody-negative MG // Ann Neurol. 2005. -V.57. - № 3 - P.444-448.

237. Lennon V.A. Serological diagnosis of myasthenia gravis and Lambert-Eaton myasthenic syndrome // Handook of Myasthenia gravis / R. Lisak, Ed., Marcel Dekker. 1994. - Chapt.7. - P. 149-164.

238. Lennon V.A., Ermilov L.G., Szurszewski J.H., Vernino S. Immunization with neuronal nicotinic acetylcholine receptor induces neurological autoimmune disease // J. Clin. Invest. 2003. - V.lll. - 907913.

239. Leonard R.J., Labarca C.G., Charnet P., Davidson N., Lester H.A. Evidence that the M2 membrane-spanning region lines the ion channel pore of the nicotinic receptor // Science. 1988. - V.242. - № 4885 - P.1578-1581.

240. Li Z., Forester N., Vincent A. Modulation of acetylcholine receptor function in TE671 (rhabdomyosarcoma) cells by non-AChR ligands: possible relevance to seronegative myasthenia gravis // J Neuroimmunol. -1996. V.64. - № 2 - P.179-183.

241. Liblau R., Gajdos P., Bustarret F.A., Habib R. Intravenous gammaglobulin in myasthenia gravis: interaction with anti-acetylcholne receptor autoantibodies //J. Clin. Immunol. 1991. - V.ll. -N.5. - P.128-131.

242. Lim A.K., Donnan G., Chambers В., Ierino F.L. Mycophenolate mofetil substitution for cyclosporine-dependent myasthenia gravis and nephrotoxicity // Intern Med J. 2007. - V.37. - № l p.55-59.

243. Lin P.T., Martin B.A., Weinacker A.B., So Y.T. High-dose cyclophosphamide in refractory myasthenia gravis with MuSK antibodies // Muscle & Nerve. 2006. - V.33. - № 3 - P.433-435.

244. Lindstrom J., Lambert E.H. Content of acetylcholine receptor and antibodies bound to receptor to myasthenia gravis, experimental autoimmune myasthenia gravis and Eaton-Lambert syndrome // Neurol. (Minneap.). 1978. - V.28. - P. 130-138.

245. Lindstrom J. Purification of acetylcholine receptors from the muscle of Electrophorus electricus// Acta Neurol. Scand. 1994. - V.158. - P.l-58. Biochemistry. - 1983. -V.22. - № 16. - P.3796-3800.

246. Lindstrom J., Shelton D., Fujii Y. Myasthenia gravis // Adv Immunol.- 1988 V.42. - P: 233-84. Review.

247. Lindstrom J. Neuronal nicotinic acetylcholine receptors // In: Ion Channels/ edited by Toshio Narahashi. New York. —Plenum Press. - 1996.- V.4. P. 337-450.

248. Lindstrom J. Nicotinic Acetylcholine receptors in Health and Disease // Molecular Neurobiology. 1997. - V. 15. - № 2 - P. 193-222.

249. Lindstrom J. Structure of neuronal nicotinic receptor // In: Neuronal nicotinic receptor / Ed: Clementi F., Fornasari D., Gotti C. Berlin Heidelberg. - Springer-Verlag. - 2000. V.144. - P. 101-162.

250. Lindstrom J. Acetylcholine receptor and myasthenia //Muscle & Nerve. 2000. - № 23. - P.453-477.

251. Link H., Sun J.B., Lu C.Z., Xiao B.G., Fredrikson S., Hojeberg В., Olsson T. Myasthenia gravis: T and В cell reactivities to the beta-bungarotoxin binding protein presynaptic membrane receptor// J Neurol Sci.- 1992.-V.109. -№>2-P.173-181.

252. Lisak R. Myasthenia gravis // In: Surgery of thymus / Ed. J. -C.Givel.- Berlin. Springer Verlang. - 1990. - P. 165-181.

253. Lo Y.L., Leoh Т.Н., Tan Y.E., Foo M.L., Dan Y.F., Ratnagopal P. Repetitive hypoglossal nerve stimulation in myasthenia gravis // Clin Neurophysiol. 2002. - V.l 13. - № 8 - P. 1227-1230.

254. Lorenzoni P.J., Kay C.S., Arruda W.O., Scola R.H., Werneck L.C. Neurophysiological study in slow-channel congenital myasthenic syndrome: case report. // Arq Neuropsiquiatr. 2006. - V.64. - № 2A -P.318-321.

255. Lu C.Z., Link H., Mo X.A., Xiao B.G., Zhang Y.L., Qin Z. Anti-presynaptic membrane receptor antibodies in myasthenia gravis // J Neurol Sci.-1991.- V.102.-№ l-P.39-45.

256. Mcintosh K.R., Drachman D.B. Induction of apoptosis in activated T cell blasts by suppressive macrophages: a possible immunotherapeutic approach for treatment of autoimmune disease // J. Cell Immunol. -1999. -V.193. — N.l. P.24-35.

257. Magleby K.L., Pallotta' B.S. A study of desensitization of acetylcholine receptors using nerve-released transmitter in the frog // J. Physiol. 1981. - V. 316. - P. 225-250.

258. Mann J.D., Johns T.R., Campa J.F. Long-term administration of corticosteroids in myasthenia gravis // Neurology. 1976. - V.26. - № 8 -P.729-740.

259. Mantegazza R., Antozzi C., CornelioA. Azathioprine as a single drug or in combination with steroids in the treatment of myasthenia gravis // J. Neurol. 1988. - V.235. - N.8. - P.449-453.

260. Marx A., Muller-Hermelink H.K., Strobel P.et al. The role of thymomas in the development of myasthenia gravis// Ann N Y Acad Sci. -2003. V.998. - P.223-236.

261. Maselli R.A, Mass D.P, Distad BJ, Richman D.P. Anconeus muscle: a human muscle preparation suitable for in-vitro microelectrode studies // Muscle Nerve. 1991. - V. 14. - № 12 - P.l 189-1192.

262. Maselli R.A, Leung C. Analysis of anticholinesterase-induced neuromuscular transmission failure // Muscle Nerve. 1993. - V. 16. - № 5 -P.548-553.

263. Maselli R.A. Electrodiagnosis of disorders of neuromuscular transmission//Ann NY Acad. Sci.- 1998. V.841.-P.696-711.

264. Masland R.L, Wigton R.S. Nerve activity accompanying fasciculation produced by prostigmine // J Neurophysiol. 1940. - V.3. - P.269-275.

265. Massa T, Mittag T.W. Heterogeneity of acetylcholine receptors: different forms of receptor distinguished by alpha-bungarotoxin kinetics and by antibody binding properties // J Pharmacol Exp Ther. 1983. - V.227. -№ 2 - P.340-348.

266. McConville J, Farrugia M.E, Beeson D, Kishore U, Metcalfe R, Newsom-Davis J, Vincent A. Detection and characterization of MuSK antibodies in seronegative myasthenia gravis // Ann Neurol. 2004. -V.55. -№ 4 - P.580-584.

267. McMahan U.J, Sanes J.R, Marshall L.M. Cholinesterase is associated with the basal lamina at the neuromuscular junction // Nature. 1978. -V.271. -№5641 -P.172-174.

268. Mega R., Coelho F., Pimentel Т., Ribero R., Matos N., Araujo A. Thymus surgery in a general surgery department //Acta Med Port. 2005. — V.l8. - №4. -P. 267-270.

269. Mertens H.G., Hertel G., Reuther P., Ricker K. Effect of immunosuppressive drugs (azathioprine) // Ann N Y Acad Sci. -1981. — V.377. P.691-699.

270. Mier A., Brophy C., Moxham J. et al. Repetitive stimulations of phrenic nerves in myasthenia gravis // Thorax. — 1992. -V.47. P.640-644

271. Miledi R., Parker I., Sumikawa К Recording of single gamma-aminobutyrate- and acetylcholine-activated receptor channels translated by exogenous mRNA in Xenopus oocytes // Proc R Soc Lond В Biol Sci. — 1983.-V.218. -№ 1213 -P.481-448.

272. Mishina M., Takai Т., Imoto K., Noda M., Takahashi Т., Numa S., Methfessel C., Sakmann B. Molecular distinction between fetal and adult forms of muscle acetylcholine receptor // Nature. 1986. — V.321. - № 6068 -P.406-411.

273. Misra U.K., Kalita J., Srivastava A. A study of diagnostic yield, technical ease and patient discomfort of low rate repetitive nerve stimulation test in patients with myasthenia gravis //Electromyogr Clin Neurophysiol. — 2006.- V.46. № 6 -P.337-341.

274. Mittag T.W, Massa T. Concanavalin-A binding to acetylcholine receptors: identification of two forms of receptor in denervated rat muscle // J Pharmacol Exp Ther. -1981. V.218. - № 1 - P.27-33.

275. Molnar M.J. The use of intravenous immunglobulin in the treatment of autoimmune neuromuscular diseases. // Ideggyogy Sz. 2006. - V.59. -№ 3 - P.98-106.

276. Monden Y., Nakahara K., Kagotani K., Fujii Y., Masaoka A., Kawashima Y. Myasthenia gravis with thymoma: analysis of and postoperative prognosis for 65 patients with thymomatous myasthenia gravis // Ann Thorac Surg. 1984. - V.38. - № 1 - P.46-52.

277. Muller-Hermelink H.K., Marx A., Geuder K., Kirchner T. The pathological basis of thymoma-associated Myasthenia gravis // Ann. N.Y. Acad. Sci. 1993.- V.681. - P.56-65.

278. Murai H., Noda Т., Himeno E., Kawano Y., Ohyagi Y., Shiraishi H., Motomura M., Kira J. Infantile onset myasthenia gravis with MuSK antibodies//Neurology.-2006.-V.67.-N 1 P. 174.

279. Murthy J.M., Meena A.K., Chowdary G.V., Naryanan J.T. Myasthenic crisis: clinical features, complications and mortality // Neurol India. 2005. - V.53. - № 1 - P.37-40.

280. Mygland A., Aarli J.A., Matre R., Gilhus N.E. Ryanodine receptor antibodies related to severity of thymoma associated myasthenia gravis // J Neurol Neurosurg Psychiatry. 1994. - V.57. № 7 - P.843-846.

281. Mygland A., Tysnes O.B., Matre R., Aarli J.A., Gilhus N.E. Anti-cardiac ryanodine receptor antibodies in thymoma-associated myasthenia gravis // Autoimmunity. 1994. - V. 17. - №(4) - P.327-331.

282. Mygland A., Vincent A., Newsom-Davis J., Kaminski H., Zorzato F., Agius M., Gilhus N.E., Aarli J.A. Autoantibodies in Thymoma-Associated Myasthenia Gravis With Myositis or Neuromyotonia // Arch Neurol. — 2000. V.57.-P.527-531.

283. Nagane Y., Utsugisawa K., Obara D., Kondoh R., Terayama Y. Efficacy of Low-Dose FK506 in the Treatment of Myasthenia gravis A Randomized Pilot Study // Eur Neurol. - 2005. - - V.53. - № 3 - P. 146-150.

284. Neher E., Sakmann B. Noise analysis of drug induced voltage clamp currents in denervated frog muscle fibres // J Physiol. 1976. - V.258. - № 3 -P.705-729.

285. Neher E., Sakmann B. Single-channel currents recorded from membrane of denervated frog muscle fibres // Nature. 1976. -V.260. -№ 5554 - P.799-802.

286. Nemoto Y., Kuwabara S., Misawa S., Kawaguchi N., Hattori Т., Takamori M., Vincent A. Patterns and severity of neuromuscular transmission failure in seronegative myasthenia gravis // J Neurol Neurosurg Psychiatry. 2005. - V.76. - № 5 - P.714-718.

287. Newsom-Davis J. Myasthenia gravis // Ann Ital Med Int. 1988. - V. 3. - № 1 -P.32-37.

288. Newsom-Davis J. Neuromyotonia // Rev Neurol (Paris). 2004. -V.160. - P.85-89.

289. Newsom-Davis J. Neuromuscular junction channelopathies: a brief overview //Acta Neurol. Belg. 2005. - V. 105. - № 4 - P. 181-186.

290. Niks E.H., Badrising U.A., Verschuuren J.J., Van Dijk J.G. Decremental response of the nasalis and hypothenar muscles in myasthenia gravis // Muscle Nerve. 2003. - V.28. - № 2 - P.236-238.

291. Nishimura Т., Tasaka S., Yamada W., Hasegawa N., Soejima K., Sayama K., Asano K., Ishizaka A. Small cell lung cancer with Sjogren'ssyndrome and Lambert-Eaton myasthenic syndrome. // Nihon Kokyuki Gakkai Zasshi. 2006. - V.44. - № 10 - P.775-778.

292. Т., Asai M.Jnayama S., Miyata Y., Numa S. Primary structure of alpha-subunit precursor of Torpedo californica acetylcholine receptor deduced from cDNA sequence // Nature 1982. - V.299. - P.793-797.

293. Nyberg-Hansen R. Myasthenia gravis treated with cyclosporine // Acta Neurol. Scand. 1988.-V.77.-N.4.-P.307-313.

294. Oda K., Goto G., Kuroiwa Y., Onoue K., Ito Y. Myasthenia gravis: antibodies to acetylcholine receptors with human and rat antigens // Neurol. 1980.-V.30.-P.543-546.

295. Oh S.J., Kuruoglu R. Chronic limb-girdle myasthenia gravis // Neurology. 1992. - V.42. - № 6 - P. 1153-1156.

296. Oh S.J., Sher E. MG and LEMS overlap syndrome: case report with electrophysiological and immunological evidence // Clin Neurophysiol. -2005.-V.116.-№5-P.1167-1171.

297. Oh S.J., Hatanaka Y., Hemmi S., Young A.M., Scheufele M.L., Nations S.P., Lu L., Claussen G.C., Wolfe G.I. Repetitive nerve stimulation of facial muscles in MuSK antibody-positive myasthenia gravis // Muscle Nerve. 2006. - V.33. - № 4 - P.500-504.

298. Ohno K., Brengman J., Tsujino A., Engel A.G. Human endplate acetylcholinesterase deficiency caused by mutations in the collagen-like tail subunit (ColQ) of the asymmetric enzyme // Proc Natl Acad Sci US A.-1998. V.95. - №16 - P.9654-9659.

299. Ohno K., Alnar В., Engel A.G. Congenital myasthenic syndrome caused by a mutation in the Ets-binding site of the promoter region of the acetylcholine receptor e subunit gene // Neuromuscular Disorders. 1999. -V. 9.-P. 131-135.

300. Okano Т., Fujitake J., Suzuki K., Mori N., Sonobe M., Ohta K., Nakane S., Saida K. A case of anti-MuSK antibody-positive myasthenia gravis with dropped head as the initial presenting symptom. // Rinsho Shinkeigaku. 2006. - V.46. - № 7 - P.496-500.

301. O'Neill JH, Murray NMF, Newsom-Davis J: The Lambert-Eaton myasthenic syndrome. A review of 50 cases // Brain 1988. V.lll. — P. 577-596.

302. Oosterhuis H.J. Myasthenia gravis; clinical aspects, pathophysiology and treatment. //Ned Tijdschr Geneeskd. -1983. V.127. - № 39 -P. 17651771.

303. Oosterhuis H.J.G.H. Myasthenia gravis // New York. 1984.

304. Oosterhuis H.J, Limburg P.C, Hummel-Tappel E, Van den Burg W, The Т.Н. Anti-acetylcholine receptor antibodies in myasthenia gravis. Part 3. The effect of thymectomy // J Neurol Sci. -1985. V.69. - № 3 - P.335-343.

305. Oosterhuis H.J, Newsom-Davis J, Wokke J.H, Molenaar P.C, Weerden T.V, Oen B.S, Jennekens F.G, Veldman H, Vincent A, Wray D.W, et al. The slow channel syndrome. Two new cases // Brain. — 1987. -V.110. (Pt4)-P.1061-1079.

306. Oosterhuis H.J.G.H. Diagnosis and differential diagnosis of MG // Semin. Neurol. 1990. - V.l 14. - № 1 -P.62-69.

307. Osserman K.E, Kornfeld P, Cohen E, Genkins G. Mendelow H, Goldberg H, Windslry H, Kaplan L.I. Studies in myasthenia gravis: review of a twenty-year experience in over 1200 patients // AMA Arch Intern Med. 1958.-V.102. -№ 1 -P.72-81.

308. Osserman K, Jenkins G. Studies in myasthenia gravis: review of a # twenty-year experience in over 1200 patients // Mt Sinai J Med. -1971.1. V.38. № 6-P.497-537.

309. Owe J.F, Daltveit A.K, Gilhus N.E. Does myasthenia gravis provide protection against cancer? Acta Neurol Scand Suppl. -2006. -V.l83. P.33-36

310. Pachner A.R. Anti-acetylcholine receptor antibodies block bungarotoxin binding to native human acetylcholine receptor on the surface of TE671 cells //Neurology. 1989. V.39. - № 8 - P. 1057-1061.

311. Padua L, Tonali P, Aprile I, Caliandro P, Bartoccioni E, Evoli A. Seronegative myasthenia gravis: comparison of neurophysiological picturein MuSK+ and MuSK- patients// Eur J Neurol. 2006. - V.13. - N.3. 1. P:273-6

312. Pagala M, Namba T, Grob D. Desensitization to acetylcholine at motor end-plates in myasthenia gravis and in animal models // Ann. N.Y. Acad. Sci. 1980. - V.675. - P.40.

313. Panda S., Goval V., Behari M., Singh S., Srivastava T. Myasthenic crisis: retrospective study// Neurol. India 2004. - V. 52. - № 4 - P. 453456.

314. Park I.K., Choi S.S., Lee J.G., Kim D J., Chung K.Y. Complete stable remission after extended transsternal thymectomy in myasthenia gravis //Eur J Cardiothorac Surg. 2006. - V.30. - № 3 - P.525-528.

315. Pascuzzi R.M. The history of myasthenia gravis // Neurol Clin. -1994. -V.12. -№2-P.231-242.

316. Patrick J., Lindstrom J., Culp В., McMillan J. Studies on purified eel acetylcholine receptor and anti-acetylcholine receptor antibody // Proc Natl Acad Sci USA.- 1973. V.70. - N.12. - P.3334-3348.

317. Pekmezovic Т., Lavrnic D., Jarebinski M., Apostolski S. Epidemiology of myasthenia gravis // Srp Arh Celok Lek. 2006. - V.134. -№ 9 - P.453-456.

318. Pescovitz M.D. Rituximab, an anti-cd20 monoclonal antibody: history and mechanism of action // Am J Transplant. 2006. — V.6. - № (5Pt 1) — P.859-866.

319. Pestronk A., Drachman D.B. Therapeutic strategies in experimental autoimmune myasthenia gravis // Ann N Y Acad Sci. -1981. V.377. — P.278-291.

320. Petretska A., Jarrar R., Rubin D.I. Radial nerve repetitive stimulation in myasthenia gravis // Muscle Nerve. 2006. - V.33. - № 6 - P.817-819.

321. Phillips L.H. The epidemiology of myasthenia gravis // Ann N Y Acad Sci. -2003. V.998. -P.407-412.

322. Phillips L.H. The epidemiology of myasthenia gravis // Semin Neurol. -2004. V.24. № 1 - P. 17-20.

323. Pinto A., Lang B. Paraneoplastic cerebellar degeneration and antibodies to P/Q-type calcium channels // Ann Neurol. — 2003. V.54. - № 2 — P.277-278.

324. Plested C.P., Tang Т., Spreadbury I., Littleton E.T., Kishore U., Vincent A. AchR phosphorylation and indirect inhibition of AchR function in seronegative MG // Neurology. 2002. - V.59. - № 11 - P. 1682-1688.

325. Ponseti J.M., Azem J., Fort J.M., Lopez-Cano M., Vilallonga R., Buera M., Cervera C., Armengol M. Long-term results of tacrolimus in cyclosporine- and prednisone-dependent myasthenia gravis // Neurology. — 2005. — V.64. № 9 - P.1641-1643.

326. Prakash K.M., Ratnagopal P., Puvanendran K., Lo Y.L. Mycophenolate mofetil as an adjunctive immunosuppressive therapy in refractory myasthenia gravis: The Singapore experience // J Clin Neurosci. — 2007. - V. 14. - № 3 - P.278-281.

327. Pun S., Sigrist M., Santos A.F., Ruegg M.A., Sanes J.R., Jessell T.M., Arber S., Caroni P. An intrinsic distinction in neuromuscular junction assembly and maintenance in different skeletal muscles // Neuron. — 2002. — V.34. № 3 - P.357-370.

328. Punga A.R., Flink R., Askmark H., Stalberg E.V. Cholinergic neuromuscular hyperactivity in patients with myasthenia gravis seropositive for MuSK antibody//Muscle & Nerve. 2006. - V.34. - № 1 - P. 111-115.

329. Purohit Y., Grosman C. Block of muscle nicotinic receptors by choline suggests that the activation and desensitization gates act as distinct molecular entities // J Gen Physiol. 2006. - V.127. - № 6 - P.703-717.

330. Quik M., Afar R., Geertsen S., Audhya Т., Goldstein G., Trifaro J.M. Thymopoietin, a thymic polypeptide, regulates nicotinic alpha-bungarotoxin sites in chromaffin cells in culture //Mol Pharmacol. 1990. -V. 37. - №1 -P.90-97.

331. Quik M., el-Bizri H., Audhya Т., Goldstein G. Thymopoietin, a potent antagonist at nicotinic receptors in C2 muscle cell cultures //Mol Pharmacol.- 1991. —V-39. № 3 - P.324-331.

332. Qureshi A.I., Chondhry M.A., Akbar M.S. et al. Plasma exchange versus intravenous immunoglobulin in myasthenic crisis // Neurol. 1999. -V.52. - N.3. - P.629-632.

333. Radotra В., Awasthi A., Joshi K., Das A. Histopatholgical spectrum of thymic neoplasms: twelve-year experience at a referral hospital in north India //Indian J Pathol Microbiol. 2006. - V.49. - № 1 - P. 1-6.

334. Rawoot A., Little F., Heckmann J.M. Risk of malignancy in myasthenia gravis patients exposed to azathioprine therapy for a median period of 3 years//S Afr Med J.-2006.-V. 96. № 12 - P. 1249-1251.

335. Rena O., Papalia E., Maggi G., Oliaro A., Ruffini E., Filosso P., Mancuso M., Novero D., Casadio C. World Health Organization histologicф classification: an independent prognostic factor in resected thymomas //Lung

336. Cancer. 2005. - V.50. - №1. - P: 59-66.

337. Revah F., Bertrand D., Galzi J.L., Devillers-Thiery A., Mulle C., Hussy N., Bertrand S., Ballivet M., Changeux J.P. Mutations in the channel domain alter desensitization of a neuronal nicotinic receptor // Nature. -1991. V.353. № 6347 -P.846-849.

338. Richman D.P., Agius M.A. Treatment of autoimmune myasthenia gravis // Neurology. 2003. - V.61. - № 12 - P. 1652-1661.

339. Riker W.F., Roberts J., Standaert F.G., Fujimori H. The motor nerve terminal as the primary focus for drug-in-duced facilitation of0 neuromuscular transmission // J Pharmacol Exp Ther. — 1957. -V.121. № 3- P.286-312.

340. Rivner M.H., Swift T.R. Electrical testing in disorders of neuromuscular transmission. In: Brown WF, Bolton CF, eds. Clinical electromyography. Boston: Butterworth-Heinemann. 1993. P.625-651.

341. Roberts D.V., Thesleff S. Acetylcholine release from motor-nerve endings in rats treated with neostigmine // Eur J Pharmacol. -1969. V.6. -№ 3 - P.281-285.

342. Rodolico C., Pastura C., Sinicropi S., Girlanda P., Toscano A., Messina C., Vita G. Juvenile limb-girdle myasthenia gravis //Neuropediatrics. 2005. - V.36. - № 6 - P.353-356.

343. Romi F., Skeie G.O., Aarli J.A., Gilhus N.E. The Severity of Myasthenia Gravis Correlates With the Serum Concentration of Titin and Ryanodine Receptor Antibodies // Arch Neurol. 2000. - V.57. - P. 15961600.

344. Romi F., Gilhus N.E., Varhaug J.E., Myking A., Aarli J.A. Disease severity and outcome in thymoma myasthenia gravis: a long-term observation study // Eur J Neurol. 2003. - V.10. - № 6 - P.701-706

345. Romi F., Gilhus N.E., Aarli J.A. Thymectomy and muscle antibodies in myasthenia gravis // Tidsskr Nor Laegeforen. 2004. - V.124. - № 5 -P.629-631.

346. Romi F., Kristoffersen E.K., Aarli J.A., Gilhus N.E. The role of complement in myasthenia gravis: serological evidence of complement consumption in vivo // J Neuroimmunol. 2005. - V.158. - № 1 - P. 191194.

347. Romi F., Skeie G.O., Gilhus N.E., Aarli J.A. Striational antibodies in myasthenia gravis: reactivity and possible clinical significance // Arch Neurol. 2005. - V.62. - № 3 - P.442-446.

348. Romi F., Gilhus N.E., Aarli J.A. Myasthenia gravis: clinical, immunological, and therapeutic advances // Acta Neurol Scand. 2005. -V.l 11. - № 2 - P. 134-141.

349. Romi F., Gilhus N.E., Aarli J.A. Myasthenia gravis: disease severity and prognosis //Acta Neurol Scand Suppl. 2006. - V.l83. - P.24-25.

350. Rubin D.I., Harper C.M., Auger R.G. Trigeminal nerve repetitive stimulation in myasthenia gravis // Muscle Nerve. 2004. - V.29. - № 4 -P.591-596.

351. Rubin D.I., Hentschel K. Is exercise necessary with repetitive nerve stimulation in evaluating patients with suspected myasthenia gravis // Muscle Nerve.-2007.-V.3 5. -№ 1 -P.103-106.

352. Ruys-Van Oeyen A.E., van Dijk J.G. Repetitive nerve stimulation of the nasalis muscle: technique and normal values // Muscle Nerve. 2002. — V.26. - № 2 - P.279-282.

353. Salpeter M.M., 1987. In The Vertebrate Neuromuscular Junction/ Alan R.Liss, New York pp. 1-54.

354. Sanders D.B., Massey J.M., Sanders L.L, Edwards L.J.: A randomized trial of 3,4-Diaminopyridine in Lambert-Eaton myasthenic syndrome// Neurology 2000. - V. 54. - P. 603-607.

355. Sanders D.B., El-Salem K., Massey J.M., McConville J., Vincent A. Clinical aspects of MuSK antibody positive seronegative MG // Neurology. 2003. - V.24. - № 12 - P.1978-1980.

356. Sanders D.B. Electrophysiologic tests of neuromuscular transmission // Suppl Clin Neurophysiol. 2004. - V.57. - P. 167-169.

357. Sanders D.B., Aarli J.A., Cutter G.R., Jaretzki A. 3rd, Kaminski H.J., Phillips L.H. 2nd. Long-term results of tacrolimus in cyclosporine- and prednisone-dependent myasthenia gravis // Neurology. 2006. - V.66. - № 6 -P.954-955.

358. Santa Т., Engel A.G., Lambert E.H. Histometric study of neuromuscular junction ultrastructure. I. Myasthenia gravis. // Neurology. -1972.-V.22. -№ l-P.71-82.

359. Satiamurti S., Drachman D.B., Slone F. Blocade of acetylcholine receptors: a model of myasthenia gravis // Science. 1975. - V.187. -P.954-957.

360. Sato A., Katsui Т., Honma A. et al. A case of myasthenia gravis treated with cyclosporine and high-dose intravenouse immunoglobulin // J. Nippon Naika Gakkai Zasshi. 1996. - V.85. -P.279-281.

361. Schneider-Gold C., Gajdos P., Toyka K.V., Hohlfeld R.R. Corticosteroids for myasthenia gravis // Cochrane Database Syst Rev. -2005. V.2 - CD002828.

362. Schonbeck S., Chrestel S., Hohlfeld R. Myasthenia gravis: prototype of the antireceptor autoimmune diseases // Int Rev Neurobiol. 1990. -V.32. - P.175-200.

363. Schumm F., Stohr M. Accessory nerve stimulation in the assessment of myasthenia gravis// Muscle & Nerve. 1984.-V.7. -P.147-151.

364. Schwartz M.S., Lancet D., Hazdai R., Fuchs S. Effect of azathioprine on the affinity of antibodies against acetylcholine receptor; analysis with purified antibodies // Mol. Immunol. 1979. - V.16. - P.483-487.

365. Scola R.H., Werneck L.C., Iwamoto F.M., Comerlato E.A., Kay C.K. Acquired slow-channel syndrome // Muscle Nerve. 2000. - V.23. - № 10 -P.1582-1585.

366. Sehbai A.S., Tallaksen R.J., Bennett J., Abraham J. Thymic hyperplasia after adjuvant chemotherapy in breast cancer //J Thorac Imaging. 2006. - V.21. - № 1 - P.43-46.

367. Selcen D., Fukuda Т., Shen X.M., Engel A.G. Are MuSK antibodies the primary cause of myasthenic symptoms? // Neurology. 2004. — V.62. -№ 11 -P.1945-1950.

368. Sha S.J, Layzer R.B, Myasthenia gravis and Lambert-Eaton myasthenic syndrome in the same patient //Muscle Nerve. 2007. -Jan 5; Epub ahead of print.

369. Shahrizaila N, Pacheco O.A, Vidal D.G, Miyares F.R, Wills A.J. Thymectomy in myasthenia gravis: comparison of outcome in Santiago, Cuba and Nottingham, UK //J Neurol. 2005. - - V.252. - № 10 - P. 12621266.

370. Shigemoto K, Kubo S, Maruyama N, Hato N, Yamada H, Jie C, Kobayashi N, Mominoki K, Abe Y, Ueda N, Matsuda S. Induction of myasthenia by immunization against muscle specific kinase// J Clin Invest. 2006. — V.116. № 4 - P.1016-1024.

371. Shiraishi H, Motomura M, Yoshimura T, Fukudome T, Fukuda T, Nakao Y, Tsujihata M, Vincent A, Eguchi K. Acetylcholine receptors loss and postsynaptic damage in MuSK antibody-positive myasthenia gravis// Ann Neurol. 2005. - V.57. - № 2 - P.289-293.

372. Silinsky E.M, Redman R.S. Synchronous release of ATP and neurotransmitter within milliseconds of a motor nerve impulse in the frog // J Physiol. 1996. - V. 492 -P.815-822

373. Simpson J.A. Myasthenia gravis, a new hypothesis // Scotland Med. J. 1960. - V.5. - P.419-436.

374. Singer P., Smith L., Ziegler D.K., Festoff B.W. Posttetanic Ф potentiation in a patient with myasthenia gravis // Neurology. — 1981. —1. V.31. № 10 - P.1345-1347.

375. Skeie G.O., Mygland A., Aarli J., Gilhus N.E. (1995) Titin antibodies in patients with late onset myasthenia gravis: clinical correlations // Autoimmunity 1995. - V.20. -99-104.

376. Skeie G.O., Pandey J.P., Aarli J.A, Gilhus N.E. TNFA and TNFB polymorphism in myasthenia gravis // Ann. Thorac. Surg. 1999. - V.61. — N.2. - P.592-593.

377. Skeie G.O. Skeletal muscle titin: physiology and pathophysiology // , Cell Mol Life Sci.-2000. V.57.-№11. -P.1570-1576.

378. Skeie G.O., Romi F., Aarli J.A., Bentsen P.T., Gilhus N.E. Pathogenesis of Myositis and Myasthenia Associated with Titin and Ryanodine Receptor Antibodies // Ann N.Y. Acad. Sci. 2003. - V.998. -P. 343-350.

379. Somnier F.E., Skeie G.O., Aarli J.A., Trojaborg W. EMG evidence of myopathy and the occurrence of titin autoantibodies in patient with myasthenia gravis // Europ. J. Neurol. 1999. - №6. - P.555-563.

380. Somnier F.E. Increasing incidence of late-onset anti-AChR antibody-seropositive myasthenia gravis // Neurology. 2005. - V.65. - № 6 - P.928-930.

381. Spreadbury I., Kishore U., Beeson D., Vincent A. Inhibition of acetylcholine receptor function by seronegative myasthenia gravis non-IgG factor correlates with desensitization // J Neuroimmunol. -2005. V.162. - № 2 - P.149-156.

382. Sprent J. The thymus and T-cell tolerance // Ann. N.Y. Acad. Sci. -1993.-V.681.-P.5-15.

383. Stalberg E. Clinical electrophysiology in myasthenia gravis // J. Neurol Neurosurg. Psychiatry. -1980. -V.43. -N7. P.622-633.

384. Standaert F.G., Riker W.F. The consequences of cholinergic drug actions on motor nerve terminals // Ann. N.Y. Acad. Sci. 1967. - V.144. -P.517-533.

385. Stickler D.E., Massey J.M., Sanders D.B. MuSK-antibody positive myasthenia gravis: clinical and electrodiagnostic patterns // Clin Neurophysiol. 2005. - V.l 16. - № 9 - P.2065-2068.

386. Strauss A.J.L., Kemp P.G. Serum autoantibodies in myasthenia gravis: relective affinity for J-bands of striated muscle as a Inter to identification of antigen (S) // J. Immunol. 1967. - V.99. - P.945-953.

387. Struppler A. Diseases of the motoric end plate including myasthenia gravis. // Wien Klin Wochenschr. 1967. - V.79. - № 33 - P.620-622.

388. Sulkowski S. The effect of cyclophosphamide on the ultrastructure of erythrocytes // J. Rocz. Akad. Med. Bialymst. 1998. - V.43. - P.56-65.

389. Sulkowski S., Sullcowslca M., Musiatowicz B. The effect of cyclophosphamide on the pulmonary thrombopoiesis in rats // J. Histol. Histopathol. -V.13. -N.4. P. 1027-1036.

390. Sun Y.T., Lin T.S. Is the stimulation frequency of the repetitive nerve stimulation test that you choose appropriate?// Acta Neurol Taiwan. 2004. - V.13. -№4-P.186-191.

391. Suto Y., Araga S., Sakuma K., Nalcano Т., Ishiga K., Tajima F., Kowa H., Nakashima K. Myasthenia gravis with thymus hyperplasia and pure red cell aplasia // J Neurol Sci. 2004. - V.224. - № (1-2) -P.93-95.

392. Suzuki S., Satoh Т., Yasuoka H., Hamaguchi Y., Tanaka K., Kawakami Y., Suzuki N., Kuwana M. Novel autoantibodies to a voltage-gated potassium channel Kvl.4 in a severe form of myasthenia gravis// J Neuroimmunol. 2005. - V. 170. - № 1 - P. 141 -149.

393. Suzuki S., Shimoda M., Kawamura M., Sato H., Nogawa S., Tanaka K., Suzuki N., Kuwana M. Myasthenia gravis accompanied by alopecia areata: clinical and immunogenetic aspects// Eur J Neurol. — 2005. V.l2. -№ 7-P.566-70.

394. Swope S.L., Moss S.J., Raymond L.A., Huganir R.L. Regulation of Iigand-gated ion channels by protein phosphorylation //Adv Second Messenger Phosphoprotein Res. 1999. -V.33. - P.49-78.

395. Takahashi H., Kawaguchi N., Nemoto Y., Hattori T. High-dose intravenous immunoglobulin for the treatment of MuSK antibody-positive seronegative myasthenia gravis //J Neurol Sci. 2006. - V.247. -№ 2 -P.239-241.

396. Talabi O.A., Abjah U.M., Ocheni S., Akinyemi O.A., Aken'ova Y.A., Ogunniyi A. Benefit of modified plasmapheresis in the management of myasthenia gravis: a case report // Niger J Med. 2006. - V.l5. - № 2 -P. 162-164.

397. Tanimura S., Kouno Т., Matsushita H. A study of thymoma associated with cancer of the other organs.// Kyobu Geka. 2002. -V.55. -№ 11 -P.986-989.

398. Tim R.W., Sanders D.B. Repetitive nerve stimulation studies in the Lambert-Eaton myasthenic syndrome // Muscle Nerve 1994. - V. 17. - P. 995-1001.

399. Tim R.W., Massey J.M., Sanders D.B. Lambert-Eaton syndrome (LEMS): Clinical and electrodiagnostic features and response to therapy in 59 patients//Ann NY Acad Sci 1998.-V. 841.-P. 823-826.

400. Tireli H., Karlikaya G., Tutkavul K., Akpinar A., Okay T. Myasthenia gravis: howto treat//Acta Myol. 2004. - V.23. -№ 3 -P.140-145.

401. Toepfer M., Schiffl H., Sitter Т., Pongratz D., Muller-Felber W. Extracarporal antibody elimination in neuroimmunologycal diseases // Rinsho Shinkeigaku. 1999. - V.39. - N.5. - P.531-537.

402. Toyka K.V., Brachman D.B., Pestronk A., Kao I. Myasthenia gravis: passive transfer from man to mouse// Science. 1975. — V.190. — N.4212. — P.397-399.

403. Tsai Y.G., Lai J.H., Kuo S.Y., Chen H.C., Chang D.M. Thymoma and hypogammaglobulinemia (Good's syndrome): a case report //J Microbiol Immunol Infect. 2005. - V.38. - № 3 - P.218-220.

404. Tseng Y.L., Chang J.M., Shu I.L., Wu M.H. Myasthenia gravis developed 30 months after resection of recurrent thymoma // Eur J Cardiothorac Surg. 2006. - V.29. - № 2 - P. 268-269.

405. Tsujihata M., Hazama R., Ishii N., Ide Y., Mori M., Takamori M. Limb muscle endplates in ocular myasthenia gravis: quantitative ultrastructural study.

406. Unwin N. Neurotransmitter action: opening of ligand-gated ion channels// Cell. 1993. - V.72. -P.31-41.

407. Unwin N. Acetylcholine receptor channel imaged in the open state // Nature. 1995. - V.373. - № 6509 - P.37-43.

408. Vaideeswar P., Padmanabhan A., Deshpande J.R., Pandit S.P. Thymoma: a pathological study of 50 cases //J Postgrad Med. 2004. -V.50. - № 2 - P.94-97.

409. Van Dijk J.G., Lammers G.J., Wintzen A.R., Molenaar P.C. Repetitive CMAPs: mechanisms of neural and synaptic genesis // Muscle & Nerve. 1996.-V19. -№(9)-P. 1127-1133.

410. Van Dijk J.G., van Benten I., Kramer C.G., Stegeman D.F. CMAP amplitude cartography of muscles innervated by the median, ulnar, peroneal, and tibial nerves // Muscle & Nerve. 1999. - V.22. - № 3 - P.378-389.

411. Van Dijk J.G, van der Kamp W, van Hilten В J, van Someren P. Influence of recording site on CMAP amplitude on its variation over a length of nerve. Muscle & Nerve. 1994. -V.l 7.- № 11 - P.1286-1292.

412. Van Dijk JG, Bouma PA. Recognition of the Martin-Gruber anastomosis // Muscle & Nerve. 1997. - V. 20. - № 7 - P.887-889.

413. Vernet-der-Garabedian B, Morel E, Bach J.F. Heterogeneity of antibodies direct against alpha-bungarotoxin site on human acetylcholine receptor and severity of myasthenia gravis// J. Neuroimmunol. 1986. -V.12. - № 1 - P. 65-74.

414. Vernino S, Auger R.G, Emslie-Smith A.M., Harper C.V, Lennon V.A. Myasthenia, thymoma, presynaptic antibodies and a continuum of neuromuscular hyperexcitability // Neurol. 1999. - V.53. - № 6 - P. 12331239.

415. Vernino S, Lennon V.A. Autoantibody profiles and neurological correlations of thymoma // Clin Cancer Res. 2004. - V.10. -№ 21 -P.7270-7275.

416. Vernino S, Salomao D.R, Habermann T.M, O'Neill B.P. Primary CNS lymphoma complicating treatment of myasthenia gravis with mycophenolate mofetil //Neurology. 2005. - V.65. - № 4 - P. 639-641.

417. Vernino S. Autoimmune and paraneoplastic channelopathies // Neurotherapeutics. 2007. - V.4. - № 2 - P.305-314.

418. Vigouroux D., Voltaire L. Prolonged neuromuscular block induced by mivacurium in a patient treated with cyclophosphamide. // Ann Fr Anesth Reanim. 1995. - V.14. - № 6 - P.508-510.

419. Vincent A, Newson-Davis J. Antiacetylcholine receptor antibodies // J. Neurol. Neurosurg. Psychiat. 1980. - V.43. - P.590-600.

420. Vincent A, Newsom-Davis J, Newton P, Beck N. Acetylcholine receptor antibody and clinical response to thymectomy in myasthenia gravis //Neurology. 1983.-V.33. -№ 10-P. 1276-1282.

421. Vincent A. Autoimmunity to acetylcholine receptors in myasthenia gravis//Biochem Soc Trans. 1991. - V.l9. - № 1. - P. 180-183.

422. Vincent A., Willcox N., Hill M.3 Curnow J., MacLennan C., Beeson D. Determinant spreading and immune responses to acetylcholine receptors in myasthenia gravis // Immunol Rev. 1998. - V.164. - P.157-168.

423. Vincent A., Willcox N. The role of T-cells in the initiation of autoantibody responses in thymoma patients // Pathol Res Pract. 1999. -V.195. - №8. - P.535-540.

424. Vincent A., Beeson D., Lang B. Molecular targets for autoimmune and genetic disorders of neuromuscular transmission // Eur. J. Biochem. -2000. V.267. -P. 6717-6728.

425. Vincent A., Clover L., Buckley C., Grimley Evans J., Rothwell P.M. Evidence of underdiagnosis of myasthenia gravis in older people // J Neurol Neurosurg Psychiatry. 2003. - V.74. - N.8. - P.l 105-1108.

426. Vincent A., McConville J., Farrugia M.E., Newsom-Davis J. Seronegative myasthenia gravis // Semin Neurol. 2004. - V.24. - №1 -P.125-133.

427. Vincent A., Leite M.I. Neuromuscular junction autoimmune disease: muscle specific kinase antibodies and treatments for myasthenia gravis// Curr Opin Neurol. 2005. - V. 18. -N.5. - P.519-525.

428. Vincent A. Immunology of disorders of neuromuscular transmission // Acta Neurol Scand Suppl. 2006. - V. 183. - P: 1-7.

429. Wakata N., Nemoto H., Sugimoto H., Nomoto N., Konno S., Hayashi N., Araki Y., Nakazato A. Bone density in myasthenia gravis patients receiving long-term prednisolone therapy // Clin Neurol Neurosurg. 2004.- V.106. -№2-P.139-141.

430. Wang H.L., Auerbach A., Bren N., Ohno K., Engel A.G., Sine S.M. Mutation in the Ml domain of the acetylcholine receptor alpha subunit decreases the rate of agonist dissociation // J Gen Physiol. 1997. - V. 109.- № 6 P.757-766.

431. Ward M.D., Forbes M.S., Johns T.R. Neostigmine methylsulfate. Does it have a chronic effect as well as a transient one? // Arch Neurol. -1975. V.32. - № 12 - P.808-813.

432. Weiland S., Steinlein O. Dinucleotide polymorphism in the first intron of the human neuronal nicotinic acetylcholine receptor alpha 4 subunit gene (CHRNA4) // Clin Genet. 1996. - V.50. - № 5 - P.433-434.

433. Wekerle H. The thymus in myasthenia gravis // Ann. N.Y. Acad. Sci.- 1993.-V.681.- P.47-55.

434. Wilson R.W., Ward M.D., Johns T.R. Corticosteroids: a direct effects at the neuromuscular junction // Neurol. (Minneap.). 1974. - V.24. -P.1091-1095.

435. Witte A.S., Cornblath D.R., Parry G.J., Lisak R.P., Schatz N.J. Azathioprine in the treatment of myasthenia gravis //Ann Neurol. 1984. -V.l5. - № 6-P.602-605.

436. Wolters M.J., Leeuwin R.S. Effect of corticosteroids on the phrenic nerve-diaphragm of preparation treated with hemicholinium. A possiblemodel of myasthenia gravis // Neurology. 1976. - V. 26. - P.574-578.

437. Xu K., Jha S., Hoch W., Dryer S.E. Delayed synapsing muscles are more severely affected in an experimental model of MuSK-induced myasthenia gravis // Neuroscience. 2006. - V.143. - № 3 - P.655-659.

438. Yeh J.H., Chiu H.C. Plasmapheresis in myasthenia gravis. A comparative study of daily versus alternately daily schedule // Acta Neurol.ф Scand. 1999,- V.99.-N.3. - P.147-151.

439. Yeh J.H., Chen W.H., Chiu H.C., Vincent A. Low frequency of MuSK antibody in generalized seronegative myasthenia gravis among Chinese // Neurology 2004. - V.62. - № 11 - P. 2131-2132.

440. Yi Q., Pirskanen R., Lefvert A.K. Presynaptic membrane receptor-reactive T lymphocytes in myasthenia gravis // Scand J Immunol. 1996. -V.43. - № 1 -P.81-87.

441. Yoshikawa H., Sato K., Edahiro S., Furukawa Y., Maruta Т., Iwasa K., Watanabe H., Takaoka S., Suzuki Y., Takamori M., Yamada M. Elevation of IL-12 p40 and its antibody in myasthenia gravis with thymoma // J Neuroimmunol. 2006.-V.175.-№l-P.169-175.

442. Zhang G.X., Navicas V., Link H. Cytokines and the pathogenesis of myasthenia gravis // Muscle & Nerve. 1997. - V.20. - N.5. - P.543-545

443. Zhang W., Lie J.L., Meager A., Newsom-Davis J., Willcox N. Autoantibodies to IL-12 in myasthenia gravis patients with thymoma; effects on the IFN-gamma responses of healthy CD4+ T cells // J. Neuroimmunol -2003. V.139. - №1-2. -P. 102-108.

444. Zhu K.Y., Feferman Т., Maiti P.K., Souroujon M.C., Fuchs S. Intravenous immunoglobulin suppresses experimental myasthenia gravis: Immunological mechanisms // J Neuroimmunol. 2006. -V.l76. - № 1-2 -P.187-197.

445. Zielinski M., Kuzdzal J. Preoperative use of steroids in patients with myasthenia gravis // Ann Thorac Surg. 2006. - V.81. - № 5 - P. 19461947.

446. Zifko U., Nicolle M.W., Grisold W. et al. Repetitive phrenic nerve stimulation in myasthenia gravis // Neurology. 1999. V.53. - P. 10831087.

447. Zinman L.H., O'Connor P.W., Dadson K.E., Leung R.C., Ngo M., Bril V. Sensitivity of repetitive facial-nerve stimulation in patients with myasthenia gravis // Muscle Nerve. 2006. - V.33. - № 5 - P.694-696.

448. Zivkovic S.A., Shipe C. Use of repetitive nerve stimulation in the evaluation of neuromuscular junction disorders // Am J Electroneurodiagnostic Technol. 2005. - V.45. - № 4 - P.248-261.