Автореферат и диссертация по медицине (14.00.13) на тему:Клинико-иммуногенетические аспекты миастении у взрослых больных Московской обл.
- Ученая степень
- доктора медицинских наук
- ВАК РФ
- 14.00.13
Оглавление диссертации Сидорова, Ольга Петровна :: 2003 :: Москва
ВВЕДЕНИЕ.
ГЛАВА 1. КЛИНИКО-ПОПУЛЯЦИОННЫЕ, ИММУНОГЕНЕТИЧЕСКИЕ
АСПЕКТЫ И ИММУННОКОРРЕКЦИЯ МИАСТЕНИИ (ОБЗОР
ЛИТЕРАТУРЫ).
1.1. Клинико-популяционные аспекты миастении.
1.2. Генетические аспекты миастении.
1.3. НЬА-система при миастении.
1.4. Антитела к рецепторам ацетилхолина при миастении.
1.5. Иммунопатология и иммунокоррекция миастении.
ГЛАВА 2. МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ.
2.1. Общая характеристика обследованных больных.
2.2. Балльная оценка мышечной силы.
2.3. Молекулярная диагностика врожденных миастенических синдромов.
2.4. Исследование главного комплекса гистосовместимости.
2.5. Генеалогический метод.
2.6. Сегрегационный метод.
2.7. Определение наследуемости.
2.8. Близнецовые исследования.
2.9. Рекуррентный риск при мультифакториальных заболеваниях.
2.10. Изучение роли мутагенных факторов в развитии миастении.
2.11. Исследование антител к рецепторам ацетилхолина.
2.12. Определение антител к основному белку миелина.
2.13. Исследование субпопуляций лимфоцитов.
2.14. Определение иммуноглобулинов в сыворотке крови.
2.15. Определение интерферонового статуса.
2.16. Методика проведения фотофереза.
2.17. Методика проведения плазмафереза.
2.18. Оценка загрязнения атмосферного воздуха комплексом вредных примесей.
2.19. Дерматоглифика.
ГЛАВА 3. КЛИНИКО-ПОПУЛЯЦИОННЫЙ АНАЛИЗ МИАСТЕНИИ У ВЗРОСЛЫХ МОСКОВСКОЙ ОБЛАСТИ.
3.1. Клиническая характеристика взрослых больных миастенией.
3.2. Заболевания, сочетающиеся с миастенией у взрослых.
3.3. Популяционный анализ миастении у взрослых в Московской области.
3.4. Влияние экологических факторов на развитие миастении у взрослых.
ГЛАВА 4. ГЕНЕТИЧЕСКИЕ АСПЕКТЫ МИАСТЕНИИ У ВЗРОСЛЫХ.
4.1. Сегрегационный анализ миастении у взрослых.
4.2. Критерии мультифакториального наследования и миастения.
4.3. Наследуемость миастении у взрослых.
4.4. Определение рекуррентного риска миастении.
4.5. Роль мутагенных факторов в развитии миастении.
4.6. НЬА и миастения у взрослых.
4.6.1. Популяционные иммуногенетические исследования у взрослых больных миастенией.
4.6.2. НЬА -ОС? и ЧЖ - генотипы и предрасположенность к миастении у взрослых.
4.6.3. Семейные иммуногенетические исследования у взрослых больных миастенией.
4.7. Врожденные миастенические синдромы.
4.7.1. Врожденный миастенический синдром, обусловленный новой сплайсинговой мутацией (1У87-2АЛл) в гене эпсилон-субъединицы рецептора ацетилхолина.
4.7.2. Врожденный миастенический синдром, обусловленный точковой мутацией в промоторном регионе гена эпсилон-субъединицы рецептора ацетилхолина.
4.8. Дерматоглифика у взрослых больных миастенией.
4.8.1. Дерматоглифика в общей группе взрослых больных миастенией.
4.8.2. Дерматоглифика у взрослых больных генерализованной миастенией.
4.8.3. Дерматоглифика у взрослых больных глазной формой миастении.
4.8.4. Дерматоглифика у родственников больных миастенией.
4.9. Группы крови ABO и резус-фактор у взрослых больных миастенией.
ГЛАВА 5. ИММУНОПАТОЛОГИЯ И ИММУНОКОРРЕКЦИЯ МИАСТЕНИИ У ВЗРОСЛЫХ.
5.1. Аутоантитела у взрослых больных миастенией.
5.1.1. Антитела к рецепторам ацетилхолина у взрослых больных миастенией.
5.1.2. Антитела к основному белку миелина у взрослых больных миастенией.
5.2. Фотоферез - новый метод лечения миастении.
Введение диссертации по теме "Нервные болезни", Сидорова, Ольга Петровна, автореферат
Актуальность проблемы
Миастения является тяжелым инвалидизирующим заболеванием, нередко приводящим к летальному исходу вследствие развития миастенического криза. Разработанное в настоящее время лечение заболевания эффективно, но не во всех случаях. Все это делает проблему изучения миастении актуальной.
Для разработки эффективных методов лечения необходимо исследовать этиологию и патогенез заболевания. Важно также изучение и популяционных аспектов болезни. Распространенность и заболеваемость миастении отличаются в различных странах [ 94, 221, 264 ]. В Московской области такие исследования не проводили. Имеются интересные молекулярно-генетические данные о моногенных формах миастении (врожденные миастенические синдромы) [ 92, 101, 205, 206 ]. Генетическим аспектам аутоиммунной миастении уделяют недостаточное внимание.
Многочисленные работы посвящены исследованию ассоциации миастении и антигенов главного комплекса гистосовместимости [ 150,169, 267 ]. Предполагается, что именно он играет важную роль в развитии аутоиммунной миастении. В различных популяциях выявляют разные ассоциации миастении с лейкоцитарными антигенами. В России до нашего исследования такие ассоциации не изучали.
Известно, что важную роль в патогенезе миастении играют антитела к рецепторам ацетилхолина [ 107, 284 ]. Но в нашей стране до настоящего исследования у больных миастенией эти антитела не определяли.
Несмотря на большие успехи в лечении миастении (кортикостероидные препараты, тимэктомия, плазмаферез), оно не всегда эффективно у больных. Кортикостероиды обладают нежелательными побочными действиями (артериальная гипертензия, сахарный диабет, язва желудка и двенадцатиперстной кишки). Плазмаферез приводит к кратковременному эффекту. После его проведения необходимо назначать кортикостероидные препараты для предотвращения значительной повторной выработки антител к рецепторам ацетилхолина. Разработка и внедрение новых методов лечения миастении, оказывающих быстрое и эффективное действие без побочных эффектов, является актуальным.
В связи с этим является актуальным проведение кличяко-популяционного исследования миастении в Московской области, изучение срецового воздействия на развитие миастении, исследование генетической детерминации заболевания, исследование аутоантител у больных и разработка новых методов лечения миастении.
Цель работы: разработка иммуногенетической концепции патогенеза миастении и экстракорпоральных методов ее коррекции. Задачи:
1. Выяснение популяционных показателей миастении у взрослых в Московской области и определение влияния на них экологически неблагоприятных факторов.
2. Определение модели наследования миастении.
3. Изучение особенности НЬА-фенотипов у взрослых больных миастенией.
4. Изучение молекулярно-генетических особенностей врожденных миастенических синдромов.
5. Составление таблицы рекуррентного риска миастении у родственников больных.
6. Оценка клинического значения аутоантител к рецепторам ацетилхолина и основному белку миелина у больных миастенией.
7. Разработка комплексного метода экстракорпорального лечения (фотоферез) миастении у взрослых. Обоснование целесообразности его применения.
Научная новизна
Впервые изучены клинико-популяционные данные миастении в Московской облает Показано влияние экологически неблагоприятных факторов на развитие болезни.
Впервые проведено исследование генетических аспектов миастении, включающее определение наследуемости и составление таблицы рекуррентного риска развития болезни в семье, имеющее важное значение для медико-генетического консультирования. При врожденном миастеническом синдроме выявлена новая мутация геня Е-субъединицы рецептора ацетилхолина.
Впервые в России исследованы ассоциации миастении с антигенами гистосовместимости.
Впервые определен уровень антител к рецепторам ацетилхолина при миастении у россиян. Исследованы аутоантитела к основному белку миелина.
Впервые для лечения миастении успешно применен метод экстракорпорального ультрафиолетового воздействия на лимфоциты крови (фотоферез).
Основные положения, выносимые на защиту
1) Миастения - это мультифакториальное заболевание (болезнь с наследственным предрасположением).
2) Миастения - это НЬА - ассоциированное аутоиммунное заболевание, иммуногенетическая гетерогенность которого сопоставима с клиническим полиморфизмом.
3) Молекулярно-генетический анализ является важным методом диагностики врожденных миастенических синдромов.
4) Исследование антител к рецепторам ацетилхолина имеет диагностическое и прогностическое значение при миастении.
5) Уровень антител к основному белку миелина отражает активность аутоиммунного процесса при миастении.
6) Новый метод экстракорпорального лечения миастении - фотоферез является высоко эффективным при этом заболевании.
ПРАКТИЧЕСКАЯ ЗНАЧИМОСТЬ РАБОТЫ
Создан регистр миастении в Московской области, который является важным фактором совершенствования медицинской помощи этой группе больных.
Показана роль генетических факторов в развитии миастении. Разработана таблица генетического риска развития миастении, которая может быть использована в практическом медико-генетическом консультировании.
Показана значимость молекулярно-генетического анализа в диагностике врожденных миастенических синдромов. Выявлена новая мутация Е-субъединицы рецептора ацетилхолина.
Определены НЬА-маркеры миастении в российской популяции, которые могут быть использованы в диагностике болезни, прогнозировании возможных клинических вариантов миастении и медико-генетическом консультировании.
Показана диагностическая значимость антител к рецепторам ацетилхолина и основному белку миелина при миастении.
Показана целесообразность и высокая эффективность использования нового метода лечения миастении - фотофереза. У больных получен выраженный клинический эффект.
Внедрение в практику
Метод фотофереза внедрен в клиническую практику неврологического отделения МОНИКИ им. М.Ф.Владимирского.
Основные положения диссертации и результаты клинического исследования внедрены в педагогический процесс и освещаются на областных неврологических конференциях.
Апробация работы
Основные положения диссертации доложены на Первом (третьем) Российском съезде медицинских генетиков (Москва, 1994), на Всероссийской научно-практической конференции "Реабилитация в медицине и спорте" (Москва, 1998), на заседании научного общества неврологов Московской области (1998, 2002), на Московской региональной научно-практической конференции, посвященной 70-летию образования Московской области (1999), на Втором (четвертом) Российском съезде медицинских генетиков (2000), на VIII Всероссийском съезде неврологов в Казани (2001), на Второй Российской конференции "Нейроиммунопатология" (Москва, 2002). По теме диссертации опубликованы 62 работы.
Структура и объем диссертации
Диссертация оформлена в виде рукописи объемом 220 страниц машинописного текста, иллюстрирована 59 таблицами и 22 рисунками, состоит из введения, обзора литературы, 5 глав, включающих аналитический обзор и анализ собственных исследований, заключения, выводов и списка использованной литературы, содержащего 306 источников, из них 43 отечественных и 263 зарубежных.
Заключение диссертационного исследования на тему "Клинико-иммуногенетические аспекты миастении у взрослых больных Московской обл."
ВЫВОДЫ
1. Создан регистр больных миастенией в Московской области, который насчитывает 580 человек. Распространенность миастении у взрослых в Московской области составляет 7,8 на 100 ООО населения, заболеваемость
0.4 на 100 000. При исследовании влияния экзогенных факторов на заболевание миастенией была выявлена умеренно выраженная корреляционная связь между показателями распространенности миастении и уровнем загрязнения атмосферного воздуха (коэффициент корреляции равен 0,33; р>0,05).
2. Проверка генетических гипотез о типе наследования показала, что для миастении наиболее адекватной по сравнению с моногенной является мультифакториальная модель. Коэффициент наследуемости подверженности к миастении составляет 79%, что свидетельствует о существенном вкладе генетических факторов в развитие заболевания.
3. У взрослых больных миастенией российской популяции выявлены положительные ассоциативные связи с НЬА-антигенами А1, А2, В8, 0113, О02, 01Ш 1*0701. При глазной миастении заболевание ассоциирует с НЬА-А2, А19. У больных генерализованной миастенией с дебютом после 40 лет факторами предрасположенности к болезни являются НЬА-В15,
001, С\у4. У родственников больных I степени родства статистически достоверно повышена частота НЬА-А1 и В8.
4. При врожденном миастеническом синдроме выявлена новая мутация в гене е-субъединицы рецептора ацетилхолина - мутация сайта сплайсинга (1У87-2АЛЗ). Диагностированы описанные ранее мутации, приводящие к сдвигу рамки считывания в экзоне 12 (еШЗтэО) гена е-субъединицы рецептора ацетилхолина и точковая мутация в промоторном регионе этого гена (е-1550 ~>А).
5. У взрослых больных миастенией выявлены фенотипические особенности в виде изменения параметров дерматоглифики - дистальное смещение
7. осевого ладонного трирадиуса, низкий ладонный и пальцевой гребневый счет.
У взрослых больных миастенией имеется прямая корреляционная связь между тяжестью заболевания и уровнем антител к рецепторам ацетилхо-лина в крови, но статистически недостоверная. Определены антитела к основному белку миелина, уровень которых коррелировал с активностью патологического процесса.
Новый метод лечения миастении - фотоферез является высоко эффективным. Положительный клинический эффект составляет 87% у больных генерализованной миастенией. 5
1. Регистр миастении в Московской области является важным фактором совершенствования медицинской помощи этой группе больных.
2. Выявленные НЬА - маркеры миастении в российской популяции могут служить критерием для определения предрасположенности к ее развитию, прогнозирования клинической формы болезни, быть использованы в медико-генетичсеком консультировании,
ЗАКЛЮЧЕНИЕ
Миастения является аутоиммунным заболеванием, изучению патогенеза которого посвящено достаточно много работ. Выявлена ведущая роль АТРАХ в развитии болезни. Наряду с этими антителами, у больных с различными формами миастении выявляют также аутоантитела: к скелетным мышцам - к титану и рианодиновым рецепторам и др.
Проводятся популяционные методы исследования миастении. Показано, что показатели распространенности и заболеваемости этой формы патологии отличаются в различных регионах. В Московской области анализ этих данных не проводился. Учитывая различные популяционные данные миастении в различных странах, нельзя исключить влияния неблагоприятных экзогенных факторов на развитие этого заболевания. Но таких работ до настоящего времени не опубликовано.
Миастения относится к той группе заболеваний, в развитии которых следовало бы ожидать вклад как средовых, так и генетических факторов. Так, при аутоиммунной миастении наряду с многочисленными спорадическими случаями есть описание и семейных случаев, при которых в крови у больных выявляются АТРАХ. По литературным данным конкордантность по миастении монозиготных близнецов составляет 40% [ 166 ]. Выявлена ассоциация миастении с определенными антигенами гистосовме-стимости [ 131, 155, 174 ]. В различных популяциях эти антигены различаются. Так, в европейских странах - это HLA - А1, В 8, DR3, в Японии и Китае - DR9. До проведенного нами исследования в России ассоциация миастении с HLA не изучали.
В последние годы в связи с интенсивным развитием молекулярной генетики проводился поиск генов, ответственных за развитие миастении. При этом семейная миастения была разделена на 2 группы: 1) моногенные врожденные миастенические синдромы, обусловленные дефектами нервно-мышечных окончаний, и 2) семейная аутоиммунная миастения, обусловленная нарушением нервно-мышечной проводимости вследствие образования АТРАХ. Значительные успехи достигнуты в ДНК-диагностике первой группы больных. Картирование генов этих заболеваний показало, что эти болезни сцеплены с генами, локализованными на хромосомах, на которых расположены гены PAX, АХЭ и AXT.
Было показано, что за развитие врожденных миастенических синдромов отвечают гены, кодирующие синтез белков нервно-мышечных окончаний. Среди этой группы болезней выделили заболевания с пресинаптическим (дефект гена AXT), си-наптическим (дефект гена АХЭ) и постсинаптическим дефектом (патология генов PAX). Клинические проявления этих трех групп заболеваний также отличаются. Наиболее часто встречаются врожденные миастенические синдромы с постсинаптическим дефектом. Больше всего мутаций найдено в гене s-субъединицы PAX, это связывают с большим числом повторов ССС и GGG в этом гене. Любое небольшое изменение последовательности нуклеотидов в гене (замена одного нуклеотида на другой, вставка дополнительного нуклеотида или утрата) приводит к мутации и нарушению считывания генетической "нформации, синтезу дефектного продукта гена - PAX. В результате чего нарушается нервно-мышечная проводимость. В настоящее время описано более 40 мутаций в генах PAX. Каждое описание новой мутации имеет значительный научный и практический интерес.
В изучении генетической детерминации аутоиммунной миастении успехи менее существенные. В последние годы проводили попытки картирования генов болезни, ответственных за развитие аутоиммунной семейной миастении. Но такие гены не были выявлены. Кроме анализа ассоциаций HLA и миастении, а также изучения близнецов, один или оба из которых больны миастенией, других исследований генетической детерминации этого заболевания до настоящего времени не проводили. Поэтому любое новое исследование в этом направлении имеет важное значение.
Лечение миастении достаточно хорошо разработано, но не всегда эффективно. Оно включает медикаментозную терапию (АХЭП, кортикостероиды, цитостатики), оперативное лечение (ТЭ), лучевую терапию (гамма-терапия области вилочковой железы), а также экстракорпоральные методы лечения.
Для лечения миастении применяются методы экстракорпорального воздействия на кровь, ее компоненты для коррекции иммунного, биохимического и другого гомео-стаза. В последние годы изучают эффективность нового эфферентного метода лечения - экстракорпоральной фотохимиотерапии, или фсхгофереза (ФФ). Имеющиеся публикации свидетельствует о высокой эффективности метода в лечении аутоиммунных заболеваний. Но применение этого метода у больных миастенией не разработано.
Проведенная нами работа была предпринята с целью изучения иммуногенети-ческих аспектов и улучшения результатов лечения миастении путем применения нового метода экстракорпоральной терапии фотофереза.
В настоящем исследовании представлены материалы по результатам клинико-популяционного, иммунногенетического изучения и лечения миастении у 580 больных, из них - 435 женщин и 145 мужчин. Среди больных в возрасте после 15 лет было 120 мужчин и 361 женщина. 92,3% больных имели генерализованную форму заболевания, 7,7% - глазную форму.
Была изучена заболеваемость и распространенность миастении у взрослых в Московской области. Заболеваемость миастении равна 0,4 на 100 000 населения, что соответствует показателю в Норвегии и США [ 264, 149 ].
Средний показатель распространенности заболевания по области составил 7,79 на 100 000 населения, он варьировал от 0 - 3,0 до 20,26 в различных районах Московской области. Средний показатель распространенности в Московской области наиболее близко приближается к показателю в США, Югославии, Греции, тропических островах Курако и Аруба, он значительно ниже, чем в Англии и Италии, меньше, чем в Норвегии и Хорватии [ 149, 158, 221, 140, 249, 124, 264, 306 ].
В связи с разницей в показателях распространенности миастении в различных районах было изучено влияние экологически неблагоприятных факторов на распространенность миастении в Московской области. Исследовалось состояние атмосферного воздуха в 8 городах Московской области за 6 лет (с 1996 по 2001 гг.). Изучали показатели загрязнения атмосферного воздуха в 8 районах Московской области. Было показано, что высокий уровень загрязнения атмосферного воздуха отмечался в Подольске, Серпухове, повышенный - в Воскресенске и Коломне, умеренный в Мытищах и низкий - в Щелкове, Электростали, Клину. В большинстве случаев воздух загрязнен диоксидом азота и формальдегидом.
С учетом средних данных о распространенности миастении у взрослых за 6 лет (1996 - 2001гг.) и информации о загрязнении атмосферного воздуха вредными примесями проведен корреляционный анализ этих показателей. Была выявлена умеренно выраженная корреляционная связь (коэффициент корреляции равен 0,33; р>0,05).
Впервые нами была рассмотрена миастения с позиции мультифакториального заболевания. В развитии этой группы болезней играют роль как генетические, так и средовые факторы, в отличие от моногенных наследственных болезней, на заболевания которыми не влияют средовые факторы, которые могут менять только выраженность симптомов болезни.
Для изучения мультифакториальных заболеваний применяют следующие методы исследования:
1) клинико-генетический;
2) близнецовый;
3) иммунологический;
4) популяционно-статистический;
5) эпидемиологический;
6) молекулярно-генетический.
Методология исследования генетической детерминации мультифакториальных болезней включает:
1. проверку соответствия заболевания простой (моногенной) модели наследования, проведение сегрегационного анализа;
2. использование различных вариантов разложения фенотипической дисперсии с использованием моделей Фальконера, Менделля-Элстона-Райха, Эдвардса для изучения генетической детерминации;
3. поиск маркеров заболевания.
В соответствии с вышеизложенным общепринятым подходом в исследовании мультифакториальных заболеваний нами была определена модель наследования миастении.
С целью изучения модели наследования аутоиммунной миастении был проведен сегрегационный анализ для исключения моногенного наследования заболевания. Для анализа был использован метод единичной регистрации Вайнберга. В семьях, где родители пробандов были здоровы, можно предположить аутосомно-рецессивное наследование миастении. Но наблюдаемая сегрегационная частота оказалась гораздо ниже ожидаемой (0,25). Следовательно, гипотеза об аутосомно-рецессивном наследовании может быть отвергнута. В семьях, в которых миастения была как у пробанды, так и у одного из родителей, предполагался аутосомно-рецессивный тип наследования. Однако, сегрегационная частота, наблюдаемая у больных миастенией ниже ожидаемой (0,5). Это различие статистически достоверно.
Таким образом, была исключена моногенная модель миастении. Заболевание не является ни аутосомно-рецессивным, ни аутосомно-доминантным.
В соответствие с предложенными С. Carter [ 79 ] и Ф. Фогель и А. Мотульски [40] критериями полигенной гипотезы (мультифакгориальное наследование) было проведено тестирование миастении и выявлено соответствие этим критериям.
Определен коэффициент наследуемости миастении по трем известным математическим методам. Для изучения коэффициента наследуемости был составлен регистр всех случаев миастении в Московской области с указанием года рождения, домашнего адреса, дебюта болезни и родословной всех больных миастенией за 30 лет. Регистр был составлен на основании архивных данных неврологического отделения МОНИКИ, регистра центра нервно-мышечной патологии человека Института общей патологии и патологической физиологии под руководством заслуженного деятеля науки, академика РАМТН, профессора Б.М.Гехта, а также анкетирования районных неврологов Московской области.
Выявлен высокий вклад генетической компонента в развитие миастении (коэффициент наследуемости равен около 80%). Примерно 20% составляют экзогенные факторы. Для изучения их воздействия было изучено влияние экологически неблагоприятных факторов окружающей среды на заболевание миастенией. Была выявлена взаимосвязь между состоянием воздуха и распространенностью миастении. При исследовании миастении как мультифакториального заболевания был проведен поиск генетических маркеров, ответственных за предрасположенность к заболеванию
Для изучения генетической детерминации миастении нами была исследована ассоциация HLA-антигенов с заболеванием. HLA-типирование серологическим методом было проведено у 97 русских больных. Полученные данные сравнивали с результатами обследования 312 здоровых индивидуумов. Исследовали антигены HLA класса I (А, В и С - региона) и антигены класса II (DR и DQ региона). В гетерогенной группе больных определена ассоциация миастении с НЬА- А1, В 8, БЯЗ. Учитывая различия в клиническом течении и лечении генерализованной и глазной миастении, была изучена ассоциация антигенов гистосовместимости с этими двумя формами заболевания. Было показано, что при генерализованной форме миастении также как и в гетерогенной группе отмечается ассоциация заболевания с НЬА- А1, В 8 и БЯЗ, а также с БЯ5 и Б(}2. Эта ассоциативная связь была выше у женщин, чем у мужчин. При глазной форме заболевания отсутствует «традиционная» для миастении ассоциативная связь с НЬА-А1 и В8 отмечено статистически достоверное повышение частоты НЬА- А2 и А19.
Для изучения влияния НЬА-антигенов на возраст начала миастении были изучены 2 группы больных до и после 40 лет. У больных миастенией с дебютом заболевания после 40 лет, в гетерогенной группе больных выявлена ассоциация заболевания с НЬА-С\у4, но не выявлено «традиционных» для миастении ассоциаций с НЬА - А1, В8 и БЯЗ. При генерализованной форме заболевания выявлена положительная ассоциация миастении с НЬА-В15 и С\у4 в гетерогенной группе больных и у женщин, у мужчин - с НЬА-А11 и С\у4.
При глазной форме больных миастенией с дебютом заболевания до 40 лет выявлена положительная ассоциация с НЬА-А 1, А2, В8, БЯЗ и Б(}2 и отрицательная ассоциация с НЬА - В7 и -БЯ1. При генерализованной форме заболевания наряду с выявленными для гетерогенной группой ассоциациями также достоверно была повышена частота НЬА-В21.
У больных генерализованной миастенией с гиперплазией вилочковой железы определена ассоциация с НЬА-БЯЗ. при положительном исходе ТЭ выявлена ассоциация миастении с НЬА-А1, В8, Б(}2. При сравнении этой группой больных с больными, у которых не был „ тигнут положительный результат после ТЭ было выявлено, что в первой группе больных ассоциация заболевания с НЬА-А1, В8 и БЯЗ ниже, чем во второй, но статистически не значимо.
У больных миастенией с аллергическими реакциями факторами предрасположенности к заболеванию являются НЬА-А1, В8, С\уЗ. У больных миастенией без аллергических реакций статистически достоверно увеличена частота НЬА - БЯЗ и Б(}2.
Сравнивалось распределение антигенов гистосовместимости в группе больных миастенией с полной и неполной реакцией на АХЭП. В 1-й группе больных выявлена положительная ассоциация с НЬА-В8, В12 и БЯ4, во 2-й группе - с А1, В8, 0113, БС>1 иО02.
У больных миастенией с бульбарными нарушениями определена ассоциация миастении с НЬА-А1, В8, БЯЗ, а у больных без бульбарных нарушений - с НЬА-В8, В21.
Определены особенности распределения НЬА-антител у мужчин и женщин, у больных с генерализованной и глазной формами миастении. Исследованы отличия в частоте встречаемости НЬА-антигенов у больных с дебютом до 40 лет и после 40 лет, с различным эффектом ТЭ, наличием или отсутствием аллергических реакций и с различной реакцией на антихолинэстеразные препараты.
Наряду с серологическим методом НЬА-типирования больных миастенией был применен метод ДНК-диагностики. С помощью этого метода определены НЬА-ОО и БЯ генотипы у взрослых больных миастенией. Оказалось, что у больных статистически значимо повышена частота НЬА-БЯВ 1*0701, который соответствует НЬА-БЯ7, определяемому серологическим методом. Исследованы показатели неравновесного сцепления гаплотипов НЬА по трем локусам (БЯВ1 - БС>А1 - БС)В1). Статистически значимо оказалось увеличение показателя неравновесного сцепления НЬА-ЭЯВ1 *0701 -БОА 1 * 0201 -БС)В 1 * 0201.
Наряду с больными миастенией НЬА-типирование серологическим методом было проведено и у их родственников первой степени родства: родителей, сибсов (братьев и сестер) и у детей. У родственников первой степени родства оказалась статистически достоверно повышенной частота НЬА-А1 и В8. Частота НЬА-ЭЯЗ у них выше, чем у здоровых, но статистически не значимо. У родителей больных было статистически достоверно увеличение только НЬА-В8. У сибсов достоверного увеличения частоты НЬА-А1 и В8 не отмечено. У детей повышена частота НЬА-А1, БЯЗ, но статистически не достоверно. Частота антигена В8 у детей повышена статистически значимо.
Следовательно, у родственников больных миастенией происходит накопление HLA-антигенов, определяющих предрасположенность к миастении.
Таким образом, у взрослых больных миастенией русской национальности выявлена положительная ассоциация заболевания с HLA-Al, А2, В8, DR3, DQ2, HLA-DRB 1*0701 (HLA-DR7), что соответствует HLA-антигенам, с которыми ассоциирует миастения в европейских странах [ 221, 238, 137, 87, 154, 28, ]. Несмотря на славянское происхождение, в Украине, в отличие от России, не выявлена ассоциация миастении с HLA-DR3. Общим для русских и украинцев, больных миастенией, явился HLA-DR7.
При изучении генетических аспектов миастении была выделена группа больных с ВМС. Генетическая детерминация этой группы больных отличается от аутоиммунной миастении. При ВМС установлено моногенное наследование: аутосомно-рецессивное и аутосомно-доминантное. Эти заболевания связаны с генетически обусловленными дефектами генов PAX, а не с образованием АТРАХ, приводящих к нарушению нервно-мышечной проводимости. Отсутствие АТРАХ является одним из диагностических признаков ВМС. Современное исследование ВМС направлено на поиск новых мутаций в генах, кодирующих синтез белков PAX и ферментов - АХЭ и AXT, то есть продуктов этих генов, обеспечивающих нормальную нервно-мышечную передачу. В настоящее время известна локализация этих генов, они секвенированы. Выявлено более 40 мутаций в них при ВМС. Определение новой мутации имеет значительный интерес как научный, так и практический. Подтверждение диагноза ВМС методом ДНК-диагностики, даже с выявлением уже известной мутации важно в исследовании ВМС.
Нами было выявлено 4 больных ВМС, которые относились к двум не родственным семьям, в первой семье у двух больных (брат и сестра) была выявлена новая, не описанная ранее мутация в 7 интроне гена е-субъединицы PAX (IVS7-2A/G). В парном гене определялась мутация в 12 экзоне гена £-субъединицы PAX (El293insG), обусловленная вставкой гуанина (G) в последовательность нуклеотидов, что привело к нарушению рамки считывания генетической информации Такая мутация была описана ранее A. Abicht. и J. Sieb [ 46, 47,
253]. У здоровой матери была выявлена также мутация el293insG, второй (парный) ген не был изменен, в результате чего ВМС у нее не было. Клиническая картина у больных характеризовалась развитием с рождения птоза век с последующим присоединением генерализованной слабости, отмечалась легкая слабость мышц - разгибателей кистей. Мышечная слабость усиливалась после физической нагрузки. После приема калимина слабость значительно уменьшалась, сухожильные рефлексы были живые. Реакция зрачков на свет сохранена. При ЭМГ - исследовании выявлено нарушение нервно-мышечной проводимости. Не определялся 2 СМАР. Уровень АТРАХ в крови не был повышен.
В исследуемой семье у сестры заболевание протекало более доброкачественно, чем у брата, хотя у обоих было отмечено очень медленное прогрессирование симптомов заболевания. У брата наблюдалась необычная дерматоглифика - поперечная ладонная складка на одной руке.
Во второй семье обследовано двое больных, у одной из сестер была проведена ДНК-диагностика и выявлена гомозиготная точковая мутация в промоторном регионе s-субъединицы гена PAX. В этом регионе произошла замена гуанина (G) на аденин (А). Эта мутация была впервые описана в 1999 г. K.Ohno и др.[ 206 ] Мутация в этой же области, но с заменой цитозина (С) на тимин (Т) была описана P.Nichols и др. в 1998 г. [201 ]. Эти мутации приводят к нарушению функции РАХ-е . Они являются редкостью в силу высокой сохранности этого участка, в отличие от мутаций в других регионах гена РАХ-е. Клиническая картина у больных с гомозиготной точковой мутацией в промоторном регионе гена е-субъединицы PAX характеризовалась началом в раннем возрасте с мышечной слабости, в последующем присоединился птоз век. Течение заболевания стационарное. После приема калимина наблюдалась полная компенсация двигательных нарушений. Сухожильные рефлексы средней живости. Реакция зрачков на свет сохранена. При исследовании нервно-мышечной передачи определен декремент М-ответа. 2 СМАР не обнаружен. У одной из сестер отмечена более тяжелая клиническая картина заболевания. Родители больных являются кровными родственниками - троюродные брат и сестра.
Таким образом, нами был диагностирован ВМС у 4 больных из 2 семей. Тип наследования - аутосомно-рецессивный. Для такого типа наследования характерен кровно-родственный брак, что и было отмечено в одной из обследованных семей.
Впервые была выявлена мутация сайта сплайсинга (IVS7-2A/G) в гене РАХ-е. Больные с данной мутацией были гетерозиготами в отношении этой мутации и другой мутации, которая привела к сдвигу рамки считывания в экзоне 12 (sl293insG) гена РАХе. Вторая мутация была уже ранее описана в литературе у больных ВМС.
Во второй обследованной нами семье, была выявлена известная ранее мутация в промоторном регионе гена РАХ-е е-1 55G-*A.
Следовательно, впервые в России проведена ДНК-диагностика ВМС. Выявлена новая мутация в гене s-субъединицы PAX.
У больных миастенией по литературным данным отмечено частое сочетание заболевания с патологией щитовидной железы, аутоиммунными заболеваниями. Нами была изучена частота заболеваний, сочетающихся с миастенией у взрослых. Было показано, что аутоиммунные заболевания у обследуемых больных миастенией отмечались чаще, чем в контрольной группе. Более часто отмечали ревматизм, заболевания щитовидной железы, частые ангины, хронический тонзиллит, частые острые респираторные заболевания.
При мультифакториальных заболеваниях также как и при моногенной наследственной патологии проводится медико-генетическое консультирование. Но в отличие от моногенных болезней повторный риск заболевания в семье рассчитывается по специальным таблицам. Для составления этих таблиц необходимо знание распространенности заболевания и показателя коэффициента наследуемости. На основании этих данных с использованием компьютерной программы создаются таблицы рекуррентного (повторного) риска быть пораженным заболеванием в зависимости от соотношения числа пораженных и здоровых родителей и сибсов индивида, для которого оценивается риск. До настоящего времени таблицы рекуррентного риска для миастении не составлялись. Такая таблица была впервые составлена нами на основании данных о распространенности миастении в Московской области, коэффициента наследуемости с применением компьютерной программы RISKMF, разработанной C.Smith (Эдинбург). Если в таблице нет вариантов, имеющихся в конкретной родословной, с использованием компьютерной программы RISKMF можно определить рекуррентный риск миастении в этой семье. Наличие семейного анамнеза имеет большое прогностическое значение. Чем больше пораженных родственников в семье, тем выше риск иметь миастению у обследуемого пациента.
Была изучена возможная роль мутагенных факторов в развитие миастении у взрослых. Исследовали влияние возраста родителей ко времеяи рождения больного, порядок рождения ребенка в семье и профессиональные вредности у родителей. Не было выявлено влияния изучаемых факторов на заболевание миастенией.
Для исследования фенотипических особенностей у больных миастенией была проанализирована дерматоглифика у больных. В результате проведенного исследования была выявлена низкая частота дуг на пальцах рук, дистальное смещение левого ладонного трирадиуса, общего ладонного и пальцевого гребневого счета. У родственников больных первой степени родства выявлены аналогичные изменения.
Наряду с популяционно-генетическим исследованием больных аутоиммунной миастении был изучен и ряд иммунологических аспектов этого заболевания, которые включали исследование АТРАХ, впервые проведенное у русских больных миастенией, и определение АТОБМ, ранее не исследованное у таких больных.
Для исследования АТРАХ был использован радиоиммунный метод, позволяющий определить антитела ко всем субъединицам PAX. В нашем исследовании се-ропозитивные случаи составили 68% случаев, серонегативные - 32%, что соответствует литературным данным [ 107 ]. В США, Англии и Швеции доля серопозитивных случаев миастении выше (83-93%), а в Финляндии - ниже (75%) и больше соответствует полученным нами данным [ 160 , 165, 283 ]. У половины больных с серонегатив-ными случаями миастении отмечалась ремиссия заболевания, у остальных - легкая, средняя и даже тяжелая форма генерализованной миастении.
Серопозитивные случаи миастении отмечались чаще у женщин, чем у мужчин. Уровень АТРАХ варьировал от 2,0 до 115 нмоль/л. Выявлена прямая корреляционная связь между уровнем АТРАХ и тяжестью миастении. Однако эта связь была статистически недостоверной. По литературным данным такая корреляционная связь выявляется не всегда. У отдельных больных наблюдается хорошая корреляция между титрами антител и мышечной слабостью [ 194 ]. F. Somnier [ 261 ] и A. LefVert и др. [ 160 ] выявили корреляцию между уровнем АТРАХ и тяжестью миастении, при чем у А. LefVert и др. она статистически достоверна. R. Voltz и др. [ 285 ] не определили положительной корреляции между тяжестью заболевания и уровнем АТРАХ.
Анализ взаимосвязи продолжительности миастении и уровня АТРАХ позволил выявить слабую отрицательную корреляционную связь. При сравнении продолжительности болезни до ТЭ и уровня АТРАХ выявлена обратная корреляционная связь, но статистически недостоверная. Не выявлено взаимосвязи между продолжительностью миастении и наличием серонегативного теста. Таким образом, в проведенном исследовании было показано изменение уровня АТРАХ в зависимости от клинических особенностей миастении у взрослых.
При миастении нередко отмечаются другие аутоантитела, кроме АТРАХ. Нами впервые были исследованы аутоантитела к основному белку миелина. У 82,3% больных с генерализованной формой миастении преимущественно в период обострения имели повышенный уровень этих антител. У больных в период ремиссии заболевания также выявлялись АТОБМ. При обострении миастении повышение уровня АТОБМ выявлена у 92,3% больных. Содержание АТОБМ, по-видимому, отражает активность иммунопатологического процесса при миастении.
В лечение миастении наряду с АХЭП важное значение имеют иммунокорреги-рующие методы, которые представлены медикаментозными средствами, хирургическим лечением и экстракарпоральными методами воздействия на кровь.
Медикаментозное, иммуносупрессивное лечение имеют серьезные побочные явления. ТЭ проводится однократно и при ухудшении состояния в последующем требуется применение других методов лечения. Методы экстракорпорального воздействия на кровь имеют ряд преимуществ, среди которых: 1) отсутствие побочных эффектов, характерных для преднизолона и цитостатиков; 2) возможность многократного применения их у больных миастенией; 3) быстрое достижение положительного результата, что важно в период экзацербации, особенно при миастеническом кризе; 4) экономическое преимущество по сравнению с внутривенным человеческим иммуноглобулином, который широко используется за рубежом для лечения миастенического криза, но является недоступным для лечения больных в России из-за его высокой стоимости.
Для лечения миастении используют такие методы экстракорпорального воздействия как аферезные (ПА, лимфоцитоферез), сорбционные методы (гемосорбция, им-муноадсорбция). Третья группа методов экстракорпорального воздействия на кровь -квантовая гемотерапия (лазерное и ультрафиолетовое облучение крови и ее компонентов) - при миастении до настоящего времени не разработана.
УФ облучение крови изменяет уровень свободной энергии макромолекул, их биологическую активность. Меняется активность клеточных мембран.
Нами был применен метод ФФ (УФ облучения лимфоцитов крови) у взрослых больных миастенией. У всех больных была генерализованная форма заболевания вне периода ремиссии. В большинстве случаев отмечалась средняя степень тяжести миастении. Почти у половины больных была проведена ТЭ. Часть больных без ТЭ получала преднизолон.
Оценка клинического эффекта ФФ у больных миастенией показала высокую эффективность этого метода. В 87% случаев было зарегистрировано улучшение состояния или ремиссия заболевания. В остальных случаях динамики мышечной силы не отмечалось, но не было ухудшения. Наиболее выраженный эффект ФФ оказал на состояние мимической мускулатуры, мышц шеи, двуглавой мышцы плеча, дельтовидной, подвздошно-поясничной и икроножной мышц. Сила глазных мышц увеличивалась, но статистически не достоверно. Бульбарные нарушения у больных также уменьшались, но статистически не значимо.
Была изучена динамика иммунологических показателей у больных миастенией при использовании ФФ. Исследованы субпопуляции лимфоцитов, 1§А, М, О; ИФН-стагус.
Показатели субпопуляций лимфоцитов у взрослых больных миастенией в процессе лечения ФФ снизились, за исключением количества С05+(Т-лимфоциты и субпопуляция В-клеток) и СБ4+(Т-хелперы) - и иммунорегуляторного индекса (СБ4/С08). Снизилось количество антигенов, ассоциирующих с пролиферативной ак
187 тивностью (CD71). Но эти отличия, кроме динамики количества CD25+ (активированные Т- и В-лимфоциты и моноциты) - лимфоцитов, статистически не достоверные.
В целом отмечалась нормализация показателей субпопуляций лимфоцитов CD4/CD8. Иммунорегуляторный индекс повысился только в 2 случаях, в 1-м снизился, в остальных он либо снизился ниже контрольных данных, либо нормализовался, при этом повышался от сниженных исходных значений.
У больных миастенией были изучены показатели гуморального иммунитета в лроцессе лечения ФФ . После ФФ отмечено снижение концентрации в крови всех иммуноглобулинов, преимущественно IgA (на 18%) , меньше - IgG (на 8,3%) и IgM (на 2%).
У больных миастенией в процессе ФФ все показатели ИФН-снизились, но статистически не достоверно. Наиболее существенно снизился уровень сывороточного ИФН (на 40%), титры ИФН-а и ИФН-у снизились на 8 и 10%, соответственно.
Проведено сравнение эффективности фотофереза и ПА у больных миастенией . В целом положительный эффект отмечался с одинаковой частотой как при использовании ПА (89%), так и ФФ (87%). Ремиссия чаще наступала при применении ПА (в 37% при ПА и в 17,4% при ФФ). Отсутствие улучшения зарегистрировано у 4 из 35 больных (11%), которым проводился ПА. При проведении ФФ отсутствовало улучшение в 3 случаях (13,04%). Улучшение состояния сохраняется при ПА 2,6±0,6 недель, до 4 недель. При ФФ клинический эффект сохраняется до 4 - 8 месяцев, в среднем -4,2±0,6 мес. Очевидно, это связано сотсутствием симптома «рикошета», который возникает в процессе ПА в ответ на удаление АТРАХ.
Таким образом, методы ПА и ФФ являются равнозначными, они имеют одинаковый выраженный положительный клинический эффект у больных генерализованной миастении. ФФ обладает таким же действием, как и ПА, но более продолжительным.
Изменения иммунологических показателей при ФФ сравнивались с данными, полученными у больных при ПА. После ПА среднее значение Е-РОК повысилось, но изначально сниженные показатели не достигли контрольных данных. В группе больных, которым был назначен ФФ, повышенные показатели экспрессии СЭЗ не изменились, а СВ7 - снизились до нормальных значений.
Таким образом, при ПА и ФФ отмечается нормализация показателей клеточного иммунитета у больных миастенией.
Проведено сравнение динамики концентраций 1§С, А, М и В - лимфоцитов у больных миастенией в процессе ФФ и ПА. У больных миастенией снизилось количество В- лимфоцитов в крови как после ПА, так и после ФФ, отмечено снижение средних значений 1§С, А, и М после ПА и ФФ.Наиболыпее снижения концентрации в крови выявлено для 1§М в процессе лечения больных миастенией ПА (на 31%). При использовании ФФ этот показатель снизился на 2 %. Остальные иммуноглобулины также снижались более значительно при применении ПА по сравнению с ФФ. Выявленные отличия в динамике уровня иммуноглобулинов, по-видимому, связаны с механическим их удалением в процессе ПА.
Следовательно, анализ полученных данных свидетельствует о высокой эффективности ФФ при миастении у большинства больных миастенией. ФФ обладает таким же выраженным действием, как и ПА, однако,в отличие от последнего продолжительность его эффекта значительно больше (до 6 -8 месяцев). Преимуществом ФФ является отсутствие необх* димости назначения кортикостероидных или цитостатических препаратов, необходимости введения препаратов калия после лечебного сеанса, отсутствие риска заражения вирусными инфекциями, а также существенное снижение затрат на проведение лечение ФФ, при котором не требуется введение донорской плазмы. Эффективность ФФ обусловлена, очевидно, модификацией мембран лимфоцитов и моноцитов поддействием электромагнитной энергии, в результате чего изменяете их антигенная структура и продукция иммунорегуляторных цитокинов, что в свою очередь приводит к снижению аутоантител секретирующих лимфоцитов.
Следовательно, нами впервые были изучены популяционные аспекты миастении у взрослых в Московской области, влияние экологически неблагоприятных факторов на ее развитие. Была исследована генетическая модель этого заболевания. Показано, что миастения является мультифакториальным заболеванием. Выявлена новая мутация при моногенном ВМС. Изучено распределение НЬА-антигенов при миастении в российской популяции. Исследованы АТРАХ, АТОБМ. Показана высокая эффективность нового метода лечения миастении - фотофереза.
Список использованной литературы по медицине, диссертация 2003 года, Сидорова, Ольга Петровна
1. Бочков Н.П., Захаров А.Ф., Иванов В.И. Медицинская генетика М.: Мед., 1984.- 366 С.
2. Бураковский Г.Г. Клинико дерматоглифический анализ семей отягощенных болезнью Дауна: Дис. . канд. мед. Наук. - М., 1974.- 169 С.
3. Гладкова Т.Д. Кожные узоры кисти и стопы обезьян и человека. М.: Наука, 1966.- 151 С.
4. Гладкова Т.Д. Четырехпальцевая линия у некоторых народов СССР // Вопр. антропологии,- 1968.- Вып. 28.- С.92-105.
5. Григорян С.С., Майоров М.А. Оценка интерферонового статуса людей по пробам цельной крови // Вопр. вирусологии- 1988.- №. 4.- С.433-436.
6. Гуревич К.Я., Костюченко А.Л., Бельцерковский М.В. Патогенетические механизмы эфферентной терапии (экстракорпоральной детоксикации) // Гемат. и трансф.- 1993.- №.9.- С. 42-45.
7. Иванов В. В. Эффективность антилимфоцитарного глобулина и гипербарической оксигенации в комплексе лечебно-реабилитационных мероприятий при диспансеризации больных миастенией: Дис. . канд. мед. наук. -Новокузнецк, 1985.- 220 С.
8. Калинин А.П., Агафонов Б.В., Андрусенко А.Б. и др. Дерматоглифика у больных диффузным токсическим зобом, болезнью Иценко-Кушенга и миастении. (Информ. письмо).- М.- 1994.- 12 С.
9. Канаев И.И. Близнецы. Очерки по вопросам многоплодия.- М.-Л.: изд. АН СССР, 1959.-381 С.
10. Кильдюшевский A.B. Экстракорпоральная гемокоррекция при лимфопролиферактивных и аутоиммунных заболеваниях: Дис. . д-ра мед. наук.-М., 1997.- 270 С.
11. Клинико-генетические аспекты ревматических болезней / Беневоленская Л.И., Мякоткин В.А., Ондрашик М, Гемер Б.- М.: Мед., 1989.- 224 С.
12. Комогорцева Е.Г. Влияние экологических факторов на развитие и течение гестационного сахарного диабета- Иркутск: РИО ГИ УВА, 2001.- 103 С.195
13. Критерии диагностики и принципы лечения миастении и миастенических синдромов / Б.М. Гехт, А.Г. Санадзе, Д.В. Сиднее, Л.Ф. Касаткина // Метод, рекомендации.- М., 2002.- 54 С.
14. Критерии оценки опасности загрязненного атмосферного воздуха населенных мест:(Учеб. пособие для врачей-гигиенистов по курсу гигиены окружающей среды): Сост. Ефимова Н.В., Большедворский В.В., Малиновская B.C., Кадров П.К.- Иркутск, 1999.- 29 С.
15. Кузин М.И., Гехт Б.М. Миастения- М.: Мед., 1996.- 222 С.
16. Лайсек Р.П., Барчи P.J1. Миастения // Пер.с англ. канд. мед. наук Королевой И.А. / Под ред. чл.- кор. АМН СССР Бадаляна Л.О.- М.: Мед., 1984,- 271 С.
17. Ланцова В.Б., Сепп Е.К., Цетлин В.И., Овчинникова Ю.В. Иммунобиохимические особенности Ig G сыворотки крови при миастении // Вторая Рос. конф. "Нейроиммунопатология": Тез. докл. и сообщений. М., 2002.-С. 40
18. Левин А.О., Мозговая И.А., Романова М.П. Механизм влияния облучения УФ лучами крови на организм человека и животных. Л., 1986.- С.57-62.
19. Лильин Е.Г. Исследование взаимодействия гено- и паратипических факторов в этиологии многоплодия у человека: Дис. . д-ра биол. наук М.,1978. - 240 С.
20. Матей Г., Купичко Я., Каламардис М. И др. HLA -А,В,С и DR антигены при Myasthenia gravis // VII междунар, совещания по тканевому типированию.: Тез. докл.-Л., 1981.- С. 145.
21. Механизм влияния облученной ультрофиолетовыми лучами крови на организм человека и животных / Олейникова Е.А., Морозов Н.Т., Цыбусов А.П. и др.-Л., 1986.- С.103-109.
22. Неретин В.Я., Липац А.Л., Иванов М.И., Крамаренко Л.И. Опыт применения плазхмафереза в лечении рассеянного склероза. // Вопр. практ. неврологии: тез. докл. науч.-практ. конф. врачей Фрунзенского района. М., 1983. - С.216-220.
23. Основные показатели медицинского обслуживания населения Мое. обл. за 1997 1998. М., 1999.- Вып. 25.- Т.1- 248 С.
24. Певницкий Л.А. Статистическая оценка ассоциации HLA-антигенов с заболеваниями. // Вестн. Акад. Мед. наук СССР.- 1988.- №.7. С. 48-51.
25. Рощупкин Д.И. Аносов А.К., Мурина М.А., Лоркинанидзе А.Т. Молекулярные механизмы биологического действия оптического излучения. М., 1988.- С. 79-92.
26. Руководство по контролю загрязнения атмосферы РД 52. 04186-09.- М., 1991.693 С.
27. Сазонов A.M., Неретин В.Я., Липац А.А и др. Плазмаферез в лечении больных миастенией. В кн. «Иммунопатология нервных и психических заболеваний»: тез.докл. Всесоюз. науч. конф. г. Уфа 28 29 июня 1983 г. М., 1983. - С. 117 - 119.
28. Санадзе А.Г. Миастенические кризы диагностики и лечение эпилепсии, и пароксизмальные состояния в неврологии. М-лы науч. практ. конф. неврологов и психиатров Рос. Федерации, с междунар. участием // Ступино.-2001.- С. 63-68.
29. Сергеев A.C. Частота мутации нейрофиброматоза: Дис. канд. мед. наук, М., 1973.- 127 С.
30. Фогель Ф., Мотульски А. Генетика человека. В 3 т. Том 1. М.: Мир, 1990.- 308197
31. Шкроб О.С., Ветшев П.С., Ипполитов И.Х. и др. Хирургические вмешательства по поводу конкурирующих и сопутствующих заболеваний у больных миастенией // Хирургия. 1990. - №.2. - С. 5-9.
32. Шкроб О.С., Гкхт Б.М., Ветшев П.С. и др. Отдаленные результаты лечения больных миастенией при опухолевом поражении вилочковой железы // Хирургия. 1987. -№.11. - С. 121-125.
33. Шкроб О.С., Ипполитов И.Х. , Ветшев П.С. и др. Лечебная тактика при опухолях вилочковой железы у больных миастенией // Грудная хир. 1988. - №.2. С. 72-77.
34. Aarli J. Titin, thymoma, and myasthenia gravis. // Arch. Neurol.- 2001.- V.58.- №.6.-P. 869-870.
35. Abe S., Takeuchi C., Kaneko T. et al. Propofol anesthesia combined with thoracic epidural anesthesia for thymectomy for myasthenia gravis—a report of eleven cases // Masui.- 2001.- V.50.- №.11.- P.1217-1220.
36. Abicht A., Stucka R., Karcagi V., Herczgfalvi A., Horvath R., Mortier W. et al. A common mutation (el267delG) in congenital myasthenic patients of Gypsy Ahnic origin //Neurology.- 1999.-№.53.-P. 1564- 1569.
37. Abicht A., Stucka R., Sony I.-H., Karcagi V., Kugler K., Baumgarten-Walczak A. et al. Genetic analysis of the entire AchR e-subunit gene in 52 congenital myasthenic families // Acta Myologies- 2000.- №.19.- P. 23-281.
38. Achiron A., Barak Y., Miron S., Sarova-Pinhas Y. Immunoqlobulin treatment in refractory Myasthenia gravis // Muscle Nerve- 2000.- V. 23.- №.4.- P. 551 555.
39. Al-Bunyan M., Al- Rajch S., Daif A.K. et al. Myasthenia gravis. Auto antibodies and thymes histopatholoqy findings in 53 Saudi patients // J. Neurol. Sci.- 2001.- V.187, suppl. 2001,- P. 522-523.
40. Al-Sherhlee A., Robin N., Kaminski H.J. Pyridostiqmine-induced microcephaly // Neuroloqy- 2001.- V.56.- №.11.- P. 1606-1607.
41. Applications of extracorporeal photochemotherapy in "non-oncological" diseases / R. Dale Amico, F. Zulian, G. Montini et al. // Int. J. Atif. Organs.- 1993.- V.16, suppl 5.- P. 168-172.wvf*
42. Arnett F., Reveille J. Genetics of systemic lupus erythematosus.// Rheum. Dis. Clin. N. Am. 1992. - Vol. 18. - P.865-892.
43. Ashton-Rickardt P., Tonegawa S. A differential avidity model for T-cell selection. // Immunol. Today. -1994.- Vol. 15. -P.362-366.
44. Baraka A. Anesthesia and critical care of thymectome for myasthenia gravis // Chest. Surg. Clin. N. Am.- 2001.- V.l 1.- №.2.- P. 337-361.
45. Basaccia E., Berqer C., Klainer A.S. Extra corporeal photopheresis in the treatment of AIDS-related complex: a pilot study // Ann. Intern. Med.- 1990.-№.4.-V.l 13.- P. 270275.
46. Batocchi A., Evoli A., Di Sihino C., Tonali P. Therapeutic apheresis in myasthenia qravis // Ther. Apher.- 2000.- V.4.- №.4- P. 275-279.
47. Batocchi A., Majolini L., Evoli A. et al. Course and treatment of myasthenia gravis during pregnancy //Neurology- 1999.- V.52.- №3. p. 447.452.
48. Bedlack R., Sanders D. Steroid treatment for myasthenia gravis: steroids have an important role // Muscle Nerve- 2002.- V.25.- №.1,- P. 117-121.
49. Beeson D., Newland C., Croxen R.et al. Congenital myasthenic syndromes studies of the AchR and other candidates genes // Ann. N. Y. Acad. Sci.- 1998,- №.841.- P. 181183.
50. Berger C.I. Experimental murine and primate models for dissection of the immunosuppressive potential of photo chemotherapy in autoimmune disease and transplantation // Yale. J. Boil. Med.- 1989.- №.6.- V.62. P. 611-620.
51. Berlot G., Tomasini A., Silvestri L., Gullo A. Plasmapheresis in the critically ill patient//Kidney Int.- 1998, suppl.- V.66.- P. 178-181.
52. Berrouschot J., Baumann Y., Kalischewski P.et al. Therapy of myastenic crisis // Crit. Care Med.- 1997.- V.25.- N.7.- P. 1228-1235.
53. Berta E., Confalonieri P., Simoncini O. Removel of antiacetylcholine receptor antibodies by protein-A immunoadsorption in myasthenia gravis // Int J. Artif. Organ.-i994.-V.17.-N. 11.-P. 603-608.pg^—————— ^^ppFpcTpPi^^i J. ^ib^ ^ "1. WW''' '199
54. Birth defect original article series Memorandum on Dermatoglyphic nomenclature / Publ by The National foundation March of Dimes. Franklin D. Roosevelt, Founder. 1968.- V.IV.- №.3. -13 P.
55. Blobner M., Mann R. Anesthesia in patients with myasthenia gravis // Anaesthesist-2001.- V.50.- №.7.- P. 484-493.
56. Bloom B., Modlin R., Salgame P. Stigma variations: observations on suppressor T cells and leprosy. // Ann. Rev. Immunol. 1992. - Vol. 10.- P.453-488.
57. Bodmer J., Marsh S., Albeit E et al. Nomenclature for factors of the HLA system, 1995 //Tissue antigens. 1995.- V.46.- P. 1-18.
58. Bolay H., Karabudak R., Aybay C. et al. Alpha interferon treatment in myasthenia gravis: effects on natural killer cells activity // J. Neuroimmunol. 1998. - Vol. 82. - N 2. -P. 108-115.
59. Borgia G., Reynaud L., Gentile I. et al. Myasthenia gravis during low-dose IFN-alpha therapy for chronic hepatitis C // J.Interferon. Cytorine. Res.- 2001.- V.21.- №.7.- P. 469470.
60. Bradley E.A., Bartley G.B., Chapman K.L., Waller R.R. Surgical correlation of blepharoptosis in patients with myasthenia gravis // Ophthal. Plast. Reconstr. Surg.-2001.- V.17.-№.2.-P. 103-110.
61. Brown K., Hibbs J., Gallinella G.et al. Resistance to parvovirus B19 infection due to lack of virus receptor (erythrocyte P antigen). // N. Engle. J. Med. -1994. Vol. 330. -P.l192-1196.
62. Brownlow S., Welster R., Croxen B. et al. Acetylcholine receptor delta subunit mutation underlie a fast channel myasthenia syndrome and arthrogyposis multiplex congenital // J. Clin. Invest.- 2001.- V.108.- №.1- P. 125-130.
63. Buckley C., Newsom Davis J., Willcox N., Vincent A. Do titin and cytokine antibodies in MG patients predict thymoma or recurrence // Neurology- 2001.- V.57.-№.9.- P. 1575-1589.
64. Burset M., Seledtsov I.A., Solovyev V.V. Analysis of canonical and non canonical splice sites is mammalian genomes //Nucleic Acids Res.- 2000.- №.28.- P. 4364-4375.t ' t- f 200
65. Burset M., Seledtsov I.A., Solovyev V.V., Slice D B: date base of canonical and non I canonical mammalian splice siets // Nucleic Acids Res.- 2001,- V.I.- №.29.- P. 255259.
66. Campbell R., Trowsdale J. Map of the human MNC. // Immunol.Today. 1993. -Vol. 14. -P.349-352.
67. Cañizares M., Arnau A., Alberola A. et al. Thymoma. A retrospective study // Arch. Bronconeumol.- 1999.- V.35.- №.7. p. 324-328.
68. Carter C.O. Genetic of common disorders // Br. Med. Bull.- 1969.- V.25.- №.1.- P. 52-57.
69. Chan S., Tan S., Wee G. et al. HLA and Syngaporean Chinese myasthenia gravis // Int. Arch.Allergy Immunol.- 1993.-V.101.- №.2.- P. 119-125.
70. Chen X., Lu C., Qio J. The significance of Titin antibody is diagnosing myasthenia gravis wits thymoma // Zhonghua. Yi. Zhi.- 2001.- V.81.- №.18. P. 1118 - 1120.
71. Chevalley C., Spiliopoulos A., de Perrot M. et al. Perioperative medical managment and outcome following thymectomy for myasthenia gravis // Can. J. Anaesth.- 2001.-V.48.- №.5.- P. 446-451.
72. Chicz R., Urban R, Gorga J.et al. Specificity and promiscuity among naturally processed peptides bound to HLA-DR alleles. // J. Exp. Med. 1993.- Vol. 178. -P.27-47.
73. Chiu H., Chen W., Yeh J. The six year experience of plasmapheresis is patients wits myasthenia gravis // Ther. Apher.- 2000.- V.4.- № .4.- P. 291-295.
74. Christadoss P. Immunogenetics of experimental autoimmune myasthenia gravis // Crit. Rev. Immunol.- 1989.- V.9.- P. 247-278.
75. Christensen I., Heald P. Photopheresis is the 1990 s. // J. Clin. Apheresis- 1991.-№.4,- V.6.- P. 216-220.
76. Compston D., Vincent A., Newsan-Davis J., Batcheler J. Clinical, pathological HLA antigen and heterogenity in myasthenia gravis //Brain- 1980.- V.I.- Pt II.- P. 579-601.
77. Cook L., Howard J., Folds J. Immediate effects of intravenouse IgG administration on peripheral blood B and T cells and polimornuclear in patients with miastenia gravis // J. Clin. Immunol.- 1988.- V.8.- N.l.- P. 23-31.201
78. Cosi V.} Piccolo G. IVIg in polymyositis and myasthenia gravis // Electroencephalogr. Clin. Neurophysiol.- 1999.- V.50, suppl.- P. 499-505.
79. Cosi V., Romani A., Lombardi M. et al. Prognosis of myasthenia gravis: a retrospective study of 380 patients //J. Neurol.- 1997.- V.244.-№.9.-P.- 548-555.
80. Croxen R., Young C., Slater C. et al. End plate gamma - and epsilon - subunit m RNA levers is A Ch R deficiency due to epsilon - subunit null mutation // Brain- 2001.-№.124.- P. 1362-1372.
81. Cummins H., Midlo C. Finger prints, palms and sole. An introduction to dermatoglyphies.- Philadelphia, 1043.- P. 236-1943.
82. Cunha F.M., Scola R.H., Wernecs L.C. Myasthenia gravis. Clinical Nalution of 153 patients // Surg. Endoc.- 1999.- V.13.- N. 9.- P. 943-946.
83. Dalakas M. Intravenous immunoglobulin in the treatment of autoimmune neuromuscular diseases present status and practical therapeutic guidelines // Ann Neurol.- 1999.- V.46.- P. 639-647.
84. Dall Amico R., Zacchello G., Heald P. The application of photopheresis in the therapy of cancerous and autoimmune diseases // Recent. Prog. Med.- 1991.- V.82.-№.5.- P. 294-299.
85. Deng C., Goluszko E., Baron S. et al. IFN-alpha therapy is effective in supressing the clinical experimental myasthenia gravis // J. Immunol.- 1996.- V.157.- №.12.- P. 5675-5682.
86. Edwards J. H. Familial predisposition in man // Br. Med. Bull.- 1969.- V.25.- №.1.-P. 58-76.
87. Engel A. Congenital myasthenic syndromes. In: A. Engel, C. Erduzini-Armstrong, eds.//Myology. New York:McGraw-Hill, 1994.-V.l.- P. 1806-1835.
88. Engel A. 73 rd ENMC International Norkshop: Congenital myasthenic syndromes 22- 23 October 1999, Narden, The Netherlands. Workshop report // Neuromuscular disorders.- 2001.- №. 11.- P. 315-321.
89. Engel A., Ohno K., Bouzat C. et al. End plate acetylcholine receptor deficiency due to nonsense mutations in the epsilon subunit // Ann. Neural.- 1996,-№.40.-P. 810-817.
90. Engel A., Ohno K., Milone M. et al Nerve mutation in acetyliholine receptor subunit genes reveal heterogeneity is the slorv channel congenital myasthenic syndrome // Human Molecular Genetics.- 1996.- V.5.- №. 9.- P. 1217-1227.
91. Engel A., Ohno K., Sini S. Congenital myasthenia syndromes // Arch. Neurol.-1999.-№.56.-P. 163-167.
92. Evoli A., Batocchi A.P., Minisci C. et al. Therapeutic options is ocular myasthenia gravis //Neuromuscul. Disord.- 2001.- V.ll.- №.2.- P. 208-216.
93. Evoli A., Di Schino C., Marsiii F., Punzi C. Successful treatment of myasthenia gravis with tacrolimus// Muscle Nerve-2002.- V.25.-№. l.-P. 111-114.
94. Fabien N., Hachet F.X., Sanmarco M. et al. Auto antibodies against autylcholine receptors in myasthenia gravis // Presse. Med.- 2001.-V.30.- №.28.- P. 1414-1418.
95. Falconer D.S. Inheritance of liability to certain diseases, estimated from the incidence among relatives // Ann. Hum. Genet.- 1965.- V.29.- Parti.- P. 51-76.
96. Ferguson M. Transcervical thymectomy // Semin. Thorac. Cardiovasc. Surg.-1999.- V.U.- №.1.- P. 59-64.
97. Fink J., Wallis W., Haydock D. Myasthenia gravis with thymoma is more common in the Maori and Pacific Island populations in New Zealand // Intern. Med. J.-2001.- V.31.- №.4.- P. 206-210.
98. Franciotta D., Cuccia M., Dondi E. et al. Polymorph markers in MHC class Will region: a study on Italian patients with myasthenia gravis // J. Neurol. Sei- 2001.-V.190.- №.1-2.- P. 11-16.. ' vi«« .1-4&Ä
99. Gajdos P. Contribution of intravenous immunoglobulinins to the treatment of myasthenia // Ann. Med. Internee. (Paris).- 2000.- V.151, suppe.l.- P. 30-34.
100. Gajdos P. Treatment of myasthenia: role of corticoids and immunosuppressive agents // Presse. Med.- 1999.- V.28.- №.11.- P. 587-589.
101. Gayan-Ramirez G., Decramer M. The effect of corticotherapy on respiratory muscles // Rev. Mai. Respir.- 1988.- V.15.- №.1.- P. 33-41.
102. Gekht B.M., Agafonov B.V.,Tsuman G. et al. HLA-class II associated with myasthenia // Human immunology.- 1996.- V.47.- №.1.- P. 33.
103. Geng C., Goluszko E., Baron S., Christadoss P. IFN-a therapy is effective in suppressing the clinical experimental myasthenia gravis // J. Immunol.- 1996.- V.157.- P. 5675-5682.
104. Gerli R., Paganelli R., Cossarizza A. et al. Long-term immunologic effects of thymectomy in patients with myasthenia gravis // J. Allergy. Clin. Immunol.- 1999.-V.103.- №.5, Pt.l.- P. 865-872.
105. Gin W., Hawkins B., Zhang W. et al. MHC association between antistriation antibody negative myasthenia gravis in Chinese // Adv. in neuroimmunology / Ed. C.S.Raine.- New York, 1988.- P. 513-575.
106. Glimcher L., Kara C. Sequences and factors: a guide to MHC class II transcription // Ann. Rev. Immun. 1992. - V. 10, - P. 13-49.
107. Granone P., Margaritora S., Cesario A., Galetta D. Thymectomy in myasthenia gravis via video-assisted infra-mammary cosmetic incision // Eur. J. Cardiothorac. Surg.-1999.- V.15.-№.6.- P. 861-863.
108. Grob D., Simpson D., Mitsumoto H. et al. Treatment of myasthenia gravis by immunoadsorotion of plasma // Neurology- 1995.- V.45.- N.2.- P. 338-344.
109. Guedetti D., Savadini R., Bondavalli N. et al. Epidemiological study of myasthenia gravis in the province of Reggio Emilia, Italy // Eur. J. Epidemiol.- 1998.-V.14.-№.4.- P. 381-382.
110. Gurtubay I., Morales G., Arechaga O., Gallego J. Development of myasthenia gravis after interferon alpha therapy // Electromyogr. Clin. Neyrophysiol.- 1999.- V.39.-№.2,- P. 75-78.
111. Haidane J. B. S., Smith C. A. B. A simple exact test for birth order effect // Ann. Eugenie.- 1948.- V.14.- Part 2.- P. 117-124.
112. Hamaguchi S., Kitajima T., Yasuda S. Anesthetic managment of a patient with postthymectomy measthenia gravis // Masui.- 1999.- V.48.- №.9.- P. 1024-1026.
113. Haniuda M., Kondo R., Numanami H. et al. Recurrence of thymoma: clinicopathological features, re-operation,and outcome // J. Surg. Oncol.- 2001.- V.78.-№.3.-P. 183-188.
114. Harada H., Tamaoka A., Kohno Y. et al. Exacerbation of myasthenia gravis in a patient after interferon-beta treatment for chronic active hepatitis C // J. Neurol. Sci.-1999,- V. 165.- №.2.- P. 182-183.
115. Haupt W., Rosenow F., van der Ven C., Birkman C. Immunoadsorptionin guillain barre syndrome and myasthenia gravis // The Apher.- 2000.- V.4.- №3.- P. 195197.
116. Hawkins B., Yu Y., Wong V. et al. Possible evidence for a Variante of myasthenia gravis based on HLA and acetylcholine receptor antibody in Chinese patients //Quarterly J. Med.- 1989.- №.263.-P. 235-241.
117. Heitmiller R. Myasthenia gravis: clinical features, pathogenesis, evaluation, and medical management // Semin.Thorac. Cardiovasc.Surg.- 1999.- V.U.- №.1.- P. 4146.
118. Herrman C. Myasthenia gravis ocuring in families // Neurology (Minneap)-1966.- V.16.-P. 75-85.
119. Herrman C., Lindstom J., Keesey J., Mulder D. Myasthenia gravis current concept // Western J. Medicine- 1985.- V.142.- № .6.- P. 797-809.
120. Hilkevich O., Drory V.E., Chapman J., Korszyn A.D. The use of intravenous immunoglobulin as maintenance therapy in myasthenia gravis // Clin. Neuropharmacol.-2001.- V.24.-№.3.-P. 173-176.
121. Hill M., Beeson P., Moss L. et al. Early-onset myasthenia gravis a recurring T-cell epitone in the adult-specific acetylcholine receptor s subunit presented by the susceptibility allele HLA-DR52a // Ann. Neurol.- 1999.- V.45.- P.224-231.
122. Hjelmstorm P., Giscombe R., LefVert A. et al Polymorphic amino acid domains of the HLA-DQ molecule are associated with disease heterogenity in myasthenia gravis// J. Neuroimmunol.- 1996.- V.65.-№.2.- P. 125-131.
123. HLA and MHC: genes, molecules and function / Ed. by M.Browning and A.Mc Michael BIOS Scientific Publication Limited, Oxford, 1996.- 438 P.
124. Hoch W., Wc Conville J., Helms S. et al. Auto antibodies to the receptor tyrosine kinase Mu SK in patients with myasthenia gravis without acetylcholin receptor antibodies // Nat. Med.- 2001.- V.7.- №.3.- P. 365-368.
125. Holtsema H., Mourik j., Rico R. et al. Myasthenia gravis in the Dutch Antilles an epidemiological study // Clin. Neurol. Neurosurg.- 2000.- V.102.- № .4.- P. 195- 198.
126. Horiki T., Moriuchi J., Ynoko H. et al. HLA-DPB1 allele associates with early-onset myasthenia gravis in Japan // Neurology.- 1993.- V.43.- №.4.- P. 771-774.
127. Huang D.R., Pirskanen R., Matell G., LefVert A. Tumor necrosis factor-alpha polymorphism and secretion in myasthenia gravis // J. Neuroimmunol.- 1999.- V.94.- N. 1-2.- P. 82-87.
128. Huang Y., Xu X., Lin J. Effect of thymectomy and glucocorticoid therapy on peripheral lymphocytes in myasthenia gravis // Chung. Hua. Nei. Ko. Tsa. Chin.- 1995.-V.34.- №. 8.- P. 514-517.
129. Huch W., Tada J., Fujimoto W. et al. Thyroid gland tunour, pemphigus foliaceus and myasthenia gravis in the daughter of a woman with myasthenia gravis // Clin. Exp. Dermatol.- 2001.- V.26.- №.6.- P. 504-506.1.*' ' > , , , )(,v* "" ? f. ¡»¡a- k206
130. Ishida S. Changes in clinical and immunological status alpha post -thymectomized irradiation for invasive thymoma with myasthenia gravis // Rinsho-Shikeigaku.- 1996.- V.36.- №.5.- P. 629-632.
131. Iwasa K., Asaka T., Takamori M. Anti-ryanodine receptor antibody and the thymus gland in myasthenia gravis // Nippon. Naika. Gakkai. Zasshi.- 1988. V.87.- №.4.-P.655-663.
132. Jacobson D., Gange J., Rose N., Graham N. Short analytical review epidemiology and estimated population burden of selected autoimmune diseases in the United States // Clin.Immunol. Immunopathol.- 1997.- V.84.- N.3.- P. 223-243.
133. Janer M., Cowland A., Picard J. et al. A susceptibility region for myasthenia gravis extending into the HLA class I sector telomeric to HLA-C // J. Clin. Invest.-1999,- V.104.- №. 8.- P. 1031-1039.
134. Jaretzki A. Outcome after transcervical thymectomy // Ann. Thorac. Surg.-1999.- V.67.- №.2.- P.592-593.
135. Kas J., Kiss D., Simon V. et al. Decade-long experience with surgical therapy of myasthenia gravis: early complications of 324 transsternal thymectomies // Ann. Thorac. Surg.- 2001.- V.72.- №.5.- P.1691-1697.
136. Kazatchkine M., Mouthon L., Kaveri S. Immunomodulatory effects of intravenous immunoglobulins // Ann. Med. Internee. (Paris).- 2000.- V.151,suppl.l.- P. 13-18.
137. Kerzin-Storrar L., Matcaffe R., Duer P. et al. Geneties factors in myasthenia gravis: a family study // Neurology- 1988,- V.38.- №.1.- P. 38-42.
138. Khalil Y., Berrch-Aknins, Lepage V. et al. Trans-encoded DQap heterodimers confer susceptibility to myasthenia gravis disease // Comptes. Rendus. L. Acad. Des Sci. Ser. Ill Sciences de la vie life Sciences 1993.- V.316.- №.7. - P. 652.207
139. Konishi T. A case of myasthenia gravis which developed myasthenic crisis after alpha-interferon therapy for chronic hepatitis C // Rinsho-Shinkeigaku.- 1996.-V.36.- N.8.- P. 980-985.
140. Krucylak P., Naunheim K. Preoperation prapatation and anesthetic managment of patients with myasthenia gravis // Semin.Thorac. Cardiovasc.Surg.- 1999.- V.ll.-№.1.-P. 47-53.
141. Lavrnic D., Jarebinski M., Rakocevic-Stojanovic V. et al. Epidemiological and clinical characteristics of myasthenia gravis in Belgrade, Yugoslavia // J. Ihorac. Cardiovask. Surg.- 1999.- V.l 18.- N. 3.- P. 561-563.
142. Lee H., Cheng Y., Chuang F. et al. Minimal change nephrotic syndrome associated with malignant thymoma: case report and literature review // Chang. Gung. Med. J.-2001.- V.24.- №.9.- P.576-581.
143. Lefvert A.K., Bergstrom K., Matell G. et al. Determination of acetylcholine receptor antibody in myasthenia gravis: clinical usefulness and pathogenetic implications // J. Neurol. Neurosurg. Psychiatr.- 1978.- V.41.- P. 394-403.
144. Lennon V.A. Serological diagnosis of myasthenia gravis and Lambert Eaton myasthenic syndrome. // Handbook of Myasthenia gravis / R. Lisak, Ed.,Marcel Dekker, 1994.-Chapt.7.- P. 149-164.
145. Li F.-Y., Szobor A., Croxen R. et al. Dominantly inherited familial myasthenia gravis as a separate genetic entity without involvement of defined candidate gene loci // Int. J. Molec. Med.- 2001.- V.7.- P. 289-294.
146. Lin D., Lu N., Zhang R. Ananalysis of clinicopathologic features affecting prognosis of thymoma // Zhonghua. Zhong. Liu. Za. Zhi.- 2001.- V.23.- №.1.- P. 57-59
147. Lindstrom J. An assay for antibodies to human acetylcholine receptor in serum from patients with myasthenia gravis // Clin. Immun. and Immunopath.- 1977.- V.l.- P. 36-43.
148. Lindstrom J., Peng X., Kuryatov A. et al. Molecular and antigenic structure of nicotinic acetylcholine receptors // Ann. N. Y. Acad. Sci.- 1998.- V.841.- P. 71-86.
149. Lisak R.P., Barchi R.L. Myasthenia gravis. L Philadelphia, WB Sanders, 1982.- P. 40-42.
150. Loscertales J., Jimenez Merchan R., Arenas Linares C. et al. The treatment of myasthenia gravis by video thorascopic thymectomy. The technic and the initial results // Arch. Bronconeumol.- 1999.- V.35.- №.1.- P. 9-14.
151. Louis P., Vincent R., Cavadore P., Clot J., Eliasu J. Differential trascriptional activities of HLA-DR genes in the various haplotypes. // J. Immunol. -1994. Vol. 153. -P.5059-5067.
152. Machens A., Loliger C., Pichlmeier U. et al. Correlation of thymic pathology with HLA in myasthenia gravis // J. Fr. Ophthalmol. 1999.- V.22.- N.4.- P. 442-445.
153. Mack V. Video-assisted thoracoscopy thymectomy for myasthenia gravis // Chest. Surg. Clin. N. Am.- 2001.- V.ll.-№.2.-P. 389-405.
154. Mack M. Video-assisted thorascopy thymectomy for myasthenia gravis // Chest. Surg. Clin. N. Am.- 2001.- V.l 1.- №.2.- P. 389-405.
155. Manfras B., Swinyard M., Rudert W. Altered CYP21 genes in HLA-haplotypes associated with congenital adrenal hyperplasia (CAN) in a family study. // Hum. Genet. 1993. - Vol. 92. - P.33-39.
156. Manyak C., Tse H., Fischer P. et al. Regulation of class II MNC molecules on human endothelial cells. Effects of IFN and dexamethasone. // J. Immunol. 1988. -Vol 140. -P.3817-3821.
157. Masaoka A. Extended trans-sternal thymectomy for myasthenia gravis // Chest Surg. Clin N. Am.- 2001.- V.l 1.- №.2.- P. 369-387.
158. Matsuki T., Juji T., Tokunaga K. et al. HLA antigens in Japan patients with myasthenia gravis // J. Clin. Invest.- 1990.- V.86.- P. 393-399.
159. Matsuo H., Goto H., Othsuru I. et al. Myasthenic crisis with delayed recovery after plasmapheresis // Ther. Apher.- 1999.- V.3.- №. 4.- P. 298-302.
160. Mattius P., Ihde D., Piazza A., Coppellini R., Bodmer N. New approach to the population genetic and segregation analysis of HLA system // Histocompatibility Testing / Ed. D. Terasaki. Munksgaard: Copenhagen, 1970.- P. 193-205.
161. Mayer R., Beham-Schmid C., Groell R. et al. Radiotherapy for invasive thymoma and thymic carcinoma. Clinicopathological review // Strahlenther. Oncol.-1999,- V.175.- №.6.- P. 271-278.
162. Mc Conville J., Hoch W., Newson Davis J., Vincat A. Antibodies to the Muscle specific Kinase, Mu SK, in generalized and ocular myasthenia gravis seronegative for acetylcholine receptor antibodies // J. Neurol. Sci.- 2001.- V.187,supl.-P. 122-123.
163. Mehra N., Anuja G., Aaheja V., Vaiga M. HLA-antigens and myasthenia gravis in North India // J. Neurol. Neuros. Psych.- 1983.- V.46.- №.4.- P. 361-364.
164. Mehran R., Ghosh R., Maziak D. et al. Surgical treatment of thymoma // Can. J. Surg.- 2002,- V.45.- №.1,- P.25-30.
165. Meyers В., Cooper J. Transcervical thymectomy for myasthenia gravis // Chest. Surg. Clin. N. Am.- 2001.- V.ll.- №.2.- P. 363-368.
166. Michaelsson E., Malmstrom V., Reis S. et al. T cell recognition of carbohydrates on type II collagen. // J. Exp. Med. 1994. - Vol.180. - P.745-749.
167. Middleton L.T. Congenital myasthenic syndromes. 34 Th ENMC International Workshops, 10-11 Jules 1995 // Neuromusc. Desord.- 1996.- №.6.- P. 133-136.
168. Miller L.,Mason S., Dvorak J., McGinnis M., Rothman I. Eiythrocyte receptors for (Plasmodium knowlesi) malaria: Duffy blood group determinants. // Science. 1975. - Vol. 31. - P.561-563.
169. Minniti A., Jongon J., Dubrez J. et al. Thymectomy in myasthenia gravis. A series of 68 patients // G. Chir.- 2001.- V.22.- №.4.- P. 117-121.
170. Moulian N., Bidault j., Truffaut F. et al. Thymocyte F as expression is dysregulated in myasthenia gravis patients with anti-acetylcholine receptor antibody // Blood.- 1997.-V.89.-№.9.-P. 3287-3295.
171. Muller-Hermelink H., Marx A. Pathological aspects of malignant and behign thymic disorders //Ann. Med.- 1999.- V.31., suppl.2.- P. 5-14.
172. MussiA., Lucchi M., Murri L et al. Extended thymectomy in myasthenia gravis: a team-work of neurologist, thoracic surgeon and anaesthesist may improve the outcome // Eur. J. Cardiothorac Surg.- 2001.- V.19.- №.5.- P. 570-575.
173. Nagvekar N., Jacobson L., Willcox N., Vincent A. Epitopes expressed in myasthenia gravis (MG) thymomas are recognized by patients T-cells or autoantibodies // Clin. Exp. Immunol.- 1998.- V.112.- P. 17-20.
174. Nakamura H., Tanaka Y., Horio H. et al. Long-term results of the surgical treatment for thymoma // Rinsho. Kyobu. Geka.- 1994.- V.14.- №4.- P. 309-312.
175. Nakao N., Sahashi K. Autoimmune disorders associated with acquired autoimmune myasthenia gravis // Ryoikibetsu. Shokogun. Shirizu.- 2001.- №.36.- P. 347-350.
176. Nepom B., Nepom G., Schaller J. et al. Characterization of specific HLA-DR4-associated histocompatibility molecules in patients with juvenile rheumatoid arthritis. // J. Clin. Invest. 1984. - Vol. 74. - P.287-291.
177. Nepom G., Ehrlich H. MNC class II molecules and y^oimmunity. // Ann. Rev. Immunol. 1991. -Vol. 9. - P.493-525.
178. Nguyen H., Matern S. Ocular myasthenia gravis and autoimmune thyroiditis // Dtsch. Med. Mochenschr.- 2000.- V.125.- №.6.- P. 167-168.
179. Nichols P., Croxen R., Vincent A. et al. Congenital myasthenia associated with muscle AchR subunit gene promoter mutations // J. Neurol. 1998. - V. 245. - P. 381.
180. Nieto I., Robledo J., Pajuelo M. et al. Prognostic factors for myasthenia gravis treated by thymectomy: review of 61 cases // Ann. Thorac. Surg.- 1999.- V.67.- №.6.- P. 1568-1571.
181. Ochs C., Bradley R., Katholi C. et al. Symptoms of patients with myasthenia gravis receiving treatment // J. Med.- 1998.- V.29.- №.1-2.- P. 1-12.
182. Ohno K., Anlar B., Ozdirim E. et al. Myasthenic syndromes in Turkish kindships due to mutations in the acetylcholine receptor //Ann. Neurol.- 1998.- V.44.-№.2.- P, 234-241.
183. Ohno K., Anlar B., Engel A. Congenital myasthenic syndrome causer by a mutation in the Ets binding site of promoter region of the acetylchone receptor s subunit gene // Neuromuscular Disorders.- 1999. - №. 9.- P. 131-135.
184. Ohno K., Brengman J., Tsujino A., Engel A. Human endplate acetyl cholinesterase deficiency caused by mutation in the collagen like tail subunit (Col Q) of the asymmetric enzyme // Proc. Natl. Acad. Sci. USA.- 1998.- V.95.- P. 9654-9659.
185. Ohno K., Tsujino A., Brengman J. et al. Choline acetyl transferase mutation cause myasthenia with episodic apnea in humans // Proc. Natl. Acad. Si. USA.- 2001.-№. 1998.- P. 2017-2022.
186. Ohuchi M., Slimizu M., Kawamoto S. et al. Follow up study of thymectomy in 300 patients // No. To. Shinkei.- 2001.- V.53.- №. 8.- P. 723-727.
187. Okumura M., Miyoshi S., Takeuchi Y. et al. Results of surgical treatment of thymomas with special reference to the involved organs // Thorac. Cardiovasc. Surg.-1999.- V.l 17.- №.3.- P. 605-613.
188. Opitz J. M. Comments on penetrance and related subjects // Amer. J. Med. Genet.- 1981.- V.8.- №. 3.- P. 265-274.
189. Ouchi M., Konnai T., Shimizu M. et al. Results and problems of thymectomy in myasthenia gravis over 65 years old // Kyobu. Geka.- 1999.- V.52.- №.13.- P. 10951100.
190. Palace J., Vincent A., Beeson D. Myasthenia gravis: diagnostic and management dilemmas // Curr. Opin. Neurol.- 2001.- V.14.- №.5.- P. 583-589.
191. Pan C., Chen P., Wang L. et al. Thymoma is associated with an increased risk of second malignancy // Cancer 2001.- V.92.- №.9.- P. 2406-2411.
192. Parekh R., Dwek R., Sutton B.et al. Association of rheumatoid arthritis and primary osteoarthritis with change in glycosylation pattern of total serum lgG. // Nature. 1985. - Vol.316. - P.452-457.
193. Paul C., Schoenwald U., Truckenbrodt H. et al. HLA-DP/DR interaction in early onset pauciarticular juvenile chronic arthritis. // Immunogenetics. 1993. - Vol. 37. -P.442-448.
194. Peliukhovskii S., Gonshcherovskii L., Kaspshik M. Comparative characteristics of surgical treatment of thymoma with the clinical sings of myasthenia and without them //Klin. Khir.- 2001.- №.7,- P. 8-40.
195. Pérsico G., Martignetti A., Imbriani A. et al. Role of surgery in thymic disorders // Ann. Med.- 1999.- V.31, suppl.2.- P. 70-72.
196. Pirskanent K., Tiilikainen A, Hokkanen E. Histocompatibility antigenes (HLA) associated with myasthenia gravis // Ann. Clin. Res.- 1972.- V.4.- №.5.- P. 304306.
197. Plauche W. Myasthenia gravis // Clin. Obst.Gynecol.- 1983.- V. 26.- №.6.- P. 592.
198. Poulas K., Tsibri E.,Kokta A. et al. Epidemiology of sero positive myasthenia gravis in Greece // J. Neurol Neurosurg. Psychiatr.- 2001.- V.71.- №.3.- P. 352-356.
199. Qureshi A.I., Chondhry M.A., Akbar M.S. et al. Plasma exchange versus intravenous immunoglobulin treatment in myasthenic crisis // Neurology.- 1999.- V.52.-№.3.- P. 629-632.
200. Qureshi A., Suri M. Plasma exchange for treatment of myasthenia gravis pathophysiologic basis and clinical experience // Ther. Apher.- 2000.- V.4.- №.4.- P. 280-286.
201. Qureshi A., Suri M. Plasma exchange for treatment of myasthenia gravis pathophysiologic basis and clinical experience // Ther. Apher.- 2000.- V.4.- №.4.- P. 280-286.
202. Ragheb S., Bealmear B., Lisak R. Cell-surface expression of lymphocite activation markers in myasthenia gravis //1. Chuan. Hsueh. Pao.- 1999.- V.26.- №.4.- P. 295-300.
203. Ragheb S.,Lisab R. The immunopathogenesis of acquired (autoimmune) myasthenia gravis // Handbook of myasthenia gravis and Myasthenic Syndromes. Dekker, New York, 1994,- P. 239-271.
204. Rammensee H., Friede T., Stevanovic S. MNC ligands and peptide motifs: first listing. // Immunogenetics. 1995. - Vol. 41. - P. 178-228.
205. Reich T., Rice J., Cloninger C. et al. Tthe use of multiple threshold and segregation analysis in analyzing the phenotype heterogeneity of multifactorial traits // Ann. Hum. Genet.- 1979.- V.42.- №. 3,- P. 371-389.
206. Richeldi L., Sorrento R, Saltani C. HLA-DPB1 glutamate 69: a genetic marker of beryllien disease // Science/ 1993. - V. 262. - P. 242-244.
207. Rilling G., Tettenborn B. Therapy of myasthenia gravis // Schweiz. Rundsch. Med. Prax.- 2001.- V.90.- №.33.- P. 1350-1354.
208. Rivner M. Steroid treatment for myasthenia gravis: steroids are overutilized // Muscle Nerve- 2002.- V.25.-№.1.-P. 115-117.
209. Roberts P.F., Venuta F., Rendina E. et al. Thymectomy in treatment of ocular myasthenia gravis // Thorac. Cardiovasc. Surg.- 2001.- V.122.- №.3.- P. 562-568.
210. Robertson N.P., Deans J., Compston D. Myasthenia gravis: a population based epidemiological study in Cambrigeshire, England // Neurol. Neurosurg. Psychiatry.-1998.- V.65.- №. 4.- P. 492-496.
211. Romi F., Gilhus N. E., Varhaug J. et al. Thymectomy and anti muscle autoantibodis in late - onset myasthenia gravis // Eur. J. Neurol.- 2002.- V.9.- №. 1.- P. 55-61.
212. Romi F., Skeie G., Aarli j., Gilhus N. The severity of myasthenia gravis correlation with the serum concentration of titin and ryanodine receptor antibodies // Arch. Neurol.-2000.-V.57.-№. 11.-P. 1596-1600.
213. Ronager jRavnborg M., Hermansen I., Vorstup S. Immunoglobulin treatment versus plasma exchange in patients with chronic moderate to severe myasthenia gravis // Artif. Organs.- 2001.- V.25.- № .12.- P. 967-973.
214. Rook A.H., Wolfe J. Role of extra corporeal photopheresis in the treatment of cutaneous T cell lymphoma, autoimmune disease, and rejection // J. Clin. Apher.-1994.-№.1,- V.9.- P. 28-30.
215. Roxanis I., Micklem K., Willcox N. True epithelial hyperplasia in the thymus of early-onset myasthenia gravis patients: implications for immunopathogenesis // J. Neuroimmunol.- 2001.- V.l 12.- №.1-2,- P. 163-173.
216. Safwenberg J., Hammarstrom L., Lindblom J. et al. HL-A-B,-C and D antigens in male patients with myasthenia gravis // Tissue Antigens- 1978.- V.l2.- №.2.- P. 136142.
217. Salmon M. The immunogenetic component of susceptibility to rheumatoid arthritis. // Curr. Opin. Rheumatol. 1992. - Vol. 4. - P.342-347.
218. Sasaki H., Kunimatsu M., Fujii Y. et al. Autoantibody to gravin is expressed more strongly in younger and nonthymoma patients with myasthenia gravis // Surg. Today-2001.- V.31.-№. 11.-P. 1031-1037.
219. Schneidewind J., Zettl U., Winkler R. et al. The outcome in myasthenia gravis patients an eight - year follow- up after finishing immunoabsorption therapy // Transfuse. Aphaer. Sci- 2001.- V.24.- №.1.- P. 95-98.
220. Ji f/'.-è -CK-Vv'•■•<»*№'? ^215
221. Schneidewind j. M., Zette U.K., Winkler R. E. et al. The outcome in myasthenia gravis patients an eight - year follow - up after finishing immunoabsorption therapy //Transf. Aphaer. Sei.- 2001.- V. 24.- № 1,- P. 95-98.
222. Schneidewind Muller J., Winkler R., Tiess M. et al. Changes in lymphocytes cluster distribution during extracorporeal immunoabsorption // Artif. Organs- 2002.- V.26.- №. 2.- P. 140-144.
223. Schneidewind J., Zettl U.K., Winkler R.E. et al. Therapeutic apheresis in myasthenia gravis patients : a six year follow-up // J. Neuroophthalmol.- 1999.- V. 19.- № 4.- P. 257-259.
224. Sciacca F.L., Ferri C., Veglia F. et al. IL-1 genes in myasthenia gravis: IL-1 A-889 polymorphism associated with sex and age of disease onset // J. Neuroimmunol.-2002,- V.122.- №. 1-2.- P. 94-99.
225. Schnorrer M., Hraska V., Spalek P., Carsky S. Determination of prognostic factors in surgical treatment of myasthenia gravis // Rozhl. Chir.- 1999,- V.78.- №.5.- P. 223-227.
226. Scholz S., Albert E. Immunogenetic aspects of juvenile chronic arthritis. // Rheumatol.Europe.- 1994.-Vol.23. -P.92-94.
227. Schon F., Drayson M., Thompson R. Myasthenia gravis in elderly people // Age Ageing.- 1996.- V.25.- №.1.- P. 56-58.
228. Schulze W., Laczkovics A., Riehl J., Sindern E. Thymectomy in myashenia gravis an analisis of current status // Chirurg.- 1998.- V.69.- №.12.- P. 1345-1351.
229. Sempowski G., Thomasch j., Gooding M. et al. Effect of thymectomy on human peripheral blood T-cell pools in myasthenia gravis // J. Immunol.- 2001.- V.166.-№.4.- P. 2808-2817.
230. Shelton G., Skeie G., Kass P., Aarli J. Titin and ryanodine receptor autoantibodies in dogs with thymoma and late-onset myasthenia gravis // Vet. Immunol. Immunopathol.- 2001.- V.78.- №.1.- P. 97-105.
231. Sieb J. P., Knaner M.S., Schrank B. et al. Severe congenital myasthenia syndrome due to homozygosity of the 1293 ins G epsilon acetylcholine receptor subunit mutation // Ann. Neurol.- 2000.- №. 48.- P. 379-383.
232. Skeie G.O., Lunde P.K., Sejersted O.M. et al. Autoimmunity against the ryanodine receptor in myasthenia gravis // Acta Physiol. Scand.- 2001.- V.171.- №.3,- P. 379-384.
233. Skeie G.O., Pandey J.P., Aarli J.A., Gilhus N.E. Autoimmunity to ryanodine receptor and titin in myasthenia gravis is associated with GM allotypes // Autoimmunity-1997.- V.26.-№.2.-P. 111-116.
234. Skeie G.O., Pandey J.P., Aarli J.A., Gilhus N.E. TNFA and TNFB polymorphism in myasthenia gravis // Ann. Thorac. Surg. 1999.- V.61.- №.2.- P. 592593.
235. Smith C. Computer programmer to estimate recurrence risks for multifactorial familial disease // Brit. Med. J- 1972.- V.I.- № .5798.- P. 495- 497.
236. Smith C. Recurrence risks for multifactorial inhertiace // Am. J.Hum. Gen.-1971.- V.23.-M 5.-P. 578-588.
237. Smith D. Recognizable patterns of human malformations / 3d. ed. Philadelphia: W. B. Saunders, 1982.- P. 653.
238. Smith G., Stevens D., Fuller G. Myasthenia gravis, corticosteroids and osteoporosis prophylaxis // J. Neurol.- 2001.- V.248.- №.2.- P. 151.
239. Somnier F. Clinical implementation of anti-acetylcholine receptor antibodies // J. Neurol. Neurosurg. Psychiatr.- 1993.- V.56.- P. 496-504.
240. Sonobe M., Nakagava M., Ichinose M. et al. Thymoma. Analysis of prognostic factors // Jpn. J. Thorac. Cardiovasc.Surg.- 2001.- V.49.- №.1.- P. 35-41.
241. Stern L., Nussbaum M., Quinlan J., Fischer J. Long-term evaluation of extended thymectomy with anterior mediastinal dissection for myasthenia gravis // Surgery- 2001.- V.130.- №.4.- P. 774-778.
242. Storm-Mathisen A. Epidemiology of myasthenia gravis in Norwey // Acta Neurol Scand. 1984.- V.70.- N.4.- P. 274-284.
243. Suarez G. Myasthenia gravis: diagnosis and treatment // Rev. Neurol.- 1999.-V.29.-№.2.-P. 162-165.
244. Sur R., Pacella J., Donde B. et al. Role of radiotherapy in stage III invasive thymomas //S. Afr. J. Surg.- 1997.- V.35.- №.4.- P. 206-209.
245. Suzuki S., Kuwana M., Yasnoka H. et al. Heterogeneous immunogenetic backround in Japanese adults with myasthenia gravis // J. Neurol.- 2001.- V.189.- №. 12.- P. 59- 64.
246. Tanwani L., Lohano V., Ewart R. et al. Myasthenia gravis in conjunction with Graves' disease a diagnostic challenge // Endocr. Pract.- 2001.- V.7.- №.4.- P. 275-278.
247. Taurog J, Richardson J., Croft J. et al. The germfree state prevents development of gut and joint inflammatory disease in HLA-B27 transgenic rats. // J. Exp. Med. 1994. - Vol. 180. - P. 2359-2364.
248. Teleshora N., Matusevicius D., Kivisakk P. et al. Altered expression of costimulatory molecules in myasthenia gravis // Muscle Nerve- 2000.- V.23.- №.6.- P. 946-953.
249. Tellez-Zenteno J., Remes-Troche J., Garcia-Ramos G. et al. Prognostic factors of thymectomy in patients with myasthenia gravis: a cohort of 132 patients // Eur. Neurol.- 2001.- V.46.- №.4.- P. 171-177.
250. Terasaki P.I., Bernoco D., Park M.S., Ozturk C. Microdrophlet testing fore HLA A, B, C and DR - antigens // Chin. Pathol.- 1978.- V.69.- №.2.- P. 103-120.
251. Toepfer M., Schiffl H., Sitter T. et al. Extracarporeal antibody elimination in neuroimmunologycal diseases // Rinsho. Shinkeigaku.- 1999.- V.39.- №.5.- P. 531-537.
252. Tripathi M., Srivastava K., Misra S., Puri G. Peri-operative management of patients for video assisted thoracoscopic thymectomy in myasthenia gravis // J. Postgrad. Med.- 2001.- V.47.- №.4. P.258-261.
253. Tsuchida M., Yamato Y., Souma T.et al. Efficacy and safety of extended thymectomy for elderly patients with myasthenia gravis // Ann. Thorac. Surg.- 1999.-V.67.- №.6.- P. 1563-1567.
254. Tussey L., Rowland-Jones S., Zheng T. et al. Different MHC class I alleles complete for prevention of overlapping uralepitopes // Immunity. 1995. V. 3. - P. 6577.
255. Uchiyama A., Shimizu S., Murai H. et al. Infrasternal mediastinoscopic thymectomy in myasthenia gravis: surgical results in 23 patients // Ann. Thorac. Surg.-2001.-V.72.- №.6.- P. 1902-1905.
256. Uner A., Abali H„ Engin H. et al. Myasthenia gravis and lymphoblastic lymphoma involving the thymus: a rare association // Leuk. Lymphoma.- 2001.- V.42.-№.3.- P.527-531.
257. Vazguez Pelillo J., Gil Alonso J., Diaz - Agero P. et al. Prognostic factor and outcome of thymectomy in 80 cases of myasthenia gravis // Arch. Bronconeumol.-2001.- V.37.- № .4.- P. 166-170.
258. Venuta F., Rendina E., De Giacomo T. et al. Thymectomy for myasthenia gravis: a 27-year experience // Eur. J. Cardiothorac. Surg.- 1999.- V.15.- №.5.- P. 621624.
259. Viera M., Callatzucman S., Gajdos P. et al. Identifications by genomic typing of Non- DR3 HLA class-II genes associated with myasthenia gravis // J. Neuroimmunol.-1993.- V.47.-№.2.- P. 115-122.
260. Vincent A., Beeson D., Lange B. Molecular target for autoimmune and genetic disorders of neuromuscular transmission // Eur. J. Biochem- 2000.- №.267.- P. 67176728.
261. Vincent A., Newson-Davis J. Acetylcholine receptor antibody as a diagnostic test for myasthenia gravis: results in 153 validated cases and 2967 diagnostic assays // J. Neurol. Neurosurg. Psychiatr.- 1985.- V.48.- P. 1246-1252.
262. Vincent A., Newsom-Davis J. Acetylcholine receptor antibody characteristies in myasthenia gravis. I. Patients with generalized myasthenia or disease restricted to ocular muscle // Clin. Exp. Immunol.- 1982.- V.49.- P. 257-265.
263. Voltz R., Hohlfeld R., Fateh-Moghadam A. et al. Myasthenia gravis: measurement of anti-AchR autoantibodies using cell line TE671 // Neurol.- 1991.-V.41.-P. 1836-1838.
264. Wang Z., Diethem Okita B., Okita D. T cell recognition of muscle acetylcholine receptor in ocular myasthenia gravis // J. Neuroimmunol- 2000.- V.108.-№.1-2.- P. 29-39.
265. Wang Z.Y., Okita D.K., Howard J.J., Conti-Fine B.M. Thl epitope repertoire on the alpha subunet of human muscle acetylcholine receptor in myasthenia gravis // Neurology.- 1997.- V.48.-N.6.-P. 1643-1653.
266. Webb S., Gascoigne N. T-cell activation by superantigens. // Curr. Opin. Immunol. 1994. Vol. 6. P. 467-475.
267. Welgenk C.J., Chamulean R.A., Reesink H.W., Mollnaar D.S. Development of myasthenia gravis during treatment of chronic hepatitis C with interferon alpha and ribavirin // J. Gastroenterol.- 2001.- V.36.- №.10.- P. 723 724.
268. Wernek L., Cunha F., Scola R. Myasthenia gravis: a retrospective study comparing thymectomy to concervative treatment // Acta. Neurol. Scand- 2000.-V.101.- №.1.- P. 41-46.
269. Weyand C., Xie C., Coronzy J. Homozygosity for the HLA-DRB1 allele selects for extraarticular manifestations in rheumatoid arthritis. // J. Clin. Invest. 1992. -Vol. 89. -P.2033-2039.
270. Wilkins K., Bulkey G. Thymectomy in the integrated management of myasthenia gravis // Adv. Surg.- 1999.- V.32.- P. 105-133.
271. Wilkins K., Sheikh E., Green R. Clinical and pathologic predictors of survival in patients with thymoma // Ann. Surg.- 1999.- V.230.- №.4.- P. 562-572.
272. Winchester R The molecular basis of susceptibility to rheumatoid arthritis. // Adv. Immynol. 1994. - Vol. 56. - P.389-466.
273. Wordsworth B., Dell J. The immunogenetics of rheumatoid artritis. // Springer Semin. Immunopathol. 1992. Vol. 14. - P. 59-78.
274. Wu J.M., Wu B., Miagrov A., Adams R.M., Drachman D.B. Specific immunotherapy of experimental myasthenia gravis in vitro: the guided missile strategy // Cell. Immunol.- 2001.- V.208.- №. 2,- P.137-147.
275. Yasuda N. Estimation of haplotype frequency and linkage disequilibrium parameter in the HLA system // Tissue Antigenes- 1978.- V.12.- P. 315-322.
276. Yeh J.H., Chiu H.C. Double filtration plasmapheresis in myasthena gravis -analysis of clinical efficacy and prognostic parameters // Br. J. Anaesth.- 1999.- V.82.-№.5.- P. 774-776.
277. Yeh J.H., Chiu H.C. Optimal volume of processed plasma and total number of selective plasmapheresis session in the treatment of patients with severe generalised myasthenia gravis // Postrad Med.- 1999.- V.106.- №.7.- P. 87-88.
278. Yeh J.H., Chiu H.C. Plasmaspheresis in myasthenia gravis. A comparative study of daily versus alternately daily schedule // Acta Neurol. Scand.- 1999. v.99.-N.3.- P. 147-151.
279. Yeh J.H., Chiu H.C. Sequential plasmapheresis and intravenous immunoglobulin therapy for refractory myasthenia gravis: case report // Ther. Apher.-1999.- V.3.- №.3.- P.271-274.
280. Yim A., Kay R., Izzat M., Ng S. Video-assisted thoracoscopic thymectomy for myasthenia gravis // Semin. Thorac. Cardiovasc. Surg.- 1999,- V.l 1.- №i. P. 65-73.
281. Yim A., Izzat M., Lee T., Wan S. Video-assisted thoracoscopic thymectomy // Ann. Thorac. Cardiovasc. Surg.- 1999.- V.5.- №.1.- p. 18 -20.
282. Younger D., Raksadawan N. Therapy in neuromuscular disease // Neurol. Clin 2001.- V.19.- №.1.- P. 205-215.
283. Zhang G.X, Navikas V., Link H. Cytokines and the pathogenesis of myasthenia gravis // Muscle Nerve- 1997.- V.20.- №.5.- P. 543-551.
284. Zivadinov R., Jurjevic A., Willheim K. et al. Incidence and prevalence of myasthenia gravis in the country of the coast and Gorski kotar, Croatia, 1976 through 1996 //Neuroepidemiology.- 1998.- V.17.- №.5.- P. 265-272.